SE527200C2 - Inhalatoranordning samt kombinerade doser av formaterol och fluticason - Google Patents

Description

527 200 . . u n oc s a ' Q u o ~ n I 0 ' '° 2 till kronisk bronkit och lungemfysem är cigarettrökning. Luftföroreningar och yrkesexponering kan även spela roll, speciellt när kombinerad med cigarettrökning. Ärftlighet orsakar även några emfysemfall beroende på antitrypsinbrist.

Kronisk bronkit orsakas av mukös överskottproduktion i lungorna som orsakar infektion, vilken i sin tur orsakar inflammation och svullnad, alltså förträngning av bronkialrören. Denna förträngning hämmar luftflödet in i och ut ur lungorna och orsakar andfåddhet. Tillståndet börjar vanligen med oregelbunden trakeobronkit, emellertid uppträder upprepade attacker tills rubbningen och dess symtom består kontinuerligt. Om lämnad obehandlad eller om patienten fortsätter att röka, kan kronisk bronkit leda till lungemfysem.

Administrering av astmaläkemedel genom en oral inhalationsväg är idag mycket i fokus, på grund av erbjudna fördelar som snabb och förutsägbar igångsättning av verkan, kostnadseffektivitet och hög komfortnivå för användaren. Inhalatorer för torrt pulver (DPI) är speciellt intressanta som ett administreringsverktyg, jämfört med andra inhalatorer, på grund av den flexibilitet de erbjuder i termer av nominellt dosområde, dvs. mängden aktiv substans som kan administreras i en enda inhalation. Utvecklings- strävanden har till övervägande delen riktats mot att producera effektiva mediciner och formuleringar för specifika abnorma tillstånd och inte så mycket mot utveckling av uppmätning av kombinerade doser och en lämplig avlämningsanordning, dvs. inhalatom.

Vid inhalering av en kombinerad dos av torrt låkemedelspulver är det viktigt att erhålla per massa en stor finpartikelfraktion (FPF) av partiklar med en aerodynamisk storlek företrädesvis mindre än 5 pm i inandningsluften.

Majoriteten av större partiklar följer inte luftströmmen in i de många grenade luftvägarna, utan fastnar i strupen och de övre luftvägarna. Det är inte ovanligt för inhalatorer enligt teknikens ståndpunkt att endast ha en effektivitet av 10 - 20 %, dvs. endast 10 - 20 % av den uppmätta dosens 527 200 n o 0 n :I o n u o o o I ' ° '° 3 massa avlämnas verkligen som partiklar med en aerodynamisk storlek mindre än 5 pm. Eftersom de flesta läkemedel kan ha oönskade sidoeffekter, t.ex. steroider avlämnade till systemet, är det viktigt att hålla doseringen till användaren så exakt som möjligt och att konstruera avlämning, t. ex. en inhalator, sådan att effektiviteten blir mycket högre än 10 - 20 %, och därmed minska den krävda mängden läkemedel i dosen. Vanliga allvarliga ogynnsamma effekter av kortiko-steroider är osteoporos, tillväxtretardation, candidiasis och muskelskador. Vanliga allvarliga ogynnsamma effekter av beta2-agonister är darrning, hjärtklappning, huvudvärk, yrsel och svalgirritation.

I en artikel i Journal of Aerosol Medicine, Volym 12, Supplement 1, 1999, sid. 33 - 39 rapporterar författarna Pavia och Moonen kliniska studier som jämför terapieffektivitet för en "inhalator för mild dimma", Respimat från Boeringer lngelheim KG med den för en MDI. Studierna visar att Respimat ger åtminstone samma terapeutiska bronkutvidgande effekt som MDI- anordningen men använder endast hälften eller mindre av doseringen i MDI- anordningen. Denna Respimat alstrar ett långsamt rörligt moln av små läkemedelsdroppar med en hög finpartikelfraktion i en förlängd dosavgivning som sker under storleksordningen en sekund, vilket minskar depositionen i orofarynx och ökar det lokala avgivandet till den riktiga platsen för verkan i lungan. Utmaningen att utveckla inhalatorer i stånd att alstra en avlämnad dos med en hög finpartikelfraktion i en förlängd dosavgivning diskuteras i en annan artikel i Journal of Aerosol Medicine, Volym 12, Supplement 1, 1999, sid. 3 - 8 av författaren Ganderton.

Forskning har under de senaste tio åren om andningsrubbningar, deras profylax och behandling, intressant visat avgörande att samtidig administrering av kombinationer av olika läkemedel kan för patienter väsentligt förbättra det kliniska tillståndet. Se till exempel Nll-I, National Heart, Lung, and Blood Institute "Guidelines for the Diagnosis and Management of Asthma" NIH publikation nr 97-4051, juli 1997, där en kombinerad användning av läkemedel med en långtidsverkande beta2- 527 200 o o Q o oo n Ål agonist och en kortikosteroid rekommenderas, varvid formoterol och fluticason nämns som bra exempel på substanser ur de två grupperna.

Dokumentet betonar att det är viktigt att minska de ogynnsamma effekterna av läkemedlen i allmänhet och inhalerade kortikosteroider i synnerhet genom att reducera doseringen till ett minimum, vilket fortfarande håller inflammationen under kontroll. Vid tidpunkten då dessa anvisningar sammanställdes fanns inga medicinska produkter tillgängliga som erbjöd omfattande kombinerad medicinering tillsammans med lämpliga administreringsverktyg, åtminstone inte för den amerikanska allmänheten.

Den enda möjligheten vid tidpunkten var att kombinera genom två ordinerade olika läkemedel, lämpligen för inhalation, ett från vardera gruppen och separata inhalatorer för administreringen. Denna metod för behandling var väl känd för praktiserande läkare vid den tiden. Åtskilliga studier i mitten av 1990-talet har visat att genom att omfatta en kombinerad behandling har det varit möjligt att minska dosen av steroid jämfört med att använda steroiden som bakgrundsbehandling och en korttidsverkande beta2-agonist som undsättningsmedicin, förutom förbättring av lungfunktion och minska stränghet och frekvens för attacker av dyspné.

Till exempel, i Schweiz har patienter diagnostiserade med astma ordinerats FORADIL (formoterol, en bronkutvidgande substans) tillsammans med PULMICORT (budesonid, en anti-inflammatorisk steroid) sedan 1980-talet för behandling av deras astma. Tills nyligen har emellertid olika astmaläkemedel allmänt administrerats separat, i följd eller genom olika vägar, men inte i sammansättningar innefattande mer än en aktiv ingrediens. Det finns emellertid flertalet publicerade patentansökningar och beviljade patent som visar metoder för behandling av andningsrubbningar som astma och kronisk obstruktiv lungsjukdom (COPD) liksom farmakologiska sammansättningar av olika biologiska och kemiska substanser för detta ändamål, där kombinationerna erbjuder fördelar i behandlingen av dessa rubbningar. Se till exempel EP 0 416 950 Bl "Medicaments", EP O 416 951 Bl "Medicaments comprising salmeterol and fluticasone", EP O 613 337 Bl "New combination of formoterol and 527 200 . n - o ø u ø o n o c on 5 budesonid" WO98/ 15280 "New combination", WOOO/ 48587 "Combinations of forrnoterol and fluticasone propionate for asthma", WO01/ 70198 A1 "Stabilized dry powder formulations", WO01/ 78737 A1 "Medical combinations comprising forrnoterol and budesonid" WO 01/ 78745 Al " Medical combinations comprising formoterol and fluticasone propionate", WO 02/ 28368 A1 "New combination for the treatment of astma", WO03/ 13547 A1 "Pharmaceutical cornposition comprising salmeterol and budesonid for the treatment of respiratory disorders". De citerade dokumenten har emellertid att göra med syften vid formulering, bearbetning, Stabilisering och användning av blandningar av åtminstone två ingredienser.

Blandningsförhållandena mellan aktiva ingredienser och sammansättningar av dessa innefattande lämpliga bärare, lösningar och excipienter fokuseras allmänt på, inte metoder för administrering eller anordningar för detta ändamål.

