WO2004005276A1

WO2004005276A1 - １，３−ベンゾジオキソール−２−スピロシクロアルカン誘導体の製造法

Info

Publication number: WO2004005276A1
Application number: PCT/JP2003/008478
Authority: WO
Inventors: Toshiyuki Atsumi; Arata Yanagisawa; Iwao Chujo; Hiroshi Tsumuki; Shin-Ichiro Mohri
Original assignee: Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd.
Priority date: 2002-07-03
Filing date: 2003-07-03
Publication date: 2004-01-15
Also published as: US20050245750A1; AU2003252467A1; EP1535920A4; CA2491464A1; EP1535920A1; JPWO2004005276A1

Description

明細書

1 , 3 一ベンゾジォキソールー 2 —スピロシクロアノレカン

誘導体の製造法

技術分野

本発明は、ホスホジエステラーゼ（PDE) IV阻害作用を有し、例えば気管支喘息、アレルギー性鼻炎、腎炎等の炎症アレルギー性疾患、リウマチ、多発性硬化症、クローン病、乾癬、全身性エリテマトーデス等の自己免疫疾患、うつ病、健忘症、痴呆症等の中枢神経系の疾患、心不全、ショック、脳虚血障害等に起因する虚血再かん流にともなう臓器疾患、インスリン抵抗性の糖尿病、創傷、エイズ等の治療薬として有用な 1 ， 3一ベンゾジォキソールー 2 —スピロシクロアル力ン誘導体の製造法に関する。

背景技術

式（VI I)

(式中、 R¹ はヒドロキシまたは置換もしくは非置換の低級アルコキシを表し、 R²は置換もしくは非置換のァリールまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環基をし、 nは 1〜 6の整数を表す）で表される 1 , 3一ベンゾジォキソーノレ一 2 —スピロシクロアノレカン誘導体を含む化合物が PDE IV阻害作用を有し、例えば喘息、アレルギー、リウマチ、乾癬、心筋梗塞、うつ病、健忘症、多発性硬化症、クローン病、全身性エリテマトーデス、糖尿病、創傷、エイズ等の治療薬として有用であること力 S W0 96/36624に開示されている。 W0 96/36624に開示されている該 1 ， 3 _ベンゾジォキソーノレ _ 2—スピロシクロアルカン誘導体の具体的な製造法は以下の通りである。 n-BuLi

しかしながら、 W0 96/36624に開示されているこれらの製造法は、（1) 工程 Aで得られる化合物（b)が油状物質であるため結晶化による単離精製が困難であること、（2)工程 B、工程工程 Dおよび工程 Fにおいては、シリカゲルカラムクロマトグラフィ一による精製が必要であること、（3)各工程における収率が低いため、総収率が 5%前後と低収率であること等の課題を有する。目的とする 1 , 3—ベンゾジォキソール一 2 —スピロシクロアルカン誘導体およびそれらの製造のための中間体を工業的に大量供給する場合、上記の課題を解決することが求められる。すなわち、高収率で、例えばシリ力ゲルカラムクロマトグラフィ一等による煩雑な精製方法を回避できる簡便で効率的な工業的製造法の開発が求められている。

発明の開示

本発明の目的は、 PDE IV阻害作用を有し、例えば気管支喘息、ァレルギー性鼻炎、腎炎等の炎症アレルギー性疾患、リウマチ、多発性硬化症、クローン病、乾癬、全身性エリテマトーデス等の自己免疫疾患、うつ病、健忘症、痴呆症等の中枢神経系の疾患、心不全、ショック、脳虚血障害等に起因する虚血再かん流にともなう臓器疾患、インスリン抵抗性の糖尿病、創傷、エイズ等の治療薬として有用な 1， 3 —べンゾジォキソ一ルー 2 —スピロシクロアルカン誘導体を、高収率で簡便かつ大量に製造する方法を提供することにある。

本発明は、以下の（1)~ (11)に関する。

(1) 式（I)

(I)

(式中、 R¹ はヒドロキシまたは置換もしくは非置換の低級アルコキシを表す）で表される化合物をョゥ化水素で処理することにより式（II)

(II)

(式中、 R¹ は前記と同義である）で表される化合物を得て、上記式（II) で表される化合物を、式（III)

(HI) (式中、 n は 1〜 6の整数を表す）で表される化合物と反応させて式 ( IV)

(IV)

(式中、 R¹および n はそれぞれ前記と同義である）で表される化合物を得て、上記式（IV)で表される化合物を、式（V)

(V)

(式中、 R¹および nはそれぞれ前記と同義であり、 Yは低級アルキル、低級アルケ-ル、低級アルキニル、置換もしくは非置換のァラルキル、置換もしくは非置換のァリールまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環基を表す）で表される化合物へと変換し、上記式（V)で表される化合物と式（VI )

R²-CH₃

(VI)

