CN112955426A - 制备光学富集的羟醛化合物的方法 - Google Patents

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CN112955426A
CN112955426A CN201980071654.4A CN201980071654A CN112955426A CN 112955426 A CN112955426 A CN 112955426A CN 201980071654 A CN201980071654 A CN 201980071654A CN 112955426 A CN112955426 A CN 112955426A
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K·科尔博尔
N·惠勒
A·纳里尼
M·J·麦克劳格林
K·博尔特
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Abstract

本发明涉及一种制备式I的苄基酰胺的方法，其中变量如说明书中定义，所示对映异构体具有至少50％ee；所述方法通过式II的酮与式III的乙酰化合物在式IV的催化剂存在下的缩合进行，其中变量如说明书中定义。

Description

制备光学富集的羟醛化合物的方法
本发明涉及一种制备式I的光学富集的羟醛化合物的方法
Figure BDA0003043940430000011
其中
R1是卤甲基；
各R2独立地为H、卤素、CN、N3、NO2、SCN、SF5、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基，所述基团是未取代的、部分或完全卤化和/或被一个或多个相同或不同的R8取代，
Si(R12)3、OR9、S(O)nR9、NR10aR10b，
苯基，其是未取代的或被R11部分或完全取代，和含有1、2、3或4个杂原子N、O和/或S作为环成员的3至10元饱和、部分或完全不饱和的杂单环形或杂双环形环，所述环是未取代的或被一个或多个相同或不同的R11取代，优选未取代或取代的HET；
n是0、1或2；
G1、G2各自是CR3，或一起形成硫原子；
各R3独立地选自对R2提到的含义，
或键合到相邻碳原子上的两个R3可形成五元或六元的饱和、部分或完全不饱和的碳环形环，或二氢呋喃，或
键合到位置G1的碳原子的R3形成连向基团A2中的链*-Q-Z-的键；
A是基团A1、A2、A3或A4；其中
A1是C(＝W)Y；
W是O或S；
Y是N(R5)R6或OR9；
A2是
Figure BDA0003043940430000021
其中#是指基团A的键，％是指连向G1的键；
Q-Z是％–CH2-O-*、‘％-CH2-S(O)n-*或％–C(＝O)-O-*，其中％标记Q连向苯基的键，*标记Z连向氮杂环丁烷的键；和
RA4是H或C(＝O)R4A，其中
R4A是H、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、C2-C6烯基、C2-C6卤烯基、C2-C6炔基、C2-C6卤炔基、C1-C4烷基羰基，所述脂族基团是未取代的或被一个或多个基团R41取代；
C3-C6环烷基、C3-C6卤环烷基，所述环状基团是未取代的或被一个或多个R42取代；
C(＝O)N(R43)R44、N(R43)R45、CH＝NOR46；
苯基、杂环或杂芳基HET，所述环是未取代的或被RA部分或完全取代；
R41独立地为OH、CN、C1-C6烷氧基、C1-C6卤烷氧基、S(O)n-C1-C6烷基、S(O)n-C1-C6卤烷基、C(＝O)N(R43)R44，
C3-C6环烷基或C3-C6卤环烷基，所述环是未取代的或被一个或多个R411取代；或
苯基、杂环或杂芳基HET，所述环是未取代的或被RA部分或完全取代；
R411独立地为OH、CN、C1-C2烷基或C1-C2卤烷基；
R43是H或C1-C6烷基，
R44是H、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、C2-C6烯基、C2-C6卤烯基、C2-C6炔基、C2-C6卤炔基或C3-C6环烷基、C3-C6卤环烷基、C3-C6环烷基甲基或C3-C6卤环烷基甲基，所述环是未取代的或被氰基取代；
R45 H、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、CH2-CN、C3-C6环烷基、C3-C6卤环烷基、C3-C6环烷基甲基、C3-C6卤环烷基甲基、苯基和杂芳基HET，所述芳环是未取代的或被RA部分或完全取代；
R42 C1-C6烷基、C1-C6卤烷基或如对R41定义的基团；
R46独立地为H、C1-C6烷基或C1-C6卤烷基；
RA独立地选自卤素、CN、NO2、C1-C4烷基、C1-C4卤烷基、C2-C4烯基、C2-C4卤烯基、C2-C4炔基、C2-C4卤炔基、C3-C6环烷基、C3-C6卤环烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤烷氧基、S(O)n-C1-C4烷基、S(O)n-C1-C4卤烷基、C1-C4烷基羰基、C1-C4卤烷基羰基、C(＝O)N(R43)R44；或
存在于饱和或部分饱和的环的相同碳原子上的两个RA可一起形成＝O或＝S；或
存在于杂环形环的相同S或SO环成员上的两个RA可一起形成基团＝N(C1-C6烷基)、＝NO(C1-C6烷基)、＝NN(H)(C1-C6烷基)或＝NN(C1-C6烷基)2；
A3是CH2-NR5C(＝W)R6；
A4是氰基；
R5独立地选自对R2提到的含义；
R6是H、CN、C1-C10烷基、C3-C8环烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基，所述基团是未取代的、部分或完全卤化和/或被一个或多个相同或不同的R8取代；或
S(O)nR9或C(＝O)R8；或
3-至8-元饱和、部分或完全不饱和的杂环形环，所述环可含有1、2、3或4个杂原子O、S、N、C＝O和/或C＝S作为环成员，所述杂环形环是未取代的或被相同或不同的以下取代基部分或完全取代：卤素、CN、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤烷氧基、C1-C6烷基硫基、C1-C6卤烷基硫基、C3-C8环烷基、C3-C8卤环烷基、C2-C6烯基、C2-C6卤烯基、C2-C6炔基、C2-C6卤炔基，所述基团是未取代的或被相同或不同的R8部分或完全取代，或苯基，其可被R11部分或完全取代；
或R5和R6一起形成基团＝C(R8)2、＝S(O)m(R9)2、＝NR10a或＝NOR9；
R7a、R7b互相独立地为H、卤素、CN、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基，所述基团是未取代的、部分或完全卤化和/或被相同或不同的R8取代；
各R8独立地为CN、N3、NO2、SCN、SF5、C3-C8环烷基、C3-C8卤环烷基，其中碳链可被一个或多个R13取代；
Si(R12)3、OR9、OSO2R9、S(O)nR9、N(R10a)R10b、C(＝O)N(R10a)R10b、C(＝S)N(R10a)R10b、C(＝O)OR9、CH＝NOR9，
苯基，其是未取代的或被相同或不同的R16部分或完全取代，或
包含1、2或3个杂原子N、O和/或S作为环成员的3-、4-、5-、6-或7-元饱和、部分或完全不饱和的杂环形环，所述环是未取代的或被相同或不同的R16部分或完全取代，或
存在于烷基、烯基、炔基或环烷基的相同碳原子上的两个R8一起形成基团＝O、＝C(R13)2；＝S；＝S(O)m(R15)2、＝S(O)mR15N(R14a)R14b、＝NR10a、＝NOR9；或＝NN(R10a)R10b；或
两个基团R8，与它们键合至的烷基、烯基、炔基或环烷基的碳原子一起，形成3-、4-、5-、6-、7-或8-元饱和或部分不饱和的碳环形或杂环形环，所述杂环形环包含1、2、3或4个杂原子N、O和/或S作为环成员，所述环是未取代的或被相同或不同的R16部分或完全取代；和
作为环烷基环上的取代基的R8可另外是C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、C2-C6烯基、C2-C6卤烯基、C2-C6炔基和C2-C6卤炔基，所述基团是未取代的或被相同或不同的R13部分或完全取代；
基团C(＝O)R8和＝C(R8)2中的R8可另外是H、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、C2-C6烯基、C2-C6卤烯基、C2-C6炔基或C2-C6卤炔基，所述基团是未取代的或被相同或不同的R13部分或完全取代；
各R9独立地为H、CN、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、C3-C8环烷基、C3-C8环烷基-C1-C4烷基-、C3-C8卤环烷基、C2-C6烯基、C2-C6卤烯基、C2-C6炔基或C2-C6卤炔基，所述基团是未取代的或被相同或不同的R13部分或完全取代，或
C1-C6烷基-C(＝O)OR15、C1-C6烷基-C(＝O)N(R14a)R14b、C1-C6烷基-C(＝S)N(R14a)R14b，
C1-C6烷基-C(＝NR14)N(R14a)R14b、Si(R12)3、S(O)nR15、S(O)nN(R14a)R14b、N(R10a)R10b、N＝C(R13)2、C(＝O)R13、C(＝O)N(R14a)R14b、C(＝S)N(R14a)R14b、C(＝O)OR15，或
苯基，其是未取代的或被R16部分或完全取代；和
包含1、2或3个杂原子N、O和/或S作为环成员的3-至7-元饱和、部分或完全不饱和的杂环形环，所述环是未取代的或被相同或不同的R16部分或完全取代；和
基团S(O)nR9和OSO2R9中的R9可另外是C1-C6烷氧基或C1-C6卤烷氧基；
R10a、R10b互相独立地为H、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、C3-C8环烷基、C3-C8卤环烷基、C2-C6烯基、C2-C6卤烯基、C2-C6炔基、C2-C6卤炔基，所述基团是未取代的或被相同或不同的R13部分或完全取代；
C1-C6烷基-C(＝O)OR15、C1-C6烷基-C(＝O)N(R14a)R14b、C1-C6烷基-C(＝S)N(R14a)R14b，
C1-C6烷基-C(＝NR14)N(R14a)R14b、C1-C6烷氧基、C1-C6卤烷氧基、C1-C6烷基硫基、C1-C6卤烷基硫基、S(O)nR15、S(O)nN(R14a)R14b、C(＝O)R13、C(＝O)OR15、C(＝O)N(R14a)R14b，
C(＝S)R13、C(＝S)SR15、C(＝S)N(R14a)R14b、C(＝NR14)R13；
苯基，其是未取代的或被相同或不同的R16部分或完全取代；和
包含1、2、3或4个杂原子N、O和/或S作为环成员的3-、4-、5-、6-或7-元饱和、部分或完全不饱和的杂环形环，所述环是未取代的或被相同或不同的R16部分或完全取代，优选未取代或取代的HET；或
R10a和R10b与它们键合至的氮原子一起形成3-至8-元饱和、部分或完全不饱和的杂环形环，所述环可另外含有一个或两个杂原子N、O和/或S作为环成员，所述环是未取代的或被相同或不同的以下取代基部分或完全取代：卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤烷氧基、C1-C6烷基硫基、C1-C6卤烷基硫基、C3-C8环烷基、C3-C8卤环烷基、C2-C6烯基、C2-C6卤烯基、C2-C6炔基、C2-C6卤炔基、可被R16部分或完全取代的苯基和包含1、2或3个杂原子N、O和/或S作为环成员的3-、4-、5-、6-或7-元饱和、部分或完全不饱和的杂环形环，所述环是未取代的或被相同或不同的R16部分或完全取代；或