Ett ytterligare dokument WO 01/ 78735, Sanders et al., yrkar en metod för behandling av en andningsrubbning genom administrering av en effektiv mängd av de aktiva ingredienserna forrnoterol och fluticason separat, sekventiellt eller samtidigt, förutsatt att ingredienserna innefattar separata sammansättningar. En inhalator för torrt pulver som innehåller forrnoterol och fluticason i separata sammansättningar yrkas också. Sanders et al., misslyckas emellertid med att lära ut hur fackmannen skall utföra metoden.

Sanders går på för att lära ut att var och en av de aktiva ingredienserna skall administreras som separata sammansättningar en eller två gånger dagligen.

Dokumentet visar att den yrkade metoden kan innefatta en förbättring av 35 - 50 % (i glukokortikoid receptortranslokation in i cellkärnan) över kända kombinationsterapier, men ingen relevant information ges varför att den yrkade metoden är överlägsen och ny i förhållande till teknikens ståndpunkt, t.ex. som exemplifierat i de tidigare nämnda dokumenten. Vidare visas inga distinkta kännetecken för inhalatorn för torrt pulver som skiljer den från inhalatorer enligt teknikens ståndpunkt.

Q a a | nn a En gemensam nämnare för de citerade dokumenten är att de har som sitt första syfte att förenkla och förbättra astmaterapi för användaren. En enklare administrering två gånger dagligen, genom inhalation av välkända, väldokumenterade läkemedel, ett av dessa valt att rikta sig till symptom på bronksammandragning och det andra att rikta sig till en underliggande inflammation av bronkerna, har bevisat i klinisk testning att resultera i hög användaracceptans och tillmötesgående av en ordinerad doseringskur.

Resultaten av denna terapi jämförs i många rapporter med terapi som använder endast det ena eller andra läkemedlet, ibland med ökade doseringar, eller jämfört med separata ordinationer av läkemedlen, men utan specifika instruktioner till användaren om hur att kombinera administreringen av de två läkemedlen för att erhålla bästa effekten.

Det kommer inte som någon överraskning för fackmannan att kombination av två väldokumenterade läkemedel skulle vara en god ide, ett för att ge snabb lindring av symptom och det andra för att behandla orsaken på lång sikt. De citerade dokumenten lär alla ut sarnmansättningar av en beta2- agonist, lämpligen ett långtidsverkande bronkutvidgande läkemedel med snabb igångsättning liksom formoterol, och en kortikosteroid, dvs. ett anti- inflammatoriskt medel t.ex. budesonid eller fluticasonpropionate, i blandningar som använder effektiva mängder av läkemedlen och varierande förhållanden mellan läkemedlen beroende på patientens tillstånd, ålder, kön etc. De visade uppfinningarna i de citerade dokumenten förlitar sig på existerande inhalatorer av typ MDI eller DPI för att göra jobbet att avlämna läkemedelblandningama med användning av en enda inhalator.

Dokumenten lär också ut olika tekniker för att kombinera två läkemedel för att förenkla egenterapin för astmatiker. De visade teknikerna omfattar från blandning av läkemedlen på olika sätt till ett odelbart läkemedel till att tillhandahålla set sammansatta av separat förpackade doser för insättning i separata inhalatorer för separat, sekventiellt avlämnande av de valda läkemedlen. I det senare fallet är det svårt att se var förbättringen för användaren ligger. 577 200 i Inget av de citerade dokumenten indikerar att den yrkade läkemedels- sammansättningen erbjuder en terapeutisk fördel, eller citerar kliniska studier som stöder sådana fördelar i jämförelse med separat, Sekventiell avlåmning av ekvívalenta aktiva läkemedel. Tvärtom, lär flertalet dokument ut att det inte finns någon terapeutisk skillnad mellan avlämning av de aktiva läkemedlen väsentligen samtidigt, sekventiellt eller separat.

Vidare diskuterar inget av de citerade dokumenten på djupet vikten av formulering av torra pulverlåkemedel för inhalation, t.ex. de yrkade sammansättningarna, så att man kommer till en optimal fördelning av aerodynamiska partikeldiametrar för optimala terapeutiska effekter av de valda läkemedlen. Det finns även ingen allmän rekommendation för en följd enligt vilken de olika läkernedelsdoserna, om fysiskt separerade, skall avlämnas till en inhalerande användare, antagligen eftersom ett koncept med avlämning i en enda inhalation, doskombinationer sammansatta av separata, individuella doser av varje läkemedel är ovanligt om inte fullständigt okänt i teknikens ståndpunkt. Likaledes är ett koncept praktiskt taget okänt i teknikens ståndpunkt för att skära ned kvantiteterna av aktiva ingredienser i de kombinerade doserna genom implementering av en jätteökning i effektivitet i den avlämnade doseringen genom införande av en förlängd dosavlämning. de dokumenten är en blandning av de aktiva läkemedlen inbegripande metoder Den föredragna utföringsformen av uppñnningarna i citerade enligt teknikens ståndpunkt för preparering av kombinerade doser genom blandning av ingredienserna. Det år emellertid svårt att konsistent blanda torra läkemedelspulver och valfria excípienter i en viss proportion.

Proportionerna i en sådan uppmätt kombinerad dos kan inte lätt kontrolleras på grund av förhållandet mellan läkemedel i en individuell, kombinerad dos signifikant beror på partikelkrafter som existerar i varje läkemedelspulver, mellan partiklar i olika läkemedel och mellan läkemedels- pulver och dosförpackningsmaterial. Följaktligen kan verkliga variationer i förhållandet mellan aktiva ingredienser från kombinerad dos till kombinerad E? 7 200 a Q a o un oo 8 dos vara alltför stor, vilket orsakar allvarliga problem om en potent ingrediens avlämnas i en högre eller lägre mängd än förväntat.

Formoterol, en betaQ-agonist, är en bronkutvidgare som har används med stor framgång under mer än 20 år vid behandling av astma. Det har visat sig vara ett långtidsverkande, potent läkemedel med snabb igångsättning och är vitt använt i form av dess fumaratsalt. Olika enantiometrar av t.ex. forrnoterol existerar, RR, SS, SR och RS med ganska olika verkan som bronkutvidgare. Följaktligen mäste den rekommenderade doseringen av formoterol justeras beroende på vilken enantiometer som föreligger och vilket förhållande i vilken som helst fonnulering av formoterol. Formoterol föredras av många astmatiker eftersom en puff av läkemedlet tillhandahåller omedelbar lindring under en astmaattack. Formoterol som med alla beta2- agonister har ingen signifikant effekt pä underliggande inflammation av bronkema. Fluticason å andra sidan, speciellt fluticasonpropionat, är en anti-inflammatorisk kortikosteroid, vilken under de senaste tjugo åren har visat sig vara ett mycket framgångsrikt och potent läkemedel för att minska inflammation i näspassagen och bronkvävnad för att göra andningen lättare.

Fluticasonpropionat, liksom andra anti-inflammatoriska steroider har emellertid inte en omedelbar lindring för en person som lider av en astmaattack, men läkemedlet kommer att hjälpa till att hantera inflammationen och minska påfrestningarna och antalet förvärranden, om regelbundet tagen.

Nationella hälsovårdsinstitutioner i de flesta länderna har varit sena att aktivt stöda användningen av kombinerad terapi, under tidigare dagar på grund av överdriven rädsla, som det visade sig för negativa långtids- sidoeffekter från beta2~agonister, även om under det senaste årtiondet kombinerad behandling har listats som en öppen möjlighet för läkarna för att behandla astmapatienter. Följaktligen har den fulla potentialen inte realiserats för de uppenbara fördelarna, som kan uppnås vid en läkarkontrollerad terapi som använder en kombination av bronkvidgande och anti-inflammatoriska läkemedel för hantering av astma och COPD. En o no Goa FT? 200 Cl anledning för långsamheten har varit en brist på förståelse bland forskare och vetenskapsmän av de komplexa mekanismerna för luftvägssjukdomar.

