JP6444866B2 - (s)−3−(4−((4−(モルホリノメチル)ベンジル)オキシ)−1−オキソイソインドリン−2−イル)ピペリジン−2,6−ジオン及びその医薬として許容し得る形態の製造プロセス - Google Patents
(s)−3−(4−((4−(モルホリノメチル)ベンジル)オキシ)−1−オキソイソインドリン−2−イル)ピペリジン−2,6−ジオン及びその医薬として許容し得る形態の製造プロセス Download PDFInfo
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Description
2012年8月9日に出願された「(S)-3-(4-((4-(モルホリノメチル)ベンジル)オキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン及びその医薬として許容し得る形態の製造プロセス」という名称の米国仮特許出願第61/681,477号に基づく優先権が本明細書において主張される。上記出願はその全体が引用により本明細書に組み込まれる。
種々の障害を治療、予防、及び管理するのに有用な、エナンチオマー的に富化された、若しくはエナンチオマー的に純粋な3-(4-((4-(モルホリノメチル)ベンジル)オキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン、又はその医薬として許容し得る形態の製造プロセスが本明細書に提供される。
多くの種類の癌は、血管新生として知られるプロセスである、新しい血管の形成に関連している。腫瘍により誘発される血管新生に関与する機構のいくつかは解明されている。これらの機構のうち最も直接的なものは、腫瘍細胞による、腫瘍壊死因子α(TNF-α)を含む血管新生性を有するサイトカインの分泌である。
エナンチオマー的に富化された、若しくはエナンチオマー的に純粋な式(I)の化合物、又はその医薬として許容し得る形態の製造プロセスが本明細書に提供される:
(工程1.1)エナンチオマー的に富化された、若しくはエナンチオマー的に純粋な式(II)の化合物、又はその塩を:
(i)Z1はNHYであり、Z2はORであるか;或いは
(ii)Z1はORであり、Z2はNHYである;
式中、R及びYは本明細書中の他の場所で定義されるとおりである)
エステルから酸への変換に好適な条件下で、エナンチオマー的に富化された、若しくはエナンチオマー的に純粋な式(III)の化合物、又はその塩に変換する工程:
(i)Z3はNHYであり、Z4はOHであるか;或いは
(ii)Z3はOHであり、Z4はNHYである);
(工程1.2)エナンチオマー的に富化された、又はエナンチオマー的に純粋な式(III)の化合物を、環化に好適な条件下で、エナンチオマー的に富化された、又はエナンチオマー的に純粋な式(I-a)の化合物に環化する工程:
(工程1.4)任意に、エナンチオマー的に富化された、又はエナンチオマー的に純粋な式(I)の化合物を、塩形成に好適な条件下で、その医薬として許容し得る塩に変換する工程
を含むプロセスが本明細書に提供される。
(6.1定義)
本明細書では、特記されない限り、本明細書に提供される用語「プロセス」は、本明細書に提供される化合物を製造するのに有用な本明細書に開示される方法を意味する。本明細書に開示される方法への改良(例えば、出発物質、試薬、保護基、溶媒、温度、反応時間、精製)も本開示により包含される。
Raaの各場合は、独立に、C1-10アルキル、C1-10ペルハロアルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、C3-10カルボシクリル、3〜14員のヘテロシクリル、C6-14アリール、及び5〜14員のヘテロアリールから選択され(ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールは、独立に、0、1、2、3、4、又は5つのRdd基により置換されている);
Rbbの各場合は、独立に、水素、-OH、-ORaa、-N(Rcc)2、-CN、-C(=O)Raa、-C(=O)N(Rcc)2、-CO2Raa、-SO2Raa、-C(=NRcc)ORaa、-C(=NRcc)N(Rcc)2、-SO2N(Rcc)2、-SO2Rcc、-SO2ORcc、-SORaa、-C(=S)N(Rcc)2、-C(=O)SRcc、-C(=S)SRcc、-P(=O)2Raa、-P(=O)(Raa)2、-P(=O)2N(Rcc)2、-P(=O)(NRcc)2、C1-10アルキル、C1-10ペルハロアルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、C3-10カルボシクリル、3〜14員のヘテロシクリル、C6-14アリール、及び5〜14員のヘテロアリールから選択されるか、或いは、N原子に結合している2つのRcc基は、共に3〜14員のヘテロシクリル又は5〜14員のヘテロアリール環を形成する(ここで、式中、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールは、独立に0、1、2、3、4、又は5つのRdd基により置換されている)。
Rccの各場合は、独立に、水素、C1-10アルキル、C1-10ペルハロアルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、C3-10カルボシクリル、3〜14員のヘテロシクリル、C6-14アリール、及び5〜14員のヘテロアリールから選択されるか、或いは、N原子に結合している2つのRcc基は、共に3〜14員のヘテロシクリル又は5〜14員のヘテロアリール環を形成する(ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールは、独立に、0、1、2、3、4、又は5つのRdd基により置換されている)。