R10a和R10b一起形成基团＝C(R13)2、＝S(O)m(R15)2、＝S(O)mR15N(R14a)R14b、＝NR14或＝NOR15；
R11是卤素、CN、N3、NO2、SCN、SF5、C1-C10烷基、C3-C8环烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基，所述基团是未取代的、部分或完全卤化和/或可被相同或不同的R8取代，或
OR9、NR10aR10b、S(O)nR9、Si(R12)3；
苯基，其是未取代的或被相同或不同的R16部分或完全取代；和
包含1、2、3或4个杂原子N、O和/或S作为环成员的3-至7-元饱和、部分或完全不饱和的芳族杂环形环，所述环是未取代的或被相同或不同的R16部分或完全取代；或
存在于不饱和或部分不饱和的杂环形环的相同环碳原子上的两个R11可一起形成基团＝O、＝C(R13)2、＝S、＝S(O)m(R15)2、＝S(O)mR15N(R14a)R14b、＝NR14、＝NOR15或＝NN(R14a)R14b；
或键合在相邻环原子上的两个R11与它们键合至的环原子一起形成饱和3-至9-元环，所述环可含有1或2个杂原子O、S、N和/或NR14，和/或1或2个基团C＝O、C＝S、C＝NR14作为环成员，所述环是未取代的或被相同或不同的以下取代基部分或完全取代：卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤烷氧基、C1-C6烷基硫基、C1-C6卤烷基硫基、C3-C8环烷基、C3-C8卤环烷基、C2-C6烯基、C2-C6卤烯基、C2-C6炔基、C2-C6卤炔基、可被相同或不同的R16部分或完全取代的苯基和含有1、2、或3个杂原子N、O和/或S作为环成员的3-至7-元饱和、部分或完全不饱和的杂环形环，所述环是未取代的或被相同或不同的R16部分或完全取代；
各R12独立地为C1-C4烷基和苯基，其是未取代的或被相同或不同的C1-C4烷基部分或完全取代；
各R13独立地为CN、NO2、OH、SH、SCN、SF5、C1-C6烷氧基、C1-C6卤烷氧基、SOn-C1-C6烷基、SOn-C1-C6卤烷基、Si(R12)3、-C(＝O)N(R14a)R14b，
C3-C8环烷基，其是未取代的、部分或完全卤化或被1或2个相同或不同的C1-C4烷基、C3-C4环烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤烷氧基和/或氧基(oxo)取代；苯基、苄基、苯氧基，其中所述苯基部分可被一个或多个相同或不同的R16取代；和含有1、2或3个杂原子N、O和/或S作为环成员的3-至7-元饱和、部分或完全不饱和的杂环形环，所述环是未取代的或被相同或不同的R16部分或完全取代；或
存在于烷基、烯基、炔基或环烷基的相同碳原子上的两个R13可一起构成＝O、＝CH(C1-C4烷基)、＝C(C1-C4烷基)C1-C4烷基、＝N(C1-C6烷基)或＝NO(C1-C6烷基)；和
作为环烷基环的取代基的R13可另外是C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基，所述基团是未取代的、部分或完全卤化或被1或2个CN、C3-C4环烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤烷氧基和氧基取代；和
基团＝C(R13)2、N＝C(R13)2、C(＝O)R13、C(＝S)R13和C(＝NR14)R13中的R13可另外是H、卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基，所述基团是未取代的、部分或完全卤化或被1或2个CN、C3-C4环烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤烷氧基和氧基取代；
各R14独立地为H、CN、C1-C6烷氧基、C1-C6卤烷氧基、SOn-C1-C6烷基、SOn-C1-C6卤烷基、Si(R12)3；
C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基，所述基团是未取代的、部分或完全卤化或被1或2个CN、C1-C4烷氧基、C1-C4卤烷氧基、SOn-C1-C4烷基、C3-C6环烷基取代，所述C3-C6环烷基是未取代的或被1或2个取代基卤素和CN取代；
和氧基；
C3-C8环烷基，其是未取代的或部分或完全卤化或被1或2个CN、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤烷氧基、SOn-C1-C6烷基、C3-C4环烷基、C3-C4环烷基-C1-C4烷基-取代，所述基团是未取代的或被1或2个选自卤素和CN的取代基取代；
苯基、苄基、吡啶基、苯氧基，所述环状部分是未取代的或被一个或多个相同或不同的卤素、CN、NO2、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤烷氧基、C1-C6烷基硫基、C1-C6卤烷基硫基、C2-C4烯基、C2-C4卤烯基、C2-C4炔基、C2-C4卤炔基、C3-C6环烷基、C3-C6卤环烷基和C1-C6烷氧基羰基取代；和包含1、2或3个杂原子N、O和/或S作为环成员的3-、4-、5-或6-元饱和、部分或完全不饱和的杂环形环，所述环是未取代的或被相同或不同的R16部分或完全取代；
R14a和R14b互相独立地具有对R14给出的含义之一；或
R14a和R14b，与它们键合至的氮原子一起，形成3-至7-元饱和、部分或完全不饱和的杂环形环，其中所述环可另外含有1或2个杂原子N、O和/或S作为环成员，所述环是未取代的或被相同或不同的卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4卤烷氧基部分或完全取代；或
R14a和R14或R14b和R14，与它们在基团C(＝NR14)N(R14a)R14b中键合至的氮原子一起，形成3-至7-元部分或完全不饱和的杂环形环，其中所述环可另外含有1或2个杂原子N、O和/或S作为环成员，所述环是未取代的或被相同或不同的卤素、C1-C4卤烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4卤烷氧基部分或完全取代；
各R15独立地为H、CN、Si(R12)3
C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基，所述基团是未取代的、部分或完全卤化或被1或2个基团C3-C4环烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤烷氧基、SOn-C1-C6烷基或氧基取代；
C3-C8环烷基，其是未取代的、部分或完全卤化或被1或2个基团C1-C4烷基、C3-C4环烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤烷氧基、SOn-C1-C6烷基或氧基取代；
苯基、苄基、吡啶基和苯氧基，所述环是未取代的、部分或完全卤化或被1、2或3个取代基C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤烷氧基或(C1-C6烷氧基)羰基取代；
各R16独立地为卤素、NO2、CN、OH、SH、C1-C6烷氧基、C1-C6卤烷氧基、SOn-C1-C6烷基、SOn-C1-C6卤烷基、C1-C4烷基羰基、C1-C4卤烷基羰基、C1-C4烷氧基羰基、C1-C4卤烷氧基羰基、氨基羰基、C1-C4烷基氨基羰基、二-(C1-C4烷基)-氨基羰基、Si(R12)3；
C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基，所述基团是未取代的、部分或完全卤化或被1或2个基团CN、C3-C4环烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤烷氧基或氧基取代；
C3-C8环烷基，其是未取代的、部分或完全卤化或被1或2个基团CN、C1-C4烷基、C3-C4环烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤烷氧基或氧基取代；
苯基、苄基、吡啶基和苯氧基，所述环是未取代的、部分或完全卤化或被1、2或3个取代基C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤烷氧基或(C1-C6烷氧基)羰基取代；或
一起存在于不饱和或部分不饱和的环的相同原子上的两个R16可以是＝O、＝S、＝N(C1-C6烷基)、＝NO-C1-C6烷基、＝CH(C1-C4烷基)或＝C(C1-C4烷基)2；或
两个相邻碳原子上的两个R16与它们键合至的碳原子一起形成4-至8-元饱和、部分或完全不饱和的环，其中所述环可含有1或2个杂原子N、O和/或S作为环成员，所述环是未取代的或被相同或不同的卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4卤烷氧基部分或完全取代；
各n独立地为0、1或2；
各m独立地为0或1；
其中所示对映异构体具有至少50％ee；
所述方法通过式II的酮与式III的乙酰化合物在式IV的催化剂存在下的缩合进行，
Figure BDA0003043940430000091
其中变量具有对式I给出的含义，
Figure BDA0003043940430000092
其中变量具有以下含义：
在IVa(Takemoto’s催化剂)的情况下：
R91a至R91e互相独立地选自H、CN、NO2和C1-C6烷氧基羰基；
R92和R93与它们键合至的碳原子一起形成环己基环；
R94a、R94b选自C1-C3烷基；
在IVb的情况下：
R91a至R91e互相独立地选自H、CN、NO2和C1-C6烷氧基羰基；
R92选自6-甲氧基-4-喹啉基和4-喹啉基；
R93、R94a和R94b与桥连氮原子一起形成含有5至10个环成员的桥环体系，其是未取代的或被一个或多个卤素、C1-C4烷基、C1-C2卤烷基或C2-C4烯基取代，其中键合到相同C原子上的两个取代基可形成＝CH2基团；
式IV的化合物优选选自IVb-1、IVb-2、IVb-3和IVb-4：
Figure BDA0003043940430000101
式I的化合物是用于制备式V的活性化合物的有价值的中间体，
Figure BDA0003043940430000102
其中ee为至少95％，变量如式I的一般和优选实施方案中所定义，A是A1或A2。
这些异
Figure BDA0003043940430000103
唑啉活性化合物V和它们的杀虫活性通常从WO 2005/085216、WO 2007/026965、WO 2009/00289、WO 2011/067272、WO 2012/120399、WO 2014/090918、WO 2016/102482和PCT/EP2018/060439中获知。
WO2017/176948描述了一种制备式V的化合物的方法，其涉及不可逆并且不是立体定向的迈克尔加成，以产生两种异构体。不想要的异构体无法再循环。
但是，本发明形成式I的光学富集的羟醛中间体，其通过逆羟醛反应提供将不想要的异构体(如果形成)再循环回原材料II和III的可能性。
