ES2712652T3 - Procesos para la preparación de (S)-3-4-((4-(morfolinometil) bencil) oxi) -1-oxoisoindolin-2il-) piperidin-2, 6-diona y formas farmacéuticas aceptables de las mismas - Google Patents

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Abstract

Un proceso para preparar un compuesto enantioméricamente enriquecido o enantioméricamente puro de la fórmula (I):**Fórmula** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que comprende(paso 1.1) transformar un compuesto enantioméricamente enriquecido o enantioméricamente puro de la fórmula (II):**Fórmula** o una sal del mismo, donde (i) Z1 es NHY, y Z2 es OR; o (ii) Z1 es OR, y Z2 es NHY; R es alquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, aralquilo sustituido o no sustituido, o un grupo protector adecuado de un grupo carboxi; y Y es hidrógeno, o un grupo protector de amino adecuado; en un compuesto enantioméricamente enriquecido o enantioméricamente puro de la fórmula (III), o una sal del mismo:**Fórmula** i) Z3 es NHY, y Z4 es OH; o (ii) Z3 es OH, y Z4 es NHY; en condiciones adecuadas para la transformación de éster en ácido; donde el paso 1.1 se produce en presencia de un ácido; (paso 1.2) ciclar el compuesto enantioméricamente enriquecido o enantioméricamente puro de la fórmula (III) en un compuesto enantioméricamente enriquecido o enantioméricamente puro de la fórmula (I-a):**Fórmula** en condiciones adecuadas para la ciclación; (paso 1.3) donde Y no es hidrógeno, desprotegiendo el compuesto enantioméricamente enriquecido o enantioméricamente puro de la fórmula (I-a) en un compuesto enantioméricamente enriquecido o enantioméricamente puro de la fórmula (I) en condiciones convenientes para la desprotección; y (paso 1.4), opcionalmente, transformar el compuesto enantioméricamente enriquecido o enantioméricamente puro de la fórmula (I) en una sal farmacéutica aceptable del mismo en condiciones aptas para la formación de sal; donde el paso 1.1 y el paso 1.2 ocurren en un recipiente.

Description

DESCRIPCION
Procesos para la preparacion de (S)-3-4-((4-(morfolinometil) bencil) oxi) -1-oxoisoindolin-2il-) piperidin-2, 6 -diona y formas farmaceuticas aceptables de las mismas
1. CAMPO
Aqu se proporcionan los procesos para la preparacion de 3-(4-((4-(morfolinometil)bencil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2 ,6 -diona enantiomericamente enriquecida o enantiomericamente pura, o una forma farmaceuticamente aceptable de la misma, que es util para tratar, prevenir y manejar diversos trastornos.
2. Antecedentes
Muchos tipos de canceres estan asociados con la formacion de nuevos vasos sangumeos, un proceso conocido como angiogenesis. Se han esclarecido varios de los mecanismos implicados en la angiogenesis inducida por tumores. El mas directo de estos mecanismos es la secrecion por las celulas del tumor de citoquinas con las caractensticas angiogenicas, incluyendo el factor de necrosis tumoral a (TNF-a).
Una variedad de otras enfermedades o trastornos tambien estan asociadas a la angiogenesis no deseada o estan caracterizadas por ella.Por ejemplo, la angiogenesis aumentada o no regulada se ha implicado en varias enfermedades y afecciones medicas incluyendo, pero sin limitacion, enfermedades oculares neovasculares, enfermedades coroidales neovasculares, enfermedades de la retina neovasculares, rubeosis (neovascularizacion del angulo), enfermedades virales, enfermedades geneticas, enfermedades inflamatorias, enfermedades alergicas y enfermedades autoinmunes.Los ejemplos de tales enfermedades y condiciones incluyen, pero sin limitacion: retinopatfa diabetica; retinopatfa de la prematuridad; rechazo del injerto corneal; glaucoma neovascular; fibroplasia fibroplasia; artritis y vitreoretinopatia proliferativa.
Ciertos compuestos de 4-arilmetoxi isoindolina, incluyendo 3-(4-((4-(morfolinometil)bencil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2 , 6 -diona, se han divulgado por ser capaces de controlar la angiogenesis o inhibir la produccion de ciertas citoquinas, incluyendo TNF-a, y son de utilidad en el tratamiento y la prevencion de diversas enfermedades y condiciones. V'erpublicacion de patente US N.° 2011/0196150.
Los metodos para sintetizar 3-(4-((4-(morfolinometil)bencil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2, 6 -diona racemica se han descrito previamente en la publicacion de patente N.° 2011/0196150. Una necesidad todavfa existe para los procesos eficientes y escalables para la preparacion de 3-((4-((4-(morfolinometil)bencil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2 ,6 -diona enantiomericamente enriquecida o enantiomericamente pura, o una de sus formas farmaceuticamente aceptables.
Entre los enfoques generales para proporcionar compuestos enantiomericamente enriquecidos o enantiomericamente puros, utilizando materiales de partida de enantiopuros en forma natural o comercial es el enfoque mas sencillo y a menudo mas preferido para procesos en escala industrial. Uno de los desaffos a menudo encontrados por este enfoque es la racemizacion total o parcial durante el proceso sintetico, lo que conduce a la disminucion del exceso enantiomerico (ee) del material. Con el fin de minimizar la posibilidad de racemizacion, las condiciones de reaccion severas a menudo se evitan, siempre que sea posible.
Ademas de la necesidad de procesos sinteticos para la preparacion de un compuesto enantiomericamente enriquecido o enantiomericamente puro, todavfa existe una necesidad de un metodo que pueda aumentar la enantiopureza de un compuesto, porque las desviaciones del proceso pueden resultar en menor ee incluso si el proceso es capaz de proporcionar el compuesto con un alto ee. Ademas, el desarrollo de un metodo que puede aumentar el ee del producto puede permitir rutas sinteticas alternativas al compuesto enantiomericamente enriquecido o enantiomericamente puro, dando por resultado un coste mas bajo de mercandas y un proceso de fabricacion mas aerodinamico.
Se han notificado metodos generales para la mejora del EE mediante la cristalizacion basada en la relacion termodinamica entre la mezcla racemica y las especies enantiopuras ( (Wang et al., Org.Proc. Res.Dev., 2005, 9, 670; Wang et al., Org.Proc. Res.Dev., 2008, 12, 2 8 2 ; Jacques, J.;Collet, A.;Wilen, S.H.Enantiomers, Racemates and Resolution; John Wiley & Sons:New York, 1981). El desarrollo de un metodo de cristalizacion para una mejora directa de EE incluye normalmente tres pasos:(1) determinar la fase termodinamicamente estable del racemato (conglomerado, compuesto racemico o pseudorracemato) a la temperatura de interes, (2 ) obtener los datos clave de solubilidad, y (3) disenar el proceso de cristalizacion.
La mayona de las mezclas racemicas forman preferentemente compuestos racemicos (referencia libro de Jacques). La solubilidad de la saturacion de un compuesto racemico y del enantiomero puro en presencia de un solvente se conoce como el punto eutectico. El cociente de la solubilidad, es decir, el "enantioexceso eutectico" (eeeu), es un parametro util para evaluar la capacidad de actualizacion quiral para un sistema dado. El eeeu se calcula a partir de la solubilidad relativa de los enantiomeros R y S: eeeu = ([mayor] - [menor]) / ([mayor] + [menor]), donde [mayor] es la solubilidad del principal enantiomero en el eutectico, y [menor] es la solubilidad del enantiomero menor en el eutectico. Siempre que se utilicen las formas cristalinas mas estables del compuesto racemico y del enantiomero unico, en las soluciones diluidas, laeeeu debe ser independiente de la seleccion de disolventes, a menos que una o ambas formas sean solvatos y/o el disolvente en estudio sea quiral. El eeeu puede depender de la temperature en todos los casos. En el caso del compuesto racemico, se desea incrementar el ee eu de un compuesto en los solidos. Esto ocurre cuando el compuesto racemico tiene relativamente alta solubilidad en comparacion con el enantiomero simple. En el caso de un bajo eeeu, puede producirse una purificacion facil mediante una trituracion o recristalizacion de la mezcla cruda en un disolvente especificado, seguida de una filtracion, que producira solidos enantiomericamente enriquecidos o enantiomericamente puros con una mezcla de ambos enantiomeros disueltos en el filtrado.
La identificacion de una condicion de eeeu bajo a menudo requiere una amplia deteccion de la solubilidad de un rango de formas cristalinas, disolventes y condiciones, y en muchos casos todavfa no se puede lograr.
3. COMPENDIO
Aqrn se proporcionan los procesos para la preparacion de un compuesto enantiomericamente enriquecido o enantiomericamente puro de la formula (I):
Figure imgf000003_0001
o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.Un compuesto de formula (I) tiene el nombre qmmico de 3-(4-((4-(morfolinometil)bencil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2, 6 -diona. En una realizacion, el compuesto es (S)-3-(4-((4-(morfolinometil)bencil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona, o una forma farmaceutica aceptable del mismo. En una realizacion, compuesto es (S)-3-(4-((4-(morfolinometil)bencil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona clorhidrato, que tambien se conoce como (3S)-3-(4-{[4-(morfolin-4-ilmetil)bencil]oxi}-1-oxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)piperidin-2,6-diona clorhidrato (1:1), o 2,6-piperidindiona, 3-[1,3-dihidro-4-[[4-(4-morfolinilmetil)fenil]metoxi] -1-oxo-2H-isoindol-2-il]-, (3S)-, clorhidrato (1:1).
En una realizacion, aqrn se proporcionan los procesos para la preparacion de un compuesto enantiomericamente enriquecido o enantiomericamente puro de la formula (I), o una sal farmaceutica aceptable del mismo, que comprende: (paso 1.1) transformar un compuesto enantiomericamente enriquecido o enantiomericamente puro de la formula (II):
Figure imgf000003_0002
o una sal del mismo, donde
(i) Z1 es NHY, y Z2 es OR; o
(II) Z1 es OR, y Z2 es NHY;donde R e Y se definen aqrn en otro lugar;
en un compuesto enantiomericamente enriquecido o enantiomericamente puro de la formula (III):
Figure imgf000004_0001
o una sal del mismo, donde
(i) Z3 es NHY, y Z4 es OH; o
(ii) Z3 es OH, y Z4 es NHY;
en condiciones adecuadas para la transformacion de ester en acido; donde el paso 1.1 se produce en presencia de un acido;
(paso 1.2) ciclar el compuesto enantiomericamente enriquecido o enantiomericamente puro de la formula (III) en un compuesto enantiomericamente enriquecido o enantiomericamente puro de la formula (I-a):
Figure imgf000004_0002
en condiciones adecuadas para la ciclacion;
(paso 1.3) donde Y no es hidrogeno, desprotegiendo el compuesto enantiomericamente enriquecido o enantiomericamente puro de la formula (I-a) en un compuesto enantiomericamente enriquecido o enantiomericamente puro de la formula (I) en condiciones convenientes para la desproteccion; y
(paso 1.4) transformar opcionalmente el compuesto enantiomericamente enriquecido o enantiomericamente puro de la formula (I) en una sal farmaceutica aceptable del mismo en condiciones apropiadas para la formacion de sal; opcionalmente, donde el paso 1.1 y el paso 1 .2 ocurren en un solo recipiente.
Tambien se describen en este documento metodos para aumentar la enantiopureza de un compuesto de formula (I), o una sal y/o solvato del mismo. Sin ser limitado por ninguna teona particular, tales metodos se pueden basar en la relacion termodinamica entre (S)-y 3-(4-((4-(morfolinometil)bencil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona racemica o una sal y/o solvato de la misma.
4. BREVE DESCRIPCION DE LAS FIGURAS
Fig. 1 representa un termograma calorimetrico de barrido diferencial (DSC) de (S)-3-(4-((4-(morfolinometil)bencil)oxi)-1 - oxoisoindolin-2 -il)piperidin-2 ,6 -diona clorhidrato.
Fig. 2 representa un difractograma en polvo de rayos X (XRD) de (S)-3-(4-((4-(morfolinometil)benciu)oxi)-1-oxoisoindolin-2 -il)piperidin-2 ,6 -diona clorhidrato.
Fig. 3 representa un termograma termogravimetrico (TGA) de (S)-3-(4-((4-(morfolinometil)bencil)oxi)-1-oxoisoindolin-2 - il)piperidin-2 ,6 -diona clorhidrato.
Fig. 4 representa la solubilidad eutectica de la sal de HCl de (S)-3-(4-((4-(morfolinometil)bencil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona en IPA/agua.
Fig. 5 representa la solubilidad eutectica de la sal de HCI de (S)-3-(4-((4-(morfolinometil)bencil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2 ,6 -diona en funcion de la temperatura en varios sistemas solventes.
4. DESCRIPCION DETALLADA
5.1 Definicion
Como se utiliza en este documento y a menos que se indique lo contrario, el termino "proceso(s)" proporcionado en la presente se refiere a los metodos divulgados aqu que son utiles para preparar un compuesto provisto en este documento.Las modificaciones de los metodos aqu divulgados ((e.g, los materiales de partida, los reactivos, los grupos protectores, los disolventes, las temperaturas, los tiempos de reaccion, la purificacion) tambien estan comprendidos en la presente divulgacion.
Tal como se utiliza en este documento, y a menos que se indique lo contrario, el termino "anadir", "reaccionar", "tratar" o los medios similares que entran en contacto con un reactivo, un solvente, un catalizador, un grupo reactivo o un tipo similar con otro reactivo, solvente, catalizador, grupo reactivo o similar. Reactantes, reactivos, disolventes, catalizadores, grupos reactivos o similares se pueden anadir en forma individual, simultanea o por separado y se pueden anadir en cualquier orden. Se pueden anadir en presencia o ausencia de calor y se pueden anadir opcionalmente bajo una atmosfera inerte."Reaccionar" puede referirse a la formacion in situ o a la reaccion intramolecular donde los grupos reactivos estan en la misma molecula.
Como se utiliza en este documento, y a menos que se indique lo contrario, el termino "transformar" se refiere a someter el compuesto a la mano a condiciones de reaccion adecuadas para efectuar la formacion del compuesto deseado a mano.
Como se utiliza en este documento, y a menos que se especifique lo contrario, un proceso en "un recipiente" se refiere a un proceso de preparacion de un producto deseado, en el que todos los reactivos se anaden simultanea o sucesivamente, y donde ninguna separacion, aislamiento y/o purificacion de cualquier intermedio formado se lleva a cabo antes de que la formacion del producto deseado este sustancialmente completa. Un proceso en "un recipiente" se lleva a cabo preferiblemente en un solo recipiente, pero puede llevarse a cabo en mas de un recipiente.
Tal como se utiliza en este documento, y a menos que se indique lo contrario, una reaccion que sea "sustancialmente completa" o que sea conducida a "finalizacion sustancial" significa que la reaccion contiene mas de un 50% por ciento de rendimiento, en una realizacion superior a aproximadamente el 60% de rendimiento, en una realizacion mas de alrededor de 70% de rendimiento, en una realizacion mas de alrededor de 80% de rendimiento, en una realizacion mas de un 90% de rendimiento, en otra realizacion mas de un 95% de rendimiento, y en otra realizacion aproximadamente 97% de rendimiento del producto deseado.
Tal como se utiliza en este documento, y a menos que se especifique lo contrario, una "forma farmaceutica aceptable" incluye cualesquiera sales, solvatos, estereoisomeros, polimorfos o profarmacos de un compuesto farmaceuticamente aceptables.
Como se utiliza en este documento, y a menos que se indique lo contrario, el termino "sal" incluye, pero sin limitacion, sales de grupos acidos o basicos que pueden estar presentes en los compuestos divulgados en este documento.Los compuestos que son basicos por naturaleza pueden formar una amplia variedad de sales con diversos acidos inorganicos y organicos.Los acidos que pueden utilizarse para preparar sales farmaceuticamente aceptables de tales compuestos basicos son aquellos que forman sales tales como aniones farmaceuticamente aceptables que incluyen, de modo no taxativo, acetato, bencensulfonato, benzoato, bicarbonato, bitartrato, bromuro, edetato de calcio, camsilato, carbonato, cloruro, bromuro, yoduro, citrato, clorhidrato, edetato, edisilato, estolato, esilato, fumarato, gluceptato, gluconato, glutamato, glicolilarsanilato, hexilresorcinato, hidrabamina, hidroxinaftoato, isetionato, lactato, lactobionato, malato, maleato, mandelato, metanosulfonato (mesilato), metilsulfato, muscato, napsilato, nitrato, pantotenato, fosfato/difosfato, poligalacturonato, salicilato, estearato, succinato, sulfato, tanato, tartrato, teoclato, trietyoduro y pamoato.Los compuestos que incluyen un grupo amino tambien pueden formar sales con varios aminoacidos, ademas de los acidos mencionados anteriormente.Compuestos que son acidos en la naturaleza son capaces de formar sales de base con varios cationes.Los ejemplos de dichas sales incluyen sales de metales alcalinos o metales alcalinoterreos y, en algunas realizaciones, sales de calcio, magnesio, sodio, litio, cinc, potasio y hierro.Compuestos que son acidos en la naturaleza tambien son capaces de formar sales base con compuestos que incluyen un grupo amino.
Como se utiliza en este documento, y a menos que se especifique lo contrario, el termino "solvato" significa un compuesto que incluye ademas una cantidad estequiometrica o no estequiometrica de disolvente unido por fuerzas intermoleculares no covalentes. Cuando el solvente es agua, el solvato es un hidrato.
Como se utiliza en este documento, y a menos que se especifique lo contrario, el termino "profarmaco" significa un derivado de un compuesto que puede hidrolizar, oxidar o reaccionar de otra manera en condiciones biologicas (in vitro o in vivo) para proporcionar el compuesto. Los ejemplos de profarmacos incluyen, pero sin limitacion, compuestos que comprenden restos biohidrolizables como amidas biohidrolizables, esteres biohidrolizables, carbamatos biohidrolizables, carbonatos biohidrolizables, urefdos biohidrolizables y analogos de fosfato biohidrozables.Otros ejemplos de profarmacos incluyen compuestos que comprenden restos -NO, -NO2, -ONO u -ONO2. Por lo general, los profarmacos se pueden preparar utilizando metodos conocidos, como los descritos en Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery, 172-178, 949-982 (Manfred E.Wolff Ed., 5th Ed. 1995), y Design of Prodrugs (H.Bundgaard Ed., Elselvier, Nueva York 1985).
Tal como se utiliza en este documento, y a menos que se especifique lo contrario, las expresiones "carbamato biohidrozable", "carbonato biohidrozable", "urefdo biohidrozable" y "fosfato biohidrozable" significan un carbamato, carbonato, urefdo y fosfato, respectivamente, de un compuesto que:1 ) no interfiere con la actividad biologica del compuesto, pero puede conferir a ese compuesto propiedades ventajosas in vivo, tales como la absorcion, la duracion de la accion, o el inicio de la accion; o 2 ) es biologicamente inactivo pero se convierte in vivo en el compuesto biologicamente activo.Ejemplos de carbamatos biohidrolizables incluyen, pero sin limitacion, los carbamatos que incluyen alquilamina inferior, etilendiamamina sustituida, aminoacido, hidroxialquilamina, amina heterodclica y heteroaromatica, y los restos de polieter amina.
Como se usa aqrn, y a menos que se especifique lo contrario, el termino "estereoisomero" abarca todos los compuestos enantiomericamente/estereomericamente puros y enantiomericamente/estereomericamente enriquecidos proporcionados en este documento.
Si no se indica la estereoqmmica de una estructura o de una parte del mismo, e.g., con las lmeas en negrita o de puntos, la estructura o su porcion debe ser interpretada como que abarca todos los compuestos enantiomericamente puros, enantiomericamente enriquecidos, diastereomericamente puros, diastereomericamente enriquecidos, y mezclas racemicas de los compuestos.
A menos que se indique lo contrario, las expresiones "enantiomericamente enriquecidos" y "enantiomericamente puros", como se utilizan indistintamente en este documento, se refieren a las composiciones en las que el porcentaje en peso de un enantiomero es mayor que la cantidad de aquel enantiomero en una mezcla de control de la composicion racemica (e.g., mayor que 1:1 en peso).Por ejemplo, una preparacion enantiomericamente enriquecida del (S)-enantiomero significa una preparacion del compuesto que tiene mas de 50% en peso del (S)-enantiomero relativo al (R)-enantiomero, por ejemplo por lo menos el 75% en peso, y hasta como mmimo el 80% en peso.En algunas realizaciones, el enriquecimiento puede ser mucho mayor que el 80% en peso, proporcionando una preparacion "sustancialmente opticamente enriquecida", "sustancialmente enantiomericamente enriquecida", "sustancialmente enantiomericamente pura" o una preparacion "sustancialmente no racemica", que se refiere a preparaciones de composiciones que tienen al menos el 85% en peso de un enantiomero en relacion con otros enantiomeros, como al menos el 90% en peso, y como mmimo el 95% en peso.En algunas realizaciones, la composicion enantiomericamente enriquecida tiene una mayor potencia con respecto a la utilidad terapeutica por unidad de masa que la mezcla racemica de esa composicion.