(式中、 R² は置換もしくは非置換のァリールまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環基を表す）で表される化合物を含有する混合物に、塩基を添加し、上記式（V)で表される化合物と上記式（VI )で表される化合物を反応させることを特徴とする式（V I I )

(VII)

(式中、 R R²および nはそれぞれ前記と同義である）で表される 1 , 3一べンゾジォキソール一 2ースピロシクロアルカン誘導体の製造法。

(2) 式（V)

(V)

(式中、 R nおよび Yはそれぞれ前記と同義である）で表される化合物と式（VI)

R²-CH₃

(VI)

(式中、 R²は前記と同義である）で表される化合物を含有する混合物に、塩基を添加し、上記式（V)で表される化合物と上記式（VI)で表される化合物を反応させることを特徴とする式（VI I)

(VII)

(式中、 R R²および nはそれぞれ前記と同義である）で表される 1， 3 —ベンゾジォキソールー 2 —スピロシクロアルカン誘導体の製造法。 (3) 塩基がリチウムビス（トリメチルシリル）アミドである上記（1)または（2)記載の 1 ， 3 一ベンゾジォキソールー 2ースピロシクロアルカン誘導体の製造法。

(4) 式 (V)で表される化合物と式（VI)で表される化合物を反応させるときの反応温度が- 10°Cから 50°Cの間の温度である上記（3)記載の 1 ，

3—ベンゾジォキソールー 2—スピロシク口アル力ン誘導体の製造法。

(5) Yが n—ブチルである上記（1)〜（4)のいずれかに記載の 1 , 3 —べンゾジォキソ一ルー 2 —スピロシク口ァノレ力ン誘導体の製造法。

(6) 式（I I)

(Η)

(式中、 R¹は前記と同義である）で表される化合物を、式（I I I)

(Hi)

(式中、 n は 1〜6の整数を表す）で表される化合物と反応させて式 (IV)

(IV)

(V)

(式中、 R nおよび Yはそれぞれ前記と同義である）で表される化合物へと変換し、上記式（V)で表される化合物と式（VI)

R²-CH₃

(VI)

(式中、 R² は前記と同義である）で表される化合物を含有する混合物に、塩基を添加し、上記式（V)で表される化合物と上記式（VI)で表される化合物を反応させることを特徴とする式（VI I)

(VII)

(式中、 R R²および nはそれぞれ前記と同義である）で表される 1， 3 _ベンゾジォキソールー 2 ースピロシクロアルカン誘導体の製造法, (7) 式（I I)

(Π)

(HI) (式中、 nは前記と同; である）で表される化合物と反応させることを特徴とする式（IV)

(IV)

(式中、 R¹および n はそれぞれ前記と同義である）で表される化合物の製造法。

(8) 式（IV)

(IV)

(式中、 R¹および nはそれぞれ前記と同義である）で表される化合物を式（V)

(V)

R²-CH₃

(VI)

(式中、 R² は前記と同義である）で表される化合物を含有する混合物に、塩基を添加し、上記式（V)で表される化合物と上記式（VI)で表される化合物を反応させることを特徴とする式（V I I)

(VII)

(式中、 R R²および nはそれぞれ前記と同義である）で表される 1 ， 3 —ベンゾジォキソールー 2—スピロシクロアルカン誘導体の製造法, (9) 式（I)

(I)

(式中、 R¹ は前記と同義である）で表される化合物をョゥ化水素で処理することを特徴とする式（I I)

(ID

(式中、 R¹は前記と同義である）で表される化合物の製造法。

( 10) R²が置換もしくは非置換の芳香族複素環基である上記（1)〜（6)および（8)のいずれかに記載の製造法。

( 11) R¹がメトキシである上記（1)〜（10)のいずれかに記載の製造法。以下、式（I)で表される化合物を化合物（I )と呼ぶ。化合物（I- A)は化合物（I)に包含されていることを意味する。他の式番号で表される化合物についても同様である。

化合物（I)〜（VI I )の各基の定義において、

低級アルキルおよび低級アルコキシのアルキル部分としては、例えば直鎖または分岐状の炭素数 1〜10のアルキル、具体的にはメチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、 se c-ブチル、 t ert—プチノレ、ペンチノレ、ネオペンチノレ、へキシノレ、へプチノレ、ォクチル、ノニル、デシル等があげられる。

低級アルケニルとしては、例えば直鎖または分岐状の炭素数 2〜8のァルケ-ル、具体的にはビニノレ、ァリル、 1-プロぺニル、プテニル、ペンテ-ル、へキセニル、ヘプテニル、オタテニル等があげられる。低級アルキニルとしては、例えば直鎖または分枝状の炭素数 2〜8のァノレキニノレ、具体的にはェチニノレ、プロピニノレ、ブチェノレ、ペンチ- ノレ、へキシュノレ、へプチ二ノレ、ォクチ二ノレ等があげられる。

