CN101668544A - 经鼻投用制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了具有增强的流动性的经鼻应用的制剂。具体地，本发明公开了至少包含由流动性增强组分与生理活性物质构成的复合物的经鼻应用制剂，所述流动性增强组分包含具有特定粉末性质的第一结晶纤维素(A)；具有特定粉末性质的磷酸三钙(B)；和具有特定粉末性质的第二结晶纤维素(C)或具有特定粉末性质的淀粉(D)。

Description

经鼻投用制剂
技术领域
本发明涉及经鼻投用制剂。具体地，本发明涉及能够实现鼻腔药物的高吸收率并改善流动性从而获得高生产率的经鼻投用制剂。
背景技术
通常，药物的鼻腔给药长期以来通常作为一种施用具有局部效果的药物(例如治疗鼻炎)的方法。但是，鼻腔给药作为具有系统效果的药物的施用途径也受到人们关注，例如，肽/蛋白质药物如胰岛素和降钙素，以及低分子量药物如吗啡。其原因包括以下事实：鼻腔粘膜具有非常发达的血管丛，对于药物的吸收具有组织学优势，通过鼻腔粘膜吸收的药物可以避免在胃肠道和肝脏内的首过代谢，以及自身给药是简单和无痛的。
鼻腔给药的方法包括：例如，先将药物溶解、然后再施用所形成的液体或悬浮液的方法，以及施用作为粉末制剂的药物的方法。市场中液体形式的经鼻投用药物比粉末经鼻投用制剂更为常见。但是，Ishikawa等人已经报导了在鼻腔内粉末制剂比液体制剂具有更长的药物保留时间，因此显示出更高的鼻腔药物吸收(非专利文献1)。在本发明人的研究中也观察到了相同的趋势。同时，为了通过鼻腔给予粉末药物制剂并获得有效的吸收和药物功效，优选的是与载体结合施用该制剂。已经报导了许多有效的载体。例如，已经公开了用于鼻腔给药的二价金属离子，如平均粒径为250μm或更小的钙离子(专利文献1)。此外，据报导(专利文献3)，与仅包含结晶纤维素的配方(专利文献2)相比，含有吸水性和水不溶性基质(例如结晶纤维素)的配方通过与吸水性的和形成凝胶的基质(例如羟丙基纤维素)相结合改善了鼻腔药物吸 收。同时，本发明人也已经报导，当单独使用时，具有特定粒度分布的结晶纤维素能够实现药物(例如胰岛素)通过鼻腔粘膜的高效吸收(专利文献4，5和6)。
通常，所述可经鼻投用的粉末经鼻投用制剂是通过下述方法投送到鼻腔内的：例如使用单次剂量鼻腔给药装置等的方法，该单次剂量鼻腔给药装置利用自动填装机将单次剂量填装在胶囊或泡罩包装(blister packs)中(专利文献7和8)，或者使用包含填充制剂的药物储库的多次喷雾型鼻腔给药装置等，在使用时从储库量取单次剂量的量、分配在小腔内并将需要量的经鼻投用制剂喷射到鼻腔内的方法(专利文献9)。
非专利文献1：International Journal of Pharmaceutics，224，105-114，2001
专利文献1：日本专利申请公开文本No.(JP-A)H08-27031(未经审查的公开的日本专利申请)
专利文献2：JP-A(公开)S59-163313
专利文献3：JP-A(公开)H10-59841
专利文献4：国际专利申请公开文本WO 03-004048小册子
专利文献5：JP-A(公开)2003-206227
专利文献6：国际专利申请公开文本WO 2006/016530小册子
专利文献7：JP-A(公开)H08-206208
专利文献8：JP-A(公开)2003-154006
专利文献9：JP-A(公开)2003-175103
发明内容
【本发明所解决的问题】
为了提高上述方法的生产率，需要能够将预定量的粉末制剂简便、高精确地填装到胶囊中，或者在装置内简便、高精确地分配预定量的粉末制剂。因此，在粉末制剂的粉末性质中，需要具有高流动性。
已经报导了用于增加鼻腔药物吸收的各种高效鼻腔给药载体。这类有用的鼻腔给药载体中的一种是具有特定的粒度分布的结晶纤维素，本发明人在国际专利申请公开文本WO 03-004048小册子、JP-A(公开)2003-206227和国际专利申请公开文本WO2006/016530小册子中已对该结晶纤维素进行了报导。
但是，传统的结晶纤维素的粉末流动性差，因此，就与自动机器填装胶囊的过程相关的制造效率和鼻腔给药装置的喷雾效率方面来说，流动性差仍然是一大工业问题。
通常，为了将预定量的粉末制剂填装到胶囊或泡罩包装中，必须有将预定量的粉末制剂填装到量取腔内的过程。在这个填装过程中，由于粉末制剂的流动性显著影响填装量的均匀性，因此具有适合填装系统的流动性对于填装的质量(例如量的变化性)和填装过程中的稳定性而言是很重要的。
同时，需要通过按压鼻腔给药装置的泵组件产生的气流将粉末经鼻投用制剂从胶囊或泡罩包装投送到鼻腔内。由于流动性差的粉末制剂趋向于保留在胶囊或装置的制剂通道内，因此不能投送足够的剂量到鼻腔内，而因此有时无法产生预期的治疗效果。
人们通常增加粉末制剂的流动性来尝试解决这些各种各样的流动性相关问题。最常见的增加粉末制剂的流动性的方法是添加润滑剂(例如硬脂酸镁)或者流化剂(例如滑石或二氧化硅)。这样的润滑剂和流化剂被认为通过附着在粉末表面并增加颗粒之间的间隙来降低粉末颗粒之间的摩擦和粘附，并因此产生流动性增加的效果。
以前，本发明人在试图改善用作鼻腔给药载体的结晶纤维素的差流动性的尝试中添加上述润滑剂和流化剂，但是所增加的流动性没有达到令人满意的水平。
因此，本发明的一个目的在于通过使用本发明人之前提供的、用作鼻腔给药载体的特定结晶纤维素(在下文称为“第一结晶纤维素”)(WO 03-004048、JP-A(公开)2003-206227和WO2006/016530)而提供具有改善的流动性的载体和制剂，改善的流动性可以显著影响自动胶囊填装过程的生产率和与装置喷雾效率相关的问题。
本发明的另一重要目的在于使用不会影响结晶纤维素具有的增加鼻腔药物吸收的效能的方法来改善流动性。
【解决问题的方式】
为了实现上述目的，本发明人对改善流动性而不影响鼻腔药物吸收的载体进行了专门研究。结果，本发明人发现，包含由生理活性物质和粉末流动性增强组分构成的复合物的制剂具有非常好的流动性，所述粉末流动性增强组分是通过将第一结晶纤维素与磷酸三钙和另一特定结晶纤维素(第二结晶纤维素)或淀粉组合而获得的，因而本发明人完成了本发明。具体地说，本发明包括：
(1)至少包含由生理活性物质与粉末流动性增强组分构成的复合物的经鼻投用制剂，粉末流动性增强组分包含：
作为具有0.13-0.29g/cm3的松装(untapped)堆积密度、1.3m2/g或更大的比表面积、30μm或更小的平均粒径和55°或更大的休止角的第一结晶纤维素的结晶纤维素(A)；
磷酸三钙(B)；和
作为具有0.26-0.48g/cm3的松装堆积密度、1.3m2/g或更小的比表面积、50°或更小的休止角和150μm或更小的平均粒径的第二结晶纤维素的结晶纤维素(C)，或者具有0.35-0.65g/cm3的松装堆积密度、1.3m2/g或更小的比表面积、55°或更小的休止角和150μm或更小的平均粒径的淀粉(D)；
其中，流动性增强组分包含0.1-10(w/w)％的磷酸三钙(B)、5.0-30(w/w)％的第二结晶纤维素(C)和/或淀粉(D)，其余部分为第一结晶纤维素(A)；以及
当将流动性增强组分的总重量作为1时，该经鼻投用制剂包含0.0001-1.2重量比的以未转换为盐形式的游离形式计的生理活性物质；
(2)包含生理活性物质与粉末流动性增强组分的经鼻投用制剂，粉末流动性增强组分包括：
作为具有0.13-0.29g/cm3的松装堆积密度、1.3m2/g或更大的比表面积、30μm或更小的平均粒径和55°或更大的休止角的第一结晶纤维素的结晶纤维素(A)；
磷酸三钙(B)；和
作为具有0.26-0.48g/cm3的松装堆积密度、1.3m2/g或更小的比表面积、50°或更小的休止角、150μm或更小的平均粒径的第二结晶纤维素的结晶纤维素(C)，或具有0.35-0.65g/cm3的松装堆积密度、1.3m2/g或更小的比表面积、55°或更小的休止角、150μm或更小的平均粒径的淀粉(D)；
其中，流动性增强组分包含0.1-10(w/w)％的磷酸三钙(B)、5.0-30(w/w)％的第二结晶纤维素(C)和/或淀粉(D)，其余部分为第一结晶纤维素(A)；以及
该经鼻投用制剂通过将剪切力应用到第一结晶纤维素(A)、磷酸三钙(B)、第二结晶纤维素(C)或淀粉(D)以及生理活性物质上，混合0.0001-1.2的重量比的以未转换为盐形式的游离形式计的生理活性物质而制成，其中将流动性增加组分的总重量作为1；
(3)(1)或(2)的经鼻投用制剂，其中第二结晶纤维素(C)的松装堆积密度为0.35-0.46g/cm3，比表面积为1.0m2/g或更小，休止角为45°或更小，平均粒径为75μm或更小；
(4)(1)至(3)中任一的经鼻投用制剂，其中磷酸三钙(B)的平均粒径为100μm或更小；
(5)(1)至(4)中任一的经鼻投用制剂，其中休止角为53°或更小；
(6)(1)至(5)中任一的经鼻投用制剂，其中生理活性物质是肽/蛋白质药物和/或包括低分子量药物的非肽/非蛋白质药物；
