JP2006509716A - 吸入で同時投与した薬剤を特定部位へ届ける方法 - Google Patents

Abstract

互いに粒径の異なる２種以上の薬剤を呼吸器経路で同時投与されるように包装する。

Description

本発明は医薬品および薬剤の包装方法および同時投与方法に関するものである。
本発明方法は２種以上の医薬品および薬剤を正確な量で包装し、呼吸器および／または呼吸消化器経路内の各部位に投与するのに特に有用である。以下、本発明をこの用途に関連して説明するが、それ以外の用途にも適用可能である。

製薬業界では、多くの慢性疾患の治療法を改善するために複数の治療投薬法を組み合わせる傾向が強くなっている。この傾向は例えば糖尿病、呼吸器およびアレルギー（喘息、慢性閉塞性肺疾患）治療等の分野でみられる。その例としては以下を挙げることができる。

喘息に対する有効性を高い安全性で向上させるためにはロイコトリエン受容体拮抗薬（leukotriene receptor antagonists, ＬＴ）とコルチコステロイドとを組み合せるのが良いということは最近の研究で証明されている。ＬＴは、小児および成人の両者の喘息管理における吸入コルチコステロイドの補完治療剤としての長時間作用性β作用薬の代替物で、耐性を生じさせずに気管支拡張と気管支保護とを与え、ステロイドで抑制されない抗炎症活性を補完する。
この発見の結果、現在の喘息治療ではＬＴとステロイドが同時処方され、高い効果をあげている。

現在の治療法では、患者はＬＴを経口剤の形（ピル）で服用し、ステロイドは吸入器で吸入する必要がある。これら２種の製剤を一緒に送り届けることができる製品は現在のところ存在しない。市販されている２種類のＬＴはＭｅｒｃｋのＳｉｎｇｕｌａｉｒ（登録商標）、化学名モンテルカストと、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａのＡｃｃｏｌａｔｅ（登録商標）、化学名ザフィルカストである。よく処方される市販の２種類のコルチコステロイドはＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅのＦｌｏｖｅｎｔ（登録商標）、化学名フルチカゾンと、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａのＰｕｌｍｉｃｏｒｔ（登録商標）、化学名ブデソナイドである。

病気が進行する糖尿病の現在の治療法は患者の血糖値を調節するための併用療法である。通常は経口剤形と注射用インシュリンとを組み合わせる。ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ社やＥｌｉ Ｌｉｌｌｙ社のような会社は自社のグリタゾン（glitazone）をインシュリンと組み合わせて市販するための調整認可を受けている。このグリタゾンは現在は固体の経口剤の形で投与されている。さらに、糖尿病の治療で、吸入経路でインシュリンを肺に送り届ける研究が現在、Ｐｆｉｚｅｒ−Ａｖｅｎｔｉｓ−Ｎｅｋｔａｒ、Ｎｏｖｏ Ｎｏｒｄｉｓｋ−Ａｒａｄｉｇｍ、ＥｌｉＬｉｌｌｙ−Ａｌｋｅｒｍｅｓ、ＭｉｃｒｏＤｏｓｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ等の会社によって精力的に行われている。

本出願人は、経口投与と吸入投与の別々の２つの送達法を一緒にした１つの送達法すなわち吸入（inhalation）によって服薬率（コンプライアンス）が高くなり、従って効果が高くなると考えた。

本発明は、互いに粒径の異なる２種以上の医薬品または薬剤を呼吸経路内の異なる部位へ送り届ける薬剤送達システムを提供する。
特に、本発明では互いに粒径の異なる薬剤を空気力学的な粒径原理に従って調節することによって呼吸器経路内の薬剤の作用部位または吸収部位を決定する。すなわち、吸入によって２種以上の薬剤を同時に投与でき、従って、薬剤は口または喉のいずれかで吸収されて（または付着して）口または喉で溶けて消化管に吸収され、さらに、薬剤を肺にも送り届けて肺で呼吸器経路で吸収させることができる。