ァラルキルとしては、例えば炭素数 7〜20のァラルキル、具体的にはベンジル、ナフチルメチル、トリフエ-ルメチル等があげられる。

ァリールとしては、例えば炭素数 6〜 14のァリール、具体的にはフエニル、ナフチル、インデニル、アントリル等があげられる。

芳香族複素環基としては、例えば窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる少なくとも 1個の原子を含む 5員または 6員の単環性芳香族複素環基、 3〜8員の環が縮合した二環または三環性で窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる少なくとも 1個の原子を含む縮環性芳香族複素環基等があげられ、具体的にはフリル、チェニル、ピ口リル、ピリジル、ォキサゾリル、チアゾリル、ィミダゾリル、トリァゾリル、ピリミジェル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、インドリル、キノリニル、シンノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジュル、プリエル、ベンゾォキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリァゾリル等があげられる。置換低級アルコキシ、置換ァラルキル、置換ァリールおよび置換芳香族複素環基における置換基としては、同一または異なって例えば置換数 1〜3の、低級アルキノレ、低級アルコキシ、低'級アルキルチオ、低級アルキルァミノ、ヒドロキシ、ァミノ、ハロゲン、ニトロ、シァノ等があげられる。ここで示した低級ァルキル、低級アルコキシ、低級アルキルチオおょぴ低級アルキルァミノの低級アルキル部分は、前記低級アルキルと同義であり、ハロゲンはフッ素、塩素、臭素、ヨウ素の各原子を意味する。

以下に、本発明における化合物（VI I)の製造法の例について説明する。なお、以下に示した製造法において、定義した基が実施する方法の条件下変化するか、または方法を実施するのに不適切な場合には、有機合成化学で常用される方法、例えば官能基の保護、脱保護 [プロテクティブ ' グループス ' イン ' オーガ二ック ■ シンセシス（PROTECTIVE GROUPS IN ORGANI C SYNTHES IS)、 309頁、ウィリー - インターサイェンス出版 ( fflLEY-INTERSCIENCE PUBLICATION) ( 1991年）]、酸ィ匕、還元、加水分解等の方法に付すことにより容易に製造を実施することができる。

化合物（VI I)は次の製造法に従い製造することができる。

製造法 1

化合物（VI I)は化合物（I I)から次の一連の反応工程に従い製造することができる。

(式中、 R R²、 Yおよび nはそれぞれ前記と同義であり、 Xはハロゲン、低級アルキルスルホニルォキシまたは置換もしくは非置換のァリ一ルスルホニルォキシを表し、ここで示したハロゲン、低級アルキルスルホニルォキシのアルキル部分およびァリールスルホニルォキシのァリール部分は、それぞれ前記ハロゲン、低級アルキルおよびァリールと同義であり、置換ァリールスルホュルォキシにおける置換基は前記置換ァリールの置換基と同義である）

化合物（I I)は市販品として得られる力、または公知の方法 [例えばシンセティック，コミュニケーションズ ( Synthet i c Communi cations)、 16巻、 645頁（ 1986年）等] もしくはそれらに準じて製造することができる。また、後述の製造法 2に記載の方法に従えば、より効率的に製造することができる。

化合物（I I I )は市販品として得られる力、または公知の方法 [例えばシンセシス（Synthe s i s)、 38 頁（ 1974年）等] もしくはそれらに準じて製造することができる。

化合物（VI I I)は市販品として得られるか、または公知の方法 [例えば新実験化学講座 14 有機化合物の合成と反応（111)、 1793 頁（1978 年）等] もしくはそれらに準じて製造することができる。

化合物（VI)は市販品として得られるカまたは公知の方法 [例えば W0 94/20455、テ卜ラへドロン - レターズ ( Tetrahedron Lett . )、 37 卷、 2565頁（1996年）等] もしくはそれらに準じて製造することができる。

工程 1 ：化合物（IV)の製造

化合物（I I)を無溶媒でまたは反応に不活性な溶媒中、 1 当量〜大過剰量、好ましくは 10当量〜 200当量の化合物（I I I)と、通常 10°Cから 150°C の間の温度、好ましくは 100°Cから 150°Cの間の温度で、 10 分間〜 48 時間反応させることにより化合物（IV)を製造することができる。

反応に不活性な溶媒としては、反応に不活性な溶媒であれば特に限定されないが、例えばベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、ペンタン、へキサン、シク口へキサン等の脂肪族炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、ジクロロェタン、クロロホノレム、四塩化炭素、トリフノレオ口トノレェン、ジクロロベンゼン、クロ口ベンゼン、テトラリン、ジフエ二ノレエーテル、ジォキサン、ジメトキシェタン、エチレングリコーノレジメチノレエーテノレ、ジェチノレエーテノレ、ジイソプ口ピノレエ一テノレ、テトラヒドロフラン、シクロペンタノン、シクロへキサノン、メチルェチルケトン、スルホラン、酢酸ェチル、酢酸プロピル、酢酸プチル等があげられ、中でもシクロペンタノン、シクロへキサノン等が好ましく、これらを単独でまたは混合して用いることができる。 '

