CZ293735B6 - Farmaceutický prostředek pro léčbu plicní nemoci - Google Patents

Farmaceutický prostředek pro léčbu plicní nemoci Download PDF

Info

Publication number
CZ293735B6
CZ293735B6 CZ2001692A CZ2001692A CZ293735B6 CZ 293735 B6 CZ293735 B6 CZ 293735B6 CZ 2001692 A CZ2001692 A CZ 2001692A CZ 2001692 A CZ2001692 A CZ 2001692A CZ 293735 B6 CZ293735 B6 CZ 293735B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
pulmonary disease
pharmaceutical composition
asthma
treatment
effective amount
Prior art date
Application number
CZ2001692A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ2001692A3 (cs
Inventor
Richard Nieman
Anthony S. Rebuck
Theodore J. Torphy
Original Assignee
Smithkline Beecham Corporation
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Smithkline Beecham Corporation filed Critical Smithkline Beecham Corporation
Publication of CZ2001692A3 publication Critical patent/CZ2001692A3/cs
Publication of CZ293735B6 publication Critical patent/CZ293735B6/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/275—Nitriles; Isonitriles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Je popsán farmaceutický prostředek pro léčbu plicní nemoci, který obsahuje účinné množství inhibitoru PDE4, účinné množství dlouhodobě působícího beta adrenergního bronchodilatátoru a farmaceuticky přijatelnou pomocnou látku. Prostředek je určen pro léčbu chronické obstrukční pulmonární choroby nebo astmatu.ŕ