Idag, även om mycket återstår att lära sig om astma och COPD. har många försök avgörande visat att kombinationsterapi fungerar och tillhandahåller goda terapeutiska resultat för många astmatiker.

Följaktligen finns det ett behov för förbättringar avseende metoder vilka använder kombinerade, konsistent uppmätta doser av formoterol och fluticason för koordinerad administrering genom inhalation med användning av en ny typ av inhalatoranordning vid behandling av andningsrubbningar.

SUMMERING Den föreliggande uppfinningen visar ett förfarande för administreringen genom inhalation av koordinerade uppmätta, kombinerade doser av fint uppdelade torra pulver av formoterol och fluticason med hjälp av en anpassad inhalator konstruerad för en förlängd avgivning av doskombi- nationen. Uppmätta kombinerade doser av medicinska torra pulver prepareras innefattande separat uppmätta depositioner av formoterol, inkluderande farmaceutiskt acceptabla salt, enantiometrar, racemiska isomerer, hydrater, lösningar eller blandning därav, samt fluticason inkluderande farmaceutiskt acceptabla salt, enantiometrar, racemiska isomerer, hydrater, lösningar eller blandning därav, i lämpliga kvantiteter och förhållanden, valfritt inkluderande utspädare eller andra excipienter.

"Formoterol" hänvisar härefter till alla olika kemiska former av den aktiva substansen, som är lämpliga för en avsedd terapeutisk effekt och speciellt formoterolfumarat. "Fluticason" hänvisar hädanefter till alla olika kemiska former av den aktiva substansen, som är lämpliga för en avsedd terapeutisk effekt och speciellt fluticasonpropionat. På grund av potensen i respektive läkemedel kan det vara nödvändigt att späda ut de aktiva substansema formoterol, A, och fluticason, B, med användning av separat farmakologiskt acceptable spädare eller en excipient för att säkerställa de korrekta mängderna liksom förhållandet mellan de aktiva substanserna, A och B, i de utformade doskombinationerna. De mycket små, individuella kvantiteterna av aktiva substanser, A respektive B, kan snävt kontrolleras genom noggrann mätning av varje enhet av deponerat pulver, A' respektive B', som utgör doskombinationen. Följaktligen utgör summan av de uppmätta enheterna doskombinationens uppmätta pulverkvantitet.

En användare introducerar den medicinska doskombinationen som innefattar de separerade pulverenheterna av formoterol och fluticason i en anpassad inhalatoranordning för förlängd avgivning av doskombinationen under loppet av en enda inhalation. Avgivande av de separerade enheterna av pulverdepositioner av formoterol och fluticason arrangeras lämpligen att vara Sekventiell och lämpligare sä att formoterol avges först och fluticason kort därefter, så att formoterol kan nå djupare in i lungan för lokal verkan och snabb igångsåttning, medan fluticason kan vara lokalt deponerad i lungan för bästa effekt med så liten systemisk effekt som möjligt. De avgivna doserna är sammansatta av en hög andel deaggregerade ñna partiklar av de valda respektive läkemedlen, även om partikelflödena lämpligen separeras i tid, varvid en avsedd profylaktisk, terapeutisk och psykologisk effekt uppnås hos användaren.

Vidare visas doskombination av farmaceutiskt torrt pulver av formoterol och fluticason. Doserna är anpassade för inhalation, för profylax eller behandling av en användares andningsrubbningar. De farmaceutiska kombinerade doserna av torrt pulver prepareras innefattande separata enheter av uppmätta depositioner av medicinskt effektiva kvantiteter av formoterol respektive fluticason, valfritt inkluderande spädare eller excipienter, där summan av enheterna utgör de uppmätta pulverkvantiteterna i den farmaceutiska doskombinationen lämplig att introduceras i en anpassad inhalatoranordning.

Föreliggande förfarande fastställs genom det oberoende kravet 1, 12 och de beroende kraven 2 till 6 och 13, och farmaceutriska doskombinationer fastställs av det oberoende kravet 7 och de beroende kraven 8 till 1 1. 557? 200 a a n o nu H KORT BESKRIVNING AV RITNINGARNA Uppfmningen tillsammans med ytterligare ändamål och fördelar med denna kan bäst förstås genom hänvisning till följande detaljerade beskrivning läst tillsammans med de bifogade ritningarna, i vilka: FIG. 1 FIG. 2 FIG. 3 FIG. 4 FIG. 5 FIG. 6 FIG. 7 illustrerar sett uppifrån och från sidan en första utföringsform av kombinerade doser som innefattar två låkemedelsenheter deponerade i separata avdelningar på en dosbädd, illustrerar sett uppifrån och från sidan en andra utföringsform av kombinerade doser som innefattar tre låkemedelsenheter deponerade i separata avdelningar på en dosbådd, illustrerar sett uppifrån och från sidan en tredje utföringsform av kombinerade doser som innefattar två parallella låkemedelsenheter deponerade på en dosbådd, illustrerar sett uppifrån och från sidan en fjärde utföringsform av kombinerade doser som innefattar flera läkemedelsenheter och separerande excipientenheter deponerade på en dosbädd, illustrerar sett uppifrån och från sidan en femte utföringsform av kombinerade doser som innefattar fyra låkernedelsenheter och separerande excipientenheter deponerade pà en dosbädd, illustrerar sett uppifrån och från sidan en sjätte utföringsform av kombinerade doser som innefattar två parallella låkemedelsenheter deponerade ovanpå varandra på en dosbâdd, illustrerar sett uppifrån och från sidan en sjunde utföringsform av kombinerade doser som innefattar två låkemedelsenheter deponerade ovanpå varandra på en dosbädd, men separerade i genom en deponerad excipientenhet, FIG. 8 FIG. 9 FIG. 10a FIG. 10b '7 I 52. 20 0 | I u a oo |2 illustrerar sett uppifrån och från sidan en annan utföringsform av kombinerade doser som innefattar två läkemedelsenheter separat deponerade på en dosbådd, illustrerar sett uppifrån och från sidan ännu en annan utförings- form av kombinerade doser som innefattar två. läkemedelsenheter separat deponerade på en dosbädd, men med någon grad av överlappning, illustrerar i en genomskärningsvy ett exempel kombinerade doser som innefattar två läkemedelsenheter deponerade ovanpå varandra, men separerade genom en deponerad excipientenhet, på en dosbâdd och näraliggande de kombinerade dosema ett sugrör i ett utgångsläge innan de kombinerade doserna frigörs, illustrerar i en genomskämingsvy ett exempel på kombinerade doser som innefattar två läkemedelsenheter deponerade ovanpå varandra, men separerade genom en deponerad excipientenhet, på en dosbädd och näraliggande de kombinerade doserna ett sugrör i relativ rörelse som suger upp pulverpartiklarna som skall spridas i luftströmmen.

DETALJERAD BESKRIVNING Den föreliggande uppfinningen visar en ny kombination av aktiva astmalâkemedel som innefattar två koordinerade, uppmätta, kombinerade doser av läkemedlen formoterol, speciellt forrnoterolfumarat, och fluticason, speciellt fluticasonpropionat. I ett ytterligare syfte visar uppfinningen ett nytt terapeutiskt förfarande för att behandla andningsrubbningar som astma genom avlämnande av sådana koordinerade doskombinationer via en inhalationsväg till en användare av en inhalator för torrt pulver (DPI).

"Astma" används i detta dokument som en generisk term för de olika andningsrubbningama kända inom det medicinska området. 527 2Û0 15 I sammanhanget med denna ansökning deñnieras ordet "läkemedel" som en farmakologisk substans som innefattar åtminstone en kemiskt eller biologiskt aktiv beståndsdel. Vidare kan ett läkemedel existera i en ren form av en eller flera rena aktiva beståndsdelar, eller kan ett läkemedel vara en sammansättning som innefattar en eller flera aktiva beståndsdelar, valfritt formulerade tillsammans med andra substanser, t. ex. förstärkare, bärare, spädare eller excipienter. Hädanefter används "excipient" för att beskriva vilken som helst kemisk eller biologisk substans blandad med en ren aktiv beståndsdel av vilken som helst anledning. I detta dokument diskuteras endast läkemedel i torr pulverforrn. Formoterol respektive fluticason är i detta dokument generiska termer för de respektive aktiva kemiska substansema inkluderande farmaceutiskt acceptabla salter, enantiomerer, racemiska isomerer, lösningar eller blandningar därav, i effektiva kvantiteter och förhållanden, vilka har en önskad, specifik, farmakologisk och terapeutisk effekt.

