DE69426415T2

DE69426415T2 - Intrapulmonares hormonabgabesystem

Info

Publication number: DE69426415T2
Application number: DE69426415T
Authority: DE
Inventors: M. Rubsamen
Original assignee: Aradigm Corp
Current assignee: Aradigm Corp
Priority date: 1993-01-29
Filing date: 1994-01-27
Publication date: 2001-07-26
Anticipated expiration: 2014-01-28
Also published as: EP0681491B1; US5419315A; AU6167894A; ES2154673T3; DE69426415D1; EP0681491A1; WO1994016756A1; JPH08509465A; EP0681491A4

Description

Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zum Berechnen des Freigabepunktes einer abgemessenen Dosis eines aerosolisierten Hormonarzneimittels für einen Patienten und eine Vorrichtung zur Verwendung bei einem solchen Verfahren. Solche Vorrichtungen können für die Gabe von Peptiden für eine endokrine Therapie verwendet werden. Die Vorrichtung kann eine von Hand gehaltene, sich selbst enthaltende Vorrichtung sein, die in der Lage ist, automatisch eine kontrollierte Menge von Hormonen an einem Patienten an einem optimalen Punkt des respiratorischen Zyklus des Patienten freizugeben und danach den Zeitpunkt und die Menge der Arzneimittelgabe aufzuzeichnen.
Für eine Vielzahl therapeutischer Anzeigen sind wirksame Peptidhormone erhältlich. Leuprolid beispielsweise ist ein GnRH Super-Agonist, der bei der Behandlung von Endometriose und Prostatakrebs nützlich ist. Leuprolid kann auch auf dem Gebiet der Brustkrebsbehandlung und der Behandlung frühreifer Pubertät angewendet werden. Calcitonin fördert den Metabolismus und kann zur Behandlung von Osteoporose, einer verbreiteten Komplikation beim Altern, ein nützliches therapeutisches Mittel sein.
Um Zustände oder Krankheiten des endokrinen Systems zu behandeln, werden pharmazeutische Formulierungen mit wirksamen Peptidhormonen typischerweise durch Injektion gegeben. Da der Magen eine stark saure Umgebung bildet, sind orale Bereitungen von Peptiden unstabil und werden in der Magenumgebung leicht hydrolisiert. Derzeitig sind keine oralen Zubereitungen therapeutischer Peptidmittel erhältlich.
Sowohl Calcitonin als auch Leuprolid können nasal eingegeben werden (s. Rizzato et al., Curr. Ther. Res. 45: 761-766, 1989). Beide Arzneimittel erreichen das Blut, wenn sie in die Nase aus einer Aerosolsprühvorrichtung eingeleitet werden. Versuche von Adjei et al. haben jedoch gezeigt, daß die Bioverfügbarkeit von Leuprolid, wenn es intranasal eingegeben wird, relativ gering ist. Adjei und Garren, Pharmaceutical Research.. Vol. 7, No. 6, 1990.
Eine Vergrößerung der Bioverfügbarkeit von Leuprolid kann erhalten werden, indem das Arzneimittel in die Lunge eingegeben wird. Die intrapulmonare Gabe von Leuprolid hat sich als ein wirksames Mittel der nichtinvasiven Gabe dieses Arzneimittels herausgestellt. Adjei und Garren, Pharmaceutical Research. Vol. 7, No. 6, 1990. Die intrapulmonare Gabe von Leuprolid und anderen Peptidarzneimitteln hat den zusätzlichen Vorteil, daß dabei eine durch das Lungengewebe gegebene große Oberfläche verwendet wird, die für die Arzneimittelabsorption verfügbar ist. Diese große Oberfläche bedeutet, daß eine relativ kleine Menge des Arzneimittels in Berührung mit jedem Quadratzentimeter des Lungenparenchyms kommt. Diese Tatsache vermindert das Potential einer Gewebeirritation durch das Arzneimittel und die Arzneimittelformulierung. Eine lokale Irritation wurde bei nasaler Gabe von Insulin beobachtet und stellt ein Problem bei der Kommerzialisierung nasaler Präparate dieses Arzneimittels dar.
Bei Peptidhormonen besteht ein Problem dahingehend, daß sie sehr stark bezüglich Wirkungen sind, die nicht unmittelbar manifestiert sind. Beispielsweise ruft eine Prostatakrebstherapie mit Leuprolid typischerweise keine akuten klinischen Wirkungen hervor. Ähnlich ruft eine Prophylaxe gegen Osteoporose keine für den Patienten erkennbaren akuten Symptome hervor. Daher muß die Gabe jeder Dosis dieser Arzneimittel verläßlich und reproduzierbar sein. Weiter ist eine sorgfältige Überwachung der Mitarbeit des Patienten wichtig, um therapeutische Fehler zu vermeiden, indem die Einhaltung der vorgeschriebenen Dosierungsregeln durch den Patienten sorgfältig verfolgt wird.
Da diese Arzneimittel sehr potente bzw. wirksame therapeutische Mittel sind, muß zusätzlich Sorge dafür getragen werden, daß eine Überdosierung vermieden wird.
Die bequemste Form der intrapulmonaren Gabe von Arzneimitteln an ambulante Patienten ist die Verwendung eines Inhalators mit zugemessener bzw. abgemessener Dosis. Inhalationsvorrichtungen mit abgemessener Dosis ermöglichen die Selbstgabe eines abgemessenen Bolus des Arzneimittels, wenn die Vorrichtung manuell von dem Patienten während des Einatmens betätigt wird. Solche Vorrichtungen müssen jedoch mit einem geeigneten inspiratorischen Vorgang verwendet werden, damit eine wirksame Deposition des Arzneimittels in der Lunge begünstigt wird. Zusätzlich zur Durchführung eines korrekten inspiratorischen Vorgangs muß der Patient das Inhalationsgerät für die abgemessene Dosis während des geeigneten Teils des inspiratorischen Zyklus selbst betätigen. Weiter ist es bei der Verwendung solcher Vorrichtungen für den Patienten nicht ohne weiteres ersichtlich, daß das Arzneimittel in geeigneter oder nichtgeeigneter Weise gegeben wurde. Für Arzneimittel ohne unmittelbare bzw. sofortige klinische Wirkung kann der Patient den Inhalator mit zugemessener Dosis ohne weiteres falsch verwenden und unter dem falschen Eindruck stehen, daß er das Arzneimittel, wie vorgeschrieben, korrekt selbst gegeben hat. Ähnlich kann der Patient unter dem falschen Eindruck stehen, daß er beim Betätigen des Inhalators mit abgemessener Dosis einen nichtkorrekten inspiratorischen Vorgang durchgeführt hat, auch wenn er tatsächlich diese Vorgänge korrekt ausgeführt hat und eine richtige Arzneimittelmenge empfangen hat.
Es gibt Vorrichtungen, mit denen Arzneimittel mittels eines Inhalators mit abgemessener Dosis in die Lunge auf eine durch Atmung betätigte Weise abgegeben werden. Solche Vorrichtungen überwachen jedoch die Eigenschaften der inspiratorischen Atmung nicht, die zum Triggern der Vorrichtung verwendet wird. Daher könnte ein suboptimaler inspiratorischer Vorgang (beispielsweise mit zu hoher inspiratorischer Geschwindigkeit) verwendet werden, um die Vorrichtung zu aktivieren und dadurch ein suboptimales Depositionsmuster des Arzneimittels in die Lungen hervorzurufen, was zu einem subtherapeutischen Blutpegel des gelieferten therapeutischen Mittels führt.
Bei der Verwendung eines Inhalators mit abgemessener Dosis müssen die Dosisereignisse von dem Patienten manuell aufgezeichnet werden. Viele sehr wirksame therapeutischen Hormonpeptidarzneimittel werden nur einmal am Tag gegeben. Es ist wichtig, daß sich der Patient daran erinnert, die vorgeschriebene tägliche Dosis zu nehmen, und daß die Dosis zur korrekten Tageszeit genommen wird. Weiter ist es wichtig, daß der Patient nicht mehr als die vorgeschriebene Anzahl von Dosen je Tag einnimmt. Der Zeitpunkt der Abgabe potenter therapeutischer Hormonarzneimittel ist wichtig, da diese Arzneimittel mit der Chronobiologie der Physiologie des Patienten eng wechselwirken, um ihre erwünschten Wirkungen hervorzurufen.
