DE10220459A1 - Neue Kombination zur Behandlung von Atemwegserkrankungen - Google Patents

Neue Kombination zur Behandlung von Atemwegserkrankungen

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DE10220459A1
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Wolfgang Kromer
Guido Hanauer
Wolfgang-Alexander Simon
Stefan Postius
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Takeda GmbH
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Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik GmbH
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Abstract

Die Erfindung betrifft die Kombination von reversiblen Protonenpumpenhemmern und Atemwegstherapeutika bei der Behandlung von Atemwegserkrankungen.

Description

    Technisches Gebiet
  • Die Erfindung betrifft die Kombination bestimmter bekannter Wirkstoffe zu therapeutischen Zwecken.
    • Stand der Technik
  • Aus dem Stand der Technik sind eine ganze Reihe von Verbindungen bekannt, die die Magensäuresekretion durch reversible Blockade der Protonenpumpe hemmen und die daher auch als "reversible Protonenpumpenhemmer" (rPPI = reversible Proton Pump Inhibitors) oder neuerdings als "APAs" (Acid Pump Antagonists) bezeichnet werden. Diese Verbindungen eignen sich zur Behandlung von Magen- und Darmerkrankungen sowie der Refluxösophagitis. Weiterhin sind aus dem Stand der Technik Verbindungen bekannt, die zur Behandlung von Atemwegserkrankungen eingesetzt werden können und die nachfolgend als Atemwegstherapeutika bezeichnet werden. Ihre kombinierte Anwendung im erfindungsgemäßen Sinn zu therapeutischen Zwecken ist im Stand der Technik noch nicht beschrieben.
    • Beschreibung der Erfindung
  • Überraschenderweise wurde nun gefunden, dass sich die reversiblen Protonenpumpenhemmer, deren originäres Einsatzgebiet die Behandlung von Magen- und Darmerkrankungen ist, in besonderer Weise dazu eignen, in Kombination mit Atemwegstherapeutika zur Behandlung von Atemwegserkrankungen eingesetzt zu werden.
  • Gegenstand der Erfindung ist somit in einem ersten Aspekt die kombinierte Anwendung von reversiblen Protonenpumpenhemmern und Atemwegstherapeutika bei der Behandlung von Atemwegserkrankungen.
  • Als reversible Protonenpumpenhemmer werden jene Substanzen bezeichnet, die durch Blockade der Protonenpumpe die Magensäuresekretion hemmen, die aber nicht an die H+/K+-ATPase, das für die Magensäuresekretion verantwortliche Enzym, kovalent binden. Vom Begriff "Reversible Protonenpumpenhemmer" sind erfindungsgemäß nicht nur die Wirkstoffe als solche, sondern auch deren pharmakologisch verträgliche Salze, Solvate (insbesondere Hydrate) etc. umfasst.
  • Reversible Protonenpumpenhemmer sind beispielsweise in den folgenden Patentanmeldungen und Patenten beschrieben und beansprucht: EP 33094, EP 204285, EP 228006, EP 233760, EP 259174, EP 266326, EP 266890, EP 270091, EP 307078, EP 308917, EP 330485, US 4728658, US 5362743, WO 9212969, WO 9414795, WO 9418199, WO 9429274, WO 9510518, WO 9527714, WO 9603405, WO 9604251, WO 9605177, WO 9703074, WO 9703076, WO 9747603, WO 9837080, WO 9842707, WO 9843968, WO 9854188, WO 9909029, WO 9928322, WO 9950237, WO 9951584, WO 9955705, WO 9955706, WO 0001696, WO 0010999, WO 0011000, WO 0017200, WO 0026217, WO 0029403, WO 0063211, WO 0077003, WO 0158901, WO 0172754, WO 0172755, WO 0172756, WO 0172757 und WO 0234749.
  • Als beispielhafte reversible Protonenpumpenhemmer können anhand ihrer INNs bzw. ihrer Code- Bezeichnung genannt werden die Verbindungen: AG-2000 (EP 233760), AU-461 (WO 9909029), BY112 (WO 9842707), BY359 (WO 0017200), CP-113411 (US 5362743), DBM-819 (WO 0001696), KR-60436 (WO 9909029), Pumaprazol (WO 9418199), SKF-96067 (EP 259174), SKF-96356 (EP 307078), SKF-97574 (EP 330485), T-330 (EP 270091), T-776 (EP 270091), WY-27198 (US 4728658), YH-1885 (WO 9605177), YJA-20379-8 (WO 9703074) und YM-19020 (EP 266890).
  • Besonders erwähnenswert sind hiervon die Verbindungen AU-461, BY359, DBM-819, KR-60436, T- 330, YH-1885 und YJA-20379-8.
  • Als beispielhafter bevorzugter reversibler Protonenpumpenhemmer sei genannt die Verbindung (7R,8R,9R)-2.3-Dimethyl-8-hydroxy-7-(2-methoxyethoxy)-9-phenyl-7.8.9.10-tetrahydro-imidazo- [1.2-h][1.7]naphthyridin.
  • Die reversiblen Protonenpumpenhemmer liegen als solche oder in Form ihrer pharmakologisch verträglichen Salze mit Basen oder Säuren vor. Als Beispiele für Salze mit Basen seien Natrium- Kalium-, Magnesium- oder Calciumsalze genannt. Als Beispiele für Salze mit Säuren seien insbesondere wasserlösliche Säureadditionssalze mit Säuren wie beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, Essigsäure, Zitronensäure, D-Gluconsäure, Benzoesäure, 2-(4-Hydroxybenzoyl)-benzoesäure, Buttersäure, Sulfosalicylsäure, Maleinsäure, Laurinsäure, Äpfelsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Oxalsäure, Weinsäure, Embonsäure, Stearinsäure, Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure oder 1-Hydroxy-2-naphthoesäure genannt, wobei die Basen bzw. Säuren bei der Salzherstellung - je nachdem, ob es sich um eine ein- oder mehrwertige Base bzw. Säure handelt und je nachdem, welches Salz gewünscht wird - im äquimolaren oder einem davon abweichenden Mengenverhältnis eingesetzt werden.
  • Werden die reversiblen Protonenpumpenhemmer oder ihre Salze in kristalliner Form isoliert, so können die Kristalle variable Mengen an Lösungsmittel enthalten. Erfindungsgemäß steht der Begriff reversibler Protonenpumpenhemmer daher auch für alle Solvate, insbesondere alle Hydrate der reversiblen Protonenpumpenhemmer sowie deren Salze.