Description

Farmaceutický prostředek pro léčbu plicní nemoci
Oblast techniky
Tento vynález se týká farmaceutického prostředku pro léčbu plicních nemocí, zejména pro léčbu nebo profylaxi chronické obstrukční pulmonámí choroby nebo astmatu.
Dosavadní stav techniky
Identifikace nových terapeutických látek pro léčbu plicních nemocí je ztěžována skutečností, že za rozvoj nemoci odpovídají četné mediátory. Zdá se tedy nepravděpodobné, že eliminace účinků jediného mediátoru by mohla mít podstatný vliv na všechny tři složky chronického astmatu. Alternativou „mediátorového přístupu“ je regulace aktivity buněk odpovědných za patofyziologii této nemoci.
Jedním takovým způsobem je zvyšování hladin cAMP (cyklický adenosin 3',5'-monofosfát). U cyklického AMP bylo ukázáno, že je druhým poslem zprostředkovávajícím biologické odpovědi na širokou škálu hormonů, neurotransmiterů a léčiv (Krebs Endocrinology Proceedings of the 4* Intemational Congress Excerpta Medica, 17 až 29,1973). Když se příhodný agonista váže na specifické receptory na povrchu buňky, aktivuje se adenylátcykláza, která zrychlenou měrou konverguje Mg2+-ATP na cAMP.
Cyklický AMP moduluje aktivity většiny, pokud ne všech, buněk, které přispívají k patofyziologii extrinzického (alergického) astmatu. Jako taková by zvýšená hladina cAMP navodila příznivé účinky včetně:
1) uvolnění hladké svaloviny dýchacích cest,
2) inhibice uvolnění mediátorů žímých buněk,
3) potlačení degranulace neutrofilů,
4) inhibice degranulace basofiiů a
5) inhibice aktivace monocytů a makrofágů.
Sloučeniny, které aktivují adenylátcyklázu nebo inhibují fosfodiesterázu by tedy měly být účinné při potlačování nepříhodné aktivace hladké svaloviny dýchacích cest a široké škály buněk zánětu. Základním buněčným mechanismem pro inaktivaci cAMP je hydrolýza 3'-fosfodiesterové vazby jedním nebo více izoenzymy označovanými jako fosfodiesterázy cyklického nukleotidu (PDEs).
Bylo ukázáno, že určitý izoenzym fosfodiesterázy cyklického nukleotidu (PDE), PDE4, je odpovědný za odbourávání cAMP v hladké svalovině dýchacích cest buněk zánětu. (Torphy „Phosphodiesterase Isozymes: Potential Targets for Novel Anti-asthmatic Agents“ v publikaci New Drugs for Asthma, Bames, vydavatel IBC Technical Services Ltd., 1989). Výzkum ukazuje, že inhibice tohoto enzymu vede nejen k relaxaci hladké svaloviny dýchacích cest, ale také potlačuje degranulaci žímých buněk, basofiiů a neutrofilů spolu s inhibici aktivace monocytů a neutrofilů. Navíc přínosné účinky inhibitorů PDE4 jsou výrazně potenciovány pokud je adenylátcyklázová aktivita cílových buněk zvýšena příhodnými hormony nebo autokoidy, což by byl případ in vivo. Inhibitory PED IV by tedy byly účinné v plicích, kde jsou hladiny prostaglandinu E2 a prostacyklinu (aktivátory adenylát-cyklázy) zvýšeny. Takové sloučeniny by nabídly jedinečný přístup k farmakoterapii bronchiálního astmatu a měly by významnou terapeutickou výhodu oproti látkám v současnosti obchodovaným.
Navíc by mohlo být užitečné kombinovat způsoby léčby ve světle skutečnosti, že etiologie mnoha plicních chorob zahrnuje četné mediátory. V tomto vynálezu je poskytnuta kombinace
