WO2004087151A1 - 医薬組成物 - Google Patents

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WO2004087151A1
WO2004087151A1 PCT/JP2004/004663 JP2004004663W WO2004087151A1 WO 2004087151 A1 WO2004087151 A1 WO 2004087151A1 JP 2004004663 W JP2004004663 W JP 2004004663W WO 2004087151 A1 WO2004087151 A1 WO 2004087151A1
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sulfate
disease
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lung disease
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Motoya Mie
Yuko Takashima
Haruhiko Manabe
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Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd.
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    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics

Definitions

  • the present invention relates to a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising a phosphodiesterase IV inhibitor (PDE-IV inhibitor) and a stimulant.
  • PDE-IV inhibitor phosphodiesterase IV inhibitor
  • An object of the present invention is to provide 7- [2- (3,5-dichloro-1-41-pyridyl) -11-oxoethyl] -1-methoxyspiro [1,3-benzodioxole-1,2,1, —Cyclopentane) or a pharmacologically acceptable salt thereof and / or a stimulant.
  • the present invention relates to the following (1) to (31).
  • a pharmaceutical composition comprising a pharmaceutically acceptable salt and (b) a stimulant.
  • the stimulants are ephedrine hydrochloride, d1-methylephedrine hydrochloride, methoxyphenamine hydrochloride, isoprenaline sulfate, isoprenaline hydrochloride, orciprenaline sulfate, chlorprenaline hydrochloride, trimethoquinol hydrochloride, salvulinol sulfate, terbu sulfate Even It is a compound selected from the group consisting of phosphorus, hexoprenaline sulfate, perbuterol hydrochloride, propoterol hydrochloride, phenoterol hydrobromide, formoterol fumarate, clempterol hydrochloride and mabuterol hydrochloride (1).
  • Pharmaceutical composition Pharmaceutical composition.
  • the stimulants are ephedrine hydrochloride, d1-methylephedrine hydrochloride, methoxyphenamine hydrochloride, isoprenaline sulfate, isoprenaline hydrochloride, orciprenaline sulfate, chlorprenaline hydrochloride, trimethoquinol hydrochloride, salvulinol sulfate, Terbuxyl sulfate, hexoprenaline sulfate, perbuterol hydrochloride, propoterol hydrochloride, phenoterol hydrobromide, formoterol fumarate, clenbuterol hydrochloride and mapterol hydrochloride
  • lung disease is from COPD, emphysema, chronic bronchitis, chronic acute respiratory distress syndrome (ARDS) ⁇ acute lung injury (ALI), asthma, bronchial asthma, acute eosinophilic pneumonia and chronic eosinophilic pneumonia
  • ARDS chronic acute respiratory distress syndrome
  • ALI acute lung injury
  • asthma bronchial asthma
  • acute eosinophilic pneumonia acute eosinophilic pneumonia
  • ALI acute lung injury
  • Pulmonary diseases include COPD, emphysema, chronic bronchitis, ARDS and ALI.
  • lung disease is a disease selected from the group consisting of asthma and bronchial asthma.
  • kits comprising: a first component containing a physiologically acceptable salt; and (b) a second component containing a ⁇ stimulant.
  • kits according to (8) which is a compound selected from the group consisting of xoprenaline, perbuterol hydrochloride, propoterol hydrochloride, phenoterol hydrobromide, formoterol fumarate, clempterol hydrochloride and mabuterol hydrochloride.
  • kits for treating and / or preventing a pulmonary disease comprising:
  • the stimulants are ephedrine hydrochloride, d1-methylephedrine hydrochloride, methoxyphenamine hydrochloride, isoprenaline sulfate, isoprenaline hydrochloride, orciprenaline sulfate, chlorprenaline hydrochloride, trimethokinol hydrochloride, salvulinol sulfate, sulfuric acid Terpurein, hexoprenaline sulfate, perbuterol hydrochloride, propoterol hydrochloride, phenoterol hydrobromide, formoterol fumarate, clempterol hydrochloride and mabuteral hydrochloride (10) ) A kit for treating and / or preventing lung diseases according to the above. '
  • the lung disease is a disease selected from the group consisting of COPD, emphysema, chronic bronchitis, ARDS, ALI, asthma, bronchial asthma, acute eosinophilic pneumonia and chronic eosinophilic pneumonia (10) Or a kit for treating and / or preventing lung disease according to (11). '
  • the lung disease is a disease selected from the group consisting of COPD, pulmonary emphysema, chronic bronchitis, and 803 03-81, and the treatment and / or prevention of lung disease according to (10) or (1 1). Kit.
  • the stimulant is ephedrine hydrochloride, d1-methyl ephedrine hydrochloride, Toxiphenamine, isoprenaline sulfate, isoprenaline hydrochloride, orciprenaline sulfate, chlorprenaline hydrochloride, trimethoxinol hydrochloride, sulphate sulphate malle, terpurein sulphate, hexoprenaline sulphate, 1 pt.
  • the stimulants are ephedrine hydrochloride, d1-methylefedrine hydrochloride, methoxyphenamine hydrochloride, isoprenaline sulfate, isoprenaline hydrochloride, orciprenaline sulfate, chlorprenaline hydrochloride, trimethoxinol hydrochloride, salvulinol sulfate,
  • the pharmaceutical according to (17) which is a compound selected from the group consisting of terbuuline sulfate, hexoprenaline sulfate, perbuterol hydrochloride, propoterol hydrochloride, phenoterol hydrobromide, formoterol fumarate, clenbuterol hydrochloride and mabuterol hydrochloride.
  • the stimulants are ephedrine hydrochloride, d1-methylephedrine hydrochloride, methoxyphenamine hydrochloride, isoprenaline sulfate, isoprenaline hydrochloride, orciprenaline sulfate, chlorprenaline hydrochloride, trimethoquinol hydrochloride, salvulinol sulfate, A compound selected from the group consisting of terbuline sulfate, hexoprenaline sulfate, perbuterol hydrochloride, propotrol hydrochloride, phenoterol hydrobromide, formoterol fumarate, clempterol hydrochloride and mabuterol hydrochloride (19). For treating and / or preventing pulmonary disease.
  • the lung disease is a disease selected from the group consisting of COPD, emphysema, chronic bronchitis, ARDS, ALI, asthma, bronchial asthma, acute eosinophilic pneumonia and chronic eosinophilic pneumonia (19) or (20) The method for treating and preventing or preventing lung disease according to (20). ,
  • lung disease is a disease selected from the group consisting of C0PD, emphysema, chronic bronchitis, ARDS and ALI.
  • the lung disease is a disease selected from the group consisting of asthma and bronchial asthma
  • a method for treating and / or preventing lung disease which comprises administering the pharmaceutical composition according to (1) or (2).
  • the lung disease is selected from the group consisting of C0PD, emphysema, chronic bronchitis, ARDS, ALI, asthma, bronchial asthma, acute eosinophilic pneumonia and chronic eosinophilic pneumonia (24) The method for treating and preventing or preventing lung disease according to (24).
  • lung disease is a disease selected from the group consisting of C0PD, emphysema, chronic bronchitis, ARDS and ALI.
  • lung disease is a disease selected from the group consisting of asthma and bronchial asthma.
  • the lung disease is a disease selected from the group consisting of COPD, emphysema, chronic bronchitis, ARDS, ALI, asthma, bronchial asthma, acute eosinophilic pneumonia and chronic eosinophilic pneumonia (28) Use of.
  • pulmonary disease is a disease selected from the group consisting of COPD, emphysema, chronic bronchitis, ARDS and ALI.
  • Pharmaceutically acceptable salts of compound (I) include pharmacologically acceptable acid addition salts, metal salts, ammonium salts, organic amine addition salts, amino acid addition salts and the like.
  • Pharmaceutically acceptable acid addition salts of compound (I) include inorganic acid salts such as hydrochloride, sulfate, bromide hydrochloride, nitrate, phosphate, acetate, mesylate, and the like.
  • Organic salts such as succinate, maleate, fumarate, citrate, tartrate, etc.
  • the metal salts that are acceptable for use include alkali metal salts such as sodium salts and potassium salts, alkaline earth metal salts such as magnesium salts and calcium salts, aluminum salts, zinc salts, and the like.
  • ammonium salts used include salts such as ammonium salts and tetramethylammonium salts
  • the pharmacologically acceptable salts of organic amines include addition salts such as morpholine and piperidine.
  • pharmacologically acceptable addition salts of amino acids include addition salts of glycine, phenylalanine, lysine, aspartic acid and glutamic acid.
  • the compound (I) can be produced by the method described in WO 96/36624.
  • Compound (I) may exist in stereoisomers such as tautomers, and the pharmaceutical composition of the present invention, a therapeutic and / or prophylactic agent for pulmonary disease, a kit, a therapeutic and / or therapeutic agent for pulmonary disease.
  • a therapeutic and / or prophylactic agent for pulmonary disease a kit, a therapeutic and / or therapeutic agent for pulmonary disease.
  • a kit a therapeutic and / or therapeutic agent for pulmonary disease.
  • All possible isomers and mixtures thereof can be used, including these.
  • Compound (I) of the present invention includes these. Includes all possible isomers and mixtures thereof.
  • compound (I) when compound (I) is obtained in the form of a salt, purification may be carried out as it is, and when compound (I) is obtained in a free form, compound (I) may be dissolved in an appropriate solvent. May be dissolved or suspended in water and isolated or purified by adding an acid or a base.
  • the compound (I) and its pharmacologically acceptable salt may be present in the form of adducts with water or various solvents, and these adducts are also used as the pharmaceutical composition of the present invention, And a kit for treating and / or preventing lung disease and a method for treating and / or preventing lung disease.
  • the compound (I) of the present invention or a pharmacology thereof. Is included in the salts that are acceptable.
  • the stimulant may be any as long as it acts on the /? Receptor or selectively acts on the /? 2 receptor to stimulate the sympathetic nerve.
  • Methylephedrine represented by the formula (B)
  • Salbu evening mall s a 1 but amo 1
  • Oresiprenaline (r c i p r e n a 1 i n e) represented by the formula (J),
  • Isoprenaline (isoprenaline) s represented by the formula (K)
  • Bitolterol (bit olterol), chlorprenarin (clorpren—aline), metenprotenol (metapr * ot eno l), isoprotenoline (isoprotenol) and the like, and these may be used alone or in combination.