Como se utiliza aqrn, y a menos que se especifique lo contrario, "polimorfo" se refiere a un compuesto cristalino que existe en mas de una forma/estructura cristalina.Cuando el polimorfismo existe como resultado de la diferencia en el empaquetamiento cristalino se llama polimorfismo del empaquetamiento.El polimorfismo tambien puede resultar de la existencia de diferentes conformadores de la misma molecula en el polimorfismo conformacional.En el pseudopolimorfismo, los diferentes tipos de cristales son el resultado de la hidratacion o la solvatacion.
Como se utiliza en este documento, y a menos que se indique lo contrario, el termino "halo", "halogeno", o similares significa -F, -Cl, -Br o -I.
Como se utiliza en este documento, y a menos que se especifique lo contrario, el termino "alquilo" se refiere a una cadena lineal saturada o hidrocarburo ramificado que tiene un numero de atomos de carbono como se especifica en este documento.En algunas realizaciones, los grupos alquilo tienen 1 a 15, 1 a 10, 1 a 6 , o 1 a 3 atomos de carbono.Los alquilos de cadena lineal saturados representativos incluyen -metilo, -etilo, -n-propilo, -n-butilo, -n-pentilo y-n-hexilo; mientras que los alquilos ramificados saturados incluyen-isopropilo,-sec-butilo, -isobutilo, -fer-butilo, -isopentilo, 2 -metilbutilo, 3-metilbutilo, 2-metilpentilo, 3-metilpentilo, 4-metilpentilo, 2-metilhexilo, 3-metilhexilo, 4-metilhexilo, 5-metilhexilo, 2,3-dimetilbutilo, y similares.El termino "alquilo" tambien abarca cicloalquilo.
Como se utiliza en este documento, y a menos que se especifique lo contrario, el termino "heteroalquilo" se refiere a un alquilo en el que uno o mas, en algunas realizaciones, de 1 a 3 atomos de carbono son reemplazados por heteroatomos tales como, pero sin limitacion, N, S, O y Si, y donde los atomos de nitrogeno y azufre pueden estar opcionalmente oxidados y el atomo de nitrogeno puede estar opcionalmente cuaternizado.Los ejemplos incluyen -CH2-CH2-O-CH3, -CH2-CH2-NH-CH3 , -CH2-CH2-N(CH3)2, -CH2-S-CH2-CH3, -CH2-CH2-S(O)-CH3, -CH2-CH2-S(O)2-CH3, -Si(CH3)3, and -CH2-CH=N-OCH3.Hasta dos heteroatomos pueden ser consecutivos, tales como, por ejemplo,-CH2-NH-OCH3 y -CH2-O-Si(CH3)3.Cuando un prefijo tal como C2-6 se utiliza para referirse a un grupo heteroalquilo, el numero de carbonos (2-6, en este ejemplo) significa que incluye los heteroatomos tambien.Por ejemplo, un grupo heteroalquilo C2-6 esta destinado a incluir, por ejemplo, -CH2OH (un atomo de carbono y un heteroatomo reemplazando un atomo de carbono) y -CH2SH.En algunas realizaciones, los grupos alquilo tienen 2 a 15, 2 a 10, 2 a 6 , o 2 a 3 atomos de carbono.
Como se utiliza en este documento, y a menos que se especifique lo contrario, el termino «cicloalquilo» significa una especie de alquilo, que es dclico y contiene de 3 a 15, 3 a 9, 3 a 6 , o de 3 a 5 atomos de carbono, sin alternar o resonar enlaces dobles entre los atomos de carbono.Puede contener de 1 a 4 anillos.Los ejemplos de cicloalquilos no sustituidos incluyen, pero sin limitacion, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y adamantilo.Un cicloalquilo puede estar sustituido con uno o mas sustituyentes.En algunas realizaciones, un cicloalquilo puede ser un cicloalquilo fusionado con grupos arilo o heteroarilo.
Como se utiliza en este documento, y a menos que se especifique lo contrario, el termino "heterocicloalquilo" significa un cicloalquilo en el cual uno o mas, en algunas realizaciones, de 1 a 3 atomos de carbono son reemplazados por heteroatomos tales como, pero sin limitacion, N, S y O.En algunas realizaciones, un grupo heterocicloalquilo contiene de 3 a 15, 3 a 9, 3 a 6 , o 3 a 5 atomos de carbono y heteroatomos.En algunas realizaciones, un heterocicloalquilo puede ser un heterocicloalquilo fundido con los grupos arilo o heteroarilo.Cuando un prefijo tal como C3-6 se utiliza para referirse a un grupo heteroalquilo, el numero de carbonos (3-6, en este ejemplo) significa que incluye los heteroatomos tambien.Por ejemplo, un grupo heterocicloalquilo C3-6 esta destinado a incluir, por ejemplo, tetrahidropiranilo (cinco atomos de carbono y un heteroatomo reemplazando un atomo de carbono).
Como se utiliza en este documento, y a menos que se especifique lo contrario, el termino "arilo" significa un anillo aromatico carbodclico que contiene de 5 a 14 atomos de anillo.Los atomos de anillo de un grupo arilo carbodclico son todos los atomos de carbono.Las estructuras del anillo arilo incluyen los compuestos que tienen una o mas estructuras del anillo tales como compuestos mono-, bi- o tridclicos, asf como las mitades carbodclicas benzofusionadas tales como 5, 6 , 7, 8 -tetrahidronaftilo, y similares.Espedficamente, el grupo arilo puede ser un anillo mono-, bi- o tridclico.Los grupos representativos de arilo incluyen fenilo, antracilo, fluorenilo, indenilo, azulenilo, fenantrenilo y naftilo.
Como se utiliza en este documento, y a menos que se especifique lo contrario, el termino «heteroarilo» se refiere a un sistema de anillos aromaticos monodclicos o multidclicos, en ciertas realizaciones, de aproximadamente 5 a aproximadamente 15 miembros donde uno o mas, en algunas realizaciones, de 1 a 3 de los atomos en el sistema de anillo es un heteroatomo, es decir, un elemento que no sea el carbono, incluyendo, pero sin limitacion, N, O o S. El grupo heteroarilo puede fusionarse opcionalmente con un anillo benceno.Los grupos heteroarilo incluyen, pero sin limitacion, furilo, imidazolilo, indolinilo, pirrolidinilo, pirimidinilo, tetrazolilo, tienilo, piridilo, pirrolilo, N-metilpirrolilo, quinolinilo e isoquinolinilo.
Como se utiliza en este documento, y a menos que se especifique lo contrario, el termino "aralquilo" se refiere a un grupo alquilo en el que uno de los atomos de hidrogeno del alquilo esta reemplazado por un grupo arilo.
Cuando no se especifique el numero de sustituyente determinado ((e.g, "haloalquilo"), puede haber uno o mas sustituyentes presentes. Por ejemplo, “haloalquilo” puede incluir uno o mas halogenos iguales o diferentes.
Como se utiliza en este documento, y a menos que se indique lo contrario, el termino "alcohol" significa cualquier compuesto sustituido por un grupo -OH.
Como se utiliza aqrn, y a menos que se indique lo contrario, el termino "amino" o "grupo amino" significa un grupo monovalente de la formula -NH2, -NH(alquilo), -NH(arilo), -N(alquilo)2, -N(arilo)2 o -N(alquil)(arilo).
A menos que se indique lo contrario, los compuestos proporcionados en este documento, incluidos los intermedios utiles para la preparacion de los compuestos aqrn proporcionados que contengan grupos funcionales reactivos (tales como, sin limitacion, restos carboxi, hidroxi y aminoacidos) tambien incluyen derivados protegidos de los mismos."Derivados protegidos" son aquellos compuestos en los que un sitio o sitios reactivos estan bloqueados con uno o mas grupos protectores (tambien conocidos como grupos de bloqueo).Los grupos protectores adecuados son bien conocidos por expertos en la tecnica. La eleccion y el uso de los grupos protectores y las condiciones de reaccion para instalar y eliminar los grupos protectores se describen en T.W. Green, Protective Groups in Organic Synthesis (Third Ed., Wiley, New York, 1999).
Los grupos protectores amino son bien conocidos en la tecnica e incluyen los descritos detalladamente en T.W. Green, Protective Groups in Organic Synthesis. Los grupos de proteccion amino incluyen, pero sin limitacion, -OH, -ORaa, -N(Rcc)2, -C(=O)Raa, -C(=O)N(Rcc)2, -CO2Raa,-SO2Raa, -C(=NRcc)Raa, -C(=NRcc)ORaa, -C(=NRcc)N(Rcc)2, -SO2N(Rcc)2, -SO2Rcc, -SO2ORcc,-SORaa, -C(=S)N(Rcc)2, -C(=O)SRcc, -C(=S)SRcc, C1-10 alkyl (e.g., grupos aralquilo), C2-10 alquenilo, C2-10 alquinilo, C3-1ocarbociclilo, heterocicliclo de 3-14 miembros, C6-14 arilo y grupos heteroarilo de 5-14 miembros, en donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo, carbociclilo, heterociclilo, aralquilo, arilo y heteroarilo esta sustituido, de modo independiente, con 0, 1,2, 3, 4 o 5 grupos Rdd; en dondecada instancia de Raa esta seleccionada, independientemente, de C1-10 alquilo, C1-10 perhaloalquilo, C2-10 alquenilo, C2-10 alquinilo, C3-10 carbociclilo, heterociclilo de 3-14 miembros, C6-14 arilo, y heteroarilo de 5-14 miembros, en donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo esta sustituido independientemente con 0, 1, 2, 3, 4 o 5 grupos de Rdd ;cada instancia de Rbb esta seleccionada, independientemente, de hidrogeno, -OH, -ORaa,-N(Rcc)2, -c N, -C(=O)Raa, -C(=O)N(Rcc)2, -CO2Raa, -SO2Raa, -C(=NRcc)ORaa,-C(=NRcc)N(Rcc)2, -SO2N(Rcc)2, -SO2Rcc, -SO2ORcc, -SORaa, -C(=S)N(Rcc)2, -C(=O)SRcc,-C(=S)SRcc, -P(=O)2Raa, -P(=O)(Raa)2, -P(=O)2N(Rcc)2 , -P(=O)(NRcc)2, C1-10 alquilo, C1-10 perhaloalqionp, C2-10 alquenilo, C2-10 alquinilo, C3-10 carbociclilo, heterociclilo de 3-14 miembros, C6-14 arilo y heteroarilo de 5-14 miembros o dos grupos Rcc unidos a un atomo de N se unen para formar un heterociclilo de 3-14 miembros o anillo heteroarilo de 5-14 miembros, en donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo esta sustituido independientemente con 0 , 1 , 2 , 3, 4 o 5 grupos Rdd;cada instancia de Rcc es, independientemente, seleccionada de hidrogeno, C1-10 alquilo, C1-10 perhaloalquilo, C2-10 alquenilo, C2-10 alquinilo, C3-10 carbociclilo, heterociclilo de 3-14 miembros, C6-14 arilo, y heteroarilo de 5-14 miembros o dos grupos de Rcc unidos a un atomo N se unen para formar un heterociclilo de 3-14 miembros o un anillo heteroarilo de 5-14 miembros, en el que cada alquilo, alquenilo, alquinilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo esta sustituido de forma independiente por grupos de 0, 1, 2, 3, 4 o 5 Rdd; cada instancia de Rdd esta seleccionada, independientemente, de halogeno, -CN, -NO2 , -N3,-SO2H, -SO3H, -OH, -ORee, -ON(Rff)2, -N(Rff)2, -N(Rff)3+X‘, -N(ORee)Rff, -SH, -SRee,-SSRee, -C(=O)Ree, -CO2H, -CO2Ree, -OC(=O)Ree, -OCO2Ree, -C(=O)N(Rff)2, -OC(=O)N(Rff)2, -NRffC(=O)Ree, -NRffCO2Ree, -NRffC(=O)N(Rff)2, -C(=NRff)ORee, -OC(=NRff)Ree,-OC(=NRff)ORee, -C(=NRff)N(Rff)2, -OC(=NRff)N(Rff)2, -NRffC(=NRff)N(Rff)2,-NRffSO2Ree,-SO2N(Rff)2, -SO2Ree, -SO2ORee, -OSO2Ree, -S(=O)Ree, -Si(Ree)3, -OSi(Ree)3, -C(=S)N(Rff)2,-C(=O)SRee, -C(=S)SRee, -SC(=S)SRee, -P(=O)2Ree, -P(=O)(Ree)2 , -OP(=O)(Ree)2 ,-OP(=O)(ORee)2 , C1-6 alquilo, C1.6 perhaloalquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C3-10 carbociclilo, heterociclilo de 3-10 miembros, C6-10 arilo, heteroarilo de 5-10 miembros, en donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo esta sustituido de modo independiente con 0, 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Rgg o dos sustituyentes geminales Rdd se pueden unir para formar =O o =S;cada instancia de Ree esta seleccionada, independientemente, de C1-6 alquilo, C1-6 perhaloalquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C3.10 carbociclilo, heterociclilo de 3-10 miembros, C6-10 arilo, y heteroarilo de 3-10 miembros, en donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo esta sustituido independientemente con 0, 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Rgg;cada instancia de Rff es, independientemente, seleccionada de hidrogeno, C1-6 alquilo, C1-6 perhaloalquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C3.10 carbociclilo, heterociclilo de 3-10 miembros, C6-10 arilo, y heteroarilo de 5-10 miembros o dos grupos de Rff unidos a un atomo N se unen para formar un heterociclilo de 3-14 miembros o un anillo heteroarilo de 5-14 miembros, en el que cada alquilo, alquenilo, alquinilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo esta sustituido de forma independiente por grupos de 0, 1,2, 3, 4 o 5 Rgg; cada instancia de Rgg es, de modo independiente, halogeno, -CN, -NO2, -N3 , -SO2H, -SO3H, -OH, -OC1.6 alquilo, -ON(C i-6 alquil)2, -N(C1-6 alquilo)2, -N(C1-6alquilo)aX, -NH(C1-6 alquil)2X,-NH2(C1-6 alquil)X, -NH3X, -N (O C ^ alquil)(C1-6 alquil), -N(OH)(C1.6 alquil), -NH(OH), -SH,-SC1-6 alquilo, -SS(C1-6alquilo), -C(=O)(C1-6 alquilo), -CO2H, -CO2(C1-6 alquilo), -OC(=O)(C1.6 alquilo), -OCO2(C1-6 alquilo), -C(=O)NH2 , -C(=O)N(C1.6 alquilo)2 , -OC(=O)NH(C1-6alquilo),-NHC(=O)(C1-6 alquilo), -N(C1-6 alquil)C(=O)(C1-6 alquilo), -NHCO2(C1-6 alquilo), -NHC(=O)N(C1.6 alquilo)2, -NHC(=O)NH(C1.6 alquilo), -NHC(=O)NH2 , -C(=NH)O(C1.6 alquilo), -OC(=NH)(C1.
6 alquilo), -OC(=NH)OC1.6 alquilo, -C(=NH)N(C1.6 alquilo)2, -C(=NH)NH(C1.6 alquilo), -C(=NH)NH2 , -OC(=NH)N(C1.6 alquilo)2, -OC(NH)NH(C1.6 alquilo), -OC(NH)NH2, -NHC(NH)N(C1.6 alquilo)2, - NHC(=NH)NH2, -NHSO2(C1-6alquilo), -s 0 2 N(C1-6 alkyl)2 , -s 0 2 NH(C1-6 alquilo), -SO2NH2,-SO2C1-6 alquilo, -SO2OC1.6 alquilo, -OSO2C1.6 alquilo, -SOC1.6 alquilo, -Si(C1-6 alquilo)3, -OSi(C1-6 alquilo)3 -C(=S)N(C1.6 alquilo)2, C(=S)NH(C1.6 alquilo), C(=S)NH2, -C(=O)S(C1.6 alquilo),-C(=S)SC1-6 alquilo, -SC(=S)SC1-6 alquilo, -P(=O)2(C1.6 alquilo), -p (=0 )(C1-6 alquilo)2, -OP(=O)(C1.6 alquilo)2, -o P(=0 )(OC1-6 alquilo)2 , C1.6 alquilo, C1-6 perhaloalquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C3-10 carbociclilo, C6-10 arilo, heterocicilo de 3-10 miembros, heteroarilo de 5-10 miembros; o dos sustituyentes geminales Rgg se pueden unir para formar =O o =S;donde X' es un contraion.
Como se utiliza aqrn, un "contraion" es un grupo cargado negativamente asociado con una amina cuaternario cargada positivamente con el fin de mantener la neutralidad electronica.Los contraiones de ejemplo incluyen los iones haluro (por ejemplo, F-, Cl-, Br, I-), NO3-, ClO4-, OH', H2PO4-, HSO4-, iones sulfonato (e.g., metansulfonato, trifluorometansulfonato, p-toluensulfonato, bencensulfonato, canfor-1 0 -sulfonato, naftalen-2 -sulfonato, naftalen-1 -sulfonico-5-sulfonato, etan-1-sulfonico-2-sulfonato, y similares) y iones carboxilato (por ejemplo, acetato, etanoato, propanoato, benzoato, glicerol, lactato, tartrato, glicolato, y similares).
Por ejemplo, grupos protectores de amino tales como grupos amida (e.g., -C(=O)Raa) incluyen, pero sin limitacion, formamida, acetamida, cloroacetamida, tricloroacetamida, trifluoroacetamida, fenilacetamida, 3-fenilpropanamida, picolinamida, 3-piridilcarboxamida, derivado de N-benzoilfenilalanilo, benzamida, p-fenilenzamida, o-nitofenilacetamida, o-nitrofenoxiacetamida, acetoacetamida, (N'-ditiobenciloxicarbonilamino)acetamide, 3-(phidroxifenil)propanamida, 3-(o-nitrofenil)propanamida, 2-metil-2-(o-nitrofenoxi)propanamida, 2-metil-2-( ofenilazofenoxi)propanamida, 4-clorobutanamida, 3-metil-3-nitrobutanamida, o-nitrocinnamida, derivado de N-acetilmetionina, o-nitrobenzamida y o-(benzoiloximetil)benzamida.
Los grupos protectores de amino tales como grupos carbamato (e.g., -C(=O)ORaa) incluyen, pero sin limitacion, carbamato de metilo, carbamato de etilo, carbamato de 9-fluorenilmetilo (Fmoc), carbamato de 9-(2-sulfo)fluorenilmetilo, carbamato de 9-(2,7-dibromo)fluoroenilmetilo, carbamato de 2,7-di-f-butil-[9-(10,10-dioxo-10,10,10,10-tetrahidrotioxantil)]metilo (DBD-Tmoc), carbamato de 4-metoxifenacilo (Phenoc), carbamato de 2,2,2-tricloroetilo (Troc), carbamato de 2-trimetilsililetilo (Teoc), carbamato de 2-feniletilo (hZ), carbamato de 1-(1-adamantil)-1 -metiletilo (Adpoc), carbamato de 1,1 -dimetil-2-haloetilo, carbamato de 1,1-dimetil-2,2-dibromoetilo (DB-f-BOC), carbamato de 1,1-dimetil-2,2,2-tricloroetilo (TCBOC), carbamato de 1 -metil-1 -(4-bifenilil)etilo (Bpoc), carbamato de 1-(3,5-di-f-butilfenil)-1 -metiletilo (f-Bumeoc), carbamato de 2-(2'- y 4'-piridil)etilo (Pyoc), carbamato de 2-(W,W-diciclohexilcarboxamido)etilo, carbamato de f-butilo (BOC), carbamato de 1-adamantilo (Adoc), carbamato de vinilo (Voc), carbamato de alilo (Alloc), carbamato de 1 -isopropilalilo (Ipaoc), carbamato de cinamilo (Coc), carbamato de 4-nitrocinamilo (Noc), carbamato de 8 -quinolilo, carbamato de N-hidroxipiperidinilo, carbamato de alquilditio, carbamato de bencilo (Cbz), carbamato de p-metoxibencilo (Moz), carbamato de p-nitobencilo, carbamato de p-bromobencilo, carbamato de p-clorobencilo, carbamato de 2,4-diclorobencilo, carbamato de 4-metilsulfinilbencilo (Msz), carbamato de 9-antrilmetilo, carbamato de difenilmetilo, carbamato de 2-metiltioetilo, carbamato de 2-metilsulfoniletilo, carbamato de 2-(p-toluensulfonil)etilo, carbamate de [2-(1,3-ditianil)]metilo (Dmoc), carbamato de 4-metiltiofenilo (Mtpc), carbamate de 2,4-dimetiltiofenilo (Bmpc), carbamato de 2-fosfonioetilo (Peoc), carbamato de 2-trifenilfosfonioisopropilo (Ppoc), carbamato de 1,1 -dimetil-2-cianoetilo, carbamato de m-cloro-p-aciloxibencilo, carbamato de p-(dihidroxiboril)bencilo, carbamato de 5-benzisoxazolilmetilo, carbamato de 2-(trifluorometil)-6-cromonilmetilo (Tcroc), carbamato de m-nitrofenilo, carbamato de 3,5-dimetoxibencilo, carbamato de o-nitrobencilo, carbamato de 3,4-dimetoxi-6 -nitrobencilo, fenil(o-nitrofenil)metilo, carbamato de f-amilo, tiocarbamato de S-bencilo, carbamato de pcianobencilo, carbamato de ciclobutilo, carbamato de ciclohexilo, carbamato de ciclopentilo, carbamato de ciclopropilmetilo, carbamato de p-deciloxibencilo, carbamato de 2,2-dimetoxicarbonilvinilo, carbamato de o-(N,N-dimetilcarboxamido)bencilo, carbamato de 1,1-dimetil-3-(N,N-dimetilcarboxamido)propilo, carbamato de 1,1-dimetilpropinilo, carbamato de di(2 -piridil)metilo, carbamato de 2 -furanilmetilo, carbamato de 2 -yodoetilo, carbamato de isoborinilo, carbamato de isobutilo, carbamato de isonicotinilo, carbamato de p-(p-metoxifenilazo)bencilo, carbamato de 1 -metilciclobutilo, carbamato de 1 -metilciclohexilo, carbamato de 1 -metil-1 -ciclopropilmetilo, carbamato de 1 -metil-1 -(3,5-dimetoxifenil)etilo, carbamato de 1-metil-1-(p-fenilazofenil)etilo, carbamato de 1 -metil-1-feniletilo, carbamato de 1-metil-1-(4-piridil)etilo, carbamato de fenilo, carbamato de p-(fenilazo)bencilo, carbamato de 2,4,6-tri-fbutilfenilo, carbamato de 4-(trimetilamonio)bencilo y carbamato de 2,4,6-trimetilbencilo.