Rddの各場合は、独立に、ハロゲン、-CN、-NO2、-N3、-SO2H、-SO3H、-OH、-ORee、-ON(Rff)2、-N(Rff)2、-N(Rff)3 +X-、-N(ORee)Rff、-SH、-SRee、-SSRee、-C(=O)Ree、-CO2H、-CO2Ree、-OC(=O)Ree、-OCO2Ree、-C(=O)N(Rff)2、-OC(=O)N(Rff)2、-NRffC(=O)Ree、-NRffCO2Ree、-NRffC(=O)N(Rff)2、-C(=NRff)ORee、-OC(=NRff)Ree、-OC(=NRff)ORee、-C(=NRff)N(Rff)2、-OC(=NRff)N(Rff)2、-NRffC(=NRff)N(Rff)2、-NRffSO2Ree、-SO2N(Rff)2、-SO2Ree、-SO2ORee、-OSO2Ree、-S(=O)Ree、-Si(Ree)3、-OSi(Ree)3、-C(=S)N(Rff)2、-C(=O)SRee、-C(=S)SRee、-SC(=S)SRee、-P(=O)2Ree、-P(=O)(Ree)2、-OP(=O)(Ree)2、-OP(=O)(ORee)2、C1-6アルキル、C1-6ペルハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10カルボシクリル、3-10員のヘテロシクリル、C6-10アリール、5〜10員のヘテロアリールから選択される(ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールは、独立に、0、1、2、3、4、又は5つのRgg基により置換されているか、或いは、2つのジェミナルRdd置換基は共に=O又は=Sを形成することができる)。
Reeの各場合は、独立に、C1-6アルキル、C1-6ペルハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10カルボシクリル、C6-10アリール、3〜10員のヘテロシクリル、及び3〜10員のヘテロアリールから選択され(ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールは、独立に、0、1、2、3、4、又は5つのRgg基により置換されている);
Rffの各場合は、独立に、水素、C1-6アルキル、C1-6ペルハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10カルボシクリル、3〜10員のヘテロシクリル、C6-10アリール、及び5〜10員のヘテロアリールから選択されるか、或いはN原子に結合している2つのRff基は、共に3〜14員のヘテロシクリル又は5〜14員のヘテロアリール環を形成し(ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールは、独立に、0、1、2、3、4、又は5つのRgg基により置換されている);且つ
Rggの各場合は、独立に、ハロゲン、-CN、-NO2、-N3、-SO2H、-SO3H、-OH、-OC1-6アルキル、-ON(C1-6アルキル)2、-N(C1-6アルキル)2、-N(C1-6アルキル)3X、-NH(C1-6アルキル)2X、-NH2(C1-6アルキル)X、-NH3X、-N(OC1-6アルキル)(C1-6アルキル)、-N(OH)(C1-6アルキル)、-NH(OH)、-SH、-SC1-6アルキル、-SS(C1-6アルキル)、-C(=O)(C1-6アルキル)、-CO2H、-CO2(C1-6アルキル)、-OC(=O)(C1-6アルキル)、-OCO2(C1-6アルキル)、-C(=O)NH2、-C(=O)N(C1-6アルキル)2、-OC(=O)NH(C1-6アルキル)、-NHC(=O)(C1-6アルキル)、-N(C1-6アルキル)C(=O)(C1-6アルキル)、-NHCO2(C1-6アルキル)、-NHC(=O)N(C1-6アルキル)2、-NHC(=O)NH(C1-6アルキル)、-NHC(=O)NH2、-C(=NH)O(C1-6アルキル)、-OC(=NH)(C1-6アルキル)、-OC(=NH)OC1-6アルキル、-C(=NH)N(C1-6アルキル)2、-C(=NH)NH(C1-6アルキル)、-C(=NH)NH2、-OC(=NH)N(C1-6アルキル)2、-OC(NH)NH(C1-6アルキル)、-OC(NH)NH2、-NHC(NH)N(C1-6アルキル)2、-NHC(=NH)NH2、-NHSO2(C1-6アルキル)、-SO2N(C1-6アルキル)2、-SO2NH(C1-6アルキル)、-SO2NH2、-SO2C1-6アルキル、-SO2OC1-6アルキル、-OSO2C1-6アルキル、-SOC1-6アルキル、-Si(C1-6アルキル)3、-OSi(C1-6アルキル)3、-C(=S)N(C1-6アルキル)2、C(=S)NH(C1-6アルキル)、C(=S)NH2、-C(=O)S(C1-6アルキル)、-C(=S)SC1-6アルキル、-SC(=S)SC1-6アルキル、-P(=O)2(C1-6アルキル)、-P(=O)(C1-6アルキル)2、-OP(=O)(C1-6アルキル)2、-OP(=O)(OC1-6アルキル)2、C1-6アルキル、C1-6ペルハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10カルボシクリル、C6-10アリール、3〜10員のヘテロシクリル、5〜10員のヘテロアリールであるか;或いは、2つのジェミナルRgg置換基は、共に=O又は=Sを形成でき;
式中、X-は対イオンである。
(6.2.1化合物(I)の製造)
以下のスキーム1に示す通り、エナンチオマー的に富化された、若しくはエナンチオマー的に純粋な式(I)の化合物、又はその医薬として許容し得る形態を製造するプロセスであって、(工程1.1)エナンチオマー的に富化された、若しくはエナンチオマー的に純粋な式(II)の化合物、又はその塩を、エナンチオマー的に富化された、若しくはエナンチオマー的に純粋な式(III)の化合物、又はその塩に変換する工程;(工程1.2)エナンチオマー的に富化された、又はエナンチオマー的に純粋な式(III)の化合物を、エナンチオマー的に富化された、又はエナンチオマー的に純粋な式(I-a)の化合物に環化する工程;(工程1.3)Yが水素でない場合、エナンチオマー的に富化された、又はエナンチオマー的に純粋な式(I-a)の化合物を、エナンチオマー的に富化された、又はエナンチオマー的に純粋な式(I)の化合物に脱保護する工程;及び(工程1.4)任意に、エナンチオマー的に富化された、又はエナンチオマー的に純粋な式(I)の化合物を、医薬として許容し得る塩に変換する工程を含む、製造プロセスが本明細書に提供される。一実施態様において、式(I)の化合物中のグルタルイミド環の形成は、キラル中心のコンフィグレーションの高い保存と共に起こる。一実施態様において、該プロセスは効率的であり、規模拡大が可能である。