(7)(6)的经鼻投用制剂，其中肽/蛋白质药物选自胰岛素、生长激素、生长激素释放肽、ghrelin、胰高血糖素、降钙素、干扰素、促红细胞生成素、白细胞介素、PTH(1-84)、PTH(1-34)、PTH相关肽、GLP-1、后叶加压素、亮丙瑞林、粒细胞集落刺激因子、促乳素、人绝经期促性腺激素、绒毛膜促性腺激素、促卵泡激素、促黄体生成素、瘦素(leptin)、神经生长因子(NGF)、干细胞生长因子(SCGF)、角化细胞生长因子(KGF)、硫氧还蛋白、环孢菌素、流感疫苗以及它们的类似物的至少一种药物；
(8)(6)的经鼻投用制剂，其中包括低分子量药物的非肽/非蛋白质药物选自吗啡、芬太尼、羟考酮、布托啡诺、曲马多、格拉司琼、恩丹西酮、托烷司琼、帕洛诺司琼、吲地司琼、舒马曲坦、佐米曲普坦、利扎曲坦、那拉曲坦、麦角胺、三唑仑、褪黑素、卡马西平、咪达唑仑、多奈哌齐、硫必利、头孢克洛、依诺沙星、阿昔洛韦、齐多夫定、去羟肌苷、奈韦拉平、茚地那韦、丹曲林、地高辛、苯海索、吡哌立登、右美沙芬、纳洛酮、倍他司汀、萘甲唑啉、地尔硫卓、曲尼司特、洛哌丁胺、双氯芬酸、倍氯美松、氯苯比胺、西地那非、伐地那非(vardenafil)、氰钴胺、非那雄胺、肾上腺素、5-FU、低分子量肝素、他克莫司、RNA、RNAi、siRNA，反义DNA和过敏原提取物粉末的至少一种药物；以及
(9)(1)-(8)中任一的经鼻投用制剂，进一步包含pH调节剂、防腐剂、稳定剂、香料、吸收剂或能够捕获二价钙离子的物质。
本发明的经鼻投用制剂包含由生理活性物质与流动性增强组分构成的至少一种复合物。
此处的“粉末流动性增强组分”是指为改善本申请中本发明的经鼻投用制剂的流动性而添加的组分。这种流动性增强组分包括，例如具有特定的粉末性质的结晶纤维素、磷酸三钙和淀粉。
此处的“生理活性物质”没有特别限制，且包括具有系统或局部效能的药物、用于提高生物防御功能的药物、以大脑为靶标的药物，以及肽/蛋白质药物和包括低分子量药物的非肽/非蛋白质药物。同时，所述物质也不受衍生物、盐等的类型的限制。
具体地，这类肽/蛋白质药物包括，例如胰岛素、生长激素、生长激素释放肽、ghrelin、胰高血糖素、降钙素、干扰素、促红细胞生成素、白细胞介素、PTH(1-84)、PTH(1-34)、PTH相关肽、GLP-1、后叶加压素、亮丙瑞林、粒细胞集落刺激因子、促乳素、人绝经期促性腺激素、绒毛膜促性腺激素、促卵泡激素、促黄体生成素、瘦素、神经生长因子(NGF)、干细胞生长因子(SCGF)、角化细胞生长因子(KGF)、硫氧还蛋白、环孢菌素、流感疫苗以及它们的类似物。其中，优选的肽/蛋白质药物是胰岛素、PTH(1-34)和人绝经期促性腺激素。
具体地，低分子量药物包括，例如镇痛剂，如吗啡、芬太尼、羟考酮、布托啡诺和曲马多；止吐剂，例如格拉司琼、恩丹西酮、托烷司琼、帕洛诺司琼和吲地司琼；抗偏头痛剂，例如舒马曲坦、佐米曲普坦、利扎曲坦、那拉曲坦和麦角胺；催眠剂，例如三唑仑和褪黑素；抗惊厥药物，例如卡马西平；镇静剂，例如咪达唑仑；抗痴呆剂，例如多奈哌齐；大脑活化剂，例如硫必利；抗生素，例如头孢克洛；抗菌剂，例如依诺沙星；抗病毒剂，例如阿昔洛韦、齐多夫定、去羟肌苷、奈韦拉平和茚地那韦；肌肉松弛药，例如丹曲林；强心剂，例如地高辛；帕金森病治疗剂，例如苯海索和吡哌立登；镇咳剂和祛痰药，例如右美沙芬；呼吸兴奋剂，例如纳洛酮；抗眩晕剂，例如倍他司汀；血管收缩剂，例如萘甲唑啉；冠状血管扩张药，例如地尔硫卓；哮喘治疗剂，例如曲尼司特；止泻剂，例如洛哌丁胺；NSAIDs，例如双氯芬酸；类固醇类，例如倍氯美松；抗组胺剂，例如氯苯比胺；提高性功能药物，例如西地那非和伐地那非；维生素，例如氰钴胺；生发剂，例如非那雄胺；抗过敏剂，例如肾上腺素；和抗肿瘤剂，例如5-FU。在这些低分子量药物中，优选的药物为吗啡、格拉司琼、恩丹西酮、芬太尼、羟考酮、舒马曲坦、佐米曲普坦、倍氯美松和酮替芬。
除了上述例子以外，低分子量药物还包括抗血栓形成剂(例如低分子量肝素)、他克莫司、RNA、RNAi、siRNA、反义DNA以及用于花粉病脱敏治疗的过敏原提取物粉末。
本申请的经鼻投用制剂中添加的生理活性物质的比例取决于生理活性物质的类型。当将流动性增强组分的总重量作为1时，添加的生理活性物质以未转换为盐形式的游离形式计优选为0.0001-1.2，更优选为0.01-0.6的重量比。
本发明包括使用磷酸三钙来改善第一结晶纤维素的流动性，且使用特定的第二结晶纤维素或淀粉来协同提高磷酸三钙的流动性增强效果。
当使用通常被用作润滑剂或流化剂的硬脂酸镁或滑石来代替磷酸三钙时，无法实现本发明所提供的流动性增强的效果。因此，本发明是非常独特的。
附图简述
附图1-1示出了当向PH-F20JP单独添加流化剂或同时还添加流动性增强剂(结晶纤维素)时的休止角。在这个图中，“St-Mg”是指硬脂酸镁；“TALC”是指滑石；“TCP”是指磷酸三钙；“PH-F20JP”是指
Figure G2007800510411D00082
PH-F20JP；“PH-101”是指
Figure G2007800510411D00083
PH-101；“PH-102”是指
Figure G2007800510411D00084
PH-102；“PH-301”是指PH-301；“PH-302”是指
Figure G2007800510411D00086
PH-302。
附图1-2示出了当向
Figure G2007800510411D00087
PH-F20JP单独添加流化剂或同时还添加流动性增强剂(玉米淀粉)时的休止角。在这个图中，“St-Mg”是指硬脂酸镁；“TALC”是指滑石；“TCP”是指磷酸三钙；“PH-F20JP”是指
Figure G2007800510411D00088
PH-F20JP；“STARCH”是指玉米淀粉。
附图2示出了当向
Figure G2007800510411D00089
PH-F20JP添加不同比例的作为流化剂的1％磷酸三钙和作为流动性增强剂的
Figure G2007800510411D00091
PH-101、
Figure G2007800510411D00092
PH-102、
Figure G2007800510411D00093
PH-301、
Figure G2007800510411D00094
PH-302或玉米淀粉时的休止角。在这个曲线图中，“TCP”是指磷酸三钙；“PH-101”是指
Figure G2007800510411D00095
PH-101；“PH-102”是指
Figure G2007800510411D00096
PH-102；“PH-301”是指
Figure G2007800510411D00097
PH-301；“PH-302”是指
Figure G2007800510411D00098
PH-302；“STARCH”是指玉米淀粉。
附图3-1示出了当与作为流动性增强剂的10％PH-301结合向PH-F20JP添加不同比例的作为流化剂的磷酸三钙、硬脂酸镁或滑石时的休止角。在这些曲线图中，“St-Mg”是指硬脂酸镁；“TALC”是指滑石；“TCP”是指磷酸三钙；“PH-301”是指
Figure G2007800510411D000911
PH-301。
附图3-2示出了当与作为流动性增强剂的10％玉米淀粉结合向
Figure G2007800510411D000912
PH-F20JP添加不同比例的作为流化剂的磷酸三钙、硬脂酸镁或滑石时的休止角。在这些曲线图中，“St-Mg”是指硬脂酸镁；“TALC”是指滑石；“TCP”是指磷酸三钙；“STARCH”是指玉米淀粉。
附图4示出了当50粒胶囊(明胶，1号)填装不同的配合剂时的填装量差异。各胶囊的填装量以将平均填装量作为标准的百分数表示。用于评估的不同配合剂包括：向
Figure G2007800510411D000913
PH-F20JP单独添加流化剂，以及向
Figure G2007800510411D000914
PH-F20JP同时添加流化剂和流动性增强剂。在这些图中，“St-Mg”是指硬脂酸镁；“TALC”是指滑石；“TCP”是指磷酸三钙；“PH-F20JP”是指
Figure G2007800510411D000915
PH-F20JP；“PH-301”是指
Figure G2007800510411D000916
PH-301；“STARCH”是指玉米淀粉。
附图5示出了休止角与50粒胶囊(明胶，1号)填装不同配合剂时的填装量差异(当平均填装量被作为标准时的标准偏差)之间的关系。评估中所使用的不同配合剂包括：向
Figure G2007800510411D000917
PH-F20JP单独添加流化剂，以及向
Figure G2007800510411D000918
PH-F20JP同时添加流化剂和流动性增强剂。在这些曲线图中，“St-Mg”是指硬脂酸镁；“TALC”是指滑石；“TCP”是指磷酸三钙；“PH-F20JP”是指
Figure G2007800510411D000919
PH-F20JP；“PH-301”是指
Figure G2007800510411D00101
PH-301；“STARCH”是指玉米淀粉。
附图6是显示鼻腔给药载体的倒塌-滑动(collapse-slide)测试过程的示意图。
附图7-1示出了鼻腔给药装置
Figure G2007800510411D00102
对于不同配合剂的喷雾效率(％)。评估中所使用的不同配合剂包括：向
Figure G2007800510411D00103