En "dosbädd" definieras hädanefter som ett element i stånd att härbärgera uppmätta kombinerade doser innefattande en eller flera enheter av torra pulver, där doskombinationen är avsedd för avlärnning till en användare av en DPI i en enda inhalation av användaren. Olika typer av farmaceutiska blisterförpackningar eller kapslar inkluderas i tennen "dosbådd". I den föreliggande uppñnningen innefattar en doskombination för behandling av astma uppmätta deponerade enheter av formoterol respektive fluticason valfritt inkluderande excipienter. Dosbädden kan uppdelas i flertalet områden eller inkludera två avdelningar, dvs kaviteter av lämplig volym, avsedda för deponerade enheter av torra pulver av formoterol respektive fluticason. I en föredragen utföringsform är de kombinerade doserna packade för ett kontinuerligt förlängt avgivande, dvs. avgivningsperioden för de kombinerade doserna är i ett område 0,01 till 6 sekunder, vanligen i ett område 0,1 till 2 sekunder, varvid avgivandet sker någon gång under loppet av en inhalation, som styrts genom en ändamålsenligt konstruerad DPI, anpassad för administrering av kombinerade doser. Fördelaktigt anammar en sådan DPI ett lufthyvelförfarande med gradvis aerosolisering av de 52? 230 o n c n nn IH kombinerade dosema genom att introducera en relativ rörelse mellan ett luftsugande sugrör och pulverdoserna. Fördelar med ett förlängt avgivande av en dos för inhalation visas i vårt amerikanska patent US 6,571,793 Bl (WOOZ / 24264 A1) vilket härmed inkluderas i detta dokument i sin helhet som en hänvisning.

En föredragen utföringsform av en uppmätta kombinerade doser använder en dosbädd uppdelad i åtminstone två separata avdelningar, där varje avdelning är avsedd för en uppmätt deposition av ett specifikt astmaläkemedel, i detta fall formoterol respektive fluticason och mera specifikt formoterolfurnarat och fluticasonpropionat. Varje avdelning som innehåller åtminstone en uppmätt enhet av ett läkemedelspulver kan sedan förseglas, t.ex. genom folie, så att de olika läkemedlen i de olika avdelningarna på dosbädden inte kan växelverka på något sätt och inte kan kontamineras av främmande substanser eller fukt. Alternativt kan en gemensam folie innesluta båda avdelningarna, och tätning mellan avdelningar kan utelämnas om individuell tätning inte är ett GMP eller medicinskt krav. En dosbärare anlitas normalt för att bära åtminstone en dosbädd laddad med en doskombination, varvid dosbäraren kan sättas in i en DPI för administrering av de kombinerade doserna, t.ex. sekventiellt, till en användare i behov av behandling. En lämplig bärare av kombinerade doser visas i värt amerikanska patent US 6,622,723 B1 (WO01/ 34233 A1) vilket härmed inkluderas i detta dokument i sin helhet som hänvisning. En dosbädd kan emellertid konstrueras att verka som en bärare avsedd för direkt insättning i en DPI. En lämplig DPI för kontinuerligt dosavlämnande visas i värt amerikanska patent US 6,422,236 Bl, vilket härmed inkluderas i detta dokument i sin helhet som hänvisning.

Om fullständig fysisk separation av de deponerade enheterna av de två läkemedlen som bildar doskombinationen inte krävs, utan någon grad av överlappning eller blandning är acceptabel ur fysisk, kemisk och medicinsk synpunkt, då kan andra metoder för separering av de deponerade enheterna implementeras. Beroende på vilken grad av blandning som tillåts eller i vissa 527 200 n o u n o: IS' fall även önskas, måste olika sätt för separering av läkemedelsenheter införas. Till exempel kan dosbädden använda separata fördjupningar där olika pulver skall deponeras, men platta målområden för separata depositioner i ett enda plan på dosbädden år likaledes möjliga. I en annan utföringsform deponeras de två läkemedlen sekventiellt punktvis eller strängvis på två mälomräden på dosbädden. Om nödvändigt, för att stoppa kemisk eller biologisk växelverkan eller upplösning orsakad av, till exempel, att närliggande läkemedelspulver är oförenliga, kan en biologiskt acceptabel neutral substans som kolhydrater, t.ex. glukos eller laktos deponeras mellan de närliggande läkemedelsenheterna. När de kombinerade dosenheterna fullständigt har utformats tätas de vanligen från intrångning av smuts och fukt genom en folie som täcker hela dosbädden. Ett förfarande för att deponera mikrogram- och milligramkvantiteter av torra pulver med användning av elektrisk fåltteknologi visas i vårt amerikanska patent US 6,592,93O B2 vilket härmed inkluderas i detta dokument i sin helhet som hänvisning.

Bildande av en doskombínation innefattande två läkemedel i separata torra pulverforrnuleringar kan göras på olika sätt, som är kända enligt teknikens ståndpunkt. Uppfinningen visar att de ñnt uppdelade pulvren som skall inkluderas i doskombinationen, t.ex. formoterol respektive fluticason, inte behöver blandas eller bearbetas tillsammans före dosutformningen och skall verkligen hållas separerade under dosutformningen liksom efter att de respektive enhetema i doskombinationen har utformats och förseglats.

Läkemedelsenhetema i doskombinationen hålls alltså separerade på dosbädden genom lämpliga metoder som beskrivits i det föregående, till dess doskombinationen skall avlämnas genom en inhalationsväg till en användare, och därmed lämpligen avlämnas i följd, separerade i tid och därför inhalerade munstycket i denna DPl. inte sammanblandacle i den luften som lämnar Den föreliggande uppfinningen erbjuder inherent tillverkningsfördelar i jämförelse med metoder enligt teknikens ståndpunkt, som grundar sig på 5 2 7 2 0 0 .. .. lb blandning av de aktiva ingredienserna i bulkkvantiteter, i allmänhet inkluderande utspädare och /eller bärare innan doserna utformas.

Konsekvensen av detta blandningssteg i tillverkningsprocessen, oberoende av de regulatoriska problemen att fastställa blandningen som sådan, är att många olika blandningar av mixturer måste göras och verifieras för att tillhandahålla de riktiga förhållandena mellan de aktiva ingredienserna för att motsvara givna terapeutiska krav, eftersom olika patienter behöver olika förhållanden, förutom korrekta kvantiteter. Bortsett från problemet att verifiera en blandning i bulkkvantitet, förutom problemet att verifiera det verkliga förhållandet mellan ingredienserna i varje individuell dos, är en ytterligare konsekvens av blandningssteget den extra tid som krävs för produktion, lagring och verifiering av blandningen före och under dosutformningsprocessen. Även att ta i beaktande är omständigheten att det inte är ovanligt för aktiva substanser att ha en begränsad period av stabilitet, vilken ofta till och med är kortare när blandad med andra aktiva ingredienser.