但是，式V的光学富集的化合物无法通过本领域中公开的方法以良好收率制备。本发明的目标任务因此是提供式V的光学富集的化合物的经济的、工业上适用的制造方法，和式IV的活性化合物。通过一开始定义的方法实现这一任务。如本文定义的催化剂在化合物II和III的反应中的存在确保在中等温度下的快速和完全转化。
式II的酮与式III的乙酰化合物的缩合——其中变量具有一开始给出的含义——通常在式IV的催化剂存在下在惰性溶剂中在0℃至+150℃，优选+10℃至+80℃的温度下进行[参见P.Wang等人,Organic Letters,19(10),2634-2637；2017]。
合适的溶剂是脂族烃，如戊烷、己烷、环己烷和石油醚，芳烃，如甲苯、邻-、间-和对-二甲苯，卤代烃，如CH2Cl2、CHCl3、二氯乙烷和氯苯，醚，如二乙醚、二异丙基醚、叔丁基甲基醚(TBME)、1,4-二氧杂环己烷、苯甲醚和四氢呋喃(THF)，腈，如乙腈和丙腈，醇，如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇和叔丁醇，优选脂族烃或卤代烃，如二氯乙烷。也有可能使用所提到的溶剂的混合物。
制备化合物I所需的式II和III的原材料可购得或是文献中已知的(参见WO 2012/120399、WO 2015/128358、WO 2016/102490)或可如上文概述或根据引用的文献制备。
催化剂以化合物II的0.01至0.5，优选0.01至0.2，特别是大约0.02至0.1mol当量使用。原材料通常以等摩尔量与彼此反应。就收率而言，可能有利的是使用基于III计过量的II。
此外，本发明还涉及一种由式I的化合物制造式VI的化合物的方法，使式I的化合物与羟胺VII反应以产生Z-肟VI
Figure BDA0003043940430000121
其中肟基团主要，如至少90％在所示Z-形式中，并且变量如式I的一般和优选实施方案中所定义。
这种转化通常在酸或碱存在下在惰性溶剂中在0℃至+100℃，优选+10℃至+50℃的温度下进行[参见E.Lodge等人,Journal of the American Chemical Society,109(11),3353-61；1987]。
合适的溶剂是未取代或取代的吡啶，如果适当，与脂族烃，如戊烷、己烷、环己烷和石油醚，芳烃，如甲苯、邻-、间-和对-二甲苯，卤代烃，如二氯甲烷、氯仿和氯苯，醚，如二乙醚、二异丙基醚、TBME、二氧杂环己烷、苯甲醚和THF，腈，如乙腈和丙腈，醇，如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇和叔丁醇组合，优选吡啶、2,6-二甲基吡啶、2,3-二甲基吡啶、2,5-二甲基吡啶、2-甲基吡啶(纯的或作为与彼此的混合物)。也有可能使用所提到的溶剂的混合物。该溶剂体系优选主要由吡啶、2,6-二甲基吡啶、2,3-二甲基吡啶、2,5-二甲基吡啶、2-甲基吡啶组成(纯的或作为与彼此的混合物)，并可含有最多50重量％的其它溶剂。
合适的酸和酸性催化剂通常是无机酸，如氢氟酸、盐酸、氢溴酸、硫酸和高氯酸，路易斯酸，如BF3、AlCl3、FeCl3、SnCl4、TiCl4和ZnCl2，还有有机酸，如甲酸、乙酸、丙酸、草酸、甲苯磺酸、苯磺酸、樟脑磺酸、柠檬酸和三氟乙酸。酸通常以催化量使用；但是，它们也可以等摩尔量、过量或如果适当，作为溶剂使用。
出于实际的原因，羟胺VII以酸加成盐的形式使用，优选作为卤化物或硫酸盐，优选卤化物，特别是作为HCl加成盐。
合适的碱包括吡啶、2,6-二甲基吡啶、2,3-二甲基吡啶、2,5-二甲基吡啶、2-甲基吡啶(纯的或作为与彼此的混合物)、NaOH、KOH、乙酸钠、乙酸钾、NaHCO3、Na2CO3、KHCO3、K2CO3。碱通常基于VII计过量使用。
原材料通常以等摩尔量与彼此反应。就收率而言，可能有利的是使用基于I计过量的VII。
式VI的化合物是新颖的，其中变量如对式I所定义和对式I所优选。
此外，本发明还涉及一种制造式V的化合物的方法，其通过式VI的化合物的环化以产生式Va的化合物。在式Va中，变量如对式VI所定义。如果式VI和Va中的基团A是C(＝W)N(R5)R6或A2，式Va可相当于式V的活性化合物。
Figure BDA0003043940430000131
这种转化通常在酸或活化剂存在下在惰性溶剂中在-50℃至+50℃，优选-5℃至+25℃的温度下进行[参见J.Chem.Soc.Chem.Commun.1983、873-875；US2010/179194；Org.Lett.2017,19,2634-2637]。
合适的溶剂是脂族烃，如戊烷、己烷、环己烷和石油醚，芳烃，如甲苯、邻-、间-和对-二甲苯，卤代烃，如二氯甲烷、氯仿和氯苯，醚，如二乙醚、二异丙基醚、TBME、二氧杂环己烷、苯甲醚和THF，腈，如乙腈和丙腈，以及二甲基甲酰胺(DMF)和二甲基乙酰胺(DMA)，优选芳烃和醚(甲苯、THF)。也有可能使用所提到的溶剂的混合物。
合适的碱通常是无机化合物，如碱金属和碱土金属氢化物，如LiH、NaH、KH和CaH2，以及有机碱，例如叔胺，如三甲基胺、三乙基胺(NEt3)、三异丙基乙基胺和N-甲基哌啶、吡啶、取代吡啶，如三甲基吡啶、二甲基吡啶和4-二甲基氨基吡啶，以及双环胺；还有碱金属氨基化物，例如碱金属二异丙基氨基化物，如二异丙基氨基锂；其它碱金属氨基化物，如双(三甲基硅基)氨基锂(LiHMDS)或六甲基二硅氮烷，如六甲基二硅氮烷锂、六甲基二硅氮烷钠、六甲基二硅氮烷钾或四甲基哌啶锂(lithium tetramethylpiperidide)。特别优选的是二异丙基氨基锂、六甲基二硅氮烷锂、六甲基二硅氮烷钠、六甲基二硅氮烷钾。碱通常以催化量使用；但是，它们也可以等摩尔量、过量或如果适当，作为溶剂使用。
合适的活化剂是卤化剂，其通常选自氯化剂和溴化剂，如草酰氯、SOCl2、PBr3和PBr5、PCl3和PCl5、磺酰氯，如甲苯磺酰氯(TsCl)和甲基磺酰氯(MsCl)，优选选自SOCl2和草酰氯。
原材料通常以等摩尔量与彼此反应。就收率而言，可能有利的是使用基于VI计过量的活化剂。
如果在化合物Va中基团A是与设想的最终活性化合物V中的基团A不同的A1或A3，该方法还包括在本领域，例如WO2004/22536中已知的条件下用适当的胺VIII将Va酰胺化。
式V的化合物可通过在酰胺化反应中使式Va’的羧酸或酸衍生物与式VIII的胺反应制备。
在式Va’中，变量如对式V所定义，
Y是OR9，其中R9是H或离去基团，优选C1-C6烷氧基，如OCH3或OC2H5，或
Y是N(R5)R6，其中R5和R6优选是H或C1-C6烷基。
Figure BDA0003043940430000141
该酰胺化反应优选通过与胺VIII的直接反应或通过式Va’的羧酸(Y是OH)用草酰氯[(COCl)2]或亚硫酰氯(SOCl2)预先转化成相应的式Vb的酰基氯，接着与式VIII的胺反应进行。该反应优选在有机碱，如NEt3、N-乙基-N,N-二异丙基胺、吡啶或取代吡啶，如三甲基吡啶或二甲基吡啶存在下进行。在该反应中任选可使用亲核催化剂，如4-(N,N-二甲基氨基)吡啶(“DMAP”)。合适的溶剂是卤代烃，如二氯甲烷、氯仿和氯苯，或极性非质子溶剂，如THF、1,4-二氧杂环己烷和N,N-二甲基甲酰胺(DMF)，或芳烃，如苯、甲苯、邻-、间-和对-二甲苯，或其混合物。该转化通常在-40℃至100℃，优选0℃至30℃的温度下进行。原材料通常以等摩尔量与彼此反应。就收率而言，可能有利的是使用基于Va计过量的VIII。
A是A3的式V的化合物可优选通过其中A是A4的式Va(式Va”)的腈还原成相应的式Vc的胺和随后用式IX的羧酸衍生物将Vc酰化制备。在式Va”中，变量如对式V所定义。
Figure BDA0003043940430000151
Va”还原成Vc通常在碱、还原剂和催化剂存在下在惰性溶剂中在-10℃至+110℃，优选0℃至+60℃的温度下进行[参见JP 2010235590]。
合适的溶剂是脂族烃，如戊烷、己烷、环己烷和石油醚，芳烃，如甲苯、邻-、间-和对-二甲苯，卤代烃，如二氯甲烷、氯仿和氯苯，醚，如二乙醚、二异丙基醚、TBME、二氧杂环己烷、苯甲醚和THF，腈，如乙腈和丙腈，醇，如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇和叔丁醇，以及水；优选醇、醚和水。也有可能使用所提到的溶剂的混合物。
合适的碱通常是无机化合物，如碱金属和碱土金属氢氧化物，如LiOH、NaOH、KOH和Ca(OH)2，碱金属和碱土金属氧化物，如Li2O、Na2O、CaO和MgO，碱金属和碱土金属氢化物，如LiH、NaH、KH和CaH2，碱金属和碱土金属碳酸盐，如Li2CO3、K2CO3和CaCO3，以及碱金属碳酸氢盐，如NaHCO3，以及有机碱，例如叔胺，如三甲胺、NEt3、二异丙基乙基胺和N-甲基哌啶、吡啶、取代吡啶，如三甲基吡啶、二甲基吡啶和4-二甲基氨基吡啶，以及双环胺。特别优选的是碱金属和碱土金属碳酸盐和碱金属碳酸氢盐，如NaHCO3。
碱通常以催化量使用；但是，它们也可以等摩尔量或过量使用。
合适的催化剂是羰基镍、雷尼镍或二氯化镍。
合适的还原剂是氢气或碱金属氢化物，如硼氢化钠或硼氢化锂。
原材料通常以等摩尔量与彼此反应。就收率而言，可能有利的是使用基于III计过量的II。
酰化通常在碱和催化剂存在下在惰性溶剂中在-10℃至110℃，优选0℃至60℃的温度下进行[参见Organic Letters,18(23),5998-6001；2016]。
合适的溶剂是脂族烃，如戊烷、己烷、环己烷和石油醚，芳烃，如甲苯、邻-、间-和对-二甲苯，卤代烃，如二氯甲烷、氯仿和氯苯，醚，如二乙醚、二异丙基醚、TBME、二氧杂环己烷、苯甲醚和THF，腈，如乙腈和丙腈，醇，如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇和叔丁醇，以及水；优选卤代烃和芳烃。也有可能使用所提到的溶剂的混合物。
合适的碱通常是无机化合物，如碱金属和碱土金属氢氧化物，如LiOH、NaOH、KOH和Ca(OH)2，碱金属和碱土金属氧化物，如Li2O、Na2O、CaO和MgO，碱金属和碱土金属氢化物，如LiH、NaH、KH和CaH2，碱金属和碱土金属碳酸盐，如Li2CO3、K2CO3和CaCO3，以及碱金属碳酸氢盐，如NaHCO3，以及有机碱，例如叔胺，如三甲胺、NEt3、二异丙基乙基胺和N-甲基哌啶、吡啶、取代吡啶，如三甲基吡啶、二甲基吡啶和4-二甲基氨基吡啶，以及双环胺。特别优选的是碱金属和碱土金属碳酸盐和碱金属碳酸氢盐，如NaHCO3。
碱通常以催化量使用；但是，它们也可以等摩尔量、过量或如果适当，作为溶剂使用。
合适的催化剂是例如4-N,N-二甲基氨基吡啶。
原材料通常以等摩尔量与彼此反应。就收率而言，可能有利的是使用基于III计过量的II。
反应混合物以常规方式后处理，例如通过与水混合、分离相和如果适当，粗产物的色谱提纯。一些中间体和最终产物以无色或浅棕色粘性油的形式获得，其在减压和适度升高的温度下提纯或脱除挥发性组分。如果中间体和最终产物作为固体获得，也可通过重结晶或消化进行提纯。
但是，如果该合成产生异构体的混合物，通常不一定要求分离，因为在一些情况下独立异构体可在所用后处理过程中或在应用过程中(例如在光、酸或碱的作用下)相互转化。这样的转化也可能在使用后发生，例如在处理植物时在处理过的植物中，或在要控制的有害真菌中发生。
此外，在一个实施方案中，本发明涉及一种制造式V的化合物的方法，其包括使式I和III反应成手性羟醛I，进一步使I反应成Z-肟VI，和VI环化和酰胺化成最终活性化合物V的步骤。
在变量的上述定义中提到的有机部分是-类似于术语卤素-各组成员的各清单的集合术语。前缀Cn-Cm在每种情况下是指基团中的可能的碳原子数。
术语“卤素”在每种情况下是指氟、溴、氯或碘，特别是氟、氯或溴。