Bei Verwendung üblicher Inhalationsvorrichtungen mit abgemessener Dosis muß der Patient manuell den Zeitpunkt jeder Dosisgabe aufzeichnen. Zusätzlich muß sich der Patient daran erinnern, wann er das Arzneimittel selbst zu nehmen hat. Es gibt Vorrichtungen, die die Gaben von Inhalationsarzneimitteln mit abgemessener Dosis automatisch aufzeichnen. Solche Vorrichtungen zeichnen jedoch nicht das Vorhandensein der inspiratorischen Strömung zum Zeitpunkt der Auslösung der Vorrichtung auf. Dies bedeutet, daß ein nicht mitarbeitender Patient die zugemessene Dosis des Inhalationsgerätes in die Luft entweichen lassen kann und ein gültiges Arzneimitteldosierungsereignis in der darin enthaltenen Aufzeichnungseinrichtung aufgezeichnet wird, Zusätzlich könnte der Patient das Arzneimittel mit einem ungeeigneten Atmungsvorgang sich selbst verabreichen und dabei ein von der Vorrichtung aufgezeichnetes gültiges Arzneimitteldosierungsereignis haben. Dies würde dazu führen, daß der Arzt annimmt, daß der Patient mitarbeitete, obwohl er tatsächlich eine nicht geeignete Arzneimittelmenge bei jedem Dosierungsereignis aufgenommen hat.
In der WO-A-92115353 ist eine Vorrichtung und ein Verfahren zum Liefern einer Menge einer aerosolisierten Medizin zur Einatmung durch einen Patienten ansprechend auf das Auftreten eines geeigneten Abgabepunktes oder geeigneter Punkte in der erfaßten Atmungsströmung des Patienten beschrieben. Dieser Abgabepunkt oder die Abgabepunkte können vorbestimmt sein oder bestimmt sein aus einer vorherigen inspiratorischen Strömung zum Ablagern der ausgewählten Medikation an einer oder mehreren erwünschten Stellen in dem Luftweg des Patienten. Änderungen des Atmungsströmungsmusters des Patienten während eines Therapieprogramms mit einer inspiratorischen aerosolisierten Medikation können erfaßt werden und zum Einstellen der kontrollierten Menge der Medikation verwendet werden, die in einer gegebenen Gabe abzugeben ist. In einer Ausführungsform prüft die Vorrichtung die augenblickliche Zeit (in Stunden) mit einer gespeicherten Liste empfohlener Dosierungszeitpunkte für den Patienten und bezüglich der ausgewählten Medikation. Wenn die augenblickliche Stunde auf der Liste erscheint, erzeugt ein Mikroprozessor ein Signal, einmal für diese Stunde. Der Alarm dient als eine Erinnerung für den Patienten, daß eine Dosis genommen werden muß.
Entsprechend einem ersten Aspekt der vorliegenden Erfindung wird ein Verfahren zum Steuern des Freigabepunktes einer abgemessenen Dosis eines aerosolisierten Hormonarzneimittels aus einem unter Druck stehenden Behälter einer Vorrichtung für einen Patienten über einen intrapulmonaren Weg geschaffen, welches Hormonarzneimittel aus der Gruppe gewählt ist, die besteht aus Somatostatin, Oxytocin, Desmopressin, LHRH, Nafarelin ACTH-Analog, Secretin, Glucagon, Calcitonin, GHRH, Leuprolid, lnterferon-Beta und Wachstumshormone, welches Verfahren die Arbeitsschritte enthält:
Senden eines Signals aus der Vorrichtung zu einem Patienten zur gleichen Zeit an jedem Tag, um dem Patienten anzuzeigen, die Inhalation von Luft durch die Vorrichtung hindurch zu beginnen;
Messen einer inspiritatorischen Strömung, die dadurch verursacht wird, daß der Patient Luft durch die Vorrichtung hindurch inhaliert;
Berechnen eines kumulativen inspiratorischen Volumens aus der gemessenen inspiratorischen Strömung; und
Berechnen eines Freigabepunktes in dem Inhalationszyklus des Patienten zum Freigeben der abgemessenen Dosis des Hormonarzneimittels aus dem Behälter, basierend auf der gemessenen inspiratorischen Strömungsgeschwindigkeit und dem berechneten kumulativen inspiratorischen Volumen;
Wiederholen der Messung und Berechnung derart, daß der berechnete Freigabepunkt, jedes Mal, basierend sowohl auf der gemessen inspiratorischen Strömungsgeschwindigkeit als auch auf dem berechneten kumulativen inspiratorischen Volumen so auftritt, daß eine Wiederholbarkeit erhalten wird, und Aufzeichnen des Tages und des Zeitpunktes jedes berechneten Freigabepunktes;
wodurch bewirkt wird, daß die abgemessene Dosis des aerosolisierten Hormonarzneimittels dem Patienten an jedem Tag zu dem gleichen Zeitpunkt verabreicht wird.
Entsprechend einem zweiten Aspekt der Erfindung wird eine Vorrichtung zum Erzeugen eines aerosolisierten Nebels von Teilchen geschaffen, die enthält:
eine Einrichtung zum Messen einer inspiratorischen Strömungsgeschwindigkeit;
eine Mikroprozessoreinrichtung, die programmiert ist, um ein Signal an ein Individuum auszugeben, eine Inhalation von Luft durch die Vorrichtung hindurch zu beginnen, ein inspiratorisches Volumen aus der gemessenen inspiratorischen Strömungsgeschwindigkeit zu berechnen und einen Freigabepunkt in einem Inhalationszyklus zu berechnen, basierend sowohl auf der gemessenen inspiratorischen Strömungsgeschwindigkeit als auch auf dem berechneten inspiratorischen Volumen, und ein Freigabesignal an dem Freigabepunkt auszugeben;
einen Behälter, der eine ein pharmazeutisch aktives Arzneimittel und einen Träger enthaltende Formulierung enthält, wobei das Arzneimittel ein Hormonarzneimittel ist, das aus der Gruppe gebildet ist, die aus Somatostatin, Oxytocin, Desmopressin, LHRH, Nafarelin ACTH-Analog, Secretin Glucagon, Calcitonin, GHRH, Leuprolid, lnterferon-Beta und Wachstumshormon besteht;
eine Formulierungsfreigabeeinrichtung zum Freigeben der Formulierung aus dem Behälter derart, daß die Formulierung aerosolisiert wird, wobei die Formulierungsfreigabeeinrichtung derart konstruiert und angeordnet ist, daß die Formulierung bei Empfang des Freigabesignals aus der Mikroprozessoreinrichtung an dem Freigabepunkt freigegeben wird, wobei die Mikroprozessoreinrichtung derart programmiert ist, daß das Signal an das Individuum an jedem Tag zum gleichen Zeitpunkt ausgegeben wird, so daß das Hormonarzneimittel dem Individuum an jedem Tag zum gleichen Zeitpunkt verabreicht wird.
Entsprechend einem dritten Aspekt der Erfindung wird eine Vorrichtung zur intrapulmonaren Verabreichung eines Hormonarzneimittels an einen Patienten geschaffen, die enthält:
einen Behälter eines Hormonarzneimittels und eines Trägers, wobei das Hormonarzneimittel und der Träger innerhalb des Behälters unter Druck gehalten werden und wobei das Hormonarzneimittel aus der Gruppe gewählt ist, die besteht aus Somatostatin, Oxytocin, Desmopressiri, LHRH, Nafarefin ACTH-Analog, Secretin Glucagon, Calcitonin, GHRH, Leuprolid, lnterferon-Beta und Wachstumshormon;
ein Ventil zum Freigeben des Hormonarzneimittels und des Trägers aus dem Behälter;