PH-F20JP单独添加流化剂，以及向
Figure G2007800510411D00104
PH-F20JP同时添加流化剂和流动性增强剂(结晶纤维素)。在这些图中，“St-Mg”是指硬脂酸镁；“TALC”是指滑石；“TCP”是指磷酸三钙；“PH-F20JP”是指
Figure G2007800510411D00105
PH-F20JP；“PH-301”是指
Figure G2007800510411D00106
PH-301。
附图7-2是显示鼻腔给药装置对于不同配合剂的喷雾效率(％)的示意图。评估中所使用的不同配合剂包括：向
Figure G2007800510411D00108
PH-F20JP单独添加流动性增强剂(玉米淀粉)，以及同时向
Figure G2007800510411D00109
PH-F20JP添加流化剂(磷酸三钙)和流动性增强剂(玉米淀粉)。在这个图中，“TCP”是指磷酸三钙；“PH-F20JP”是指
Figure G2007800510411D001010
PH-F20JP；“STARCH”是指玉米淀粉。
附图8是显示鼻腔给药装置
Figure G2007800510411D001011
对于不同配合剂的喷雾效率(％)的示意图。评估中所使用的不同配合剂包括：向PH-F20JP单独添加流化剂，以及向
Figure G2007800510411D001013
PH-F20JP同时添加流化剂和流动性增强剂(结晶纤维素)。在这个图中，“St-Mg”是指硬脂酸镁；“TALC”是指滑石；“TCP”是指磷酸三钙；“PH-F20JP”是指
Figure G2007800510411D001014
PH-F20JP；“PH-301”是指
Figure G2007800510411D001015
PH-301。
附图9是显示在经鼻给予猴子格拉司琼经鼻投用制剂之后血浆格拉司琼浓度的时间过程的曲线图。
附图10是显示在给予猴子吗啡经鼻投用制剂之后血浆吗啡浓度的时间过程的曲线图。
附图11是显示在给予猴子舒马曲坦经鼻投用制剂之后血浆舒马曲坦浓度的时间过程的曲线图。
附图12是显示在给予猴子HMG经鼻投用制剂之后血清FSH浓度的时间过程的曲线图。
附图13是显示在给予猴子PTH(1-34)经鼻投用制剂之后血清PTH(1-34)浓度的时间过程的曲线图。
附图14是显示在给予猴子芬太尼经鼻投用制剂之后血浆芬太尼浓度的时间过程的曲线图。
具体实施方式
本发明的经鼻投用制剂的实施方式为至少包含由生理活性物质与粉末流动性增强组分构成的复合物的经鼻投用制剂，粉末流动性增强组分包含结晶纤维素(A)(第一结晶纤维素)，其松装堆积密度为0.13-0.29g/cm3，比表面积为1.3m2/g或更大，平均粒径为30μm或更小，休止角为55°或更大；
磷酸三钙(B)；和
结晶纤维素(C)(第二结晶纤维素)，其松装堆积密度为0.26-0.48g/cm3，比表面积为1.3m2/g或更小，休止角为50°或更小，平均粒径为150μm或更小。
一般，可被用于本发明的“结晶纤维素”包括通过用酸和碱水解之一或两者分解纤维素材料(例如纸浆)，然后再纯化水解产物，并且在干燥之前、之中或者之后将其压碎或者磨碎所得到的结晶纤维素。
更具体地，不同类型的
Figure G2007800510411D00111
及其衍生物可以在根据需要使用高速旋转冲击式碾磨机或空气盘磨机进行细磨，并且根据需要分级所需粒径的颗粒之后用于本发明中；例如，其平均粒径最大为30μm和比表面积为1.3m2/g的结晶纤维素(日本专利申请的公告公开文本No.(JP-B)H05-038732(供异议的经过审查批准的日本专利申请公开文本))，由35％-80％的微晶纤维素聚集体和水构成的组合物(JP-B S39-12469)和平均聚合度为60-375、表观比容为1.60-3.10cc/g、休止角为35°-42°、粉末流动性为200、级分(fraction)占2-80(W/W)％的结晶纤维素(JP-BS56-38128)。
此处的“第一结晶纤维素(A)”是指上述的松装堆积密度为0.13-0.29g/cm3，比表面积为1.3m2/g或更大，平均粒径为30μm或更小，休止角为55°或更大的结晶纤维素。
第一结晶纤维素(A)的松装堆积密度优选为0.21-0.28g/cm3。比表面积优选为1.8-6.0m2/g，更优选为2.0-3.5m2/g。平均粒径优选为10-25μm，更优选为12-22μm。休止角优选为55°-75°，更优选为59°-70°。
具体地，这样的结晶纤维素包括分别由Asahi KaseiChemicals Corporation和FMC Corporation(美国)提供的商品名为PH-F20JP和
Figure G2007800510411D00122
PH-105的结晶纤维素产品，且可以直接使用或者经过分级之后再使用。
Figure G2007800510411D00123
PH-F20JP为JP-A(公开)S63-267731中公开的结晶纤维素，据报导能够在片剂形成中显著增强粘合剂效果。
本发明所使用的“磷酸三钙(B)”(也被称为羟基磷灰石)由分子式3Ca3(PO4)2·Ca(OH)2表示，其被加入以增加流动性。可用于本发明的磷酸三钙并无特别限制；但是，考虑到在结晶纤维素混合物中的分散性，其平均粒径优选为100μm或更小，更优选为10-75μm，再更优选为10-50μm。
添加的磷酸三钙的比例并无特别限制，只要不影响鼻腔的药物吸收，并且可以增加制剂的流动性即可。但是，磷酸三钙(B)的含量为第一结晶纤维素(A)、磷酸三钙(B)和第二结晶纤维素(C)的总重量((A)+(B)+(C))的0.1-10(W/W)％，优选0.5-5.0(W/W)％。
本发明所使用的“第二结晶纤维素(C)”是指松装堆积密度为0.26-0.48g/cm3，比表面积为1.3m2/g或更小，休止角为50°或更小，平均粒径为150μm或更小的结晶纤维素。第二结晶纤维素用于增加流动性。
第二结晶纤维素(C)的松装堆积密度优选为0.30-0.46g/cm3，更优选为0.38-0.43g/cm3。比表面积优选为0.4-1.3m2/g，更优选为0.5-1.0m2/g。平均粒径优选为30-100μm，更优选为40-75μm。休止角优选为30°-50°，更优选为35°-45°。
具体地，这样的第二结晶纤维素包括由Asahi KaseiChemicals Corporation和FMC Corporation(美国)提供的商品名为
Figure G2007800510411D00131
和
Figure G2007800510411D00132
PH-101、PH-102、PH-301和PH302的结晶纤维素产品，且可以直接使用或者经过分级之后再使用。特别优选的第二结晶纤维素包括商品名为
Figure G2007800510411D00133
PH-301和
Figure G2007800510411D00134
PH-301的结晶纤维素产品。
添加的第二结晶纤维素(C)的比例并无特别限制，只要不影响鼻腔的药物吸收且可以增加制剂的流动性即可。但是，其含量为第一结晶纤维素(A)、磷酸三钙(B)和第二结晶纤维素(C)的总重量((A)+(B)+(C))的5-30(W/W)％，优选10-20(W/W)％。
本实施方式中所使用的流动性增强组分包含第一结晶纤维素(A)、磷酸三钙(B)和第二结晶纤维素(C)。这样的流动性增强组分优选是粉末。
本实施方式中所使用的流动性增强组分的休止角取决于所添加的磷酸三钙和第二结晶纤维素的比例。该休止角优选为35°-55°，更优选为40°-53°。与仅使用第一结晶纤维素作为载体时相比，该流动性增强组分可以显著提高流动性。
此外，本实施方式的经鼻投用制剂的休止角取决于上述流动性增强组分的休止角、添加的生理活性物质的类型和比例，等等。角度优选为35°-55°，更优选为40°-53°。与仅使用第一结晶纤维素作为载体的经鼻投用制剂相比，该经鼻投用制剂的流动性可以显著提高。
本实施方式中的由上述流动性增强组分与生理活性物质构成的复合物可以通过在施加剪切力的同时混合上述第一结晶纤维素(A)、磷酸三钙(B)、第二结晶纤维素(C)和生理活性物质而制成。
在包含如此制成的复合物的制剂中，并不需要制剂中所包含的所有第一结晶纤维素(A)、磷酸三钙(B)、第二结晶纤维素(C)和生理活性物质都形成复合物。只要在制剂中形成至少一种复合物，这些制剂就被包括在本发明中。
具体地，在本实施方式中，可以通过使用均匀地将粉末药物与粉末流动性增强组分混合起来的常规方法(例如研钵、V-搅拌机和高剪切混合器/搅拌器)来制备经鼻投用制剂。如需要，还可以在该方法中引入在添加水之后进行拌和、冻干和分级步骤。
混合的顺序并无特别限制。混合方法包括将生理活性物质与第一结晶纤维素进行混合、添加第二结晶纤维素、最后添加磷酸三钙并进行混合的方法；先将生理活性物质、第二结晶纤维素和磷酸三钙一起进行混合、再添加第一结晶纤维素的方法；和将生理活性物质与第一结晶纤维素进行混合、再同时添加第二结晶纤维素和磷酸三钙的方法。
本发明可选实施方式为至少包含由生理活性物质与粉末流动性增强组分构成的复合物的经鼻投用制剂，粉末流动性增强组分包含结晶纤维素(A)(第一结晶纤维素)，其松装堆积密度为0.13-0.29g/cm3，比表面积为1.3m2/g或更大，平均粒径为30μm或更小，休止角为55°或更大；