(工程1.1)エナンチオマー的に富化された、若しくはエナンチオマー的に純粋な式(II)の化合物、又はその塩を
(式中、
(i)Z1はNHYであり、Z2はORであるか;或いは
(ii)Z1はORであり、Z2はNHYであり;式中、
Rは、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換のヘテロアルキル、置換若しくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のヘテロアリール、置換若しくは非置換のアラルキル、又はカルボキシ基の好適な保護基であり;且つ
Yは、水素又は好適なアミノ保護基である);
エステルから酸への変換に好適な条件下で、エナンチオマー的に富化された、若しくはエナンチオマー的に純粋な式(III)の化合物、又はその塩に変換する工程
(式中、
(i)Z3はNHYであり、Z4はOHであるか;或いは
(ii)Z3はOHであり、Z4はNHYである);
(工程1.2)エナンチオマー的に富化された、又はエナンチオマー的に純粋な式(III)の化合物を、環化に好適な条件下で、エナンチオマー的に富化された、又はエナンチオマー的に純粋な式(I-a)の化合物に環化する工程;
(工程1.3)Yが水素でない場合、エナンチオマー的に富化された、又はエナンチオマー的に純粋な式(I-a)の化合物を、脱保護に好適な条件下で、エナンチオマー的に富化された、又はエナンチオマー的に純粋な式(I)の化合物に脱保護する工程;及び
(工程1.4)任意に、エナンチオマー的に富化された、又はエナンチオマー的に純粋な式(I)の化合物を、塩形成に好適な条件下で、その医薬として許容し得る塩に変換する工程
を含むプロセスが本明細書に提供される。
(工程1.1)エナンチオマー的に富化された、若しくはエナンチオマー的に純粋な式(II)の化合物、又はその塩を
(式中、
(i)Z1はNHYであり、Z2はORであるか;或いは
(ii)Z1はORであり、Z2はNHYであり;式中
Rは、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換のヘテロアルキル、置換若しくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のヘテロアリール、置換若しくは非置換のアラルキル、又はカルボキシ基の好適な保護基であり;且つ
Yは、水素又は好適なアミノ保護基である);
エステルから酸への変換に好適な条件下で、エナンチオマー的に富化された、若しくはエナンチオマー的に純粋な式(III)の化合物、又はその塩に変換する工程
(式中、
(i)Z3はNHYであり、Z4はOHであるか;或いは
(ii)Z3はOHであり、Z4はNHYである);
(工程1.2)エナンチオマー的に富化された、又はエナンチオマー的に純粋な式(III)の化合物を、環化に好適な条件下で、エナンチオマー的に富化された、又はエナンチオマー的に純粋な式(I-a)の化合物に環化する工程;
(工程1.3)Yが水素でない場合、エナンチオマー的に富化された、又はエナンチオマー的に純粋な式(I-a)の化合物を、脱保護に好適な条件下で、エナンチオマー的に富化された、又はエナンチオマー的に純粋な式(I)の化合物に脱保護する工程;及び
(工程1.4)任意に、エナンチオマー的に富化された、又はエナンチオマー的に純粋な式(I)の化合物を、塩形成に好適な条件下で、その医薬として許容し得る塩に変換する工程;
を含み、工程1.1と工程1.2がワンポットで起こるプロセスが本明細書に提供される。
(工程1.i)エナンチオマー的に富化された、若しくはエナンチオマー的に純粋な式(II)の化合物、又はその塩を
(式中、
(i)Z1はNHYであり、Z2はORであるか;或いは
(ii)Z1はORであり、Z2はNHYであり;式中、
Rは、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換のヘテロアルキル、置換若しくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のヘテロアリール、置換若しくは非置換のアラルキル、又はカルボキシ基の好適な保護基であり;且つ
Yは、水素又は好適なアミノ保護基である);
環化に好適な条件下で、エナンチオマー的に富化された、若しくはエナンチオマー的に純粋な式(I-a)の化合物、又はその塩に変換する工程;
(工程1.3)Yが水素でない場合、エナンチオマー的に富化された、又はエナンチオマー的に純粋な式(I-a)の化合物を、脱保護に好適な条件下で、エナンチオマー的に富化された、又はエナンチオマー的に純粋な式(I)の化合物に脱保護する工程;及び
(工程1.4)任意に、エナンチオマー的に富化された、又はエナンチオマー的に純粋な式(I)の化合物を、塩形成に好適な条件下で、その医薬として許容し得る塩に変換する工程
を含むプロセスが本明細書に提供される。
(工程1.a)エナンチオマー的に富化された、若しくはエナンチオマー的に純粋な式(II)の化合物、又はその塩を
(式中、
(i)Z1はNHYであり、Z2はORであるか;或いは
(ii)Z1はORであり、Z2はNHYであり;式中
Rは、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換のヘテロアルキル、置換若しくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のヘテロアリール、置換若しくは非置換のアラルキル、又はカルボキシ基の好適な保護基であり;且つ
Yは、水素又は好適なアミノ保護基である);
環化及び脱保護に好適な条件下で、エナンチオマー的に富化された、若しくはエナンチオマー的に純粋な式(I)の化合物、又はその塩に変換する工程;
(工程1.4)任意に、エナンチオマー的に富化された、又はエナンチオマー的に純粋な式(I)の化合物を、塩形成に好適な条件下で、その医薬として許容し得る塩に変換する工程
を含むプロセスが本明細書に提供される。
一実施態様において、以下のスキーム2に描かれる通り、エナンチオマー的に富化された、若しくはエナンチオマー的に純粋な式(II)の化合物、又はその塩を製造するプロセスであって、