einen Kanal, der dem freigegebenen Hormonarzneimittels ermöglicht, aus dem Ventil zu einem Mundstück zu strömen, welches Mundstück in einer Fluidverbindung mit dem Ventil ist; eine Luftströmungserfassungseinrichtung, die in der Lage ist, eine inspiratorische Strömung zu erfassen, die von einem Patienten erzeugt wird, der Luft durch das Mundstück hindurch inhaliert;
einen Mikroprozessor, der derart programmiert ist, daß er Daten aus der Luftströmungserfassungseinrichtung empfängt und diese Daten derart verarbeitet, daß ein optimaler Punkt innerhalb eines respiratorischen Zyklus eines Patienten bestimmt wird, um dem Patienten wiederholt die gleiche Menge von Hormonarzneimittel zuzuführen und an diesem Punkt ein elektrisches Signal zu senden, welcher Mikroprozessor ebenfalls derart programmiert ist, daß er ein Signal an einem Patienten an jedem Tag zum gleichen Zeitpunkt ausgibt, um die Inhalation von Luft durch die Vorrichtung hindurch zu beginnen, so daß das Hormonarzneimittel und der Träger dem Patienten an jedem Tag zur gleichen Zeit verabreicht werden; und
eine elektronische Ventilbetätigungseinrichtung zum Öffnen des Ventils und zum Freigeben des Hormonarzneimittels und des Trägers aus dem Behälter bei Empfang des elektrischen Signals von dem Mikroprozessor.
Im folgenden werden beispielsweise und unter Bezugnahme auf die beigefügten Zeichnungen Ausführungsformen der erfindungsgemäßen Vorrichtung erläutert.
In den Zeichnungen stellen dar:
Fig. 1 eine Querschnittsansicht einer Arzneimittelabgabevorrichtung und
Fig. 2 eine Querschnittsansicht einer bevorzugteren Ausführungsform einer Arzneimittelabgabevorrichtung.
Bevor die vorliegende Erfindung beschrieben wird, sei darauf hingewiesen, daß die vorliegende Erfindung nicht auf die spezielle beschriebene Methodologie, Vorrichtungen und Formulierungen beschränkt ist, weil solche Verfahren, Vorrichtungen und Formulierungen selbstverständlich abgeändert werden können. Weiter sei darauf hingewiesen, daß die im folgenden verwendete Terminologie nur für den Zweck der Beschreibung spezieller Ausführungsformen verwendet wird und den Umfang der Erfindung nicht beschränken soll, die nur durch die beigefügten Ansprüche beschränkt ist.
Es sei darauf hingewiesen, daß im folgenden und in den beigefügten Ansprüchen die singularen Formen "ein" und "der" bzw. deren sich auf andere Geschlechter beziehende Abwandlungen auch Mehrzahlen umfassen, sofern der Zusammenhang nicht klar in andere Richtung deutet. Beispielsweise umfaßt eine Bezugnahme auf "eine Formulierung" Mixturen verschiedener Formulierungen, umfaßt "eine aerosolisierte Zusammensetzung" eine Mehrzahl solcher Zusammensetzungen und "das Verfahren der Behandlung" umfaßt die Bezugnahme auf äquivalente Schritte und Verfahren, die dem Fachmann geläufig sind usw.
Wenn nicht anders definiert, haben alle technischen und wissenschaftlichen Ausdrücke, wie sie hier verwendet werden, die gleiche Bedeutung wie sie normalerweise von einem auf dem Gebiet, zu dem die Erfindung gehört, einschlägigen Durchschnittsfachmann verstanden werden. Im folgenden werden bevorzugte Verfahren und Materialien beschrieben; es können jedoch jedwelche Verfahren und Materialien zur Durchführung oder zum Testen der Erfindung verwendet werden, die den beschriebenen ähnlich oder äquivalent sind.
Die Ausdrücke "Hormon", "Hormonarzneimittel", "pharmazeutisch aktive Hormonformulierung" und "Peptid, wie es in der endokrinen Therapie verwendet wird" werden gegenseitig austauschbar verwendet. Ein Hormonarzneimittel ist ein Peptid, das in einer pharmazeutisch wirksamen Formulierung präpariert bzw. hergestellt wurde und das bei einer endokrinen Therapie nützlich ist. Genauer ist ein Hormonarzneimittel nützlich, um das Verhalten des endokrinen Systems eines Patienten exogen zu verändern. Nützliche Hormonarzneimittel umfassen solche, wie sie in Tabelle 1 aufgeführt sind; es sei darauf hingewiesen, daß Peptide, die weniger als 50, vorzugsweise weniger als 27 Aminosäuren enthalten, aufgrund ihrer insgesamt kleineren Abmessungen bevorzugt sind. Speziell nützliche Hormonarzneimittel umfassen Leuprolid und Calcitonin und Nafarelin.
Der Ausdruck "Dosierereignis" soll dahingehend verstanden werden, daß er die Gabe eines Hormonarzneimittels an einen Patienten bei dessen Notwendigkeit über den intrapulmonaren Weg der Gabe bedeutet, welches Ereignis eine oder mehrere Freigaben der Hormonarzneimittelformulierung aus einer Hormonarzneimittelabgabevorrichtung über eine Zeitdauer von 15 Minuten oder weniger, vorzugsweise 10 Minuten oder weniger und noch bevorzugterweise 5 Minuten und noch weniger umfaßt, während welcher Zeitdauern von dem Patienten mehrere Inhalationen gemacht werden und mehrere Dosen der Hormonarzneimittel freigesetzt und inhaliert werden. Ein Dosierereignis soll die Gabe eines Hormonarzneimittels an den Patienten in einer Menge von etwa 1 ug bis etwa 10 mg in einem einzelnen Dosisereignis bedeuten, was die Freigabe von etwa 10 ug bis etwa 100 mg des Hormonarzneimittels aus der Vorrichtung bedeutet.
Der Ausdruck "Überwachungsereignis" soll ein Ereignis bedeuten, das vor einem "Dosierereignis" stattfindet, wobei die inspiratorische Strömung der Inhalation eines Patienten gemessen wird, um eine optimale inspiratorische Strömungsgeschwindigkeit und ein kumulatives Volumen zu bestimmen, zu welchem die Freigabe eines Ventils erlaubt wird, so daß das Hormonarzneimittel an den Patienten abgegeben werden kann. Vorzugsweise wird ein "Überwachungsereignis" vor jedem "Dosierereignis" durchgeführt, um die Fähigkeit bzw. Möglichkeit zur wiederholten Abgabe der gleichen Menge des Hormonarzneimittels an den Patienten bei jedem Dosierereignis zu optimieren.
Der Ausdruck "inspiratorische Strömung" soll dahingehend verstanden werden, daß er einen Wert der Luftströmung bedeutet, die basierend auf der Geschwindigkeit der Luft berechnet wird, die eine vorgegebene Stelle passiert, zusammen mit dem Volumen der diese Stelle passierenden Luft, wobei die Volumenberechnung auf einer Integration der Strömungsgeschwindigkeitsdaten basiert unter Annahme eines atmosphärischen Druckes und einer Temperatur im Bereich von 18ºC bis etwa 30ºC.
Der Ausdruck "inspiratorisches Strömungsprofil" soll dahingehend verstanden werden, daß er Daten bedeutet, die bei einem oder mehreren Überwachungsereignissen berechnet werden, die die inspiratorische Strömungsgeschwindigkeit und ein kumulatives Volumen messen, welches Profil dazu verwendet werden kann, einen Punkt innerhalb des inspiratorischen Zyklus eines Patienten zu bestimmen, der optimal für die Freigabe des Hormonarzneimittels an den Patienten ist. Es sei betont, daß der optimale Punkt innerhalb des respiratorischen Zyklus zur Freigabe des Hormonarzneimittels nicht basierend auf einem Punkt innerhalb des Zyklus, der mit hoher Wahrscheinlichkeit zur maximalen Abgabe des Hormonarzneimitteis führt, sondern basierend auf dem Punkt in dem Zyklus berechnet wird, der am wahrscheinlichsten zu der Abgabe der gleichen Menge des Hormonarzneimittels an den Patienten bei jeder Freigabe des Hormonarzneimittels aus der Vorrichtung führt.