- 1 CZ 293735 B6 inhibitoru PDE 4 a inhalovaného dlouhodobě působícího beta agonisty pro léčbu plicních chorob, obzvláště COPD (chronické obstrukční pulmonámí choroby) nebo astmatu.
Podstata vynálezu
Předmětem tohoto vynálezu je farmaceutický prostředek pro léčbu plicní nemoci, jehož podstata spočívá v tom, že obsahuje účinné množství inhibitoru PDE4, účinné množství dlouhodobě působícího beta adrenergního bronchodilatátoru a farmaceuticky přijatelnou pomocnou látku.
Podle výhodného provedení tohoto vynálezu farmaceutický prostředek obsahuje cis-[4-kyan-4(3-cyklo-pentyloxy-4-methoxyfenyl)cyklohexan-l-karboxylát] nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl, polymorf nebo hydrát a dlouhodobě působící beta-2 adrenergní bronchodilatátor, kterým je formoterol, metaproterenol nebo terbutalin, každý v účinném množství pro léčbu 15 uvedené plicní nemoci, a farmaceuticky přijatelnou pomocnou látku.
Podle jiného výhodného provedení tohoto vynálezu farmaceutický prostředek pro léčbu plicní choroby je ve formě inhalovatelného prášku nebo je ve formě aerosolu, popřípadě jde o farmaceutický prostředek pro profylaxi plicní choroby, který je ve formě inhalovatelného prášku nebo 20 je ve formě aerosolu.
Předmětem tohoto vynálezu je také prostředek definovaný výše, pro léčbu chronické obstrukční pulmonámí choroby nebo astmatu.
Dále se uvádí podrobnější popis tohoto vynálezu.
V prvním aspektu se tedy tento vynález týká prostředku pro léčbu plicní nemoci, zahrnujícího účinné množství inhibitoru PDE4, účinné množství dlouhodobě působícího beta adrenergního bronchodilatátoru a farmaceuticky přijatelnou pomocnou látku.
Způsob výroby prostředku, který je účinný pro prevenci symptomů léčby plicní nemoci, zahrnuje míšení účinného množství inhibitoru PDE4 a dlouhodobě působícího beta adrenergního bronchodilatátoru s farmaceuticky přijatelnou pomocnou látkou.
Kombinační terapie zamýšlená tímto vynálezem zahrnuje podávání inhibitoru PDE4 s dlouhodobě působícím beta adrenergním bronchodilatátorem k prevenci nástupu příhody plicní nemoci nebo k léčbě existujícího stavu. Sloučeniny mohou být podávány dohromady v jediné dávkové formě, nebo mohou být podávány v různých dávkových formách. Mohou být podávány ve stejný čas. Nebo mohou být podávány buď krátce po sobě nebo s delším časovým odstupem, tak, že 40 jedno léčivo se podá ráno a druhé léčivo se podá večer. Kombinace se může použít profylakticky nebo po nástupu symptomů. V některých případech se může kombinace (se mohou kombinace) použít k prevenci rozvoje plicní nemoci nebo k zabránění poklesu funkce, jako je plicní funkce.
Inhibitorem PDE4 užitečným v tomto vynálezu může být jakákoli sloučenina, o níž je známo, že inhibuje enzym PDE4, nebo o níž je odhaleno, že působí jako inhibitor PDE4, a které jsou inhibitory pouze PDE4, nikoli sloučeniny, které inhibují jiné členy rodiny PDE, stejně jako PDE4. Obecně je výhodné použít antagonisty PDE4, které mají poměr IC5o okolo 0,1 nebo vyšší, pokud se týká IC5o pro katalytickou formu PDE4, která váže rolipram s vysokou afinitou děleno IC50 pro formu, která váže rolipram s nízkou afinitou.