  • Als Atemwegstherapeutika im Sinne der Erfindung kommen Wirkstoffe aus verschiedenen Wirkstoffklassen - mit Ausnahme der Glucocorticoide - in Frage, wie beispielsweise die folgenden:
    • - β2-Adrenoceptor Agonisten (insbesondere solche selektiv wirkenden Substanzen, die nur eine geringe kardiale Wirkung haben und daher auch in der Therapie von Atemwegserkrankungen eingesetzt werden), wie beispielsweise
      4-Hydroxy-7-[2-[2-[3-(2-phenylethoxy)propoxy]ethylamino]ethyl]benzothiazol-2(3H)-on (AR- C68164AA),
      3-[2-(4-Hydroxy-2-oxo-2,3-dihydrobenzothiazol-7-yl)ethylamino]-N-[2-[2-(4-methylphenyl)ethoxy]ethyl]- propan-sulfonamid (AR-C89855AA),
      5-[2-[N-(Dimethylaminocarbonyl)-N-(1,1-dimethylethyl)-amino]-1-hydroxyethyl]-1,3-benzenediol (BAMBUTEROL),
      4-Methylbenzoesäure-4-[2-[(1,1-dimethylethyl)amino]-1-hydroxyethyl]-1,2-phenylen-ester (BITOLTEROL),
      3-Brom-α-[(tert-butylamino)methyl]-5-isoxazol-methanol (BROXATEROL),
      [5-[2-[(1,1-Dimethylethyl)amino]-1-hydroxyethyl]-2-hydroxyphenyl]harnstoff (CARBUTEROL),
      4-[2-(6-Phenethylamino-hexylamino)-ethyl]-benzene-1,2-diol (DOPEXAMINE),
      N-(3,3-Diphenylpropyl)-α-methylcyclohexaneethyl-amine (DROPRENILAMINE),
      (+/-)-2'-Hydroxy-5'-[(RS)-1-hydroxy-2-[[(RS)-p-methoxy-α-methylphenethyl]amino]ethyl]formanilid (FORMOTEROL),
      (R)-α1-[(tert-Butylamino)methyl]-4-hydroxy-m-xylol-α,α'-diol (LEVOSALBUTAMOL),
      4-Amino-3-chlor-α-[[(1,1-dimethylethyl)amino]-methyl]-5-(trifluormethyl)-benzenemethanol (MABUTEROL),
      (-)-(R)-2-(tert-Butylamino)-1-(2-chlor-4-hydroxyphenyl)-ethanol (MELUADRINE),
      (+/-)-5,6-Diisobutyryloxy-2-(methylamino)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin (NOLOMIROLE),
      (RS)-{6-[2-(tert-Butylamino)-1-hydroxyethyl]-3-hydroxy-2-pyridyl}-methanol (PIRBUTEROL),
      7-[3-[[2-(3,5-Dihydroxyphenyl)-2-hydroxyethyl]amino]-propyl]-3,7-dihydro-1,3-dimethyl-1H-purin-2,6- dion (REPROTEROL),
      α(1)-[[(1,1-Dimethylethyl)amino]methyl]-4-hydroxy-1,3-benzenedimethanol (SALBUTAMOL),
      (+/-)-N-[2-Hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)phenyl]-ethyl]-N-[6-(4-phenylbutoxy)hexyl]amine (SALMETEROL),
      4-Hydroxy-7-[2-[2-[3-(2-phenylethoxy)propylsulfonyl]-ethylamino]ethyl]-benzothiazol-2(3H)-on (SIBENADET),
      [R-(R*,R*)]-8-Hydroxy-5-[1-hydroxy-2-[2-(4-methoxyphenyl)-1-methyl-ethylamino]ethyl]-2(1H)-quinolin (TA-2005),
      5-[2-[(1,1-Dimethylethyl)amino]-1-hydroxyethyl]-1,3-benzenediol (TERBUTALINE),
      5-Chlor-3-[4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinyl]carbonyl-methyl-2-benzothiazolinon (TIARAMIDE) und α-[(tert-Butylamino)methyl]-o-chlorbenzyl-alcohol (TULOBUTEROL);
    • - Muscarinrezeptor-Antagonisten, wie beispielsweise
      endo-8-(2-Fluorethyl)-3-[(hydroxydiphenylacetyl)oxy]-8-methyl-8-azoniabicyclo[3.2.1]octan-bromid (FLUTROPIUM BROMIDE),
      3-(3-Hydroxy-2-phenyl-propanoyloxy)-8-isopropyl-8-methyl-8-azoniabicyclo[3.2.1]octan-bromid (IPRATROPIUM BROMIDE),
      (8r)-6β-7β-Epoxy-8-ethyl-3-α-hydroxy-1-αH-5-αH-tropanium-bromid (OXITROPIUM BROMIDE),
      (R)-3-Quinuclidinyl-(S)-β-hydroxy-α-[2-(R)-methylsulfinyl]-ethyl]hydratropat (REVATROPATE) und
      [7(S)-(1α,2β,4β,5α,7β)]-7-[2-Hydroxy-2,2-di(2-thienyl)-acetoxy]-9,9-dimethyl-3-oxa-9-azoniatricyclo[3.3.1.0(2.4)]nonanbromid (TIOTROPIUM BROMIDE);
    • - Theophyllin-verwandte Bronchodilatoren, wie beispielsweise
      3,7-Dihydro-1,3-dimethyl-1H-purine-2,6-dion/1,2-Ethanediamin (AMINOPHYLLINE),
      3,7-Dihydro-1,3-dimethyl-7-[(5-methyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-methyl]-1H-purin-2,6-dion (CHINOIN-170),
      7-(2,3-Dihydroxypropyl)-1,2,3,6-tetrahydro-1,3-dimethyl-purin-2,6-dion (DIPROPHYLLINE),
      7-(1,3-Dioxolan-2-ylmethyl)-3,7-dihydro-1,3-dimethyl-1H-purin-2,6-dion (DOXOFYLLINE),
      [R-(R*,S*)]-3-[(2-Hydroxy-1-methyl-2-phenylethyl)amino]-2-phenylethyl)amino]-1-(3-methoxy-phenyl)-1-propanon (OXYFEDRINE),
      3,7-Dimethyl-1-hexyl-1H,3H-purin-2,6-dion (PENTIFYLLINE),
      3,7-Dihydro-3,7-dimethyl-1-(5-oxohexyl)-1H-purin-2,6-dion (PENTOXIFYLLINE),
      3,7-Dihydro-3-methyl-1-(5-oxohexyl)-7-propyl-1H-purin-2,6-dion (PROPENTOFYLLINE),
      3,7-Dihydro-7-(2-hydroxypropyl)-1,3-dimethyl-1H-purin-2,6-dion (PROXYPHYLLINE) und
      3,7-Dihydro-1,3-dimethyl-1H-purin-2,6-dion (THEOPHYLLINE);
    • - PDE3/4- und PDE4-Hemmer, wie beispielsweise die in den folgenden Patentanmeldungen und Patenten beispielhaft genannten Verbindungen:
      EP 0163965, EP 0389282, EP 0393500, EP 0435811, EP 0482302, EP 0499216, EP 0506194, EP 0510562, EP 0528922, EP 0553174, EP 0731099, WO 9319749, WO 9500516, WO 9501338, WO 9600218, WO 9603399, WO 9611690, WO 9636625, WO 9636626, WO 9723457, WO 9728131, WO 9735854, WO 9740032, WO 9743288, WO 9809946, WO 9807715, WO 9808841, WO 9821207, WO 9821208, WO 9821209, WO 9822453, WO 9831674, WO 9840382, WO 9855481, WO 9905111, WO 9905112, WO 9905113, WO 9931071, WO 9931090, WO 9947505, WO 9957115, WO 9957118, WO 9964414, WO 0001695, WO 0012501, WO 0042017, WO 0042018, WO 0042019, WO 0042020, WO 0042034, WO 0119818, WO 0130766, WO 0130777 und WO 0151470, insbesondere die Verbindungen
      (Z)-3-(3,5-Dichlor-4-pyridyl)-2-[4-(2-indanyloxy-5-methoxy-2-pyridyl]propenenitril, N-[9-Amino-4-oxo-1-phenyl-3,4,6,7-tetrahydropyrrolo[3,2,1-jk][1,4]benzodiazepin-3(R)-yl]pyridin-3- carboxamid (CI-1044),
      3-(Benzyloxy)-1-(4-fluorbenzyl)-N-[3-(methylsulfonyl)-phenyl]-1H-indol-2-carboxamid, (1S-exo)-5-[3-(Bicyclo[2.2.1]hept-2-yloxy)-4-methoxy-phenyl]tetrahydro-2(1H)-pyrimidinon (ATIZORAM),
      N-(3,5-Dichlor-4-pyridinyl)-2-[1-(4-fluorbenzyl)-5-hydroxy-1H-indol-3-yl]-2-oxoacetamid (AWD-12-281),