  • These stimulants include a pharmacologically acceptable salt (as the pharmacologically acceptable salt, the salts exemplified as the pharmacologically acceptable salt of the compound (I) and the like can be mentioned. Or a hydrate thereof, the pharmaceutical composition of the present invention, an agent for treating and / or preventing lung disease, a kit, a kit for treating and preventing lung disease or Z, and a kit for treating lung disease. These can also be used for treatment and / or prophylaxis. In addition, some of these stimulants have one or more asymmetric carbons or the like, and some have two or more stereoisomers. And / or prophylactic agents, kits, kits for treating and / or preventing lung disease and methods for treating and / or preventing lung disease include the use of all possible isomers, including these, and mixtures thereof. it can.
  • Preferred stimulants used are ephedrine hydrochloride, dl-methyl efedrine hydrochloride, methoxyphenamine hydrochloride, isoprenaline sulfate, isoprenaline hydrochloride, orciprenaline sulfate, chlorprenaline hydrochloride, trimethoquinol hydrochloride, salvulinol sulfate, Examples include terbuuline sulphate, hexoprenaline sulphate, perobuterol hydrochloride, proterol hydrochloride, phenoterol hydrobromide, formoterol fumarate, clenbuterol hydrochloride and mabuterol hydrochloride.
  • the pharmaceutical composition and kit of the present invention can be used, for example, for the treatment of pulmonary diseases, and more specifically, COPD, emphysema, chronic bronchitis, ARDS, ALI, asthma, bronchial asthma, acute It can be used to treat eosinophilic pneumonia, chronic eosinophilic pneumonia, interstitial pneumonia, pulmonary fibrosis, etc.
  • Compound (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof and a stimulant used in the pharmaceutical composition of the present invention or the therapeutic and / or prophylactic agent for pulmonary disease, or a stimulant thereof As long as it is formulated so as to contain it, it can be used or administered as a single agent (mixture) or as a combination of a plurality of formulations, but a combination of two or more formulations is preferred. When used or administered as a combination of multiple preparations, they can be used or administered simultaneously or separately at intervals. These preparations include, for example, tablets, injections, and inhalants such as dry powder and aerosol. It is preferable to use it as a form.
  • the dose ratio (weight / weight) of compound (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof to the stimulant is appropriately adjusted according to the combination of the stimulant used and the potency of the stimulant. More specifically, for example, 1Z50 (compound (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof // 5 stimulant) -50000/1, preferably 1/30 to; It is preferably a ratio of 1/20 to 5000 ⁇ 1, more preferably a ratio of 1Z10 ⁇ to I 000 ⁇ 1.
  • a first component containing compound (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and (b) a second component containing a stimulant are separately formulated as described above and prepared as kits, and the components of the kit are used simultaneously or at different times, using the same route or different routes for the same subject. Can also be administered.
  • the material and shape of the kit are not particularly limited as long as, for example, containers that do not show denaturation of components as contents due to external temperature or light during storage or elution of chemical components from the container are observed.
  • One or more containers eg, vials, bags, etc.
  • contents, in which the first and second components as contents can be administered via separate routes (eg, tubes, etc.) or via the same route Is used.
  • Specific examples include kits for tablets, injections, inhalants, and the like.
  • Inhalation kits can be combined with commonly used metered dose inhalers (MDIs), powder inhalers, etc. to provide one or more for the administration of the first and second components. May be included.
  • MDIs metered dose inhalers
  • the capsule is compatible with the delivery of the dry powder from the capsule 1 or
  • a dry powder inhaler or the like may be included.
  • the kit also includes a multi-dose dry powder inhaler (MDP I) in which the drug storage portion includes a drug storage portion containing the first component dry powder and a drug storage portion containing the second component dry powder.
  • MDP I multi-dose dry powder inhaler
  • the method for treating and / or preventing a lung disease of the present invention comprises the use of the compound (I) used in the above-mentioned pharmaceutical composition or an agent for treating and / or preventing a lung disease or a pharmaceutically acceptable salt thereof. It can be carried out in the same manner as the use or administration method of the salt and / or stimulant.
  • compound (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof and a stimulant are formulated so as to contain each active ingredient, for example, as a single agent or as a combination of a plurality of formulations, preferably It can be carried out by administering two or more formulations in combination. When a plurality of preparations are administered in combination, these preparations can be administered simultaneously or separately at intervals, and can also be administered using a kit as described above.
  • Test Example 1 Isolated bronchoconstriction and relaxation test
  • Test Example 2 Inhibition of rat lipopolysaccharide (LPS) -induced airway neutrophil infiltration by combined administration of compound (I) and ⁇ stimulant
  • test was performed using a known method [Palmanary, Pharmacology, Therapeutics]
  • lactose and salvumol are suspended in a 0.125 wt% z-volume aqueous solution of oxalipol at a concentration of 7.5 mg / mL and 5 mg / mL, respectively.
  • a suspension for administration of evening mall was prepared.
  • the concentrations of Salvium Molar and Compound (I) were adjusted so as to be 5 ⁇ g / mL and 1.5 mg / mL, respectively, and the above.
  • the prepared compound (I) monolactose preparation was suspended to prepare a suspension for combined administration. Lactose dissolved in a 0.125 wt% tyloxapol aqueous solution at a concentration of 7.5 mg / mL was used as a solvent for administration. '
  • Bronchoalveolar lavage was performed 4 hours after LPS saline or saline spray. That is, rats were anesthetized by intraperitoneal administration of pentobarbital (Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd.), and the alveolar cavity was washed with a physiological saline solution via a tracheal force neura to obtain a bronchoalveolar lavage fluid (BALF).
  • BALF bronchoalveolar lavage fluid
  • the total white blood cell count in BALF was measured using an automatic blood cell counter Yuichi (Nihon Kohden).
  • a smear of cells was prepared, stained with Giemsa, observed under an optical microscope, and the number of neutrophil cells was counted to calculate the ratio.
  • the neutrophil count was calculated by multiplying the total leukocyte count by the neutrophil cell count ratio.
  • the inhibition (%) against the increase in the number of neutrophils in BALF was calculated according to the following. .
  • Inhibition rate (%) neutrophil count in the group administered with X 100 solvent-neutrophil count in the group administered with physiological saline
  • neutrophil By inhaling LPS, neutrophil infiltration in the lungs, tumor necrosis factor (TNF), an inflammatory cytokine, and macrophage inflammatory protein, a potent neutrophil chemotactic factor
  • Compound (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof and a stimulant should be used for the treatment of pulmonary diseases such as C0PD, emphysema, chronic bronchitis, ARDS, ALI asthma, and bronchial asthma. It is considered to be effective for prevention.
  • pulmonary diseases such as C0PD, emphysema, chronic bronchitis, ARDS, ALI asthma, and bronchial asthma. It is considered to be effective for prevention.
  • Stimulants have been used in the treatment of asthma, bronchial asthma, chronic bronchitis, emphysema, etc., but their side effects have been reported to induce a severe decrease in serum potassium levels. It has been pointed out that continued treatment may cause arrhythmias and, in some cases, cardiac arrest. Year).
  • the pharmaceutical composition of the present invention, the therapeutic and / or prophylactic agent for lung disease, the kit, or the kit for treating and / or preventing lung disease can be used to treat lung diseases such as asthma, bronchial asthma, chronic bronchitis, emphysema, etc. It is expected that the dosage of the stimulant used in the treatment of can be reduced, and that not only the effect can be improved but also the above-mentioned side effects can be reduced.
  • the pharmaceutical composition or the therapeutic and / or prophylactic agent for pulmonary disease used in the present invention comprises compound (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof and a stimulant and an active ingredient thereof.
  • compositions or the therapeutic and / or prophylactic agents for pulmonary diseases are in a unit dosage form suitable for oral administration such as tablets or parenteral administration such as inhalants and injections. .
  • parenteral administration such as inhalants and injections.
  • they can be used or administered simultaneously or separately at an interval.
  • Each of these preparations contains, in addition to the active ingredient, a pharmaceutically acceptable diluent, excipient, disintegrant, lubricant, binder, surfactant, water, physiological saline, vegetable oil solubilizer. It can be prepared by an ordinary method using an isotonic agent, a preservative, an antioxidant and the like as appropriate.
  • excipients such as lactose, disintegrants such as starch, lubricants such as magnesium stearate, binders such as hydroxypropyl cellulose, surfactants such as fatty acid esters, glycerin and the like Plasticizer and the like may be used according to a conventional method.
  • water physiological saline
  • vegetable oil such as soybean oil
  • various solvents solubilizing agents, isotonic agents, preservatives, antioxidants and the like may be used in a conventional manner.
  • Inhalants are also prepared by making the active ingredient into a powder or a liquid, compounding it in an inhalation propellant or carrier, and filling into an appropriate inhalation container.
  • a conventional mechanical powder inhaler can be used
  • an inhaler such as a nebulizer
  • the inhalation propellant conventionally known ones can be widely used, such as CFC-11, CFC-12, CFC-11, CFC-11, CFC-11, CFC-11, CFC-11.
  • the dose and frequency of administration are as follows: dosage form, patient Although it varies depending on the age, body weight, symptoms, etc., it is usually preferable to administer the compound (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof and a stimulant at a lower dose per day.
  • Compound (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof and / or a stimulant may be administered in an amount of 0.01 to 1000 mg and 0.01 to 1000 mg per adult, respectively.
  • LOO Omg preferably 0.05-300 mg and 0.05-500 mg :, more preferably 0.1-20 Omg and 1-300 mg, usually once or several times a day Place and administer separately.
  • Compound (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof and / or stimulant may be administered per adult at a dose of lzg to 50 Omg and l / g to 50 Omg, preferably 5 to 30 Omg and 0.04 to 30 Omg, more preferably 10 to 100111 and 0.05 to 1 Omg, usually once or several times a day, simultaneously Or they are administered separately at intervals.
  • the dose and frequency of administration are determined by the dosage form, patient age Although it depends on the body weight, symptoms, etc., it is preferable to prepare, use or administer as a single preparation at each dose when used or administered as a combination of a plurality of the above preparations.
  • a tablet having the following composition is prepared by a conventional method.
  • Example 2 tablets (Salbu Sulfate Mall)
  • a tablet having the following composition is prepared by a conventional method.
  • a mixture of 8 g of salv sulphate molle, 3088 g of lactose and 72 g of potato starch is added, and 120 g of a 10% aqueous solution of hydroxypropyl cellulose is added thereto.
  • the mixture is kneaded by a conventional method, granulated and dried, and then sized to obtain a granule for tableting.