Den föreliggande uppfinningen undviker alla dessa problem, eftersom de aktiva ingredienserna hålls separata, valfritt i en blandning med excipient(er), hela vägen genom dostillverkningsprocessen, och de facto, under förpackning, distribution och lagring fram till ögonblicket när användaren har introducerat doskombinationen in i en inhalator och börjar inhalera. Vidare representerar förhållandet mellan de aktiva ingredienserna inget problem, eftersom det är ett resultat av de uppmätta doskvantiteterna av respektive aktiv ingrediens som utgör doskombinationen. Även om läkemedelsenheterna i de kombinerade doserna är separerade på dosbådden tills doserna skall avlämnas genom en DPI, är det perfekt möjligt i enlighet med alternativa utföringsformer av uppfinningen att suga upp doserna mer eller mindre blandade i inandningsluften under inhalation. I ett syfte kan pulverenheterna i de kombinerade doserna av formoterol och fluticason sugas upp samtidigt, delvis eller fullständigt. Graden av blandning av de avlämnade pulvren som lämnar munstycket i denna DPI kan variera 577 200 .... .. ... u no con Fl' mellan O och 100 % beroende delvis på konstruktionen av denna DPI och dess uppsugningssystem, delvis på de fysiska relativa lägena mellan deponerade pulverenheter på dosbädden och delvis på förhållandet mellan dosbädden och uppsugningssystemet. Om till exempel fluticason är deponerat först på en dosbädd och formoterol sedan är deponerat ovanpå fluticasonet kommer pulvren blandas praktiskt till 100 % i luften när de SllgS upp .

I ett annat syfte kan pulverenhetema i kombinationen av doser sugas upp sekventiellt. t.ex. om pulverenheterna åtkoms en i taget av uppsugningssystemet i denna DPI under loppet av en enda inhalation.

Naturligtvis, i det fallet, kommer ingen blandning av pulvren att ske, eftersom avlämningen av doserna i inandningsluften kommer att vara sekventiellt separerad i tid.

I ett tredje syfte, genom att välja ett mönster av fysiska lägen och utsträckningar i utrymmet för de deponerade pulverenheterna vid utformande av doserna, kommer det vara möjligt att skräddarsy avlämningen av pulver i doserna så att läkemedelpulvren blir sammanblandade i inandningsluften i en vald grad mellan 0 och 100 %.

Förfaranden för dosutformning inkluderar konventionell mass- eller volumetrisk mätning och anordningar och maskinutrustning väl känd för den farmaceutiska industrin för fyllning av till exempel blisterförpackningar.

Se även det europeiska patentet EP O 319 131 Bl och det amerikanska patentet US 5,187,92l för exempel på teknikens ståndpunkt i volumetriska och/ eller massametoder samt anordningar för att producera doser med läkemedel i pulverform. Elektrostatiska utformningsmetoder kan även användas. till exempel som visat i de amerikanska patenten US 6,007,630 och 5,699,649. Vilken som helst lämplig metod i stånd att producera mätta mikrogram- och milligramkvantiteter av torra pulverläkemedel kan användas. Även fullständigt olika metoder kan tillämpas för att passa de olika läkemedlen valda att vara en del av doskombinationen som skall 52 7 200 18 produceras. En dos kan hälla ihop i en mer eller mindre porös enhet genom verkan av van der Waalskrafter, elektrostatiska krafter, elektriska krafter, kapillära krafter etc. som växelverkar mellan partiklar och partikelaggregat och dosbäddsmaterialet.

Total massa i en doskombination enligt den föreliggande uppfinningen är typiskt i ett område från 5 pg till 5 mg men kan utsträcka sig till 50 mg.

Oavsett vilken utformnings- och fyllningsmetod som används för ett speciellt läkemedel, är det viktigt under dosutformning att säkerställa att valda läkemedel individuellt uppmäts och deponeras på sina respektive dosbädden. avdelningarna på dosbädden, vilka förenas för att hålla en speciell màlområden eller avdelningar på Målområdena eller doskombination, kan vara av samma storlek eller olika storlekar.

Avdelningarnas form styrs av fysiska begränsningar definierade av typen av använd dosbädd. Som ett exempel är en föredragen typ av dosbädd en utsträckt remsa av ett biologiskt acceptabelt, neutralt material, t.ex. plast eller metall, mellan 5 och 50 mm lång och mellan 1 och 10 mm bred.

Remsan kan vidare vara uppdelad i separata målområden eller avdelningar anordnade längs den utsträckta remsans längd. Dosbådden eller, om nödvändigt varje avdelning, tar emot en individuell försegling, till exempel i form av en folie, i ett steg omedelbart påföljande dosutformningen.

En fördel med den föreliggande uppfinningen är den att formoterol och fluticason väljs på sina egna meriter för medtagande i en doskombination, oberoende av huruvida respektive formuleringar är förenliga med varandra.

Följaktligen kan den regulatoriska processen före introduktion av en doskombination av t.ex. formoterolfumarat och fluticasonpropionat på marknaden drastiskt förenklas. Ännu en annan fördel för uppfinningen är möjligheten att använda rena, potenta medicinska substanser för medtagande i doskombinationen, utan några inkluderade excipienter. 577 200 [Ci Tabell 1. Typiska doseringar av formoterol respektive fluticason vid astmaterapi Aktiv läkemedels- Avlämnad doserings- Avlämnad doserings- beståndsdel område per dos (pg) Område P01' dag föl' “min (Hz) formoterol 1 -50 1 - 100 fluticason 40-2000 50-5000 Kombinerade doser är avsedda för administrering i en enda inhalation, antingen oregelbundet när behov uppstår, eller mer typiskt som en del av en daglig hanteringsregim. Antalet kombinerade doser administrerade regelbundet kan variera betydligt beroende på typen av rubbning. Optimala doseringar av formoterol respektive iluticason för förhindrande eller behandling av andningsrubbningar kan fastställas av fackmannen, och kommer att variera med deras respektive potens och framskrídandet av sjukdomssituationen. Vidare, bestämmer faktorer associerade med individen som undergår behandling korrekta doser, såsom ålder, vikt, kön etc.

Beroende på vad som utgör korrekta doser per dag och antalet planerade administreringar per dag, kan de korrekta depositionerna per massa för de valda läkemedlen beräknas, så att uppmätta depositioner av varje läkemedel som skall inkluderas i den uppmätta doskombinationen kan produceras i ett dosutformningssteg. Vid beräkning av en korrekt nominell deposition av varje finpartikelfraktionen, massa för läkemedelsenhet måste tas med i beräkningen dvs. partiklar som har en aerodynamisk massmediandiameter (MMAD) mindre än 5 pm, per enhet av den aktuella avlämnade dosen. Som diskuterat i det föregående skiljer sig effektiviteten för inhalatorer väsentligt och det är alltså viktigt att inkludera den förväntade effektiviteten för den valda inhalatorn i beräkningen av en lämplig nominell massa i den deponerade enheten eller de deponerade enheterna.

Vad som utgör lämpliga mängder av de två läkemedlen och de respektive optimala massorna för formoterol respektive fluticason beror på faktorerna det skall inhalerade formoterolmassan t.ex. i form av formoterolfumarat, per dos vara i ett beskrivna i föregående, men allmänt den 527 200 ø n o n oo av ens 20 område från 1 till 50 pg, lämpligen mellan 2 till 40 pg och inhalerad fluticason, t.ex. i form av fluticasonpropionat, per dos i ett område från 40 till 2000 pg, lämpligen mellan 50 till 500 pg.

Det finns allmänt ett medicinskt behov att rikta avgivandet, dvs. depositionen, av inhalerade doser av ett läkemedel till optimalt ställe för verkan i lungan, där den terapeutiska effekten är den bästa möjliga i luftvägarna eller lungorna, inkluderande den djupa lungan, antingen för en topisk eller för en systemisk effekt. Åter till fallet i fråga, är det naturligtvis önskvärt att kontrollera deponeringen av doskombinationen av formoterol och fluticason till deras respektive verkningsplatser i luftvägarna och lungoma för att få högsta möjliga totala effektivitet för varje dos med minimum av ogynnsamma sidoeffekter. Aerodynamisk partikelstorlek är en viktigaste faktor som stort påverkar var i luftvâgarna och lungoma partikeldeponeringen är trolig att ske. Ur målområdessynpunkt är det därför önskvärt att skräddarsy de fysikaliska formuleringarna av respektive läkemedelpulver i doskombinationen på sådant sätt att de resulterar i en fördelaktig aerodynamisk partikelstorleksfördelning per massa i den avlämnade dosen. Den föreliggande uppfinningen gör det möjligt att avlämna doskombinationen, sålunda formulerad, till målområden för verkan.