      β-[3-(Cyclopentyloxy)-4-methoxyphenyl]-1,3-dihydro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-propanamid (CDC-801),
      N-[9-Methyl-4-oxo-1-phenyl-3,4,6,7-tetrahydropyrrolo-[3,2,1-jk][1,4]benzodiazepin-3(R)-yl]pyridin-4- carboxamid (CI-1018),
      cis-[4-Cyano-4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)cyclohexan-1-carbonsäure (CILOMILAST),
      8-Amino-1,3-bis(cyclopropylmethyl)xanthin (CIPAMFYLLINE),
      N-(2,5-Dichlor-3-pyridinyl)-8-methoxy-5-quinolin-carboxamid (D-4418),
      5-(3,5-di-tert-Butyl-4-hydroxy-benzylidene)-2-imino-thiazolidin-4-on (DARBUFELONE),
      2-Methyl-1-[2-(1-methylethyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-1-propanon (IBUDILAST),
      Methanesulfonsäure-2-(2,4-dichlorphenylcarbonyl)-3-ureidobenzofuran-6-yl ester (LIRIMILAST),
      (-)-(R)-5-(4-Methoxy-3-propoxyphenyl)-5-methyloxazolidin-2-on (MESOPRAM),
      (-)-cis-9-Ethoxy-8-methoxy-2-methyl-1,2,3,4,4a,10b-hexahydro-6-(4-diisopropylaminocarbonyl-phenyl)- benzo[c][1,6]naphthyridin (PUMAFENTRINE),
      3-(Cyclopropylmethoxy)-N-(3,5-dichlor-4-pyridyl)-4-(difluormethoxy)-benzamid (ROFLUMILAST)
      (RS)-4-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-2-pyrrolidinon (ROLIPRAM),
      5,6-Diethoxybenzo[b]thiophen-2-carbonsäure (TIBENELAST),
      2,3,6,7-Tetrahydro-2-(mesitylimino)-9,10-dimethoxy-3-methyl-4H-pyrimido[6,1-a]isoquinolin-4-on (TREQUINSIN) und
      3-[[3-(Cyclopentyloxy)-4-methoxyphenyl]methyl]-N-ethyl-8-(1-methylethyl)-3H-purin-6-amin (V- 11294A);
    • - Prostaglandin D2-Antagonisten, wie beispielsweise
      (1R,2R,3S,5S)-7-[2-(5-Hydroxybenzothiophen-3-ylcarboxamido)-6,6-dimethylbicyclo[3.1.1]hept-3-yl]- 5(Z)-heptensäure (S-5751);
    • - Adenosin A3-Antagonisten, wie beispielsweise
      2-Methyl-6-phenyl-4-(phenylethynyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure-3-ethyl 5-(3-methylbenzyl)- ester (MRS-1328),
      6-Ethyl-5-(ethylsulfanylcarbonyl)-2-phenyl-4-propyl-pyridin-3-carbonsäure-propylester (MRS-1523),
      6-Ethyl-5-(ethylsulfanylcarbonyl)-2-phenyl-4-propylpyridin-3-carbonsäure-ethylester (MRS-1476),
      2-(3-Chlorphenyl)-4,6-diethyl-5-(propylsulfanylcarbonyl)-pyridin-3-carbonsäure-propylester (MRS- 1505),
      4-Ethyl-5-(ethylsulfanylcarbonyl)-2-phenyl-6-propylpyridin-3-carbonsäure-ethylester (MRS-1486) und
      cis-3-(5,6-Dimethyl-2-phenyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-ylamino)-cyclopentanol (CDS-90910);
    • - Bradykinin B2 Antagonisten, wie beispielsweise
      D-Arginyl-L-arginyl-L-prolyl-L-(4-hydroxy)prolyl-glycyl-L-(2-thienyl)alanyl-L-seryl-D-(1,2,3,4- tetrahydroisoquinolin-3-ylcarbonyl)-(N-cyclohexyl)glycyl-L-arginin (CP-0597),
      (E)-N-[N-[3-(3-Brom-2-methylimidazo[1,2-a]pyridin-8-yl-oxymethyl)-2,4-dichlorphenyl]-N- methylcarbamoyl-methyl]-4-(N,N-dimethylcarbamoyl)cinnamamid (FR-167344),
      3-(6-Acetamido-3-pyridyl)-N-[N-[2,4-dichlor-3-(2-methyl-quinolin-8-yloxymethyl)phenyl]-N- methylcarbamoyl-methyl]-2(E)-propenamid (FR-173657),
      D-Arginyl-arginyl-prolyl-[4(R)-hydroxy]prolyl-glycyl-(2-thienyl)alanyl-seryl-[1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin- 3(R)-ylcarbonyl]-[(3aS,7aS)-octahydroindol-2(S)-ylcarbonyl]-arginin (ICATIBANT),
      1-[4-(Aminoiminomethyl)benzoyl]-4-[[(2S)-1-[[2,4-dichlor-3-[[(2,4-dimethyl-8-quinolinyl)oxy]methyl]- phenyl]sulfonyl]-2-pyrrolidinyl]carbonyl]-piperazin (LF-16.0335) und
      D-Arginyl-L-arginyl-L-prolyl-L-(trans-4-hydroxy)prolyl-glycyl-L-phenylalanyl-L-seryl-D-(trans-4- propoxy)prolyl-L-[(2α,3β,7β)octahydroindol-2-ylcarbonyl]-L-arginine (NPC-17731);
    • - Leukotrien LTB4-Antagonisten, wie beispielsweise
      N-(Ethoxycarbonyl)-4-[3-[4-[1-(4-hydroxyphenyl)-1-methyl-ethyl]phenoxymethyl]benzyloxy]- benzenecarboximidamid (AMELUBANT),
      2-[3-[3-(5-Ethyl-4'-fluor-2-hydroxybiphenyl-4-yloxy)-propoxy]-2-propylphenoxy]benzoesäure (LY- 293111) und
      4-[5-(4-Amidinophenoxy)pentyloxy]-N,N-diisopropyl-3-methoxybenzamide (MOXILUBANT);
    • - Cysteinyl-Leukotrien1-Rezeptorantagonisten, wie beispielsweise
      9-[(4-Acetyl-3-hydroxy-2-n-propylphenoxy)methyl]-3-(1H-tetrazol-5-yl)-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-on (AS-35),
      (+)-4(S)-(4-Carboxyphenylthio)-7-[4-(4-phenoxybutoxy)-phenyl]-5(Z)-heptensäure (BAY-X-7195),
      (E)-4-[3-[2-(4-Cyclobutylthiazol-2-yl)vinyl]phenylamino]-2,2-diethyl-4-oxobutansäure (CINALUKAST),
      6-(2-Cyclohexylethyl)-[1,3,4]thiadiazolo[3,2-a]1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-9(1H)-on (DS-4574),
      7-[(1R,2S)-10-(4-Acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)-1-hydroxy-1-(3-trifluormethylphenyl)deca- 3(E),5(Z)-dien-2-ylthio]-4-oxo-4H-1-benzopyran-2-carbonsäure (IRALUKAST),
      4-[6-Acetyl-3-[3-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenylthio)-propoxy]-2-propylphenoxy]buttersäure (KCA- 757),
      4-[3-(4-Acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)propylsulfonyl]-gamma-oxobenzenebuttersäure (L-648051)
      (E)-2,2-Diethyl-3'-[2-[2-(4-isopropyl)thiazolyl)ethenyl]-succinanilinsäure (MCI-826),
      2-[1-[1(R)-[3-[2(E)-(7-Chlorquinolin-2-yl)vinyl]phenyl]-3-[2-(1-hydroxy-1-methylethyl)phenyl]propylsulfanylmethyl]-cyclopropyl]essigsäure (MONTELUKAST),
      8-[4-(4-Phenylbutoxy)benzamido]-2-(tetrazol-5-yl)-4H-1-benzopyran-4-on (PRANLUKAST),
      2(S)-Hydroxy-3(R)-(2-carboxyethylthio)-3-[2-(8-phenyloctyl)-phenyl]propionsäure (POBILUKAST),
      5-[2-[4-(Quinolin-2-yl)methoxyphenoxymethyl]benzyl]-tetrazol (RG-12525),
      5-[3-[3-(2-Quinolinylmethoxy)phenoxy]propyl]-1H-tetrazol (RG-7152),