  • a tableting machine RT-15 type, manufactured by Kikusui Co., Ltd.
  • a tablet having the following composition is prepared by a conventional method.
  • 40 g of compound (I), 40 g of salv sulfate sulfate, 278.8 g of lactose and 60 g of potato starch are mixed, and 120 g of a 10% aqueous solution of hydroxypropyl cellulose is added thereto.
  • This mixture is kneaded by a conventional method, granulated and dried, and then sized to obtain granules for tableting.
  • 1.2 g of magnesium stearate was added and mixed, and the mixture was tableted with a tableting machine (RT-15 type, manufactured by Kikusui Co., Ltd.) having a punch of 8 mm in diameter.
  • An injection having the following composition is prepared by a conventional method. 1 g of the compound (I) is dissolved in purified soybean oil (12 g of purified egg yolk lecithin and 25 g of glycerin for injection are added. This mixture is kneaded and emulsified with distilled water for injection to 100 OmL by a conventional method. The resulting dispersion is aseptically filtered using a 0.2-m disposable membrane filter, and then aseptically filled into glass vials in a volume of 2 mL each for injection (2 mg of active ingredient per vial). Containing) is obtained.
  • An injection having the following composition is prepared by a conventional method. Dissolve 0.25 g of formoterol fumarate in purified soybean oil and add 12 g of purified egg yolk lecithin and 25 g of glycerin for injection. This mixture is kneaded and emulsified with distilled water for injection to 100 OmL by a conventional method. The resulting dispersion was aseptically filtered using a 0.2 ⁇ m disposable membrane filter, and aseptically filled into glass vials by 2 mL each. 5 mg). Prescription Formoterol fumarate 0.5 mg
  • Example 6 Injection (Compound (I) and Formote fumarate as a single agent)
  • An injection having the following composition is prepared by a conventional method. Dissolve 1 g of compound (I) and 0.25 g of formoterol fumarate in purified soybean oil, and add 12 g of purified egg yolk lecithin and 25 g of glycerin for injection. This mixture is kneaded and emulsified to 100 OmL with distilled water for injection by a conventional method. The resulting dispersion was aseptically filtered using a 0.2- ⁇ m disposable membrane filter, then aseptically filled into glass vials in 2 mL portions, and injected (2 mg of Compound (I) per vial). And 0.5 mg formoterol fumarate).
  • Example 8 Dry Powder Inhalant (Proterol sulfate sulfate)
  • a dry powder inhaler having the following composition is prepared by a conventional method. Using a jet mill, pulverize pro-powered terol sulfate (volume average particle size: 5 to 2 O ⁇ m) o The obtained pulverized pro-powered terol sulfate and lactose (Pharmatose 325M; registered trademark, manufactured by DMV) ) And at a weight ratio of 1:30 to obtain a dry powder formulation. The formulation can be administered with a conventional dry powder inhaler.
  • Example 9 Dry powder inhalant (single agent of compound (I) and pro-potterol sulfate)
  • a dry powder inhalant having the following composition is prepared by a conventional method. Using a jet mill, the compound (I) and prosulfuric acid sulfate are each pulverized (volume average particle size: 5 to 2 Ojum). The obtained compound (I), each pulverized product of propower terol sulfate and lactose (Pharma tose 325 M; registered trademark, manufactured by DMV) were mixed at a weight ratio of 6: 1: 30, and the dry powder was mixed. Obtain the formulation. The formulation can be administered with a conventional dry powder inhaler.

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Abstract

７−［２−（３，５−ジクロロ−４−ピリジル）−１−オキソエチル］−４−メトキシ−スピロ［１，３−ベンゾジオキソール−２，１'−シクロペンタン］またはその薬理学的に許容される塩とβ刺激剤とを含有する医薬組成物、７−［２−（３，５−ジクロロ−４−ピリジル）−１−オキソエチル］−４−メトキシ−スピロ［１，３−ベンゾジオキソール−２，１'−シクロペンタン］またはその薬理学的に許容される塩とβ刺激剤とからなる同時にまたは時間を置いて別々に投与するための肺疾患の治療および／または予防剤などを提供する。

Description

明 細 書
医薬組成物
枝術分野
本発明は、 ホスホジエステラーゼ IV阻害剤 （PDE— IV阻害剤） と^刺激剤と を含有する医薬組成物に関する。
背景技術
従来、 PDE— IV阻害剤と/?刺激剤の併用投与が、 喘息または慢性閉塞性肺疾患 (COPD) などの閉塞性肺疾患に有用であることが知られている (WO 00/ 12078号） 。
一方、 7― [2 - (3, 5—ジクロロー 4一ピリジル） - 1一才キソェチル] 一 4—メトキシースピロ [1, 3一べンゾジォキソ一ルー 2 , 1， 一シクロペンタン] またはその薬理学的に許容される塩を P D E— I V阻害剤として用いることが知られ ている （W〇 96/36624号） 。
発明の開示
本発明の目的は、 7— [2 - (3, 5—ジクロロ一 4一ピリジル） 一 1—ォキソェ チル] 一 4ーメトキシースピロ [1, 3—ペンゾジォキソール一 2， 1， —シクロぺ ンタン] またはその薬理学的に許容される塩と/?刺激剤とを含有する医薬組成物など を提供することにある。
本発明は、 以下の （1)〜（31) に関する。
(1) (a)式 （I)
Figure imgf000002_0001
で表される 7— [2 - (3, 5—ジクロロー 4—ピリジル) 一 1一才キソェチル] 一 4—メトキシースピロ [ 1 , 3—ベンゾジォキソ一ルー 2 , 1， ーシクロペンタン] またはその薬理学的に許容される塩と （b) ?刺激剤とを含有する医薬組成物。 ( 2 ) ?刺激剤が、 塩酸エフェドリン、 d 1—塩酸メチルエフヱドリン、 塩酸メ ト キシフエナミン、硫酸ィソプレナリン、塩酸ィソプレナリン、硫酸オルシプレナリン、 塩酸クロルプレナリン、 塩酸トリメ トキノール、 硫酸サルブ夕モール、 硫酸テルブ夕 リン、 硫酸へキソプレナリン、 塩酸ヅロブテロール、 塩酸プロ力テロール、 臭化水素 酸フエノテロール、 フマル酸ホルモテロ一ル、 塩酸クレンプテロールおよび塩酸マブ テロ一ルからなる群から選ばれる化合物である （1)記載の医薬組成物。
(3) (a) 式 （I)
Figure imgf000003_0001
(I)