Inhibitory PDE používané při léčbě zánětu a jako bronchodilatátory, léčiva jako theofylin a pentoxyfylin, inhibují izoenzymy PDE bez rozdílu ve všech tkáních. Tyto sloučeniny vykazují vedlejší účinky, zjevně v důsledku toho, že neselektivně inhibují všech 5 tříd izoenzymů PDE ve všech tkáních. Takovými sloučeninami může být účinně léčen vybraný chorobný stav, ale mohou 55 se objevit nežádoucí druhotné účinky, které, pokud by mohly být vyloučeny nebo minimali
-2CZ 293735 B6 zovány, by zvýšily celkový terapeutický účinek tohoto přístupu k léčbě jistých chorobných stavů. Například klinické studie se selektivním inhibitorem PDE4 rolipramem, který byl vyvinut jako antidepresivum, ukazují, že má psychotickou aktivitu a vyvolává gastrointestinální účinky, např. pálení žáhy, nauzeu a zvracení.
Ukazuje se, že existují alespoň 2 vazebné formy na lidské monocytámí rekombinantní PDE4 (hPDE4), na než se inhibitory váží. Jedním vysvětlením těchto pozorování je to, že hPDE4 existuje ve dvou odlišných formách. Jedna váže sloučeniny podobné rolipramu a denbufylinu s vysokou afinitou, zatímco druhá váže tyto sloučeniny s nízkou afinitou. Výhodnými inhibitory PDE4 pro použití v tomto vynálezu budou ty sloučeniny, které mají zdraví prospěšný terapeutický poměr, tj. sloučeniny, které preferenčně inhibují cAMP katalytickou aktivitu, kde je enzym ve formě, která váže rolipram s nízkou afinitou, čímž se sníží vedlejší účinky, které jsou zjevně spojeny s inhibici té formy, která váže rolipram s vysokou afinitou. Jiným způsobem jak toto vyjádřit je, že výhodné sloučeniny budou mít poměr IC50 okolo 0,1 nebo vyšší, pokud se týká IC50 pro katalytickou formu PDE4, která váže rolipram s vysokou afinitou děleno IC50 pro formu, která váže rolipram s nízkou afinitou.
Příklady takových sloučenin jsou:
papaverin - l-[(3,4-dimethoxyfenyl)methyl]-6,7-dimethoxyizochinolin, trekvinsin - 2,3,6,7-tetrahydro-2-(mesitylimino}-9,10-dimethoxy-3-methyl-4H-primido[6,1a] izochinolin-4-on, dipyridamol - což je generický název pro 2,2',2,2'-[(4,8-dipiperidinopyrimido[5,4-d]pyrimidin-2-6-diyl)dinitrilo]tetraethanol, (R)-(+)-l-(4-brombenzyl)-4—[(3-cyklopentyloxy)-4-methoxyfenyl]-2-pyrrolidon, (R)-(+)-l-(4-brombenzyl)-4-[(3-cyklopentyloxy)-4-methoxyfenyl]-2-pyrrolidon,
3-(cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-l-[4-N'-(N2-kyan-S-methylizothioureido)benzyl]-2pyrrolidon, cis-[4-kyan-4-(3-cyklopenty loxy-4-methoxyfenyl)cyklohexan-1 -karboxylát], cis-[4-kyan-4-(3-cyklopropylmethoxy-4-difluormethoxyfenyl)cyklohexan-l-ol], (R) -(+)-ethyl-[[4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)pyrrolidin-2-yliden]acetát] a (S) -(-)-ethyl-[[4-(3-cyklopentyloxy—4-methoxyfenyl)pyrrolidin-2-yliden] acetát].
Nejvýhodnějšími jsou ty inhibitory PDE4, které mají poměr IC50 vyšší než 0,5 a obzvláště ty sloučeniny, které mají poměr vyšší než 1,0. Výhodnými sloučeninami jsou trekvinsin, dipyridamol a papaverin. Sloučeniny jako cis-[kyan-4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)cyklohexan-l-karboxylát], 2-methoxykarbonyl-4-kyan-4-(3-cyklopropylmethoxy-4-difluormethoxyfenyl)cyklohexan-l-on a cis—[4-kyan-4-(3-cyklopropylmethoxy-4-difluonnethoxyfenyl)cyklohexan-l-ol] jsou příklady struktur, které se preferenčně váží na místo s nízkou afinitou a které mají poměr IC50 0,1 nebo vyšší.