      1,1,1-Trifluor-N-[3-(2-quinolinylmethoxy)phenyl]methan-sulfonamid (RITOLUKAST) (1S,2R)-5-[3-[2-(2-Carboxyethylthio)-1-hydroxy-pentadeca-3(E),5(Z)-dienyl]phenyl]-1H-tetrazol (SULUKAST),
      2'-Hydroxy-3'-propyl-4'-[4-(1H-tetrazol-5-yl)-butoxy]acetophenon (TOMELUKAST),
      5-[3-[2-(7-Chlorquinolin-2yl)vinyl]phenyl]-8-(dimethyl-carbamoyl)-4,6-dithiaoctansäure (VERLUKAST),
      [[5-[[3-(4-Acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)propyl]thio]-1,3,4-thiadiazol-2-yl]thio]essigsäure (YM-638),
      4-(5-Cyclopentyloxycarbonylamino-1-methylindol-3-yl-methyl)-3-methoxy-N-o-tolylsulfonylbenzamid (ZAFIRLUKAST) und
      1(R)-3-Methoxy-4-[1-methyl-5-[N-(2-methyl-4,4,4-trifluor-butyl)carbamoyl]indol-3-ylmethyl]-N-(2- methylphenyl-sulfonyl)benzamid (ZD-3523);
    • - Leukotrien-Synthese Inhibitoren, wie beispielsweise
      (+)-N-[3-[5-(4-Fluorphenoxy)-2-furyl]-1(R)-methyl-2-propynyl]-N-hydroxyharnstoff (ABT-175),
      (R)-N-[3-[5-(4-Fluorbenzyl)thien-2-yl]-1-methyl-2-propynyl]-N-hydroxyharnstoff (ATRELEUTON),
      (R)-2-Cyclopentyl-2-[4-(quinolin-2-ylmethoxy)phenyl]essigsäure (BAY-X-1005),
      (-)-2(R)-Cycloheptyl-2-[4-(2-quinolylmethoxy)phenyl]-N-(methylsulfonyl)-acetamide (BAY-Y-1015),
      N-(3-Phenoxycinnamyl)acetohydroxamsäure (BWA-4C),
      (2S,5S)-trans-2-(4-Fluorphenoxymethyl)-5-(4-N-hydroxy-ureidyl-1-butynyl)-tetrahydrofuran (CMI-977),
      (+/-)-4-(p-Fluorbenzyl)-2-(hexahydro-1-phenethyl-1H-azepin-4-yl)-1(2H)-phthalazinon (FLEZELASTINE),
      1-[[5'-(3"-Methoxy-4"-ethoxycarbonyloxyphenyl)-2',4'-pentadienoyl]-aminoethyl]-4-diphenylmethoxypiperidin (LINETASTINE),
      3-[1-(4-Chlorbenzyl)-3-(tert-butylthio)-5-isopropyl-indol-2-yl]-2,2-dimethylpropionsäure (MK-886),
      (S)-N-[2-Cyclohexyl-1(S)-(2-pyridyl)ethyl]-5-methyl-benzoxazol-2-amin (ONTAZOLAST),
      [4R-[4α(1E,3S* ),5β]-1,4,5,6-Tetrahydro-5-hydroxy-4-(3-hydroxy-1-octenyl)-1-phenylcyclopenta[b]pyrrole-2-pentansäure (PIRIPROST),
      4-Hydroxy-1-phenyl-3-(1-pyrrolidinyl)-1,8-naphthyridin-2(1H)-on (PIRODOMAST),
      N-[3-(6-Methyl-3-pyridyl)acryloxy]-4-(4-diphenylmethyl-1-piperazinyl)butylamin (TAGORIZINE),
      4,4-bis[4-(Quinolin-2-ylmethoxy)phenyl]pentansäure (VML-530),
      6-[3-Ffluor-5-(4-methoxytetrahydropyran-4-yl)phenoxymethyl]-1-methylquinolin-2(1H)-on (ZD-2138) und
      (+/-)-1-(1-Benzo[b]thien-2-ylethyl)-1-hydroxyharnstoff (ZILEUTON);
    • - Lipoxygenase-Hemmer, wie beispielsweise
      N-[3-[5-(4-Ffluorphenoxy)-2-furyl]-1-methyl-2-propynyl]-N-hydroxyharnstoff (A-78773),
      1-(6-Phenoxy-2H-1-benzopyran-3-ylmethyl)-1-hydroxyharnstoff (CGS-23885),
      2,3,5-Trimethyl-6-(12-hydroxy-5,10-dodecadiynyl)-1,4-benzoquinon (DOCEBENONE),
      4-[[(6-Hydroxy-4,5,7-trimethyl-2-benzothiazolyl)amino]-methyl]benzenesulfonamid (E-6080),
      N-[2-[4-(Diphenylmethoxy)piperidin-1-yl]ethyl]-3-hydroxy-5-(3-pyridyl-methoxy)naphthalin-2-carboxamid (NC-2000),
      2-[3-(1-Hydroxyhexyl)phenoxymethyl]quinolin (REV-5901A),
      [2-[3,5-Bis(tert-butyl)-4-hydroxyphenylthio]-1-methylpropoxy]essigsäure (SC-45662),
      4-Hydroxy-7-(4-hydroxy-3,5-dimethoxycinnamoylamino)-1-methyl-3-octyloxy-2(1H)-quinolin (TA-270),
      3-[5-(4-Chlorphenyl)-1-(4-methoxyphenyl)pyrazol-3-yl]-N-hydroxy-N-methylpropionamid (TEPOXALIN),
      S-(+)-α-Methyl-6-(2-quinolinylmethoxy)-2-naphthalin-essigsäure (WY-50295) und
      (2S,4R)-5-[4-(4-Hydroxy-2-methyltetrahydropyran-4-yl)-thien-2-yl-sulfanyl]-1-methyl-2,3-dihydro-1H- indol-2-on (ZD-4407);
    • - Hemmstoffe der Mediatoren-Freisetzung, wie beispielsweise
      N,N'-(2-Chlor-5-cyan-m-phenylene)bis[glycolamid]diacetatester (ACREOZAST),
      1-[4-[3-[4-[Bis(4-fluorphenyl)hydroxymethyl]-1-piperidinyl]propoxy]-3-methoxyphenyl]ethanon (AHR- 5333B),
      8-Hexyloxy-3-(1H-tetrazol-5-yl)-2H-chromen-2-on (AL-136),
      2-Amino-7-isopropyl-5-oxo-5H-[1]benzopyrano[2,3-b]pyridin-3-carbonsäure (AMLEXANOX),
      4-(1H-Tetrazol-5-yl)-N-[4-(1H-tetrazol-5-yl)phenyl]benzamid (ANDOLAST),
      2-Ethoxyethyl N-[4-(3-methylisoxazol-5-yl)thiazol-2-yl]-oxamat (ASOBAMAST),
      3-[3-(Methylcarbamoyloxy)propyl]-1-propylquinoxalin-2(1H)-on (BAMAQUIMAST),
      4'-tert-Butylphenyl-trans-4-guanidinomethylcyclohexan-carboxylat (BATEBULAST),
      6-Butyryl-1-ethyl-4-hydroxy-7-methyl-2-oxo-1,2-dihydro-quinolin-3-carbonsäure (CGP-25875),
      5-Methoxy-3-isopropoxy-1-phenyl-N-(1H-tetrazol 5-yl)-1H-indol-2-carboxamid (CI-949),
      3-Isopropoxy-5-methoxy-N-(1H-tetrazol-5-yl)benzo[b]thiophen-2-carboxamid (CI-959),
      Diethyl 1,3-bis[2-(ethoxycarbonyl)-4-oxo-4H-benzo[b]pyran-5-yloxy]-2-propyl-L-lysinat (CROMOGLI- CATE LISETIL),
      5,5'-(2-Hydroxytrimethylendioxy)bis(4-oxo-4H-1-benzopyran-2-carbonsäure) (CROMOGLYCINSÄURE),
      11-Oxo-11H-pyrido[2,1-b]quinazolin-2-carbonsäure (DOQUALAST),
      1-[2-[(2,6-Dimethyl-3-nitro-4-pyridyl)amino]ethyl]-4-(diphenylmethyl)-piperazin (ELBANIZINE),
      6-(1-Pyrrolidinyl)-N-(1H-tetrazol-5-yl)pyrazin-2-carboxamid (HSR-6071),
      2-(Ethoxymethyl)pteridin-4(3H)-on (LCB-2183),
      1,6-Dihydro-2-[2-(2-methylpropoxy)anilino]-6-oxo-5-pyrimidine-carbonsäure (MAR-99),
      4,6-Dioxo-1-ethyl-10-propyl-4H,6H-pyrano[3,2-g]quinolin-2,8-dicarbonsäure (NEDOCROMIL),
      3-(5-Methylfurfuryl)-2-(4-piperidylamino)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin (NOBERASTINE),
      1-[3-[4-(Diphenylmethyl)-1-piperazinyl]propyl]-2-benzimidazolinon (OXATOMIDE),
      9-Methyl-3-(1H-tetrazol-5-yl)-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-on (PEMIROLAST),
      7-[3-[4-[(4-Chlorphenyl)methyl]-1-piperazinyl]propoxy]-3,4-dimethyl-2H-1-benzopyran-2-on (PICUMAST),
      9-[2-Oxo-2-(pyrrolidin-1-yl)ethyl]-2,4-bis(pyrrolidin-1-yl)-9H-pyrimido[4,5-b]indol (PNU-142731A)
      2-Carbomethoxy-5-chlor-1,3-oxazolo[4,5-h]quinolin (QUAZOLAST),