如在本文中和在烷基氨基、烷基羰基、烷基硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基和烷氧基烷基的烷基部分中所用的术语“烷基”在每种情况下是指具有通常1至10个碳原子，通常1至6个碳原子，优选1至4个碳原子，更优选1至3个碳原子的直链或支链烷基。
如在本文中和在卤烷基羰基、卤烷氧基羰基、卤烷基硫基、卤烷基磺酰基、卤烷基亚磺酰基、卤烷氧基和卤烷氧基烷基的卤烷基部分中所用的术语“卤烷基”在每种情况下是指具有通常1至10个碳原子，通常1至6个碳原子，优选1至4个碳原子的直链或支链烷基，其中这一基团的氢原子部分或完全被卤素原子替代。
本文所用的术语“烷氧基”在每种情况下是指经氧原子键合并具有通常1至10个碳原子，通常1至6个碳原子，优选1至4个碳原子的直链或支链烷基。
本文所用的术语“烷氧基烷基”是指通常包含1至10，通常1至4，优选1至2个碳原子的烷基，其中1个碳原子携带如上定义的通常包含1至4，优选1或2个碳原子的烷氧基。
本文所用的术语“卤烷氧基”在每种情况下是指具有1至10个碳原子，通常1至6个碳原子，优选1至4个碳原子的直链或支链烷氧基，其中这一基团的氢原子部分或完全被卤素原子，特别是氟原子替代。
本文所用的术语“烷基磺酰基”(S(＝O)2烷基)是指经由磺酰基的硫原子键合在烷基中的任何位置的具有1至10个碳原子，优选1至4个碳原子(＝C1-C4烷基磺酰基)，优选1至3个碳原子的直链或支链饱和烷基。
术语“烷基羰基”是指经由羰基(C＝O)的碳原子键合到分子其余部分的如上文定义的烷基。
术语“烷氧基羰基”是指经由氧原子键合到分子其余部分的如上文定义的烷基羰基。
本文所用的术语“烯基”在每种情况下是指具有通常2至10，通常2至6，优选2至4个碳原子的单不饱和烃基。
本文所用的术语“卤烯基”是指其中氢原子部分或完全被卤素原子替代的如上文定义的烯基。
本文所用的术语“炔基”在每种情况下是指具有通常2至10，通常2至6，优选2至4个碳原子的单不饱和烃基。
如在本文中和在环烷氧基和环烷基硫基的环烷基部分中所用的术语“环烷基”在每种情况下是指具有通常3至10或3至6个碳原子的单环脂环族基团，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基和环癸基或环丙基(c-C3H5)、环丁基(c-C4H7)、环戊基(c-C5H9)和环己基(c-C6H11)。
如在本文中和在卤环烷氧基和卤环烷基硫基的卤环烷基部分中所用的术语“卤环烷基”在每种情况下是指具有通常3至10个C原子或3至6个C原子的单环脂环族基团，其中至少一个，例如1、2、3、4或5个氢原子被卤素，特别是被氟或氯替代。
术语“碳环”或“碳环基”包括通常3-至12-元，优选3-至8-元或5-至8-元，更优选5-或6-元单环非芳族环，其包含3至12，优选3至8或5至8，更优选5或6个碳原子。优选地，术语“碳环”涵盖如上文定义的环烷基和环烯基。
术语“杂环”或“杂环基”包括通常3-至12-元，优选5-或6-元，特别是6-元单环杂环非芳族基团。杂环非芳族基团通常包含1、2或3个选自N、O和S的杂原子作为环成员，其中作为环成员的S原子可作为S、SO或SO2存在。
术语“杂芳基”包括包含1、2或3个选自N、O和S的杂原子作为环成员的单环5-或6-元杂芳族基团。
术语“杂环烷基”和“杂芳基烷基”是指经由C1-C4烷基，特别是甲基(分别＝杂环基甲基或杂芳基甲基)键合到分子其余部分的分别如上文定义的杂环基或杂芳基。
关于变量，中间体的特别优选的实施方案对应于式I的化合物的特别优选的实施方案。
在一个特定实施方案中，式I的化合物的变量具有下列含义，这些含义独自和互相组合地，构成式I的化合物的特定实施方案。
在本发明的方法的化合物中，R1优选是氟甲基，特别是CF3。
携带R2 n取代的式I、II、V和VI中的苯基环优选是基团P
Figure BDA0003043940430000191
R2a优选选自F、Cl、Br、CF3和OCF3。
R2b和R2c独立地优选选自H、F、Cl、Br、CF3和OCF3。
特别优选的是R2a、R2b和R2c的以下组合的每一种，其中表A的每行是指携带R2a、R2b和R2c部分的苯基环P的取代型式。
表A
Figure BDA0003043940430000192
组A-8、A-9和A-11是式I、III、V、Va和VI化合物中的更优选型式。A-11特别优选。
R3优选是H、卤素或CH3。
在一个优选实施方案中，G1和G2各自代表CR3，特别地，G1是CH且G2是C-Cl或C-CH3。
在另一实施方案中，G1和G2各自代表CR3，其中两个R3形成五元或六元的饱和碳环形环，或二氢呋喃。
在另一实施方案中，G1和G2一起形成硫原子。
Figure BDA0003043940430000201
一个优选实施方案涉及用于获得其中A是A1的化合物V的方法。
作为催化剂IV，优选使用化合物IVa-1(1-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-3-[(1R,2R)-(-)-2-(二甲基氨基)环己基]硫脲(“R,R-TUC”))。这种化合物是US 7,632,970中已知的。
Figure BDA0003043940430000202
在另一实施方案中，使用化合物IVb-1(参见Vakulya等人,Organic Letters(2005),7(10),1967-1969))作为催化剂
Figure BDA0003043940430000203
在另一实施方案中，催化剂选自本领域中已知的化合物IVa-2、IVa-3和IVa-4(参见Wang等人,Chemistry-A European Journal(2009),15(3),589-592；McCooey等人,Angewandte Chemie,International Edition(2005),44(39),6367-6370；Tan等人,Chemistry-A European Journal(2012),18(21),6414)。
Figure BDA0003043940430000211
催化剂IV优选以相对于式II或III化合物计0.1-100摩尔％，更优选0.5-50摩尔％，特别是1-20摩尔％的量使用。
用于获得其中A是A1的化合物V的方法优选由式III的化合物开始，其中A是C(＝O)Y且Y是OR9，优选OH或C1-C4烷氧基或NR5R6，其中R5和R6是H或C1-C4烷基，Y优选是NHCH3。化合物I、III、Va和VI中的特别优选的A基团是C1-C4烷基酯，如C(＝O)OCH3。
在A1中，变量R5和R6优选具有以下含义：
R5优选是H、C1-C4烷基；
R6优选是H、C1-C6烷基、C2-C6烯基，所述基团被一个或多个相同或不同的R8取代，其中
R8优选是C3-C8环烷基、C3-C8卤环烷基，其中碳链可被一个或多个R13取代；
S(O)nR9、N(R10a)R10b、C(＝O)N(R10a)R10b、C(＝S)N(R10a)R10b、C(＝O)OR9、CH＝NOR9，
苯基，其是未取代的或被相同或不同的R16部分或完全取代，或
包含1、2或3个杂原子N、O和/或S作为环成员的3-、4-、5-、6-或7-元饱和、部分或完全不饱和的杂环形环，所述环是未取代的或被相同或不同的R16部分或完全取代，或
含有1或2个杂原子N、O和/或S作为环成员的5-元饱和杂单环的环，所述环是未取代的或被一个或多个相同或不同的R11取代，优选未取代或取代的HET；
存在于烷基、烯基、炔基或环烷基的相同碳原子上的两个R8一起形成基团＝O、＝C(R13)2；＝S；＝S(O)m(R15)2、＝S(O)mR15N(R14a)R14b、＝NR10a、＝NOR9；或＝NN(R10a)R10b；
R9优选是H、CN、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基；
R11 C1-C10烷基，其是未取代的、部分或完全卤化和/或可被相同或不同的R8取代，或
OR9、NR10aR10b、S(O)nR9；
存在于不饱和或部分不饱和的杂环形环的相同环碳原子上的两个R11可一起形成基团＝O、＝C(R13)2、＝S、＝S(O)m(R15)2、＝S(O)mR15N(R14a)R14b、＝NR14、＝NOR15或＝NN(R14a)R14b。
另一实施方案涉及用于获得化合物V——其中A是A2，优选其中Q-Z是％–CH2-O-*，R4是C1-C4烷基羰基，其中该烷基的末端C原子被S(O)n-C1-C4烷基取代——的方法。
另一实施方案涉及用于获得化合物V——其中A是A3，优选CH2-NR5C(＝O)R6，其中R5是H或CH3，R6是H、C1-C6烷基、C2-C6烯基，所述基团被一个或多个相同或不同的R8取代，其中R8如上文定义和如上文优选——的方法。
其中A是A4的化合物I、Va和VI是本发明的方法中的优选中间体。
该方法特别适用于合成下列式V的活性化合物，其对应于其中变量如上文定义和如上文优选的式V.A和V.B：
Figure BDA0003043940430000221
其中W是CH或O；和
Figure BDA0003043940430000222
其中p是1或2；Rx5是H或CH3，Rx6是C1-C6烷基、C1-C4卤烷基、C3-C6烯基、C3-C6炔基，所述基团可被C(＝O)ORa1、C(＝O)N(Ra2)Ra3、CH＝NORa1取代，和苯基、苄基，所述环是未取代的或被卤素、C1-C4烷基或C1-C4卤烷基取代；其中Ra1是C1-C6烷基，Ra2和Ra3各自是H或C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基；
Rx6优选是CH3、C2H5、CH2(CH3)2、CH2CH＝CH2、CH2CF3、CH2CH2CF3、CH2C6H5、CH2C(＝O)OCH3。
该方法还特别适用于合成本领域中已知的下列式V的活性化合物V.1、V.2、V.3、V.4、V.5和V.6(参见：WO 2011067272；WO 2005085216；WO 200900289；WO 2014090918；WO2007026965；WO 2012120399)：
Figure BDA0003043940430000231
相应地，该方法还特别适用于合成对应于式VIa的式VI的化合物
Figure BDA0003043940430000241
其中
R1是CF3；
R2a是F、Cl、Br、CF3或OCF3；
R2b和R2c互相独立地为H、F、Cl、Br、CF3或OCF3；
A是A1、A2或A3；其中
A1是C(＝O)N(R5)R6、C(＝O)OR9，其中
A2是
Figure BDA0003043940430000242
其中#是指基团A的键，％是指连向G1的键；
Q-Z是％–CH2-O-*，其中％标记Q连向苯基的键，*标记Z连向氮杂环丁烷的键；和
RA4是H或C(＝O)R4A，其中
R4A是H、C1-C4烷基羰基，其是未取代的或被S(O)n-C1-C6烷基取代；
A3是CH2-NR5C(＝O)R6；
G1和G2各自是CR3，或一起形成硫原子；
R3是H或C1-C4烷基，或键合到相邻碳原子上的两个R3可形成五元或六元饱和或芳族碳环形环，或二氢呋喃，或
键合到位置G1的碳原子的R3形成连向基团A2中的链*-Q-Z-的键；
R5是H；
R6是H或C1-C6烷基，其是未取代的或被一个或两个R8取代；
或R5和R6，与它们键合至的氮原子一起，形成5-或6-元饱和杂环形环，所述环含有1或2个选自O、S、N和C＝O的基团作为环成员，所述杂环形环是未取代的或被相同或不同的C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤烷氧基、C1-C6烷基硫基、C1-C6卤烷基硫基、C3-C8环烷基、C3-C8卤环烷基、C2-C6烯基、C2-C6卤烯基、C2-C6炔基、C2-C6卤炔基部分取代；
各R8是C(＝O)N(R10a)R10b，或