Grupos protectores de amino tales como grupos sulfonamida (e.g., -S(=O)2Raa) incluyen, pero sin limitacion, ptoluensulfonamida (TS), bencensulfonamida, 2,3,6,-trimetil-4-metoxibencensulfonamida (Mtr), 2,4,6-trimetoxibencensulfonamida (Mtb), 2,6-dimetil-4-metoxibencensulfonamida (Pme), 2,3,5,6-tetrametil-4-metoxibencensulfonamida (Mte), 4-metoxibencensulfonamida (Mbs), 2,4,6-trimetilbencensulfonamida (Mts), 2,6-dimetoxi-4-metilbencensulfonamida (iMds), 2,2,5,7,8-pentametilcroman-6-sulfonamida (Pmc), metansulfonamida (Ms), p-trimetilsililetansulfonamide (SES), 9-antracensulfonamida, 4-(4',8'-dimetoxinaftilmetil)bencensulfonamida (DNMBS), bencilsulfonamida, trifluorometilsulfonamida y fenacilsulfonamida.
Otros grupos protectores de amino incluyen, pero sin limitacion, derivado de fenotiazinil-(10)-carbonilo, derivado de N'-p-toluensulfonilaminocarbonilo, derivado de N-fenilaminotiocarbonilo, derivado de N-benzoilfenilalanilo, derivado de N-acetilmetionina, 4,5-difenil-3-oxazolin-2-ona, N-ftalimida, N-ditiasuccinimida (Dts), N-2,3-difenilmaleimida, N-2,5-dimetilpirrol, aducto de N-1,1,4,4-tetrametildisililazaciclopentano (STABASE), 5-sustituida, 1,3-dimetil-1,3,5-triazaciclohexan-2-ona 5-sustituida, 1,3-dibencil-1,3,5-triazaciclohexan-2-ona 1 -sustituida, 3,5-dinitro-4-piridona, N-metilamina, N-alilamina, N-[2-(trimetilsilil)etoxi]metilamina (SEM), N-3-acetoxipropilamina, N-(1-isopropil-4-nitro-2-oxo-3-pirrolin-3-il)amina, sales de amonio cuaternario, N-bencilamina, N-di(4-metoxifenil)metilamina, N-5-dibenzosuberilamina, N-trifenilmetilamina (Tr), N-[(4-metoxifenil)difenilmetil]amina (MMTr), N-9-fenilfluorenilamina (PhF), N-2,7-dicloro-9-fluorenilmetilenamina, N-ferrocenilmetilamino (Fcm), N-2-picolilamino N'-oxido, N-1,1-dimetiltiometilenamina, N-bencilidenamina, N-p-metoxibencilidenamina, N-difenilmetilenamina, N-[(2-piridil)mesitil]metilenamina, N-(N',N'-dimetilaminometilen)amina, N,N'-isopropilidendiamina, N-p-nitrobencilidenamina, N-salicilidenamina, N-5-clorosalicilidenamina, N-(5-cloro-2-hidroxifenil)fenilmetilenamina, N-ciclohexilidenamina, N-(5,5-dimetil-3-oxo-1-ciclohexenil)amina, derivado de N-borano, derivado de acido N-difenilbormico, N-[fenil(pentacarbonilcromio o tungsteno)carbonil]amina, quelato de N-cobre, quelato de N-zinc, N-nitroamina, N-nitrosoamina, amina N-oxido, difenilfosfinamida (Dpp), dimetiltiofosfinamida (Mpt), difeniltiofosfinamida (Ppt), fosforamidatos de dialquilo, fosforamidato de dibencilo, fosforamidato de difenilo, bencensulfenamida, onitrobencensulfenamida (Nps), 2,4-dinitrobencensulfenamida, pentaclorobencensulfenamida, 2-nitro-4-metoxibencensulfenamida, trifenilmetilsulfenamida y 3-nitropiridinsulfenamida (Npys).
Como se utiliza en este documento, y a menos que se indique lo contrario, los acronimos o sfmbolos para grupos o reactivos tienen la siguiente definicion: HPLC = cromatograffa lfquida de alto rendimiento; TFA = acido trifluoroacetico; TFE = 2,2,2-trifluoroetanol, THF = tetrahidrofurano; CH3CN = acetonitrilo; HOAc = acido acetico; DCM = diclorometano.
Como se utiliza en este documento, y a menos que se indique lo contrario, el termino "sustituido" o "sustitucion", cuando se utiliza para describir una estructura qmmica o fraccion, se refiere a un derivado de esa estructura o fraccion en la que uno o mas de sus atomos de hidrogeno se sustituye con un sustituyente tal como, pero sin limitacion: alquilo, alquenilo, alquinilo y cicloalquilo; alcoxialquilo; aroflo; halo; haloalquilo ((e.g. trifluorometilo); heterocicloalquilo; haloalcoxi (e.g., trifluorometoxi); hidroxi alcoxi cicloalquiloxi; heterociclooxi; oxo alcanoil aril heteroarilo (e.g., indolilo, imidazolilo, furilo, tienilo, tiazolilo, pirrolidilo, piridilo, y pirimidilo); arilalquilo; alquilarilo; heteroarilo; heteroarilalquilo; alqulheteroarilo; heterociclo; heterocicloalquil-alquilo; ariloxi, alcanooiloxi; amino; alquilamino; arilamino; arilalqulamino; cicloalquilamino; heterocicloamino; amino mono- y disustituido; alcanoilamino; aroilamino; aralcanoilamino; aminoalquilo; carbamilo (e.g ., CONH2); carbamilo sustituido (e.g ., CONH-alquilo, CONH-arilo, CONH-arilalquilo o casos donde hay dos sustituyentes en el nitrogeno); carbonilo; alcoxicarbonilo; carboxi; ciano; ester; eter; guanidino; nitro; sulfonilo; alquilsulfonilo; arilsulfonilo; arilalquilsulfonilo; sulfonamido (e.g., SO2NH2); sulfonamido sustituido; tiol alquiltio; ariltio; arilalquiltio; cicloalquiltio; heterociclotio; alquiltiono; ariltiono; y arilalquiltiono.En algunas realizaciones, un sustituyente en sf mismo puede ser sustituido por uno o mas restos qmmicos tales como, pero sin limitacion, los descritos en este documento.
Como se utiliza en este documento, y a menos que se indique lo contrario, el termino "aproximadamente" se utiliza para especificar que los valores dados son aproximados.Por ejemplo, el termino "aproximadamente", cuando se utiliza en relacion con las temperaturas de reaccion, indica que las desviaciones de temperatura dentro del 30%, 25%, 20%, 15%, 10% o 5% estan abarcadas por la temperatura indicada.Del mismo modo, el termino "aproximadamente", cuando se utiliza en relacion con el tiempo de reaccion, indica que las desviaciones del pertedo de tiempo dentro del 30%, 25%, 20%, 15%, 10% o 5% estan abarcadas por el penodo de tiempo indicado.
Como se utiliza en este documento, y a menos que se especifique lo contrario, un «grupo saliente adecuado» se refiere a cualquier atomo o grupo de atomos que pueda dejar el atomo de carbono al que se une.Espedficamente, un grupo saliente adecuado es uno que puede ser desplazado por un nucleofilo que se aproxima.Los expertos en la tecnica pueden determinar que atomo o grupo de atomos pueden servir como un grupo saliente adecuado.Ademas, la experimentacion rutinaria puede identificar si algun atomo o grupo de atomos espedfico puede servir como un grupo saliente adecuado.Los grupos salientes apropiados preferidos incluyen los que son primarios (e.g., un halo primario), aunque tambien se pueden utilizar grupos salientes que son secundarios.Algunos ejemplos de grupos salientes adecuados incluyen halogenos esteres sulfonato.Entre los halogenos, se prefieren bromo, cloro, yodo, y fluoro, siendo bromo y cloro grupos salientes de tipo halogeno particularmente preferidos.Con respecto a los esteres del sulfonato, se prefieren en particular metansulfonato, trifluorometansulfonato, triclorometansulfonato, 2 ,2 ,2 -trifluoroetansulfonato, 2 ,2 ,2 -tricloroetansulfonato y para-toluensulfonat, aunque otros los esteres del sulfonato y los grupos salientes de constitucion semejante conocidos por los expertos en la tecnica tambien pueden ser utilizados.
Cabe destacar que, de haber una discrepancia entre una estructura ilustrada y un nombre otorgado a esa estructura, prevalecera la estructura ilustrada.Ademas, si la estereoqmmica de una estructura o porcion de una estructura no se indica, por ejemplo, en negrita o con lmeas punteadas, se interpretara que la estructura o porcion de la estructura comprende todos los estereoisomeros de esta.
5.2 Procesos
5.2.1 Preparacion del compuesto (I)
Como se muestra en el Esquema 1 de abajo, aqrn se proporcionan los procesos para la preparacion de un compuesto enantiomericamente enriquecido o enantiomericamente puro de la formula (I), o una sal farmaceutica aceptable del mismo, que comprende:(paso 1.1 ) transformar un compuesto enantiomericamente enriquecido o enantiomericamente puro de la formula (II), o de una sal del mismo, en un compuesto enantiomericamente enriquecido o enantiomericamente puro de la formula (III), o una sal de el; (paso 1.2) ciclar el compuesto enantiomericamente enriquecido o enantiomericamente puro de la formula (III) en un compuesto enantiomericamente enriquecido o enantiomericamente puro de la formula (I-a); (paso 1.3) donde Y no es hidrogeno, desprotegiendo el compuesto enantiomericamente enriquecido o enantiomericamente puro de la formula (i-a) en un compuesto enantiomericamente enriquecido o enantiomericamente puro de la formula (i); y (paso 1.4) transformar opcionalmente el compuesto enantiomericamente enriquecido o enantiomericamente puro de la formula (I) en una sal farmaceuticamente aceptable.En una realizacion, la formacion del anillo glutarimida en el compuesto de la formula (I) ocurre con la alta preservacion de la configuracion del centro quiral.En una realizacion, el proceso es eficiente y escalable.
Figure imgf000010_0001
R puede ser un grupo protector carboxi adecuado, incluyendo metilo, fer-butilo, bencilo, y similares.Otros grupos protectores adecuados son bien conocidos por los expertos en la tecnica. Y puede ser cualquier grupo protector de amino adecuado.La eleccion y el uso de los grupos protectores y las condiciones de reaccion para instalar y eliminar los grupos protectores se describen en T.W.Green, Protective Groups in Organic Synthesis (Third Ed., Wiley, New York, 1999).
En una realizacion, se proporciona en la presente un proceso de preparacion de un compuesto enantiomericamente enriquecido o enantiomericamente puro de la formula (I), o de una sal farmaceutica aceptable del mismo, que comprende:
(paso 1.1) transformar un compuesto enantiomericamente enriquecido o enantiomericamente puro de la formula (II), o una sal del mismo, en donde
(i) Z1 es NHY, y Z2 es OR; o
(II) Z1 es OR, y Z2 es NHY;
R es alquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, aralquilo sustituido o no sustituido, o un grupo protector adecuado de un grupo carboxi; y
Y es hidrogeno, o un grupo protector de amino adecuado;
en un compuesto enantiomericamente enriquecido o enantiomericamente puro de la formula (III), o una sal del mismo, en donde
(i) Z3 es NHY, y Z4 es OH; o
(II) Z3 es OR, y Z4 es NHY;
en condiciones adecuadas para la transformacion de ester en acido; donde el paso 1.1 se produce en presencia de un acido;
(paso 1.2) ciclar el compuesto enantiomericamente enriquecido o enantiomericamente puro de la formula (III) en un compuesto enantiomericamente enriquecido o enantiomericamente puro de la formula (I-a) en condiciones convenientes para la ciclacion;
(paso 1.3) donde Y no es hidrogeno, desprotegiendo el compuesto enantiomericamente enriquecido o enantiomericamente puro de la formula (I-a) en un compuesto enantiomericamente enriquecido o enantiomericamente puro de la formula (I) en condiciones convenientes para la desproteccion; y
(paso 1.4), opcionalmente, transformar el compuesto enantiomericamente enriquecido o enantiomericamente puro de la formula (I) en una sal farmaceutica aceptable del mismo en condiciones aptas para la formacion de sal.
En una realizacion, el compuesto de la formula (I) es (S)-3-(4-((4-(morfolinometil)bencil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidini-2,6-diona, que tambien se conoce como (3S)-3-(4-{[4-(morfolin-4-ilmetil)bencil]oxi}-1-oxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)piperidin-2,6-diona, o 2,6-piperidindiona, 3-[1,3-dihidro-4-[[4-(4-morfolinilmetil)fenil]metoxi]-1-oxo-2H-isoindol-2-il]-, (3S)-.
En una realizacion, R es C1-6 alquilo; C3-6 cycloalquilo; C1-6haloalquilo; C2-10 heteroalquilo; C3-6 heterocicloalquilo; C1-6 alquilo o C2-1oheteroalquilo sustituido con 1 a 3 arilo; o -SiRa3 en donde cada Ra es independientemente C1-6 alquilo o C5-14 arilo.
En una realizacion, R es metilo, etilo, propilo, isopropilo, ciclopropilo, butilo, isobutilo, fer-butilo, metoximetilo (MOM), metiltiometilo (MTM), tetrahidropiranilo (THP), metoxietoximetilo (MEM), 2-(trimetilsilil)etoximetilamina (SEM), benciloximetilo (BOM), 2-(trimetilsilil)etilo (TMSE), 2,2,2-tricloroetilo, bencilo, trifenilmetilo, p-metoxobencilo, 2,6-dimetoxibencilo, trimetilsililo (TMS), trietilsililo (TES), triisopropilsililo (TIPS), dimetilisopropilsililo (IPDMS), dietilisopropilsililo (DEIPS), f-butildimetilsililo (TBDMS), o f-butildifenilsililo (TBDPS).En una realizacion, R es metilo, fer-butilo, o bencilo.En una realizacion, R es metilo.En otra realizacion, R es fer-butilo.En otra realizacion, R es bencilo.
En una realizacion, Y es hidrogeno.
En una realizacion, Y es un grupo protector de amino adecuado.En una realizacion, Y es alilo, f-butilo, metoximetilo (MOM), metiltiometilo (M t M), benciloximetilo (BOM), 2,2,2-tricloroetoximetilo, f-butildimetilsiloximetilo, pivaloiloxymetilo, cianometilo, pirrolidinometilo, metoxi, benciloxi, metiltio, trifenilmetiltio, f-butildimetilsililo (TBDMS), triisopropilsililo (TIPS), 4-metoxifenilo, 4-(metiloxi)fenilo, 2-metoxi-1-naftilo, bencilo, 4-metoxibencilo, 2,4-dimetoxibencilo, 3,4-dimetoxibencilo, 2-acetoxi-4-metoxibencilo, 2-nitrobencilo, bis(4-metoxifenil)metilo (DAM), bis(4-metoxifenil)fenilmetilo, bis(4-metillsulfinilfenil)metilo, trifenilmetilo (Tr), 9-fenilfluorenilo (Pf), bis(trimetilsilil)metilo, fbutoxicarbonilo (BOC), benciloxicarbonil (Cbz), metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, p-toluensulfonilo (Ts), butenilo, (E)-2-(metoxicarbonil)vinilo, dietoximetilo, 1-metoxi-2,2-dimetilpropilo o 2-(4-metilfenilsulfonil)etilo.En una realizacion, Y es bencilo, 4-metoxibencilo, f-butildimetilsililo, f-butoxicarbonilo o benciloxicarbonilo.En una realizacion, Y es bencilo.
Los metodos para transformar un ester en un acido (paso 1.1) son bien conocidos por los expertos en la tecnica. Ver generalmenfe, T.W.Green, Protective Groups in Organic Synthesis (Third Ed., Wiley, New York, 1999).
Como se proporciona en la presente, el paso 1.1 ocurre en presencia de un acido.En algunas realizaciones, el acido se genera in situ.En una realizacion, el paso 1.1 se produce en presencia de un acido organico.En una realizacion, el paso 1.1 se produce en presencia de RbCOOH en el que rb es hidrogeno, C1-10 alquilo sustituido o no sustituido, C1-10 haloalquilo sustituido o no sustituido o C5-14 arilo sustituido o no sustituido.En una realizacion, el paso 1.1 se produce en presencia de acido formico, acido acetico, acido trifluoroacetico o acido benzoico.
En una realizacion, el paso 1.1 se produce en presencia de RbSO3H, en donde Rb es hidrogeno, C1-10 alquilo sustituido o no sustituido, C1-10 haloalquilo sustituido o no sustituido o C5-14 arilo sustituido o no sustituido.En una realizacion, el paso 1.1 ocurre en presencia del acido sulfonico, acido bencensulfonico, acido p-toluensulfonico, acido canforsulfonico, acido metansulfonico o acido trifluorometansulfonico.En una realizacion, el paso 1.1 ocurre en la presencia de acido bencensulfonico, acido p-toluensulfonico, acido canforsulfonico o acido metansulfonico.En una realizacion, el paso 1.1 se produce en presencia de un acido bencensulfonico.En otra realizacion, el paso 1.1 ocurre en presencia de acido p-toluensulfonico.En otra realizacion, el paso 1.1 se produce en presencia de acido canforsulfonico.En otra realizacion, el paso 1.1 se produce en presencia de acido metansulfonico.
En una realizacion, el paso 1.1 ocurre en presencia de un acido inorganico.En una realizacion, el paso 1.1 se produce en presencia de acido clortndrico, acido sulfurico, acido mtrico o acido fosforico.En una realizacion, el paso 1.1 se produce en presencia de un acido clortndrico.
La ciclacion de un compuesto de formula (III) (paso 1.2) puede ocurrir con cualquier agente deshidratante o cualquier combinacion de agentes deshidratantes de acuerdo con un experto en la tecnica. En algunas realizaciones, el agente deshidratante es (o la combinacion de agentes deshidratantes son) generado in situ.En algunas realizaciones, el agente deshidratante es (o la combinacion de agentes deshidratantes contiene) cloruro de tionilo, cloruro de sulfurilo, 4-dimetilaminopiridina, fosgeno, difosgeno, trifosgeno, cloruro de oxalilo, una carbodiimida, un anhndrido o un anhndrido mixto, un fenol o un compuesto de formula (A):
Figure imgf000012_0001
donde cada uno de1 y un2 es independientemente un grupo heteroarilo no sustituido o sustituido.En algunas realizaciones, el agente deshidratante es (o la combinacion de agentes deshidratantes contiene) hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iL-oxi-tris-(dimetilamino)-fosfonio (BOP), N,N'-carbonildiimidazol (CDI), 3-(dietoxifosforiloxi)-1,2,3-benzotriazin-4(3H)-ona (DEPBT), 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (edci), hexafluorofosfato de 2-(7-aza-1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio (HATU), hexafluorofosfato de 2-(1H-Benzotriazol-1-il)-1, 1, 3, 3-tetrametiluronio (HBTU), 1-hidroxibenzotriazol (HOBt), hexafluorofosfato de benzotriazol-1 -il-oxi-tris-pirrolidinofosfonio (PyBOP), tetrafluoroborato de 2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio (TBTU), tetrafluoroborato de O-(3,4-dihidro-4-oxo-1,2,3-benzotriazin-3-il)-N,N,N,N-tetrametiluronio (TDBTU), 3-(dietiloxifosforiloxi)-1,2,3-benzotriazin-4(3H)-ona (DEPBT), diciclohexilcarbodiimida (DCC), N,N'-diisopropilcarbodiimida (DIC), o 1-hidroxi-7-azabenzotriazol (HOAt).En algunas realizaciones, el agente deshidratante es 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (EDCI) o tetrafluoroborato de 2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio (TBTU).En otra realizacion, el agente deshidratante es tamiz molecular.