      4-Oxo-1-phenoxy-N-1H-tetrazol-5-yl-4H-quinolizin-3-carboxamid (QUINOTOLAST),
      Isoamyl 5,6-dihydro-7,8-dimethyl-4,5-dioxo-4H-pyrano[3,2-c]quinolin-2-carboxylat (REPIRINAST),
      [2-[4-(3-Ethoxy-2-hydroxopropoxy)phenylcarbamoyl]-ethyl]dimethyl-sulfonium p-toluolesulfonat (SUPLATAST TOSILATE),
      6-Methyl-N-(1H-tetrazol-5-yl)-2-pyridin (TA-5707),
      Butyl N-[3-(1H-tetrazol-5-yl)phenyl]oxamat (TAZANOLAST),
      Ethyl 4-methoxyphenyl-4-thiazolyl-2-oxamat (TIOXAMAST) und
      N-Acetylaspartyl-glutaminsäure Magnesiumsalz (ZY-15106);
    • - Tachykinin NK1 Antagonisten, wie beispielsweise CP-122721,
      (3aS,4S,7aS)-4-(2-Methoxyphenyl)-2-[2(S)-(2-methoxy-phenyl)-propionyl]-7,7-diphenylperhydroisoindol-4-ol (DAPITANT),
      N-[3-(2-Pentylphenyl)propanoyl]-threonyl-N-methyl-2,3-dehydrotyrosyl-leucyl-D-phenylalanyl-allothreonyl-asparaginyl-serin C-1.7-O-3.1-lacton (FK-224) und
      1-[2-[3-(3,4-Dichlorphenyl)-1-[2-(3-isopropoxyphenyl)-acetyl]piperidin-3(S)-yl]ethyl]-4-phenyl-1- azoniabicyclo[2.2.2]octan chlorid (NALPITANTIUM CHLORIDE);
    • - Tachykinin NK2 Antagonisten, wie beispielsweise
      (S)-N-[4-(4-Acetamido-4-phenylpiperidin-1-yl)-2-(3,4-dichlorphenyl)-butyl]-N-methylbenzamid (SAREDUTANT);
    • - Thromboxan A2 Antagonisten, wie beispielsweise
      4-[2-(4-Chlorbenzenesulfonylamino)ethyl]benzene-essigsäure (DALTROBAN),
      3-(1H-Imidazol-1-ylmethyl)-2-methyl-1H-indol-1-propionsäure (DAZMEGREL),
      (+)-(Z)-7-[3-Endo-(phenylsulfonylamino)bicyclo[2.2.1]hept-2-exo-yl]-heptensäure (DOMITROBAN),
      7-[2a,4α-(Dimethylmethano)-6-β-(2-cyclopentyl-2β-hydroxyacetamido)-1α-cyclohexyl]-5(Z)- heptensäure (ONO-3708) und
      3-(4-tert-Butylthiazol-2-ylmethoxy)-N-[5-[3-(4-chlorpheny-Isulfonyl)propyl]-2-(1H-tetrazol-5- ylmethoxy)phenyl]benzamid (YM-158);
    • - Thromboxan Synthase Inhibitoren, wie beispielsweise
      2-(1-Imidazolylmethyl)-4,5-dihydrobenzo[b]thiophen-6-carbonsäure (MITRODAST),
      1-[3-[4-(Diphenylmethyl)piperazin-1-yl]propyl]-3-(imidazol-1-ylmethyl)-indol-6-carbonsäure (KY-234),
      (E)-3-[4-(1H-Imidazol-1-ylmethyl)phenyl]-2-propensäure (OZAGREL) und
      4-[α-Hydroxy-5-(1-imidazolyl)-2-methylbenzyl]-3,5-dimethylbenzoesäure (Y-20811);
    • - α4β1-(VLA-4)-Antagonisten, wie beispielsweise
      3-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-3-[N-[2-(4-hydroxyphenyl)acet-yl]-D,L-leucyl-amino]propionsäure (BIO-1006),
      N-[[4-[[[(2-Methylphenyl)amino]carbonyl]amino]phenyl]-acetyl]-L-leucyl-L-a-aspartyl-L-valyl-L-proline (BIO-1211),
      N-[5,5-Dimethyl-3-(4-methylphenylsulfonyl)thiazolidin-4(R)-ylcarbonyl]-4-O-[3-(dimethylamino)propyl]- L-tyrosin (CT-747),
      N-(4-Methylphenylsulfonyl)-L-prolyl-L-phenylalanin (CT-757),
      N-(4-Methylphenylsulfonyl)-L-prolyl-4-(4-piperidinyl-carboxamido)-L-phenylalanin (CT-767),
      N-[3-Acetyl-4(S)-thiazolidinylcarbonyl]-L-[4-O-(2,6-dichlor-benzyl)]-tyrosin (CT-5219),
      1-Methyl-4-[N-methyl-N-(2-phenylacetyl)-L-leucyl-L-aspartyl-L-phenylalanyl]-piperazin (CY-9701),
      3-[N-(3,4-Dimethoxybenzyl)-N-[2-[2-[3-methoxy-4-[3-(2-methylphenyl)ureido]phenyl]acetamido]acetyl]amino]-propionsäure (IVL-745),
      3(R)-[1-[2-[4-[3-(2-Methylphenyl)ureido]phenyl]acetyl]-pyrrolidin-2(S)-ylcarboxamido]buttersäure (OMEPUPA-V),
      3(S)-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-3-[3-[2-(benzylsulfanyl)-1(S)-(phenylsulfanyl-methyl)ethyl]ureido]-propionsäure (TBC-3342),
      3(S)-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-3-[N3-[1(S)-[N,N-bis(2-thienylmethyl)-carbamoyl]pentyl]ureido]propionsäure (TBC-3486),
      N-[3(R)-Carboxy-2,2,3-trimethylcyclopent-1(S)-ylcarbonyl]-4-(2,6-dichlorbenzamido)-L-phenylalanin (TR-9109),
      2(S)-(2,6-Dichlorbenzamido)-3-(2',6'-dimethoxybiphenyl-4-yl)-propionsäure (TR-14035) und
      3-[4-(4-Carbamoylpiperidin-1-ylcarbonyloxy)phenyl]-2(S)-[4-methyl-2(S)-[2-(2methylphenoxy)acetamido]pentanamido]-propionsäure;
    • - VCAM-Inhibitoren, wie beispielsweise
      4-(4-Bromphenoxy)thieno[2,3-c]pyridine-2-carboxamid (A-249377),
      4-(4-Bromphenoxy)-N-methylthieno[2,3-c]pyridine-2-carboxamid (A-277232),
      N-Methyl-4-[4-(trifluormethyl)phenoxy]thieno[2,3-c]pyridin-2-carboxamid (A-277249),
      1-[2-[2,3-Dichlor-4-[trans-2-[N-[3-(2-oxopyrrolidin-1-yl)propyl]carbamoyl]cyclopropyl]phenylsulfanyl]- phenyl]-piperidin-3-carbonsäure (A-324920),
      5(R)-(4-Brombenzyl)-3-(3,5-dichlorphenyl)-1,5-dimethylimidazolidin-2,4-dion (BIRT-377) und
      N-(Phenylsulfonyl)-4(S)-phenyl-L-prolyl-4-(2,6-dimethoxyphenyl)-L-phenylalanin (TR-14531), und
    • - Chimase-Inhibitoren, wie beispielsweise
      (6R,7R)-7-Methoxy-7-[(2-methoxybenzoyl)amino]-3-[[(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)thio]methyl]-8-oxo-5- oxa-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure-(3-carboxy-phenyl-methyl)ester (B-135),
      (6R,7R)-7-Methoxy-7-[(2-methoxybenzoyl)amino]-3-[[(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)thio]methyl]-8-oxo-5- oxa-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure-(4-carboxy-phenyl-methyl)ester (B-136),
      (6R,7R)-7-Methoxy-7-[(2-methoxybenzoyl)amino]-8-oxo-3-[[[1-[2-oxo-2-(2-propenyloxy)ethyl]-1H- tetrazol-5-yl]thio]methyl]-5-oxa-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carbonsäure-(3-methylphenyl-methyl)- ester (B-146),
      (6R,7R)-3-[1-(Carboxymethyl)tetrazol-5-ylsulfanylmethyl]-7-methoxy-7-(2-methoxybenzamido)-1-oxa-3- cephem-4-carbonsäure-(3-methyl-benzyl)-ester (B-152) und
      (6R,7R)-3-[1-(Carboxymethyl)tetrazol-5-ylsulfanylmethyl]-7-methoxy-7-(2-ethoxybenzamido)-1-oxa-3- cephem-4-carbonsäure-(3-methyl-benzyl)-ester (B-153).