存在于烷基的相同碳原子上的两个R8一起形成＝NOR9；
R9是C1-C4烷基；
R10a、R10b互相独立地为H、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、C2-C6烯基、C2-C6卤烯基、C2-C6炔基、C2-C6卤炔基。
特别优选的是式VIa的化合物，其中R1是CF3，变量具有如表VI中所示的含义，其中各化合物对应于一行。
表VI
Figure BDA0003043940430000251
Figure BDA0003043940430000261
在含G1-G2的环中:#标记连向肟基团的键
在基团A中:X标记连向分子其余部分的键
下列实施例例示本发明。
A.制备实施例
通过适当修改原材料，使用合成描述中给出的程序获得另外的化合物I。由此获得的化合物与物理数据一起列在下表中。
通过熔点测定、通过NMR谱法或通过由HPLC-MS或HPLC色谱法测定的质量([m/z])或保留时间(RT；[min.])表征下示产物。
HPLC-MS＝联合高效液相色谱法/质谱法；
HPLC方法A:HPLC方法:Phenomenex Kinetex 1.7μm XB-C18 100A；50x2.1mm；流动相:A:水+0.1％三氟乙酸(TFA)；B:乙腈；梯度:在1.50分钟内5-100％B；100％B 0.25min；流量:在60℃下在1.51分钟内0.8-1.0ml/min。MS:ESI positive，m/z 100-1400。
HPLC方法B:HPLC Phenomenex Kinetex 1,7μm XB-C18 100A,50x2,1mm",流动相:A:水+0.1％TFA；B:乙腈；温度:60℃；梯度:在1.50分钟内5％B至100％B；100％B 0.25min；流量:在1.51分钟内0.8ml/min至1.0ml/min；MS方法:ESI positive；质量范围(m/z):100-700"。
HPLC方法C:Daicel Chiralpak AD-RH 5μm 150x4.6mm、流动相A:水+0.1％v/vH3PO4、B:乙腈/2-丙醇(1:1)温度50℃,梯度:50％B 0min、50％B 10min、70％B 25min、100％B 30min100％B 35min、50％B35.5min，总运行时间40min；流量1.2mL/min.UV-检测器λ＝216nm；BW 4nm；压力130巴。
实施例1:S-氟雷拉纳(S-fluralaner)的制备
步骤1:4-[(3S)-3-(3,5-二氯苯基)-4,4,4-三氟-3-羟基-丁酰基]-2-甲基-苯甲酸甲酯的制备
向1-(3,5-二氯苯基)-2,2,2-三氟-乙酮(制备是WO 2010125130中已知的，13.15克，54.11毫摩尔，1.30当量)在甲苯(70mL)中的溶液中加入R,R-TUC(344毫克，0.832毫摩尔，0.02当量)和4-乙酰基-2-甲基-苯甲酸甲酯(参见WO 2013/025425,8.00克，41.6毫摩尔，1.00当量)并将混合物在20至25℃下搅拌过夜。在完全反应后，在减压下除去挥发物并将残留物在45℃下置于石油醚中。在20至25℃下1小时后，通过过滤除去沉淀物，其含有标题化合物的外消旋物(5.4克)。母液在真空中浓缩并通过在硅胶上的快速色谱法提纯以产生11.3克标题化合物(对映体比率99.7:0.3)。
1H NMR:(400MHz,CDCl3):δ2.66(s,3H),3.69(d,1H),3.88(d,1H),3.94(s,3H),5.63(s,1H),7.35(m,1H),7.51(s,2H),7.79(m,2H),8.00(m,1H)ppm。
外消旋物:HPLC方法C:Rt＝8.032min和8.708min
标题化合物S-异构体:HPLC方法C:Rt＝8.094min
步骤2:4-[(Z)-C-[(2S)-2-(3,5-二氯苯基)-3,3,3-三氟-2-羟基-丙基]-N-羟基-碳亚氨基(carbonimidoyl)]-2-甲基-苯甲酸甲酯的制备
在20至25℃下向4-[(3S)-3-(3,5-二氯苯基)-4,4,4-三氟-3-羟基-丁酰基]-2-甲基-苯甲酸甲酯(54.4克，125毫摩尔，1.00当量)和2,6-二甲基吡啶(300毫升)的混合物中分几份加入固体羟胺盐酸盐(69.49克，250毫摩尔，2.00当量)。在搅拌过夜后，将反应混合物倒在冰-水(1L)上并用二氯甲烷萃取。合并的有机层用盐酸水溶液(6N)和水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。残留物用TBME研制以除去残余二甲基吡啶盐酸盐。将滤液浓缩并经硅胶塞过滤以获得46.7克标题化合物(83％收率)。
1H NMR:(400MHz,丙酮-d6):δ2.49(s,3H),3.39(d,1H),3.70(d,1H),3.88(s,3H),6.04(s,1H),7.10(s,1H),7.15(d,1H),7.36(s,1H),7.48(s,2H),7.76(d,1H),10.38(s,1H)ppm。
步骤3:4-[(5S)-5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4H-异
Figure BDA0003043940430000281
唑-3-基]-2-甲基-苯甲酸甲酯的制备
在0℃下向4-[(Z)-C-[(2S)-2-(3,5-二氯苯基)-3,3,3-三氟-2-羟基-丙基]-N-羟基-碳亚氨基]-2-甲基-苯甲酸甲酯(5.90克，13.1毫摩尔，1.00当量)在甲苯(30毫升)中的悬浮液中加入双(三甲基硅基)氨基锂的溶液(LiHMDS；15.7毫升在THF中的1M溶液，15.7毫摩尔，1.2当量)。在这一温度下30分钟后，缓慢加入甲磺酰氯(3.75克，32.8毫摩尔，2.5当量)并让混合物达到20至25℃。在反应完成后，在冰冷却下加入水和TBME。分离层，有机层用1N HCl和水洗涤。在经Na2SO4干燥后，通过过滤除去固体并将滤液在真空中浓缩。所得残留物通过硅胶色谱法提纯以产生4.20克标题化合物(74％收率)。
1H NMR:(400MHz,CDCl3):δ2.62(s,3H),3.73(d,1H),3.93(s,3H),4.11(d,1H),7.45(s,1H),7.51-7.58(m,3H),7.96(d,1H)ppm。
外消旋物:HPLC方法C:Rt＝9.544min和10.309min
标题化合物S-异构体:HPLC方法C:Rt＝9.540min
步骤4:4-[(5S)-5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4H-异
Figure BDA0003043940430000291
唑-3-基]-2-甲基-苯甲酸的制备
向4-[(5S)-5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4H-异
Figure BDA0003043940430000292
唑-3-基]-2-甲基-苯甲酸甲酯(21.90克，50.67毫摩尔，1.00当量)在THF(100毫升)中的溶液中加入LiOH水溶液(101毫升2M溶液，101毫摩尔，2.0当量)并将混合物在40℃下搅拌过夜。在完全转化后，将混合物冷却并加入盐酸水溶液(2N)以酸化。在用乙酸乙酯萃取后，合并的有机层用盐水洗涤并经Na2SO4干燥。在过滤和减压除去溶剂后，获得21.1克标题化合物(100％)并且不经提纯即用于下一步骤。
1H NMR:(400MHz,CDCl3):δ2.69(s,3H),3.73(d,1H),4.12(d,1H),7.44(s,1H),7.52(s,2H),7.65(m,2H),8.12(d,1H)ppm。
步骤5:4-[(5S)-5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4H-异
Figure BDA0003043940430000293
唑-3-基]-2-甲基-N-[2-氧代-2-(2,2,2-三氟乙基氨基)乙基]苯甲酰胺(S-氟雷拉纳)的制备
在0-5℃下向4-[(5S)-5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4H-异
Figure BDA0003043940430000294
唑-3-基]-2-甲基-苯甲酸(200毫克，478毫摩尔，1.00当量)、[2-氧代-2-(2,2,2-三氟乙基氨基)乙基]氯化铵(111毫克，574毫摩尔，1.20当量)和三吡咯烷基溴化
Figure BDA0003043940430000295
六氟磷酸盐(
Figure BDA0003043940430000296
267毫克，574毫摩尔，1.00当量)在二氯甲烷(10毫升)中的混合物中加入二异丙基乙基胺(0.34毫升，0.26克，2.0毫摩尔，4.2当量)并让混合物达到20至25℃。在反应完全后，在真空中除去所有挥发物并将残留物置于乙酸乙酯中。这一溶液用2N HCLl和水洗涤，然后经Na2SO4干燥。在过滤后，在真空中除去溶剂且残留物通过在硅胶上的快速色谱法提纯以获得154毫克S-氟雷拉纳(55％)作为无色固体。
LC-MS:C22H17Cl2F6N3O3 +[(M+H)+]]的质量计算值556.3,实测值556.1；RT＝1.311min(方法A)。
1H NMR:(400MHz,CDCl3):δ2.49(s,3H),3.73(d,1H),3.95(m,2H),4.09(d,1H),4.21(d,2H),6.68(m,1H),6.86(m,1H),7.39-7.61(m,6H)ppm。
实施例2:异噁唑虫酰胺(S-isocycloseram)的制备
步骤1:4-[(3S)-3-(3,5-二氯-4-氟苯基)-4,4,4-三氟-3-羟基-丁酰基]-2-甲基-苯甲酸甲酯的制备
类似于实施例1，步骤1进行反应。粗制混合物从石油醚中结晶产生在母液中的标题化合物，对映体比率(S:R)为98:2，分离收率为61％。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ＝2.67(s,3H),3.71(d,1H),3.85(d,1H),3.96(s,3H),5.69(s,1H),7.58(d,2H),7.78(m,2H),8.00(d,1H)。
步骤2:4-[(Z)-C-[(2S)-2-(3,5-二氯-4-氟苯基)-3,3,3-三氟-2-羟基-丙基]-N-羟基-碳亚氨基]-2-甲基-苯甲酸甲酯的制备
向带有螺旋桨搅拌的2升四颈烧瓶中加入2,6-二甲基吡啶(1250毫升)和羟铵盐酸盐(69.00克，3当量)。在20至25℃下1小时后，加入在2,6-二甲基吡啶(2,6-luditine)(250毫升)中的4-[(3S)-3-(3,5-二氯-4-氟苯基)-4,4,4-三氟-3-羟基-丁酰基]-2-甲基-苯甲酸甲酯(150克，1当量)。在原材料消耗后，将反应混合物添加到冰水(1.5升)中并分离乙酸乙酯(1升)和有机层。水层用乙酸乙酯(2x500毫升)萃取，合并的有机层用冰冷的6N HCl(1.7升)洗涤。在用水(2x1.5升)洗涤后，有机层经Na2SO4干燥，过滤并蒸发至干。所得残留物用正戊烷(150毫升)研制以产生标题化合物(154g,99％)。
1H-NMR(400MHz,丙酮-d6):δ＝2.49(s,3H),3.36(d,1H),3.71(d,1H),3.87(s,3H),6.10(s,1H),7.09(s,1H),7.16(d,1H),7.56(d,2H),7.77(d,1H),10.36(s,1H)。
步骤3:4-[(5S)-5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4H-异