Tillgängliga data indikerar för bästa prestanda, skall AD (aerodynamisk diameter) för fluticason i den avgivna dosen skall vara i ett område från 2 till 8 pm, medan AD för formoterol i den avlämnade dosen skall vara i ett område från 1 till 5 pm.

Andra omständigheter att ta i beaktande är ordningsföljden för avlämning för de kombinerade doserna enligt den föreliggande uppfinningen. Den första luften som sugs in av en person som inhalerar när djupt in i den perifera lungan och luft som sugs in därefter fyller gradvis upp lungorna. Allmänt, vad detta betyder är att pulver avsedda för en perifer lungdeposition skall inhaleras tidigt i inhalationscykeln för att maximera deponeringen i detta område och pulver avsett för en central lungdeposition skall inhaleras något senare under cykeln för att maximera deposition i den centrala lungan, 527 200 ll Eftersom tillgängliga data föreslår att formoterol lämpligen skall deponeras i ao an; det perifera lungområdet och fluticason i det centrala lungområdet, skall en dos av formoterol vara den första att sugas in följd av en dos av fluticason.

Under förutsättning att en anpassad DPl finns tillgänglig för en Sekventiell avgivning av doskombinationen under loppet av en enda inhalation, motbevisar den föreliggande uppfinningen teknikens ståndpunkt och gör anspråk på att Sekventiell avgivning av kombinerade doser, dvs en dos av formoterol först följd av en dos av fluticason därefter, är att föredra mot en samtidig avgivning, t.ex. doskombination i formen av en blandning. Jämfört med teknikens ståndpunkt presenterar den föreliggande uppfinningen en definitiv fördel med avseende på hög avgiven doseffektivitet och fördelar för användaren.

Föreliggande uppfinning tar användning beprövade pulverformuleringar av formoterol och fluticason, speciellt formoterolfumarat och fluticason- propionat, fint fördelade och anpassade för separat deposition på en gemensam dosbärare, normalt med ingen blandning av de två aktiva substanserna. Kombinerade doser sålunda utformade kan introduceras i en anpassad inhalator för torrt pulver (DPI) så att läkemedelsenheterna som utgör doskombinationen kan aerosoliseras och avlämnas i inandningsluften under loppet av en enda inhalation genom en DPI av en användare. Att hålla de olika deponerade läkemedelsenheterna separerade i enlighet med uppfinningen kan minska investeringen i tid och resurser nödvändig för att få doskombinationen godkänd av de relevanta regulatoriska myndigheterna och orda fria för de respektive marknaderna. Till exempel kommer ingen tillagd substans behövas för att stabiliseras doskombinationen och ingen provning för att bevisa att en tillagd substans är ofarlig behöver utföras.

Den föreliggande uppfinningen skiljer sig från teknikens ståndpunkt och relaterade kombinerade dosavgivningsmetoder genom att tillhandahålla doskombinationer som innefattar två koordinerade, individuellt beprövade astmaläkemedel i form av separat deponerade enheter på en dosbädd. De kombinerade doserna är därför inte en enda sammansättning av 527 20 u u: I » o o ø u n ~ nu 2.1 astmaläkemedel som utgör en enda fysisk enhet. Uppfinningen visar kombinerade doser som innefattar åtminstone två koordinerade fysiska läkemedelsenheter laddade på en gemensam dosbärare med ett syfte att tillhandahålla effektivare behandling vid astma. Insatt i en anpassad DPI, kommer de kombinerade doserna aerosoliseras under en enda inhalation av en användare. Lämpligen kommer enheterna i doskombinationen av formoterol och fluticason att avlämnas sekventiellt eller valfritt mer eller mindre samtidigt in i inandningsluften. Huruvida de kombinerade doserna av läkemedel aerosoliseras sekventiellt eller samtidigt beror på den fysiska formen av doskombinationen, dvs. hur de deponerade läkemedlen är relaterade mellan varandra, och på typen av inhalator som används för att administrera doskombinationen.

Det är uppenbart att en inhalator, vilken ögonblickligen utsätter allt pulver i doskombinationen för en luftjetström kommer att aerosolisera de aggregerade depositionerna mer eller mindre samtidigt, medan läkemedelspulvren, fortfarande mer eller mindre agglomererade, blandas in i luften som lämnar munstycket. I motsats utsätter en inhalator doskombinationen gradvis för en jetström, likt en rörlig tornado som angriper ett majsfält bit för bit, och attackerar därmed inte ögonblickligen alla enheterna i doskombinationen, och kan aerosolisera enheterna i doskombinationen gradvis över tid. Ett syfte med uppfinningen är att erbjuda bättre kontroll av dosfrigöring och möjliggöra en förlängning av dosavgivningen för att alstra en hög finpartikelfraktion (FPF) i de avgivna doserna i kombinationen. Ett annat syfte med uppfinningen är att uppnå ett högt förhållande i avgivna kombinerade doser relativt uppmätta kombinerade doser. Även om det är möjligt att framgångsrikt tillämpa uppfinningen på inhalatorer enligt teknikens ståndpunkt tenderar dessa att avlämna de kombinerade doserna mer eller mindre blandade under alltför kort tid, vilket resulterar i dåligt FPF-tal och låg effektivitet. Å andra sidan är en gradvis, väl tidsanpassad, Sekventiell avgivning av doskombinationen möjlig med användning av en ny inhalatorkonstruktion där en relativ rörelse introduceras mellan doskombinationen och ett sugrör genom vilket 527 200 25 inandningsluftflödet kanaliseras. Detta arrangemang utnyttjar användarens inhalationsförsök för att aerosolisera doskombinationen gradvis under en förlängd period med dosavgivning, som alltså använder kraften i sugningen mer effektivt och eliminerar i de flesta fall ett behov av yttre kraft för att aerosolisera doskombinationen.

En pulverlufthyvelmetod används fördelaktigt för att aerosolisera läke- medelspulverenheterna i de kombinerade doserna, varvid lufthyveln till- handahåller deaggregering och spridning till luft av de fint uppdelade läkemedelspulvren. Med användning av ett försök att suga luft genom ett munstycke i en inhalator, varvid munstycket är kopplat till ett sugrör, deaggregeras gradvis partiklarna i de deponerade läkemedelspulvren, som orts tillgängliga för sugrörets inlopp, och sprids in i en luftström som går in i sugröret. Den gradvisa deaggregationen och spridningen alstras genom de höga skär-krafterna i den strömmande luften med en relativ rörelse introducerad mellan sugröret och pulverenheterna i doskombinationen. I en föredragen utföringsform är läkemedelspulvren deponerade på en dosbädd, så att pulverdepositionerna upptar en area av lika eller större storlek än arean för sugrörets inlopp. Sugröret är lämpligen placerat utanför depositionsarean, och inte ätkommande pulvret genom den relativa rörelsen förrän luftströmmen in i sugröret, skapad genom en pålagd sugning, har passerat en tröskelflödeshastighet. Samtidigt med päläggandet av sugningen eller kort därefter kommer den relativa rörelsen börja så att sugröret gradvis passerar över pulverenheterna som utgör doskombinationen. Luften som med hög hastighet går in i sugrörets inlopp erbjuder mycket av skärande påfrestning och tröghetsenergi när den flödande luften träffar frarnkanten av läkemedelsenheternas gränskontur, den ena efter den andra. Denna pulverlufthyvelmetod skapad genom den skärande påfrestningen och trögheten i luftströmmen är så kraftfull att partiklarna i partikelaggregaten i pulvret närliggande inloppet av det rörliga sugröret frigörs, deaggregeras i en mycket hög grad liksom sprids och därefter infångas i den skapade luftströmmen som går genom sugröret. Om läkemedelsdepositionerna har orts i separata avdelningar på dosbädden och individuellt förseglats, då 527 200 211 måste uppenbarligen avdelningarna först öppnas upp så att sugröret kan åtkomma de deponerade pulverenheterna i varje avdelning när sugning påförs. Naturligtvis är detta också sant om depositionerna delar en gemensam förseglig utan individuell förseglig för varje deposition. Ett arrangemang för att skära folie visas i vår svenska patentpublikation SE 517 227 G2 (WOOQ / 24266 A1), vilken härmed inkluderas i detta dokument i sin helhet som hänvisning. Beroende på hur enheterna är utlagda på dosbädden, kommer sugröret antingen suga upp pulverenheterna sekventiellt eller i parallell eller i någon serie / parallell kombination.