La ciclacion de un compuesto de formula (III) (paso 1.2) puede producirse cuando se extrae agua de la mezcla de reaccion.En una realizacion del paso 1.2, el agua es removida por destilacion azeotropica.Otras tecnicas para eliminar el agua de una mezcla de reaccion son bien conocidas por los expertos en la tecnica.
La ciclacion de un compuesto de formula (III) (paso 1.2) tambien puede ocurrir en ausencia de agente deshidratante o sin extraccion de agua.
En una realizacion, en donde Y es hidrogeno, un compuesto de formula (I-a) es un compuesto de formula (I), y el paso 1.3 no es necesario.
En una realizacion, en donde Y no es un hidrogeno, un compuesto de formula (I-a) no es un compuesto de formula (I), y el paso 1.3 es necesario.Las condiciones de reaccion para instalar y para extraer los grupos protectores de amino adecuados son bien conocidas por los expertos en la tecnica, incluyendo las descritas en T.W.Green, Protective Groups in Organic Synthesis (Third Ed., Wiley, New York, 1999).En una realizacion, Y es bencilo, y el paso 1.3 ocurre por la hidrogenacion.
Opcionalmente, el compuesto de formula (I), o una sal del mismo, puede transformarse en una sal farmaceutica aceptable diferente al reaccionar con un acido (paso 1.4).En una realizacion, el paso 1.4 comprende la transformacion de una base libre de un compuesto de formula (I) en una sal farmaceutica aceptable del mismo.En otra realizacion, el paso 1.4 comprende transformar una sal de un compuesto de formula (I) en una base libre, y transformar la base libre en una sal farmaceutica aceptable del mismo.En otras realizaciones, el paso 1.4 comprende la transformacion directa de una sal de un compuesto de formula (I) en una sal farmaceutica aceptable diferente del mismo.En una realizacion particular, la sal farmaceuticamente aceptable es clorhidrato.
En una realizacion, como se muestra en el Esquema 1a a continuacion, el paso 1.1 y el paso 1.2 ocurren en un recipiente, sin aislamiento del compuesto de la formula (III).
Figure imgf000013_0001
En una realizacion, se proporciona en la presente un proceso de preparacion de un compuesto enantiomericamente enriquecido o enantiomericamente puro de la formula (I), o de una sal farmaceutica aceptable del mismo, que comprende:
(paso 1.1) transformar un compuesto enantiomericamente enriquecido o enantiomericamente puro de la formula (II), o una sal del mismo, en donde
(i) Z1 es NHY, y Z2 es OR; o
(II) Z1 es OR, y Z2 es NHY;
R es alquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, aralquilo sustituido o no sustituido, o un grupo protector adecuado de un grupo carboxi; y
Y es hidrogeno, o un grupo protector de amino adecuado;
en un compuesto enantiomericamente enriquecido o enantiomericamente puro de la formula (III), o una sal del mismo, en donde
(i) Z3 es NHY, y Z4 es OH; o
(II) Z3 es OR, y Z4 es NHY;
en condiciones adecuadas para la transformacion de ester en acido; donde el paso 1.1 se produce en presencia de un acido;
(paso 1.2) ciclar el compuesto enantiomericamente enriquecido o enantiomericamente puro de la formula (III) en un compuesto enantiomericamente enriquecido o enantiomericamente puro de la formula (I-a) en condiciones convenientes para la ciclacion;
(paso 1.3) donde Y no es hidrogeno, desprotegiendo el compuesto enantiomericamente enriquecido o enantiomericamente puro de la formula (I-a) en un compuesto enantiomericamente enriquecido o enantiomericamente puro de la formula (I) en condiciones convenientes para la desproteccion; y
(paso 1.4), opcionalmente, transformar el compuesto enantiomericamente enriquecido o enantiomericamente puro de la formula (I) en una sal farmaceutica aceptable del mismo en condiciones aptas para la formacion de sal; donde el paso 1.1 y el paso 1.2 ocurren en un recipiente.
En una realizacion, el compuesto de la formula (I) es (S)-3-(4-((4-(morfolinometil)bencil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona.
En una realizaicon, el paso 1.1 y el paso 1.2 se producen en un recipiente; y R es C1-6 alquilo; C3-6 cicloalquilo; C1-6 haloalquilo; C2-10 heteroalquilo; C3-6heterocicloalquilo; C1-6 alquilo o C2-10 heteroalquilo sustituido con 1 a 3 arilo; o -SiRa3 en donde cada Ra es independientemente C1-6 alquilo o C5-14 arilo.
En una realizacion, el paso 1.1 y el paso 1.2 ocurren en un recipiente. R es metilo, etilo, propilo, isopropilo, ciclopropilo, butilo, isobutilo, ter-butilo, metoximetilo (MOM), metiltiometilo (MTM), tetrahidropiranilo (THP), metoxietoximetilo (MEM), 2-(trimetilsilil)etoximetilamina (SEM), benciloximetilo (BOM), 2-(trimetilsilil)etilo (TMSE), 2,2,2-tricloroetilo, bencilo, trifenilmetilo, p-metoxobencilo, 2,6-dimetoxibencilo, trimetilsililo (TMS), trietilsililo (TES), triisopropilsililo (TIPS), dimetilisopropilsililo (IPDMS), dietilisopropilsililo (DEIPS), f-butildimetilsililo (TBDm S), o f-butildifenilsililo (TBDPS).En una realizacion, el paso 1.1 y el paso 1.2 ocurren en un recipiente; y R es metilo, fer-butilo o bencilo.En una realizacion, el paso 1.1 y el paso 1.2 ocurren en un recipiente; y R es metilo.En otra realizacion, el paso 1.1 y el paso 1.2 ocurren en un recipiente; y R es fer-butilo.En otra realizacion, el paso 1.1 y el paso 1.2 ocurren en un recipiente; y R es bencilo.
En una realizacion, el paso 1.1 y el paso 1.2 ocurren en un recipiente; e Y es hidrogeno.
En una realizacion, el paso 1.1 y el paso 1.2 ocurren en un recipiente; e Y es un grupo protector de amino adecuado.En una realizacion, el paso 1.1 y el paso 1.2 ocurren en un recipiente; e Y es alilo, f-butilo, metoximetilo (MOM), metiltiometilo (MTM), benciloximetilo (BOM), 2,2,2-tricloroetoximetilo, f-butildimetilsiloximetilo, pivaloiloxymetilo, cianometilo, pirrolidinometilo, metoxi, benciloxi, metiltio, trifenilmetiltio, f-butildimetilsililo (TBDMS), triisopropilsililo (TIPS), 4-metoxifenilo, 4-(metiloxi)fenilo, 2-metoxi-1-naftilo, bencilo, 4-metoxibencilo, 2,4-dimetoxibencilo, 3,4-dimetoxibencilo, 2-acetoxi-4-metoxibencilo, 2-nitrobencilo, bis(4-metoxifenil)metilo (DAM), bis(4-metoxifenil)fenilmetilo, bis(4-metillsulfinilfenil)metilo, trifenilmetilo (Tr), 9-fenilfluorenilo (Pf), bis(trimetilsilil)metilo, fbutoxicarbonilo (BOC), benciloxicarbonil (Cbz), metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, p-toluensulfonilo (Ts), butenilo, (E)-2-(metoxicarbonil)vinilo, dietoximetilo, 1-metoxi-2,2-dimetilpropilo o 2-(4-metilfenilsulfonil)etilo.En una realizacion, el paso 1.1 y el paso 1.2 ocurren en un recipiente; e Y es bencilo, 4-metoxibencilo, f-butildimetilsililo, f-butoxicarbonilo o benciloxicarbonilo.En una realizacion, el paso 1.1 y el paso 1.2 ocurren en un recipiente; e Y es bencilo.
En una realizacion, el paso 1.1 y el paso 1.2 ocurren en un recipiente por hidrogenacion.En una realizacion, R es bencilo, y el paso 1.1 y el paso 1.2 ocurren en un recipiente por hidrogenacion.
En una realizacion, el paso 1.1 y el paso 1.2 ocurren en un recipiente por hidrogenacion/ciclacion, en donde la ciclacion es promovida por un acido.
Como se proporciona en este documento, el paso 1.1 y el paso 1.2 ocurren en un recipiente en presencia de un acido.En algunas realizaciones, el acido se genera in situ.En una realizacion, el paso 1.1 y el paso 1.2 ocurren en un recipiente en presencia de un acido organico.En una realizacion, el paso 1.1 y el paso 1.2 se producen en presencia de RbCOOH en el que Rb es hidrogeno, C1-10 alquilo sustituido o no sustituido, C1-10 haloalquilo sustituido o no sustituido o C5-14 arilo sustituido o no sustituido.En una realizacion, el paso 1.1 y el paso 1.2 ocurren en un recipiente en presencia de acido formico, acido acetico, acido trifluoroacetico o acido benzoico.En una realizacion, R es ter-butilo, y el paso 1.1 y el paso 1.2 ocurren en un recipiente en presencia de acido trifluoroacetico.
En una realizacion, el paso 1.1 y el paso 1.2 ocurren en un recipiente en presencia de un acido de Bronsted o de Lewis.En algunas realizaciones, el acido se genera in situ.
En una realizacion, el paso 1.1 y el paso 1.2 se producen en presencia de RbSO3H en donde Rb es hidrogeno, C1-10 alquilo sustituido o no sustituido, C1-10 haloalquilo sustituido o no sustituido o C5-14 arilo sustituido o no sustituido.En una realizacion, el paso 1.1 y el paso 1.2 ocurren en un recipiente en presencia de acido sulfonico, acido bencensulfonico, acidop- toluensulfonico, acido canforsulfonico, acido metansulfonico, o acido trifluorometansulfonico.En una realizacion, el paso 1.1 y el paso 1.2 ocurren en un recipiente en presencia de acido bencensulfonico, acido p-toluensulfonico, acido canforsulfonico o acido metansulfonico.En una realizacion, el paso 1.1 y el paso 1.2 ocurren en un recipiente en presencia de un acido bencensulfonico.En otra realizacion, el paso 1.1 y el paso 1.2 ocurren en un recipiente en presencia de acido p-toluensulfonico.En otra realizacion, el paso 1.1 y el paso 1.2 ocurren en un recipiente en presencia de acido camphorsulfonico.En otra realizacion, el paso 1.1 y el paso 1.2 ocurren en un recipiente en presencia de acido metansulfonico.En una realizacion, R es fer-butilo, y el paso 1.1 y el paso 1.2 ocurren en un recipiente en presencia de acido bencensulfonico.
En una realizacion, el paso 1.1 y el paso 1.2 ocurren en un recipiente en presencia de un acido inorganico.En una realizacion, el paso 1.1 y el paso 1.2 ocurren en un recipiente en presencia de acido clorhfdrico, acido sulfurico, acido mtrico o acido fosforico.En una realizacion, el paso 1.1 y el paso 1.2 ocurren en un recipiente en presencia de acido clorhndrico.En una realizacion, R es fer-butilo, y el paso 1.1 y el paso 1.2 ocurren en un recipiente en presencia de acido clorhndrico.
El paso 1.1 y el paso 1.2, por separado o en un recipiente pueden ocurrir en cualquier disolvente o en cualquier combinacion de disolventes.En algunas realizaciones, el disolvente es o la combinacion de disolventes contiene eter dietflico, 1,4-dioxano, tetrahidrofurano, acetato de etilo, acetato de isopropilo, acetonitrilo, metanol, etanol, alcohol isopropflico, dimetilformamida, dimetilsulfoxido, glima, diglima, dimetilacetamida o N-metil-2-pirrolidona.En algunas realizaciones, el solvente organico es acetonitrilo.
El paso 1.1 y el paso 1.2, por separado o en un recipiente, pueden producirse a cualquier temperatura de reaccion.En algunas realizaciones, la temperatura de reaccion es de -100 °C a 200 °C. En algunas realizaciones, la temperatura de reaccion es de -50 °C a 150 °C. En algunas realizaciones, la temperatura de reaccion es de 0 °C a 100 °C. En algunas realizaciones, la temperatura de reaccion es de 85 °C a 95 °C. En algunas realizaciones, la temperatura de reaccion es 90 °C.
El paso 1.1 y el paso 1.2, por separado o en un recipiente pueden ocurrir en cualquier momento de reaccion.En algunas realizaciones, el tiempo de reaccion es de 1 minuto a 14 dfas.En algunas realizaciones, el tiempo de reaccion es de 5 minutes a 48 horas.En algunas realizaciones, el tiempo de reaccion es de 1 hora a 24 horas.En algunas realizaciones, el tiempo de reaccion es de 3 minutes a 12 horas.En algunas realizaciones, el tiempo de reaccion es de 8 minutes a 9 horas.
En una realizacion de ejemplo, Y es hidrogeno, R es ter-butilo, y el paso 1.1 y el paso 1.2 ocurren en un recipiente en presencia de acido bencensulfonico, donde el disolvente es acetonitrilo, la temperatura de reaccion es 90 °C, y el tiempo de reaccion es de 8 horas a 9 horas.
En una realizacion de ejemplo, Y es hidrogeno, R es fer-butilo, y el paso 1.1 y el paso 1.2 ocurren en un recipiente en presencia de acido bencensulfonico, en donde el disolvente es acetonitrilo, la temperatura de la reaccion es 90 °C, el tiempo de la reaccion es de 8 horas a 9 horas, y el agua es removida por destilacion azeotropica.
Los pasos 1.3 y 1.4 son los descritos arriba y en la presente.
En otra realizacion, como se muestra en el Esquema 1b de abajo, sin limitarse a cualquier intermedio o cualquier teona, un compuesto de formula (I-a) puede prepararse a partir de un compuesto de formula (II) en un solo paso.
Figure imgf000015_0001
En una realizacion, se proporciona en la presente un proceso de preparacion de un compuesto enantiomericamente enriquecido o enantiomericamente puro de la formula (I), o de una sal farmaceutica aceptable del mismo, que comprende:
(paso 1.i) transformar un compuesto enantiomericamente enriquecido o enantiomericamente puro de la formula (II), o una sal del mismo, en donde
(i) Z1 es NHY, y Z2 es OR; o
(II) Z1 es OR, y Z2 es NHY;
R es alquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, aralquilo sustituido o no sustituido, o un grupo protector adecuado de un grupo carboxi; y
Y es hidrogeno, o un grupo protector de amino adecuado; en un compuesto enantiomericamente enriquecido o enantiomericamente puro de la formula (I-a), o una sal del mismo, en condiciones apropiadas para la ciclacion; donde el paso 1.i ocurre en presencia de un acido;
(paso 1.3) donde Y no es hidrogeno, desprotegiendo el compuesto enantiomericamente enriquecido o enantiomericamente puro de la formula (I-a) en un compuesto enantiomericamente enriquecido o enantiomericamente puro de la formula (I) en condiciones convenientes para la desproteccion; y
(paso 1.4), opcionalmente, transformar el compuesto enantiomericamente enriquecido o enantiomericamente puro de la formula (I) en una sal farmaceutica aceptable del mismo en condiciones aptas para la formacion de sal.
En una realizacion, el compuesto de la formula (I) es (S)-3-(4-((4-(morfolinometil)bencil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona.
En una realizacion, R es C1-6 alquilo; C3-6 cycloalquilo; C1-6haloalquilo; C2-10 heteroalquilo; C3-6 heterocicloalquilo; C1-6 alquilo o C2-ioheteroalquilo sustituido con 1 a 3 arilo; o -SiRa3 en donde cada Ra es independientemente C1-6 alquilo o C5-14 arilo.
En una realizacion, R es metilo, etilo, propilo, isopropilo, ciclopropilo, butilo, isobutilo, ter-butilo, metoximetilo (MOM), metiltiometilo (MTM), tetrahidropiranilo (THP), metoxietoximetilo (MEM), 2-(trimetilsilil)etoximetilamina (SEM), benciloximetilo (BOM), 2-(trimetilsilil)etilo (TMSE), 2,2,2-tricloroetilo, bencilo, trifenilmetilo, p-metoxobencilo, 2,6-dimetoxibencilo, trimetilsililo (TMS), trietilsililo (TES), triisopropilsililo (TIPS), dimetilisopropilsililo (IPDMS), dietilisopropilsililo (DEIPS), f-butildimetilsililo (TBDMS), o f-butildifenilsililo (TBDPS).En una realizacion, R es metilo, ter-butilo, o bencilo.En una realizacion, R es metilo.En otra realizacion, R es ter-butilo.En otra realizacion, R es bencilo.
En una realizacion, Y es hidrogeno.
En una realizacion, Y es un grupo protector de amino adecuado.En una realizacion, Y es alilo, f-butilo, metoximetilo (MOM), metiltiometilo (M t M), benciloximetilo (BOM), 2,2,2-tricloroetoximetilo, f-butildimetilsiloximetilo, pivaloiloxymetilo, cianometilo, pirrolidinometilo, metoxi, benciloxi, metiltio, trifenilmetiltio, f-butildimetilsililo (TBDMS), triisopropilsililo (TIPS), 4-metoxifenilo, 4-(metiloxi)fenilo, 2-metoxi-1-naftilo, bencilo, 4-metoxibencilo, 2,4-dimetoxibencilo, 3,4-dimetoxibencilo, 2-acetoxi-4-metoxibencilo, 2-nitrobencilo, bis(4-metoxifenil)metilo (DAM), bis(4-metoxifenil)fenilmetilo, bis(4-metillsulfinilfenil)metilo, trifenilmetilo (Tr), 9-fenilfluorenilo (Pf), bis(trimetilsilil)metilo, fbutoxicarbonilo (BOC), benciloxicarbonil (Cbz), metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, p-toluensulfonilo (Ts), butenilo, (E)-2-(metoxicarbonil)vinilo, dietoximetilo, 1-metoxi-2,2-dimetilpropilo o 2-(4-metilfenilsulfonil)etilo.En una realizacion, Y es bencilo, 4-metoxibencilo, f-butildimetilsililo, f-butoxicarbonilo o benciloxicarbonilo.En una realizacion, Y es bencilo.
En una realizacion, el paso 1. i ocurre por hidrogenacion.En una realizacion, R es bencilo, y el paso 1. i ocurre por hidrogenacion.
Como se proporciona en la presente, el paso 1.i ocurre en presencia de un acido.En algunas realizaciones, el acido se genera in situ.En una realizacion, el paso 1.i se produce en presencia de un acido organico.En una realizacion, el paso 1.i se produce en presencia de RbCOOH en el que Rb es hidrogeno, C1-10 alquilo sustituido o no sustituido, C1-10 haloalquilo sustituido o no sustituido o C5-14 arilo sustituido o no sustituido.En una realizacion, el paso 1.i se produce en presencia de acido formico, acido acetico, acido trifluoroacetico o acido benzoico.En una realizacion, R es fer-butilo, y el paso 1. i ocurre en presencia de acido trifluoroacetico.
En una realizacion, el paso 1. i ocurre en presencia de un acido Bronsted o de Lewis.En algunas realizaciones, el acido se genera in situ.
En una realizacion, el paso 1.i se produce en presencia de RbSO3H, en donde Rb es hidrogeno, C1-10 alquilo sustituido o no sustituido, C1-10 haloalquilo sustituido o no sustituido o C5-14 arilo sustituido o no sustituido.En una realizacion, el paso 1.i ocurre en presencia del acido sulfonico, acido bencensulfonico, acido p-toluensulfonico, acido canforsulfonico, acido metansulfonico o acido trifluorometansulfonico.En una realizacion, el paso 1.i ocurre en la presencia de acido bencensulfonico, acido p-toluensulfonico, acido canforsulfonico o acido metansulfonico.En una realizacion, el paso 1.i se produce en presencia de un acido bencensulfonico.En otra realizacion, el paso 1.i ocurre en presencia de acido ptoluensulfonico.En otra realizacion, el paso 1.i se produce en presencia de acido canforsulfonico.En otra realizacion, el paso 1.i se produce en presencia de acido metansulfonico.En una realizacion, R es fer-butilo, y el paso 1.i ocurre en presencia de acido bencensulfonico.