Figure BDA0003043940430000311
唑-3-基]-2-甲基-苯甲酸甲酯的制备
在-5℃下向4-[(Z)-C-[(2S)-2-(3,5-二氯-4-氟苯基)-3,3,3-三氟-2-羟基-丙基]-N-羟基-碳亚氨基]-2-甲基-苯甲酸甲酯(120.6克，1.0当量)在THF(600毫升)中的溶液中加入LiHMDS的溶液(566毫升在THF中的1M溶液，2.2当量)。在该温度下30分钟后，缓慢加入甲磺酰氯的溶液(42.3毫升，62.5克，2.12当量，在100毫升THF中)，接着温度升高到0℃。在0℃下2小时后，移除冷却浴并将混合物在20-25℃下搅拌过夜。在0-5℃下加入水(200毫升)和2N HCl(200毫升)，并在真空中除去挥发物。剩余水性混合物用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用水洗涤并经Na2SO4干燥。在除去溶剂后，残留物通过在硅胶上的快速色谱法提纯以产生标题化合物(90.0克，78％)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ＝2.63(s,3H),3.69(d,1H),3.89(s,3H),4.11(d,1H),7.52(m,2H),7.60(m,2H),7.96(d,1H)。
步骤4:4-[(5S)-5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4H-异
Figure BDA0003043940430000312
唑-3-基]-2-甲基-苯甲酸的制备
在20-25℃下向4-[(5S)-5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4H-异
Figure BDA0003043940430000313
唑-3-基]-2-甲基-苯甲酸甲酯(150克，333毫摩尔，1.00当量)在THF(1500毫升)中的溶液中加入1M LiOH水溶液(666毫升)。反应混合物在40℃下搅拌过夜，冷却到0℃并加入2M HCl直至达到pH 1。分离有机层，水层用乙酸乙酯(2x500毫升)萃取。合并的有机层用盐水洗涤并经Na2SO4干燥。在真空中除去溶剂以产生标题化合物(145克，100％)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ＝2.71(s,3H),3.72(d,1H),4.11(d,1H),7.54-7.63(m,4H),8.10(m,1H)。
步骤5:4-[(5S)-5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4H-异
Figure BDA0003043940430000314
唑-3-基]-2-甲基-苯甲酰氯的制备
在20-25℃下在3小时内向4-[(5S)-5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4H-异
Figure BDA0003043940430000315
唑-3-基]-2-甲基-苯甲酸(160克，366毫摩尔，1.00当量)在二氯甲烷(1700毫升)中的溶液中加入DMF(1毫升)，接着在二氯甲烷(300毫升)中的草酰氯(94毫升，1.10摩尔，3当量)。在反应完全后，在真空中除去所有挥发物以产生标题化合物(166克，100％)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ＝2.60(s,3H),3.71(d,1H),4.11(d,1H),7.54-7.70(m,4H),8.27(m,1H)。
步骤6:4-[(5S)-5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4H-异
Figure BDA0003043940430000321
唑-3-基]-2-甲基-N-[2-氧代-2-(2,2,2-三氟乙基氨基)乙基]苯甲酰胺(异噁唑虫酰胺(S-isocycloseram))的制备
在0-5℃下在60分钟内向[(4R)-2-乙基-3-氧代-异
Figure BDA0003043940430000322
唑烷-4-基]氯化铵(67.12克，403.3毫摩尔，1.100当量)在THF(1500毫升)中的悬浮液中加入DMAP(2.24克，0.018摩尔，0.05当量)，接着二异丙基乙基胺(251毫升，1.83摩尔，5当量)。在0-5℃下30分钟后，在0-5℃下在120分钟内加入4-[(5S)-5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4H-异
Figure BDA0003043940430000323
唑-3-基]-2-甲基-苯甲酰氯(166克，366毫摩尔，1.00当量)在THF(400毫升)中的溶液。移除冷却浴，并将混合物搅拌过夜，此时形成产物并且无法观察到原材料。向这种混合物中加入2MHCl直至达到pH 1。分离层，水层用乙酸乙酯萃取(2x)。合并的有机层用水和盐水洗涤，然后经Na2SO4干燥。在除去溶剂后，残留物用二异丙基醚研制以产生作为无色固体的标题化合物(166.6克，83％)(mp.141℃)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ＝1.25(t,3H),2.49(s,3H),3.56-3.77(m,3H),4.01-4.12(m,2H),4.85(m,1H),4.99(m,1H),6.47(m,1H),7.46-7.62(m,5H)。
实施例3:沙罗拉纳(S-sarolaner)的制备
步骤1:(3S)-3-(3,5-二氯-4-氟苯基)-4,4,4-三氟-3-羟基-1-[1'-(2-甲基磺酰基乙酰基)螺[3H-异苯并呋喃-1,3'-氮杂环丁烷]-5-基]丁-1-酮的合成
类似于实施例1，步骤1进行反应。粗制混合物从石油醚中结晶产生在母液中的标题化合物，对映体比率为99:1。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ＝3.20(s,3H),3.71(d,1H),3.82(d,1H),3.85(s,2H),4.36(d,1H),4.47(d,1H),5.19(s,1H),5.70(d,1H),7.55(d,2H),7.70(d,1H),7.79(s,1H),8.00(d,1H)。
步骤2:1-[6-[(Z)-C-[(2S)-2-(3,5-二氯-4-氟苯基)-3,3,3-三氟-2-羟基-丙基]-N-羟基-碳亚氨基]螺[1H-异苯并呋喃-3,3'-氮杂环丁烷]-1'-基]-2-甲基磺酰基-乙酮的合成
向羟胺盐酸盐(95毫克)和2,6-二甲基吡啶(10毫升)的混合物中加入(3S)-3-(3,5-二氯-4-氟苯基)-4,4,4-三氟-3-羟基-1-[1'-(2-甲基磺酰基乙酰基)螺[3H-异苯并呋喃-1,3'-氮杂环丁烷]-5-基]丁-1-酮(160毫克)在2,6-二甲基吡啶(5毫升)中的溶液。在原材料消耗后，将反应混合物添加到乙酸乙酯中并用1M HCl(3x)、水(2x)洗涤，然后有机层经Na2SO4干燥。在真空中除去所有挥发物后，作为无色固体获得标题化合物(160毫克)，其不经进一步提纯即用于下一阶段。
步骤3:1-[6-[(5S)-5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4H-异
Figure BDA0003043940430000331
唑-3-基]螺[1H-异苯并呋喃-3,3'-氮杂环丁烷]-1'-基]-2-甲基磺酰基-乙酮(沙罗拉纳(S-sarolaner))的合成
在0℃下向1-[6-[(Z)-C-[(2S)-2-(3,5-二氯-4-氟苯基)-3,3,3-三氟-2-羟基-丙基]-N-羟基-碳亚氨基]螺[1H-异苯并呋喃-3,3'-氮杂环丁烷]-1'-基]-2-甲基磺酰基-乙酮(160毫克，267毫摩尔)在THF(10毫升)中的溶液中加入LiHMDS(0.59毫升1M溶液，587毫摩尔，2.2当量)。该混合物在0℃下搅拌60分钟，然后逐滴加入甲磺酰氯(61毫克，534毫摩尔，2.0当量)。让混合物达到20-25℃并搅拌12小时。TLC显示反应完全，并加入乙酸乙酯和NH4Cl水溶液。分离层，有机层用水洗涤(3x)。在除去溶剂后，残留物通过在硅胶上的快速色谱法提纯以获得标题化合物(101毫克，65％)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝3.13(s,3H),4.19-4.24(m,4H),4.30-4.42(m,2H),4.59(s,2H),5.17(s,2H),7.64-7.83(m,5H)。
实施例4:4-[(5S)-5-[3-氯-5-(三氟甲基)苯基]-5-(三氟甲基)-4H-异
Figure BDA0003043940430000332
唑-3-基]-N-[2-氧代-2-(2,2,2-三氟乙基氨基)乙基]萘-1-甲酰胺(S-阿福拉纳(S-afoxolaner))的制备
步骤1:4-[(3S)-3-[3-氯-5-(三氟甲基)苯基]-4,4,4-三氟-3-羟基-丁酰基]萘-1-甲酸甲酯的制备
类似于实施例1，步骤1进行反应。粗制混合物从石油醚中结晶产生在母液中的标题化合物，对映体比率为96:4。
后续步骤2至5类似于实施例3进行。
4-[(5S)-5-[3-氯-5-(三氟甲基)苯基]-5-(三氟甲基)-4H-异
Figure BDA0003043940430000341
唑-3-基]-N-[2-氧代-2-(2,2,2-三氟乙基氨基)乙基]萘-1-甲酰胺(S-阿福拉纳(S-afoxolaner))的1H-NMR(500MHz,CDCl3):δ＝3.85-3.99(m,3H),4.23-4.36(m,3H),7.29-7.64(m,6H),7.71(s,1H),7.83(s,1H),7.89(s,1H),8.20(m,1H),8.81(m,1H)。

Claims (15)

1.一种制备式I的化合物的方法
Figure FDA0003043940420000011
其中
R1是卤甲基；
各R2独立地为H、卤素、CN、N3、NO2、SCN、SF5、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基，所述基团是未取代的、部分或完全卤化和/或被一个或多个相同或不同的R8取代，
Si(R12)3、OR9、S(O)nR9、NR10aR10b，
苯基，其是未取代的或被R11部分或完全取代，和含有1、2、3或4个杂原子N、O和/或S作为环成员的3至10元饱和、部分或完全不饱和的杂单环形或杂双环形环，所述环是未取代的或被一个或多个相同或不同的R11取代，优选未取代或取代的HET；
n是0、1或2；
G1、G2各自是CR3，或一起形成硫原子；
各R3独立地选自对R2提到的含义，
或键合到相邻碳原子上的两个R3可形成五元或六元的饱和、部分或完全不饱和的碳环形环，或二氢呋喃，或
键合到位置G1的碳原子的R3形成连向基团A2中的链*-Q-Z-的键；
A是基团A1、A2、A3或A4；其中
A1是C(＝W)Y；
W是O或S；
Y是N(R5)R6或OR9；
A2是
Figure FDA0003043940420000012
其中#是指基团A的键，％是指连向G1的键；
Q-Z是％–CH2-O-*、‘％-CH2-S(O)n-*或％–C(＝O)-O-*，其中％标记Q连向苯基的键，*标记Z连向氮杂环丁烷的键；和
RA4是H或C(＝O)R4A，其中
R4A是H、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、C2-C6烯基、C2-C6卤烯基、C2-C6炔基、C2-C6卤炔基、C1-C4烷基羰基，所述脂族基团是未取代的或被一个或多个基团R41取代；