磷酸三钙(B)；和
淀粉(D)，其松装堆积密度为0.35-0.65g/cm3，比表面积为1.3m2/g或更小，休止角为55°或更小，平均粒径为150μm或更小。
与上述相同的第一结晶纤维素可以作为本实施方式的第一结晶纤维素。
与上述相同的磷酸三钙可以作为本实施方式的磷酸三钙。
本实施方式中使用的磷酸三钙的添加比例并无特别限制，只要不影响鼻腔的药物吸收且可以提高制剂的流动性即可。但是，该比例为第一结晶纤维素(A)、磷酸三钙(B)和淀粉(D)的总重量((A)+(B)+(D))的0.1-10(W/W)％，优选为0.5-5.0(W/W)％。
本发明中所使用的“淀粉(D)”是指松装堆积密度为0.35-0.65g/cm3、比表面积为1.3m2/g或更小、休止角为55°或更小和平均粒径为150μm或更小的颗粒。添加这样的淀粉以提高流动性。
本发明的淀粉材料包括玉米和马铃薯，但并不局限于此。
淀粉(D)的松装堆积密度优选为0.35-0.60g/cm3，更优选为0.40-0.60g/cm3。比表面积优选为0.5-1.3m2/g，更优选为0.7-1.0m2/g。平均粒径优选为30-100μm，更优选为40-70μm。休止角优选为40°-50°。
具体地，这样的淀粉(D)包括玉米淀粉(Merk)。
添加的淀粉(D)的比例并无特别限制，只要不影响鼻腔的药物吸收且可以提高制剂的流动性即可。但是，该比例优选为第一结晶纤维素(A)、磷酸三钙(B)和淀粉(D)的总重量((A)+(B)+(D))的5-30(W/W)％，更优选为10-20(W/W)％。
本实施方式中所使用的流动性增强组分包含第一结晶纤维素(A)、磷酸三钙(B)和淀粉(D)。这种流动性增强组分优选是粉末。
在本实施方式中，流动性增强组分的休止角取决于添加的磷酸三钙和淀粉的比例。休止角优选为35°-55°，更优选为40°-53°。因此，与仅使用第一结晶纤维素作为载体时相比，该流动性增强组分可以显著提高流动性。
与上述相同的生理活性物质可以作为本实施方式的生理活性物质。
本实施方式中的经鼻投用制剂的休止角取决于上述流动性增强组分的休止角、添加的生理活性物质的类型和比例，等等。该角度优选为35°-55°，更优选为40°-53°。与仅使用第一结晶纤维素作为载体的经鼻投用制剂相比，该经鼻投用制剂的流动性可以显著提高。
由上述流动性增强组分和生理活性物质构成的复合物可以通过在施加剪切力的同时混合上述第一结晶纤维素(A)、磷酸三钙(B)、淀粉(D)和生理活性物质而制成。
在上述包含如此制成的复合物的制剂中，并不需要制剂中所包含的所有第一结晶纤维素(A)、磷酸三钙(B)、淀粉(D)和生理活性物质都形成复合物。只要在制剂中形成至少一种复合物，这些制剂就被包括在本发明中。
具体地，可以使用均匀地将粉末药物与用于鼻腔给药的粉末载体混合起来的常规方法(例如研钵、V型搅拌机和高速混合器/搅拌器)来制备经鼻投用制剂。如需要，还可以在该方法中引入在添加水之后进行拌和、冻干和分级步骤的过程。
混合的顺序并无特别限制。混合方法包括将生理活性物质与第一结晶纤维素进行混合、添加淀粉、最后再添加磷酸三钙并进行混合的方法；先将生理活性物质、淀粉和磷酸三钙一起进行混合、再添加第一结晶纤维素的方法；和将生理活性物质与第一结晶纤维素进行混合、再同时添加淀粉和磷酸三钙的方法。
不同种类的结晶纤维素(
Figure G2007800510411D00161
Asahi Kasei ChemicalsCorporation；
Figure G2007800510411D00162
FMC Corporaion)和淀粉产品(Merck)的特定粉末性质如下表1所示。
表1粉末性质
Figure G2007800510411D00163
1目录值(Ceolus，http://www.ceolus.com/jpn/product/ceolus/ index.html；Avicel，http://www.pformulate.com/mcch.htm)。
PH-F20JP，
Figure G2007800510411D00171
PH-F20JP；PH-105，PH-105；PH-101，PH-101；PH-102，
Figure G2007800510411D00174
PH-102；PH-301，
Figure G2007800510411D00175
PH-301；PH-302，
Figure G2007800510411D00176
PH-302；STARCH，玉米淀粉。
此处的
Figure G2007800510411D00177
PH-F20JP和
Figure G2007800510411D00178
PH-105的“平均粒径”为使用激光衍射粒度分布分析仪确定的中间粒径(mediandiameter)，其它结晶纤维素产品的“平均粒径”是通过使用筛分方法得到的粒度分布确定的。
“中间粒径”是指将颗粒分为相同数量的两组的直径：一组具有较大的直径，一组具有较小的直径。使用激光衍射粒度分布分析仪确定的中间粒径在所确定的累积粒度分布曲线中对应于50％容量。
由筛分方法确定的平均粒径对应于累积粒度分布曲线上的50(W/W)％，该曲线是通过将10g所使用的结晶纤维素或淀粉在电磁摇筛机上进行10分钟的筛分，使用按照38、45、53、75、106、180和300μm筛孔度的顺序叠放的标准筛(其符合日本工业标准(JIS))，然后再称量各个筛子中保留的样品量而得到。这个过程是基于第14版《日本药典》的Part I中描述的通用测试中粒度分布测试的第二种方法进行的。
此处的“松装堆积密度”可以通过第14版《日本药典》附录I的Part I中所描述的通用测试中用于确定松装堆积密度的第二种方法进行测量。具体地，通过1000μmJIS标准筛将样品均匀地从上面倒入内径为46mm、高度为110mm(测量的容积为180ml)的筒形容器中，然后在将容器顶部平稳地弄平后称量样品而确定密度。
松装堆积密度随颗粒大小、形状、粘合力等而变化。通常，随着颗粒采用偏离球形的更加不规则的形状，松装堆积密度趋向降低。此外，随着粒径变小，颗粒间的粘合力而不是颗粒自身的重量对密度会产生更大的影响，因此松装堆积密度趋向降低。但是，PH-101和PH-102或
Figure G2007800510411D00182
PH-301和PH-302之间的松装堆积密度并无显著差异，它们属于同一系列产品，但是它们的平均粒径不同。因此，人们认为在结晶纤维素中，松装堆积密度随粒径以外的其它因素变化，例如，颗粒的形态(比如颗粒形状)的差异。松装堆积密度是表征颗粒的重要参数。
将测量的松装堆积密度与目录中显示的值进行比较以评估本检验中所使用的容积密度确定方法的适当性。测量的密度与目录中显示的值相比并无差异。
此处所使用的“比表面积”可以通过第14版《日本药典》Part I中描述的通用测试中用于确定比表面积的第二种方法(BET法)确定。具体地，比表面积可以根据BET公式由在恒定温度(77.35开尔文)下预抽空六个小时后吸附在粉末表面上的氮分子量确定。
比表面积随颗粒大小、表面性质、孔的存在等变化。通常，随着粒径变小，比表面积趋向变大。但是，
Figure G2007800510411D00183
PH-101和PH-102或
Figure G2007800510411D00184
PH-301和PH-302之间的比表面积并无显著差异，它们属于同一系列，但是它们的平均粒径不同。从JP-B S56-38128中可以推断出来，其原因是由于结晶纤维素最初作为多孔粉末存在，其比表面积并不会显著改变，即使当粒径由于分级而被改变时也是如此。具体地，人们认为结晶纤维素的比表面积随粒径以外的其它因素发生变化，例如，颗粒的形态(比如颗粒表面结构和孔的数量)。在
Figure G2007800510411D00185
PH-F20JP和
Figure G2007800510411D00186
PH-105中观察到的大的比表面积成为指示具有特征性颗粒形态的结晶纤维素的颗粒特征的重要数值。
此处所使用的“休止角”是指在重力场中下落时能够维持以不自发倒塌的方式集聚的粉末堆的倾斜角。该角度可以通过漏斗状流动方法进行测量。例如，通过漏斗状流动方法进行的测量根据穿过漏斗自由落在圆盘上并堆积在水平面上的粉末堆的圆形底面的直径和粉末堆的高度计算粉末堆的斜度。
休止角随颗粒大小、表面性质等发生变化。通常，随着粒径变小，休止角趋向变大。休止角用作粉末流动性的指标，且休止角越小意味着粉末流动性越高。
将测量的休止角与目录值进行比较以评估本测试中所使用的确定休止角的常规漏斗状流动方法的适当性。测量的角度与目录值相比并无区别。
平均粒径、松装堆积密度、比表面积和休止角是用于鉴别结晶纤维素物理性质的代表性特征值。松装堆积密度、比表面积和休止角的特征值均是复参数，它们不是简单地仅由粒径确定。结晶纤维素可以通过指明各颗粒性质来表征。本领域技术人员可以根据上述测量方法轻易地确定各项参数。
在本发明的另一实施方式中，其它的载体或基质、pH调节剂、防腐剂、稳定剂、香料和吸收剂也可以被添加到上述经鼻投用制剂中，只要它们对本发明的目的不会产生负面效应即可。载体或基质包括：例如，羟丙基纤维素、藻酸、壳聚糖和γ-聚谷氨酸盐。pH调节剂包括：例如，磷酸二钠、柠檬酸和柠檬酸钠。防腐剂包括：例如，苯扎氯铵。香料包括：例如，D-山梨醇、甘草、糖精和甜叶菊(stevia)。吸收剂包括：例如，胆汁酸。