で表される 7— [2— (3, 5—ジクロロ一 4—ピリジル） 一1ーォキソェチル] 一 4ーメトキシースピロ [1, 3—ベンゾジォキソ一ルー 2 , 1' —シクロペンタン] またはその薬理学的に許容される塩と （b) ?刺激剤を有効成分とする同時にまたは 時間を置いて別々に投与するための肺疾患の治療および Zまたは予防剤。
( 4 ) ^刺激剤が、 塩酸エフヱドリン、 d 1—塩酸メチルエフヱドリン、 塩酸メ ト キシフエナミン、硫酸ィソプレナリン、塩酸ィソプレナリン、硫酸オルシプレナリン、 塩酸クロルプレナリン、 塩酸トリメ トキノ一ル、 硫酸サルブ夕モール、 硫酸テルブ夕 リン、 硫酸へキソプレナリン、 塩酸ヅロブテロール、 塩酸プロ力テロール、 臭化水素 酸フエノテロール、 フマル酸ホルモテロール、 塩酸クレンブテロールおよび塩酸マプ テロールからなる群から選ばれる化合物である （3)記載の肺疾患の治療および Zま たは予防剤。
(5) 肺疾患が、 COPD、 肺気腫、 慢性気管支炎、 慢性急性呼吸窮迫症候群 (ARDS)ヽ 急性肺損傷 （ALI)、 喘息、 気管支喘息、 急性好酸球性肺炎および 慢性好酸球性肺炎からなる群から選ばれる疾患である （3) または （4)記載の肺疾 患の治療および/または予防剤。
(6) 肺疾患が、 COPD、 肺気腫、 慢性気管支炎、 ARDSおよび AL Iからな る群から選ばれる疾患である （3) または （4) 記載の肺疾患の治療および Zまたは 予防剤。
(7) 肺疾患が、 喘息および気管支喘息からなる群から選ばれる疾患である (3) または （4) 記載の肺疾患の治療および/または予防剤。
(8) (a) 式 （I)
Figure imgf000004_0001
で表される 7— [2 - (3, 5—ジクロロ一 4一ピリジル） — 1—ォキソェチル] 一 4ーメトキシースピロ [1, 3—ベンゾジォキソ一ルー 2 , 1， 一シクロペンタン] またはその薬理学的に許容される塩を含有する第 1成分と （b) ^刺激剤を含有する 第 2成分を有することを特徴とするキット。
(9) 刺激剤が、 塩酸エフェドリン、 d l—塩酸メチルエフェドリン、 塩酸メト キシフエナミン、硫酸イソプレナリン、塩酸イソプレナリン、硫酸オルシプレナリン、 塩酸クロルプレナリン、 塩酸トリメ トキノール、 硫酸サルブ夕モール、 硫酸テルブ夕 リン、 硫酸へキソプレナリン、 塩酸ヅロブテロ一ル、 塩酸プロ力テロール、 臭化水素 酸フエノテロール、 フマル酸ホルモテロール、 塩酸クレンプテロールおよび塩酸マブ テロールからなる群から選ばれる化合物である （8) 記載のキット。
(10) (a) 式 （I)
Figure imgf000004_0002
で表される 7— [2- (3 -ォキソェチル] 4ーメトキシースピロ [ 1， 3一ベンゾジォキソールー 2， 1， ーシクロペンタン] またはその薬理学的に許容される塩を含有する第 1成分と （b) ^刺激剤を含有する 第 2成分を有することを特徴とする肺疾患の治療および/または予防用キット。
(1 1) ^刺激剤が、 塩酸エフヱドリン、 d 1—塩酸メチルエフヱドリン、 塩酸メ トキシフエナミン、 硫酸イソプレナリン、 塩酸イソプレナリン、 硫酸オルシプレナリ ン、 塩酸クロルプレナリン、 塩酸トリメ トキノール、 硫酸サルブ夕モール、 硫酸テル プ夕リン、 硫酸へキソプレナリン、 塩酸ヅロブテロール、 塩酸プロ力テロール、. 臭化 水素酸フエノテロール、 フマル酸ホルモテロール、 塩酸クレンプテロールおよび塩酸 マブテ口ールからなる群から選ばれる化合物である ( 1 0 ) 記載の肺疾患の治療およ びダまたは予防用キット。 '
(12) 肺疾患が、 COPD、 肺気腫、 慢性気管支炎、 ARDS、 AL I、 喘息、 気管支喘息、 急性好酸球性肺炎および慢性好酸球性肺炎からなる群から選ばれる疾患 である （10) または （ 1 1) 記載の肺疾患の治療および zまたは予防用キヅト。 '
(13) 肺疾患が、 COPD、 肺気腫、 慢性気管支炎、 八1 03ぉょび八 1から なる群から選ばれる疾患である （ 10) または （1 1) 記載の肺疾患の治療および Z または予防用キット。
(14) 肺疾患が、 喘息および気管支喘息からなる群から選ばれる疾患である (10) または （1 1) 記載の肺疾患の治療および Zまたは予防用キヅト。
(15) ?刺激剤と同時にまたは時間を置いて別々に投与するための式 （I)
Figure imgf000005_0001
）
で表される 7— [2 - (3 5—ジクロ口一 4—ピリジル） 一 才キソェチル] ― 4ーメトキシースピロ [ 1 3—ベンゾジォキソールー 2， 1 シクロペン夕ン] またはその薬理学的に許容される塩。
( 16) 刺激剤が、 塩酸エフヱドリン、 d 1—塩酸メチルエフヱドリン、 塩酸メ トキシフエナミン、 硫酸イソプレナリン、 塩酸イソプレナリン、 硫酸オルシプレナリ ン、 塩酸クロルプレナリン、 塩酸トリメ トキノール、 硫酸サルプ夕モール、 硫酸テル プ夕リン、 硫酸へキソプレナリン、 塩酸ヅ口プテ口一ル、 塩酸プロ力テロ一ル、 臭ィ匕 水素酸フヱノテロール、 フマル酸ホルモテロール、 塩酸クレンプテロールおよび塩酸 マプテロ一ルからなる群から選ばれる化合物である （15)記載の 7— [2— (3, 5—ジクロロー 4一ピリジル） 一 1—ォキソェチル] 一 4ーメトキシースピロ [1， 3—ベンゾジォキソ一ル一 2， 1， 一シクロペンタン] またはその薬理学的に許容さ れる塩。
(17) ^刺激剤と同時にまたは時間を置いて別々に投与するための式 （I)
Figure imgf000006_0001
で表される 7— [2- (3 5—ジクロ口— 4—ピリジル） 一 1—ォキソェチル] ― 4—メトキシースピロ [ 1 3—ベンゾジォキソ一ル一 2 , 1， ーシクロペンタン] またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
(18) ?刺激剤が、 塩酸ェフヱドリン、 d 1—塩酸メチルェフエドリン、 塩酸メ トキシフエナミン、 硫酸イソプレナリン、 塩酸イソプレナリン、 硫酸オルシプレナリ ン、 塩酸クロルプレナリン、 塩酸トリメ トキノ一ル、 硫酸サルブ夕モール、 硫酸テル ブ夕リン、 硫酸へキソプレナリン、 塩酸ヅロブテロール、 塩酸プロ力テロール、 臭化 水素酸フエノテロ一ル、 フマル酸ホルモテロール、 塩酸クレンブテロールおよび塩酸 マブテロールからなる群から選ばれる化合物である （17)記載の医薬組成物。
(19) (a)式 （ェ）
Figure imgf000007_0001
(ェ）
で表される 7— [2 - (3, 5—ジクロロー 4—ピリジル） 一 1一才キソェチル] ― 4ーメ トキシースピロ [1， 3一ベンゾジォキソ一ル一 2 , 1， ーシクロペンタン] またはその薬理学的に許容される塩および （b) 刺激剤を同時にまたは時間を置い て別々に投与することを特徴とする肺疾患の治療および/または予防方法。
(20) ?刺激剤が、 塩酸エフヱドリン、 d 1—塩酸メチルエフヱドリン、 塩酸メ トキシフエナミン、 硫酸イソプレナリン、 塩酸イソプレナリン、 硫酸オルシプレナリ ン、 塩酸クロルプレナリン、 塩酸トリメ トキノ一ル、 硫酸サルブ夕モール、 硫酸テル ブ夕リン、 硫酸へキソプレナリン、 塩酸ヅロブテロール、 塩酸プロ力テロ一ル、 臭化 水素酸フエノテロール、 フマル酸ホルモテロール、 塩酸クレンプテロ一ルおよび塩酸 マブテロールからなる群から選ばれる化合物である （19)記載の肺疾患の治療およ び/または予防方法。
(21) 肺疾患が、 COPD、 肺気腫、 慢性気管支炎、 ARDS、 ALI、 喘息、 気管支喘息、 急性好酸球性肺炎および慢性好酸球性肺炎からなる群から選ばれる疾患 である （19) または （20)記載の肺疾患の治療および Zまたは予防方法。 ，
(22) 肺疾患が、 C 0 P D、 肺気腫、 慢性気管支炎、 ARDSおよび ALIから なる群から選ばれる疾患である （19) または （20)記載の肺疾患の治療および Z または予防方法。
(23) 肺疾患が、 喘息および気管支喘息からなる群から選ばれる疾患である
(19) または (20)記載の肺疾患の治療および/または予防方法。
(24) ( 1) または （2)記載の医薬組成物を投与することを特徴とする肺疾患 の治療および/または予防方法。
(25) 肺疾患が、 C0PD、 肺気腫、 慢性気管支炎、 ARDS、 ALI、 喘息、 気管支喘息、 急性好酸球性肺炎および慢性好酸球性肺炎からなる群から選ばれる疾患 である （24)記載の肺疾患の治療および Zまたは予防方法。
(26) 肺疾患が、 C 0 P D、 肺気腫、 慢性気管支炎、 ARDSおよび ALIから なる群から選ばれる疾患である ( 24)記載の肺疾患の治療および Zまたは予防方法。 (27) 肺疾患が、 喘息および気管支喘息からなる群から選ばれる疾患である (24)記載の肺疾患の治療および Zまたは予防方法。
(28) 肺疾患の治療および Zまたは予防剤の製造のための （1) または （2) 記 載の （a) および （b) の使用。
(29) 肺疾患が、 COPD、 肺気腫、 慢性気管支炎、 ARDS、 ALI、 喘息、 気管支喘息、 急性好酸球性肺炎および慢性好酸球性肺炎からなる群から選ばれる疾患 である （28)記載の使用。
(30) 肺疾患が、 C 0 P D、 肺気腫、 慢性気管支炎、 A R D Sおよび A L Iから なる群から選ばれる疾患である （28)記載の使用。
(31) 肺疾患が、 喘息および気管支喘息からなる群から選ばれる疾患である (28)記載の使用。
以下、 式 （ I )
Figure imgf000008_0001
(I)
で表される 7— [2 - ('3, 5—ジクロ口一 4—ピリジル） —ォキソェチル] 一 4ーメトキシースピロ [1, 3—ペンゾジォキソールー 2, ーシクロペンタンを 化合物 (I) という。
化合物 (I) の薬理学的に許容される塩は、 薬理学的に許容される酸付加塩、 金属 塩、 アンモニゥム塩、 有機アミン付加塩、 アミノ酸付加塩などを包含する。
化合物 (I) の薬理学的に許容される酸付加塩としては、 塩酸塩、 硫酸塩、 臭ィ匕水 素酸塩、 硝酸塩、 リン酸塩などの無機酸塩、 酢酸塩、 メシル酸塩、 コハク酸塩、 マレ イン酸塩、 フマル酸塩、 クェン酸塩、 酒石酸塩などの有機酸塩があげられ、 薬理学的 に許容される金属塩としては、 ナトリウム塩、 カリウム塩などのアルカリ金属塩、 マ グネシゥム塩、 カルシウム塩などのアルカリ土類金属塩、 アルミニウム塩、 亜鉛塩な どがあげられ、 薬理学的に許容されるアンモニゥム塩としては、 アンモニゥム塩、 テ トラメチルアンモニゥム塩などの塩があげられ、 薬理学的に許容される有機アミン付 加塩としては、 モルホリン、 ピぺリジンなどの付加塩があげられ、 薬理学的に許容さ れるァミノ酸付加塩としては、 グリシン、 フエ二ルァラニン、 リジン、 ァスパラギン 酸、 グルタミン酸などの付加塩があげられる。
次に、 化合物 (I) の製造方法について説明する。