工程 2 ：化合物（V)の製造

工程 1で得られる化合物（IV)を、 1〜10 当量、好ましぐは 1〜1. 5 当量の化合物（VI I I)と、無溶媒でまたは反応に不活性な溶媒中、 1〜丄 0 当量の塩基の存在下、通常 _10°Cから 150°Cの間の温度、好ましくは 10°C から 70°Cの間の温度で 10分間〜 48 時間反応させることにより化合物 (V)を製造することができる。

塩基としては、例えばトリェチルァミン、トリプチルァミン、ジィソプロピノレエチノレアミン、ピリジン、 4—ジメチノレアミノピリジン、 1 , 8—ジァザビシクロ [ 5 . 4 . 0 ] ゥンデセン、 1 , 4—ジァザビシクロ [ 2 . 2 . 2 ] オクタン、 N _メチルモルホリン等の有機塩基、水酸化ナトリウム、水酸化力リウム、水酸化リチウム、水酸化力ルシゥム、水酸化マグネシウム、水酸化セシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素力リウム、リン酸ナトリウム、リン酸力リゥム、酢酸ナトリゥム、酢酸力リウム、カリウム tert-ブトキシド、ナトリウム tert-プトキシド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、水素化ナトリウム、水素化力リウム、水素化カルシウム等の無機塩基等があげられ、中でも炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等が好ましい。反応に不活性な溶媒としては、反応に不活性な溶媒であれば特に限定されないが、例えばペンタン、へキサン、シクロへキサン等の脂肪族炭化水素系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、テトラリン、ジフエニルエーテル、酢酸ェチル、ジクロロメタン、クロ口ホルム、ジクロロェタン、四塩化炭素、トリフルォロトノレェン、ジクロロベンゼン、クロ口ベンゼン、ピリジン、酢酸ェチル、酢酸プロピノレ、酢酸ブチル、アセトン、ァセトニトリル、 N ， N —ジメチルホルムアミド、 N , N—ジメチルァセトアミド、 1 ーメチル一 2 —ピロリドン、 1 ， 3 —ジメチノレ一 2 —イミダゾリジノン、ジメチノレスノレホキシド、スノレホラン、ジメチノレスノレホン、テトラヒドロフラン、ジォキサン、ジメトキシェタン、エチレングリコーゾレジメチルエーテル、ジェチノレエーテル、ジイソプロピノレエーテノレ、メタノール、エタノーノレ、プロノヽ。ノール、ブタノーノレ、水等があげられ、中でも N , N—ジメチルホルムアミド、 N ， N—ジメチルァセトアミド、 1ーメチノレ一 2 —ピロリドン、 1 ， 3 —ジメチノレ一 2 _イミダゾリジノン等が好ましく、これらを単独でまたは混合して用いることができる。

本工程で得られる化合物（V)は、いずれも次工程に使用可能であるが、化合物（V)を結晶として取得する場合には、中でも Yが n —ブチルである化合物がより好ましい。

工程 3 ：化合物（VI I)の製造

工程 2で得られる化合物（V)と 1〜10 当量、好ましくは 1〜2 当量の化合物（VI )を反応に不活性な溶媒に溶解し、通常- 78°Cから 50°Cの間の温度、好ましくは- 10°Cから 50°Cの間の温度で、この溶液に 1〜5当量、好ましくは 2〜4当量の塩基を添加し、同温度で 5分間〜 24時間反応させることにより化合物（VI I)を得ることができる。

反応に不活性な溶媒としては、反応に不活性なものであれば特に限定されないが、例えばペンタン、へキサン、シクロへキサン等の脂肪族炭化水素系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、テトラリン、トリフルォロトルエン、クロ口ベンゼン、ジフエニルエーテル、ピリジン、ァセトニトリル、 N , N—ジメチルホルムアミド、 N， N—ジメチルァセトアミド、 1 一メチル一 2—ピロリドン、 1， 3 —ジメチル _ 2 —イミダゾリジノン、ジメチルスルホキシド、ジェチノレエーテル、ジイソプロピノレエ一テル、テトラヒドロフラン、ジォキサン、ジメトキシェタン、エチレングリコールジメチルエーテル等があげられ、中でもジェチルエーテル、テトラヒドロフラン、へキサン等が好ましく、これらを単独でまたは混合して用いることができる。