Den föreliggande uppfinningen förbättrar effektiviteten för avlämnande av doser med formoterol/fluticason jämfört med de bäst säljande inhalatorema på markanden idag med åtminstone en faktor 2 och typiskt 2,5. Detta åstadkoms genom höjning av FPF < 5 pm i den avgivna dosen till mer än 40 %, lämpligen mer än 50 % per massa, jämfört med typiskt mindre än 30 % för inhalatorer enligt teknikens ståndpunkt. Innebörden av denna omfattande förbättring är betydligt mindre ogynnsamma reaktioner hos användare, även i avseendet att eliminera risken för död på grund av för höga doseringar av beta2-agonister eller kortikosteroider systemiskt eller i fel delar av luftvägarna.

Alltså förbättras kvaliteten på avgivet astmaläkemedel dramatiskt jämfört med prestanda enligt teknikens ståndpunkt, vilket leder till viktiga framsteg i avlämnadet av en majoritet av lina partiklar av astmaläkemedlen i doskombinationen till det avsedda målområdet eller områdena i användarens luftvägar och lungor med mycket liten förlust av partiklar som stannar i strupen och de övre luftvägarna. Administrering av astmaläke- medelskombinationer i enlighet med den föreliggande uppfinningen har en mycket positiv terapeutisk effekt ur en medicinsk, psykologisk och social synpunkt hos en användare i behov av astmabehandling med en koordinerad kombination av formoterol och fluticason.

F27 200 .... .. lï Detalierad beskrivning av ritningarna Med hänvisning till hänvisningssiffrorna 1 - 100 i ritningarna i vilka lika siffror indikerar lika element igenom flertalet vyer av tio olika utföringsformer av en doskombinatíon som innefattar åtminstone två deponerade enheter av två läkemedel på en dosbädd som illustreras i ñgurema 1 - 10 visade här som icke begränsande exempel.

Figur 1 illustrerar kombinerade doser 100 som innefattar tvä olika deponerade läkemedelsenheter, 1 och 2, i separata avdelningar 21 och 22 på en dosbädd 20, varvid avdelningarna kan vara kapslar eller blisterförpackningar eller gjutningar i dosbädden. En individuell försegling 13 av varje avdelning garanterar att läkemedlen inte kan kontamineras genom främmande materia eller av varandra. De illustrerade depositionerna är avsedda för en Sekventiell avgivning som sker under en enda inhalation.

Figur 2 illustrerar kombinerade doser 100 som innefattar tre olika läkemedelsenheter, 1, 2 och 3, i separata avdelningar 21, 22 och 23 liknande figur l, men anordnade under dosbädden 20. Förutom ett skilt arrangemang med avdelningar på dosbädden 20 och de respektive förseg- lingama 13, är huvudskillnaden mellan ñgur l och figur 2 att enhet 3 består av läkemedlet från enhet 2. Det är alltså möjligt att inte endast administrera två läkemedel, utan också att sammansatta doskombinationer av två läkemedel med ett mycket stort massförhållande mellan dessa. De illustrerade depositionerna är avsedda för en Sekventiell avgivning som sker genom en enda inhalation.

Figur 3 illustrerar kombinerade doser 100 som innefattar två olika läkemedelsenheter, 1 och 2, utlagda i parallella remsor på separata målomräden 11 respektive 12 på dosbädden 20. En gemensam skyddande folie 13 skyddar läkemedlen i doskombinationen från att kontamineras av främmande materia. De illustrerade enheterna är avsedda för en fullt samtidig avgivning av de två läkemedlen som sker under en enda inhalation. 5 2 7 2 O 0 šII= šII= §"§ 5331 . s"2 5332 5 lb Figur 4 illustrerar kombinerade doser 100 innefattande två olika läkemedel, 1 och 2, vart och ett innefattande flertalet deponerade enheter separerade genom deponerade enheter av en icke aktiv excipient 3. De deponerade enhetema är utlagda i en sträng av punkter på ett målområde 11 på en dosbädd 20. Enheterna delar en gemensam försegling 13.

Doskombinationen är avsedd för en Sekventiell avgivning av inkluderade läkemedels- och excipientenheter, varvid avgivningen sker under en inhalation. Depositionerna av excipient hjälper till att minimera oavsedd blandning av läkemedlen. Om viss blandning av läkemedlen kan accepteras, då kan excipientenheterna helt utelämnas. Doskombinationer sammansatta av prickenheter kan naturligtvis innefatta fler läkemedel än två.

Massförhållandet mellan läkemedelsdoser kan lätt sättas genom kontroll av förhållandet mellan antalet punkter per läkemedel i kombination med storleken för de respektive prickenheterna i termer av deponerad massa.

Naturligtvis behöver prickenhetema inte nödvändigtvis vara cirkulära till formen, de kan få en utsträckt eller elliptisk form beroende på vilka typer av metod för kombineringen av doser som används.

Figur 5 illustrerar kombinerade doser 100 som innefattar deponerade enheter av upp till fyra olika läkemedel, 1, 2, 4, och 5, separerade genom deponerade enheter av en icke aktiv excipient 3. De deponerade enheterna är utlagda i två parallella grupper om två enheter per grupp i uppradade remsor på ett gemensamt målområde 11 på en dosbädd 20. De deponerade enheterna delar en gemensam försegling 13. Deponerade enheter av excipient hjälper till att minimera oavsedd växelverkan mellan läkemedelsdoserna. De kombinerade doserna är avsedda för en kombinerad parallell/ samtidig och Sekventiell avgivning av inkluderade läkemedelsdoser, varvid avgivningen sker under en enda inhalation.

Figur 6 illustrerar kombinerade doser 100 som innefattar två olika läkemedelsenheter, 1 och 2, var och en innefattande en remsa av deponerat pulver, läkemedel 1 deponerat på ett målområde 11 på en dosbädd 20 och läkemedel 2 deponerat ovanpå enheten av läkemedel 1. Denna metod med 5 2 Q Û En: guy: :. :nzí _ _.._ y.. ..._ v.. li- utformning av en kombination av doser är ett alternativ till de tidigare visade och kan användas när en viss nivå av växelverkan mellan läkemedlen kan tolereras.

Figur 7 illustrerar kombinerade doser 100 som innefattar två olika läkemedelsenheter, 1 och 2, och en excipientenhet 3, vardera innefattande en remsa av deponerat pulver. Läkemedel 1 är deponerat på ett målområde 11 på en dosbädd 20 och excipient 3 är deponerad ovanpå läkemedel 1 för att isolera läkemedel 1 från en deposition av läkemedel 2 ovanpå den deponerade enheten av excipient 3.

Figur 8 illustrerar kombinerade doser 100 som innefattar två olika läkemedelsenheter, 1 och 2, av något oregelbundna former men separat utlagda på ett gemensamt målområde 11 på dosbädden 20. De illustrerade enheterna är avsedda för en sekventiell avgivning av de två läkemedlen som sker under en inhalation.

Figur 9 illustrerar kombinerade doser 100 som innefattar två olika läke- medelsenheter, 1 och 2, av något oregelbundna former men allmänt utlagda separat på ett gemensamt målområde 11 på dosbädden 20. De illustrerade deponerade enheterna överlappar lätt, vilket resulterar i en godtycklig blandning 9. Deponeringen är avsedd för en till största delen sekventiell avgivning av de två läkemedlen som sker under en enda inhalation.