Allgemeine Methodologie

Es wird eine nichtinvasive Einrichtung einer endokrinen Therapie in einer Art geschaffen, die es möglich macht, eine enge Kontrolle über die Menge an Arzneimittel aufrechtzuerhalten, das an einem Patienten gegeben wird. Ein wichtiges Merkmal der Erfindung ist die intrapulmonare Lieferung des Hormonarzneimittels an den Patienten in einer kontrollierten und wiederholbaren Weise. Die erfindungsgemäße Vorrichtung hat eine Mehrzahl von Merkmalen, die es möglich machen, das kontrollierte und wiederholte Dosierverfahren zu erreichen, wie es für eine erfolgreiche endokrine Therapie erforderlich ist. Genauer wird die Vorrichtung von dem Patienten nicht direkt betätigt in dem Sinn, daß kein Knopf gedrückt wird oder ein Ventil freigegeben wird, indem der Patient physikalischen Druck ausübt. Im Gegenteil wird mit der erfindungsgemäßen Vorrichtung erreicht, daß das Ventil, das das Hormonarzneimittel freigibt, automatisch bei Empfang eines Signals aus einem Mikroprozessor geöffnet wird, der derart programmiert ist, daß er ein Signal sendet, wenn aus einer Überwachungsvorrichtung Daten erhalten werden, wie einer Luftströmungsgeschwindigkeitsüberwachungsvorrichtung, die eine inspiratorische Strömung mißt.
Ein wichtiges Merkmal der erfindungsgemäßen Abgabevorrichtung liegt darin, daß die Vorrichtung spezifische Information aufzeichnet, die sich sowohl auf Überwachungsereignisse als auch auf Dosierereignisse beziehen, und derart programmiert werden kann, daß sie auf verschiedene Änderungen reagiert, um die Behandlung eines Patienten zu optimieren. Genauer enthält die Vorrichtung eine Fähigkeit, Überwachungsereignisse aufzuzeichnen, um ein inspiratorisches Strömungsprofil des Patienten zu entwickeln, das eine größere Wiederholbarkeit bezüglich der Dosierung ermöglicht. Weiter zeichnet die Vorrichtung spezifisch der Zeitpunkt und die Menge des Hormonarzneimittels auf, das bei jedem Dosierereignis freigegeben wird. Der Tag und der Zeitpunkt des Tages der Arzneimittelfreigabe werden aufgezeichnet. Die Vorrichtung ist mit einer visuellen und einer Audiosignaleinrichtung versehen. Die Audioeinrichtung ist derart programmiert, daß sie ein Audiosignal sendet, wenn der Patient ein Überwachungsereignis beginnen soll, dem ein Dosierereignis folgt. Die visuelle Anzeige zeigt spezifische Information an, beispielsweise Anweisungen an den Patienten einschließlich "Führe ein Überwachungsereignis durch" und "Mache weiter mit dem Dosierereignis". Weiter zeigt die visuelle Anzeige einen Kalender mit Tagen an und zeigt auf dem Kalender genau, wann eine Dosierung an dem gegebenen Tag stattfand. Entsprechend kann der Patient rasch durch visuelle Prüfung entscheiden, ob an irgendeinem gegebenen Tag ein Hormonarzneimittel gegeben wurde. Es ist wichtig, Hormonarzneimittel jeden Tag zum gleichen Zeitpunkt zu verabreichen, da die Freigabe eines natürlichen Hormons (und auf diese Weise die Hormongabe) eng mit der Chronobiologie des Patienten verbunden ist.
Ein die Vorrichtung verwendender Patient zieht Luft aus einem Mundstück und die inspiratorische Geschwindigkeit und das berechnete inspiratorische Volumen des Patienten wird ein oder mehrere Male bei einem Überwachungsereignis gemessen, das einen optimalen Punkt in einem Inhalationszyklus für die Freigabe einer Dosis des Hormonarzneimittels bestimmt. Die inspiratorische Strömung wird in einem oder mehreren Überwachungsereignissen für einen gegebenen Patienten gemessen und aufgezeichnet, um ein inspiratorisches Strömungsprofil für den Patienten zu entwickeln. Die aufgezeichnete Information wird von dem Mikroprozessor analysiert, um einen bevorzugten Punkt innerhalb des inspiratorischen Zyklus des Patienten für die Freigabe des Hormonarzneimittels herzuleiten, wobei der bevorzugte Punkt basierend auf denjenigen Punkt berechnet wird, der am wahrscheinlichsten zu einem reproduzierbaren Abgabeereignis führt.
Die Strömungsgeschwindigkeitsüberwachsungs- bzw. Meßvorrichtung sendet kontinuierlich die Funktion an den Mikroprozessor und wenn der Mikroprozessor bestimmt, daß der optimale Punkt in dem respiratorischen Zyklus erreicht wird, betätigt der Mikroprozessor die Öffnung des Ventlis, das die Freigabe des Hormonarzneimittels erlaubt. Entsprechend wird das Arzneimittel immer an einer vorbestimmten Stelle in dem inspiratorischen Strömungsprofil des jeweiligen Patienten freigesetzt, die speziell derart gewählt ist, daß die Reproduzierbarkeit der Arzneimittelgabe und die periphere Deposition des Arzneimittels maximiert ist. Es sei darauf hingewiesen, daß die erfindungsgemäße Vorrichtung dazu verwendet werden kann und dies tatsächlich tut, die Wirksamkeit der Arzneimittelgabe zu verbessern. Dies ist jedoch nicht das kritische Merkmal. Das kritische Merkmal liegt in der Reproduzierbarkeit der Freisetzung einer streng kontrollierten Menge an Arzneimittel an einem jeweiligen Punkt in dem respiratorischen Zyklus, um die Abgabe einer kontrollierten und wiederholbaren Menge an Arzneimittel an die Lungen jedes einzelnen Patienten sicherzustellen.
Die Kombination der automatischen Kontrolle der Ventilfreigabe, kombiniert mit häufigen Überwachungsereignissen, um die optimale Strömungsgeschwindigkeit und den optimalen Zeitpunkt für die Freigabe des Hormonarzneimittels zu berechnen, schaffen in Kombination miteinander ein wiederholbares Mittel zur Abgabe eines Hormonarzneimittels an einen Patienten. Da das Ventil automatisch und nicht manuell freigegeben bzw. ausgelöst wird, kann es vorhersehbar und in wiederholter Weise jedesmal für die gleiche Zeitdauer und für die vorprogrammierte gemessene Zeitdauer geöffnet werden, die bei dem jeweiligen Dosierereignis erwünscht ist. Da den Dosierereignissen vorzugsweise Überwachungsereignisse vorausgehen, kann die Menge des freigegebenen Hormonarzneimittels und/oder der Punkt in dem inspiratorischen Zyklus der Freigabe basierend auf dem jeweiligen Zustand des Patienten wieder eingestellt werden. Wenn beispielsweise sich das Atemmuster des Patienten in Ruhe verändert, beispielsweise nach einer Übung, wird dies bei dem Überwachungsereignis von dem Mikroprozessor berücksichtigt, der die Menge und/oder den Punkt der Freigabe des Hormonarzneimittels in berechneter Weise einstellt, um bei der jeweiligen Gabe die gleiche Menge an Hormonarzneimittel an den Patienten bei jedem Dosierereignis zu schaffen.
Es wurde herausgefunden, daß die Fähigkeit zur engen Kontrolle der Menge einer flüchtigen Treibmittelformulierung eines über den ultrapulmonaren Weg gelieferten Arzneimittels verbessert werden kann, indem kleinere Dosen der Treibmittel/Arzneimittelformulierung bei jeder Freigabe des Ventils und bei jedem Dosierereignis geliefert werden. Die Wiederholbarkeit bezüglich der Menge des an einen Patienten gelieferten Hormonarzneimittels wird verbessert, wenn das Hormonarzneimittel während einer gleichmäßigen, normalen Inhalation seitens des Patienten abgegeben wird. In einem gewissen Ausmaß wird die Fähigkeit für eine gleichmäßige Inhalation verbessert, wenn kleinere Mengen des Hormonarzneimittels freigesetzt werden, im Vergleich zu größeren Mengen des Hormonarzneimittels. Entsprechend ist es möglich, ein aerosolisiertes Hormonarzneimittel an einen Patienten in einer Reihe von unterbrochenen "Schüssen" bzw. "Freigaben" zu liefern, während der Patient eine einzige inhalierte Atmung fortsetzt, wobei jeder Schuß geliefert wird, während der Patient eine optimale inspiratorische Strömung aufrechterhält.
Kurze Freigabeschüsse des Hormonarzneimittels können als zwei oder mehrere Schüsse erhalten werden; vorteilhaft sind drei oder vier Schüsse. Die Zeitdauer der Ventilöffnung liegt im allgemeinen im Bereich von etwa 0,05 Sekunden bis eine Sekunde, vorzugsweise von 0,1 Sekunden bis 0,25 Sekunden.
Wenn das Hormonarzneimittel in einer Reihe kurzer Schüsse freigesetzt wird, ist es vorteilhaft, das Ventil eine wesentlich kürzere Zeitdauer zu öffnen als es zu schließen. Beispielsweise kann das Ventil für etwa 0,1 Sekunden geöffnet und für etwa 0,5 Sekunden geschlossen werden, wobei eine weitere Öffnung von 0,1 Sekunden und eine weitere Schließung von 0,5 Sekunden folgen, wobei dieses Muster mehrfach wiederholt werden kann. Die Wiederholbarkeit und die Dosierung können verbessert werden, indem vier Schüsse erfolgen, wobei jeder Schuß erlaubt, das Ventil viermal zu öffnen, getrennt durch zwei Schließungen, wobei die Dauer der Schließzeit 2-8fach länger als die Dauer der Offenzeit für jedes An/Ausereignis ist. Eine speziell bevorzugte Wiederholbarkeit kann erreicht werden, indem vier Schüsse erlaubt werden, wobei das Ventil für etwa 0,015 Sekunden geöffnet wird, gefolgt von eine Schließzeit von etwa 0,1 Sekunden, welches Muster für vier Öffnungen, getrennt durch drei Schließungen, wiederholt wird.
Die Menge des an den Patienten abgegebenen Hormonarzneimittels hängt stark von dem jeweils zu liefernden Arzneimittel ab. Es ist möglich, einen weiten Bereich verschiedener Hormonarzneimittel abzugeben. Die Arzneimittel müssen durch pulmonare Membranen hindurchtreten und sind vorteilhafterweise klein, weniger als 50 Aminosäuren, vorzugsweise weniger als 28 Aminosäuren bezüglich ihrer Abmessung. Die bevorzugtesten Arzneimittel umfassen Leuprolid und Calcitonin. Hormonarzneimittel werden allgemein einem Patienten in einer Menge in der Größenordnung von 10 ug bis 100 ug gegeben. Nützliche Hormone sind in der Tabelle 1 aufgeführt:

TABELLE 1

Nützliche Peptidhormonarzneimittel

Zusammensetzung Aminosäuren
Somatostatin 6
Oxytocin 9
Desmopressin 9
LHRH 10
Nafarelin 10
Leuprolid 11
ACTH analog 17
Secretin 27
Glucagon 29
Calcitonin 32
GHRH 40
Wachstumshormon 191
Diese Dosen basieren auf der Annahme, daß bei Verwendung der intrapulmonaren Abgabenmethodologie die Wirksamkeit der Abgabe etwa 10% beträgt und Einstellungen der freigegebenen Menge erfolgen müssen, um die Wirksamkeit der Vorrichtung zu berücksichtigen. Der Unterschied zwischen der aus der Vorrichtung tatsächlich freigegebenen Menge an Hormonarzneimittel und der tatsächlich an den Patienten abgegebenen Menge an Hormonarzneimittel variiert aufgrund einer Anzahl von Faktoren. Im allgemeinen beträgt der Wirkungsgrad der vorliegenden Vorrichtung etwa 20%; die Wirksamkeit bzw. der Wirkungsgrad kann jedoch auch lediglich 10% betragen oder 50% betragen, was bedeutet, daß lediglich 10% des freigesetzten Hormonarzneimittels tatsächlich das zirkulatorische System des Patienten erreichen oder daß 50% abgegeben werden. Die Wirksamkeit bzw. der Wirkungsgrad der Abgabe verändert sich etwas von Patient zu Patient und muß berücksichtigt werden, wenn die Vorrichtung zur Freigabe des Hormonarzneimittels programmiert wird. Im allgemeinen beträgt der Wirkungsgrad einer herkömmlichen Inhalationsvorrichtung mit gemessener Dosis etwa 10%.
Wenn ein Hormonarzneimittel unter Verwendung der erfindungsgemäßen Inhalationsvorrichtung gegeben wird, kann das gesamte Dosierereignis die Gabe von irgendwo zwischen 1 ug bis 100 mg betreffen, betrifft jedoch vorzugsweise die Gabe von etwa 10 ug bis 10 mg. Die große Variation der Mengen, die abgegeben werden können, liegt an der Tatsache, daß unterschiedliche Arzneimittel sehr unterschiedliche Potenzen bzw. Leistungsfähigkeiten oder Wirksamkeiten haben und aus Vorrichtungen abgegeben werden können, die bezüglich des Wirkungsgrades des abgegebenen Arzneimittels stark variieren. Das gesamte Dosierereignis kann mehrere Inhalationen des Patienten betreffen, wobei jede der Inhalationen mit mehreren Schüssen bzw. kurz andauernden Freisetzungen des Hormonarzneimittels aus der Vorrichtung verbunden ist. Beispielsweise kann die Vorrichtung derart programmiert sein, daß sie genügend Hormonarzneimittel freigibt, so daß je Inhalation an den Patienten etwa 1 mg des Hormonarzneimittels geliefert bzw. abgegeben wird oder daß 0,33 mg des Hormonarzneimittels je Schuß abgegeben werden, wobei je Inhalation drei Schüsse abgegeben werden. Wenn 10 mg abgegeben werden sollen, werden diese 10 mg durch Freisetzen von 33 Schüssen in 10 verschiedenen Inhalationen abgegeben. Ein solches Dosierereignis sollte ein bis zwei Minuten dauern, um 10 mg des Hormonarzneimittels abzugeben. Da mit jedem Schuß und mit jeder Inhalation nur kleine Menge abgeben wird, ist selbst ein vollständiger Ausfall der Abgabe des Hormonarzneimittels in einer gegebenen Inhalation oder einem Schuß nicht von großer Bedeutung und stört die Reproduzierbarkeit des Dosierereignisses nicht ernsthaft. Da bei jeder Inhalation und/oder jedem Schuß relativ kleine Mengen abgegeben werden, kann der Patient weiter wenige zusätzliche Milligramm des Hormonarzneimittels sicher einnehmen, ohne eine Überdosierung fürchten zu müssen.
Zusätzlich zu dem Leistungsvermögen des Arzneimittels und des Abgabewirkungsgrades muß die Sensitivität des Hormonarzneimittels in Betracht gezogen werden. Die vorliegende Erfindung ermöglicht, die Dosierung über die Zeit zu verändern, wenn die Hormonsensitivität sich ändert und/oder wenn sich das Verhalten des Benutzers und/oder die Lungeneffizienz mit der Zeit ändern.
Basierend auf dem Vorstehenden ist verständlich, daß die Dosierung oder die Menge an aktuell aus der Vorrichtung freigegebenen Hormonarzneimittels basierend auf dem unmittelbar vorhergehenden Überwachungsereignis verändert werden kann, wobei die inspiratorische Strömung der Inhalation eines Patienten gemessen wird.
Das Dosierprogramm mit kann einiger Flexibilität entworfen werden. Wenn beispielsweise der Patient normalerweise 25 mg des Hormonarzneimittels pro Tag benötigt, kann der Mikroprozessor der Inhalationsvorrichtung derart programmiert werden, daß er eine weitere Freigabe des Ventils verhindert, nachdem 35 mg innerhalb eines gegebenen Tages gegeben wurden. Die Einstellung eines etwas höheren Grenzwertes würde es dem Patienten erlauben, zusätzliches Hormonarzneimittel einzunehmen, wenn notwendig, aufgrund einer fehlerhaften Freigabe des Hormonarzneimittels, beispielsweise aufgrund von Husten oder Niesen während einer versuchten Abgabe.
Die Fähigkeit, eine Überdosierung zu verhindern, ist eine Eigenschaft der Vorrichtung aufgrund ihrer Fähigkeit, die Menge an freigegebenem Hormonarzneimittel zu überwachen und die ungefähre Menge des an den Patienten gelieferten Hormonarzneimittels basierend auf der Überwachung gegebener Ereignisse, beispielsweise der respiratorischen Rate zu berechnen. Die Fähigkeit der vorliegenden Vorrichtung zum Verhindern einer Überdosierung ist nicht nur ein Überwachungssystem, das eine weitere manuelle Betätigung eines Betätigungsknopfes verhindert. Wie vorstehend beschrieben, wird die erfindungsgemäße Vorrichtung nicht manuell betätigt, sondern auf ein elektrisches Signal hin gefeuert (d. h. das Arzneimittel wird freigegeben), das von einem Mikroprozessor (der aus einer Überwachungsvorrichtung, wie einer Vorrichtung, die eine inspiratorische Strömung überwacht, Daten empfangen hat) empfangen wurde und die Betätigung der Vorrichtung bei Erreichen eines optimalen Punktes in einem inspiratorischen Zyklus ermöglicht. Bei Verwendung der erfindungsgemäßen Vorrichtung ist jede Freigabe des Ventils eine Freigabe, die zur Gabe von Arzneimittel an den Patienten dahingehend führt, daß das Ventil auf die Inhalation des Patienten hin freigegeben wird. Genauer ermöglicht die Vorrichtung nicht die Freigabe von Hormonarzneimittel lediglich durch manuelle Betätigung eines Knopfes, um einen Schuß von Hormonarzneimittel in die Luft oder einen Behälter zu feuern.
Der Mikroprozessor der erfindungsgemäßen Vorrichtung umfaßt auch eine Zeitgebervorrichtung. Die Zeitgebervorrichtung kann elektrisch mit visuellen Anzeigesignalen sowie mit Audioalarmsignalen verbunden sein. Unter Verwendung der Zeitgebervorrichtung kann der Mikroprozessor derart programmiert werden, daß er ermöglicht, daß ein visuelles oder Audiosignal gesendet wird, wenn der Patient normalerweise das Hormonarzneimittel nehmen sollte. Zusätzlich zur Anzeige des Zeitpunktes der Arzneimittelnahme bzw. -gabe (vorzugsweise durch eine Audiosignal) kann die Vorrichtung die Menge an Hormonarzneimittel anzeigen, das genommen werden sollte, indem eine visuelle Anzeige vorgesehen wird. Beispielsweise könnte das Audioalarmsignal ertönen, um dem Patienten anzuzeigen, daß das Hormonarzneimittel genommen werden sollte. Gleichzeitig könnte die visuelle Anzeige "50 ug" als die Menge von Hormonarzneimittel anzeigen, das genommen werden soll. Dabei könnte ein Überwachungsereignis stattfinden. Nach Abschluß des Überwachungsereignisses würde die Arzneimittelnahme erfolgen und die visuelle Anzeige würde ständig die verbleibende Menge an Hormonarzneimittel anzeigen, die noch genommen werden sollte. Nachdem die vorbestimmte Dosis von 50 ug genommen wurde, würde die visuelle Anzeige anzeigen, daß das Dosierereignis beendet ist. Wenn der Patient das Dosierereignis durch Einnahme der mitgeteilten Menge des Hormonarzneimittels nicht vervollständigt hat, würde der Patient darauf durch Auslösung eines weiteren Audiosignals aufmerksam gemacht, dem eine visuelle Anzeige folgt, die den Patienten anweist, die Arzneimittelnahme fortzusetzen.
Zusätzliche Information bezüglich der Dosierung mit Hormonarzneimittel über Injektion kann in Wearley, L. L., "Recent Progress in Protein and Peptid Delivery by Noninvasive Router", Critical Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems, 8 (4): 331-394 (1991) und Harrison's-Principles of Intermal Medicine (most recent addition) published by McGraw Hill Book Company, New York, gefunden werden.