(工程2)エナンチオマー的に富化された、又はエナンチオマー的に純粋な式(IV)の化合物を、置換に好適な条件下で、式(V)の化合物又はその塩と接触させる工程
(式中、
Z1及びZ2は本明細書で先に定義された通りであり;
Lは、ハロゲン、-OSO2CH3、-OSO2CF3、-OSO2CCl3、-OSO2CH2CF3、-OSO2CH2CCl3、-OSO2C6H4-p-Me(パラ-トルエンスルホネート)、又は好適な脱離基である);
一実施態様において、以下のスキーム3に描かれる通り、式(V)の化合物又はその塩を製造するプロセスであって、
(工程3.1)式(VI)の化合物を
(式中、
各Lは、独立に、ハロゲン、-OSO2CH3、-OSO2CF3、-OSO2CCl3、-OSO2CH2CF3、-OSO2CH2CCl3、-OSO2C6H4-p-Me(パラ-トルエンスルホネート)、又は好適な脱離基である);
置換に好適な条件下で、モルホリン又はその塩と接触させる工程;及び
(工程3.2)任意に、式(V)の化合物を、選択抽出により精製する工程
を含むプロセスが本明細書に提供される。
式(IV)の化合物は、当業者に公知である方法を利用して製造できる。例えば、Rがメチルであり、化合物がラセミ形態である式(IV)の化合物の製造は、米国特許公開第2011/0196150号に報告された。
(工程4)脱保護に好適な条件下で、エナンチオマー的に富化された、又はエナンチオマー的に純粋な式(VII)の化合物を脱保護する工程:
(i)Z1はNHYであり、Z2はORであるか;或いは
(ii)Z1はORであり、Z2はNHYであり;且つ
R1は好適なフェノール保護基である);
を含むプロセスが本明細書に提供される。
式(VII)の化合物は、当業者に公知である方法を利用して製造できる。例えば、Rがメチルであり、R1がt-ブチルジメチルシリル(TBDMS)であり、化合物がラセミ形態である式(VII)の化合物の製造は、米国特許公開第2011/0196150号に報告された。
(工程5)式(VIII)の化合物を:
R1は好適なフェノール保護基であり;L1及びL2は、独立に、ハロゲン、OR2、OCOR2、OSO2R2、OPO3R2、又は好適な脱離基であり;
式中、R2は、1つ以上のハロゲンにより任意に置換されている、飽和、部分的に飽和、若しくは不飽和のC1-10アルキル;又は1つ以上のハロゲンにより任意に置換されている5〜10員のアリール若しくはヘテロアリールである);
環化に好適な条件下で、エナンチオマー的に富化された、若しくはエナンチオマー的に純粋な式(IX)の化合物、又はその塩と接触させる工程:
(i)Z1はNHYであり、Z2はORであるか;或いは
(ii)Z1はORであり、Z2はNHYである)
を含むプロセスが本明細書に提供される。
式(VIII)の化合物は、当業者に公知である方法を利用して製造できる。例えば、R1がt-ブチルジメチルシリルであり、L1がメトキシであり、L2がブロモである式(VIII)の化合物の製造は、米国特許公開第2011/0196150号に報告された。
(工程6)ハロゲン化に好適な条件下で、式(X)の化合物をそのベンジル位でハロゲン化する工程:
式(X)の化合物は、当業者に公知である方法を利用して製造できる。例えば、R1がt-ブチルジメチルシリルであり、L1がメトキシである式(X)の化合物の製造は、米国特許公開第2011/0196150号に報告された。
式(XI)の化合物は、当業者に公知である方法を利用して製造できる。例えば、L1がメトキシである式(XI)の化合物の製造は、米国特許公開第2011/0196150号に報告された。
(工程8)3-ヒドロキシ-2-メチル安息香酸を、エステル化に好適な条件下で、アルコールと反応させる工程
を含むプロセスが本明細書に提供される。
一実施態様において、Yが水素であり、Rがtert-ブチルであり、工程1.1と工程1.2がベンゼンスルホン酸の存在下で、ワンポットで起こり;Lがクロロであり、工程2がK2CO3の存在下で起こる、エナンチオマー的に富化された、又はエナンチオマー的に純粋な(S)-3-(4-((4-(モルホリノメチル)ベンジル)オキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオンを製造するプロセスが本明細書に提供される。
(工程1.1)エナンチオマー的に富化された、若しくはエナンチオマー的に純粋な式(II)の化合物、又はその塩を、エステルから酸への変換に好適な条件下で、エナンチオマー的に富化された、若しくはエナンチオマー的に純粋な式(III)の化合物、又はその塩に変換する工程;
(工程1.2)エナンチオマー的に富化された、又はエナンチオマー的に純粋な式(III)の化合物を、環化に好適な条件下で、エナンチオマー的に富化された、又はエナンチオマー的に純粋な式(I-a)の化合物に環化する工程;
(工程1.3)Yが水素でない場合、エナンチオマー的に富化された、又はエナンチオマー的に純粋な式(I-a)の化合物を、脱保護に好適な条件下で、エナンチオマー的に富化された、又はエナンチオマー的に純粋な式(I)の化合物に脱保護する工程;及び
(工程1.4)任意に、エナンチオマー的に富化された、又はエナンチオマー的に純粋な式(I)の化合物を、塩形成に好適な条件下で、医薬として許容し得る塩に変換する工程;
を含み、
工程1.1と工程1.2がワンポットで起こり;且つ
エナンチオマー的に富化された、又はエナンチオマー的に純粋な式(II)の化合物が、
(工程2)エナンチオマー的に富化された、又はエナンチオマー的に純粋な式(IV)の化合物を、置換に好適な条件下で、式(V)の化合物又はその塩と接触させる工程;
を含むプロセスにより製造され、
式(V)の化合物が、
(工程3.1)式(VI)の化合物を、置換に好適な条件下で、モルホリン又はその塩と接触させる工程;及び
(工程3.2)任意に、式(V)の化合物を選択抽出により精製する工程;
を含むプロセスにより製造され、
エナンチオマー的に富化された、又はエナンチオマー的に純粋な式(IV)の化合物が、
(工程4) エナンチオマー的に富化された、又はエナンチオマー的に純粋な式(VII)の化合物を、脱保護に好適な条件下で、脱保護する工程;
を含むプロセスにより製造され、