「呼吸器経路」とは呼吸器経路と消化管経路の両方を意味し、鼻の孔および口、喉および肺も含む。
本発明は、吸入された粒子は空気力学的粒径に応じて呼吸器経路内の異なる部位へ送り届けることができるという認識に基づいている。すなわち、粒径を変えれば吸入器から特定部位への医薬品の送達状態を調節または制御できるということになる。

上記およびそれ以外の本発明の特徴および利点は添付図面を用いた以下の詳細な説明から明らかになるであろう。
［図１］を参照する。吸入器から送られた乾燥粉末で粒径が約９ミクロン以上のものは一般に口または喉に付着し、ここで溶けて消化管を通って患者の体内に入る。一方、粒径の最大径が約５．８ミクロン以下の薬剤は肺に送り届けられる。［図１］からわかるように、粒径が小さいほど、肺の奥深くまで送り届けられる。

本発明は吸入によって同時または順番にまたは別々に薬剤を同時投与することを提案する。薬剤は薬剤の粒径の動きに従ってそれぞれの標的作用部位すなわち口、喉または肺へ送り届けられる。本発明の各種実施例では薬剤が同一の薬剤容器または別々の薬剤容器から同時に送り届けられる（すなわち同一の吸入または呼息で同時に送られる）か、同一または別々の薬剤容器から一回の吸入または呼息操作か、複数回の吸入または呼息操作で順番に送り届けられる。

本発明の好ましい実施例では、本出願人に譲渡されている下記特許に記載の吸入装置を２種以上の薬剤を同時に送り届けるように改良した装置を用いて２種以上の薬剤を同時すなわち一回の吸入で送り届ける。
米国特許第６，０２６，８０９号明細書

上記米国特許の図９に対応する［図２］を参照する。

使い捨て式の薬剤カートリッジ２１０はタブ２１４を有する外側ハウジング２１２を有し、このタブはハウジング２０２と一体に形成された凹部２１６中に摺動自在に取り付けられている。薬剤カートリッジ２１０はコイル状に巻かれたテープ２１８を含む。このテープには乾燥粉末薬剤を担持するための複数のバブルまたはウェル２２０が間隔をあけて配置されている。ウェル２２０は剥離フィルム２２１で被覆、密封される。テープ２１８はコイルとして形成され、第１ガイドプラテン２２２とピンチローラ２２４との間にネジが付けられる。ピンチローラ２２４は巻取りリール２２６によって駆動され、この巻取りリールは指状円形板２２８によって駆動され、この指状円形板は巻取りリール２２６と同じシャフト上に取り付けられている。使用時にはテープ２１８から剥離フィルム２２１が剥がされ、フィルムがカートリッジの中を進むにつれて、ウェル２２０が１つずつ露出し、剥離フィルム２２１は巻取りリール２２６に巻き取られる。

ウェル２２０が圧電要素２３２上をこれと接触しながら選択的に所定位置に進むので、ウェル２２０と機械的に係合するための圧電要素２３２によってカートリッジ２１０は完全なものとなる。選択されたウェル２２０が圧電要素２３２上で自動的に位置決めされるように、テープ２１８はテープを割出すための戻り止め手段等をさらに有するのが好ましい。また、カートリッジ２１０内には上記のものと同様に動作回路および電源が取り付けられている。

本発明の一実施例では、粒径が同じまたは異なる２種またはそれ以上の医薬品または薬剤を同時送達するために一緒に混合して個々のウェル２２０に詰めることができる。変形例では［図３］に示すように、粒径が同一または異なる各種の医薬品または薬剤を２種類の医薬品または薬剤が一回の吸入または呼息で同時に送り届けられるように、テープ２１８に互いに隣接して配置された別々のウェル２２０Ａ、２２０Ｂへ運ぶのが好ましい。各種の医薬品または薬剤を別々のウェル２２０Ａ、２２０Ｂに包装する利点は２種の医薬品または薬剤の間で生じうる有害な化学反応が避けられる点と、薬剤混合した場合の均一性および沈降性に対する製剤への要求が下がる点と、個々の薬剤を別々のウェルに充填することで精度が上がる点と、薬剤送達での投与量毎の繰返し精度がより高くなる点とにある。