Abgabevorrichtung

Bevor auf die speziellen Ausführungsformen der Abgabevorrichtung gemäß Fig. 1 und 2 eingegangen wird, erfolgt eine Erklärung bezüglich eines allgemeinen Mechanismus, der in Verbindung mit dem Verfahren der intrapulmonaren Gabe von Hormonen verwendet werden kann. Eine solche Vorrichtung ist eine von Hand gehaltene, tragbare Vorrichtung, die enthält (a) eine Einrichtung zum Analysieren der inspiratorischen Strömung eines Patienten und (b) eine Einrichtung zum automatischen Freigeben einer gemessenen Menge eines Hormons in den inspiratorischen Strömungsweg eines Patienten, beispielsweise eine automatische Ventilbetätigungseinrichtung. Um die Vorrichtung zu verwenden, muß die Vorrichtung "beladen" werden, d. h. mit (c) einer Quelle von Hormonarzneimittel verbunden werden, das im allgemeinen eine leistungsfähige Hormonarzneimittelsuspension ist, die innerhalb eines niedrigsiedenden Treibmittels dispergiert ist. Die gesamte Vorrichtung weist ein geringes Gewicht auf (beladen weniger als 1 kg) und ist tragbar.
Eine Formulierung eines Hormonarzneimittels in einem niedrigsiedenden Treibmittel ist typischerweise in einem unter Druck stehenden Kanister enthalten, der an die "nichtbeladene" Vorrichtung anschließbar ist, d. h. die Vorrichtung ohne den Behälter. Wenn der Behälter von Treibmittel und Hormonarzneimittel mit der Vorrichtung verbunden ist, enthält der Behälter an einem Ende eine Ventilöffnung, welche Öffnung in einem Strömungspfad innerhalb der Vorrichtung sitzt. Die Vorrichtung enthält vorteilhafterweise ein Mundstück an dem Ende des Strömungspfades und der Patient inhaliert aus dem Mundstück, was eine inspiratorische Strömung bewirkt, die innerhalb des Strömungspfades gemessen wird. Diese inspiratorische Strömung bewirkt, daß ein Luftsträmungswandler ein Signal erzeugt. Dieses Signal wird einem Mikroprozessor zugeführt, der in der Lage ist, das Signal aus dem Wandler in dem inspiratorischen Strömungspfad kontinuierlich in eine Strömungsgeschwindigkeit in Liter je Minute umzuwandeln. Der Mikroprozessor kann dieses kontinuierliche Luftströmungsgeschwindigkeitssignal weiter zur Darstellung eines kumulativen inspiratorischen Volumens integrieren. An einem geeigneten Punkt in dem inspiratorischen Zyklus kann der Mikroprozessor ein Signal an eine Betätigungseinrichtung senden. Wenn die Betätigungseinrichtung das Signal erhält, gibt sie ein Ventil frei, das erlaubt, daß das Hormonarzneimittel und das Treibmittel in den inspiratorischen Strömungspfad der Vorrichtung entweichen und schließlich in die Lungen des Patienten. Nach der Freigabe treten das Arzneimittel und das Treibmittel vorzugsweise vor dem Eintritt in den inspiratorischen Strömungspfad der Vorrichtung durch eine Düse hindurch und gelangen anschließend in die Lungen des Patienten.
Es ist wichtig, darauf hinzuweisen, daß die Auslöse- bzw. Feuerschwelle der Vorrichtung nicht auf einem einzigen Kriterium basiert, wie der Luftströmungsgeschwindigkeit durch die Vorrichtung oder einer speziellen Zeitdauer, nachdem der Patient mit der Inhalation beginnt. Die Feuerschwelle basiert auf einer Analyse des inspiratorischen Strömungsprofils des Patienten. Dies bedeutet, daß der die Vorrichtung steuernde Mikroprozessor die augenblickliche Luftströmungsgeschwindigkeit ebenso in Betracht zieht wie das kumulative inspiratorische Strömungsvolumen, wenn er den optimalen Punkt in dem inspiratorischen Zyklus des Patienten bestimmt, der bezüglich der wiederholbaren Abgabe der gleichen Menge des Arzneimittels an den Patienten bei jeder Freigabe des Arzneimittels der am meisten bevorzugte ist. Weiter umfaßt die Vorrichtung vorzugsweise eine Einrichtung zum Aufzeichnen einer Charakterisierung bzw. Eigenschaft des inspiratorischen Strömungsprofils für den Patienten, was möglich ist, indem ein Mikroprozessor in Kombination mit einer Lese-/Schreib-Speichereinrichtung und einem Strömungsmeßwandler enthalten ist. Durch Verwendung solcher Vorrichtungen ist es möglich, die Feuerschwelle zu jeder Zeit abhängig von einer Analyse des inspiratorischen Strömungsprofils des Patienten zu verändern und ist es weiter möglich, Arzneimitteldosierereignisse über die Zeit aufzuzeichnen.
Fig. 1 zeigt eine Querschnittsansicht einer handgehaltenen, tragbaren, elektronischen atmungsbetätigten Inhalationsvorrichtung, die in Verbindung mit der vorliegenden Erfindung verwendet werden kann. Die Vorrichtung ist mit einem Halter 1 dargestellt, der zylindrische Seitenwände und eine abnehmbare Kappe aufweist. Der Halter 1 ist dahingehend "beladen", daß er den unter Druck stehenden Kanister 3 enthält. Der Kanister 3 enthält ein nicht zumessendes Ventil 5, das in Offenstellung gehalten wird, wenn die Kappe 2 aufgeschraubt ist, wodurch das Ventil 5 in einen Sitz 6 eingeschoben wird, der in Verbindung mit einem Strömungspfad 8 ist.
Eine aus einem Hormon, wie Leuprolid oder Calcitonin, und einem geeigneten Treibmittel, wie einem Treibmittel mit niedrigem Siedepunkt, zusammengesetzte Formulierung 4 ist in dem unter Druck stehenden Kanister 3 enthalten. Das Treibmittel und das Hormonarzneimittel werden aus dem Kanister 3 über ein elektrisch gesteuertes Solenoid 7 freigegeben. Dadurch, daß das Ventil 5 des Kanisters ständig offen ist, ermöglicht ein weiteres Ventil, das innerhalb des Solenoids 7 enthalten ist, die Freigabe des Arzneimittels. Wenn das Solenoid 7 die Freigabe des Treibmittels und des Arzneimittels ermöglicht, strömen das Treibmittel und das Arzneimittel durch den Strömungspfad 8 und dann durch das von dem Solenoid betätigte Ventil 9 in den Strömungspfad 10, nach außen durch die Düse 13 und dann in den inspiratorischen Strömungspfad 11, der von Wänden 12 umgeben ist.
Die Vorrichtung kann die Freigabe einer abgemessenen Menge des Hormonarzneimittels, basierend auf vorprogrammierten Kriterien ermöglichen, die von dem Mikrocomputer 22 lesbar sind. Die vorprogrammierte Information ist in einem nichtflüchtigen Speicher enthalten, der mittels einer externen Vorrichtung verändert werden kann. Bei einer anderen Ausführungsform ist diese vorprogrammierte Information in einem "Nur-Lese"-Speicher enthalten, der aus der Vorrichtung entnommen und durch eine andere Speichereinheit ersetzt werden kann, die eine andere Programminformation enthält. In einer weiteren Ausführungsform wird der Mikroprozessor 22, der den Nur-Lese-Speicher enthält, der wiederum die vorprogrammierte Information enthält, an die Vorrichtung angesteckt. Bei jeder dieser drei Ausführungsformen verändert eine Änderung des Programms der Speichervorrichtung, die von dem Mikroprozessor 22 lesbar ist, radikal das Verhalten der Vorrichtung, indem der Mikroprozessor 22 in unterschiedlicher Weise programmiert wird. Bezüglich der Erfindung enthält der nichtflüchtige Speicher Information, die nur für die Gabe eines speziellen Hormonarzneimittels, wie Leuprolid relevant ist. Der Mikroprozessor 22 sendet Signale an das Solenoid 7, das die Menge des in den inspiratorischen Strömungspfad abgegebenen Arzneimittels bestimmt. Weiter enthält der Mikroprozessor 22 eine Aufzeichnung aller Arzneimitteldosierzeiten und -mengen, wobei ein nichtflüchtiger Lese/Schreib-Speicher verwendet wird, der wiederum von einer externen Vorrichtung lesbar ist. Die in dem Kanister 3 enthaltene Formulierung 4 wird in die Atmosphäre letztlich über die Düse 13 freigesetzt, die sich in den inspiratorischen Strömungspfad 11 hinein öffnet. Zu diesem Zeitpunkt entweicht das niedrig siedende Treibmittel in der Formulierung 4, d. h. verdampft rasch, so daß auf diese Weise Partikel des Hormonarzneimittels in einem Aerosol gebildet werden, das in den Mund und schließlich in die Lungen des Patienten eingeleitet wird. Um die Handhabung zu erleichtern ist es möglich, einen inspiratorischen Strömungspfad 11 in ein Mundstück hinein zu bilden, das speziell geformt sein kann, um an bzw. in den Mund eines jeweiligen Patienten, der die Vorrichtung verwendet, zu passen.
Anstelle des vorgenannten Mundstücks ist es möglich, den Strömungspfad 11 derart auszubilden, daß er ein oder zwei kleine Rohre enthält, die in die Nasenlöcher oder eine "Nasenmasken"-artige Abdeckung passen, die die Nasenlochöffnungen umgibt. Durch einen Aufbau des Endes des Strömungspfades 11 in dieser Art ist es möglich, eine nasale Abgabe zu schaffen. Unter Verwendung dieser Technik wird das Hormonarzneimittel durch transmukosale Permeation abgegeben und wird nicht generell in die Lungen inhaliert. Unter der Erfordernis einer minimalen nasalen inspiratorischen Strömung vor dem Feuern bzw. der Freigabe wird sichergestellt, daß keine nasale Stauung vorhanden ist, die von der Arzneimittelabgabe exazerbartiert wird. Weitere Merkmale der Erfindung bleiben die gleichen. Insbesondere wird der Tag und die Tageszeit jedes Überwachungs- und Dosierereignisses in der Vorrichtung aufgezeichnet und dem Patienten wird die Zeit und die Menge der bei jedem Dosierereignis zu liefernden Arzneimittels angezeigt, welche Information ebenfalls aufgezeichnet wird. Entsprechend einer solchen Methodologie ist es wichtig, die Unterschiede bezüglich des Wirkungsgrades zwischen der intrapulmonaren und der nasalen Gabe in Betracht zu ziehen. Dosiereinstellungen können von Fachleuten vorgenommen werden, indem zunächst kleine Dosen abgegeben werden und die Dosismenge dann kontinuierlich erhöht wird, während die Blutpegel des abgegebenen Hormonarzneimittels ständig überwacht werden, um zu bestimmen, welche Dosismengen zu der erforderlichen Menge an Hormonarzneimittel führen, um eine geeignete endokrine Therapie durchzuführen. Informationen bezüglich der Bioverfügbarkeit bestimmter Hormonarzneimittel durch nasale Abgabe wird in Tabelle 2 gegeben. TABELLE 2 Intranasale Bioverfügbarkeiten von Proteinen und Peptiden