エナンチオマー的に富化された、又はエナンチオマー的に純粋な式(VII)の化合物が、
(工程5)式(VIII)の化合物を、環化に好適な条件下で、エナンチオマー的に富化された、若しくはエナンチオマー的に純粋な式(IX)の化合物、又はその塩と接触させる工程;
を含むプロセスにより製造され、
式(VIII)の化合物が、
(工程6)式(X)の化合物を、ハロゲン化に好適な条件下で、そのベンジル位でハロゲン化する工程;
を含むプロセスにより製造され、
式(X)の化合物が、
(工程7)式(XI)の化合物を、保護に好適な条件下で、保護基と反応させる工程;
を含むプロセスにより製造され、
式(XI)の化合物が、
(工程8)3-ヒドロキシ-2-メチル安息香酸を、エステル化に好適な条件下で、アルコールと反応させる工程;
を含むプロセスにより製造され、
式中、R、R1、R2、Y、L、L1、及びL2が本明細書で先に定義された通りであるプロセスが本明細書に提供される。
一実施態様において、式(I)の化合物、又はその塩及び/若しくは溶媒和物の光学純度を増加させる方法が本明細書に提供される。一般に、光学純度は、最適なeeeuをもたらす条件下で、再結晶又はトリチュレーションにより増加させることができる。
本明細書では、これらのプロセス、スキーム、及び実施例に使用される記号及び慣例は、特定の略語が具体的に定義されているか否かにかかわらず、現代の科学文献、例えば、the Journal of the American Chemical Society又はthe Journal of Biological Chemistryに使用されているものと一致している。具体的に、しかし非限定的に、下記の略語が、実施例及び本明細書全体に使用され得る:g(グラム);mg(ミリグラム);mL(ミリリットル);μL(マイクロリットル);M(モラー);mM(ミリモラー);μM(マイクロモラー);eq.(当量);mmol(ミリモル);Hz(ヘルツ);MHz(メガヘルツ);hr又はhrs(時間又は時間);min(分);及びMS(質量分析法)。特記されない限り、本明細書に提供される化合物中の含水量は、カール・フィッシャー(KF)法により決定される。
(メチル2-(ブロモメチル)-3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ベンゾエートの合成)
((S)-tert-ブチル5-アミノ-4-(4-ヒドロキシ-1-オキソイソインドリン-2-イル)-5-オキソペンタノエートの合成)
(4-(4-(クロロメチル)ベンジル)モルホリン塩酸塩の合成)
((S)-tert-ブチル5-アミノ-4-(4-((4-(モルホリノメチル)ベンジル)オキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)-5-オキソペンタノエートの合成)
((S)-3-(4-((4-(モルホリノメチル)ベンジル)オキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオンベシレートの合成)
((S)-3-(4-((4-(モルホリノメチル)ベンジル)オキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン塩酸塩の合成)
((S)-メチル5-(ベンジルアミノ)-4-(4-((4-(モルホリノメチル)ベンジル)オキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)-5-オキソペンタノエートの合成)
((S)-1-ベンジル-3-(4-((4-(モルホリノメチル)ベンジル)オキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオンの合成)
((S)-3-(4-((4-(モルホリノメチル)ベンジル)オキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオンの合成)
((S)-3-(4-((4-(モルホリノメチル)ベンジル)オキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオンの光学純度の増大のための条件のスクリーニング)
最初に、eeeuを、(S)-3-(4-((4-(モルホリノメチル)ベンジル)オキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン遊離塩基及びその対応する無水遊離塩基ラセミ化合物を使用して、22℃のアセトニトリル中で評価すると、不都合に高いことが分かった(94.7%)。次いで、水和した形態の(S)-3-(4-((4-(モルホリノメチル)ベンジル)オキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン遊離塩基を得たが、(S)-3-(4-((4-(モルホリノメチル)ベンジル)オキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン水和物とその対応する水和物ラセミ化合物のeeeuは、22℃で不都合に高いままであった(89.2%)。(S)-3-(4-((4-(モルホリノメチル)ベンジル)オキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオンのTHF溶媒和物も得たが、該溶媒和物とその対応する無水ラセミ化合物のeeeuは22℃で改善された(68.5%)。しかし、(S)-3-(4-((4-(モルホリノメチル)ベンジル)オキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオンのTHF溶媒和物は、THFの毒性のために好適な原薬ではなく、そのため代替手法を探求した。
((S)-3-(4-((4-(モルホリノメチル)ベンジル)オキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン塩酸塩の光学純度の向上の試験的実験)
75%eeを有する粗製の(S)-3-(4-((4-(モルホリノメチル)ベンジル)オキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン塩酸塩混合物(4g)を、55℃のメタノール28mL中で、およそ1.5時間トリチュレートし、次いで55℃で濾過した。次いで、湿った生成物をメタノールで洗浄し、真空オーブン中で乾燥させた。乾燥した生成物の得られた光学純度を97.5%eeであると決定した(2.5g、(S)-エナンチオマーの回収収率70%)。