Odkazuje se na PCT/US94/06861 přihlášku publikovanou jako dokument WO 95/00139, pro způsoby a techniky, které lze použít k identifikaci sloučeniny, která má poměr vysoká/nízká IC50 0,1 nebo vyšší, jak se odkazuje v následujícím odstavci.
I
Oněch několik specifických sloučenin uvedených výše, které nemají generický nebo obchodní název, se může připravit způsoby popsanými v dokumentech WO 93/19748, WO 93/19759, WO 93/19751 a WO 93/19749. Každý z těchto dokumentů je zde zahrnut formou odkazu.
Beta adrenergní bronchodilatátor, ve skutečnosti p2-adrenergní agonisté, použitý v tomto vynálezu bude dlouhodobě působící sloučeninou. Jakákoli sloučenina tohoto typu může být použita v tomto kombinačním terapeutickém přístupu. Pojmem dlouhodobě působící je míněno, že léčiva budou mít účinek na průduškách, který trvá okolo 6 hodin nebo více, v některých případech až 12 hodin. K ilustraci jisté resorcinoly, jako je metaproterenol, terbutalin a fenoterol, mohou být při provádění tohoto vynálezu kombinovány s inhibitorem PDE4. Dalšími příklady užitečných beta adrenergních bronchodilatátorů jsou třeba dvě strukturně příbuzné látky, albuterol (racemický (al-[(terc.-butylamino)-methyl]-4-hydroxy-m-xylen-a,a'-diol)) a formoterol /(R*,R*)-(±)-N-[2-hydroxy-5-[l-hydroxy-2-[[2-(4-methoxyfenyl)-l-methylethyl]ethyl]fenyl]formamid/.
Metaproterenol je předmětem US patentu č. 3 341 594 a je komerčně dostupný pod obchodními názvy Alotec, Alupent, Metaprel nebo Novasmasol. Terbutalin je popsán v US patentu č. 3 938 838 a je komerčně dostupný jako Brethine od firmy Novartis. Příprava fenoterolu je popsána v US patentu č. 4 341 593. Prodává se pod několika obchodními názvy, včetně Airum, Berotec, Dosberotec a Partusisten. Albuterol se prodává pod ochrannou známkou Proventil® firmy Schering Corporation. Formoterol je popsán v US patentu č. 3 994 974 a je komerčně dostupný pod názvy Atock a Foradil.
Výhodnou kombinační terapií je kombinační terapie formoterolem a cis-[kyan-4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)cyklohexan-l-karboxylátem].
Tato léčiva, beta agonisté, se obvykle podávají jako orální nebo nasální sprej nebo aerosol, nebo jako inhalační prášek. Obvykle se tato léčiva nepodávají systémově nebo v injekci. Inhibitory PDE4 se mohou podávat orálně nebo inhalačně (orálně nebo intranasálně). Tento vynález zamýšlí buď současné podávání obou léčiv v jedné dodávací formě, jako je inhalátor, tj. vložení obou léčiv do stejného inhalátoru. Alternativně se může vložit inhibitor PDE4 do pilulek a ty se přibalí k inhalátoru, který obsahuje beta agonistu. Prostředky spadají do znalostí oboru.
Zamýšlí se, že obě aktivní látky se budou podávat ve stejný čas nebo velmi těsně po sobě. Alternativně může být jedno léčivo užito ráno a druhé později během dne. Nebo se jedno léčivo může užít dvakrát denně a druhé jednou denně, buď ve stejný čas při jednom z užití dvakrát za den nebo odděleně. Výhodně se obě léčiva užijí najednou.
Předcházející sdělení a příklady jsou zamýšleny k ilustraci vynálezu, nikoli k jeho omezení. Pokud jde o to, co si původci zde dále vyhrazují, odkazuje se na patentové nároky.