此外，当添加的磷酸三钙的二价钙离子通过配位键等增加带负电药物的多聚体的形成，并且因此降低药物的鼻腔吸收时，可以添加海藻酸钠、柠檬酸钠、谷氨酸钠、EDTA等作为捕获二价钙离子的物质。
此处所引用的所有现有技术文献在此引入作为参考。
实施例
下面参照实施例对本发明进行更加具体的描述，但本发明并不局限于此。
休止角用作评估粉末流动性的代表性指标。通常，大的角度意味着较差的粉末流动性。表2示出了当向
Figure G2007800510411D00201
PH-F20JP(Asahi Kasei Chemicals Corporation)，用作鼻腔给药的有效载体的结晶纤维素产品(第一结晶纤维素)，添加不同比例(总重量的(W/W)％)的硬脂酸镁(Wako Pure Chemical Industries)、滑石(WakoPure Chemical Industries)、磷酸三钙(Taihei Chemical IndustrialCo.，通过分级筛选的直径为38μm或更小的颗粒)、
Figure G2007800510411D00202
PH-301(Asahi Kasei Chemicals Corporation)或玉米淀粉(Merk)时测定的休止角。
上述组分是通过在室温、60％或更低的相对湿度的条件下，将
Figure G2007800510411D00203
PH-F20JP与选自硬脂酸镁、滑石、磷酸三钙、PH-301和玉米淀粉中的一种物质在研钵中进行均匀混合制成的。
表2当添加单一试剂时所测量的休止角
  添加比例((W/W)％)   St-Mg   TALC   TCP   PH-301   STARCH
  0.5％   60.0   57.1   56.2   -   -
  1.0％   57.1   57.1   55.2   -   -
  2.0％   56.2   56.2   54.2   -   -
  5.0％   55.7   55.7   53.1   59.6   57.1
  10.0％   56.2   55.2   50.8   58.4   57.1
  20.0％   -   -   -   56.7   57.1
St-Mg，硬脂酸镁；TALC，滑石；TCP，磷酸三钙；PH-301，
Figure G2007800510411D00205
PH-301；STARCH，玉米淀粉。
与仅添加
Figure G2007800510411D00206
PH-F20JP时(62°)相比，添加硬脂酸镁或滑石略微改善了休止角。但是，硬脂酸镁和滑石都不能产生足够的流动性增强效果。另一方面，添加磷酸三钙按照添加的比例降低休止角，其效果比添加硬脂酸镁或滑石更强。或者，当以5％-20％的比例添加
Figure G2007800510411D00207
PH-301或玉米淀粉时，即使与添加硬脂酸镁或滑石相比，也几乎是观察不到减小休止角的效果。
表3、附图1-1和1-2示出了当以不同比例(总重量的(W/W)％)向
Figure G2007800510411D00208
PH-F20JP(Asahi Kasei Chemicals Corporation)，用作鼻腔给药的有效载体的结晶纤维素产品(第一结晶纤维素)，中添加从硬脂酸镁(Wako Pure Chemical Industries)、滑石(Wako PureChemical Industries)和磷酸三钙(Taihei Chemical Industrial Co.，通过分级筛选的直径为38μm或更小的颗粒)中的一种以及作为第二结晶纤维素的
Figure G2007800510411D00211
PH-101(Asahi Kasei ChemicalsCorporation)、
Figure G2007800510411D00212
PH-102(Asahi Kasei ChemicalsCorporation)、
Figure G2007800510411D00213
PH-301(Asahi Kasei ChemicalsCorporation)、
Figure G2007800510411D00214
PH-302(Asahi Kasei Chemicals Corporation)和玉米淀粉(Merk)中的一种选择的一种或两种试剂时所确定的休止角。
上述组分通过下述过程制备。首先，在室温、60％或更低的相对湿度条件下，将PH-F20JP与选自
Figure G2007800510411D00216
PH-101、
Figure G2007800510411D00217
PH-102、
Figure G2007800510411D00218
PH-301、
Figure G2007800510411D00219
PH-302和玉米淀粉中的任一种在研钵中进行混合。然后，添加选自硬脂酸镁、滑石和磷酸三钙中的任一种，且对所得到的混合物进行均匀混合。
表3当联合使用流化剂和流动性增强剂时测量的休止角
Figure G2007800510411D00221
St-Mg，硬脂酸镁；TALC，滑石；TCP，磷酸三钙；PH-101，
Figure G2007800510411D00222
PH-101；PH-102，
Figure G2007800510411D00223
PH-102；PH-301，PH-301；PH-302，
Figure G2007800510411D00225
PH-302；STARCH，玉米淀粉。
联合使用作为流化剂的硬脂酸镁或滑石以及作为流动性增强剂的结晶纤维素或玉米淀粉与单独使用硬脂酸镁或滑石所得到的休止角之间并没有差异。并未发现该组合产生任何流动性增强效果。相反，联合使用作为流化剂的磷酸三钙以及作为流动性增强剂的结晶纤维素或玉米淀粉与单独使用相比的话，发现产生流动性增强的效果。
特别地，当联合使用作为流动性增强剂的结晶纤维素时，
Figure G2007800510411D00226
PH-301被证明是最有效的。甚至当仅添加5(W/W)％的
Figure G2007800510411D00227
PH-301时也可以增加流动性。
或者，联合使用5(W/W)％或更多含量的玉米淀粉作为流动性增强剂也同样显示出增强的流动性。
此外，当磷酸三钙与
Figure G2007800510411D00228
PH-301以外的结晶纤维素产品联合使用时，以20％或更大比例添加作为流动性增强剂使用的结晶纤维素时可以检测到组合效果(附图2)。
值得注意的是当单独使用时，结晶纤维素和淀粉几乎都不产生流动性增强效果，但是当与磷酸三钙联合使用时增强流动性。
此外，如附图3-1所示，联合使用磷酸三钙和PH-301的流动性增强效果按照添加的磷酸三钙的比例提高，显示出可以通过调节磷酸三钙的比例来控制流动性。
此外，联合使用磷酸三钙和玉米淀粉时的流动性增强效果如附图3-2所示，证明通过添加5(W/W)％或更多的磷酸三钙，可以显著地提高流动性。
下面，还通过向观察到具有流动性增强效果的流动性增强组分的组合中添加不同的药物而进行进一步的研究。该组合包括作为鼻腔给药的载体的PH-F20JP(Asahi Kasei ChemicalsCorporation)、作为流动性增强剂的
Figure G2007800510411D00232
PH-301(Asahi KaseiChemicals Corporation)或玉米淀粉(Merck)，以及作为流化剂的磷酸三钙(Taihei Chemical Industrial Co.，通过分级筛选的直径为38μm或更小的颗粒)。
根据表4所列配方，在室温、60％或更低的相对湿度条件下制备不同的制剂。当流动性增强组分由第一结晶纤维素和磷酸三钙构成时，通过首先一起混合生理活性物质和
Figure G2007800510411D00233
PH-F20JP、然后再混合磷酸三钙和所得到的混合物来制备制剂。
或者，当流动性增加组分由第一结晶纤维素、磷酸三钙和第二结晶纤维素或淀粉构成时，通过先一起混合生理活性物质和
Figure G2007800510411D00234
PH-F20JP、然后添加
Figure G2007800510411D00235
PH-301或玉米淀粉、最后再在研钵中向所得到的混合物添加磷酸三钙来制备制剂。
所使用的药物为盐酸格拉司琼(Chemagis)、盐酸恩丹西酮(LKT Laboratories)和盐酸托烷司琼(LKT Laboratories)，所有这些药物为止吐剂；三水盐酸吗啡(Takeda Pharmaceutical Company)、柠檬酸芬太尼(Fine Chemicals)和盐酸羟考酮(Mallinckrodt)，所有这些药物为镇痛剂；琥珀酸舒马曲坦(Tronto Research Chemicals)和佐米曲普坦(Lundbeck)，两者都是抗偏头痛剂；倍氯美松二丙酸盐(USP Convention)和马来酸酮替芬(LKT Laboratories)，两者均为鼻炎治疗剂；人胰岛素(Intergen)，为糖尿病治疗剂；人绝经期促性腺激素(Wako Pure Chemical Industries)，为不育症治疗剂；以及甲状旁腺素(1-34)(Bachem)，为骨质疏松症治疗剂。