本発明の別の実施例では各種医薬品または薬剤をテープ２１８に交互に配置したウェル２２０に充填する。この場合には各種の医薬品または薬剤を順番に投与する（すなわち複数回の吸入で投与する）ことができる。
要約すると、本発明では呼吸器経路または消化管内の選択された部位への薬剤の送達を薬剤の空気力学的粒径に応じて変えることができるように、吸入によって投与すべき薬剤の粒径を調節する。下記の送達方法を選択することができる：

１．頬側送達
薬剤は主として頬側粘膜に付着する。薬剤は局所作用を示すか、頬側粘膜を通して吸収されて全身作用を示す。
２．経口送達
薬剤は主として口または喉に付着し、次いで、飲み込まれ、胃で局所作用を示すか、吸収されて全身作用を示す。
３．鼻腔内送達
薬剤は主として鼻道に付着し、局所作用を示すか、鼻粘膜を通して吸収されて全身作用を示す。
４．肺送達
薬剤は主として肺に付着し、局所作用を示すか、肺を通して吸収されて全身作用を示す。

吸入で別々の製剤を送達する本発明の同時投与法は１つの状態を治療するための多剤投与と、併発状態を治療するための多剤投与と、一方の製剤を他方の製剤の投与で生じる副作用の管理のために投与する複数製剤の同時投与とに分類することができる。
以下、本発明の実施例を説明するが、本発明が下記実施例に限定されるものではない。

組合せＩ
気管支拡張剤と抗炎症剤
口へ送達され、消化管で吸収されるモンテルカスト（注１）のような抗ロイコトリエン拮抗薬：粒径約９ミクロンと、肺に送り届けられるブデソナイド（注２）：粒径約６ミクロン以下。

組合せＩＩ
喘息用気管支拡張剤と抗炎症剤
組合せＩで挙げたブデソナイド粒子と、口に送達され、消化管で吸収されるザフィルカスト（注３）：粒径約９ミクロン以上。

組合せＩＩＩ
糖尿病管理用インシュリンを加えた経口剤
肺に送り届けられるインシュリン：粒径約３ミクロン以下と、口に送達され、消化管で吸収されるグリピジド（注４）等のスルホニル尿素：粒径約９ミクロン以上。
組合せＩＶ
インシュリンを加えた経口剤
組合せＩＩＩで挙げたインシュリンと、口に送達されて消化管で吸収されるマレイン酸ロシグリタゾン（注５）：粒径約９ミクロン以上。

組合せＶ
インシュリンを加えた経口剤
組合せＩＩＩで挙げたインシュリンと、口に送達され、消化管で吸収されるアカルボース（注６）：粒径約９ミクロン以上。

組合せＶＩ
組合せＩＩＩで挙げたインシュリンと、口に送達され、消化管で吸収されるメトホルミン（注７）等のビグアナイド：粒径約９ミクロン以上。

下記の実施例ＶＩおよびＶＩＩＩは、臨床で同時発生率が高い併発状態のために別々の製剤を同時投与する場合である。
組合せＶＩＩ
糖尿病患者の８０％以上が同時に高血圧患者でもある。従って、下記の組合せを用いる。
インシュリン：粒径約３ミクロン以下と、口に送達され、消化管で吸収されるロサルタン（注８）等の高血圧を調節する薬剤：粒径約９ミクロン以上。

組合せＶＩＩＩ
下記の組合せ：
肺に送り届けられるインシュリン：粒径約６ミクロン以下と、口に送達され、消化管で吸収されるリシノプリル（注９）等のＡＣＥ阻害剤：粒径約９ミクロン以上。