ィ匕合物（I)は、 WO 96/36624に記載の方法により製造することができる。 化合物 (I) には、 互変異性体などの立体異性体が存在し得るが、 本発明の医薬組 成物、 肺疾患の治療および/または予防剤、 キット、 肺疾患の治療および Zまたは予 防用キットならびに肺疾患の治療および/または予防方法には、 これらを含め、 全て の可能な異性体およびそれらの混合物を使用することができ、 本発明の化合物 (I) には、 これらを含め、 全ての可能な異性体およびそれらの混合物が包含される。 化合物 (I) の塩を取得したいとき、 化合物 (I) が塩の形で得られるときはその まま精製すればよく、 また、 遊離の形で得られるときは、 化合物 (I) を適当な溶媒 に溶解または懸濁し、 酸または塩基を加えて単離、 精製すればよい。
また、 化合物 （I)およびその薬理学的に許容される塩は、 水または各種溶媒との 付加物の形で存在することもあるが、 これらの付加物も本発明の医薬組成物、 肺疾患 の治療および/または予防剤、 キット、 肺疾患の治療および/または予防用キットな らびに肺疾患の治療および/または予防方法に使用することができ、 本発明の化合物 (I) またはその薬理学的に許容される塩に包含される。
刺激剤としては、 /?受容体に作用するかまたは/? 2受容体に選択的に作用して交換 神経を刺激するものであればいずれでもよいが、 例えば
式 (A) で表されるエフェドリン (ephedr ine)s
式 （B) で表されるメチルェフエドリン (methylephedrine), 式 （C) で表されるサルブ夕モール (s a 1 but amo 1)、
式 (D) で表されるプロ力テロール (procat ero l)s
式 （E) で表されるテルブ夕リン （t erbut al ine)、 式- (F)で表されるヅロブテロール （tulobut er«ol)、
式 （G) で表されるトリメ トキノール （t rimet oquinol)、
式 (H) で表されるホルモテロール (f 0 rmo t e r o 1 )、
式 ( J ) で表さ iるオレシプレナリン o r c i p r e n a 1 i n e )、
式 (K) で表されるィソプレナリン (isoprenal ine)s
式 （L) で表されるクレンブテロ一ル (c lenbut ero l)
式 （M)で表されるマブテロール (mabu t e r o 1)、
式 (N) で表されるメ トキシフエナミン (me t hoxyphenamine)s 式 (〇） で表されるへキソプレナリン ( ine)ヽ
式 （P) で表されるフヱノテロール （f en ero l)、
Figure imgf000010_0001
ビトルテロール （bit olt erol)、 クロルプレナリン （clorpren— al ine)、 メ夕プロテノール (metapr*ot eno l) 、 ィソプロテノ一レ ( i s o p r o t e n o l ) などがあげられ、 これらは単独でも組み合わされていて もよい。
これらの 5刺激剤は、 薬理学的に許容される塩 （該薬理学的に許容される塩として は、 前記化合物 ( I ) の薬理学的に許容される塩として例示した塩などがあげられ る） またはそれらの水和物として存在することもあるが、 本発明の医薬組成物、 肺疾 患の治療および/または予防剤、 キット、 肺疾患の治療および Zまたは予防用キット ならびに肺疾患の治療および/または予防方法には、 これらも使用することができる。 また、 これら/?刺激剤には、 1つまたはそれ以上の不斉炭素などが存在し、 2つ以上 の立体異性体が存在するものもあるが、 本発明の医薬組成物、 肺疾患の治療および/ または予防剤、 キット、 肺疾患の治療および Zまたは予防用キットならびに肺疾患の 治療および/または予防方法には、 これらを含め、 全ての可能な異性体およびそれら の混合物を使用することができる。
好ましく使用される^刺激剤としては、 塩酸エフェドリン、 d l—塩酸メチルエフ エドリン、 塩酸メトキシフヱナミン、 硫酸イソプレナリン、 塩酸イソプレナリン、 硫 酸オルシプレナリン、 塩酸クロルプレナリン、 塩酸トリメトキノ一ル、 硫酸サルブ夕 モール、 硫酸テルブ夕リン、 硫酸へキソプレナリン、 塩酸ヅロブテロール、 塩酸プロ 力テロール、 臭化水素酸フエノテロ一ル、 フマル酸ホルモテロール、 塩酸クレンブテ ロール、 塩酸マブテロールなどがあげられる。
本発明の医薬組成物およびキットは、 例えば肺疾患の治療などに使用することがで き、 より具体的には C O P D、 肺気腫、 慢性気管支炎、 AR D S、 A L I、 喘息、 気 管支喘息、 急性好酸球性肺炎、 慢性好酸球性肺炎、 間質性肺炎、 肺繊維症などの治療 に使用することができる。
本発明の医薬組成物、 または肺疾患の治療および Zまたは予防剤で使用される化合 物 （I ) またはその薬理学的に許容される塩と^刺激剤は、 これらそれそれの有効成 分を含有するように製剤化したものであれば、 単剤 （合剤） としてでも複数の製剤の 組み合わせとしてでも使用または投与することができるが、 中でも 2つ以上の製剤の 組み合わせが好ましい。 複数の製剤の組み合わせとして使用または投与する際には、 同時にまたは時間を置いて別々に使用または投与することができる。 なお、 これら製 剤は、 例えば錠剤、 注射剤、 またはドライパウダ一、 エアロゾルなどの吸入剤などの 形態として用いることが好ましい。
化合物 (I) またはその薬理学的に許容される塩と ?刺激剤との用量比 （重量/重 量） は、 使用する 刺激剤との組み合わせ、 ?刺激剤の効力などに応じて適宜調整す れぱよいが、 具体的には例えば 1Z50 (化合物 (I) またはその薬理学的に許容さ れる塩// 5刺激剤） -50000/1, 好ましくは 1/30〜； L 0000/1、 より 好ましくは 1/20〜5000Ζ1、 さらに好ましくは 1Z10〜： I 000ノ1の間 の比である。
複数の製剤の組み合わせとして投与する際には、 例えば （a)化合物 (I) または その薬理学的に許容される塩を含有する第 1成分と、 (b) 刺激剤を含有する第 2 成分とを、 それそれ上記のように別途製剤化し、 キヅトとして作成しておき、 このキ ットを用いてそれそれの成分を同時にまたは時間を置いて、 同一対象に対して同一経 路または異なった経路で投与することもできる。
該キットとしては、 例えば保存する際に外部の温度や光による内容物である成分の 変性、 容器からの化学成分の溶出などがみられない容器であれば材質、 形状などは特 に限定されない 2つ以上の容器 (例えばバイアル、 バッグなど) と内容物からなり、 内容物である上記第 1成分と第 2成分が別々の経路 （例えばチューブなど） または同 一の経路を介して投与可能な形態を有するものが用いられる。 具体的には、 錠剤、 注 射剤、 吸入剤などのキットがあげられる。 吸入剤のキットにおいては、 一般的に使用 される定量噴霧式吸入器 （MDI)、 粉末吸入器などと組み合わせることもでき、 上 記第 1成分と第 2成分の投与のための 1またはそれ以上の吸入装置が含まれていても よい。 例えば、 上記第 1成分の有効用量単位を含むドライパウダ一を含むカプセルお よび上記第 2成分の有効用量単位を含むドライパウダーを含むカプセルと共に、 カブ セルからのドライパウダーの送達に適合する 1またはそれ以上のドライパウダー吸入 装置などが含まれていてもよい。 また、 薬剤貯蔵部分が上記第 1成分のドライパウダ 一を含む薬剤貯蔵部分と上記第 2成分のドライパゥダーを含む薬剤貯蔵部分からなる 多用量ドライパウダー吸入器 (MDP I) も当該キットに含まれる。
また、 本発明の肺疾患の治療および/または予防方法は、 上記で記載した医薬組成 物または肺疾患の治療および/または予防剤で使用される化合物 (I) またはその薬 理学的に許容される塩と/?刺激剤の使用または投与方法と同様にして実施できる。 す なわち、 化合物 （I) またはその薬理学的に許容される塩と ?刺激剤を、 それぞれの 有効成分を含有するように製剤化し、 例えば単剤としてまたは複数の製剤の組み合わ せとして、好ましくは 2つ以上の製剤を組み合わせて投与することにより実施できる。 複数の製剤を組み合わせて投与する際には、 これら製剤は、 同時にまたは時間を置い て別々に投与することができ、 上記で記載したようなキットを用いて投与することも できる。
次に、 化合物 (I) またはその薬理学的に許容される塩および β刺激剤を同時投与 することによる肺疾患の治療効果について試験例により具体的に説明する。
試験例 1 摘出気管支収縮弛緩試験
モルモット （350— 500 g) をェ一テル麻酔下で放血致死させた後、 気管支を 摘出し、 ジグザグ標本を作製する。 栄養液としてクレープス一ヘンゼライト
(Kr ebs-Hens e l e i t) 液 （37 °C) を満たしたマグヌスバス中に、 ジ グザグ標本を懸垂する。 ヒスタミンを添加することにより生じる収縮反応を、 ブリア ンプ （AP— 621G、 日本光電） を介してレコーダ一に記録する。 なお、 ヒス夕ミ ン添加による収縮 （ヒスタミン収縮） が惹起された後、 栄養液でジグザグ標本を洗浄 し、 ベースラインに戻ったところの差を 100%最大弛緩とする。 再度ヒスタミン収 縮を惹起させ、 試験化合物 （化合物 (I) および Zまたは/?刺激剤） を添カ卩し、 弛緩 率を求める。 この実験によって、 ヒスタミン誘発による気管支平滑筋収縮に対する化 合物 （I) またはその薬理学的に許容される塩と ?刺激剤の併用効果 （気管支平滑筋 収縮抑制または弛緩促進） を確認できる。
試験例 2 ラットリポポリサッカライド（ L P S )誘発気道好中球浸潤に対する化合 物 （ I ) と^刺激剤の併用投与による抑制作用
試験は、 公知の方法 [パルマナリー ·フアルマコロジー ·セラピューティヅク
(Pulm. Pharmac o l. Ther.)、 14卷、 157— 164ページ
(2001年）] に準じて行った。
試験には 7週齢の雄性 SDラヅ ト （日本チャールズリバ一社） を使用した。 なお、 ラヅトは室温 19〜25° 湿度 30~70%、 1日 12時間照明（午前 7時〜午後 7時）の飼育室にて、 アルミケージに 5〜6匹ずつ収容し、 市販の固形飼料と水を自 由に摂取させて飼育した。 化合物 （I) lmgに対し乳糖 （DVM社製） 5mgからなる製剤 （化合物 (I)一乳糖製剤） を作製し、 0. 125重量/容量％チロキサポール水溶液（ァレ ペール：登録商標、 ァズゥエル社製） に化合物 (I)の濃度が 1. 5ingZniLとな るように上記製剤を懸濁することにより化合物（ I )投与用懸濁液を調製した。また、 0. 125重量 Z容量％チ口キサポール水溶液に乳糖およびサルブ夕モール (シグマ 社製）をそれぞれの濃度が 7. 5mg/mLおよび 5〃g/mLになるように懸濁す ることによりサルプ夕モール投与用懸濁液を調製した。 さらに、 0. 125重量/容 量％チロキサポール水溶液にサルブ夕モールおよび化合物 (I)のそれそれの濃度が 5〃g/mLおよび 1. 5mg/mLとなるように、サルブ夕モールおよび上記で調 製した化合物 (I) 一乳糖製剤を懸濁させ併用投与用懸濁液を調製した。 また、 0. 125重量ノ容量％チロキサポール水溶液に乳糖を 7. 5mg/mLとなるよう に溶解したものを投与溶媒とした。 '