表4包含不同药物的经鼻投用制剂配方的列表
Figure G2007800510411D00236
Figure G2007800510411D00241
PH-F20JP，PH-F20JP；PH-301，
Figure G2007800510411D00243
PH-301；STARCH，玉米淀粉；St-Mg，硬脂酸镁；TALC，滑石；TCP，磷酸三钙。
HMG，人绝经期促性腺激素；PTH(1-34)，甲状旁腺素。
*游离碱换算值。
**肽含量为76％。
同时，作为对比例制备和评估一些经鼻投用制剂。在研钵中通过将各种不同的药物与作为鼻腔给药载体的
Figure G2007800510411D00244
PH-F20JP(Asahi Kasei Chemicals Corporation)混合、或者通过将各种不同的药物与作为鼻腔给药载体的
Figure G2007800510411D00245
PH-F20JP(AsahiKasei Chemicals Corporation)、作为流动性增强剂的
Figure G2007800510411D00251
PH-301(Asahi Kasei Chemicals Corporation)或玉米淀粉(Merck)和作为润滑剂/流化剂的硬脂酸镁(Wako Pure Chemical Industries)或滑石(Wako Pure Chemical Industries)进行混合而制备制剂。
根据表5中列举的配方，在室温、60％或更低的相对湿度条件下，通过下述过程制备不同的制剂。
当仅使用第一结晶纤维素作为流动性增加组分时，通过将
Figure G2007800510411D00252
PH-F20JP与生理活性物质混合来制备经鼻投用制剂。
当流动性增强组分由第一结晶纤维素和润滑剂/流化剂构成时，通过先将PH-F20JP与生理活性物质混合、然后再向其添加硬脂酸镁或滑石来制备经鼻投用制剂。
当流动性增强组分由第一结晶纤维素、润滑剂/流化剂和第二结晶纤维素或淀粉构成时，通过先将PH-F20JP与生理活性物质混合、然后添加
Figure G2007800510411D00255
PH-301或淀粉、最后再在研钵中向其添加硬脂酸镁或滑石来制备经鼻投用制剂。
表5包含不同药物的经鼻投用制剂配方的列表(对比例)
Figure G2007800510411D00256
PH-F20JP，
Figure G2007800510411D00262
PH-F20JP；PH-301，PH-301；STARCH，玉米淀粉；St-Mg，硬脂酸镁；TALC，滑石；TCP，磷酸三钙。
HMG，人绝经期促性腺激素；PTH(1-34)，甲状旁腺素。
*游离碱换算值。
**肽含量为76％。
表6示出了根据表4和表5显示的配方制备得到的经鼻投用制剂的休止角的测量结果。
表6不同经鼻投用制剂的休止角
Figure G2007800510411D00264
Figure G2007800510411D00271
无论添加何类型的药物，本发明的经鼻投用制剂都显示出具有减小休止角的效果，即流动性增强的效果。相同的趋势在表3中得到证实。
下面，测试由不同流动性增强组分构成的载体的每胶囊填装量的变异，以评估流动性增强效果。
当使用低流动性的粉末来填装胶囊时，总体而言，胶囊间的填装量倾向于发生变化。这是由于在粉末颗粒间倾向于形成间隙，且由于在将粉末灌装到胶囊时低流动性使得粉末流倾向于不均匀。每胶囊填装量的变异会显著改变所添加的药物的量，造成在胶囊间药物单剂量的变异。因此，每胶囊填装量的均匀性影响了胶囊制剂的生产率，并且是决定适当剂量的重要因素。
进行胶囊填装测试以评估是否流动性的增强影响每胶囊填装量的变化。使用手动胶囊填装装置(市售手动胶囊填装机；Cap-M-Quick TM，S.L.Sanderson and Co.)将各种鼻腔给药载体平满地填装在50粒胶囊(明胶、1号胶囊)中，并确定每个胶囊的填装量以比较变异量。表7示出了使用50粒胶囊的平均填装量作为标准的最小和最大填装量的百分比，以及50粒胶囊的填装量变异(％)的标准偏差(SD)。附图4示出了50粒胶囊间的填装变异。附图5示出了休止角与每胶囊填装量变异(％)之间的关系。
表7每胶囊填装量的均匀度
Figure G2007800510411D00281
St-Mg，硬脂酸镁；TALC，滑石；TCP，磷酸三钙；PH-F20JP，
Figure G2007800510411D00282
PH-F20JP；PH-301，PH-301；STARCH，玉米淀粉。
如附图4所示，通过联合使用作为载体的PH-F20JP(Asahi Kasei Chemicals Corporation)、作为流动性增强剂的
Figure G2007800510411D00291
PH-301(Asahi Kasei Chemicals Corporation)或玉米淀粉(Merck)和作为流化剂的磷酸三钙(Taihei Chemical Industrial Co.，通过分级筛选的直径为38μm或更小的颗粒))减小了每胶囊填装量的变异。据发现，如附图4所示的制剂H可在±5％的变异范围内被填装到胶囊中。
或者，如附图5所示，休止角和每胶囊填装量的变异(％)之间正相关。因此，休止角为评估胶囊填装均匀性的指标。
下面，根据相同程序测试表4和表5中列举的包含药物的不同经鼻投用制剂的胶囊填装。表8示出了关于胶囊填装均匀性的数据。
表8每胶囊填装量的均匀性
Figure G2007800510411D00292
Figure G2007800510411D00301
在通过将不同的药物与作为载体的
Figure G2007800510411D00302
PH-F20JP(Asahi Kasei Chemicals Corporation)、作为流动性增强剂的
Figure G2007800510411D00303
PH-301(Asahi Kasei Chemicals Corporation)或玉米淀粉(Merck)和作为流化剂的磷酸三钙(Taihei Chemical Industrial Co.，通过分级筛选出来的直径为38μm或更小的颗粒))联合使用而得到的制剂中，每胶囊填装量的变异度明显比较小。这种胶囊填装的趋势与不包含药物的表7中所示的鼻腔给药载体的胶囊填装趋势相同。
如上所述，由于粉末制剂流动性增加，本发明的经鼻投用制剂显示出其显著提高每胶囊填装量的均匀性的效果。
下面，通过倒塌-滑动测试评估由不同流动性增强组分构成的载体的流动性。
使用不同于确定休止角的方法测试堆积的粉末载体堆的倒塌性质来评估粉末载体的流动性。通过下述程序来进行该测试：将粉末载体从上面倒入具有特定容积(7.5-cm高×2.5-cm宽×2.5-cm深)的容器中，在使粉末平满地填装在容器中之后，确定填装重量(A)。然后除去容器的1个侧壁，并确定从容器中流出的粉末重量(B)。流出粉末的比率(＝B/A×100)称为倒塌-滑动比，并用作流动性的指标。这个方法使人们可以通过数字比较粉末载体颗粒的滑动/流出效应。该比率可以作为判断粉末载体是否均匀地流过胶囊填装机的通道和是否均匀地流到为决定每胶囊填装量而置于旋转盘上的具有特定体积的臼中的指标(见附图6)。
表9示出了不同载体的倒塌-滑动比(三次的平均值)。
表9从容器中倒塌/滑动的颗粒的比率
  倒塌/滑动颗粒平均比率(％)   SD
  PH-F20JP   0.0   0.0
  PH-F20JP+10％PH-301   0.0   0.0
  PH-F20JP+1％St-Mg   0.0   0.0
  PH-F20JP+10％PH-301+1％St-Mg   0.0   0.0
  PH-F20JP+1％TALC   0.0   0.0
  PH-F20JP+10％PH-301+1％TALC   11.5   3.3
  PH-F20JP+1％TCP   30.2   5.1
  PH-F20JP+10％PH-301+1％TCP   61.5   2.5
  PH-F20JP+10％STARCH   0.0   0.0
  PH-F20JP+10％STARCH+5％St-Mg   0.0   0.0
  PH-F20JP+10％STARCH+5％TALC   8.9   2.6
  PH-F20JP+10％STARCH+5％TCP   40.0   5.7
如表9所示，在
Figure G2007800510411D00311
PH-F20JP(Asahi Kasei ChemicalsCorporation)作为载体以及添加硬脂酸镁、滑石和磷酸三钙中的任一种作为流化剂的情况中，仅在包含磷酸三钙的制剂中才观察到颗粒从容器倒塌/滑动出来的现象。此外，在向作为载体的
Figure G2007800510411D00312
PH-F20JP(Asahi Kasei Chemicals Corporation)与作为流动性增强剂的
Figure G2007800510411D00313