En una realizacion, el paso 1.i ocurre en presencia de un acido inorganico.En una realizacion, el paso 1.i se produce en presencia de acido clorhndrico, acido sulfurico, acido mtrico o acido fosforico.En una realizacion, el paso 1.i se produce en presencia de un acido clorhndrico.En una realizacion, R es fer-butilo, y el paso 1.i ocurre en presencia de acido clorhndrico.
El paso 1. i puede ocurrir en cualquier disolvente o en cualquier combinacion de disolventes.En algunas realizaciones, el disolvente es o la combinacion de disolventes contiene eter dietflico, 1,4-dioxano, tetrahidrofurano, acetato de etilo, acetato de isopropilo, acetonitrilo, metanol, etanol, alcohol isopropflico, dimetilformamida, dimetilsulfoxido, glima, diglima, dimetilacetamida o N-metil-2-pirrolidona.En algunas realizaciones, el solvente organico es acetonitrilo.
El paso 1.i puede ocurrir a cualquier temperatura de reaccion.En algunas realizaciones, la temperatura de reaccion es de -100 °C a 200 °C. En algunas realizaciones, la temperatura de reaccion es de -50 °C a 150 °C. En algunas realizaciones, la temperatura de reaccion es de 0 °C a 100 °C. En algunas realizaciones, la temperatura de reaccion es de 85 °C a 95 °C. En algunas realizaciones, la temperatura de reaccion es 90 °C.
El paso 1. i puede ocurrir en cualquier tiempo de reaccion.En algunas realizaciones, el tiempo de reaccion es de 1 minuto a 14 dfas.En algunas realizaciones, el tiempo de reaccion es de 5 minutos a 48 horas.En algunas realizaciones, el tiempo de reaccion es de 1 hora a 24 horas.En algunas realizaciones, el tiempo de reaccion es de 3 minutos a 12 horas.En algunas realizaciones, el tiempo de reaccion es de 8 minutos a 9 horas.
En una realizacion de ejemplo, Y es hidrogeno, R es fer-butilo, y el paso 1.i ocurre en presencia de acido bencensulfonico, donde el disolvente es acetonitrilo, la temperatura de reaccion es 90 °C, y el tiempo de reaccion es de 8 horas a 9 horas.
En una realizacion de ejemplo, Y es hidrogeno, R es fer-butilo, y el paso 1.i ocurre en presencia de acido bencensulfonico, en donde el disolvente es acetonitrilo, la temperature de la reaccion es 90 °C, el tiempo de la reaccion es de 8 horas a 9 horas, y el agua es removida por destilacion azeotropica.
En una realizacion de ejemplo, Y es bencilo, R es metilo, y el paso 1.i ocurre en presencia de acido ptoluensulfonico.En una realizacion de ejemplo, Y es bencilo, R es metilo, y el paso 1.i ocurre en la presencia de acido p-toluensulfonico, en donde el solvente es acido acetico, la temperature de la reaccion es 100 ° c, el tiempo de la reaccion es 8 horas.
Los pasos 1.3 y 1.4 son los descritos arriba y en la presente.
En otra realizacion, la desproteccion de Y puede ocurrir simultaneamente con la formacion del anillo glutarimida.Como se muestra en el esquema 1c de abajo, sin limitarse a cualquier intermedio o cualquier teona, un compuesto de formula (I) se puede preparar a partir de un compuesto de formula (II) en un solo paso.
Figure imgf000017_0001
En una realizacion, se proporciona en la presente un proceso de preparacion de un compuesto enantiomericamente enriquecido o enantiomericamente puro de la formula (I), o de una sal farmaceutica aceptable del mismo, que comprende:
(paso 1.a) transformar un compuesto enantiomericamente enriquecido o enantiomericamente puro de la formula (II), o una sal del mismo, en donde
(i) Z1 es NHY, y Z2 es OR; o
(II) Z1 es OR, y Z2 es NHY;
R es alquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, aralquilo sustituido o no sustituido, o un grupo protector adecuado de un grupo carboxi; y
Y es hidrogeno, o un grupo protector de amino adecuado;
a un compuesto enantiomericamente enriquecido o enantiomericamente puro de la formula (I), o una sal de el, bajo condiciones convenientes para la ciclacion y la desproteccion; donde el paso 1.a ocurre en presencia de un acido; (paso 1.4), opcionalmente, transformar el compuesto enantiomericamente enriquecido o enantiomericamente puro de la formula (I) en una sal farmaceutica aceptable del mismo en condiciones aptas para la formacion de sal.
En una realizacion, el compuesto de la formula (I) es (S)-3-(4-((4-(morfolinometil)bencil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona.
En una realizacion, R es C1-6 alquilo; C3-6 cycloalquilo; C1-6haloalquilo; C2-10 heteroalquilo; C3-6 heterocicloalquilo; C1-6 alquilo o C2-10heteroalquilo sustituido con 1 a 3 arilo; o -SiRa3 en donde cada Ra es independientemente C1-6 alquilo o C5-14 arilo.
En una realizacion, R es metilo, etilo, propilo, isopropilo, ciclopropilo, butilo, isobutilo, ter-butilo, metoximetilo (MOM), metiltiometilo (MTM), tetrahidropiranilo (THP), metoxietoximetilo (MEM), 2-(trimetilsilil)etoximetilamina (SEM), benciloximetilo (BOM), 2-(trimethylsilyl)ethyl (TMSE), 2,2,2-tricloroetilo, bencilo, trifenilmetilo, p-metoxibencilo, 2,6-dimetoxibencilo, trimetilsililo (TMS), trietilsililo (TES), triisopropilsililo (TIPS), dimetilisopropilsililo (IPDMS), dietilisopropilsililo (DEIPS), f-butildimetilsililo (TBDMS), o f-butildifenilsililo (TBDPS).En una realizacion, R es metilo, ferbutilo, o bencilo.En una realizacion, R es metilo.En otra realizacion, R es fer-butilo.En otra realizacion, R es bencilo.
En una realizacion, Y es hidrogeno.
En una realizacion, Y es un grupo protector de amino adecuado.En una realizacion, Y es alilo, t-butilo, metoximetilo (MOM), metiltiometilo (M t M), benciloximetilo (BOM), 2,2,2-tricloroetoximetilo, f-butildimetilsiloximetilo, pivaloiloxymetilo, cianometilo, pirrolidinometilo, metoxi, benciloxi, metiltio, trifenilmetiltio, f-butildimetilsililo (TBDMS), triisopropilsililo (TIPS), 4-metoxifenilo, 4-(metiloxi)fenilo, 2-metoxi-1-naftilo, bencilo, 4-metoxibencilo, 2,4-dimetoxibencilo, 3,4-dimetoxibencilo, 2-acetoxi-4-metoxibencilo, 2-nitrobencilo, bis(4-metoxifenil)metilo (DAM), bis(4-metoxifenil)fenilmetilo, bis(4-metillsulfinilfenil)metilo, trifenilmetilo (Tr), 9-fenilfluorenilo (Pf), bis(trimetilsilil)metilo, fbutoxicarbonilo (BOC), benciloxicarbonil (Cbz), metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, p-toluensulfonilo (Ts), butenilo, (E)-2-(metoxicarbonil)vinilo, dietoximetilo, 1-metoxi-2,2-dimetilpropilo o 2-(4-metilfenilsulfonil)etilo.En una realizacion, Y es bencilo, 4-metoxibencilo, f-butildimetilsililo, f-butoxicarbonilo o benciloxicarbonilo.En una realizacion, Y es bencilo.
En una realizacion, el paso 1.a ocurre por hidrogenacion.En una realizacion, R es bencilo, y el paso 1.a ocurre por hidrogenacion.
Como se proporciona en la presente, el paso 1.a ocurre en presencia de un acido.En algunas realizaciones, el acido se genera in situ.En una realizacion, el paso 1.a se produce en presencia de un acido organico.En una realizacion, el paso 1.a se produce en presencia de RbCOOH en el que Rb es hidrogeno, C1-10 alquilo sustituido o no sustituido, Ci-10 haloalquilo sustituido o no sustituido o C5-14 arilo sustituido o no sustituido.En una realizacion, el paso l.a se produce en presencia de acido formico, acido acetico, acido trifluoroacetico o acido benzoico.En una realizacion, R es fer-butilo, y el paso 1.a ocurre en presencia de acido trifluoroacetico.
En una realizacion, el paso 1.a se produce en presencia de RbSO3H, en donde Rb es hidrogeno, C1-10 alquilo sustituido o no sustituido, C1-10 haloalquilo sustituido o no sustituido o C5-14 arilo sustituido o no sustituido.En una realizacion, el paso 1.a ocurre en presencia del acido sulfonico, acido bencensulfonico, acido p-toluensulfonico, acido canforsulfonico, acido metansulfonico o acido trifluorometansulfonico.En una realizacion, el paso 1.a ocurre en la presencia de acido bencensulfonico, acido p-toluensulfonico, acido canforsulfonico o acido metansulfonico.En una realizacion, el paso 1.a se produce en presencia de un acido bencensulfonico.En otra realizacion, el paso 1.a ocurre en presencia de acido p-toluensulfonico.En otra realizacion, el paso 1.a se produce en presencia de acido canforsulfonico.En otra realizacion, el paso 1.a se produce en presencia de acido metansulfonico.En una realizacion, R es ter-butilo, y el paso 1.a ocurre en presencia de acido bencensulfonico.
En una realizacion, el paso 1.a ocurre en presencia de un acido inorganico.En una realizacion, el paso 1.a se produce en presencia de acido clorhndrico, acido sulfurico, acido mtrico o acido fosforico.En una realizacion, el paso 1.a se produce en presencia de un acido clorhndrico.En una realizacion, R es fer-butilo, y el paso 1.a ocurre en presencia de acido clorhndrico.
El paso 1.a puede ocurrir en cualquier disolvente o en cualquier combinacion de disolventes.En algunas realizaciones, el disolvente es o la combinacion de disolventes contiene eter dietflico, 1,4-dioxano, tetrahidrofurano, acetato de etilo, acetato de isopropilo, acetonitrilo, metanol, etanol, alcohol isopropflico, dimetilformamida, dimetilsulfoxido, glima, diglima, dimetilacetamida o N-metil-2-pirrolidona.En algunas realizaciones, el solvente organico es acetonitrilo.
El paso 1.a puede ocurrir a cualquier temperatura de reaccion.En algunas realizaciones, la temperatura de reaccion es de -100 °C a 200 °C. En algunas realizaciones, la temperatura de reaccion es de -50 °C a 150 °C. En algunas realizaciones, la temperatura de reaccion es de 0 °C a 100 °C. En algunas realizaciones, la temperatura de reaccion es de 85 °C a 95 °C. En algunas realizaciones, la temperatura de reaccion es 90 °C.
El paso 1.a puede ocurrir en cualquier tiempo de reaccion.En algunas realizaciones, el tiempo de reaccion es de 1 minuto a 14 dfas.En algunas realizaciones, el tiempo de reaccion es de 5 minutos a 48 horas.En algunas realizaciones, el tiempo de reaccion es de 1 hora a 24 horas.En algunas realizaciones, el tiempo de reaccion es de 3 minutos a 12 horas.En algunas realizaciones, el tiempo de reaccion es de 8 minutos a 9 horas.
El paso 1.4 es como se describio arriba y en la presente.
2.2 Preparacion del compuesto (II)
En una realizacion, tal como se muestra en el Esquema 2 de abajo, se proporciona en la presente un proceso para preparar un compuesto enantiomericamente enriquecido o enantiomericamente puro de formula (II), o una sal del mismo, que comprende:(paso 2) poner en contacto un compuesto enantiomericamente enriquecido o enantiomericamente puro de la formula (IV) con un compuesto con formula (V), o una sal del mismo, en donde Z1 y Z2 son los definidos arriba y en la presente; y
L es halogeno, -OSO2CH3, -OSO2CF3 , -OSO2CCI3, -OSO2CH2CF3, -OSO2CH2CCI3 , -OSO2C6H4-p-Me (para-toluensulfonato) o un grupo saliente apropiado; en condiciones apropiadas
para el desplazamiento.
Figure imgf000019_0001
L puede ser cualquier grupo saliente apropiado conocido por los expertos en la tecnica. En una realizacion, L es halogeno, -OSO2CH3, -OSO2CF3 , -OSO2CCl3 , -OSO2CH2CF3 , -OSO2CH2CCl3, or -OSO2C6H4-p-Me (para-toluensulfonato).En una realizacion, L es halogeno.En una realizacion, L es fluoro.En otra realizacion, L es cloro.En otra realizacion, L es bromo.En otra realizacion, L es yodo.
Z1, Z2, R e Y son como se define arriba y en la presente.La seleccion del grupo R es importante para el paso 2.Un grupo R estericamente impedido, tal como fer-butilo, generalmente da como resultado una mayor conversion de un compuesto de formula (IV) en un compuesto de la formula (II), que un grupo R no estericamente impedido, como metilo.
El desplazamiento del grupo saliente L con el grupo fenol en un compuesto de la formula (IV) (paso 2) puede ocurrir en presencia de una base.En algunas realizaciones, la base se genera in situ.En una realizacion, el paso 2 se produce en presencia de una base de metal alcalino.En una realizacion, el paso 2 ocurre en presencia de un hidroxido de metal alcalino, carbonato, hidrogeno-carbonato, fosfato, hidrogeno-fosfato o dihidrogeno-fosfato.En una realizacion, la etapa 2 ocurre en presencia de LiOH, NaOH, KOH, Na2CO3 , K2CO3, Cs2CO3, NaHCO3, KHCO3 , Na3PO4, K3PO4, Na2HPO4, K2HPO4, NaH2PO4 o KH2PO4.En una realizacion, el paso 2 ocurre en presencia de K2CO3.
En una realizacion, el paso 2 ocurre en presencia de M-Rc o M-ORc, en donde m es metal alcalino; y Rc es C1-10 alquilo sustituido o no sustituido.En una realizacion, el paso 2 ocurre en presencia de metoxido de sodio, etoxido de sodio, fbutoxido de sodio, metoxido de potasio, etoxido de potasio o f-butoxido de potasio.
En una realizacion, el paso 2 se produce en presencia de una base que contiene nitrogeno.En una realizacion, el paso 2 ocurre en presencia de trietilamina, diisopropililamina, piridina, 4-dimetilaminopyridina, o 1,8-diazabiciclo [5.4.0]undec-7-eno (DBU).
El paso 2.a puede ocurrir en cualquier disolvente o en cualquier combinacion de disolventes.En algunas realizaciones, el disolvente es o la combinacion de disolventes contiene eter dietilico, 1,4-dioxano, tetrahidrofurano, acetato de etilo, acetato de isopropilo, acetonitrilo, metanol, etanol, alcohol isopropflico, dimetilformamida, dimetilsulfoxido, glima, diglima, dimetilacetamida o N-metil-2-pirrolidona.En una realizacion, el solvente es acetonitrilo.En otras realizaciones, el solvente es dimetilformamida.
El paso 2 puede ocurrir a cualquier temperatura de reaccion.En algunas realizaciones, la temperatura de reaccion es de -100 °C a 200 °C. En algunas realizaciones, la temperatura de reaccion es de -50 °C a 150 °C. En algunas realizaciones, la temperatura de reaccion es de 0 °C a 100 °C. En algunas realizaciones, la temperatura de reaccion es de 40 °C a 50 °C.
El paso 2 puede ocurrir en cualquier momento de la reaccion.En algunas realizaciones, el tiempo de reaccion es de 1 minuto a 14 dfas.En algunas realizaciones, el tiempo de reaccion es de 5 minutos a 48 horas.En algunas realizaciones, el tiempo de reaccion es de 1 hora a 24 horas.En algunas realizaciones, el tiempo de reaccion es de 12 minutos a 24 horas.
El paso 2 puede ocurrir en cualquier proporcion molar del compuesto de formula (IV) al compuesto de formula (V).En algunas realizaciones, la proporcion molar del compuesto de formula (IV) al compuesto de formula (V) es de 10:1 a 1:10.En algunas realizaciones, la proporcion molar del compuesto de formula (IV) al compuesto de formula (V) es de 5:1 a 1:5.En algunas realizaciones, la proporcion molar del compuesto de formula (IV) al compuesto de formula (V) es de 3:1 a 1:3.En algunas realizaciones, la proporcion molar del compuesto de formula (IV) al compuesto de formula (V) es de 1,5:1 a 1:1,5.En algunas realizaciones, la proporcion molar del compuesto de formula (IV) al compuesto de formula (V) es de 1,1:1 a 1:1,1.En algunas realizaciones, la proporcion molar del compuesto de formula (IV) al compuesto de formula (V) es 1:1.
En una realizacion, Y es hidrogeno, R es ter-butilo y L es cloro.En una realizacion, Y es hidrogeno, R es ter-butilo y L es cloro, donde el paso 2 se produce en la presencia de K2CO3.En una realizacion de ejemplo, Y es hidrogeno, R es ter-butilo y L es cloro, donde el paso 2 ocurre en la presencia de K2CO3, el solvente es dimetilformamida, la temperatura de reaccion es de 40 °C a 50 °C, el tiempo de reaccion es de 12 horas a 24 horas, y la proporcion molar del compuesto de formula (IV) al compuesto de formula (V) es de aproximadamente 1:1.
La formacion de la ligacion de eter en un compuesto de formula (II) puede lograrse mediante otras transformaciones qmmicas conocidas por los expertos en la tecnica. Por ejemplo, una reaccion de Mitsunobu entre un compuesto de la formula (IV), en su forma racemica, y un alcohol de la formula (B), en presencia de diisopropilazodicarboxilato (DIAD) y de PPH3 , se ha divulgado en lapublicacion de patente US N.° 2011/0196150.
Figure imgf000020_0001
La cromatograffa en gel de sflice se requiere a menudo para la purificacion del producto de acoplamiento de una reaccion de Mitsunobu.El proceso de desplazamiento basico descrito en el Esquema 2 tiene las siguientes ventajas sobre la reaccion de Mitsunobu informada:(1) eficiente y escalable; (2) alta conversion; y (3) la purificacion simple sin la necesidad de la cromatograffa en gel de s lîce.
5.2.3 Preparacion del compuesto (V)
En una realizacion, tal como se muestra en el Esquema 3 de abajo, se proporciona en la presente un proceso para preparar un compuesto de la formula (V), o una sal del mismo, que comprende:
(paso 3.1) poner en contacto un compuesto de formula (VI),
en dondecada L es, de modo independiente, halogeno, -OSO2CH3 , -OSO2CF3 , -OSO2CCh, -OSO2CH2CF3 , -OSO2CH2CCl3, -OSO2CaH4-p-Me (para-toluensulfonato) o un grupo saliente apropiado;
con morfolina, o una sal de la misma, en condiciones adecuadas para el desplazamiento; y
(paso 3.2), opcionalmente, purificar el compuesto de formula (V) mediante extraccion selectiva.
Figure imgf000020_0002
L puede ser cualquier grupo saliente apropiado conocido por los expertos en la tecnica. En una realizacion, L es halogeno, -OSO2CH3 , -OSO2CF3, -OSO2CCl3, -OSO2CH2CF3 , -OSO2CH2CCl3 , u -OSO2C6H4-p-Me (para-toluensulfonato).En una realizacion, cada L es independientemente halogeno.En una realizacion, ambos L son cloro.En otra realizacion, una L es cloro y la otra L es -OSO2Me.
El desplazamiento del grupo de salida L con morfolina (paso 3.1) puede producirse en presencia de una base.En algunas realizaciones, la base se genera in situ.En una realizacion, el paso 3.1 se produce en presencia de una base de metal alcalino.En una realizacion, el paso 3.1 ocurre en presencia de un hidroxido de metal alcalino, carbonato, hidrogeno-carbonato, fosfato, hidrogeno-fosfato o dihidrogeno-fosfato.En una realizacion, el paso 3.1 ocurre en la presencia de LiOH, NaOH, KOH, Na2CO3 , K2CO3, Cs2CO3 , NaHCO3 , KHCO3, Na3PO4 , K3PO4, Na2HPO4, K2HPO4, NaH2PO4, o KH2PO4.
En una realizacion, el paso 3.1 ocurre en presencia de M-Rc o M-ORc, en donde M es metal alcalino; y Rc es C1-10 alquilo sustituido o no sustituido.En una realizacion, el paso 3.1 ocurre en presencia de metoxido de sodio, etoxido de sodio, f-butoxido de sodio, metoxido de potasio, etoxido de potasio o f-butoxido de potasio.
En una realizacion, el paso 3.1 se produce en presencia de una base que contiene nitrogeno.En una realizacion, el paso 3.1 ocurre en presencia de trietilamina, diisopropililamina, piridina, 4-dimetilaminopiridina, o 1,8-diazabiciclo [5.4.0]undec-7-eno (DBU).En una encarnacion, el paso 3.1 ocurre en presencia de diisopropiletilamina.En otra realizacion, la morfolina en sf sirve como la base.