  • Die Atemwegstherapeutika können als solche oder in chemisch gebundener Form vorliegen. Hierunter wird verstanden, dass die genannten Wirkstoffe beispielsweise auch in Form ihrer pharmakologisch verträglichen Salze und/oder als Solvate (z. B. Hydrate), und/oder in Form ihrer N-Oxide etc. vorliegen können. Als pharmakologisch verträgliche Salze eignen sich hierbei insbesondere wasserlösliche und wasserunlösliche Säureadditionssalze mit Säuren wie beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, Essigsäure, Zitronensäure, D-Gluconsäure, Benzoesäure, 2-(4-Hydroxybenzoyl)-benzoesäure, Buttersäure, Sulfosalicylsäure, Maleinsäure, Laurinsäure, Äpfelsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Oxalsäure, Weinsäure, Embonsäure, Stearinsäure, Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure oder 1-Hydroxy-2-naphthoesäure, wobei die Säuren bei der Salzherstellung - je nachdem, ob es sich um eine ein- oder mehrbasige Säure handelt und je nachdem, welches Salz gewünscht wird - im äquimolaren oder einem davon abweichenden Mengenverhältnis eingesetzt werden. Weiterhin können die genannten Wirkstoffe auch als reine Enantiomere oder als Enantiomerengemische in jedem Mischungsverhältnis vorliegen.
  • Hervorzuhebende, im Sinne der Erfindung in einer kombinierten Anwendung mit einem reversiblen Protonenpumpenhemmer zu applizierende Atemwegstherapeutika sind insbesondere
    • - aus der Klasse der β2-Adrenoceptor Agonisten die Wirkstoffe
      BAMBUTEROL, BITOLTEROL, BROXATEROL, CARBUTEROL, DOPEXAMINE, DROPRENILAMINE, FORMOTEROL, LEVOSALBUTAMOL, MABUTEROL, PIRBUTEROL, REPROTEROL, SALBUTAMOL, SALMETEROL, TERBUTALINE, TIARAMIDE und TULOBUTEROL;
    • - aus der Klasse der Muscarinrezeptor-Antagonisten die Wirkstoffe
      FLUTROPIUM BROMIDE, IPRATROPIUM BROMIDE, OXITROPIUM BROMIDE und TIOTROPIUM BROMIDE;
    • - aus der Klasse der Theophyllin-verwandte Bronchodilatoren die Wirkstoffe
      AMINOPHYLLINE, DIPROPHYLLINE, DOXOFYLLINE, OXYFEDRINE, PENTIFYLLINE, PENTOXIFYLLINE, PROPENTOFYLLINE und PROXYPHYLLINE;
    • - aus der Klasse der PDE3/4- und PDE4-Hemmer die Wirkstoffe
      (Z)-3-(3,5-Dichlor-4-pyridyl)-2-[4-(2-indanyloxy-5-methoxy-2-pyridyl]propenenitril,
      N-[9-Amino-4-oxo-1-phenyl-3,4,6,7-tetrahydropyrrolo[3,2,1-jk][1,4]benzodiazepin-3(R)-yl]pyridin-3- carboxamid (CI-1044),
      N-(3,5-Dichlor-4-pyridinyl)-2-[1-(4-fluorbenzyl)-5-hydroxy-1H-indol-3-yl]-2-oxoacetamid (AWD-12-281),
      cis-[4-Cyano-4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)cyclohexan-1-carbonsäure (CILOMILAST),
      8-Amino-1,3-bis(cyclopropylmethyl)xanthin (CIPAMFYLLINE),
      2-Methyl-1-[2-(1-methylethyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-1-propanon (IBUDILAST),
      Methanesulfonsäure-2-(2,4-dichlorphenylcarbonyl)-3-ureidobenzofuran-6-yl ester (LIRIMILAST),
      (-)-cis-9-Ethoxy-8-methoxy-2-methyl-1,2,3,4,4a,10b-hexahydro-6-(4-diisopropylaminocarbonylphenyl)-benzo[c][1,6]naphthyridin (PUMAFENTRINE),
      3-(Cyclopropylmethoxy)-N-(3,5-dichlor-4-pyridyl)-4-(difluormethoxy)-benzamid (ROFLUMILAST) und
      3-[[3-(Cyclopentyloxy)-4-methoxyphenyl]methyl]-N-ethyl-8-(1-methylethyl)-3H-purin-6-amin (V- 11294A);
    • - aus der Klasse der Cysteinyl-Leukotrien1-Rezeptorantagonisten die Wirkstoffe
      2-[1-[1(R)-[3-[2(E)-(7-Chlorquinolin-2-yl)vinyl]phenyl]-3-[2-(1-hydroxy-1-methylethyl)phenyl]propylsulfanylmethyl]-cyclopropyl]essigsäure (MONTELUKAST),
      8-[4-(4-Phenylbutoxy)benzamido]-2-(tetrazol-5-yl)-4H-1-benzopyran-4-on (PRANLUKAST) und
      4-(5-Cyclopentyloxycarbonylamino-1-methylindol-3-yl-methyl)-3-methoxy-N-o-tolylsulfonylbenzamid (ZAFIRLUKAST),
    • - aus der Klasse der Leukotrien-Synthese Inhibitoren der Wirkstoff
      (+/-)-1-(1-Benzo[b]thien-2-ylethyl)-1-hydroxyharnstoff (ZILEUTON);
    • - aus der Klasse der Lipoxygenase-Hemmer der Wirkstoff
      3-[5-(4-Chlorphenyl)-1-(4-methoxyphenyl)pyrazol-3-yl]-N-hydroxy-N-methylpropionamid (TEPOXALIN),
    • - aus der Klasse der Hemmstoffe der Mediatoren-Freisetzung die Wirkstoffe
      2-Amino-7-isopropyl-5-oxo-5H-[1]benzopyrano[2,3-b]pyridin-3-carbonsäure (AMLEXANOX),
      5,5'-(2-Hydroxytrimethylendioxy)bis(4-oxo-4H-1-benzopyran-2-carbonsäure) (CROMOGLYCINSÄURE),
      4,6-Dioxo-1-ethyl-10-propyl-4H,6H-pyrano[3,2-g]quinolin-2,8-dicarbonsäure (NEDOCROMIL),
      1-[3-[4-(Diphenylmethyl)-1-piperazinyl]propyl]-2-benzimidazolinon (OXATOMIDE),
      9-Methyl-3-(1H-tetrazol-5-yl)-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-on (PEMIROLAST),
      Isoamyl 5,6-dihydro-7,8-dimethyl-4,5-dioxo-4H-pyrano[3,2-c]quinolin-2-carboxylat (REPIRINAST),
      [2-[4-(3-Ethoxy-2-hydroxopropoxy)phenylcarbamoyl]-ethyl]dimethyl-sulfonium p-toluolesulfonat (SUPLATAST TOSILATE) und
      Butyl N-[3-(1H-tetrazol-5-yl)phenyl]oxamat (TAZANOLAST),
    • - aus der Klasse der Thromboxan A2 Antagonisten der Wirkstoff
      (+)-(Z)-7-[3-Endo-(phenylsulfonylamino)bicyclo[2.2.1]hept-2-exo-yl]-heptensäure (DOMITROBAN),
    • - und aus der Klasse der Thromboxan Synthase Inhibitoren der Wirkstoff
      (E)-3-[4-(1H-Imidazol-1-ylmethyl)phenyl]-2-propensäure (OZAGREL).
  • Hervorzuhebender Gegenstand der Erfindung ist die kombinierte Anwendung von reversiblen Protonenpumpenhemmern und Atemwegstherapeutika aus der Klasse der PDE3/4- und PDE4-Hemmer bei der Behandlung von Atemwegserkrankungen.