PH-301(Asahi Kasei Chemicals Corporation)或玉米淀粉(Merck)的混合物中添加作为流化剂的硬脂酸镁、滑石和磷酸三钙中的任一种的情况中，当添加滑石或磷酸三钙时也同样观察到了颗粒从容器倒塌/滑动出来的现象。包含磷酸三钙作为添加剂的制剂与包含滑石作为添加剂的制剂相比表现得非常容易倒塌和滑动。
此外，还根据相同程序评估表4和表5中列举的包含药物的不同经鼻投用制剂的倒塌/滑动性质。倒塌-滑动比(三次平均值)如表10所示。
表10从容器中倒塌/滑动的颗粒的比率
Figure G2007800510411D00331
通过将不同药物与作为载体的
Figure G2007800510411D00332
PH-F20JP(AsahiKasei Chemicals Corporation)、作为流动性增强剂的
Figure G2007800510411D00333
PH-301(Asahi Kasei Chemicals Corporation)或玉米淀粉(Merck)和作为流化剂的磷酸三钙(Taihei Chemical Industrial Co.，通过分级筛选出来的直径为38μm或更小的颗粒))组合所得到的制剂显示出倒塌和滑动要容易得多。
如上所述，本发明的经鼻投用制剂显示具有显著增强的与流动性相关的倒塌/滑动性质。
下面，评估由不同流动性增加组分构成的载体通过鼻腔给药装置的喷雾效率。
有必要使用鼻腔给药装置或类似装置向鼻腔内(其为施用位点)喷射胶囊粉末制剂。由于粉末制剂的流动性是决定鼻腔给药装置的喷射量和喷射均匀性的非常重要的因素，因此比较不同粉末载体间鼻腔给药装置的喷雾效率。市售
Figure G2007800510411D00334
(Teijin Pharma)和还在研制中的(Bioactis，Ltd.)被用作评估胶囊粉末制剂的鼻腔给药装置。
不同载体(10、25或50mg)以高精度填装到2号HPMC胶囊中，并使用恒定外压(30kPa)来按压鼻腔给药装置的泵组件。根据鼻腔给药装置重量的改变量来确定喷射量。对于
Figure G2007800510411D00336
连续按压泵组件五次，对于
Figure G2007800510411D00337
按压泵组件一次。为了以恒定压力来按压鼻腔给药装置的泵组件，在测试中准备和使用采用按压气筒的喷雾装置。采用健康女性按压泵时的最小压力作为按压泵组件的外压(30kPa)。
表11和表12示出了当使用鼻腔给药装置进行喷射时，10粒填装着不同粉末载体中的各种载体的胶囊进行喷射的平均喷雾效率和它们的标准偏差(SD)。相应的图如附图7-1和附图7-2所示。
表11Publizer鼻腔给药装置的喷雾效率
Figure G2007800510411D00341
St-Mg，硬脂酸镁；TALC，滑石；TCP，磷酸三钙；PH-F20JP，
Figure G2007800510411D00342
PH-F20JP；PH-301，
Figure G2007800510411D00343
PH-301；STARCH，玉米淀粉。
表12鼻腔给药装置(Fit-lizer)的喷雾效率
鼻腔给药装置：Fit-lizer   胶囊填装量(mg/胶囊)   平均喷雾效率(％)   SD
 PH-F20JP   50   91.0   4.7
  PH-F20JP+10％PH-301   50   92.3   2.9
  PH-F20JP+10％PH-301+1％St-Mg   50   92.5   2.1
  PH-F20JP+10％PH-301+1％TALC   50   92.7   2.6
  PH-F20JP+1％TCP   50   93.2   2.5
  PH-F20JP+10％PH-301+1％TCP   50   95.2   0.7
St-Mg，硬脂酸镁；TALC，滑石；TCP，磷酸三钙；PH-F20JP，
Figure G2007800510411D00351
PH-F20JP；PH-301，
Figure G2007800510411D00352
PH-301。
可以从表11、表12、附图7-1和附图8中清楚地看出，从鼻腔给药装置喷射出来的PH-F20JP加PH-301和磷酸三钙的载体的量从统计上显示显著高于其它载体。此外发现，如附图7-2所示，无论胶囊中制剂的量如何改变，PH-F20JP加PH-301和磷酸三钙的载体的喷雾效率稳定地保持高水平。此外，如附图7-2所示，从鼻腔给药装置喷射出来的PH-F20JP加淀粉和磷酸三钙的载体的量从统计上显示也显著高于其它载体。
还评估了表4和表5中列举的包含药物的不同经鼻投用制剂通过鼻腔给药装置的喷雾效率。
制剂(25mg)以高精度填装到2号HPMC胶囊中，且使用恒定外压(30kPa)来连续按压
Figure G2007800510411D00353
泵组件五次。根据鼻腔给药装置重量的改变来确定喷射量。在测试中准备和使用采用按压的气筒的喷雾装置。表13示出了10粒胶囊的平均喷雾效率和它们的标准偏差(SD)。
表13Publizer鼻腔给药装置的喷雾效率
Figure G2007800510411D00354
Figure G2007800510411D00361
已证明，当通过将不同药物与作为载体的
Figure G2007800510411D00362
PH-F20JP(Asahi Kasei Chemicals Corporation)、作为流动性增强剂的
Figure G2007800510411D00363
PH-301(Asahi Kasei Chemicals Corporation)或玉米淀粉(Merck)和作为流化剂的磷酸三钙(Taihei Chemical Industrial Co.，通过分级筛选出来的直径为38μm或更小的颗粒))组合来制备制剂时，鼻腔给药装置的喷射量增加，且变异度降低。
如上所述，本发明的经鼻投用制剂显示出鼻腔给药装置喷射的均匀性和喷射量有所增加，并且喷雾效率保持恒定而与胶囊中制剂的量无关。因此，本发明的经鼻投用制剂使在鼻腔内施用准确剂量成为可能。
由于胶囊中的制剂量和装置喷射量的变化，施用到鼻腔内的经鼻投用制剂给药的剂量也发生变化。在这一点上，本发明的经鼻投用制剂提高了胶囊中填装量和鼻腔给药装置喷射量的均匀性，且均匀性提高对于通过使用适当剂量的药物来获得稳定以及安全的治疗是非常重要的。
下面，进行动物实验来评估本发明的具有增强的流动性的制剂对于鼻腔药物吸收的效果。
使用鼻腔给药装置(Bioactis，Ltd.)，根据实施例1和2以及对比例1中的描述制备的格拉司琼经鼻投用制剂以50mg/只的剂量(相当于2mg/只的格拉司琼剂量)施用到雄性食蟹猴(体重为4.62-7.10kg)的右鼻腔中。按压鼻腔给药装置的泵，直到所有制剂都被喷射，这样几乎全部剂量的制剂都被给予动物。
在给药后的5、10、30、60、120、240和480分钟时采集股静脉血，并通过HPLC法来确定血浆格拉司琼浓度。附图9示出了血浆格拉司琼浓度的时间过程。表14示出了血浆格拉司琼浓度和药代动力学参数。
表14血浆格拉司琼浓度
Figure G2007800510411D00372
Figure G2007800510411D00381
N.D.：低于测定极限(＜5ng/mL)
Tmax：达到最大血药浓度所需的时间
Cmax：最大血药浓度
AUC：血药浓度-时间曲线下面积
实施例1、实施例2和对比例1之间的血液格拉司琼浓度没有差异。因此，本发明中具有增强的流动性的制剂表明对格拉司琼的鼻腔吸收并无影响。
使用鼻腔给药装置(
Figure G2007800510411D00382
Bioactis，Ltd.)，根据实施例4-6和对比例4中的描述制备的吗啡经鼻投用制剂以50mg/只的剂量(相当于4mg/只的吗啡剂量)施用到雄性食蟹猴(体重为4.95-6.97kg)的右鼻腔中。按压鼻腔给药装置的泵，直到所有制剂都被喷射，这样几乎全部剂量的制剂都被给予动物。
在给药后的5、10、20、30、60、120和480分钟时采集股静脉血，并通过HPLC法来确定血浆吗啡浓度。附图10示出了血浆吗啡浓度的时间过程。表15示出了血浆吗啡浓度和药代动力学参数。
表15血浆吗啡浓度
Figure G2007800510411D00383
Figure G2007800510411D00391
实施例4-6和对比例4之间血液吗啡浓度并无差别。因此，本发明中具有增强的流动性的制剂表明对吗啡的鼻腔吸收并无影响。此外，关于给予对比例5中的含硬脂酸镁的制剂之后的血浆吗啡浓度，与其它实施例和对比例4相比较，其最大血药浓度(Cmax)降低到50％且血药浓度-时间曲线下面积降低到54％。这表明硬脂酸镁(即脂肪酸之一)的结构性脂溶部分抑制了药物接触鼻腔粘膜时药物与鼻腔粘液的亲和力，结果药物吸收降低。
使用鼻腔给药装置(
Figure G2007800510411D00392
Bioactis，Ltd.)，根据实施例9和对比例10中的描述制备的舒马曲坦经鼻投用制剂以50mg/只的剂量(相当于6mg/只的舒马曲坦剂量)施用到雄性食蟹猴(体重为5.86-6.79kg)的右鼻腔中。按压鼻腔给药装置的泵直到所有制剂都被喷射，这样几乎全部剂量的制剂都被给予动物。
在给药后的15、30、60、90、180、240和480分钟采集股静脉血，并通过HPLC法来确定血浆舒马曲坦浓度。附图11示出了血浆舒马曲坦浓度的时间过程。表16示出了血浆舒马曲坦浓度和药代动力学参数。