Das Solenoid 7 und das zugehörige Ventil 9, die Strömungspfade 8 und 10 sowie das Ventil 13 bilden das Aerosolabgabesystem 14, das durch die gestrichelten Linien in Fig. 1 dargestellt ist. Das System 14 ist in Verbindung mit dem Strömungssensor 15, der in der Lage ist, eine Strömungsgeschwindigkeit von etwa 0-300 l/Minute zu messen. Der Strömungssensor 15 enthält Blenden bzw. Schirme 16, 17 und 18, die etwa 0,64 mm (1/4") voneinander entfernt angeordnet sind. Rohre 19 und 20 öffnen sich in dem Bereich zwischen den Schirmen 16, 17 und 18, wobei die Rohre 19 und 20 mit einem herkömmlichen Differentialdruckwandler 21 verbunden sind. Wenn ein Benutzer Luft durch den inspiratorischen Strömungspfad 11 einsaugt, tritt die Luft zwischen den Schirmen 16, 17 und 18 hindurch und die Luftströmung kann mit dem Differentialluftdruckwandler 21 gemessen werden. Der Strömungssensor 15 ist mit dem Aerosolabgabesystem 14 verbunden und wenn ein Schwellwert der Luftströmung erreicht wird, ermöglicht das Aerosolabgabesystem 14 das Freigeben der Formulierung 4, so daß eine kontrollierte Menge an Hormonarzneimittel an den Patienten abgegeben wird. Das Solenoid 7 ist mit einem Mikroprozessor 22 über eine elektrische Verbindung verbunden. Die Details des Mikroprozessors und Details anderer Arzneimittelabgabevorrichtungen, die in Verbindung mit der vorliegenden Erfindung verwendet werden können, sind in der US-Patentanmeldung 07/664, 758, eingereicht am 05. März 1991 und betitelt "Delivery of Aerosol Medications for Inspiration" beschrieben, welche Anmeldung Vorrichtungen, wie in Fig. 1 gezeigt, und den Mikroprozessor und die mit ihm benutzte Programmtechnologie beschreibt.
Ein Querschnitt einer weiteren (und bevorzugteren) Ausführungsform der von Hand gehaltenen, elektronischen, durch Atmung betätigten Inhalationsvorrichtung gemäß der Erfindung ist in Fig. 2 dargestellt. Die Vorrichtung gemäß Fig. 2 zeigt alle Komponenten, die innerhalb der einzigen, von Hand gehaltenen, tragbaren Vorrichtung vorhanden sind, d. h. die in Fig. 1 nicht dargestellte Stromquelle ist in Fig. 2 gezeigt. Ähnlich wie bei der Vorrichtung gemäß Fig. 1 enthält die Vorrichtung der Fig. 2 einen Kanister 3, der ein Kanisterventil 5 enthält. In Abwandlung von der Vorrichtung gemäß Fig. 1 ist bei der Vorrichtung gemäß Fig. 2 jedoch das Ventil nicht ständig offen, sondern kann das mit dem Kanister 3 verbundene Ventil 5 mittels mechanischer Kraft geöffnet werden, die von einem Ventilbetätigungsmechanismus 26 erzeugt wird, der ein motorisch angetriebener, mechanischer Mechanismus ist, der von einer Stromquelle, wie Batterien 23 und 23' mit Energie versorgt wird. Ähnlich bei der Vorrichtung gemäß Fig. 1 inhaliert der Patient durch einen inspiratorischen Strömungspfad 11, der ein Mundstück bilden kann, um ein Meßereignis zu erhalten, wobei der Differentialdruckwandfer 21 verwendet wird. Wenn die inspiratorische Strömung eine Schwelle eines vorprogrammierten Kriteriums erfüllt, schickt der Mikroprozessor 24 ein Signal zu einem Betätigungsfreigabemechanismus 25, der den Betätigungsmechanismus 26 betätigt, wobei der Kanister 3 abwärts bewegt wird, so daß das Kanisterventil 5 die Formulierung in den inspiratorischen Strömungspfad 11 hinein freigibt. Weitere Details bezüglich der Vorrichtung gemäß Fig. 2 sind in der gleichzeitig anhängigen US Patentanmeldung mit dem Titel "An Aerosol Medication Delivery System and Methods", angemeldet am 29. Januar 1993 mit der Serial-Nr. 081002,507, beschrieben, welche Anmeldung Vorrichtungen, wie sie in Fig. 2 gezeigt sind, und den Mikroprozessor und die damit verwendete Programmtechnologie beschreibt.
Der Mikroprozessor 24 der Fig. 2 enthält ein externes, nichtflüchtiges Lese/- Schreib-Speichersubsystem, periphere Geräte zur Unterstützung dieses Speichersystems, einer Reset-Schaltung, einen Taktoszillator, ein Datenakquisitionssubsystem und ein LCD-Anzeigesubsystem. Die einzelnen Komponenten sind herkömmliche Bauteile mit Eingangs- und Ausgangspins, die in herkömmlicher Weise aufgebaut sind, wobei die Anschlüsse entsprechend den von den Vorrichtungsherstellern erlassenen Anweisungen ausgebildet sind. Der in Verbindung mit der erfindungsgemäßen Vorrichtung verwendete Mikroprozessor ist so aufgebaut und spezifisch programmiert, daß er kontrollierte und wiederholbare Mengen eines Hormonarzneimittels für einen Patienten bei Betätigung verfügbar macht. In dem Programm können Einstellungen derart erfolgen, daß, wenn das inspiratorische Strömungsprofil eines Patienten sich ändert, dies berücksichtigt wird. Dies kann dadurch geschehen, daß dem Patienten ermöglicht wird, durch die Vorrichtung hindurch als ein Test zu inhalieren, um die Luftströmung zu messen, wobei bevorzugte Arzneimittelabgabepunkte basierend auf den Ergebnissen verschiedener Inhalationen durch jeden jeweiligen Patienten bestimmt werden. Dieses Verfahren kann in einfacher Weise wiederholt werden, wenn sich das inspiratorische Strömungsprofil ändert, aus welchen Gründen auch immer, beispielsweise bei einem abdominalen, inzisionalen Schmerz, der zu geringen tidalen Volumina führt. Die Bestimmung optimaler Arzneimittelabgabepunkte innerhalb der inspiratorischen Strömung kann bei jedem Dosierereignis erfolgen, täglich, wöchentlich oder bei Einbau eines neuen Kanisters in die Vorrichtung.
Der erfindungsgemäß Mikroprozessor mit den damit verbundenen peripheren Geräten kann derart programmiert werden, daß eine Freigabe von Arzneimittel aus dem Kanister von mehr als eine gegebene Anzahl innerhalb einer bestimmten Zeitdauer verhindert wird. Dieses Merkmal ermöglicht, zu verhindern, daß der Patient ein leistungsfähiges Hormon überdosiert. Das Überdosierungsverhinderungsmerkmal kann insbesondere im Hinblick auf jeden einzelnen Patienten ausgeführt werden oder im Hinblick auf Gruppen von Patienten ausgeführt werden. Beispielsweise kann der Mikroprozessor derartig programmiert werden, daß die Freigabe von mehr als etwa 200 ug von Leuprolid je Tag verhindert wird, wenn der Patient normalerweise eine Dosis von etwa 100 ug Leuprolid pro Tag erhält. Das System kann auch derart entworfen werden, daß bei einem vorgegebenen Dosierereignis nur eine vorgegebene Menge eines jeweiligen Hormonarzneimittels verfügbar gemacht wird. Beispielsweise kann das System so entworfen werden, daß nur etwa 100 ug Leuprolid in einer vorgegebenen 15 Minutenzeitdauer gegeben wird, während der der Patient etwa 10 Inhalationen macht, wobei bei jeder Inhalation 10 ug Leuprolid abgegeben werden. Durch dieses Merkmal werden größere Sicherheiten bezüglich der allmählichen Abgabe des Hormonarzneimittels über die Zeit erhalten, wodurch eine kontrollierte endokrine Therapie ohne Überdosierung des Patienten erhalten wird.
Ein weiteres Merkmal der Vorrichtung liegt darin, daß sie derart programmiert werden kann, daß kein Arzneimittel abgegeben wird, wenn die Vorrichtung kein Signal empfängt, das an sie von einem Sender übertragen wird, der von dem beabsichtigten Benutzer getragen wird. Ein solches System verbessert die Sicherheit der Vorrichtung und verhindert den Gebrauch durch nichtberechtigte Benutzer.
Der Mikroprozessor der Erfindung kann an externe Vorrichtungen angeschlossen werden, wodurch ermöglicht wird, daß externe Information in den Mikroprozessor der Erfindung übertragen wird und innerhalb des nichtflüchtigen Lese/Schreib-Speichers gespeichert wird, auf den der Mikroprozessor Zugriff hat. Der Mikroprozessor der Erfindung kann dann sein Arzneimittelabgabeverhalten, basierend auf dieser von externen Vorrichtungen übertragenen Information ändern. Alle diese Merkmale der Erfindung sind in einem tragbaren, programmierbaren, batteriebetriebenen, von Hand gehaltenem Gerät für den Gebrauch durch einen Patienten vorgesehen, das Abmessungen aufweist, die gegenüber existierenden Inhalationsvorrichtungen mit abgemessener Dosis vorteilhaft sind.
Der Mikroprozessor der Erfindung wird derart programmiert, daß er die Überwachung und Aufzeichnung von Daten aus dem Monitor für die inspiratorische Strömung überwacht und anzeigt, ohne daß Arzneimittel abgegeben wird. Dies geschieht, um das inspiratorische Strömungsprofil eines Patienten in einer vorgegebenen Anzahl von Überwachungsereignissen zu kennzeichnen, welche Überwachungsereignisse vorzugsweise vor den Dosierereignissen auftreten. Nach Durchführung eines Überwachungsereignisses kann der für die Arzneimittelabgabe bevorzugte Punkt innerhalb des inspiratorischen Zyklus berechnet werden. Dieser berechnete Punkt ist eine Funktion der gemessenen inspiratorischen Strömungsgeschwindigkeit und des berechneten kumulativen inspiratorischen Strömungsvolumens. Diese Information wird gespeichert und verwendet, um die Aktivierung des Ventils zu ermöglichen, wenn der Inhalationszyklus während des Dosierereignisses wiederholt wird. Die Vorrichtungen bzw. Geräte gemäß Fig. 1 und 2 wurden in Verbindung mit Vorrichtungen bzw. Geräten geschildert, die ein Treibmittel mit niedrigem Siedepunkt und vorzugsweise dieses Treibmittel in Verbindung mit einer Suspensionsformulierung verwenden, die das trockenpulverisierte Hormonarzneimittel innerhalb des niedrigsiedenden Treibmittels enthält. Einschlägigen Fachleuten ist ohne weiteres klar, daß solche Vorrichtungen zur Gabe einer Lösung eines Hormonarzneimittels innerhalb des niedrigsiedenden Treibmittels verwendet werden können. Einschlägige Fachleute erkennen auch ohne weiteres, daß unterschiedliche Mechanismen erforderlich sind, um unterschiedliche Formulierungen abzugeben, wie ein Trockenpulver ohne jegliches Treibmittel. Eine Vorrichtung bzw. ein Gerät kann ohne weiteres derart aufgebaut sein, daß es eine mechanische Bewegung einer vorbestimmten Menge von Trockenpulver zu einem vorgegebenen Bereich bewirkt. Das Trockenpulver würde von einem Tor eingegrenzt, welches Tor in gleicher Weise wie oben beschrieben, geöffnet werden würde, d. h. es würde geöffnet, wenn ein vorbestimmter Strömungsgeschwindigkeitswert und ein vorbestimmtes kumulatives Volumen, basierend auf einem früheren Überwachungsereignis erreicht sind. Die Inhalation des Patienten würde dann dazu führen, daß das Trockenpulver eine trockene Staubwolke bildet und inhaliert würde. Trockenpulver kann ebenfalls durch komprimiertes Gas aerosolisiert werden, und eine Lösung kann mittels eines komprimierten Gases aerosolisiert werden, in ähnlicher Weise freigegeben werden und dann inhaliert werden.
Die vorliegende Erfindung wurde in der Beschreibung hinsichtlich der Ausführungsbeispiele beschrieben, die derzeit als die am besten praktikablen und bevorzugten angesehen werden. Es sei jedoch darauf hingewiesen, daß Abänderungen erfolgen können, die innerhalb des Erfindungsrahmens liegen und daß naheliegende Abänderungen dem Fachmann beim Lesen der Beschreibung ohne weiteres klar sind.