塩基としては、例えば n —ブチルリチウム、 s ec—プチルリチウム、 tert—ブチルリチウム、リチウムジェチルアミド、リチウムジイソプ口ピルアミド、リチウムシクロへキシノレアミド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド、カリウムビス ( トリメチルシリル) アミド、メチルマグネシゥムブロミド、ェチノレマグネシウムブロミド、プロピノレマグネシウムブロミド、イソプロピルマグネシゥムプロミド、フェニノレマグネシゥムブロミド、ェチノレマグネシウムク口リド、プロピノレマグネシウムク口リド、イソプロピルマグネシウムク口リド、水素化ナトリウム、水素化力リウム、カリウム t ert-ブトキシド等があげられ、中でもリチウムジイソプロピルァミド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド等が好ましい。製造法 2

化合物（I I)は、前述のように市販品として得られるか、または公知の方法 [例えばシンセティック ' コミュニケーションズ ( S ynt he t i c Commun i cat i ons ) _N 16卷、 645頁（1986年）等] もしくはそれらに準じて製造することができるが、以下の方法に従えば、より効率的に製造することができる。

(I) (ID

(式中、 R¹は前記と同義である）

工程 4 ：化合物（I I )の製造

化合物（I )を溶媒中、 2〜 10当量のョゥ化水素で、通常 0 °Cから 100 °C の間の温度で、 5 分間〜 48 時間処理することにより化合物（I I )を製造することができる。

溶媒としては、特に限定されないが、例えば水、蟻酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸、トリフルォロ酢酸、クロ口酢酸、ジクロロ酢酸、トリクロロ酢酸、ァセトニトリノレ、プロピオ二トリル、メタノール、ェタノール、プロパノール、ブタノール、イソプロピルアルコール、ェチレングリコーノレ、グリセリン、エチレングリコーノレモノメチノレエーテル、ジメチルスルホキシド、スノレホラン、 N , N —ジメチノレホノレムアミド、 N , N —ジメチルァセトアミド、 1 —メチル一 2 _ピロリドン、 1 ， 3 —ジメチル一 2 —ィミダゾリジノン、ジォキサン、酢酸ェチノレ、酢酸プロピル、酢酸プチノレ、ペンタン、へキサン、シクロへキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン、テトラリン、トリフノレオロトノレェン、ク口口ベンゼン、ジフエニノレエーテノレ等があげられ、中でも水、酢酸等が好ましく、これらを単独でまたは混合して用いることができる。

化合物（I)は市販品として得ることができる。

本法によれば、化合物（I )における 2位および 3位の 2つのメトキシ基を高選択的に効率よくヒドロキシル基へと変換可能である。

製造法 3

化合物（V)はさらに、以下の方法によっても製造することができる。

(IV) (IX) (V)

Y-OH

(X)

工程 7または工程 8

(式中、 R Yおよび nはそれぞれ前記と同義であり、 Z はハロゲンを表し、該ハロゲンは前記ハロゲンと同義である）

工程 5 ：化合物（IX)の製造

製造法 1 の工程 1で得られる化合物（IV)を無溶媒でまたは反応に不活性な溶媒中、 1 当量〜大過剰量、好ましくは 1 当量〜 10 当量のハロゲン化剤で、通常- 10°Cから 100°Cの間の温度で 10分間〜 48時間処理することにより化合物（IX)を得ることができる。

ハ口ゲン化剤としては、例えば塩化チォエル、ォキシ塩化リン、ォキシ臭化リン、 2塩化ォキサリル、ホスゲン等が用いられる。

反応に不活性な溶媒'としては、反応に不活性なものであれば特に限定されないが、例えばペンタン、へキサン、シク口へキサン等の脂肪族炭化水素系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、ジクロロェタン、クロロホノレム、四塩化炭素、トリフノレオロトノレェン、ジクロロベンゼン、クロ口ベンゼン、テトラリン、ジフエニノレエーテノレ、ピリジン、ァセトニトリノレ、 N , N—ジメチルホルムァミド、 N , N—ジメチルァセトアミド、 1 ーメチル一 2 —ピロリドン、 1 , 3 —ジメチルー 2 —イミダゾリジノン、ジェチルエーテル、ジィソプロピノレエーテノレ、テトラヒドロフラン、ジォキサン、ジメトキシェタン、エチレングリコーノレジメチルエーテル、メチルェチルケトン、アセトン、酢酸ェチル、酢酸プロピル、酢酸プチル等があげられ、これらを単独でまたは混合して用いることができる。

また、必要に応じて、触媒量〜 10 当量、好ましくは 0. 1 当量〜 5 当量のピリジン、トリェチルァミン等の塩基おょぴ Zまたは N , N —ジメチルホルムアミド等を添加してもよい。

工程 6 ：化合物（V)の製造

工程 5で得られる化合物（IX)を無溶媒でまたは反応に不活性な溶媒中、塩基の存在下または非存在下、 1 当量〜大過剰量、好ましくは 1 当量〜 200 当量の化合物（X)と、通常- 10°Cから 100°Cの間の温度で 10 分間〜 48時間反応させることにより、化合物（V)を製造することができる。