プラスチックチャンバ一 （30x50x30 c m) 内にラヅトを入れ、 5〃 g/ mL LPS (シグマ社製）の生理食塩液を 15分間、超音波ネプライザ一（ォム口 ン社製） を用い噴霧することにより吸入させた。 LPS噴霧の 30分前に、 上記で調 製したそれそれの投与用懸濁液をラットの左右の気管支にそれそれ 100 Lずつ、 計 200〃L気管支内投与した （薬物投与群）。 一方、 同様に LPS噴霧の 30分前 に、 投与溶媒を気管支内投与した群を設けた （溶媒投与群)。 また、 投与溶媒を気管 支内投与し、 LPSの生理食塩液の代わりに生理食塩液を噴霧した群を設けた（生理 食塩液投与群)。
LP Sの生理食塩液または生理食塩液噴霧の 4時間後に気管支肺胞洗浄 （B AL) を実施した。すなわち、 ラットをペントバルビタール（大日本製薬社製）腹腔内投与 により麻酔し、気管力ニューレを介して生理食塩液で肺胞腔内を洗浄し、気管支肺胞 洗浄液 （BALF) を得た。
BALF中の総白血球数は自動血球カウン夕一（日本光電社製）を用いて測定した。 また、 細胞の塗抹標本を作成し、 ギムザ染色をした後、 光学顕微鏡にて観察し、好中 球の細胞数を数えて比率を算出した。好中球数は総白血球数に好中球の細胞数比率を 掛け合わせて算出した。 BALF中の好中球数の増加に対する抑制率（％)は下記に したがって計算した。 . 溶媒投与群の好中球数一薬物投与群の好中球数
抑制率 （％) = X 100 溶媒投与群の好中球数一生理食塩液投与群の好中球数
結果を第 1表に示す。 なお好中球数の各値は平均値士標準誤差で示してある。
第 1表
投与群 個体数 好中球数 抑制率"
(lOVBALF) (%) 化合物 C I) サルプ夕モール
生理食塩液 5 0.15±0.07
5 0.45±0.19
化合物 ( I ) 300 5 0.74±0.34 N.E. サルブタモール 5 0.47±0.15 N.E. 併用 300 5 0.16±0.03 97
*： N.E.作用なし 溶媒投与群では、生理食塩液投与群より B A L F中の好中球数が 3倍まで増加した。 化合物 (I)およびサルブ夕モールをそれそれ単独投与しても、 LPSにより誘発さ れる好中球数の増加に影響を及ぼさなかった。一方、化合物（I) とサルブ夕モール を併用投与した群では、 LP Sによる好中球数の増加を 97%抑制した。
LPSを吸入させることで、 肺における好中球浸潤、 炎症性サイ トカインである腫 瘍壊死因子 （TNF—ひ） や強力な好中球遊走因子であるマクロファージ炎症蛋白質
(MI P-2) などの増加などが観察されている [アメリカン 'ジャ一ナル 'ォブ- フィジオロジー （Am. J. Ph s i o l. ) 276卷、 L 736ぺ一ジ
( 1999年） ] 。 これらの症状は、 COPD患者で見られる症状と同様の症状であ る [トレンズ ·イン ·フアルマコロジカル ·サイェンシス (Tr end s in Pharma c o l. S c i. ) 、 19卷、 415ページ （ 1998年） ]。従って、 上記試験は C 0 P Dの動物モデルとして有効であると考えられている。
COPD患者から得られる BALFや喀痰中には、 多くの好中球が認められ、 喀痰 中または気管支粘膜中の好中球数が多い患者ほど気道閉塞は悪化している [ァメリカ ン · レビュー ·ォブ ·レスビラトリ一 'ディジィズ （Am. Rev. Re sp i r. D i s. )、 140巻、 1527ページ (1 989年） ；アメリカン 'ジャーナル · ォブ · レスビラトリ一 ·アンド ·クリティカル ·ケア 'メディシン (Am. J.
Re s i r. C r i t . Car e Med. ) s 153巻、 530ページ
( 1996年） ；アメリカン ·ジャーナル ,ォブ · レスビラトリ一 ·アンド ·クリテ ィカル ·ケア ·メディシン (Am. J . R e s p i r . C r i t . Car e
Med. ) , 158卷、 1277ページ （ 1998年） ] 。 また、 好中球が放出する エラス夕ーゼを動物に投与すると肺気腫様の症状を誘導する [ユーロビアン ·レスピ ラトリ一ジャーナル (Eur. R e s p i r . J . ) 、 132卷ヽ 1 155ページ
( 1985年) ] 。 これらのことから、 好中球の肺への浸潤を抑制することにより、 例えば COPD、 肺気腫、 慢性気管支炎などの治療が可能であると考えられる。 また、 LP S誘発肺障害モデルは好中球性の炎症を呈することから ARDSまたは AL Iの動物モデルとしても有効であると考えられている [ラボラトリ一 'アニマル ズ (Lab. Anim. ) 、 26卷、 29ページ ( 1992年) ；アメリカン ·ジャ —ナル 'ォブ ·レスビラトリ一 'セル 'アンド 'モレキュラー'バイオロジー （Am. J. Re sp i r. Ce l l Mo 1. B i o l. ) 16卷、 267ぺ一ジ
(1997年） ；インフラメ一シヨン （ I nf 1 amma t i o n) 、 23巻、 263ページ （ 1999年） ] 。
一方、喘息の病態においても、肺胞内で好中球数が上昇していることが報告されて いる [クリニカル'アンド'ェクスペリメンタル'アレルギー (C l ini c a l & Exper iment a l Al l e rgy) 、 33卷、 1622ページ
(2003年） ]
従って、 化 物 (I) またはその薬理学的に許容される塩と ?刺激剤との併用は、 C0PD、 肺気腫、 慢性気管支炎、 ARDS、 AL I 喘息、 気管支喘息などの肺疾 患の治療および/または予防に有効であると考えられる。
刺激剤は、 喘息、 気管支喘息、 慢性気管支炎、肺気腫などの治療に用いられてい るが、その副作用として、重篤な血清カリウム値の低下を誘発することが報告されて おり、過度に使用を続けた場合、 不整脈、場合によっては心停止を起こす可能性のあ ることが指摘されている （「1996年 10月版 医療薬 日本医薬品集」、 日本医薬 情報センター編、 薬業時報社、 1996年)。
本発明の医薬組成物、肺疾患の治療および/もしくは予防剤、 キヅト、 または肺疾 患の治療および/もしくは予防用キットにより、 従来、 喘息、 気管支喘息、慢性気管 支炎、肺気腫などの肺疾患の治療に用いられている 5刺激剤の投与量を低減でき、作 用の向上だけでなく、 上記の副作用を軽減できることも期待される。 上述したように、 本発明に使用される医薬組成物または肺疾患の治療および/また は予防剤は、 化合物 ( I ) またはその薬理学的に許容される塩と^刺激剤それそれの 有効成分を含有するように製剤化したものであれば、 単剤としてでも複数の製剤の組 み合わせとしてでも使用、 投与または製造することができる。 これらの医薬組成物ま たは肺疾患の治療および Zまたは予防剤は、 錠剤などの経口的投与または吸入剤、 注 射剤などの非経口的投与に対して適する単位服用形態にあることが望ましい。 また、 複数の製剤の組み合わせとして使用または投与する際には、 同時にまたは時間を置い て別々に使用または投与することができる。
これら製剤は、 それそれ有効成分の他に製剤学的に許容される希釈剤、 賦形剤、 崩 壊剤、 滑沢剤、 結合剤、 界面活性剤、 水、 生理食塩水、 植物油可溶化剤、 等張化剤、 保存剤、 抗酸化剤などを適宜用いて常法により作成することができる。
錠剤の調製にあたっては、 例えば乳糖などの賦形剤、 澱粉などの崩壊剤、 ステアリ ン酸マグネシゥムなどの滑沢剤、 ヒドロキシプロビルセルロースなどの結合剤、 脂肪 酸エステルなどの界面活性剤、 グリセリンなどの可塑剤などを常法に従って用いれば よい。
注射剤の調製にあたっては、 水、 生理食塩水、 大豆油などの植物油、 各種の溶剤、 可溶化剤、 等張化剤、 保存剤、 抗酸化剤などを常法により用いればよい。
また、 吸入剤は活性成分を粉末または液状にして、 吸入噴射剤または担体中に配合 し、 適当な吸入容器に充填することにより製造される。 また上記活性成分が粉末の場 合は通常の機械的粉末吸入器を、 液状の場合はネブラィザ一などの吸入器をそれそれ 使用することもできる。 ここで吸入噴射剤としては従来公知のものを広く使用でき、 フロン一 1 1、 フロン一 1 2、 フロン一 2 1、 フロン一 2 2、 フロン一 1 1 3、 フロ ンー 1 1 4、 フロン一 1 2 3、 フロン一 1 4 2 c、 フロン一 1 3 4 a、 フロン一 2 2 7、 フロン一 C 3 1 8、 1 , 1， 1 , 2—テトラフルォロェタンなどのフロン系化合 物、 プロパン、 イソブタン、 n—ブタンなどの炭化水素類、 ジェチルェ一テルなどの エーテル類、 窒素ガス、 炭酸ガスなどの圧縮ガスなどがあげられる。 さらに必要に応 じて、 各種の希釈剤、 防腐剤、 フレーバー類、 上記で例示した賦形剤、 崩壊剤、 滑沢 剤、 結合剤、 界面活性剤、 可塑剤などから選択される 1種もしくはそれ以上の補助成 分を添加することもできる。 上記の目的で、 化合物 (I) またはその薬理学的に許容される塩と 5刺激剤を複数 の製剤の組み合わせとして使用または投与する場合には、 それそれの用量および投与 回数は投与形態、 患者の年齢、 体重、 症状などにより異なるが、 通常一日当たり、 ィ匕 合物 （I) またはその薬理学的に許容される塩と 5刺激剤を、 それそれ以下の用量で 投与するのが好ましい。
経口的に、 例えば錠剤として投与する場合、 化合物 (I) またはその薬理学的に許 容される塩と/?刺激剤を、 成人一人当たり、 それそれ 0. 01〜1000mgと 0. 01〜： L OO Omg、好ましくは 0. 05〜300mgと 0. 05〜 500m g：、 さらに好ましくは 0. 1〜20 Omgと 1〜300mg、 通常一日一回ないし数回に わけて、 同時にまたは時間を置いて別々に投与する。
非経口的に、 例えば注射剤または吸入剤として投与する場合、 化合物 (I) または その薬理学的に許容される塩と/?刺激剤を、 成人一人当たり、 それそれ l zg〜 50 Omgと l /g〜50 Omg、 好ましくは 5〃g〜30 Omgと 0. 04〜 30 Omg、 さらに好ましくは 10〃 〜100111 と0. 05〜1 Omg、 通常一 日一回ないし数回にわけて、 同時にまたは時間を置いて別々に投与する。
また上記の目的で、 化合物 (I) またはその薬理学的に許容される塩と ^刺激剤を 単剤として使用または投与する場合には、それそれの用量および投与回数は投与形態、 患者の年齢、 体重、 症状などにより異なるが、 上記の複数の製剤の組み合わせとして 使用または投与する場合のそれそれの用量で 1つの製剤として調製し、 使用または投 与するのが好ましい。
以下に、 本発明の態様を実施例で説明するが、 本発明の範囲はこれら実施例により 限定されることはない。
発明を実施するための最良の形態 .