Claims (10)

1. Farmaceutický prostředek pro léčbu plicní nemoci, vyznačující se tím, že obsahuje účinné množství inhibitoru PDE4, účinné množství dlouhodobě působícího beta adrenergního bronchodilatátorů a farmaceuticky přijatelnou pomocnou látku. 2
2. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že obsahuje cis[4-kyan-4-(3-cyklopentyloxy—4-methoxyfenyl)cyklohexan-l-karboxylát] nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl, polymorf nebo hydrát a dlouhodobě působící beta-2 adrenergní
-4CZ 293735 B6 i ι bronchodilatátor, kterým je formoterol, metaproterenol nebo terbutalin, každý v účinném množství pro léčbu uvedené plicní nemoci, a farmaceuticky přijatelnou pomocnou látku.
3. Farmaceutický prostředek podle nároku 2 pro léčbu plicní choroby, vyznačující se tím, že je ve formě inhalovatelného prášku.
4. Farmaceutický prostředek podle nároku 2 pro léčbu plicní choroby, vyznačující se tím, že je ve formě aerosolu.
5. Farmaceutický prostředek podle nároku 2 pro profylaxi plicní choroby, vyznačující se tím, že je ve formě inhalovatelného prášku.
6. Farmaceutický prostředek podle nároku 2 pro profylaxi plicní choroby, vyznačující se tím, že je ve formě aerosolu.
7. Prostředek podle nároku 2 nebo 3 pro léčbu chronické obstrukční pulmonámí choroby nebo astmatu.
8. Prostředek podle nároku 2 nebo 4 pro léčbu chronické obstrukční pulmonámí choroby nebo astmatu.
9. Prostředek podle nároku 2 nebo 5 pro profylaxi chronické obstrukční pulmonámí choroby nebo astmatu.
10. Prostředek podle nároku 2 nebo 6 pro profylaxi chronické obstrukční pulmonámí choroby nebo astmatu.
CZ2001692A 1998-08-26 1999-08-24 Farmaceutický prostředek pro léčbu plicní nemoci CZ293735B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US9797398P 1998-08-26 1998-08-26

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ2001692A3 CZ2001692A3 (cs) 2002-02-13
CZ293735B6 true CZ293735B6 (cs) 2004-07-14

Family

ID=22266001

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ2001692A CZ293735B6 (cs) 1998-08-26 1999-08-24 Farmaceutický prostředek pro léčbu plicní nemoci

Country Status (21)

Country Link
US (2) US6288118B1 (cs)
EP (1) EP1107747A4 (cs)
JP (1) JP2002523452A (cs)
KR (1) KR20010072931A (cs)
CN (1) CN1314811A (cs)
AR (1) AR022072A1 (cs)
AU (1) AU754379B2 (cs)
BR (1) BR9913152A (cs)
CA (1) CA2341488A1 (cs)
CZ (1) CZ293735B6 (cs)
DZ (1) DZ2876A1 (cs)
HU (1) HUP0103160A3 (cs)
IL (1) IL141335A0 (cs)
MA (1) MA26302A1 (cs)
MY (1) MY126544A (cs)
NO (1) NO20010882D0 (cs)
NZ (1) NZ527232A (cs)
PE (1) PE20001032A1 (cs)
PL (1) PL346271A1 (cs)
TR (1) TR200100500T2 (cs)
WO (1) WO2000012078A1 (cs)