Claims (67)
- エナンチオマー的に富化された、若しくはエナンチオマー的に純粋な式(I)の化合物、又はその医薬として許容し得る形態を製造するプロセスであって、
(i)Z1はNHYであり、Z2はORであるか;或いは
(ii)Z1はORであり、Z2はNHYであり;式中
Rは、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換のヘテロアルキル、置換若しくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のヘテロアリール、置換若しくは非置換のアラルキル、又はカルボキシ基の好適な保護基であり;且つ
Yは、水素又は好適なアミノ保護基である);
エステルから酸への変換に好適な条件下で、エナンチオマー的に富化された、若しくはエナンチオマー的に純粋な式(III)の化合物、又はその塩に変換する工程:
(i)Z3はNHYであり、Z4はOHであるか;或いは
(ii)Z3はOHであり、Z4はNHYである);
(工程1.2)該エナンチオマー的に富化された、又はエナンチオマー的に純粋な式(III)の化合物を、環化に好適な条件下で、エナンチオマー的に富化された、又はエナンチオマー的に純粋な式(I-a)の化合物に環化する工程:
(工程1.4)任意に、該エナンチオマー的に富化された、又はエナンチオマー的に純粋な式(I)の化合物を、塩形成に好適な条件下で、その医薬として許容し得る塩に変換する工程
を含む、前記プロセス。 - 工程1.1と工程1.2がワンポットで起こる、請求項1記載のプロセス。
- 工程1.1が酸の存在下で起こる、請求項1又は2記載のプロセス。
- 工程1.1が、Rbが、水素、置換若しくは非置換のC1-10アルキル、置換若しくは非置換のC1-10ハロアルキル、又は置換若しくは非置換のC5-14アリールであるRbCOOHの存在下で起こる、請求項3記載のプロセス。
- 工程1.1が、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、又は安息香酸の存在下で起こる、請求項3記載のプロセス。
- 工程1.1が、Rbが、水素、置換若しくは非置換のC1-10アルキル、置換若しくは非置換のC1-10ハロアルキル、又は置換若しくは非置換のC5-14アリールであるRbSO3Hの存在下で起こる、請求項3記載のプロセス。
- 工程1.1が、スルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、メタンスルホン酸、又はトリフルオロメタンスルホン酸の存在下で起こる、請求項3記載のプロセス。
- 工程1.1が、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、又はメタンスルホン酸の存在下で起こる、請求項7記載のプロセス。
- 工程1.1がベンゼンスルホン酸の存在下で起こる、請求項8記載のプロセス。
- 工程1.2が脱水剤の存在下で起こる、請求項1〜9のいずれか一項記載のプロセス。
- 工程1.2が、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(EDCI)又は2-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(TBTU)の存在下で起こる、請求項10記載のプロセス。
- 工程1.2が共沸蒸留により起こる、請求項1〜11のいずれか一項記載のプロセス。
- 工程1.1と工程1.2が、別々又はワンポットで、ジエチルエーテル、1,4-ジオキサン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、アセトニトリル、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、グライム、ダイグライム、ジメチルアセトアミド、又はN-メチル-2-ピロリドンを含む溶媒又は溶媒の組み合わせ中で起こる、請求項1〜12のいずれか一項記載のプロセス。
- 工程1.1と工程1.2が、別々又はワンポットで、アセトニトリルの溶媒中で起こる、請求項13記載のプロセス。
- 工程1.1と工程1.2の反応温度が、別々又はワンポットで、約-100℃〜約200℃である、請求項1〜14のいずれか一項記載のプロセス。
- 工程1.1と工程1.2の反応温度が、別々又はワンポットで、約90℃である、請求項15記載のプロセス。
- 工程1.1と工程1.2の反応時間が、別々又はワンポットで、約1分〜約14日である、請求項1〜16のいずれか一項記載のプロセス。
- 工程1.1と工程1.2の反応時間が、別々又はワンポットで、約8時間〜約9時間である、請求項17記載のプロセス。
- エナンチオマー的に富化された、若しくはエナンチオマー的に純粋な式(I)の化合物、又はその医薬として許容し得る形態を製造するプロセスであって、
(i)Z1はNHYであり、Z2はORであるか;或いは
(ii)Z1はORであり、Z2はNHYであり;式中、
Rは、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換のヘテロアルキル、置換若しくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のヘテロアリール、置換若しくは非置換のアラルキル、又はカルボキシ基の好適な保護基であり;且つ
Yは、水素又は好適なアミノ保護基である);
環化に好適な条件下で、エナンチオマー的に富化された、又はエナンチオマー的に純粋な式(I-a)の化合物に変換する工程であって、工程1.iが酸の存在下で起こる、前記工程;
(工程1.4)任意に、該エナンチオマー的に富化された、又はエナンチオマー的に純粋な式(I)の化合物を、塩形成に好適な条件下で、その医薬として許容し得る塩に変換する工程
を含む、前記プロセス。 - エナンチオマー的に富化された、若しくはエナンチオマー的に純粋な式(I)の化合物、又はその医薬として許容し得る形態を製造するプロセスであって、