反応に不活性な溶媒としては、反応に不活性なものであれば特に限定されないが、例えばペンタン、へキサン、シク口へキサン等の脂肪族炭化水素系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、ジクロロェタン、クロロホノレム、四塩化炭素、トリフノレオロトノレェン、ジクロロベンゼン、クロ口ベンゼン、テトラリン、ジフエ二ノレエーテル、ピリジン、ァセトュトリル、 N， N—ジメチルホルムアミド、 N , N—ジメチノレアセトアミド、 1 ーメチル _ 2 —ピロリドン、 1 ， 3 —ジメチルー 2 —イミダゾリジノン、ジメチルスルホキシド、ジェチルエーテル、ジィソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキサン、ジメトキシェタン、エチレングリコーノレジメチノレエーテノレ、メチノレエチノレケトン、アセトン、酢酸ェチル、酢酸プロピル、酢酸プチル等があげられ、これらを単独でまたは混合して用いることができる。

塩基としては、例えばピリジン、 4ージメチルァミノピリジン、 N , N—ジェ.チルァ二リン、トリェチルァミン、ジィソプロピルェチルァミン、 1 ， 8 —ジァザビシクロ [ 5 . 4 . 0 ] ゥンデセン、 1 ， 4 ージァザビシクロ [ 2 · 2 . 2 ] オクタン、 N —メチノレモルホリン等の有機塩基、水酸化ナトリウム、水酸化力リウム、水酸化リチウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム、水酸化セシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸カルシウム、炭酸マグネシゥム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、酢酸ナトリウム、酢酸力リウム、カリウム tert-プトキシド、ナトリウム t ert-ブトキシド、ナトリウムメトキシド、ナトリゥムェトキシド、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化カルシゥム等の無機塩基があげられる。

なお、本工程は工程 5で得られる化合物（IX)を工程 5で単離することなく引き続いて実施することもできる。

工程 7 ：化合物（V)の製造

化合物（IV)を、 1〜10 当量のハロゲン化剤の存在下、 1 当量〜大過剰量、好ましくは 1 当量〜 200当量の化合物（X)と、無溶媒でまたは反応に不活性な溶媒中、通常- 10°Cから 100°Cの間の温度で 10 分間〜 48 時間反応させることにより化合物（V)を製造することができる。

ハロゲン化剤としては、例えば塩化チォニル、ォキシ塩化リン、ォキシ臭化リン、 2塩化ォキサリル、ホスゲン等が用いられる。

反応に不活性な溶媒としては、反応に不活性なものであれば特に限定されないが、例えばペンタン、へキサン、シクロへキサン等の脂肪族炭化水素系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、ジクロロェタン、クロロホノレム、四塩化炭素、トリフノレオロト /レエン、ジクロロべンゼン、クロ口ベンゼン、テトラリン、ジフエ二ノレエーテル、ピリジン、ァセトニトリル、 N , N—ジメチノレホルムアミド、 N , N—ジメチルァセトアミド、 1 —メチルー 2—ピロリドン、 1 , 3 —ジメチル _ 2—イミダゾリジノン、ジェチノレエーテノレ、ジイソプロピノレエーテノレ、テトラヒドロフラン、ジォキサン、ジメトキシェタン、エチレングリコーノレジメチノレエ一テル、メチノレエチノレケトン、ァセトン、酢酸ェチル、齚酸プロピル、酢酸ブチル等があげられ、これらを単独でまたは混合して用いることができる。

工程 8 ：化合物（V)の製造化合物（IV)を、無溶媒でまたは反応に不活性な溶媒中、触媒量〜 10 当量、好ましくは 0. 1 当量〜 5当量の縮合剤の存在下、 1 当量〜大過剰量、好ましくは 1 当量〜 10当量の化合物（X)と、通常 _10°Cから 100°C の間の温度で 10分間〜 48時間反応させることにより化合物（V)を製造することができる。

なお、必要に応じて、例えば 1 ーヒドロキシベンゾトリアゾール等の添加剤を加えるとよい。

反応に不活性な溶媒としては、反応に不活性なものであれば特に限定されないが、例えばペンタン、へキサン、シク口へキサン等の脂肪族炭化水素系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、ジクロロェタン、クロロホノレム、四塩化炭素、トリフノレオロト/レエン、ジクロロベンゼン、クロ口ベンゼン、テトラリン、ジフエニルエーテノレ、ピリジン、ァセトニトリノレ、