表16血浆舒马曲坦浓度
Tmax：达到最大血药浓度所需的时间
Cmax：最大血药浓度
AUC：血药浓度-时间曲线下面积
关于实施例9和对比例10-1中确定的血液中舒马曲坦的浓度，当考虑到由于不同动物之间体重的差异而造成的分布体积的差异时，上述二者之间的吸收并无差别。因此，本发明的具有增强的流动性的制剂表明对舒马曲坦的鼻腔吸收并无影响。
使用鼻腔给药装置(Bioactis，Ltd.)，根据实施例15和对比例16中的描述制备的HMG经鼻投用制剂以50mg/只的剂量(相当于50U/只的FSH剂量)施用到雄性食蟹猴(体重为5.61-6.91kg)的右鼻腔中。按压鼻腔给药装置的泵直到所有制剂都被喷射，这样几乎全部剂量的制剂都被给予动物。
在给药后的0.5、1、2、4、6、12和24小时采集股静脉血，并通过EIA(IBL Co.)来确定血清FSH浓度。附图12示出了血清FSH浓度的时间过程。表17示出了血清FSH浓度和药代动力学参数。
表17血清FSH浓度
Figure G2007800510411D00403
Figure G2007800510411D00411
实施例15和对比例16之间血液FSH浓度并无差别。因此，本发明中具有增强的流动性的制剂表明对FSH的鼻腔吸收并无影响。
使用鼻腔给药装置(
Figure G2007800510411D00412
Bioactis，Ltd.)，根据实施例16和对比例17中的描述制备的PTH(1-34)经鼻投用制剂以50mg/只的剂量(相当于120μg/只的PTH(1-34)剂量)施用到雄性食蟹猴(体重为5.97-6.74kg)的右鼻腔中。按压鼻腔给药装置的泵直到所有制剂量都被喷射，这样几乎全部含量的制剂都被给予动物。
在给药后的5、10、20、30、40、60和90分钟采集股静脉血，并通过EIA(Peninsula Laboratories)来确定血清PTH(1-34)浓度。附图13示出了血清PTH(1-34)浓度的时间过程。表18示出了血清PTH(1-34)浓度和药代动力学参数。
表18血清PTH(1-34)浓度
Figure G2007800510411D00413
实施例16和对比例17-1之间并无显著的吸收效率差别。从Tmax数值(达到最大血药浓度所需的时间)的不同可以看出，实施例16中PTH(1-34)的吸收被加速。这表明由于流动性的增加，经鼻投用制剂的可分散性提高了，鼻腔给药装置喷射的制剂的鼻腔内的分布变宽了，因此，鼻腔粘膜吸收PTH(1-34)的速率增加了。此外，关于给予对比例17-2中的含硬脂酸镁的制剂之后的血清PTH(1-34)浓度，与实施例16和对比例17-1相比较，其最大血药浓度(Cmax)和血药浓度-时间曲线下面积分别显著降低到5％和8％。这表明硬脂酸镁(即脂肪酸之一)的结构性脂溶部分抑制了药物与鼻腔粘膜接触时对鼻腔粘液的亲和力，结果药物吸收降低。
下面，使用鼻腔给药装置(
Figure G2007800510411D00421
Bioactis，Ltd.)，根据实施例7-2和对比例8中的描述制备的芬太尼经鼻投用制剂以25mg/只的剂量(相当于100μg/只的芬太尼剂量)施用到雄性食蟹猴(体重为6.41-7.26kg)的右鼻腔中。按压鼻腔给药装置的泵直到所有制剂都被喷射，这样几乎全部剂量的制剂都被给予动物。
在给药后的2、5、10、15、30、60、120、240和480分钟采集股静脉血，并通过LC-MS/MS方法来确定血浆芬太尼浓度。附图14示出了血浆芬太尼浓度的时间过程。表19示出了血浆芬太尼浓度和药代动力学参数。
表19血浆芬太尼浓度
Figure G2007800510411D00422
实施例7-2和对比例8之间血液芬太尼浓度并无差别。因此，本发明中具有增强的流动性的制剂表明对芬太尼的鼻腔吸收并无影响。
工业应用
本发明的包含由生理活性物质和流动性增强组分构成的复合物的经鼻投用制剂具有非常好的流动性，对于鼻腔给药是非常有用的。此外，当本发明的制剂是通过鼻腔给药时，与当仅使用第一结晶纤维素作为载体且包含与本发明的制剂相同量的生理活性物质(药物的范围非常广，从包括低分子量药物的非肽/非蛋白质药物到肽/蛋白质药物)的制剂在相同条件下喷射的情况相比，鼻腔吸收并无差别。
如上所述，本发明改善了制剂的生产率以及使用鼻腔给药装置喷射制剂的效率和均匀性，并且提供了通过鼻腔粘膜实现高药物吸收的经鼻投用制剂。

Claims (9)

1.一种经鼻投用制剂，其至少包含由生理活性物质与粉末流动性增强组分构成的复合物，该流动性增强组分包括：
结晶纤维素(A)，其为具有0.13-0.29g/cm3的松装堆积密度，1.3m2/g或更大的比表面积，30μm或更小的平均粒径和55°或更大的休止角的第一结晶纤维素；
磷酸三钙(B)；和
结晶纤维素(C)，其为具有0.26-0.48g/cm3的松装堆积密度，1.3m2/g或更小的比表面积，50°或更小的休止角和150μm或更小的平均粒径的第二结晶纤维素，或者淀粉(D)，其具有0.35-0.65g/cm3的松装堆积密度，1.3m2/g或更小的比表面积，55°或更小的休止角和150μm或更小的平均粒径；
其中，所述流动性增强组分包含0.1-10(w/w)％的磷酸三钙(B)、5.0-30(w/w)％的第二结晶纤维素(C)和/或淀粉(D)，其余部分为第一结晶纤维素(A)；以及
当将流动性增加组分的总重量作为1时，该经鼻投用制剂包含0.0001-1.2重量比的以未转换为盐形式的游离形式计的生理活性物质。
2.一种经鼻投用制剂，其包含由生理活性物质与粉末流动性增强组分构成的复合物，该流动性增强组分包括：
结晶纤维素(A)，其为具有0.13-0.29g/cm3的松装堆积密度，1.3m2/g或更大的比表面积，30μm或更小的平均粒径和55°或更大的休止角的第一结晶纤维素；
磷酸三钙(B)；和
结晶纤维素(C)，其为具有0.26-0.48g/cm3的松装堆积密度，1.3m2/g或更小的比表面积，50°或更小的休止角，150μm或更小的平均粒径的第二结晶纤维素，或淀粉(D)，其具有0.35-0.65g/cm3的松装堆积密度，1.3m2/g或更小的比表面积，55°或更小的休止角，150μm或更小的平均粒径；
其中，所述流动性增强组分包含0.1-10(w/w)％的磷酸三钙(B)、5.0-30(w/w)％的第二结晶纤维素(C)和/或淀粉(D)，其余部分为第一结晶纤维素(A)；以及
该经鼻投用制剂是通过将剪切力应用到第一结晶纤维素(A)、磷酸三钙(B)、第二结晶纤维素(C)或淀粉(D)，以及生理活性物质上，和在将流动性增强组分的总重量作为1时，混合0.0001-1.2重量比的以未转换为盐形式的游离形式计的生理活性物质而制成。
3.根据权利要求1或2所述的经鼻投用制剂，其中所述第二结晶纤维素(C)的松装堆积密度为0.35-0.46g/cm3，比表面积为1.0m2/g或更小，休止角为45°或更小，平均粒径为75μm或更小。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的经鼻投用制剂，其中磷酸三钙(B)的平均粒径为100μm或更小。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的经鼻投用制剂，其中所述休止角为53°或更小。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的经鼻投用制剂，其中所述生理活性物质为肽/蛋白质药物和/或包括低分子量药物的非肽/非蛋白质药物。
7.根据权利要求6所述的经鼻投用制剂，其中所述肽/蛋白质药物是选自胰岛素、生长激素、生长激素释放肽、ghrelin、胰高血糖素、降钙素、干扰素、促红细胞生成素、白细胞介素、PTH(1-84)、PTH(1-34)、PTH相关肽、GLP-1、后叶加压素、亮丙瑞林、粒细胞集落刺激因子、促乳素、人绝经期促性腺激素、绒毛膜促性腺激素、促卵泡激素、促黄体生成素、瘦素、神经生长因子(NGF)、干细胞生长因子(SCGF)、角化细胞生长因子(KGF)、硫氧还蛋白、环孢菌素、流感疫苗以及它们的类似物的至少一种药物。
8.根据权利要求6所述的经鼻投用制剂，其中包括低分子量药物的非肽/非蛋白质药物是选自吗啡、芬太尼、羟考酮、布托啡诺、曲马多、格拉司琼、恩丹西酮、托烷司琼、帕洛诺司琼、吲地司琼、舒马曲坦、佐米曲普坦、利扎曲坦、那拉曲坦、麦角胺、三唑仑、褪黑素、卡马西平、咪达唑仑、多奈哌齐、硫必利、头孢克洛、依诺沙星、阿昔洛韦、齐多夫定、去羟肌苷、奈韦拉平、茚地那韦、丹曲林、地高辛、苯海索、吡哌立登、右美沙芬、纳洛酮、倍他司汀、萘甲唑啉、地尔硫卓、曲尼司特、洛哌丁胺、双氯芬酸、倍氯美松、氯苯比胺、西地那非、伐地那非、氰钴胺、非那雄胺、肾上腺素、5-FU、低分子量肝素、他克莫司、RNA、RNAi、siRNA，反义DNA和过敏原提取物粉末的至少一种药物。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的经鼻投用制剂，其进一步包含pH调节剂、防腐剂、稳定剂、香料、吸收剂或能够捕获二价钙离子的物质。
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