(i)Z1はNHYであり、Z2はORであるか;或いは
(ii)Z1はORであり、Z2はNHYであり;式中
Rは、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換のヘテロアルキル、置換若しくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のヘテロアリール、置換若しくは非置換のアラルキル、又はカルボキシ基の好適な保護基であり;且つ
Yは、好適なアミノ保護基である);
環化及び脱保護に好適な条件下で、エナンチオマー的に富化された、若しくはエナンチオマー的に純粋な式(I)の化合物、又はその塩に変換する工程;
(工程1.4)任意に、該エナンチオマー的に富化された、又はエナンチオマー的に純粋な式(I)の化合物を、塩形成に好適な条件下で、その医薬として許容し得る塩に変換する工程
を含む、前記プロセス。 - Rが、C1-6アルキル;C3-6シクロアルキル;C1-6ハロアルキル;C2-10ヘテロアルキル;C3-6ヘテロシクロアルキル;1〜3つのアリールにより置換されたC1-6アルキル若しくはC2-10ヘテロアルキル;又は、各Raが、独立に、C1-6アルキル又はC5-14アリールである-SiRa 3である、請求項1〜20のいずれか一項記載のプロセス。
- Rが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチル、イソブチル、tert-ブチル、メトキシメチル(MOM)、メチルチオメチル(MTM)、テトラヒドロピラニル(THP)、メトキシエトキシメチル(MEM)、2-(トリメチルシリル)エトキシメチルアミン(SEM)、ベンジルオキシメチル(BOM)、2-(トリメチルシリル)エチル(TMSE)、2,2,2-トリクロロエチル、ベンジル、トリフェニルメチル、p-メトキシベンジル、2,6-ジメトキシベンジル、トリメチルシリル(TMS)、トリエチルシリル(TES)、トリイソプロピルシリル(TIPS)、ジメチルイソプロピルシリル(IPDMS)、ジエチルイソプロピルシリル(DEIPS)、t-ブチルジメチルシリル(TBDMS)、又はt-ブチルジフェニルシリル(TBDPS)である、請求項1〜20のいずれか一項記載のプロセス。
- Rが、メチル、tert-ブチル、又はベンジルである、請求項22記載のプロセス。
- Rがtert-ブチルである、請求項23記載のプロセス。
- Yが好適なアミノ保護基である、請求項1〜24のいずれか一項記載のプロセス。
- Yが、ベンジル、4-メトキシベンジル、t-ブチルジメチルシリル、t-ブトキシカルボニル、又はベンジルオキシカルボニルである、請求項25記載のプロセス。
- Yが水素である、請求項1〜19及び21〜24のいずれか一項記載のプロセス。
- Lが、ハロゲン、-OSO2CH3、-OSO2CF3、-OSO2CCl3、-OSO2CH2CF3、-OSO2CH2CCl3、又は-OSO2C6H4-p-Meである、請求項28記載のプロセス。
- Lがハロゲンである、請求項29記載のプロセス。
- Lがクロロである、請求項30記載のプロセス。
- 工程2が塩基の存在下で起こる、請求項28〜31のいずれか一項記載のプロセス。
- 工程2が炭酸カリウムの存在下で起こる、請求項32記載のプロセス。
- 工程2が、ジエチルエーテル、1,4-ジオキサン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、アセトニトリル、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、グライム、ダイグライム、ジメチルアセトアミド、又はN-メチル-2-ピロリドンを含む溶媒又は溶媒の組み合わせ中で起こる、請求項28〜33のいずれか一項記載のプロセス。
- 工程2がジメチルホルムアミドの溶媒中で起こる、請求項34記載のプロセス。
- 工程2の反応温度が約-100℃〜約200℃である、請求項28〜35のいずれか一項記載のプロセス。
- 工程2の反応温度が約40℃〜約50℃である、請求項36記載のプロセス。
- 工程2の反応時間が約1分〜約14日である、請求項28〜37のいずれか一項記載のプロセス。
- 工程2の反応時間が約12時間〜約24時間である、請求項38記載のプロセス。
- 式(IV)の化合物と式(V)の化合物のモル比が約10:1〜約1:10である、請求項28〜39のいずれか一項記載のプロセス。
- 式(IV)の化合物と式(V)の化合物のモル比が約1.1:1〜約1:1.1である、請求項40記載のプロセス。
- 式(VI)の化合物の各Lが、独立に、ハロゲン、-OSO2CH3、-OSO2CF3、-OSO2CCl3、-OSO2CH2CF3、-OSO2CH2CCl3、又は-OSO2C6H4-p-Meである、請求項42記載のプロセス。
- 式(VI)の化合物のLが両方ともクロロである、請求項43記載のプロセス。
- 工程3.1が塩基の存在下で起こる、請求項42〜44のいずれか一項記載のプロセス。
- 工程3.1が塩基の存在下で起こり、モルホリン自体が塩基として作用する、請求項45記載のプロセス。
- 工程3.1が、ジエチルエーテル、1,4-ジオキサン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、アセトニトリル、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、グライム、ダイグライム、ジメチルアセトアミド、又はN-メチル-2-ピロリドンを含む溶媒又は溶媒の組み合わせ中で起こる、請求項42〜46のいずれか一項記載のプロセス。
- 工程3.1が酢酸イソプロピルの溶媒中で起こる、請求項47記載のプロセス。
- 工程3.1の反応温度が約-100℃〜約200℃である、請求項42〜48のいずれか一項記載のプロセス。
- 工程3.1の反応温度が約室温である、請求項49記載のプロセス。
- 工程3.1の反応時間が約1分〜約14日である、請求項42〜50のいずれか一項記載のプロセス。
- 工程3.1の反応時間が約20時間〜24時間である、請求項51記載のプロセス。
- 式(VI)の化合物とモルホリンのモル比が約10:1〜約1:10である、請求項42〜52のいずれか一項記載のプロセス。