下記の実施例ＩＸは、一方の製剤の投与で生じる（急性または慢性）副作用を管理するために他方の製剤を投与する互いに異なる製剤の同時投与における本発明の併用薬剤送達システムを説明するものである。
組合せＩＸ
癌治療（細胞毒が挙げられるが、これに限定されるものではない）は吐き気および嘔吐の副作用がでることが多い。従って、下記の組合せを用いるのが有利である。肺の局所または全体治療のための肺癌治療薬：粒径６ミクロン以下と、口に送達される制吐薬：粒径９ミクロン以上。
上記以外の薬剤の組合せを本発明の精神および範囲を逸脱せずに本発明に従って包装および送達することができるということは理解できよう。

（注１） モンテルカスト：［Ｒ−（Ｅ）］−１−［［［１−［３−［２−（７−）クロロ−２−キノリニル）エテニル］フェニル］−３−［２−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］プロピル］チオ］メチル］シクロプロパン酢酸、一ナトリウム塩、
（注２） ブデソナイド：ブチルアルデヒドを有する環状１６，１７−アセタール（ＲＳ）−１１β，１６α，１７，２１−テトラヒドロキシプレグナ−１，−４−ジエン−３，２０−ジオン、
（注３） ザフィルカスト：４−（５−シクロペンチルオキシ−カルボニルアミノ−１−メチル−インド−３−リルメチル）−３−メトキシ−ｎ−０−トリルスルホニルベンズアミド、
（注４） グリピジド：１−シクロ−ヘキシル−３−［［ｐ−［２（５−メチルピラジンカルボキサミド−エチル）−フェニル］スルホニル］ウレア、
（注５） マレイン酸ロシグリタゾン：（±）−５［［４−［２−（メチル−２−ピリジニルアミノ）エトキシル］フェニル］メチル］−２，４−チアゾリジンジ−オン、（Ｚ）−２−ブタンジオエート（１：１）、
（注６） アカルボース：Ｏ−４，６−ジデオキシ−４−［［（１Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−４，５，６−トリヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）−２−シクロ−ヘキセン−１−イル］アミノ−ａ−Ｄ−グルコピラノシル−（１ ４）−Ｏ−ａ−Ｄ−グル−コピラノシル−（１ ４）−Ｏ−ａ−Ｄ−グルコース、
（注７） メトホルミン：（Ｎ，Ｎ−ジメチルイミドジカルボンイ−ミド ジアミド ヒドロクロライド）、
（注８） ロサルタン：２−ブチル−４−クロロ−１−［ｐ−（ｏ−１Ｈ−テトラゾール−５−イルフェニル）−ベンジル］イミダゾール−５−メタノール一カリウム塩、
（注９） リシノプリル：（Ｓ）−１−［Ｎ²−（１−カルボキシ−３−フェニルプロピル）−Ｌ−リシル］−Ｌ−プロリン二水化物。

粉末の分散状態とそれが人間に解剖学的にどう関係するかを示す概念図。 本発明による装置の側面図。 好ましい実施例で作られたカートリッジテープの平面図。

Claims (34)