El paso 3.1 puede ocurrir en cualquier disolvente o en cualquier combinacion de disolventes.En algunas realizaciones, el disolvente es o la combinacion de disolventes contiene eter dietflico, 1,4-dioxano, tetrahidrofurano, acetato de etilo, acetato de isopropilo, acetonitrilo, metanol, etanol, alcohol isopropflico, dimetilformamida, dimetilsulfoxido, glima, diglima, dimetilacetamida o N-metil-2-pirrolidona.En una realizacion, el solvente es acetonitrilo.En otra realizacion, el disolvente es tetrahidrofurano.En otra realizacion, el disolvente es acetato de isopropilo.
La temperatura de reaccion, el tiempo de reaccion y la relacion molar del compuesto de la formula (VI) a la morfolina son importantes para lograr la conversion optima del compuesto de formula (V).En ciertos casos, la temperatura de reaccion elevada, el tiempo de reaccion prolongado y/o el exceso de morfolina pueden dar lugar a la formacion de una gran cantidad de subproducto 1, 4-bis(morfolinometil)benceno o de una sal del mismo.
El paso 3.1 puede producirse a cualquier temperatura de reaccion.En algunas realizaciones, la temperatura de reaccion es de -100 °C a 200 °C. En algunas realizaciones, la temperatura de reaccion es de -50 °C a 150 °C. En algunas realizaciones, la temperatura de reaccion es de 0 °C a 100 °C. En algunas realizaciones, la temperatura de la reaccion es aproximadamente temperatura ambiente.
El paso 3.1 puede producirse en cualquier momento de reaccion.En algunas realizaciones, el tiempo de reaccion es de 1 minuto a 14 dfas.En algunas realizaciones, el tiempo de reaccion es de 5 minutos a 48 horas.En algunas realizaciones, el tiempo de reaccion es de 1 hora a 24 horas.En algunas realizaciones, el tiempo de reaccion es de 20 minutos a no mas de 24 horas.
El paso 3.1 puede ocurrir en cualquier proporcion molar del compuesto de la formula (VI) a la morfolina.En algunas realizaciones, la proporcion molar del compuesto de la formula (VI) a la morfolina es de 10:1 a 1:10.En algunas realizaciones, la proporcion molar del compuesto de la formula (VI) a la morfolina es de 5:1 a 1:5.En algunas realizaciones, la proporcion molar del compuesto de la formula (VI) a la morfolina es de 3:1 a 1:3.En algunas realizaciones, la proporcion molar del compuesto de la formula (VI) a la morfolina es de 1,5:1 a 1:1,5.En una realizacion, la relacion molar del compuesto de la formula (VI) a la morfolina es 1:1,5.En otra realizacion, la proporcion molar del compuesto de la formula (VI) a la morfolina es 1:1.
El paso 3.1 generalmente da como resultado una mezcla del compuesto de la formula (V), o de una sal del mismo, y del subproducto 1, 4-bis (morfolinometil)benceno, o una sal del mismo.La mezcla puede separarse opcionalmente mediante extraccion selectiva en un disolvente adecuado o una combinacion de disolventes adecuados (paso 3.2).En algunas realizaciones, el disolvente es o la combinacion de disolventes contiene eter dietflico, 1,4-dioxano, tetrahidrofurano, acetato de etilo, acetato de isopropilo, acetonitrilo, metanol, etanol, alcohol isopropflico, dimetilformamida, dimetilsulfoxido, glima, diglima, dimetilacetamida o N-metil-2-pirrolidona.En una realizacion preferida, el disolvente es metanol.
En una realizacion de ejemplo, tanto L son cloro, donde el paso 3.1 se produce en un disolvente de acetato de isopropilo, la temperatura de la reaccion es la temperatura ambiente, el tiempo de reaccion es de 20 horas a no mas de 24 horas, y la proporcion molar del compuesto de la formula (VI) a la morfolina es 1:1,5; y el compuesto de formula (V) es opcionalmente purificado por extraccion selectiva en metanol.
En otra realizacion de ejemplo, una L es cloro, y la otra L es -OSO2CH3 , donde el paso 3.1 ocurre en presencia de diisopropiletilamina y el solvente es acetonitrilo.
5.2.4 Preparacion del compuesto (IV)
El compuesto de la formula (IV) puede prepararse utilizando metodos conocidos por los expertos en la tecnica. Por ejemplo, la preparacion de un compuesto de formula (IV), donde R es metilo y el compuesto esta en su forma racemica, se ha divulgado en lala publicacion de patente N.° 2011/0196150.
En una realizacion, en el presente se proporciona un proceso para preparar un compuesto enantiomericamente enriquecido o enantiomericamente puro de la formula (IV), que comprende(paso 4) desproteger un compuesto enantiomericamente enriquecido o enantiomericamente puro de la formula (VII):
Figure imgf000022_0001
(i) Z1 es NHY, y Z2 es OR; o
(II) Z1 es OR, y Z2 es NHY; y
R1 es un grupo protector de fenol adecuado;
condiciones adecuadas para la desproteccion.
Los grupos protectores adecuados son bien conocidos por expertos en la tecnica. La eleccion y el uso de los grupos protectores y las condiciones de reaccion para instalar y eliminar los grupos protectores se describen en T.W.Green, Protective Groups in Organic Synthesis (Third Ed., Wiley, New York, 1999).En una realizacion, R1 es metilo, isopropilo, ciclopropilmetilo, fer-butilo, ciclohexilo, alilo, propargilo, cianometilo, 2-bromoetilo, metoximetilo (MOM), metiltiometilo (MTM), metoxietoximetilo (MEM), 2-(trimetilsilil)etoximetilamina (SEM), tetrahidropiranilo (THP), bencilo, pmetoxibencilo, 2,6-dimetoxibencilo, 2,6-diclorobencilo, trimetilsililo (TMS), trietilsililo(TES), triisopropilsililo (TIPS), dimetilisopropilsililo (IPDMS), dietilisopropilsililo (DEIPS), f-butildimetilsililo (TBDMS), o f-butildifenilsililo (t Bd Ps ), formiato, acetato, benzoato, carbonato de metilo, carbonato de f-butilo (BOC), carbonato de bencilo, dimetilfosfinilo, metannulfonato o toluensulfonato.
En una realizacion de ejemplo, Y es hidrogeno, R es fer-butilo y R1 es t-butildimetilsililo (TBDMS), en donde la reaccion ocurre en metanol en presencia de fluoruro de tetrabutilamonio (TBAF).
5.2.5 Preparacion del compuesto (VII)
El compuesto de la formula (VII) puede prepararse utilizando metodos conocidos por los expertos en la tecnica. Por ejemplo, la preparacion de un compuesto de formula (VII), donde R es metilo, R1 es f-butildimetilsililo (TBDMS), y el compuesto esta en su forma racemica, se ha divulgado en lapublicacion de patente N.° US 2011/0196150.
En una realizacion, en la presente se proporciona un proceso para preparar un compuesto enantiomericamente enriquecido o enantiomericamente puro de la formula (VII), que comprende(paso 5) poner en contacto un compuesto de formula (VIII):
Figure imgf000022_0002
R1 es un grupo protector de denol adecuado; L1 y L2 son, independientemente, halogeno, OR2, OCOR2, OSO2R2, OPO3R2 o un grupo saliente adecuado;
donde R2 es C1-1oalquilo saturado, parcialmente saturado, o insaturado, opcionalmente sustituido con uno o mas halogenos; o arilo o heteroarilo de 5 a 10 miembros, opcionalmente sustituido por uno o mas halogenos;
con un compuesto enantiomericamente enriquecido o enantiomericamente puro de la formula (IX), o una sal del mismo:
Figure imgf000022_0003
(i) Z1 es NHY, y Z2 es OR; o
(II) Z1 es OR, y Z2 es NHY;
en condiciones adecuadas para la ciclacion;
L1 y L2 pueden ser, de modo independiente, cualquier grupo saliente apropiado conocido por los expertos en la tecnica. En una realizacion, L1 y L2 son, de modo independiente, halogeno, metoxi, -OSO2CH3, -OSO2CF3 , -OSO2CCl3 , -OSO2CH2CF3 , -OSO2CH2CCl3, or -OSO2CaH4-p-Me (para-toluensulfonato).En una realizacion, L1 es metoxi, y L2 es bromo.
En una realizacion de ejemplo, Y es hidrogeno, R es ter-butilo, R1 es f-butildimetilsililo (TBDMS), L1 es metoxi, y L2 es bromo, en donde la reaccion ocurre en acetonitrilo en presencia de KH2PO4.
En otra realizacion de ejemplo, Y hidrogeno, R es metilo, R1 es f-butildimetilsililo (TBDMS), L1 es metoxi, y L2 es bromo, donde la reaccion ocurre en acetonitrilo en presencia de diisopropiletilamina.
5.2.6 Preparacion del compuesto (VIII)
El compuesto de la formula (VIII) puede prepararse utilizando metodos conocidos por los expertos en la tecnica. Por ejemplo, la preparacion de un compuesto de formula (VIII), donde R1 es f-butildimetilsililo, L1 es metoxi, y L2 es bromo, se ha divulgado en lapublicacion de patente N.° US2011/0196150.
En una realización, en este documento se proporciona un proceso para preparar un compuesto de formula (VIII), que comprende(paso 6) halogenar un compuesto de la formula (X) en su posicion bendlica:
Figure imgf000023_0002
en condiciones adecuadas para halogenaciones.
En una realizacion, la reaccion de halogenacion es la bromacion de radicales libres.La bromacion de radicales libres puede iniciarse por radiacion ultravioleta, luz solar o calentamiento en presencia de un iniciador radicalico.Los reactivos de bromacion y las condiciones para la bromacion de radicales libres son bien conocidos por los expertos en la tecnica. En una realizacion de ejemplo, el reactivo de la bromacion es 1-bromopirrolidin-2,5-diona (NBS), el iniciador radicalico es 2,2'-(diazen-1,2-diil)bis(2-metilpropanonitrilo) (AIBN), y el disolvente es acetato del alcohol isopropflico.
5.2.7 Preparacion del compuesto (X)
El compuesto de la formula (X) puede prepararse utilizando metodos conocidos por los expertos en la tecnica. Por ejemplo, la preparacion de un compuesto de formula (X), donde R1 es f-butildimetilsililo y L1 es metoxi, se informo en la publicacion de patente N.° US2011/0196150.
En una realizacion, en este documento se proporciona un proceso para preparar un compuesto de formula (X), que comprende(paso 7) hacer reaccionar un compuesto de formula (XI):
Figure imgf000023_0001
con un grupo protector en condiciones adecuadas para la proteccion.
En una realizacion de ejemplo, L1 es metoxi, en donde la proteccion ocurre en un disolvente de N,N-dimetilformamida, y en presencia de cloruro de fer-butildimetilsililo e imidazol.
5.2.8 Preparacion del compuesto (XI)
El compuesto de la formula (XI) puede prepararse utilizando metodos conocidos por los expertos en la tecnica. Por ejemplo, la preparacion de un compuesto de formula (XI), en donde L1 es metoxi, se ha divulgado enpublicacion de patente US N.° 2011/0196150.
En una realizacion, en este documento se proporciona un proceso para preparar un compuesto de formula (XI), que comprende(paso 8) hacer reaccionar acido 3-hidroxi-2-metilbenzoico con un alcohol en condiciones convenientes para esterificacion.
Los metodos para preparar un ester de un acido son bien conocidos por los expertos en la tecnica. En algunas realizaciones, la esterificacion ocurre haciendo reaccionar el acido con un alcohol en condicion acida.En una realizacion de ejemplo, el alcohol es metanol y la reaccion ocurre en presencia de acido sulfurico.
5.2.9 Realizaciones adicionales
En una realizacion, se proporciona aqm un proceso para preparar una (S)-3-(4-((4-(morfolinometil) bencil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona enantiomericamente enriquecida o enantiomericamente pura, en donde Y es hidrogeno, R es fer-butilo, y el paso 1.1 y el paso 1.2 ocurren en un recipiente en presencia de acido bencensulfonico; donde L es cloro, y el paso 2 ocurre en la presencia de K2CO3.
En una realizacion, se proporciona aqm un proceso para preparar una (S)-3-(4-((4-(morfolinometil)bencil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il) piperidin-2,6-diona enantiomericamente enriquecida o enantiomericamente pura, en donde Y es el hidrogeno, R es fer-butilo, y el paso 1.1 y el paso 1.2 ocurren en un recipiente en presencia de acido bencensulfonico; donde L es cloro, y el paso 2 ocurre en la presencia de K2CO3 ; donde el paso 3.1 se produce en un disolvente de acetato de isopropilo, la temperature de reaccion es la temperature ambiente, el tiempo de reaccion es de 2 0 horas a no mas de 24 horas, y el cociente molar del compuesto de formula (VI) a la morfolina es 1:1,5; y el compuesto de formula (V) es opcionalmente purificado por extraccion selectiva en metanol.
En una realizacion, se proporciona aqm un proceso para preparar una (S)-3-(4-((4-(morfolinometil) bencil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona enantiomericamente enriquecida o enantiomericamente pura, en donde Y es el hidrogeno, R es fer-butilo, y el paso 1.1 y el paso 1.2 ocurren en un recipiente en presencia de acido bencensulfonico; donde L es cloro, y el paso 2 ocurre en la presencia de K2CO3 ; donde R1 es f-butildimetilsililo (TBDMS), el paso 4 ocurre en metanol en presencia de fluoruro de tetrabutilamonio (TBAF).
En una realizacion, se proporciona aqm un proceso para preparar una (S)-3-(4-((4-(morfolinometil)bencil)oxi)-1-oxoisoindolin-2 -il) piperidin-2 ,6 -diona enantiomericamente enriquecida o enantiomericamente pura, o su sal farmaceutica aceptable, que comprende:
(paso 1.1) transformar un compuesto enantiomericamente enriquecido o enantiomericamente puro de la formula (II), o de una sal del mismo, en un compuesto enantiomericamente enriquecido o enantiomericamente puro de la formula (III), o una sal del mismo, en condiciones convenientes para la transformacion de ester en acido; donde el paso 1.1 se produce en presencia de un acido;
(paso 1.2) ciclar el compuesto enantiomericamente enriquecido o enantiomericamente puro de la formula (III) en un compuesto enantiomericamente enriquecido o enantiomericamente puro de la formula (I-a) en condiciones convenientes para la ciclacion;
(paso 1.3) donde Y no es hidrogeno, desprotegiendo el compuesto enantiomericamente enriquecido o enantiomericamente puro de la formula (I-a) en un compuesto enantiomericamente enriquecido o enantiomericamente puro de la formula (I) en condiciones convenientes para la desproteccion; y
(paso 1.4), opcionalmente, transformar el compuesto enantiomericamente enriquecido o enantiomericamente puro de la formula (I) en una sal farmaceutica aceptable del mismo en condiciones aptas para la formacion de sal;
en donde el paso 1.1 y el paso 1 .2 ocurren en un recipiente; ydonde el compuesto enantiomericamente enriquecido o enantiomericamente puro de la formula (II) es preparado por un proceso que comprende:(paso 2) poner en contacto un compuesto enantiomericamente enriquecido o enantiomericamente puro de la formula (IV) con un compuesto con la formula (V), o una sal del mismo, en condiciones convenientes para el desplazamiento;donde el compuesto de la formula (V) se prepara por un proceso que comprende:
(paso 3.1) en contacto con un compuesto de formula (VI) con morfolina, o una sal de la misma, en condiciones adecuadas para el desplazamiento; y
(paso 3.2), opcionalmente, purificar el compuesto de formula (V) mediante extraccion selectiva;
donde el compuesto enantiomericamente enriquecido o enantiomericamente puro de la formula (IV) es preparado por un proceso que comprende:(paso 4) desproteger un compuesto enantiomericamente enriquecido o enantiomericamente puro de la formula (VII) en condiciones convenientes para la desproteccion;donde el compuesto enantiomericamente enriquecido o enantiomericamente puro de la formula (VII) es preparado por un proceso que comprende:(paso 5) poner en contacto con un compuesto de formula (VIII) con un compuesto enantiomericamente enriquecido o enantiomericamente puro de la formula (IX), o una sal del mismo, en condiciones convenientes para la ciclacion;donde el compuesto de la formula (VIII) se prepara por un proceso que comprende:(paso 6 ) halogenar un compuesto de la formula (X) en su posicion bendlica en condiciones convenientes para la halogenacion;donde el compuesto de la formula (X) es preparado por un proceso que comprende:(paso 7) hacer reaccionar un compuesto de formula (XI) con un grupo protector en condiciones adecuadas para la proteccion;donde el compuesto de la formula (XI) se prepara por un proceso que comprende:(paso 8 ) hacer reaccionar acido 3-hidroxi-2-metilbenzoico con un alcohol en condiciones convenientes para esterificacion.en donde R, R1, R2, Y, L, L1, y L2 son como se definen antes y en la presente.
Todas las combinaciones de las realizaciones anteriores estan abarcadas por esta invencion.
Debe entenderse que los procesos de la presente invencion son tambien adecuados para la preparacion del enantiomero R o el racemato de 3-(4-((4-(morfolinometil)benecil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il) piperidin-2,6-diona, a traves de la sustitucion el compuesto de formula (IX) con su correspondiente enantiomero R o racemato.Ademas, la racemizacion de 3-(4-((4-(morfolinometil)bencil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il) piperidin-2,6-diona puede ser sintetizada por la racemizacion de cualquier compuesto enantiomericamente enriquecido o puro en la ruta sintetica segun los metodos conocidos en la tecnica y proporcionados aquf
5.3 Mejora de la enantiopureza
Tambien se describen en este documento metodos para aumentar la enantiopureza de un compuesto de formula (I), o una sal y/o solvato del mismo.En general, la enantiopureza puede aumentarse mediante recristalizacion o trituracion en condiciones que conducen a un eeeuoptimo.
Tambien se describe en este documento un proceso para aumentar o mejorar la enantiopureza de S)-3-(4-((4-(morfolinometil)bencil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona, o una sal y/o solvato, que comprende la recristalizacion o la trituracion de una primera muestra de S)-3-(4-((4-(morfolinometil)bencil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il) piperidin-2,6-diona, o una sal y/o solvato del mismo, en un disolvente o una mezcla de disolventes, resultando en una segunda muestra de S)-3-(4-((4-(morfolinometil)bencil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il) piperidin-2,6-diona, o una sal y/o solvato del mismo, en donde la segunda muestra tiene un ee mas alto que la primera muestra.
La enantiopureza puede incrementarse por recristalizacion.El enantiopureza se puede aumentar por trituracion.
La enantiopureza puede aumentar en 1%, 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30% o mas despues de la recristalizacion o trituracion en comparacion con la enantiopureza antes de la recristalizacion o trituracion.
La primera muestra de S)-3-(4-((4-(morfolinometil)bencil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (esdecir, la muestra cuya enantiopureza debe aumentarse) puede estar en forma anhidra, forma de base libre, forma de hidrato, forma de solvato, forma de sal, o cualquier combinacion de ellas.La primera muestra puede estar en la forma de base libre anhidra.La primera muestra puede estar en la forma de hidrato de la base libre.La primera muestra puede estar en la forma de solvato de THF de base libre.La primera muestra puede estar en la forma de sal de HCl.La primera muestra puede estar en la forma de sal de HCl anhidra.
El ee de la primera muestra puede ser del 0% a aproximadamente el 95%.El ee de la primera muestra puede ser de aproximadamente el 25% a aproximadamente el 90%.El ee de la primera muestra puede ser de aproximadamente el 50% a aproximadamente el 80%.El ee de la primera muestra puede ser de aproximadamente el 75%.
La recristalizacion o la trituracion pueden producirse en cualquier disolvente o en cualquier combinacion de disolventes.El disolvente es o la combinacion de disolventes puede contener eter dietflico, 1,4-dioxano, tetrahidrofurano, acetato de etilo, acetato de isopropilo, acetonitrilo, metanol, etanol, alcohol isopropflico, dimetilformamida, dimetilsulfoxido, glima, diglima, dimetilacetamida o N-metil-2-pirrolidona.El disolvente puede ser acetonitrilo.El disolvente puede ser tetrahidrofurano.
El disolvente puede ser un alcohol.El disolvente puede ser metanol.
El disolvente puede ser una mezcla de alcohol y agua.El disolvente puede ser una mezcla de alcohol isopropflico y agua.El disolvente puede ser una mezcla 90:10 de alcohol isopropflico y agua.El disolvente puede ser una mezcla 95:5 de alcohol isopropflico y agua.
La recristalizacion o la trituracion pueden producirse a cualquier temperatura.La temperatura puede ser de aproximadamente 0 ° C a aproximadamente 100 °C. La temperatura puede ser de aproximadamente 10 °C a aproximadamente 80 °C. La temperatura puede ser de aproximadamente 22 °C. La temperatura puede ser de aproximadamente 55 °C.