N， N —ジメチルホルムアミド、 N， N —ジメチルァセトアミド、 1 —メチノレ一 2 —ピロリドン、 1 , 3 一ジメチノレ一 2—ィミダゾリジノン、ジェチルエーテル、ジイソプロピノレエ一テル、テトラヒドロフラン、ジ才キサン、ジメトキシェタン、エチレングリコーノレジメチノレエ一テル、メチルェチルケトン、ァセトン、酢酸ェチル、酢酸プロピル、酢酸プチル等があげられ、これらを単独でまたは混合して用いることができる。

縮合剤としては、ぺプチド合成に用いられる縮合剤等があげられ、例えば N， N，一ジシク口へキシノレ力 /レボジイミド、 1 ーェチルー 3 一 ( 3—ジメチルァミノプロピル) 力ルボジイミド等があげられる。上記製造法における中間体および目的化合物は、有機合成化学で常用される精製法、例えば濾過、抽出、洗浄、濃縮、再結晶、各種クロマトグラフィ一等に付して単離精製することができる。また、中間体においては、特に精製することなく次の反応に供することも可能である。

以下、実施例により本発明をさらに具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に何ら限定されるものではない。

発明を実施するための最良の形態

実施例 1 ： 2一 ( 3 , 5—ジクロロピリジン一 4一ィル） — 1 一 [ ( 7 ーメトキシー 1， 3 一ベンゾジォキソーノレ一 2—スピロシク口ペンタン）一 4一ィル]エタンー 1 —オン (化合物（VII- A))

(VII-A)

工程 1 : 2 , 3—ジヒドロキシー 4ーメトキシ安息香酸

2， 3， 4— トリメトキシ安息香酸（300.0 g, 1.41 mol)を酢酸（1.8 L)に溶解させ、室温で撹拌しながら、 55%ヨウ化水素水溶液（750 mL)を加え、 80°Cまで加熱した。反応混合物を 80°Cで 10時間撹拌した。 2，

3 , 4— トリメトキシ安息香酸の消失を高速液体ク口マトグラフィー (HPLC) で確認した後、反応混合物を室温まで冷却し、 5mol/L水酸化ナトリゥム水溶液（600 mL)を滴下することにより、混合物の pH値を 1.5 とした。さらに、反応混合物を室温で 1 時間撹拌した後、析出した固体を濾取し、この固体を水（1.8 L)で洗浄した。得られた固体を減圧下 50°Cで 5 時間乾燥させることにより、 2， 3—ジヒドロキシ一 4ーメトキシ安息香酸（191 g、収率 7³%) を白色固体として得た。

融点： 234°C .

'Η NMR (300 MHz, DMSO - d₆) δ (ppm) ： 8.54 (brs, 1H)， 7.29 (d， J = 9.9 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 9.9 Hz, 1H)， 3.81 (s， 3H)

EI - MS： 184 (M+)

IR (KBr, cm"¹) ： 1651, 1508, 1439, 1394, 1281, 1088, 899， 772 工程 2 : ( 7—メトキシ一 1 , 3—べンゾジォキソール一 2—スピロシクロペンタン）一 4—力ノレボン酸工程 1 で得られた 2 ， 3 —ジヒドロキシ一 4 —メトキシ安息香酸 ( 138 g, 450 mmol)、 1 —メトキシシクロペンテン（926 g, 9. 4 mo l)、およびシクロペンタノン（828 mL)の混合物を 120°Cで 6時間撹拌した。 2 , 3 —ジヒドロキシ一 4 —メトキシ安息香酸が消失したことを HPLC で確認した後、反応混合物を 45°Cまで冷却し、 10〜50 mmHg の減圧下、 40〜 50°Cで溶媒を留去した。得られた残渣にトルエン（1. 6 L)を添加し、撹拌しながら一旦 80°Cまで加熱した。さらにこの混合物を撹拌しながら 3°Cまで 2時間かけて冷却し、析出した固体を濾取した。得られた固体をトルエン（414 mL)で洗浄した後、減圧下 50°Cで 6時間乾燥させることにより、（ 7 —メトキシ一 1 ， 3 —ベンゾジォキソーノレ一 2 —スピロシクロペンタン） _ 4一力ノレボン酸（166 g、収率 89%)を白色固体として得た。

融点： 215°C

¾ 匪 R (300 MHz, CHC1₃) δ (ppm) ： 7. 47 (d, J = 9. 1 Hz, 1H) , 6. 56 (d, J = 9. 1 Hz , 1 H) , 3. 96 (s， 3H) , 2. 26-2. 16 (m, 4H) , 1. 92- 1. 86 (m, 4H)

EI-MS ： 250 (M⁺)