1. 互いに粒径の異なる２種以上の薬剤を呼吸経路内の異なる部位へ送り届けることを含む、患者の呼吸経路を介して薬剤を送り届ける方法。
2. 消化管へ送り届けるために少なくとも一種の薬剤を口または喉に付着させる請求項１に記載の方法。
3. 少なくとも一種の薬剤が肺に送り届けられる請求項１に記載の方法。
4. 消化管に送り届けられる薬剤の粒径が約９ミクロン以上である請求項２に記載の方法。
5. 肺に送り届けられる粒子の粒径が約５．８ミクロン以下である請求項３に記載の方法。
6. ２種以上の薬剤が同時に送り届けられる請求項１に記載の方法。
7. ２種以上の薬剤が順番に送り届けられる請求項１に記載の方法。
8. 薬剤が粒径の異なる２種以上の薬剤を含むことを特徴とする患者に薬剤を送り届けるための吸入装置。
9. 上記薬剤の中の少なくとも一種の薬剤の粒径が約９ミクロン以上である請求項８に記載の吸入装置。
10. 上記薬剤の中の少なくとも一種の薬剤の粒径が約５．８ミクロン以下である請求項８に記載の吸入装置。
11. 上記の２種以上の薬剤が一緒に包装されている請求項８に記載の吸入装置。
12. 上記の２種以上の薬剤が別々に包装されている請求項８に記載の吸入装置。
13. 患者の呼吸器を介して薬剤を送り届ける方法において、呼吸器治療薬群の中から選択される互いに粒径が異なる２種以上の薬剤を呼吸器の異なる部位へ送り届けることを特徴とする方法。
14. 一つの薬剤が抗ロイコトリエン拮抗薬である請求項１３に記載の方法。
15. 一つの薬剤がコルチコステロイドである請求項１３に記載の方法。
16. 患者の呼吸器を介して薬剤を送り届ける方法において、糖尿病調節剤群の中から選択される互いに粒径が異なる２種以上の薬剤を呼吸器の異なる部位へ送り届けることを特徴とする方法。
17. 一つの薬剤がインシュリンである請求項１６に記載の方法。
18. 一つの薬剤がグリピジドおよび／またはチアゾリジンジオンおよび／またはアカルボースおよび／またはビグアナイドのような経口薬である請求項１６に記載の方法。
19. 患者の呼吸器を介して薬剤を送り届ける方法において、糖尿病および／または高脂血症および／または高血圧の併発状態を治療するために組み合わされた、互いに粒径の異なる２種以上の薬剤を呼吸器の異なる部位へ送り届けることを特徴とする方法。
20. 一つの薬剤がスタチンを含む請求項１９に記載の方法。
21. スタチンの一つがロバスタチンまたはシンバスタチンを含む請求項２０に記載の方法。
22. 一つの薬剤がＡＣＥ阻害剤、カルシウムチャネル阻害薬およびＡＲＢで構成される群の中から選択される少なくとも一種である請求項１９に記載の方法。
23. 患者の呼吸器を介して薬剤を送り届ける方法において、互いに粒径の異なる２種以上の薬剤を呼吸器の異なる部位に送り届け、その薬剤の一つが他の薬剤の副作用を治療または管理するために投与されることを特徴とする方法。
24. 呼吸器治療薬で構成される群の中から選択される、互いに粒径の異なる２種以上の薬剤を含むことを特徴とする患者に薬剤を送り届けるための吸入装置。
25. 一つの薬剤が抗ロイコトリエン拮抗薬である請求項２４に記載の装置。
26. 一つの薬剤がコルチコステロイドである請求項２４に記載の装置。
27. 糖尿病調節剤で構成される群の中から選択される、互いに粒径の異なる２種以上の薬剤を含むことを特徴とする患者に薬剤を送り届けるための吸入装置。
28. 薬剤の一種がインシュリンである請求項２７に記載の装置。
29. 一つの薬剤がグリピジド、チアゾリジンジオン、アカルボースおよびビグアナイドで構成される群の中から選択される請求項２７に記載の装置。
30. 糖尿病および／または高脂血症および／または高血圧の併発状態を治療するために組み合わされた、互いに粒径の異なる２種以上の薬剤を含むことを特徴とする患者に薬剤を送り届けるための吸入装置。
31. 一つの薬剤がスタチンを含む請求項３０に記載の装置。
32. スタチンの一つがロバスタチンまたはシンバスタチンを含む請求項３１に記載の装置。
33. 一つの薬剤がＡＣＥ阻害剤、カルシウムチャネル阻害薬およびＡＲＢで構成される群の中から選択される少なくとも一種を含む請求項３０に記載の装置。
34. 一つの薬剤が他の薬剤の副作用を治療または管理するために投与される、患者に薬剤を送り届けるための吸入装置において、薬剤が互いに粒径が異なる２種以上の薬剤を含むことを特徴とする吸入装置。

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