C3-C6环烷基、C3-C6卤环烷基，所述环状基团是未取代的或被一个或多个R42取代；
C(＝O)N(R43)R44、N(R43)R45、CH＝NOR46；
苯基、杂环或杂芳基HET，所述环是未取代的或被RA部分或完全取代；
R41独立地为OH、CN、C1-C6烷氧基、C1-C6卤烷氧基、S(O)n-C1-C6烷基、S(O)n-C1-C6卤烷基、C(＝O)N(R43)R44，
C3-C6环烷基或C3-C6卤环烷基，所述环是未取代的或被一个或多个R411取代；或
苯基、杂环或杂芳基HET，所述环是未取代的或被RA部分或完全取代；
R411独立地为OH、CN、C1-C2烷基或C1-C2卤烷基；
R43是H或C1-C6烷基，
R44是H、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、C2-C6烯基、C2-C6卤烯基、C2-C6炔基、C2-C6卤炔基或C3-C6环烷基、C3-C6卤环烷基、C3-C6环烷基甲基或C3-C6卤环烷基甲基，所述环是未取代的或被氰基取代；
R45 H、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、CH2-CN、C3-C6环烷基、C3-C6卤环烷基、C3-C6环烷基甲基、C3-C6卤环烷基甲基、苯基和杂芳基HET，所述芳环是未取代的或被RA部分或完全取代；
R42 C1-C6烷基、C1-C6卤烷基或如对R41定义的基团；
R46独立地为H、C1-C6烷基或C1-C6卤烷基；
RA独立地选自卤素、CN、NO2、C1-C4烷基、C1-C4卤烷基、C2-C4烯基、C2-C4卤烯基、C2-C4炔基、C2-C4卤炔基、C3-C6环烷基、C3-C6卤环烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤烷氧基、S(O)n-C1-C4烷基、S(O)n-C1-C4卤烷基、C1-C4烷基羰基、C1-C4卤烷基羰基、C(＝O)N(R43)R44；或
存在于饱和或部分饱和的环的相同碳原子上的两个RA可一起形成＝O或＝S；或
存在于杂环形环的相同S或SO环成员上的两个RA可一起形成基团＝N(C1-C6烷基)、＝NO(C1-C6烷基)、＝NN(H)(C1-C6烷基)或＝NN(C1-C6烷基)2；
A3是CH2-NR5C(＝W)R6；
A4是氰基；
R5独立地选自对R2提到的含义；
R6是H、CN、C1-C10烷基、C3-C8环烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基，所述基团是未取代的、部分或完全卤化和/或被一个或多个相同或不同的R8取代；或
S(O)nR9或C(＝O)R8；或
3-至8-元饱和、部分或完全不饱和的杂环形环，所述环可含有1、2、3或4个杂原子O、S、N、C＝O和/或C＝S作为环成员，所述杂环形环是未取代的或被相同或不同的以下取代基部分或完全取代：卤素、CN、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤烷氧基、C1-C6烷基硫基、C1-C6卤烷基硫基、C3-C8环烷基、C3-C8卤环烷基、C2-C6烯基、C2-C6卤烯基、C2-C6炔基、C2-C6卤炔基，所述基团是未取代的或被相同或不同的R8部分或完全取代，或苯基，其可被R11部分或完全取代；
或R5和R6一起形成基团＝C(R8)2、＝S(O)m(R9)2、＝NR10a或＝NOR9；
R7a、R7b互相独立地为H、卤素、CN、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基，所述基团是未取代的、部分或完全卤化和/或被相同或不同的R8取代；
各R8独立地为CN、N3、NO2、SCN、SF5、C3-C8环烷基、C3-C8卤环烷基，其中碳链可被一个或多个R13取代；
Si(R12)3、OR9、OSO2R9、S(O)nR9、N(R10a)R10b、C(＝O)N(R10a)R10b、C(＝S)N(R10a)R10b、C(＝O)OR9、CH＝NOR9，
苯基，其是未取代的或被相同或不同的R16部分或完全取代，或
包含1、2或3个杂原子N、O和/或S作为环成员的3-、4-、5-、6-或7-元饱和、部分或完全不饱和的杂环形环，所述环是未取代的或被相同或不同的R16部分或完全取代，或
存在于烷基、烯基、炔基或环烷基的相同碳原子上的两个R8一起形成基团＝O、＝C(R13)2；＝S；＝S(O)m(R15)2、＝S(O)mR15N(R14a)R14b、＝NR10a、＝NOR9；或＝NN(R10a)R10b；或
两个基团R8，与它们键合至的烷基、烯基、炔基或环烷基的碳原子一起，形成3-、4-、5-、6-、7-或8-元饱和或部分不饱和的碳环形或杂环形环，所述杂环形环包含1、2、3或4个杂原子N、O和/或S作为环成员，所述环是未取代的或被相同或不同的R16部分或完全取代；和
作为环烷基环上的取代基的R8可另外是C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、C2-C6烯基、C2-C6卤烯基、C2-C6炔基和C2-C6卤炔基，所述基团是未取代的或被相同或不同的R13部分或完全取代；
基团C(＝O)R8和＝C(R8)2中的R8可另外是H、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、C2-C6烯基、C2-C6卤烯基、C2-C6炔基或C2-C6卤炔基，所述基团是未取代的或被相同或不同的R13部分或完全取代；
各R9独立地为H、CN、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、C3-C8环烷基、C3-C8环烷基-C1-C4烷基-、C3-C8卤环烷基、C2-C6烯基、C2-C6卤烯基、C2-C6炔基或C2-C6卤炔基，所述基团是未取代的或被相同或不同的R13部分或完全取代，或
C1-C6烷基-C(＝O)OR15、C1-C6烷基-C(＝O)N(R14a)R14b、C1-C6烷基-C(＝S)N(R14a)R14b、C1-C6烷基-C(＝NR14)N(R14a)R14b、Si(R12)3、S(O)nR15、S(O)nN(R14a)R14b、N(R10a)R10b、N＝C(R13)2、C(＝O)R13、C(＝O)N(R14a)R14b、C(＝S)N(R14a)R14b、C(＝O)OR15，或
苯基，其是未取代的或被R16部分或完全取代；和
包含1、2或3个杂原子N、O和/或S作为环成员的3-至7-元饱和、部分或完全不饱和的杂环形环，所述环是未取代的或被相同或不同的R16部分或完全取代；和
基团S(O)nR9和OSO2R9中的R9可另外是C1-C6烷氧基或C1-C6卤烷氧基；
R10a、R10b互相独立地为H、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、C3-C8环烷基、C3-C8卤环烷基、C2-C6烯基、C2-C6卤烯基、C2-C6炔基、C2-C6卤炔基，所述基团是未取代的或被相同或不同的R13部分或完全取代；
C1-C6烷基-C(＝O)OR15、C1-C6烷基-C(＝O)N(R14a)R14b、C1-C6烷基-C(＝S)N(R14a)R14b，
C1-C6烷基-C(＝NR14)N(R14a)R14b、C1-C6烷氧基、C1-C6卤烷氧基、C1-C6烷基硫基、C1-C6卤烷基硫基、S(O)nR15、S(O)nN(R14a)R14b、C(＝O)R13、C(＝O)OR15、C(＝O)N(R14a)R14b，
C(＝S)R13、C(＝S)SR15、C(＝S)N(R14a)R14b、C(＝NR14)R13；
苯基，其是未取代的或被相同或不同的R16部分或完全取代；和
包含1、2、3或4个杂原子N、O和/或S作为环成员的3-、4-、5-、6-或7-元饱和、部分或完全不饱和的杂环形环，所述环是未取代的或被相同或不同的R16部分或完全取代，优选未取代或取代的HET；或
R10a和R10b与它们键合至的氮原子一起形成3-至8-元饱和、部分或完全不饱和的杂环形环，所述环可另外含有一个或两个杂原子N、O和/或S作为环成员，所述环是未取代的或被相同或不同的以下取代基部分或完全取代：卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤烷氧基、C1-C6烷基硫基、C1-C6卤烷基硫基、C3-C8环烷基、C3-C8卤环烷基、C2-C6烯基、C2-C6卤烯基、C2-C6炔基、C2-C6卤炔基、可被R16部分或完全取代的苯基和包含1、2或3个杂原子N、O和/或S作为环成员的3-、4-、5-、6-或7-元饱和、部分或完全不饱和的杂环形环，所述环是未取代的或被相同或不同的R16部分或完全取代；或
R10a和R10b一起形成基团＝C(R13)2、＝S(O)m(R15)2、＝S(O)mR15N(R14a)R14b、＝NR14或＝NOR15；
R11是卤素、CN、N3、NO2、SCN、SF5、C1-C10烷基、C3-C8环烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基，所述基团是未取代的、部分或完全卤化和/或可被相同或不同的R8取代，或
OR9、NR10aR10b、S(O)nR9、Si(R12)3；
苯基，其是未取代的或被相同或不同的R16部分或完全取代；和
包含1、2、3或4个杂原子N、O和/或S作为环成员的3-至7-元饱和、部分或完全不饱和的芳族杂环形环，所述环是未取代的或被相同或不同的R16部分或完全取代；或
存在于不饱和或部分不饱和的杂环形环的相同环碳原子上的两个R11可一起形成基团＝O、＝C(R13)2、＝S、＝S(O)m(R15)2、＝S(O)mR15N(R14a)R14b、＝NR14、＝NOR15或＝NN(R14a)R14b；
或键合在相邻环原子上的两个R11与它们键合至的环原子一起形成饱和3-至9-元环，所述环可含有1或2个杂原子O、S、N和/或NR14，和/或1或2个基团C＝O、C＝S、C＝NR14作为环成员，所述环是未取代的或被相同或不同的以下取代基部分或完全取代：卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤烷氧基、C1-C6烷基硫基、C1-C6卤烷基硫基、C3-C8环烷基、C3-C8卤环烷基、C2-C6烯基、C2-C6卤烯基、C2-C6炔基、C2-C6卤炔基、可被相同或不同的R16部分或完全取代的苯基和含有1、2、或3个杂原子N、O和/或S作为环成员的3-至7-元饱和、部分或完全不饱和的杂环形环，所述环是未取代的或被相同或不同的R16部分或完全取代；
各R12独立地为C1-C4烷基和苯基，其是未取代的或被相同或不同的C1-C4烷基部分或完全取代；
各R13独立地为CN、NO2、OH、SH、SCN、SF5、C1-C6烷氧基、C1-C6卤烷氧基、SOn-C1-C6烷基、SOn-C1-C6卤烷基、Si(R12)3、-C(＝O)N(R14a)R14b，
C3-C8环烷基，其是未取代的、部分或完全卤化或被1或2个相同或不同的C1-C4烷基、C3-C4环烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤烷氧基和/或氧基取代；苯基、苄基、苯氧基，其中所述苯基部分可被一个或多个相同或不同的R16取代；和含有1、2或3个杂原子N、O和/或S作为环成员的3-至7-元饱和、部分或完全不饱和的杂环形环，所述环是未取代的或被相同或不同的R16部分或完全取代；或