実施例 1 ：錠剤 （化合物 (I) )
常法により、 次の組成からなる錠剤を調製する。 化合物 (I) 40 , 乳糖
286. 8 gおよび馬鈴薯澱粉 60 gを混合し、 これにヒドロキシプロピルセル口一 スの 10%水溶液 120 gを加える。 この混合物を常法により練合し、 造粒して乾燥 させた後、 整粒し打錠用顆粒とする。 これにステアリン酸マグネシウム 1. 2 gをカロ えて混合し、径 8 mmの杵をもった打錠機（菊水社製 RT— 15型）で打錠を行って、 錠剤 （1錠あたり活性成分 2 Omgを含有する） を得る <
処方 化合物 ( I ) 20 mg- 乳糖 143 4 mg
粉 30 mg
ヒドロキシプロピルセルロース 6 mg
ステアリン酸マグネシウム ― 0 6
200 mg
実施例 2 ：錠剤 (硫酸サルブ夕モール)
常法により、 次の組成からなる錠剤を調製する。 硫酸サルブ夕モール 8 g、 乳糖 306 8 gおよび馬鈴薯澱粉 72 gを混合し、 これにヒドロキシプロピルセルロー スの 10%水溶液 120 gを加える。 この混合物を常法により練合し、 造粒して乾燥 させた後、 整粒し打錠用顆粒'とする。 これにステアリン酸マグネシウム 1. 2gを加 えて混合し、径 8 mmの杵をもった打錠機（菊水社製 RT— 15型）で打錠を行って、 錠剤 （1錠あたり活性成分 4mgを含有する） を得る。
処方 硫酸サルブ夕モール 4 mg
乳糖 153. 4 mg
馬鈴薯澱粉 36 mg- ヒドロキシプロピルセルロース 6 mg '
ステアリン酸マグネシウム 0. 6 mg:
200 mg
実施例 3 ：錠剤 （化合物 (I) と硫酸サルプ夕モ一ルの単剤）
常法により、 次の組成からなる錠剤を調製する。 化合物 (I) 40g、 硫酸サルブ 夕モール 40 g、 乳糖 278. 8 gおよび馬鈴薯澱粉 60 gを混合し、 これにヒドロ キシプロピルセルロースの 10%水溶液 120 gを加える。 この混合物を常法により 練合し、 造粒して乾燥させた後、 整粒し打錠用顆粒とする。 これにステアリン酸マグ ネシゥム 1. 2 gを加えて混合し、 径 8 mmの杵をもった打錠機 (菊水社製 RT— 15型) で打錠を行って、 錠剤 (1錠あたり化合物 (I) 2 Omgおよび硫酸サルブ 夕モール 4 mgを含有する） を得る。 処方 化合物 (I) 20 mg
硫酸サルプ夕モール 4 mg
乳糖 139. 4 mg
馬鈴薯澱粉 30 mg
ヒドロキシプロピルセルロース 6 mg
ステアリン酸マグネシウム 0 · 6 mg.
200 mg
実施例 4 ：注射剤 （化合物 (I) )
常法により、 次の組成からなる注射剤を調製する。 化合物 (I) 1 gを精製大豆油 (こ溶解させ、 精製卵黄レシチン 12 gおよび注射用グリセリン 25 gを加える。 この 混合物を常法により注射用蒸留水で 100 OmLとして練合 ·乳化する。 得られる分 散液を 0. 2〃mのディスポ一ザブル型メンブランフィル夕一を用いて無菌濾過後、 ガラスバイアルに 2 mLずつ無菌的に充填して、 注射剤 （1バイアルあたり活性成分 2 mgを含有する） を得る。
処方 化合物 （ I ) 2 mg
精製大豆油 200 mg
精製卵黄レシチン 24 mg
注射用グリセリン 50 mg
注射用蒸留水 _ 1 72 mL
2. 00 mL
実施例 5 ：注射剤 （フマル酸ホルモテロール）
常法により、 次の組成から^る注射剤を調製する。 フマル酸ホルモテロール 0. 25 gを精製大豆油に溶解させ、 精製卵黄レシチン 12 gおよび注射用グリセリ ン 25 gを加える。 この混合物を常法により注射用蒸留水で 100 OmLとして練 合 '乳化する。得られる分散液を 0. 2〃mのディスポ一ザブル型メンプランフィル 夕一を用いて無菌濾過後、 ガラスバイアルに 2 mLずつ無菌的に充填して、 注射剤 (1バイアルあたり活性成分 0. 5 mgを含有する) を得る。 処方 フマル酸ホルモテロール 0. 5 mg
精製大豆油 ' 200 mg
24 mg
注射用グリセリン 50 mg
注射用蒸留水 . 1. 72 mL
2. 00 mL
実施例 6 ：注射剤 (化合物 (I) とフマル酸ホルモテ口一ルの単剤)
常法により、 次の組成からなる注射剤を調製する。 化合物 (I) 1 gおよびフマル 酸ホルモテロール 0. 25 gを精製大豆油に溶解させ、 精製卵黄レシチン 12 gおよ び注射用グリセリン 25 gを加える。 この混合物を常法により注射用蒸留水で 100 OmLとして練合 ·乳化する。 得られる分散液を 0. 2〃mのデイスポーザブ ル型メンブランフィル夕一を用いて無菌濾過後、 ガラスバイアルに 2 mLずつ無菌的 に充填して、 注射剤 （1バイアルあたり化合物 (I) 2 mgおよびフマル酸ホルモテ ロール 0. 5 mgを含有する） を得る。
処方 化合物 （ I ) , 2 mg
フマル酸ホルモテロ一ル 0 5 mg
精製大豆油 200 mg
24 mg
注射用グリセリン 50 mg
泮射用蒸留水 1 72 mL
2. 00 mL
実施例 7 ： ドライパウダー吸入剤 （化合物 (I) )
常法により、 次の組成からなるドライパウダー吸入剤を調製する。 ジェットミルを 用いて、 化合物 （I) を粉砕する （体積平均粒子径： 5〜20 m)。得られる化合物 (I) の粉砕物と乳糖 （Pharmat o s e 325 M；登録商標、 DMV社製） とを重量比 1 ： 5で混合し、 ドライパウダー製剤を得る。 該製剤は慣用のドライパゥ ダー吸入器により、 投与が可能である。 処方 化合物 (I) 16. 7 mg
乳糖 83. 3 mg
100 mg
実施例 8 ： ドライパウダー吸入剤 （硫酸プロ力テロール）
常法により、 次の組成からなるドライパゥダー吸入剤を調製する。 ジェットミルを 用いて、 硫酸プロ力テロールを粉砕する (体積平均粒子径： 5〜2 O^m) o 得られ る硫酸プロ力テロールの粉砕物と乳糖 (Pharmat o s e 325M;登録商標、 DMV社製） とを重量比 1 ： 30で混合し、 ドライパウダー製剤を得る。 該製剤は慣 用のドライバウダ一吸入器により、 投与が可能である。
処方 硫酸プロ力テロール 3. 2 mg
96. 8 mg_
100 mg
実施例 9 ： ドライパウダー吸入剤 （化合物 (I) と硫酸プロ力テロールの単剤） 常法により、 次の組成からなるドライパウダー吸入剤を調製する。 ジェットミルを 用いて、 化合物 (I) と硫酸プロ力テロ一ルをそれぞれ粉碎する （体積平均粒子径： 5〜2 Ojum) 。得られる化合物 （I) と硫酸プロ力テロールのそれそれの粉砕物と 乳糖 （Pharma t 0 s e 325 M；登録商標、 DMV社製） とを重量比 6 : 1 : 30で混合し、 ドライパウダ一製剤を得る。 該製剤は慣用のドライパウダー 吸入器により、 投与が可能である。
処方 化合物 ( I ) 16. 2 mg
硫酸プロ力テロール 2. 7 mg
8 1. 1 m¾.