Claims

1. Verfahren zum Steuern des Freigabepunktes einer abgemessenen Dosis eines aerosolisierten Hormonarzneimittels aus einem unter Druck stehenden Behälter einer Vorrichtung für einen Patienten über einen intrapulmonaren Weg, welches Hormonarzneimittel aus der Gruppe gewählt ist, die besteht aus Somatostatin, Oxytocin, Desmopressin, LHRH, Nafarelin ACT-Analog, Secretinglucagon, Calcitonin, GHRH, Leuprolid, Interferon-β und Wachstumshormone, welches Verfahren die Arbeitsschritte enthält:

Senden eines Signals aus der Vorrichtung zu einem Patienten zur gleichen Zeit an jedem Tag, um dem Patienten anzuzeigen, die Inhalation von Luft durch die Vorrichtung hindurch zu beginnen;

Messen einer inspiratorischen Strömung, die dadurch verursacht wird, daß der Patient Luft durch die Vorrichtung hindurch inhaliert;

Berechnen aus der gemessenen inspiratorischen Strömung eines kumulativen inspiratorischen Volumens; und

Berechnen eines Freigabepunktes in dem Inhalationszyklus des Patienten zum Freigeben der abgemessenen Dosis des Hormonarzneimittels aus dem Behälter, basierend auf der gemessenen inspiratorischen Strömungsgeschwindigkeit und dem berechneten kumulativen inspiratorischen Volumen;

Wiederholen der Messung und Berechnung derart, daß der berechnete Freigabepunkt jedesmal basierend sowohl auf der gemessenen inspiratorischen Strömungsgeschwindigkeit als auch dem berechneten kumulativen inspiratorischen Volumen so auftritt, daß eine Wiederholbarkeit erhalten wird; und

Aufzeichnen des Tages und des Zeitpunktes jedes berechneten Freigabepunktes;

wodurch bewirkt wird, daß die abgemessene Dosis des aerosolisierten Hormonarzneimittels dem Patienten an jedem Tag zu dem gleichen Zeitpunkt verabreicht wird.

2. Verfahren nach Anspruch 1, wobei die respiratorische Geschwindigkeit überwacht und aufgezeichnet wird und Einstellungen in der Menge der freizugebenden aerosolisierten Teilchen gemacht werden.

3. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, weiter enthaltend: Wiedergewinnen der aufgezeichneten Information bezüglich des Tages und des Zeitpunktes der berechneten Freigabe.

4. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, weiter enthaltend: Analysieren der aufgezeichneten Information zum Bestimmen der Menge der freizugebenden, aerosolisierten Teilchen.

5. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die Messung unmittelbar vor dem berechneten Freigabepunkt durchgeführt wird.

6. Vorrichtung zum Erzeugen eines aerosolisierten Nebels von Teilchen, enthaltend:

eine Einrichtung (21) zum Messen einer inspiratorischen Strömungsgeschwindigkeit;

eine Mikroprozessoreinrichtung (22, 24), die programmiert ist, um ein Signal an ein Individuum auszugeben, eine Inhalation von Luft durch die Vorrichtung hindurch zu beginnen, ein inspiratorisches Volumen aus der gemessenen inspiratorischen Strömungsgeschwindigkeit zu berechnen, einen Freigabepunkt in einem Inhalationszyklus zu berechnen, basierend auf sowohl der gemessenen inspiratorischen Strömungsgeschwindigkeit als auch dem berechneten inspiratorischen Volumen, und ein Freigabesignal an dem Freigabepunkt auszugeben;

einen Behälter (3), der eine ein pharmazeutisch aktives Arzneimittel und einen Träger enthaltende Formulierung enthält, wobei das Arzneimittel ein Hormonarzneimittel ist, das aus der Gruppe gewählt ist, die aus Somatostatin, Oxytocin, Desmopressin, LHRH, Nafarelin ACT-Analog, Secretinglucagon, Calcitonin, GHRH, Leuprolid, Interferon-β und Wachstumshormon besteht;

eine Formulierungsfreigabeeinrichtung (7, 9, 13) zum Freigeben der Formulierung aus dem Behälter (3) derart, daß die Formulierung aerosolisiert wird, wobei die Formulierungsfreigabeeinrichtung derart konstruiert und angeordnet ist, daß die Formulierung bei Empfang des Freigabesignals aus der Mikropozessoreinrichtung (22, 24) an dem Freigabepunkt freigegeben wird;

wobei die Mikroprozessoreinrichtung derart programmiert ist, daß das Signal an das Individuum an jedem Tag zum gleichen Zeitpunkt ausgegeben wird, so daß das Hormonarzneimittel dem Individuum an jedem Tag zum gleichen Zeitpunkt verabreicht wird.

7. Vorrichtung zur intrapulmonären Verabreichung eines Hormonarzneimittels an einen Patienten, enthaltend:

einen Behälter (3) eines Hormonarzneimittels und eines Trägers, wobei das Hormonarzneimittel und der Träger innerhalb des Behälters unter Druck gehalten werden und wobei das Hormonarzneimittel aus der Gruppe gewählt ist, die besteht aus Somatostatin, Oxytocin, Desmopressin, LHRH, Nafarelin ACT-Analog, Secretinglucagon, Calcitonin, GHRH, Leuprolid, Interferon-β und Wachstumshormon;

ein Ventil (9) zum Freigeben des Hormonarzneimittels und des Trägers aus dem Behälter;

einen Kanal, der dem freigegebenen Hormonarzneimittel ermöglicht, aus dem Ventil zu einem Mundstück zu strömen, weiches Mundstück in einer Fluidverbindung mit dem Ventil ist;

eine Luftströmungserfassungseinrichtung (21), die in der Lage ist, eine inspiratorische Strömung zu erfassen, die von einem Patienten erzeugt wird, der Luft durch das Mundstück hindurch inhaliert;

einen Mikroprozessor (22), der derart programmiert ist, daß er Daten aus der Luftströmungserfassungseinrichtung (21) empfängt und diese Daten derart verarbeitet, daß ein optimaler Punkt innerhalb eines respiratorischen Zyklus eines Patienten bestimmt wird, um dem Patienten wiederholt die gleiche Menge von Hormonarzneimittel zuzuführen und an diesem Punkt ein elektrisches Signal zu senden, welcher Mikroprozessor (22) ebenfalls derart programmiert ist, daß er ein Signal an einen Patienten an jedem Tag zum gleichen Zeitpunkt ausgibt, um die Inhalation von Luft durch die Vorrichtung hindurch zu beginnen, so daß das Hormonarzneimittel und der Träger dem Patienten an jedem Tag zur gleichen Zeit verabreicht werden und;

eine elektronische Ventilbetätigungseinrichtung (7) zum Öffnen des Ventils (9) und zum Freigeben des Hormonarzneimittels und des Trägers aus dem Behälter (3) bei Empfang des elektrischen Signals von dem Mikroprozessor (22).