  • Besonders hervorzuhebender Gegenstand der Erfindung ist die kombinierte Anwendung eines reversiblen Protonenpumpenhemmers, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus AG-2000, AU-461, BY112, BY359, CP-113411, DBM-819, KR-60436, Pumaprazol, SKF-96067, SKF-96356, SKF-97574, T-330, T-776, WY-27198, YH-1885, YJA-20379-8 und YM-19020 und eines Atemwegstherapeutikums aus der Klasse der PDE3/4- und PDE4-Hemmer, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus (Z)-3- (3,5-Dichlor-4-pyridyl)-2-[4-(2-indanyloxy-5-methoxy-2-pyridyl]propenenitril, N-[9-Amino-4-oxo-1- phenyl-3,4,6,7-tetrahydropyrrolo[3,2,1-jk][1,4]benzodiazepin-3(R)-yl]pyridin-3-carboxamid (CI-1044), N- (3,5-Dichlor-4-pyridinyl)-2-[1-(4-fluorbenzyl)-5-hydroxy-1H-indol-3-yl]-2-oxoacetamid (AWD-12-281), cis-[4-Cyano-4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)cyclohexan-1-carbonsäure (CILOMILAST), 8- Amino-1,3-bis(cyclopropylmethyl)xanthin (CIPAMFYLLINE), 2-Methyl-1-[2-(1-methylethyl)pyrazolo[1,5- a]pyridin-3-yl]-1-propanon (IBUDILAST), Methanesulfonsäure-2-(2,4-dichlorphenylcarbonyl)-3- ureidobenzofuran-6-yl ester (LIRIMILAST), (-)-cis-9-Ethoxy-8-methoxy-2-methyl-1,2,3,4,4a,10b- hexahydro-6-(4-diisopropylaminocarbonyl-phenyl)-benzo[c][1,6]naphthyridin (PUMAFENTRINE), 3- (Cyclopropylmethoxy)-N-(3,5-dichlor-4-pyridyl)-4-(difluormethoxy)-benzamid (ROFLUMILAST) und 3- [[3-(Cyclopentyloxy)-4-methoxyphenyl]methyl]-N-ethyl-8-(1-methylethyl)-3H-purin-6-amin (V-11294A) bei der Behandlung von Atemwegserkrankungen.
  • Bevorzugter Gegenstand der Erfindung ist die kombinierte Anwendung eines reversiblen Protonenpumpenhemmers, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus AU-461, BY359, DBM-819, KR-60436, T-330, YH-1885 und YJA-20379-8 und eines Atemwegstherapeutikums aus der Klasse der PDE3/4- und PDE4-Hemmer, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus cis-[4-Cyano-4-(3-cyclopentyloxy-4- methoxyphenyl)cyclohexan-1-carbonsäure (CILOMILAST), 2-Methyl-1-[2-(1-methylethyl)pyrazolo[1,5- a]pyridin-3-yl]-1-propanon (IBUDILAST), (-)-cis-9-Ethoxy-8-methoxy-2-methyl-1,2,3,4,4a,10b- hexahydro-6-(4-diisopropylaminocarbonyl-phenyl)-benzo[c][1,6]naphthyridin (PUMAFENTRINE) und 3- (Cyclopropylmethoxy)-N-(3,5-dichlor-4-pyridyl)-4-(difluormethoxy)-benzamid (ROFLUMILAST) bei der Behandlung von Atemwegserkrankungen.
  • Besonders bevorzugter Gegenstand der Erfindung ist die kombinierte Anwendung von (7R,8R,9R)- 2.3-Dimethyl-8-hydroxy-7-(2-methoxyethoxy)-9-phenyl-7.8.9.10-tetrahydro-imidazo[1.2-h][1.7]naphthyridin und 3-(Cyclopropylmethoxy)-N-(3,5-dichlor-4-pyridyl)-4-(difluormethoxy)-benzamid (ROFLUMILAST) bei der Behandlung von Atemwegserkrankungen.
  • Als Atemwegserkrankungen seien insbesondere allergen- und inflammatorisch induzierte pulmonale Abnormalitäten bzw. Bronchialerkrankungen (z. B. Bronchitis, obstruktive Bronchitis einschließlich COPD, spastische Bronchitis, allergische Bronchitis, allergisches Asthma, Asthma bronchiale, insbesondere nächtliche Asthmaanfälle, Pneumonitis und Luingenfibrose) genannt, die durch die erfindungsgemäße Kombination auch im Sinne einer Langzeittherapie (gewünschtenfalls unter jeweiliger Anpassung der Dosierung der Einzelkomponenten an die aktuellen, beispielsweise jahreszeitlich bedingten Schwankungen unterliegenden Bedürfnisse) behandelt werden können.
  • "Kombinierte Anwendung" bzw. "Kombination" im Sinne der vorliegenden Erfindung ist so zu verstehen, dass die Einzelkomponenten in an sich bekannter und gewohnter Weise gleichzeitig (in Form eines Kombinationsarzneimittels), mehr oder weniger zeitgleich (aus getrennten Verpackungseinheiten) oder nacheinander (direkt nacheinander oder aber auch mit größerem zeitlichen Abstand) verabfolgt werden können.
  • Im Sinne der vorliegenden Erfindung wird unter "Anwendung" vorzugsweise die orale Applikation beider Wirkstoffe verstanden. Denkbar ist beispielsweise aber auch eine parenterale (z. B. intravenöse) Gabe des reversiblen Protonenpumpenhemmers und/oder eine parenterale oder topische Applikation (insbesondere in inhalativer Form) des Atemwegstherapeutikums. Das Atemwegstherapeutikum wird für die inhalative Applikation vorzugsweise in Form eines Aerosols verabreicht, wobei die Aerosol-Teilchen fester, flüssiger oder gemischter Zusammensetzung einen Durchmesser von 0,5 bis 10 µm, vorteilhafterweise von 2 bis 6 µm haben.
  • Die Aerosolerzeugung kann beispielsweise durch druckgetriebene Düsenvernebler oder Ultraschallvernebler, vorteilhafterweise jedoch durch treibgasgetriebene Dosieraerosole oder treibgasfreie Anwendung von mikronisierten Wirkstoffen aus Inhalationskapseln erfolgen.
  • Je nach verwendetem Inhaliersystem enthalten die Darreichungsformen neben den Wirkstoffen noch die erforderlichen Hilfsstoffe, wie beispielsweise Treibgase (z. B. Frigen bei Dosieraerosolen), oberflächenaktive Substanzen, Emulgatoren, Stabilisatoren, Konservierungsstoffe, Aromastoffe, Füllstoffe (z. B. Lactose bei Pulverinhalatoren) oder gegebenenfalls weitere Wirkstoffe.
  • Für die Zwecke der Inhalation stehen eine Vielzahl von Geräten zur Verfügung, mit denen Aerosole optimaler Partikelgröße erzeugt und unter Anwendung einer möglichst patientengerechten Inhalationstechnik appliziert werden können. Neben der Verwendung von Vorsatzstücken (Spacer, Expander) und birnenförmigen Behältern (z. B. Nebulator®, Volumatic®) sowie automatischen Sprühstoßauslösungen (Autohaler®) für Dosieraerosole stehen insbesondere bei den Pulverinhalatoren eine Reihe von technischen Lösungen zur Verfügung (z. B. Diskhaler®, Rotadisk®, Turbohaler® oder der in der europäischen Patentanmeldung EP 0 505 321 beschriebene Inhalator), mit denen eine optimale Wirkstoffapplikation erzielbar ist.
  • Die Dosierung der Wirkstoffe erfolgt in einer für die Einzeldosierung üblichen Größenordnung, wobei aufgrund der sich gegenseitig positiv beeinflussenden und verstärkenden Einzelwirkungen die jeweiligen Dosierungen bei der kombinierten Gabe der Wirkstoffe gegenüber der Norm verringert werden können, bzw. wobei - bei üblicher Dosierung der Einzelkomponenten - eine überraschend bessere und länger anhaltende Wirksamkeit erzielt wird.