丄 00 mg
産業上の利用可能性
本発明により、 7- [2 - (3, 5—ジクロ口一 4—ピリジル) 一 1—ォキソェチ ル] —4—メトキシースピロ [1， 3—ペンゾジォキソ一ルー 2 , 1， ーシクロペン タン] またはその薬理学的に許容される塩と/?刺激剤とを含有する医薬組成物などが 提供される。

Claims

請 求 の 範 囲
(a) 式 （ェ）
Figure imgf000023_0001
で表される 7— [2— （3, 5—ジクロロ一 4一ピリジル） 一 1—ォキソェチ ル] —4—メ トキシースピロ [1, 3—ベンゾジォキソ一ル一 2 , 1， 一シクロぺ ンタン] またはその薬理学的に許容される塩と （b) 5刺激剤とを含有する医薬組 成物。
2. ?刺激剤が、 塩酸エフヱドリン、 d 1—塩酸メチルエフヱドリン、 塩酸メ ト キシフエナミン、 硫酸イソプレナリン、 塩酸ィソプレナリン、 硫酸オルシプレナリ ン、 塩酸クロルプレナリン、 塩酸トリメ トキノール、 硫酸サルブ夕モール、 硫酸テ ルプ夕リン、 硫酸へキソプレナリン、 塩酸ヅロブテロール、 塩酸プロ力テロール、 臭化水素酸フヱノテロール、 フマル酸ホルモテロール、 塩酸クレンブテロールおよ び塩酸マブテロールからなる群から選ばれる化合物である請求の範囲第 1項記載の 医薬組成物。
3. (a) 式 （I)
Figure imgf000023_0002
で表される 7— [2 - (3, 5—ジクロロー 4—ピリジル） 一 1—ォキソェチ ル] —4ーメ トキシースピロ [1， 3—ベンゾジォキソールー 2 , 15 —シクロぺ ンタン] またはその薬理学的に許容される塩と （b) ?刺激剤を有効成分とする同 時にまたは時間を置いて別々に投与するための肺疾患の治療および Zまたは予防剤 c
4. 刺激剤が、 塩酸ェフヱドリン、 d 1—塩酸メチルェフヱドリン、 塩酸メ ト キシフエナミン、 硫酸イソプレナリン、 塩酸イソプレナリン、 硫酸オルシプレナリ ン、 塩酸クロルプレナリン、 塩酸トリメトキノール、 硫酸サルプ夕モール、 硫酸テ ルプ夕リン、 硫酸へキソプレナリン、 塩酸ヅロブテロール、 塩酸プロ力テロ一ル、 臭化水素酸フエノテロール、 フマル酸ホルモテロール、 塩酸クレンブテロールおよ ぴ塩酸マプテ口ールからなる群から選ばれる化合物である請求の範囲第 3項記載の 肺疾患の治療およぴ Zまたは予防剤。
5. 肺疾患が、 慢性閉塞性肺疾患 （COPD)、 肺気腫、 慢性気管支炎、 慢性急 性呼吸窮迫症候群 （ARDS)、 急性肺損 ¾ (ALI)、 喘息、 気管支喘息、 急性 好酸球性肺炎および慢性好酸球性肺炎からなる群から選ばれる疾患である請求の範 囲第 3または 4項記載の肺疾患の治療およひゾまたは予防剤。
6. 肺疾患が、 COPD、 肺気腫、 慢性気管支炎、 ARDSおよび AL Iからな る群から選ばれる疾患である請求の範囲第 3または 4項記載の肺疾患の治療およ び/または予防剤。
7. 肺疾患が、 喘息および気管支喘息からなる群から選ばれる疾患である請求の 範囲第 3または 4項記載の肺疾患の治療および/または予防剤。
8. (a) 式 （I)
Figure imgf000024_0001
(I)
で表される 7— [2— （3, 5—ジクロロ一 4一ピリジル) 一 1ーォキソェチ ル] 一 4—メ トキシースピロ [1， 3—ベンゾジォキソールー 2 , 1， ーシクロぺ ンタン] またはその薬理学的に許容される塩を含有する第 1成分と （b) ^刺激剤 を含有する第 2成分を有することを特徴とするキット。
9. 刺激剤が、 塩酸エフヱドリン、 d 1—塩酸メチルェフエドリン、 塩酸メト キシフエナミン、 硫酸イソプレナリン、 塩酸イソプレナリン、 硫酸オルシプレナリ ン、 塩酸クロルプレナリン、 塩酸トリ,メトキノール、 硫酸サルブ夕モール、 硫酸テ ルブ夕リン、 硫酸へキソプレナリン、 塩酸ヅロブテロール、 塩酸プロ力テロール、 臭化水素酸フエノテロール、 フマル酸ホルモテロール、 塩酸クレンブテロールおよ ぴ塩酸マブテロールからなる群から選ばれる化合物である請求の範囲第 8項記載の キット。
10. (a)式 （I)
Figure imgf000025_0001
で表される 7— [2 - (3, 5—ジクロ口一 4一ピリジル） 一1ーォキソェチ ル] 一 4—メトキシースピロ [1， 3一ベンゾジォキソールー 2 , 1， ーシクロぺ ンタン] またはその薬理学的に許容される塩を含有する第 1成分と （b) ?刺激剤 を含有する第 2成分を有することを特徴とする肺疾患の治療および または予防用 キット。
11. 5刺激剤が、 塩酸エフェドリン、 d 1一塩酵メチルェフエドリン、 塩酸メ トキシフヱナミン、 硫酸ィソプレナリン、 塩酸ィソプレナリン、 硫酸オルシプレナ リン、 塩酸クロルプレナリン、 塩酸トリメ トキノール、 硫酸サルブ夕モール、 硫酸 テルブ夕リン、硫酸へキソプレナリン、塩酸ヅロブテロ一ル、塩酸プロ力テロール、 臭化水素酸フヱノテロ一ル、 フマル酸ホルモテロール、 塩酸クレンブテロ一ルおよ び塩酸マブテロールからなる群から選ばれる化合物である請求の範囲第 10項記載 の肺疾患の治療および/または予防用キット。
12. 肺疾患が、 COPD、 肺気腫、 慢性気管支炎、 AHDS、 ALI、 喘息、 気管支喘息、 急性好酸球性肺炎および慢性好酸球性肺炎からなる群から選ばれる疾 患である請求の範囲第 10または 11項記載の肺疾患の治療および/または予防用 キット。
13. 肺疾患が、 C 0 P D、 肺気腫、 慢性気管支炎、 ARDSおよび AL Iから なる群から選ばれる疾患である請求の範囲第 10または 1 1項記載の肺疾患の治療 および Zまたは予防用キット。
14. 肺疾患が、 喘息および気管支喘息からなる群から選ばれる疾患である請求 の範囲第 10または 1 1項記載の肺疾患の治療および/または予防用キット。
15. ^刺激剤と同時にまたは時間を置いて別々に投与するための式 （I)
Figure imgf000026_0001
で表される 7— [2 - (3, ' 5—ジクロロ一 4—ピリジル） 一 1ーォキソェチ ル] 一 4ーメトキシースピロ [1, 3—ベンゾジォキソール一 2 , 15 ーシクロぺ ンタン] またはその薬理学的に許容される塩。
16. ^刺激剤が、 塩酸エフヱドリン、 d 1—塩酸メチルエフヱドリン、 塩酸メ トキシフヱナミン、 硫酸イソプレナリン、 塩酸イソプレナリン、 硫酸オルシプレナ リン、 塩酸クロルプレナリン、 塩酸トリメ トキノール、 硫酸サルプ夕モール、 硫酸 テルブ夕リン、硫酸へキソプレナリン、塩酸ヅロブテロール、塩酸プロ力テロール、 臭化水素酸フエノテロール、 フマル酸ホルモテロール、 塩酸クレンブテロールおよ び塩酸マブテロールからなる群から選ばれる化合物である請求の範囲第 1 5項記載 の 7— [2 - (3, 5—ジクロロー 4—ピリジル） 一 1—ォキソェチル] —4—メ トキシースピロ [1, 3一べンゾジォキソール一 2， 1， ーシクロペンタン] また はその薬理学的に許容される塩。
17. ?刺激剤と同時にまたは時間を置いて別々に投与するための式 （I)
Figure imgf000027_0001
で表される Ί一 [2 - (3, 5—ジクロ口一 4一ピリジル) 一 1—ォキソェチ ル] 一 4ーメ トキシースピロ [ 1， 3—ベンゾジォキソール一 2， 1， ーシクロぺ ンタン] またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
18. /5刺激剤が、 塩酸エフェドリン、 d 1—塩酸メチルェフエドリン、 塩酸メ トキシフエナミン、 硫酸ィソプレナリン、 塩酸ィソプレナリン、 硫酸オルシプレナ リン、 塩酸クロルプレナリン、 塩酸トリメ トキノール、 硫酸サルブ夕モール、 硫酸 テルブ夕リン、硫酸へキソプレナリン、塩酸ヅロブテロール、塩酸プロ力テロール、 臭化水素酸フエノテロール、 フマル酸ホルモテロール、 塩酸クレンブテロールおよ び塩酸マブテ口一ルからなる群から選ばれる化合物である請求の範囲第 1 Ί項記載 の医薬組成物。
19. (a) 式 （I)
Figure imgf000027_0002
で表される 7— [2— (3, 5—ジクロロー 4—ピリジル） 一 1—ォキソェチ ル] —4—メ トキシースピロ [1， 3—ベンゾジォキソ一ル一 2， 13 ーシクロぺ ンタン] またはその薬理学的に許容される塩および (b) ?刺激剤を同時にまたは 時間を置いて別々に投与することを特徴とする肺疾患の治療および zまたは予防方 法。
20. 刺激剤が、 塩酸エフヱドリン、 d 1—塩酸メチルエフヱドリン、 塩酸メ トキシフエナミン、 硫酸イソプレナリン、 塩酸イソプレナリン、 硫酸オルシプレナ リン、 塩酸クロルプレナリン、 塩酸トリメトキノール、 硫酸サルブ夕モール、 硫酸 テルブ夕リン、硫酸へキソプレナリン、塩酸ヅロブテロール、塩酸プロ力テロ一ル、 臭化水素酸フヱノテロール、 フマル酸ホルモテロール、 塩酸クレンプテロールおよ び塩酸マブテロールからなる群から選ばれる化合物である請求の範囲第 19項記載 の肺疾患の治療および/または予防方法。
21. 肺疾患が、 COPD、 肺気腫、 慢性気管支炎、 ARDS、 ALI、 喘息、 気管支喘息、 急性好酸球性肺炎および慢性好酸球性肺炎からなる群から選ばれる疾 患である請求の範囲第 19または 20項記載の肺疾患の治療および Zまたは予防方 法。
22. 肺疾患が、 C 0 P D、 肺気腫、 慢性気管支炎、 ARDSおよび ALIから なる群から選ばれる疾患である請求の範囲第 19または 20項記載の肺疾患の治療 および Zまたは予防方法。
23. 肺疾患が、 喘息および気管支喘息からなる群から選ばれる疾患である請求 の範囲第 19または 20項記載の肺疾患の治療および/または予防方法。
24. 請求の範囲第 1または 2項記載の医薬組成物を投与することを特徴とする 肺疾患の治療および/または予防方法。
25. 肺疾患が、 COPD、 肺気腫、 慢性気管支炎、 ARDS、 ALI、 喘息、 気管支喘息、 急性好酸球性肺炎および慢性好酸球性肺炎からなる群から選ばれる疾 患である請求の範囲第 24項記載の肺疾患の治療および Zまたは予防方法。
26. 肺疾患が、 C 0 P D、 肺気腫、 慢性気管支炎、 ARDSおよび ALIから なる群から選ばれる疾患である請求の範囲第 24項記載の肺疾患の治療および/ま たは予防方法。
27. 肺疾患が、 喘息および気管支喘息からなる群から選ばれる疾患である請求 の範囲第 24項記載の肺疾患の治療および Zまたは予防方法。
28 · 肺疾患の治療および/または予防剤の製造のための請求の範囲第 1または 2項記載の （a)および （b) の使用。
29. 肺疾患が、 COPD、 肺気腫、 慢性気管支炎、 ARDS、 ALI、 喘息、 気管支喘息、 急性好酸球性肺炎および慢性好酸球性肺炎からなる群から選ばれる疾 患である請求の範囲第 28項記載の使用。
30. 肺疾患が、 COPD、 肺気腫、 慢性気管支炎、 八1103ぉょび 1^1から なる群から選ばれる疾患である請求の範囲第 28項記載の使用。
31. 肺疾患が、 喘息および気管支喘息からなる群から選ばれる疾患である請求 の範囲第 28項記載の使用。
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