IR (KBr, cm"¹) ： 1678, 1639， 1452, 1286, 1215， 1 1 1 1 , 766

工程 3 : ( 7 —メトキシ一 1 ， 3 —ベンゾジォキソールー 2 —スピロシクロペンタン）一 4—力ノレボン酸 n —プチノレエステノレ

工程 2で得られた（ 7 —メトキシ一 1 , 3—ベンゾジォキソールー 2 —スピロシクロペンタン）一 4 —力ノレボン酸（50 g， 200 mmol)を N , N—ジメチルホルムアミド（500 mL)に溶解した。得られた溶液に炭酸カリウム (27. 6 g, 200 mmo l)、次いでヨウィ匕 n—プチノレ (25 mL, 220 mmo l) を加え、 50°Cで 4時間撹拌した。（ 7—メトキシ— 1 ， 3 —ベンゾジォキソーノレ一 2 —スピロシクロペンタン）一 4 —力ノレボン酸の消失を HPLCで確認した後、反応混合物を室温まで冷却し、水（500 raL)を滴下し、次いで氷冷下 1 時間撹拌した後、析出した固体を濾取した。得られた固体を、水 500 raLで洗浄し、減圧下 25°Cで 6時間乾燥させることにより、（ 7—メトキシ一 1， 3—ベンゾジォキソーノレ一 2—スピロシクロペンタン） — 4 _カルボン酸 n—ブチルエステル（59 g、収率 96%) を白色固体として得た。

融点： 51°C

¾ 画 (300 MHz, CDC1₃) δ (ppm) ： 7.39 (d, J = 9.1 Hz, 1H) , 6.51 (d， J = 9.1 Hz, 1H), 4.29 (t, J = 6.5 Hz, 2H) , 3.93 (s, 3H)， 2.25-2.10 (m, 4H) , 1.92-1.81 (m， 4H) , 1.79-1.66 (m， 2H) , 1.50-1.41 (ra, 2H) , 0.97 (t， J = 7.4 Hz, 3H)

EI-MS ： 306 (M⁺)

IR (KBr, cm"¹) ： 2955, 1701, 1639, 1450, 1285， 1215, 1107 工程 4 ： 2— （ 3， 5—ジクロロピリジン一 4—ィル） - 1 - [ ( 7 - メトキシ一 1 ， 3—ベンゾジォキソーノレ一 2—スピロシク口ペンタン）一 4—ィル]エタン _ 1一オン（化合物（VII-A))

工程 3で得られた（ 7—メトキシー 1 , 3—ベンゾジォキソールー 2—シクロペンタノン） - 4一力ノレボン酸 n—プチノレエステノレ（119 g, 388 mmol)と 3 , 5—ジクロロ一 4一ピコリン（100 g, 504 mmol)をテトラヒドロフラン（1.5 L)に溶解した。この溶液を 0°Cで撹拌しながら 1.0 mol/L リチウムビス（トリメチルシリル）アミドゾテトラヒドロフラン溶液（1165 mL)を滴下した。この混合物を 0°Cでさらに 1時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニゥム水溶液（2.9 L)、次いで水（ 480 mL)を添加し、分液した。有機層を飽和食塩水（1.4 L)で洗浄した後、溶媒を減圧下で留去した。固体が析出し始めたところで、留去を止め、アセトン（2.6 L)を加え、 50°Cで析出した固体を溶解させた。混合物を撹拌しながら室温まで冷却し、水（1.3 L)をゆつくり滴下した。さらに室温で 30分間撹拌した後、析出した固体を濾取し、アセトンと水の混合溶媒（アセトン：水 =1 ： 1, 360 mL)で洗浄した。得られた固体を減圧下 50°Cで 6時間乾燥させることにより標記化合物（132 g、収率 ⁸⁶°/。、 2 , 3， 4 _ トリメトキシ安息香酸からの通算収率 54%).を白色固体として得た。融点： 149°C

^XH匪 R (300 MHz, CDCI3) δ (ppra) ： 8. 50 (s， 2H)， 7. 47 (d, J = 9. 1 Hz, 1H)， 6. 61 (d， J = 9. 1 Hz, 1H) , 4. 59 (s, 2H)， 3. 97 (s, 3H) , 2. 72-2. 22 (ra， 4H) , 1. 93 - 1. 88 (m， 4H)

EI - MS ： 393 (M⁺)

IR (KBr, cm^-1)： 2968, 1684, 1636， 1504, 1441, 1393， 1335， 1286, 1 180, 1 101 , 959， 787

産業上の利用可能性

本発明により、 PDE IV阻害作用を有し、例えば気管支喘息、アレルギー性鼻炎、腎炎等の炎症アレルギー性疾患、リウマチ、多発性硬化症、クローン病、乾癬、全身性エリテマトーデス等の自己免疫疾患、うつ病、健忘症、痴呆症等の中枢神経系の疾患、心不全、ショック、脳虚血障害等に起因する虚血再かん流にともなう臓器疾患、インスリン抵抗性の糖尿病、創傷、エイズ等の治療薬として有用な 1， 3—べンゾジォキソ一ルー 2 —スピロシクロアルカン誘導体および Zまたはその中間体を、高収率で簡便かつ大量に製造する方法が提供される。