  • Üblicherweise wird der reversible Protonenpumpenhemmer in einer Tagesdosis von insbesondere 0,1 bis 1,5 mg/kg Körpergewicht, gegebenenfalls in Form mehrerer, vorzugsweise 1 bis 2 Einzelgaben zur Erzielung des gewünschten Ergebnisses zu verabreicht. Bei den Atemwegstherapeutika wird die für den Fachmann übliche Dosis verabfolgt, die je nach Wirkstoffklasse in einem sehr breiten Bereich schwanken kann. So wird beispielsweise der β2-Adrenoceptor Agonist - je nach Wirkstoff - bei inhalativer Applikation üblicherweise in einer Dosierung von beispielsweise 0,002 bis 2,0 mg pro Tag verabfolgt. Für die PDE-Hemmer können bei oraler Applikation die Dosierungen - je nach Wirkstoff - in einem weiten Bereich variieren, wobei als Rahmen von einer Dosis von 1-2000 µg/kg Körpergewicht ausgegangen werden kann. Bei der Applikation des bevorzugten PDE-Hemmers Roflumilast liegt die Dosierung im Bereich von 2-20 µg/kg Körpergewicht
  • Die oral zu applizierenden reversiblen Protonenpumpenhemmer bzw. Atemwegstherapeutika werden - gegebenenfalls gemeinsam - nach an sich bekannten, dem Fachmann geläufigen Verfahren zu Arzneimitteln formuliert. Als Arzneimittel werden die pharmakologisch wirksamen Verbindungen (= Wirkstoffe) vorzugsweise in Kombination mit geeigneten pharmazeutischen Hilfs- oder Trägerstoffen in Form von Tabletten, Dragees, Kapseln, Emulsionen, Suspensionen oder Lösungen eingesetzt, wobei der Wirkstoffgehalt vorteilhafterweise zwischen 0,1 und 95% beträgt und wobei durch die entsprechende Wahl der Hilfs- und Trägerstoffe eine auf den bzw. die Wirkstoffe und/oder auf den gewünschten Wirkungseintritt genau angepaßte galenische Darreichungsform (z. B. eine Retardform oder eine magensaftresistente Form) erzielt werden kann. Welche Hilfs- bzw. Trägerstoffe für die gewünschten Arzneimittelformulierungen geeignet sind, ist dem Fachmann aufgrund seines Fachwissens geläufig. Neben Lösemitteln, Gelbildnern, Tablettenhilfsstoffen und anderen Wirkstoffträgern können beispielsweise Antioxidantien, Dispergiermittel, Emulgatoren, Entschäumer, Geschmackskorrigentien, Konservierungsmittel, Lösungsvermittler, Farbstoffe oder Permeationspromotoren und Komplexbildner (z. B. Cyclodextrine) verwendet werden.
  • Gegenstand der Erfindung ist in einem weiteren Aspekt die Verwendung eines reversiblen Protonenpumpenhemmerns in Kombination mit einem Atemwegstherapeutikum zur Behandlung von Patienten, die an einer Atemwegserkrankung leiden.
  • Weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Behandlung von Atemwegserkrankungen das darin besteht, dass man einem Patienten, der eine solche Behandlung benötigt, eine effektive Menge eines reversiblen Protonenpumpenhemmers zusammen mit einem Atemwegstherapeutikum verabfolgt.
  • Weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung von reversiblen Protonenpumpenhemmern und Atemwegstherapeutika zur Herstellung von Kombinationsarzneimitteln für die Behandlung von Atemwegserkrankungen.
  • Weiterer Gegenstand der Erfindung ist eine pharmazeutische Zubereitung für die Behandlung von Atemwegserkrankungen, die einen reversiblen Protonenpumpenhemmer und ein Atemwegstherapeutikum als aktive Wirkstoffe enthält.
  • Weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Fertigarzneimittel, enthaltend einen reversiblen Protonenpumpenhemmer und ein Atemwegstherapeutikum als aktive Wirkstoffe, das einen Hinweis darauf enthält, dass diese Wirkstoffe zur Behandlung einer Atemwegserkrankung mehr oder weniger zeitgleich oder nacheinander (direkt nacheinander oder aber auch mit größerem zeitlichen Abstand) eingenommen werden sollen.
  • Weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Fertigarzneimittel, enthaltend einen reversiblen Protonenpumpenhemmer als aktiven Wirkstoff, das einen Hinweis darauf enthält, dass dieser reversible Protonenpumpenhemmer zur Behandlung einer Atemwegserkrankung mit einem Atemwegstherapeutikum mehr oder weniger zeitgleich oder nacheinander (direkt nacheinander oder aber auch mit größerem zeitlichen Abstand) eingenommen werden soll.
  • Weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Fertigarzneimittel, enthaltend ein Atemwegstherapeutikum als aktiven Wirkstoff, das einen Hinweis darauf enthält, dass dieses Atemwegstherapeutikum zur Behandlung einer Atemwegserkrankung mit einem reversiblen Protonenpumpenhemmer mehr oder weniger zeitgleich oder nacheinander (direkt nacheinander oder aber auch mit größerem zeitlichen Abstand) eingenommen werden soll.

Claims (10)

1. Arzneimittel zur Behandlung von Atemwegserkrankungen, enthaltend einen reversiblen Protonenpumpenhemmer und ein Atemwegstherapeutikum in fixer oder freier Kombination.
2. Arzneimittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass es sich um eine fixe orale Kombination handelt.
3. Verfahren zur Behandlung von Atemwegserkrankungen das darin besteht, dass man einem Patienten, der eine solche Behandlung benötigt, eine effektive Menge eines reversiblen Protonenpumpenhemmers zusammen mit einem Atemwegstherapeutikum verabfolgt.
4. Verwendung eines reversiblen Protonenpumpenhemmerns in Kombination mit einem Atemwegstherapeutikum zur Behandlung von Patienten, die an einer Atemwegserkrankung leiden.
5. Pharmazeutische Zubereitung für die Behandlung von Atemwegserkrankungen, die einen reversiblen Protonenpumpenhemmer und ein Atemwegstherapeutikum als aktive Wirkstoffe enthält.
6. Fertigarzneimittel, enthaltend einen reversiblen Protonenpumpenhemmer und ein Atemwegstherapeutikum als aktive Wirkstoffe, das einen Hinweis darauf enthält, dass diese Wirkstoffe zur Behandlung einer Atemwegserkrankung mehr oder weniger zeitgleich oder nacheinander (direkt nacheinander oder aber auch mit größerem zeitlichen Abstand) eingenommen werden sollen.
7. Fertigarzneimittel, enthaltend einen reversiblen Protonenpumpenhemmer als aktiven Wirkstoff, das einen Hinweis darauf enthält, dass dieser reversible Protonenpumpenhemmer zur Behandlung einer Atemwegserkrankung mit einem Atemwegstherapeutikum mehr oder weniger zeitgleich oder nacheinander (direkt nacheinander oder aber auch mit größerem zeitlichen Abstand) eingenommen werden soll.
8. Fertigarzneimittel, enthaltend ein Atemwegstherapeutikum als aktiven Wirkstoff, das einen Hinweis darauf enthält, dass dieses Atemwegstherapeutikum zur Behandlung einer Atemwegserkrankung mit einem reversiblen Protonenpumpenhemmer mehr oder weniger zeitgleich oder nacheinander (direkt nacheinander oder aber auch mit größerem zeitlichen Abstand) eingenommen werden soll.
9. Mittel, Verfahren, Verwendung oder Zubereitung nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass der reversible Protonenpumpenhemmer ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus AU-461, BY359, DBM-819, KR-60436, T-330, YH-1885, YJA-20379-8 und (7R,8R,9R)- 2.3-Dimethyl-8-hydroxy-7-(2-methoxyethoxy)-9-phenyl-7.8.9.10-tetrahydro-imidazo[1.2-h][1.7]naphthyridin und ihren Salzen.
10. Mittel, Verfahren, Verwendung oder Zubereitung nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass das Atemwegstherapeutikum ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus cis-[4- Cyano-4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)cyclohexan-1-carbonsäure (CILOMILAST), 2-Methyl-1-[2- (1-methylethyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-1-propanon (IBUDILAST), (-)-cis-9-Ethoxy-8-methoxy-2- methyl-1,2,3,4,4a,10b-hexahydro-6-(4-diisopropylaminocarbonyl-phenyl)-benzo[c][1,6]naphthyridin (PUMAFENTRINE) und 3-(Cyclopropylmethoxy)-N-(3,5-dichlor-4-pyridyl)-4-(difluormethoxy)-benzamid (ROFLUMILAST) und ihren Salzen.
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Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1999009029A1 (en) * 1997-08-13 1999-02-25 Korea Research Institute Of Chemical Technology PYRROLO[3,2-c]QUINOLINE DERIVATIVES CONTAINING HALOALKOXY GROUP AND PHARMACEUTICALLY ACCEPTABLE SALTS THEREOF
US6288118B1 (en) * 1998-08-26 2001-09-11 Smithkline Beecham Corporation Therapies for treating pulmonary diseases

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Title
AN 1998116397 zu: [Role and management of gastroesophageal reflux in children with asthma patients]. PRISE EN COMPTE DU REFLUX GASSTRO-OESOPHAGIEN CHEZ L'ENFAN ASTHMA-TIQUE. SCHMITZ J. & LE CLAINCHE, L., Revue Fran- caise d'Allergologie et d'Immunologie Clinique, (1998) 38/2 (94-98) [rech. am 31.01.2003] *
Datenbank EMBASE bei STN *

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