Figur 10a och lOb illustrerar en avgivning av kombinerade doser 100 som innefattar två olika läkemedelsenheter, 1 och 2, och en excipientenhet 3, var och en innefattande en remsa med pulver sekventiellt deponerat i tre olika skikt. Ett sugrör 25 med ett etablerat luftflöde 26 som går in i inloppet sätts i en relativ rörelse, parallellt med dosbädden 20, så att sugröret passerar över de kombinerade doserna med början på högra sidan R och slutar vid den vänstra sidan L av dosbädden. Denna lufthyvelmetod resulterar i samtidig, gradvis avgivning av läkemedelsenheterna 1 och 2 tillsammans med excipientenheten 3. Pulvren i enheterna blandas till en aerosol 27 527 ?CQ ,.._,.._, _. .... .. .. . 28 genom luften som flyter in i sugröret vilket leder till samtidig avgivning av de två låkemedelsdoserna och excipienten. Denna lufthyvelmetod kan tillämpas på alla utföringsformer av den föreliggande uppfinningen och resulterar i samtidig eller Sekventiell eller en kombinerad samtidig/ Sekventiell avgivning av alla inkluderade låkemedelsdoser och valfria excipienter.

Claims (13)

527 200 29 _ PATENTKRAV

1. l. Inhalatoranordning för avgivande av på. förhand uppmätta doser av torrt pulver, känneteclrnat av att substanser (A) och (B) valts för ett utformande av farmaceutiska kombinerade doser, där (A) står för formoterol eller ett farmaceutiskt acceptabelt salt, en enantiomer, racemisk isomer, hydrat, eller lösning inkluderande blandningar därav, och (B) står för fluticason eller ett farmaceutiskt acceptabelt salt, en enantiomer, racemisk isomer, hydrat, eller lösning inkluderande blandningar därav, samt där (A) och (B) valfritt vidare kan inkludera excipienter, uppmätta medicinska kombinerade torra pulverdoser preparerats att innefatta separat deponerade enheter av medicinskt effektiva kvantiteter av var och en av substansema på valda målområden på en gemensam dosbådd, varvid summan av de deponerade enheterna utgör de uppmätta kvantítetema i de medicinska kombinerade doserna, de kombinerade doserna under prepareringen koordinerats så att, efter introduktion i en inhalatoranordning anpassad för en förlängd avgivning under en tidperiod av 0,01 till 6 sekimder, när sugning päförs genom inhalatorn, pulvren i var och en av enhetema gradvis areosoliseras, allmänt presenterande en finpartikelfraktion, FPF av åtminstone 40%, av avlâmnad pulvermassa, varvid enhetema i de kombinerade dosema avlämnas antingen samtidigt eller separat i sekvens eller i en kombination därav under en enda sugoperation.

2. Inhalatoranordning enligt krav 1, kännetecknat av att formoterolfumarat och fluticasonpropionat valts som substanser, valfritt inkluderande excipienter för att bilda de kombinerade dosema.

3. Inhalatoranordning enligt krav 1, kännetecknat av att de kombinerade dosema koordinerats så att når de kombinerade dosema introducerats i inhalatoranordningen anpassad för en förlängd avgivning, sugs först upp de uppmätta enhetema av formoteroldosen och P389SE00l0302939-4 527 200 50 därefter uppsugs de uppmätta enhetema av fluticasondosen, varvid formoterolpulver och fluticasonpulver kommer att avlâmnas sekventiellt.

4. Inhalatoranordning enligt krav 1 eller 2, kânnetecknat av att de kombinerade dosema koordinerats så att när de kombinerade doserna introducerats för inhalation i den anpassade inhalatoranordningen, de uppmätta enhetema av formoteroldosen sugs upp tillsammans med de uppmätta enhetema av fluticasondosen, varvid låkemedelspulvren under en ßrlångd avgivning lämnar inhalatoranordningen som en blandad aerosol.

5. Inhalatoranordning enligt krav 1 eller 2, kännetecknat av att uppmätta medicinska kombinerade doser av torrt pulver preparerats att innefattande separata deponerade enheter av substansema, där aerodynamisk partikelstorlek för fonnoterol allmänt är i ett område l till 5 pm och för fluticason allmänt i ett område 2 till 8 pm, de kombinerade dosema koordinerats så att enhetema av formoteroldosen sugs upp först och enhetema av flutícasondosen sugs upp därefter, varvid fomoteroldosen kommer att deponeras mer perifert och fluticasondosen kommer att deponeras mer centralt under avgivandet.

6. Inhalatoranordning enligt krav l eller 2, kännetecknat av att de kombinerade doserna av medicinska torra pulver preparerats för att tillhandahålla en total massa i ett område från 5 pg till 50 mg.

7. Inhalatoranordning enligt krav 1 eller 2, kännetecknat av att de deponerade enheter av de inkluderade substansema separerats från varandra på en dosbädd, avsedd för introduktion i den anpassade inhalatoranordningen, så att substansema inte skadligt kan blandas med varandra efter skapandet av de kombinerade dosema.

8. Kombinerade doser av farmaceutiska torra pulver, anpassade för avgivning med användning av en inhalatoranordning för torrt pulver (DPI), P389SE00/0302939-4 E ål varvid inhalatoranordningen är avpassad för ett förlängt avgivande av doser, kännetecknad av att substanser (A) och (B) valts för utformande av farmaceutiska h.) 7 200 kombinerade doser, där (A) står för formoterol eller ett farmaceutiskt acceptabelt salt, en enantiomer, racemisk isomer, hydrat, eller lösning inkluderande blandningar därav, och (B) står för fluticason eller ett farmaceutiskt acceptabelt salt, enantiomer, racemisk isomer, hydrat, eller lösning inkluderande blandningar därav, samt där (A) och (É) valfritt vidare kan inkludera excipienter, de kombinerade dosema av farmaceutiska torra pulver preparerats att innefatta separata, deponerade enheter av medicinskt effektiva kvantiteter av de respektive valda substansema på valda målområden av en gemensam dosbädd, avsedd för introduktion i inhalatoranordningen ßr torrt pulver, varvid summan av de deponerade enheterna utgör uppmätta kvantiteter av pulver i de kombinerade dosema av farmaceutiska torra pulver, enheterna i de kombinerade dosema koordinerats under preparationen så att de kombinerade dosema är anpassade för en ßrlängd avgivning och när sugning påförs genom inhalatoranordningen, aerosoliseras pulvren i var och en av enhetema gradvis, varvid de kombinerade dosemas enheter avlämnas av inhalatoranordningen antingen samtidigt eller separat i sekvens eller i en kombination därav under en enda sugning.

9. Kombinerade doser enligt krav 8, kännetecknat av att formoterolfumarat och fluticasonpropionat valts som substanser, valfritt inkluderande excipienter för att bilda de kombinerade dosema.

10. Kombinerade doser enligt laav 8 eller 9, kännetecknat av att de kombinerade dosema koordinerats så att när de kombinerade dosema introducerats för avgivning med inhalatoranordningen anpassad för en förlängd avgivning, sugs först upp de uppmätta enheterna av formoteroldosen och därefter sugs upp de uppmätta enhetema av P389SEO0I0302939-4 527 700 ål fluticasondosen, varvid formoterolpulver och fluticasonpulver kan deponeras sekventiellt.

11. Kombinerade doser enligt krav 8 eller 9, kännetecknat av att de kombinerade doserna koordinerats så att när de kombinerade doserna introducerats för avgivande med inhalatoranordningen anpassad för förlängd avgivning, sugs de uppmätta enhetema av formoteroldosen upp tillsammans med de uppmätta enhetema av fluticasondosen, varpå låkemedelspulvren avlåmnas som en blandad aerosol.

12. Kombinerade doser enligt krav 8 eller 9, kännetecmat av att de kombinerade doserna preparerats att tillhandahålla en total massa i ett område från 5 pg till 50 mg.

13. Kombinerade doser enligt krav 8 eller 9, kännetecknat av att deponerade enheter av läkemedel separerats från varandra på en dosbådd, så att substansema inte skadligt kan blandas med varandra efter skapandet av de kombinerade dosema. P389SE00/03029394