存在于烷基、烯基、炔基或环烷基的相同碳原子上的两个R13可一起构成＝O、＝CH(C1-C4烷基)、＝C(C1-C4烷基)C1-C4烷基、＝N(C1-C6烷基)或＝NO(C1-C6烷基)；和
作为环烷基环的取代基的R13可另外是C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基，所述基团是未取代的、部分或完全卤化或被1或2个CN、C3-C4环烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤烷氧基和氧基取代；和
基团＝C(R13)2、N＝C(R13)2、C(＝O)R13、C(＝S)R13和C(＝NR14)R13中的R13可另外是H、卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基，所述基团是未取代的、部分或完全卤化或被1或2个CN、C3-C4环烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤烷氧基和氧基取代；
各R14独立地为H、CN、C1-C6烷氧基、C1-C6卤烷氧基、SOn-C1-C6烷基、SOn-C1-C6卤烷基、Si(R12)3；
C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基，所述基团是未取代的、部分或完全卤化或被1或2个CN、C1-C4烷氧基、C1-C4卤烷氧基、SOn-C1-C4烷基、C3-C6环烷基取代，所述C3-C6环烷基是未取代的或被1或2个取代基卤素和CN取代；
和氧基；
C3-C8环烷基，其是未取代的或部分或完全卤化或被1或2个CN、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤烷氧基、SOn-C1-C6烷基、C3-C4环烷基、C3-C4环烷基-C1-C4烷基-取代，所述基团是未取代的或被1或2个选自卤素和CN的取代基取代；
苯基、苄基、吡啶基、苯氧基，所述环状部分是未取代的或被一个或多个相同或不同的卤素、CN、NO2、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤烷氧基、C1-C6烷基硫基、C1-C6卤烷基硫基、C2-C4烯基、C2-C4卤烯基、C2-C4炔基、C2-C4卤炔基、C3-C6环烷基、C3-C6卤环烷基和C1-C6烷氧基羰基取代；和包含1、2或3个杂原子N、O和/或S作为环成员的3-、4-、5-或6-元饱和、部分或完全不饱和的杂环形环，所述环是未取代的或被相同或不同的R16部分或完全取代；
R14a和R14b互相独立地具有对R14给出的含义之一；或
R14a和R14b，与它们键合至的氮原子一起，形成3-至7-元饱和、部分或完全不饱和的杂环形环，其中所述环可另外含有1或2个杂原子N、O和/或S作为环成员，所述环是未取代的或被相同或不同的卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4卤烷氧基部分或完全取代；或
R14a和R14或R14b和R14，与它们在基团C(＝NR14)N(R14a)R14b中键合至的氮原子一起，形成3-至7-元部分或完全不饱和的杂环形环，其中所述环可另外含有1或2个杂原子N、O和/或S作为环成员，所述环是未取代的或被相同或不同的卤素、C1-C4卤烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4卤烷氧基部分或完全取代；
各R15独立地为H、CN、Si(R12)3
C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基，所述基团是未取代的、部分或完全卤化或被1或2个基团C3-C4环烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤烷氧基、SOn-C1-C6烷基或氧基取代；
C3-C8环烷基，其是未取代的、部分或完全卤化或被1或2个基团C1-C4烷基、C3-C4环烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤烷氧基、SOn-C1-C6烷基或氧基取代；
苯基、苄基、吡啶基和苯氧基，所述环是未取代的、部分或完全卤化或被1、2或3个取代基C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤烷氧基或(C1-C6烷氧基)羰基取代；
各R16独立地为卤素、NO2、CN、OH、SH、C1-C6烷氧基、C1-C6卤烷氧基、SOn-C1-C6烷基、SOn-C1-C6卤烷基、C1-C4烷基羰基、C1-C4卤烷基羰基、C1-C4烷氧基羰基、C1-C4卤烷氧基羰基、氨基羰基、C1-C4烷基氨基羰基、二-(C1-C4烷基)-氨基羰基、Si(R12)3；
C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基，所述基团是未取代的、部分或完全卤化或被1或2个基团CN、C3-C4环烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤烷氧基或氧基取代；
C3-C8环烷基，其是未取代的、部分或完全卤化或被1或2个基团CN、C1-C4烷基、C3-C4环烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤烷氧基或氧基取代；
苯基、苄基、吡啶基和苯氧基，所述环是未取代的、部分或完全卤化或被1、2或3个取代基C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤烷氧基或(C1-C6烷氧基)羰基取代；或
一起存在于不饱和或部分不饱和的环的相同原子上的两个R16可以是＝O、＝S、＝N(C1-C6烷基)、＝NO-C1-C6烷基、＝CH(C1-C4烷基)或＝C(C1-C4烷基)2；或
两个相邻碳原子上的两个R16与它们键合至的碳原子一起形成4-至8-元饱和、部分或完全不饱和的环，其中所述环可含有1或2个杂原子N、O和/或S作为环成员，所述环是未取代的或被相同或不同的卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4卤烷氧基部分或完全取代；
各n独立地为0、1或2；
各m独立地为0或1；
其中所示对映异构体具有至少50％ee；
所述方法通过式II的酮与式III的乙酰化合物在式IV的催化剂存在下的缩合进行，
Figure FDA0003043940420000091
其中变量具有对式I给出的含义，
Figure FDA0003043940420000092
其中变量具有以下含义：
在IVa的情况下：
R91a至R91e互相独立地选自H、CN、NO2和C1-C6烷氧基羰基；
R92和R93与它们键合至的碳原子一起形成环己基环；
R94a、R94b选自C1-C3烷基；
在IVb的情况下：
R91a至R91e互相独立地选自H、CN、NO2和C1-C6烷氧基羰基；
R92选自6-甲氧基-4-喹啉基和4-喹啉基；
R93、R94a和R94b与桥连氮原子一起形成含有5至10个环成员的桥环体系，其是未取代的或被一个或多个卤素、C1-C4烷基、C1-C2卤烷基或C2-C4烯基取代，其中键合到相同C原子上的两个取代基可形成＝CH2基团。
2.根据权利要求1的方法，其进一步包括使式I与羟胺VII或其盐反应
NH2-OH VII
以产生式VI的Z-肟
Figure FDA0003043940420000101
3.根据权利要求2的方法，其中溶剂主要由吡啶、2,6-二甲基吡啶、2,3-二甲基吡啶、2,5-二甲基吡啶或2-甲基吡啶组成，纯的或作为与彼此的混合物。
4.根据权利要求2或3的方法，其进一步包括式VI化合物在碱性条件下的环化以产生式Va的化合物
Figure FDA0003043940420000102
5.根据权利要求4的方法，其进一步包括使其中A是COOR9的Va与胺HNR5R6反应以产生其中A是C(＝O)NR5R6的化合物V。
6.根据权利要求5的方法，其中式V的化合物是化合物V.2
Figure FDA0003043940420000103
7.根据权利要求1-6中任一项的方法，其中式IV的催化剂是化合物IVa-1
Figure FDA0003043940420000111
8.根据权利要求1-6中任一项的方法，其中式IV的催化剂是化合物IVb-1
Figure FDA0003043940420000112
9.根据权利要求1-6中任一项的方法，其中式IV的催化剂选自化合物IVb-2、IVb-3和IVb-4
Figure FDA0003043940420000113
10.根据前述权利要求中任一项的方法，其中携带R2 n取代的式I、II、V和VI中的苯基环优选是基团P
Figure FDA0003043940420000114
其中R2a是F、Cl、Br、CF3或OCF3，R2b和R2c是H或如对R2a所定义。
11.根据前述权利要求中任一项的方法，其中G1是C-CH3或C-Cl，G2是CH。
12.根据前述权利要求中任一项的方法，其中在式I、III和VI中，A是COOR9，其中R9是C1-C4烷基。
13.根据前述权利要求中任一项的方法，其中式IV的催化剂以化合物II的0.01至0.5摩尔当量施加。
14.式VI的Z-肟，其对应于式VIa
Figure FDA0003043940420000121
其中
R1是CF3；
R2a是F、Cl、Br、CF3或OCF3；
R2b和R2c互相独立地为H、F、Cl、Br、CF3或OCF3；
A是A1、A2或A3；其中
A1是C(＝O)N(R5)R6、C(＝O)OR9，其中
A2是
Figure FDA0003043940420000122
其中#是指基团A的键，％是指连向G1的键；
Q-Z是％–CH2-O-*，其中％标记Q连向苯基的键，*标记Z连向氮杂环丁烷的键；和
RA4是H或C(＝O)R4A，其中
R4A是H、C1-C4烷基羰基，其是未取代的或被S(O)n-C1-C6烷基取代；
A3是CH2-NR5C(＝O)R6；
G1和G2各自是CR3，或一起形成硫原子；
R3是H或C1-C4烷基，或键合到相邻碳原子上的两个R3可形成五元或六元饱和或芳族碳环形环，或二氢呋喃，或
键合到位置G1的碳原子的R3形成连向基团A2中的链*-Q-Z-的键；
R5是H；
R6是H或C1-C6烷基，其是未取代的或被一个或两个R8取代；
或R5和R6，与它们键合至的氮原子一起，形成5-或6-元饱和杂环形环，所述环含有1或2个选自O、S、N和C＝O的基团作为环成员，所述杂环形环是未取代的或被相同或不同的C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤烷氧基、C1-C6烷基硫基、C1-C6卤烷基硫基、C3-C8环烷基、C3-C8卤环烷基、C2-C6烯基、C2-C6卤烯基、C2-C6炔基、C2-C6卤炔基部分取代；
各R8是C(＝O)N(R10a)R10b，或
存在于烷基的相同碳原子上的两个R8一起形成＝NOR9；
R9是C1-C4烷基；
R10a、R10b互相独立地为H、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、C2-C6烯基、C2-C6卤烯基、C2-C6炔基、C2-C6卤炔基。
15.根据权利要求14的式VI的化合物，其中R1是CF3，R2如权利要求14中定义，G1和G2如权利要求11中定义，或G1和G2都是C-R3，其中键合到相邻碳原子上的两个R3形成五元或六元饱和碳环形环或二氢呋喃，A是C(＝O)Y，其中Y是NHCH3或C1-C4烷氧基。
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