- 式(VI)の化合物とモルホリンのモル比が約1:1.5である、請求項53記載のプロセス。
- 工程3.2がメタノールの溶媒中で起こる、請求項42〜54のいずれか一項記載のプロセス。
- R1が、メチル、イソプロピル、シクロプロピルメチル、tert-ブチル、シクロヘキシル、アリル、プロパルギル、シアノメチル、2-ブロモエチル、メトキシメチル(MOM)、メチルチオメチル(MTM)、メトキシエトキシメチル(MEM)、2-(トリメチルシリル)エトキシメチルアミン(SEM)、テトラヒドロピラニル(THP)、ベンジル、p-メトキシベンジル、2,6-ジメトキシベンジル、2,6-ジクロロベンジル、トリメチルシリル(TMS)、トリエチルシリル(TES)、トリイソプロピルシリル(TIPS)、ジメチルイソプロピルシリル(IPDMS)、ジエチルイソプロピルシリル(DEIPS)、t-ブチルジメチルシリル(TBDMS)、又はt-ブチルジフェニルシリル(TBDPS)、ホルメート、アセテート、ベンゾエート、メチルカーボネート、t-ブチルカーボネート(BOC)、ベンジルカーボネート、ジメチルホスフィニル、メタンスルホネート、又はトルエンスルホネートである、請求項56記載のプロセス。
- R1がt-ブチルジメチルシリル(TBDMS)であり、工程4がメタノール中で、テトラブチルアンモニウムフルオリド(TBAF)の存在下で起こる、請求項57記載のプロセス。
- 前記エナンチオマー的に富化された、又はエナンチオマー的に純粋な式(VII)の化合物が、
(工程5)式(VIII)の化合物を:
L1及びL2は、独立に、ハロゲン、OR2、OCOR2、OSO2R2、OPO3R2、又は好適な脱離基であり;
式中、R2は、1つ以上のハロゲンにより任意に置換されている、飽和、部分的に飽和、若しくは不飽和のC1-10アルキル;又は1つ以上のハロゲンにより任意に置換されている5〜10員のアリール若しくはヘテロアリールである);
環化に好適な条件下で、エナンチオマー的に富化された、若しくはエナンチオマー的に純粋な式(IX)の化合物、又はその塩と接触させる工程:
- L 1 がメトキシであり、L 2 がブロモであり、工程5がアセトニトリル中で、ジイソプロピルエチルアミンの存在下で起こる、請求項59記載のプロセス。
- 工程6が、酢酸イソプロピル中で、1-ブロモピロリジン-2,5-ジオン(NBS)及び2,2'-(ジアゼン-1,2-ジイル)ビス(2-メチルプロパンニトリル)(AIBN)の存在下で起こる、請求項61記載のプロセス。
- 工程7が、N,N-ジメチルホルムアミド中で、tert-ブチルジメチルシリルクロリド及びイミダゾールの存在下で起こる、請求項63記載のプロセス。
- 前記式(XI)の化合物が、
(工程8)3-ヒドロキシ-2-メチル安息香酸を、エステル化に好適な条件下でアルコールと反応させる工程
を含むプロセスにより製造される、請求項63又は64記載のプロセス。 - 工程8が、3-ヒドロキシ-2-メチル安息香酸を、硫酸の存在下でメタノールと反応させることにより起こる、請求項65記載のプロセス。
- エナンチオマー的に富化された、若しくはエナンチオマー的に純粋な式(I)の化合物、又はその医薬として許容し得る形態が、
(工程1.1)エナンチオマー的に富化された、若しくはエナンチオマー的に純粋な式(II)の化合物、又はその塩を、エステルから酸への変換に好適な条件下で、エナンチオマー的に富化された、若しくはエナンチオマー的に純粋な式(III)の化合物、又はその塩に変換する工程;
(工程1.2)該エナンチオマー的に富化された、又はエナンチオマー的に純粋な式(III)の化合物を、環化に好適な条件下で、エナンチオマー的に富化された、又はエナンチオマー的に純粋な式(I-a)の化合物に環化する工程;
(工程1.3)Yが水素でない場合、該エナンチオマー的に富化された、又はエナンチオマー的に純粋な式(I-a)の化合物を、脱保護に好適な条件下で、エナンチオマー的に富化された、又はエナンチオマー的に純粋な式(I)の化合物に脱保護する工程;及び
(工程1.4)任意に、該エナンチオマー的に富化された、又はエナンチオマー的に純粋な式(I)の化合物を、塩形成に好適な条件下で、その医薬として許容し得る塩に変換する工程;
を含み、
工程1.1と工程1.2がワンポットで起こるプロセスにより製造され;且つ
該エナンチオマー的に富化された、又はエナンチオマー的に純粋な式(II)の化合物が、
(工程2)エナンチオマー的に富化された、又はエナンチオマー的に純粋な式(IV)の化合物:
を含むプロセスにより製造され、
該式(V)の化合物が、
(工程3.1)式(VI)の化合物を:
置換に好適な条件下で、モルホリン又はその塩と接触させる工程;及び
(工程3.2)任意に、該式(V)の化合物を選択抽出により精製する工程;
を含むプロセスにより製造され、
該エナンチオマー的に富化された、又はエナンチオマー的に純粋な式(IV)の化合物が、
(工程4)エナンチオマー的に富化された、又はエナンチオマー的に純粋な式(VII)の化合物を、脱保護に好適な条件下で、脱保護する工程:
を含むプロセスにより製造され、
該エナンチオマー的に富化された、又はエナンチオマー的に純粋な式(VII)の化合物が、
(工程5)式(VIII)の化合物を:
L 1 及びL 2 は、独立に、ハロゲン、OR 2 、OCOR 2 、OSO 2 R 2 、OPO 3 R 2 、又は好適な脱離基であり;
式中、R 2 は、1つ以上のハロゲンにより任意に置換されている、飽和、部分的に飽和、若しくは不飽和のC 1-10 アルキル;又は1つ以上のハロゲンにより任意に置換されている5〜10員のアリール若しくはヘテロアリールである);
環化に好適な条件下で、エナンチオマー的に富化された、若しくはエナンチオマー的に純粋な式(IX)の化合物、又はその塩と接触させる工程:
該式(VIII)の化合物が、
(工程6)式(X)の化合物を、ハロゲン化に好適な条件下で、そのベンジル位でハロゲン化する工程:
該式(X)の化合物が、
(工程7)式(XI)の化合物を:
該式(XI)の化合物が、
(工程8)3-ヒドロキシ-2-メチル安息香酸を、エステル化に好適な条件下で、アルコールと反応させる工程;
を含むプロセスにより製造される、請求項1記載のプロセス。
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