Families Citing this family (46)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6525018B1 (en) * 1999-05-17 2003-02-25 The General Hospital Corp. Treating eye disorders using intestinal trefoil proteins
US6624181B1 (en) 1997-02-28 2003-09-23 Altana Pharma Ag Synergistic combination
US20030185838A1 (en) * 2001-11-28 2003-10-02 Podolsky Daniel K. Methods and compositions for treating lesions of the respiratory epithelium
US20030186882A1 (en) * 2001-07-31 2003-10-02 Podolsky Daniel K. Methods and compositions for treating and preventing distal bowel lesions
CZ293735B6 (cs) * 1998-08-26 2004-07-14 Smithkline Beecham Corporation Farmaceutický prostředek pro léčbu plicní nemoci
US8933032B2 (en) 1998-10-20 2015-01-13 Children's Hospital Medical Center Surfactant protein D for the treatment of disorders associated with lung injury
BRPI0013478B8 (pt) * 1999-08-21 2016-12-27 Altana Pharma Ag medicamento compreendendo inibidor pde e uso de roflumilast
KR20030031907A (ko) 2000-06-05 2003-04-23 알타나 파마 아게 β-2-아드레날린 수용체 작동물질로서 뿐만 아니라ＰＤＥ4-억제제로서 효과적인 화합물
US20060189526A1 (en) * 2002-04-24 2006-08-24 Podolsky Daniel K Compositions containing an intestinal trefoil peptide and a mucoadhesive
US7538082B2 (en) 2001-04-24 2009-05-26 The General Hospital Corporation Methods and compositions for treating oral and esophageal lesions
US20030105016A1 (en) * 2001-09-06 2003-06-05 Podolsky Daniel K. Methods and compositions for treating vaginal, cervical, and uterine epithelial lesions
US20040171544A1 (en) * 2001-04-24 2004-09-02 Barker Nicholas P. Trefoil domain-containing polypeptides and uses thereof
US20030181384A1 (en) * 2001-09-06 2003-09-25 Podolsky Daniel K. Methods and compositions for treating vaginal, cervical, and uterine epithelial lesions
CA2462291A1 (en) * 2001-10-05 2003-04-17 The General Hospital Corporation Methods and compositions for treating dermal lesions
US20030185839A1 (en) * 2001-10-05 2003-10-02 Podolsky Daniel K. Methods and compositions for treating dermal lesions
US7931022B2 (en) * 2001-10-19 2011-04-26 Respirks, Inc. Method and apparatus for dispensing inhalator medicament
JP2005532988A (ja) * 2001-11-28 2005-11-04 ザ ジェネラル ホスピタル コーポレーション 呼吸上皮の病変を治療するための方法および組成物
GB0129395D0 (en) * 2001-12-07 2002-01-30 Pfizer Ltd Pharmaceutical combination
MY140561A (en) * 2002-02-20 2009-12-31 Nycomed Gmbh Dosage form containing pde 4 inhibitor as active ingredient
EP1494530A4 (en) * 2002-03-26 2009-06-24 Gen Hospital Corp COMBINATION THERAPY USING TREFLE LEAF PEPTIDES
HRP20041160A2 (en) * 2002-05-07 2005-08-31 Altana Pharma Ag Novel combination for the treatment of airway disorders
DE10220459A1 (de) * 2002-05-07 2003-11-27 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Neue Kombination zur Behandlung von Atemwegserkrankungen
AU2003229771A1 (en) * 2002-05-07 2003-11-11 Altana Pharma Ag Combination of a proton pump inhibitor and a respiratory agent for the treatment of respiratory diseases
DE10220458A1 (de) * 2002-05-07 2003-11-27 Altana Pharma Ag Kombination zur Behandlung von Atemwegserkrankungen
US20060188471A1 (en) * 2002-10-31 2006-08-24 Podolsky Daniel K Methods of treating epithelial lesions
JP2006508993A (ja) * 2002-11-27 2006-03-16 アルタナ　ファルマ　アクチエンゲゼルシャフト ロフルミラスト及び（ｒ，ｒ）−ホルモテロールを含有する新規の相乗組合せ
US20060142308A1 (en) * 2002-11-27 2006-06-29 Atlanta Pharma Ag Synergistic combination comprising roflumilast and formoterol
PL1606261T3 (pl) 2003-03-10 2010-04-30 Astrazeneca Ab Nowy sposób przygotowania roflumilastu
WO2004087151A1 (ja) * 2003-03-31 2004-10-14 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. 医薬組成物
SE527200C2 (sv) * 2003-06-19 2006-01-17 Microdrug Ag Inhalatoranordning samt kombinerade doser av formaterol och fluticason
JP2008502699A (ja) * 2004-06-14 2008-01-31 セプラコール・インコーポレイテッド 肺疾患治療方法、及びそのための組成物
WO2005123071A1 (en) * 2004-06-14 2005-12-29 Sepracor Inc. Methods of using albuterol and calcium activated potassium channel openers
WO2006097456A1 (en) 2005-03-16 2006-09-21 Nycomed Gmbh Taste masked dosage form containing roflumilast
DE102005030733A1 (de) * 2005-07-01 2007-01-04 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Arzneimittelkombinationen zur Behandlung von Atemwegserkrankungen enthaltend langwirksame Beta-2-Agonisten und wenigstens einen weiteren Wirkstoff
AU2008240279A1 (en) * 2007-04-11 2008-10-23 Alcon Research, Ltd. Use of an inhibitor of TNFa plus an antihistamine to treat allergic rhinitis and allergic conjunctivitis
US20090182035A1 (en) * 2007-04-11 2009-07-16 Alcon Research, Ltd. Use of a combination of olopatadine and cilomilast to treat non-infectious rhinitis and allergic conjunctivitis
CA2759611C (en) * 2009-04-22 2018-11-13 Indiana University Research And Technology Corporation Compositions and methods for the treatment of chronic obstructive pulmonary disease and asthma
WO2011041640A1 (en) * 2009-10-01 2011-04-07 Alcon Research, Ltd. Olopatadine compositions and uses thereof
KR101035488B1 (ko) * 2009-10-05 2011-05-20 숭실대학교산학협력단 자동차 블랙박스 영상물 수집 방법
WO2011056561A1 (en) 2009-10-27 2011-05-12 Beth Israel Deaconess Medical Center Methods and compositions for the generation and use of conformation-specific antibodies
US8367829B2 (en) 2010-05-10 2013-02-05 Gilead Sciences, Inc. Bi-functional pyrazolopyridine compounds
AU2011253203A1 (en) * 2010-05-10 2012-11-22 Gilead Sciences, Inc. Bifunctional quinoline derivatives
US10487114B2 (en) 2011-04-27 2019-11-26 Beth Israel Deaconess Medical Center, Inc. Methods for administering peptides for the generation of effective c/s conformation-specific antibodies to a human subject in need thereof
WO2015063669A1 (en) 2013-10-30 2015-05-07 Wockhardt Limited Pharmaceutical compositions comprising combination of roflumilast and acebrophylline or pharmaceutically acceptable salts thereof
US10433624B2 (en) * 2015-03-26 2019-10-08 Nike, Inc. Duffel bag
WO2019157144A1 (en) 2018-02-07 2019-08-15 Duke University System and method for homogenous gpcr phosphorylation and identification of beta-2 adrenergic receptor positive allosteric modulators