La segunda muestra de S)-3-(4-((4-(morfolinometil)bencil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il) piperidin-2,6-diona (es dear, el compuesto despues del aumento de la enantiopureza) puede estar en una misma forma o una forma diferente a la de la primera muestra de ('S)-3-(4-((4-(morfolinometil)bencil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il) piperidin-2,6-diona.La segunda muestra puede estar en una forma diferente a la de la primera muestra.La segunda muestra puede estar en la misma forma que la de la primera muestra.Tanto la primera como la segunda muestras pueden estar en la forma de sal de HCl.
El ee de la segunda muestra es mas alto que el ee de la primera muestra.El ee de la segunda muestra puede ser no menos que cerca de 50%, no menos que el cerca de 60%, no menos que el cerca de 70%, no menos que el cerca de 80%, no menos que el cerca de 85%, no menos que el cerca de 90%, no menos que el cerca de 91%, no menos que el cerca de 92% , no menos que cerca de 93%, no menos que cerca de 94%, no menos que el cerca de 95%, no menos que el cerca de 96%, no menos que el cerca de 97%, no menos que el cerca de 98%, no menos que el cerca de 99%, no menos que el cerca de 99,5%, no menos que el cerca de 99,9% , no menos de aproximadamente 99,99%, o aproximadamente 100%.
La primera muestra de ('SJ-3-(4-((4-(morfolinometil)bencil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il) piperidin-2,6-diona puede estar en la forma de sal de HCl que tiene un ee de 75%, la trituracion se produce en metanol a 55 °C, lo que resulta en una segunda muestra de S)-3-(4-((4-(morfolinometil)bencil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il) piperidin-2,6-diona en la forma de sal de HCl que tiene un ee de 97,5%.
Todas las combinaciones de las realizaciones anteriores estan abarcadas por esta invencion.
6.EJEMPLOS
Como se utiliza en este documento, los sfmbolos y convenciones utilizados en estos procesos, esquemas y ejemplos, independientemente de si una abreviatura concreta esta espedficamente definida, son consistentes con las utilizadas en la literatura cientifica contemporanea, por ejemplo, Journal of the American Chemical Society or the Journal of Biological Chemistry.Concretamente, pero sin limitacion, se pueden utilizar las siguientes abreviaturas en los ejemplos y a lo largo de la especificacion: g (gramos); mg (miligramos); mL (mililitros); jL (microlitros); M (molar); mM (milimolar); |jM (micromolar); eq.(equivalente); mmol (milimoles); Hz (Hertz); MHz (megahercios); hr o hrs (hora u horas); min (minutos); y MS (espectrometna de masas).A menos que se especifique lo contrario, el contenido de agua en un compuesto proporcionado aqu esta determinado por el metodo de Karl Fisher (KF).
Para todos los ejemplos siguientes, a menos que se especifique lo contrario, se pueden utilizar metodos estandar de elaboracion y purificacion conocidos por los expertos en la tecnica.A menos que se especifique lo contrario, todas las temperaturas se expresan en °C (grados centigrados).Todas las reacciones se realizaron a temperatura ambiente a menos que se indique lo contrario.Las metodologfas sinteticas ilustradas en este documento estan destinadas a ejemplificar la qmmica aplicable mediante el uso de ejemplos espedficos y no son indicativas del alcance de la divulgacion.
Ejemplo 1
Smtesis de 2-(bromometil)-3-((ter-butildimetilsilil)oxi)benzoato de metilo
Figure imgf000026_0001
Etapa 1:
Figure imgf000026_0002
El acido 3-hidroxi-2-metilbenzoico (250 g, 1,32 mol) fue agregado al metanol (2500 ml, 10X) en un matraz con camisa inferior de tres bocas bajo nitrogeno.Se anadio acido sulfurico (48,3 g, 0,49 mol) a la solucion anterior.La mezcla se calento a 60 °C y se agito durante 8 a 17 horas.Una vez que la conversion fue >98%, la mezcla se destilo atmosfericamente a 3X volumen.El residuo se enfrio a 20 ° C y se anadio lentamente al agua (500 mL, 2X) durante al menos 30 minutos.Se anadieron semillas (2 g, 0.01 X) y la mezcla se agito a 20 °C durante al menos 1 hora.Se anadio agua (1500 mL, 6X) a 20 ° C durante al menos 3 horas y la mezcla se agito a 20 ° C durante al menos una hora adicional.El solido se filtro y se lavo tres veces con agua 9:1: metanol (500 mL, 2X cada uno) hasta el pH > 3.El solido se seco bajo vacfo de 35 a 45 °C hasta KF < 0,1% para dar 3-hidroxi-2-metilbenzoato de metilo (235,3 g, 86% rendimiento); 1H RMN (DMSO-da, 300 MHz) 89.68 (s, 1H), 7.18 (dd, J = 7.5, 1.2 Hz, 1H), 7.08 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.00 (dd, J= 8.1, 1.2 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 2.29 (s, 3H) ppm.
Etapa 2:
Figure imgf000027_0001
Se agrego 3-hidroxi-2-metilbenzoato de metilo (110 g, 662 mmol) a DMF (660 ml, 6X) en un reactor de goteo inferior con camisa de 3 litros.La mezcla se enfriO a 5 °C, y se anadiO imidazol (113 g, 1655 mmol, 1.03 X) a la soluciOn. Se anadiO cloruro de fer-butildimetilsililo (110 g, 728 mmol, 1x) y la mezcla se agitO a 5 °C durante 1 hora.La mezcla se calentO hasta 20 °C y se agitO durante al menos 2 horas hasta que no se dejO mas del 0,2% del fenol inicial.Se anadiO acetato de isopropilo (770 mL, 7X), luego se anadiO agua (1100 mL, 10X) lentamente, manteniendo la temperatura por debajo de 30 °C. La mezcla se agitO, se depositO y se separO.La capa organica se lavO tres veces mas con agua (770 mL, 7X cada una) y se destilO en vado a 40 a 55 °C a 6X de volumen y hasta que KF no fuera mas del 0,05%.El producto 3-((fer-butildimetilsilil)oxi)-2-metilbenzoato de metilo se almacenO como soluciOn de acetato de isopropilo, que fue utilizado en el paso siguiente sin la purificaciOn adicional (esperado 168 g, rendimiento del 90%); 1H RMN (DMSO-d6, 300 MHz) 57.15 (dd, J = 7.8, 1.2 Hz, 1H), 6.97 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.82 (dd, J = 8.1, 1.2 Hz, 1H), 3.60 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 0.97 (s, 9H), 0.18 (s, 6H) ppm.
Etapa 3:
Figure imgf000027_0002
La soluciOn de acetato de isopropilo de 3-((fer-butildimetilsilil)oxi)-2-metilbenzoato de metilo (157 g, 560 mmol, del paso 2, con una cantidad de fenol libre de residuos < 0,2%) se anadiO a un reactor de goteo inferior con camisa de 3 litros.Se anadiO acetato de isopropilo adicional y la mezcla se destilO en vado a 40 a 55 °C, si fuera necesario, para llevar el volumen total a alrededor de 9X (1410 mL, KF < 0,05%).Se agregaron a la soluciOn 1-bromopirrolidin-2,5-diona (NBS, 103,6 g, 580 mmol, 0,66 x ) y 2,2'-(diazen-1,2-diil)bis(2-metilpropanonitrilo) (AIBN, 1,9 g, 11 mmol, 0.012X).La mezcla de reacciOn se calentO a 70 °C durante al menos 2 horas y se agitO a 70 °C durante 2 horas.El color cambiO de naranja a amarillo.Si la conversiOn fue inferior al 95%, se anadieron 0,05 equivalentes molares de NBS y la mezcla se agitO a 70 °C durante 1 hora.El proceso se repitiO, en necesario, hasta que la conversiOn alcanzO el 95%.La mezcla se enfriO a 20 °C y se mantuvo a 20 °C durante al menos 1 hora.El sOlido (succinimida) se filtrO y se lavO con acetato de isopropilo (75 mL, 0,5 X).El filtrado se lavO con soluciOn de sulfito sOdico (157 g, 1X) en agua (1413 mL, 9X), seguido de agua (315 mL, 2X).La capa organica se destilO al vado a 30 a 40 °C a~2x volumen.Se anadiO acetato de isopropilo adicional (315 mL, 2X) y se destilO de nuevo al volumen 2X, si fuera necesario, hasta que KF no fuera mas del 0,1%.Luego, la capa organica se destilO a 30 a 40 °C para dar 2-(bromometil)-3-((ferbutildimetilsilil)oxi)benzoato de metilo como un aceite (esperado 180 g, 90% rendimiento); 1H RMN (DMSO-d6, 300 MHz) 57.47 (dd, J = 7.8, 1.2 Hz, 1H), 7.37 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 8.1, 1.2 Hz, 1H), 4.96 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 1.03 (s, 9H), 0.30 (s, 6H) ppm.
Ejemplo 2
Smtesis de (S)-fer-Butil 5-amino-4-(4-hidroxi-1-oxoisoindolin-2-il)-5-oxopentanoato
Figure imgf000027_0003
Etapa 1:
Figure imgf000028_0001
Se anadieron 2-(bromometil)-3-((ter-butildimetilsilil)oxi)benzoato de metilo (250 g, 696 mmol) y (S)-ter-butilo 4,5-diamino-5-oxopentanoato clorhidrato (183 g, 765 mmol) a acetonitrilo (2150 ml, 8 .6 X) en un recipiente de goteo inferior con camisa de 5 litros con agitacion superior bajo nitrogeno.Se agrego diisopropiletilamina (DIEA, 303 mL, 1,74 mmol, 1.2 X) , y la mezcla se calento de 45 a 50 °C durante 24 a 45 horas.Una vez que la conversion fue > 97%, la mezcla se destilo bajo vado por debajo de 50 °C a 4X de volumen.Se preparo una solucion acuosa de lavado de KH2PO4 (190 g, 1,32 mmol, 0.75 x) en agua (2500 ml, 10X) en un recipiente separado.La mezcla de la reaccion se enfrio a 20 a 25 °C, y se anadio eter ter-butilico (MTBE, 1500 mL, 6 X).La mezcla se lavo dos veces con la mitad de la solucion de fosfato y dos veces con agua (500 mL, 2X).La mezcla se destilo atmosfericamente a 4X de volumen (1000 mL).Se anadio MTBE adicional y la mezcla se destilo de nuevo al volumen 4X, si fuera necesario, hasta que KF fuera < 0,2%.Luego se anadio metanol (1500 mL, 6 X) y la mezcla se destilo al vado de 25 a 35 °C a 4X de volumen.Se anadio metanol adicional y la mezcla se destilo de nuevo al volumen 4X, si fuera necesario, hasta que el MTBE no fuera mas del 5% con respecto al metanol por mol).El (S)-ter-Butil 5-amino-4-(4-((ter-butildimetilsilil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il) -5-oxopentanoato crudo se uso en el paso siguiente sin purificacion adicional.
Etapa 2:
Figure imgf000028_0002
Se anadio metanol (1500 ml, 6 X) al (S)-ter-Butil 5-amino-4-(4-((ter-butildimetilsilil)oxi) -1 -oxoisoindolin-2-il) -5-oxopentanoato crudo del paso 1.El fluoruro de tetrabutilamonio trihidrato (35 g, 0.14 X) se anadio.La mezcla se agito a 15 a 25 °C durante 12 a 24 horas.La agitacion se prolongo, si fuera necesario, hasta que la conversion alcanzara el 99,5%.La mezcla se destilo al vado por debajo de 45 °C a 3,5 a 4X de volumen (875 a 1000 mL).El deflector se inserto en el reactor, la temperatura se ajusto a 15 a 25 °C, y se anadieron semillas (1,25 g, 0.005 X).Se anadio agua (1750 mL, 7X) durante 7 horas.La mezcla se agito durante 12 a 24 horas.El solido se filtro, se lavo con agua (500 mL, 2X) y se seco a presion reducida con purga de nitrogeno a 40 °C hasta KF < 0,5%.El (S)-ter-Butil 5-amino-4-(4-hidroxi-1-oxoisoindolin-2-il) -5-oxopentanoato crudo se uso en el paso siguiente sin purificacion adicional.
Etapa 3:
Figure imgf000028_0003
El (S)-ter-Butil 5-amino-4-(4-hidroxi-1-oxoisoindolin-2-il) -5-oxopentanoato crudo del paso 2 se anadio a acetonitrilo (750 ml, 3x) en un frasco de 2 litros con agitacion aerea, termocupla y atmosfera de nitrogeno.La mezcla se calento a 60 a 70 °C y se agito en esta gama durante 4 a 5 horas.La mezcla se enfrio a 15 a 25 °C durante 4 a 5 horas y se agito en este rango durante 12 a 24 horas.El solido se filtro, se lavo con acetonitrilo (250 mL, 1X), y se seco a presion reducida con barrido de nitrogeno a 35 a 45 °C hasta la perdida de secado (LOD) < 1% para dar (S)-ter-butil 5-amino-4-(4-hidroxi-1-oxoisoindolin-2-il)-5-oxopentanoato (182 g , 78% de rendimiento); MS m/z: 335.1 (M+1); 1H RMN (DMSO-d6, 300 MHz) 510.03 (s, 1H), 7.56 (br s, 1H), 7.31 (dd, J = 7.8, 7.8 Hz, 1H), 7.18 (br s, 1H), 7.15 (dd, J = 7.5, 0.6 Hz, 1H), 6.98 (dd, J = 7.8, 0.6 Hz, 1H), 4.71 (dd, J = 10.2, 4.2 Hz, 1H), 4.49 (d, J= 17.7 Hz, 1H), 4.32 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 2.21 -1.93 (m, 4H), 1.34 (s, 9H) ppm.
Ejemplo 3
Smtesis de clorhidrato de 4-(4-(clorometil)bencil)morfolina
Figure imgf000029_0001
Se anadio 1, 4-bis (clorometil)benceno (50 g, 286 mmol) al acetato de isopropilo (500 ml, 10X) en un recipiente de reaccion.Una vez que el solido se disolvio, se anadio morfolina (37,5 mL, 428 mmol) en una sola porcion.La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 20 a no mas de 24 horas.El solido (morfolina-HCl y subproducto de bismorfolina) se filtro y se lavo con acetato de isopropilo (50 mL).El filtrado se lavo dos veces con agua (125 mL) y una vez con 5% de salmuera (100 mL).La fase organica se seco azeotropicamente o con MgSO4.Se anadio HCl en 2-propanol (IPA, 50 mL, 5-6 N) a la fase organica seca.Los primeros 20 mL se agregaron lentamente para establecer un buen lecho de semilla.El solido blanco resultante se filtro, se lavo con acetato de isopropilo (100 mL), se seco en el filtro a peso constante para dar producto crudo (39,4 g, incluyendo producto al 80,3% y 19,7% de subproducto de bismorfolina, 56,4% rendimiento).
El producto crudo (2,0 g, al 80,3%, 48,8 mmol) se anadio al metanol (20 ml, 10X), y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 3 horas.El solido (subproducto de bis-morfolina) se filtro y no se enjuago.El acetato de isopropilo (20 mL) se anadio al filtrado, y el metanol se elimino por destilacion a presion atmosferica.La remocion de metanol se considero suficientemente completa cuando la temperatura de cabeza cayo rapidamente de la temperatura de ebullicion del metanol (64-65 °C).La mezcla se enfrio hasta temperatura ambiente y se agito durante la noche.El solido resultante se filtro por filtracion rapida de vacfo, se lavo con acetato de isopropilo (1-2 mL), se seco en embudo sobre vacfo a peso constante, para dar clorhidrato de 4-(4-(clorometil)bencil)morfolina en forma de producto de cristal blanco (1,3 g, 81% de rendimiento); MS m/z:226.1, 228.0 (M+1); 1H RMN (DMSO-d6, 300 MHz) 511.56 (br s, 1H), 7.65 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.51 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 4.79 (s, 2H), 4.32 (d, J= 5.4 Hz, 2H), 3.94 - 3.78 (m, 4H), 3.20 - 3.00 (m, 4H) ppm; 13C RMN (DMSO-d6, 75 MHz) 5138.9, 131.8, 129.3, 129.1,63.0, 58.4, 50.6, 45.5 ppm.
Ejemplo 4
Smtesis de (S)-ter-butil 5-amino-4-(4-((4-(morfolinometil)bencil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il) -5-oxopentanoato
Figure imgf000029_0002
(S)-fer-Butil 5-amino-4-(4-hidroxi-1-oxoisoindolin-2-il) -5-oxopentanoato (160 g), clorhidrato de 4-(4-(clorometil)bencil)morfolina (138 g, 0.87 x) y carbonato de potasio (165 g, 1.04 x) se agregaron a DMF (960 mL, 6X) en un recipiente con camisa de 5 litros.La mezcla se calento a 40 a 50 °C y se agito en esta gama durante 12 a 24 horas.La mezcla se enfrio a 25 a 35 °C, luego se anadio acetato de etilo (1600 mL, 10X) y agua (1600 mL, 10X).La mezcla se agito a 25 a 35 °C, se deposito y se dividio.Se anadieron acetato de etilo adicional (800 mL, 5X) y agua (800 mL, 5X).La mezcla se agito a 25 a 35 °C, se deposito y se dividio.La fase organica combinada se lavo cuatro veces con agua (400 mL, 2.5 X).La fase organica se destilo al vado por debajo de 50 °C a 6X de volumen.El acetato de etilo adicional (2880 mL, 18X) se anadio continuamente, y la destilacion se continuo para mantener aprox. el volumen 6X.La temperatura se ajusto a 40 a 45 °C, luego se anadieron semillas (0,8 g, 0.005 X).La mezcla se mantuvo durante unos 30 minutos para construir el lecho de semilla, luego el heptano (960 ml, 6X) se anadio durante aproximadamente 1,5 horas.La mezcla se enfrio a 15 a 25 °C durante aproximadamente 1 a 1,5 horas, se agito a 15 a 25 °C durante al menos una hora, y se mantuvo durante 16 horas.El solido se filtro, se lavo con heptano: acetato de etilo (5X total, 2.5 X Heptano, 2.5 X acetato de etilo), y se seco a presion reducida con barrido de nitrogeno a 35 a 45 °C hasta LOD < 1%, para dar (S)-fer-butil 5-amino-4-(4-((4-( morfolinometil)bencil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)-5-oxopentanoato como solido blanco (215,3 g, 86% de rendimiento); MS m/z: 524.3 (M+1); 1H RMN (DMSO-d6, 300 MHz) 57.57 (br s, 1H), 7.48 -7.43 (m, 3H), 7.34 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.29 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.19 (br s, 1H), 5.21 (s, 2H), 4.71 (dd, J = 10.2, 4.2 Hz, 1H), 4.54 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 4.40 (d, J = 17.7 Hz, 1H), 3.56 (dd, J = 4.5, 4.5 Hz, 4H), 3.45 (s, 2H), 2.34 (dd, J = 4.5, 4.5 Hz, 4H), 2.15 - 1.99 (m, 4H), 1.32 (s, 9H) ppm; 13C RMN (DMSO-d6, 75 MHz) 5 171.8, 171.3, 167.8, 153.4, 137.7, 135.3, 133.3, 130.2, 129.5, 129.0, 127.6, 115.1, 114.6, 79.7, 69.4, 66.2, 62.1, 53.5, 53.1, 44.8, 31.8, 27.6, 24.8 ppm.