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE791025A (fr) 1971-11-19 1973-05-07 Allen & Hanburys Ltd Composes heterocycliques
GB1457873A (en) 1973-01-04 1976-12-08 Allen & Hanburys Ltd Imidazotriazines
FR2390164A1 (fr) 1977-05-13 1978-12-08 Blanie Paul Association a action anti-asthmatique
US5602110A (en) 1994-08-31 1997-02-11 Case Western Reserve University Method and composition for treating cystic fibrosis
FR2753706B1 (fr) * 1996-09-20 1998-10-30 Nouvelles amines cycliques n-substituees, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant
FR2753969B1 (fr) * 1996-09-27 1998-10-30 Adir Nouveaux derives de flavones, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US6333354B1 (en) * 1997-02-28 2001-12-25 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Synergistic combination of PDE inhibitors and adenylate cyclase agonists or guanyl cyclyse agonists
US5858694A (en) * 1997-05-30 1999-01-12 Cell Pathways, Inc. Method for identifying compounds for inhibition of cancerous lesions
CZ293735B6 (cs) * 1998-08-26 2004-07-14 Smithkline Beecham Corporation Farmaceutický prostředek pro léčbu plicní nemoci

Also Published As

Publication number Publication date
KR20010072931A (ko) 2001-07-31
HUP0103160A3 (en) 2002-11-28
PE20001032A1 (es) 2000-11-10
BR9913152A (pt) 2001-05-15
TR200100500T2 (tr) 2001-06-21
MA26302A1 (fr) 2004-10-01
EP1107747A4 (en) 2003-04-23
MY126544A (en) 2006-10-31
NZ527232A (en) 2005-03-24
AU754379B2 (en) 2002-11-14
CA2341488A1 (en) 2000-03-09
WO2000012078A1 (en) 2000-03-09
AU5493999A (en) 2000-03-21
NO20010882L (no) 2001-02-21
DZ2876A1 (fr) 2003-12-15
US6555583B2 (en) 2003-04-29
AR022072A1 (es) 2002-09-04
IL141335A0 (en) 2002-03-10
HUP0103160A2 (hu) 2002-01-28
US6288118B1 (en) 2001-09-11
NO20010882D0 (no) 2001-02-21
US20010056122A1 (en) 2001-12-27
PL346271A1 (en) 2002-01-28
JP2002523452A (ja) 2002-07-30
CZ2001692A3 (cs) 2002-02-13
CN1314811A (zh) 2001-09-26
EP1107747A1 (en) 2001-06-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ293735B6 (cs) Farmaceutický prostředek pro léčbu plicní nemoci
RU2363458C2 (ru) Комбинированная лекарственная терапия для лечения ожирения
AU2008267058C1 (en) Treatment of pulmonary hypertension with carbonic anhydrase inhibitors in combination with a sympathomimetic amine
FR2774591A1 (fr) Composition pharmaceutique comprenant l'association metformine et fibrate et son utilisation pour la preparation de medicaments destines a reduire l'hyperglycemie
NZ506020A (en) Use of pharmaceutical combinations containing tramadol and an antiemetic
KR20040029323A (ko) Ｐｄｅ-4 저해제 및 ｈ1-수용체 길항제를 포함하는 조성물및 호흡기 질환 치료제 제조를 위한 이들의 용도
US20220211674A1 (en) Thromboxane Receptor Antagonists in AERD/Asthma
CZ20021512A3 (cs) Léčivo pro léčení plicní choroby a farmaceutický prostředek s obsahem inhibitoru PDE-4 a protizánětlivého kortikosteroidu
JP2003522142A (ja) 炎症性疾患の治療法および治療用組成物
KR20040044946A (ko) Ｐｄｅ 억제제와 류코트리엔 수용체 길항제의 병용
US20040171593A1 (en) Method and compositions for treating an inflammatory disease
CA2247953A1 (en) Method of treating undesired uterine contractions using optically pure r- or rr-isomers of adrenergic beta-2 agonists
EP1677772B1 (en) Oral antidepressant formulation comprising acetylsalicylic acid to accelerate onset of action
MXPA01001994A (en) Therapies for treating pulmonary diseases
WO2003103643A1 (en) Oral antidepressant formulation comprising a selective serotonin_reuptake inhibitor
WO2008106738A1 (en) Compositions for the treatment of sexual dysfunction
WO1998055114A1 (fr) Composition pour le traitement de l'osteoporose et pour favoriser la reparation des fractures osseuses contenant du calcium, de la vitamine d et des acides amines

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20090824