Ejemplo 5
Smtesis de besilato de (S)-3-(4-((4-(morfolinometil)bencil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il) piperidin-2, 6-diona
Figure imgf000030_0001
Se anadio acido bencensulfonico (68,7 g, 0.39 x) a acetonitrilo (1400 ml, 8X) en un frasco con camisa de 5 litros equipado con agitacion superior, termocupla, embudo de adicion y una trampa Dean Stark con condensador, con nitrogeno que fluye del embudo de adicion sobre la reaccion y fuera del condensador.La mezcla se destilo atmosfericamente en forma continua con acetonitrilo, si es necesario, hasta KF < 0,1%.Luego se anadio (S)-fer-butil 5-amino-4-(4-((4-(morfolinometil)bencil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il) -5-oxopentanoato (175 g, 1x).La mezcla se destilo a 90 °C a una velocidad de 1 a 3X volumen de acetonitrilo por hora durante 4 horas.Se anadieron semillas (1,75 g, 0,01 X, como una mezcla en 17,5 mL de acetonitrilo).La mezcla se destiloa continuamente a una velocidad de 1 a 3X de volumen de acetonitrilo por hora durante 4 a 5 horas adicionales (8 a 9 horas en total).La mezcla se enfrio a 15 a 25 °C durante aproximadamente 1 a 4 horas, y agito a 15 a 25 °C durante al menos 1 hora.El solido se filtro, se lavo con acetonitrilo (350 ml, 2x), y se seco a presion reducida a 35 a 50 °C con purga de nitrogeno, para dar besilato de (S)-3-(4-((4-(morfolinometil)bencil)oxi) -1 -oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona como solido blanco (169,1 g, 83% de rendimiento); MS m/z: 450.3 (M+1); 1H RMN (DMSO-d6, 300 MHz) 510.98 (s, 1H), 9.74 (br s, 1H), 7.61 -7.56 (m, 4H), 7.53 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.53 -7.26 (m, 5H), 5.31 (s, 2H), 5.12 (dd, J = 13.2, 5.1 Hz, 1H), 4.44 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 4.37 (br d, J = 4.8 Hz, 2H), 4.27 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 3.96 (br d, J = 12.6 Hz, 2H), 3.61 (br dd, J = 11.4, 11.4 Hz, 2H), 3.26 (br d, J = 12.3 Hz, 2H), 3.17 - 3.10 (m, 2H), 2.92 (ddd, J= 17.7, 13.8, 5.4 Hz, 1H), 2.59 (br d, J = 16.5 Hz, 1H), 2.43 (dddd, J = 17.4, 13.2, 13.2, 4.2 Hz, 1H), 2.01 -1.97 (m, 1H) ppm; 13C RMN (DMSO-d6, 75 MHz) 5 172.9, 171.0, 168.0, 153.3, 148.2, 138.3, 133.4, 131.5, 130.0, 129.9, 128.8, 128.5, 127.9, 127.7, 125.5, 115.4, 115.0, 69.0, 63.2, 59.0, 51.6, 50.9, 45.1, 31.2, 22.4 ppm.
Ejemplo 6
Smtesis de besilato de (S)-3-(4-((4-(morfolinometil)bencil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il) piperidin-2, 6-diona
Figure imgf000031_0001
Besilato de (S)-3-(4-((4-(morfolinometil)bencil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il) piperidin-2,6-diona (75 g, 1x) y bicarbonato de sodio (11,4 g, 0.15 x) se agregaron al acetato de metilo (1350 ml, 18x) y agua (300 ml, 4x) en un 3 litro recipiente de goteo inferior con camisa con agitacion superior y camisa de nitrogeno.La mezcla se agito a 15 a 25 °C hasta que el solido se disolvio.La mezcla se deposito y se dividio.Se anadio agua (75 mL, 1X) a la fase organica, se agito durante 5 minutos a 15 a 25 °C, se deposito y se dividio.se anadio 6M HCl (24,7 mL, 0.33 X) al isopropanol (IPA, 300 mL, 4X) en un recipiente separado con buena agitacion.Las semillas (1,5 g, 0.02 X) se agregaron a la solucion HCl/IPA y la temperatura se ajusto a 35 a 45 °C. La solucion de acetato de metilo se anadio a la solucion de HCl/IPA durante 4 a 5 horas.Despues de la adicion, la mezcla se agito a 40 °C durante 0,5 horas, se enfrio a 22 °C durante 0,5 horas, yse mantuvo a 22 °C durante la noche (~16 horas).El solido se filtro, se lavo dos veces con acetato de metilo (225 mL, 3X, cada vez), y se seco a presion reducida con purga de nitrogeno a 40 °C, para dar clorhidrato de (S)-3-(4-(4-(morfolinometil)bencil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il) piperidin-2,6-diona como solido blanco (48,1 g, 80% de rendimiento, 99,55% de pureza (H p LC), 98,3% ee; analisis para C25H2sClN3O5 calculado:C 61,79, H 5,81, N 8,65, Cl 7,30; experimental C 61,70, H 5,71, N 8,58, Cl 7,46; MS m/z:450.2 (M+1); 1H RMN (DMSO-d6, 300 MHz) 5 11.56 (s, 1H), 10.97 (s, 1H), 7.67 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.57 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.49 (dd, J= 7.8, 7.8 Hz, 1H), 7.33 (d, J= 7.8 Hz, 2H), 5.29 (s, 2H), 5.12 (dd, J = 13.2, 5.1 Hz, 1H), 4.44 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 4.33 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 4.28 (d, J= 17.4 Hz, 1H), 3.93 - 3.79 (m, 4H), 3.19 (d, J= 11.7 Hz, 2H), 3.17 -3.00 (m, 2H), 2.91 (ddd, J = 18.9, 13.8, 5.4 Hz, 1H), 2.58 (d, J = 18.3 Hz, 1H), 2.43 (dddd, J = 17.4, 13.2, 13.2, 4.2 Hz, 1H), 2.02 - 1.95 (m, 1H) ppm; 13C RMN (DMSO-d6, 75 MHz) 5 172.8, 171.0, 168.0, 153.4, 138.0, 133.4, 131.7, 130.0, 129.8, 128.9, 127.8, 115.4, 115.0, 69.0, 63.0, 58.6, 51.6, 50.6, 45.1, 31.2, 22.4 ppm; el termograma por calorimetna diferencial de barrido (DSC) se representa en la FIG. 1; el difractograma de polvos por rayos X (XRD) se representa en la FIG. 2; el termograma termogravimetrico (TGA) se representa en la FIG. 3.
Ejemplo 7
Smtesis de (S)-metil 5-(bencilamino)-4-(4-((4-(morfolinometil)bencil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il) -5-oxopentanoato
Figure imgf000032_0001
(S)-metil 5-(bencilamino)-4-(4-((4-(morfolinometil)bencil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)-5-oxopentanoato se preparo en las mismas condiciones que los ejemplos 2 y 4 reemplazando clorhidrato de (S)-fer-butil 4,5-diamino-5-oxopentanoato con (S)-metil 4-amino-5-(bencilamino) -5-oxopentanoato.
Ejemplo 8
Smtesis de besilato de (S)-1-bencil-3-(4-((4-(morfolinometil)bencil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il) piperidin-2, 6 -diona
Figure imgf000032_0002
Una mezcla de (S)-metil 5-(bencilamino)-4-(4-((4-(morfolinometil)bencil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)-5-oxopentanoato (2,5 mmol) y p-TsOH monohidrato (1,25 mmol) en tolueno, bajo argon, se calento a reflujo durante 8 horas.El disolvente se evaporo.El crudo se extrajo en eter (50 mL) y se lavo con NaHCO3 acuoso saturado(2 x 20 ml).La capa organica se seco y se purifico por cromatograffa en gel de silice para obtener (S) -1-bencil-3-(4-((4-(morfolinometil)bencil)oxi)-1 -oxoisoindolin-2 -il)piperidin-2 ,6 -diona.
Ejemplo 9
Smtesis de (S)-3-(4-((4-(morfolinometil)bencil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona
Figure imgf000033_0001
(S)-3-(4-((4-(morfolinometil) bencil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il) piperidin-2,6-diona se preparo a partir de (S) -1 -bencil-3-(4-((4-(morfolinometil)bencil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona por hidrogenacion en acido acetico en presencia de PD/C durante 2 dfas.
Ejemplo 10
Condiciones de cribado para la mejora de la enantiopureza de (S)-3-(4-((4-(morfolinometil)bencil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il) piperidin-2,6-diona
inicialmente el eeeu se evaluo usando base libre de (S)-3-(4-((4-(morfolinometil)bencil)oxi) -1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona y su correspondiente compuesto racemico anhidro de base libre en acetonitrilo a 22 °C, y se hallo desfavorablemente alto (94,7%).Una forma hidratada de base libre de (S)-3-(4-((4-(morfolinometil) bencil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona se obtuvo posteriormente, y el eeeu del hidrato de (S)-3-(4-((4-(morfolinometil)bencil)oxi)-1- oxoisoindolin-2-il) piperidin-2,6-diona con su compuesto racemico del hidrato correspondiente en 22 °C segrna siendo desfavorablemente alto (89,2%).Tambien se obtuvo un solvato de THF de (S)-3-(4-((4-(morfolinometil)bencil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona, y se mejoro el eeeu del solvato con su correspondiente compuesto racemico del anhidrato en 22 °C (68,5%).Sin embargo, un solvato de THF de (S)-3-(4-((4-(morfolinometil)bencil)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona no es una sustancia farmacologica apropiada debido a la toxicidad del THF, y asf se busco un acercamiento alternativo.
Se estudio eeeu eu de la sal del HCl de (S)-3-(4-((4-(morfolinometil)bencil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona y la sal del HCl del compuesto racemico correspondiente y se hallo que era dependiente del cociente de agua: cosolvente (el isopropanol fue utilizado como co-solvente) en 22 °C, lo que sugirio la presencia de un hidrato de uno o ambos del enantiomero (S) o del compuesto racemico (Fig. 4).La caracterizacion ffsica confirmo que la sal del acido clorhndrico del compuesto racemico era un hidrato, que fue determinado para ser una forma cristalina termodinamicamente estable.La sal del HCl del enantiomero individual permaneda como la forma anhidra termodinamicamente estable. Eeeu eu en fracciones bajas de agua(~ 5%) fue favorablemente bajo (~ 70%) pero la solubilidad absoluta fue bastante baja.Las cantidades de disolvente y la capacidad del equipo necesarias para proporcionar la actualizacion quiral senan impracticas y poco economicas.Por ejemplo, para actualizar de 90% de ee a 98% ee, se calculo para requerir 200 L de disolvente por kg de material de partida.
Se produjo un solvato de metanol de la sal de HCl de 3-(4-(4-(morfolinometil)bencil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il) piperidin-2.6- diona posteriormente y mostro un patron de XRPD ligeramente modificado del hidrato correspondiente.En presencia de metanol, a temperatura ambiente (22 °C), se logro eeeu eu favorable entre las sales de HCl de (S)-3-(4-((4-(morfolinometil)bencil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona y el correspondiente compuesto racemico (72,4%).De este eeeu, se calculo que logrando una mejora del 90% ee a 98% ee se requerinan 46 L de disolvente por kg de material de partida que, si bien es una mejora, sigue siendo indeseable.
Las formas cristalinas solvatadas tienen a menudo puntos de fusion mas bajos que sus contrapartes anhidras, y por la extension tienen una solubilidad relativamente mas grande mientras que la temperatura se aumenta, con respecto al anhidrato correspondiente.Este fenomeno se utilizo para obtener un eeeumejorado.La solubilidad eutectica de la sal HCl se determino en funcion de la temperatura para el metanol ordenado, 90/10 isopropanol/agua y 95/5 isopropanol/agua (FIG. 5).En los tres sistemas, se confirmo que eeeu disminrna a medida que aumentaba la temperatura, como se esperaba de la relacion termodinamica general de solvato/anhidrato.
El sistema de metanol mostro la sensibilidad mas fuerte a la temperatura y generalmente un eeeu bajo.El eeeu mas bajo obtenido en todas las formas cristalinas de (S)-3-(4-((4-(morfolinometil)bencil)-oxi)-1-oxoisoindolin-2-il) piperidin-2.6- diona, disolventes y temperaturas ocurrieron con la sal de HCl en metanol a 55 °C, con eeeu = 8%.Sobre la base de este resultado, se calculo que para actualizar de 90% de ee a 98% de ee a 55 °C en metanol se requerinan 2,1 L de disolvente por kg de material de partida, que es una gran mejora respecto de otras condiciones.
Ejemplo 11
Ensayo para la mejora de la enantiopureza de clorhidrato de (S)-3-(4-((4-(morfolinometil)bencil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il) piperidin-2,6-diona
Mezcla cruda de clorhidrato de (S)-3-(4-((4-(iTiorfolinoiTietil)bencil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il) piperidin-2,6-diona (4 g) con 75% ee se trituro en 28 ml de metanol a 55 °C durante aprox. 1,5 horas y luego se filtro a 55 °C. El producto humedo se lavo con metanol y se seco en un horno de vado.La enantiopureza resultante del producto seco se determino en 97,5% ee (2,5 g, 70% de rendimiento de recuperacion del enantiomero (S)).

Claims (21)

REIVINDICACIONES
1. Un proceso para preparar un compuesto enantiomericamente enriquecido o enantiomericamente puro de la formula (I):
Figure imgf000035_0001
o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, que comprende(paso 1.1) transformar un compuesto enantiomericamente enriquecido o enantiomericamente puro de la formula (lI):
Figure imgf000035_0002
o una sal del mismo, donde
(i) Z1 es NHY, y Z2 es OR; o
(ii) Z1 es OR, y Z2 es NHY;
R es alquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, aralquilo sustituido o no sustituido, o un grupo protector adecuado de un grupo carboxi; y
Y es hidrogeno, o un grupo protector de amino adecuado;
en un compuesto enantiomericamente enriquecido o enantiomericamente puro de la formula (Ill), o una sal del mismo:
Figure imgf000035_0003
(i) Z3 es NHY, y Z4 es OH; o
(ii) Z3 es OH, y Z4 es NHY;
en condiciones adecuadas para la transformacion de ester en acido; donde el paso 1.1 se produce en presencia de un acido;
(paso 1.2) ciclar el compuesto enantiomericamente enriquecido o enantiomericamente puro de la formula (III) en un compuesto enantioméricamente enriquecido o enantioméricamente puro de la fórmula (I-a):
Figure imgf000036_0001
en condiciones adecuadas para la ciclación;
(paso 1.3) donde Y no es hidrogeno, desprotegiendo el compuesto enantiomericamente enriquecido o enantiomericamente puro de la formula (I-a) en un compuesto enantiomericamente enriquecido o enantiomericamente puro de la formula (I) en condiciones convenientes para la desproteccion; y
(paso 1.4), opcionalmente, transformar el compuesto enantiomericamente enriquecido o enantiomericamente puro de la formula (I) en una sal farmaceutica aceptable del mismo en condiciones aptas para la formacion de sal; donde el paso 1.1 y el paso 1.2 ocurren en un recipiente.
2. El proceso de la reivindicacion 1, caracterizado porque el paso 1.1 se produce en presencia de RbCOOH en el que Rb es hidrogeno, C-Moalquilo sustituido o no sustituido, C1-10 haloalquilo sustituido o no sustituido o C5-14 arilo sustituido o no sustituido; o
en presencia de RbSO3H, donde Rb es hidrogeno, C1-10 alquilo sustituido o no sustituido, C1-10 haloalquilo sustituido o no sustituido o C5-14 arilo sustituido o no sustituido.
3. El proceso de la reivindicacion 2, donde el paso 1.1 se produce en presencia de acido formico, acido acetico, acido trifluoroacetico, o acido benzoico; o en presencia de acido sulfonico, acido bencensulfonico, acido ptoluensulfonico, acido canforsulfonico, acido metansulfonico, o acido trifluorometanosulfonico, preferiblemente acido bencensulfonico.
4. El proceso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, donde el paso 1.2 se produce en presencia de un agente deshidratante;
opcionalmente, en presencia de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil) carbodiimida (EDCI) o tetrafluoroborato de 2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio (TBTU);
opcionalmente donde el paso 1.2 ocurre por destilacion azeotropica.
5. El proceso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde el paso 1.1 y el paso 1.2, por separado o en un recipiente, ocurren en un disolvente o una combinacion de disolventes que contienen eter dietflico, 1,4-dioxano, tetrahidrofurano, acetato de etilo, acetato de isopropilo, acetonitrilo, metanol, etanol, alcohol isopropflico, dimetilformamida, dimetilsulfoxido, glima, diglima, dimetilacetamida o N-metil-2-pirrolidona;
opcionalmente donde el paso 1.1 y el paso 1.2, por separado o en un recipiente, ocurren en un disolvente de acetonitrilo;
opcionalmente, donde la temperatura de reaccion para el paso 1.1 y el paso 1.2, por separado o en un recipiente, es de -100 °C a 200 °C; o es de 90 °C;
opcionalmente, donde el tiempo de reaccion para el paso 1.1 y el paso 1.2, por separado o en un recipiente, es de 1 minuto a 14 dfas; o es de 8 horas a 9 horas.
6. Un proceso para preparar un compuesto enantiomericamente enriquecido o enantiomericamente puro de la formula (I):
Figure imgf000037_0001
o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, que comprende(paso 1.i) transformer un compuesto enantiomericamente enriquecido o enantiomericamente puro de la formula (II):
Figure imgf000037_0002
o una sal del mismo, donde
(i) Z1 es NHY, y Z2 es OR; o
(ii) Z1 es OR, y Z2 es NHY; donde
R es alquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, aralquilo sustituido o no sustituido, o un grupo protector adecuado de un grupo carboxi; y
Y es hidrogeno, o un grupo protector de amino adecuado;
en un compuesto enantiomericamente enriquecido o enantiomericamente puro de la formula (I-a):
Figure imgf000037_0003
en condiciones adecuadas para la ciclacion, donde el paso 1.i se produce en presencia de un acido;(paso 1.3) donde Y no es hidrogeno, desprotegiendo el compuesto enantiomericamente enriquecido o enantiomericamente puro de la formula (I-a) en un compuesto enantiomericamente enriquecido o enantiomericamente puro de la formula (I) en condiciones convenientes para la desproteccion; y
(paso 1.4), opcionalmente, transformar el compuesto enantiomericamente enriquecido o enantiomericamente puro de la formula (I) en una sal farmaceutica aceptable del mismo en condiciones aptas para la formacion de sal.
7. Un proceso para preparar un compuesto enantiomericamente enriquecido o enantiomericamente puro de la formula (I):
Figure imgf000038_0001
o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, que comprende(paso 1.a) transformar un compuesto enantiomericamente enriquecido o enantiomericamente puro de la formula (lI):
Figure imgf000038_0002
o una sal del mismo, donde
(i) Z1 es NHY, y Z2 es OR; o
(ii) Z1 es OR, y Z2 es NHY; donde
R es alquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, aralquilo sustituido o no sustituido, o un grupo protector adecuado de un grupo carboxi; y
Y es un grupo protector de amino adecuado;
a un compuesto enantiomericamente enriquecido o enantiomericamente puro de la formula (I), o una sal de el, bajo condiciones convenientes para la ciclacion y la desproteccion; donde el paso 1.a ocurre en presencia de un acido; y (paso 1.4), opcionalmente, transformar el compuesto enantiomericamente enriquecido o enantiomericamente puro de la formula (I) en una sal farmaceutica aceptable del mismo en condiciones aptas para la formacion de sal.
8. El proceso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7,
en donde R es C1-6 alquilo; C3-6 cicloalquilo; C1-6 haloalquilo; C2-10 heteroalquilo; C3-6 heterocicloalquilo; C1-6 alquilo o C2-10 heteroalquilo sustituido con 1 a 3 arilo; o -SiRa3 , en donde cada Ra es independientemente C1-6 alquilo o C5-14 arilo.
9. El proceso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, donde R es metil, etilo, propilo, isopropilo, ciclopropilo, butilo, isobutilo, fer-butilo, metoximetilo (MOM), metiltiometilo (MTM), tetrahidropiranilo (t Hp ), metoxietoximetilo (MEM), 2-(trimetilsilil) etoximetilamina (SEM), benciloximetilo (BOM), 2-(trimetilsilil) etil (TMSE), 2,2,2-tricloroetilo, bencilo, trifenilmetilo, p-metoxibencilo, 2,6-dimetoxibencilo, trimetilsililo (TMS), trietilsililo (TES), triisopropilsililo (TIPS), dimetilisopropilsililo (IPDMS), dietilisopropilsililo (DEIPS), f-butildimetilsilil o (TBDMS), o fbutildifenilsililo (TBDPS); preferentemente donde R es fer-butilo.
10. El proceso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, donde Y es bencilo, 4-metoxibencilo, fbutildimetilsililo, f-butoxicarbonilo o benciloxicarbonilo.
11. El proceso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 y 8 a 9, donde Y es hidrogeno.
12. El proceso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en donde el compuesto enantiomericamente enriquecido o enantiomericamente puro de la formula (II) se prepara por un proceso que comprende:
(paso 2) poner en contacto con un compuesto enantiomericamente enriquecido o enantiomericamente puro de la formula (IV):
Figure imgf000039_0001
con un compuesto de la formula (V):
Figure imgf000039_0002
o una sal del mismo, en donde L es halogeno, -OSO2CH3 , -OSO2CF3 , -OSO2CCh, -OSO2CH2CF3 , -OSO2CH2CCl3, -OSO2CaH4-p-Me, o un grupo saliente apropiado; preferiblemente halogeno;
con mayor preferencia cloro;en condiciones adecuadas para el desplazamiento;
opcionalmente donde el paso 2 se produce en presencia de una base;
opcionalmente carbonato de potasio;opcionalmente donde el paso 2 se produce en un disolvente o una combinacion de disolventes que contienen eter dietflico, 1,4-dioxano, tetrahidrofurano, acetato de etilo, acetato de isopropilo, acetonitrilo, metanol, etanol, alcohol isopropflico, dimetilformamida, dimetilsulfoxido, glima, diglima, dimetilacetamida, o N-metil-2-pirrolidona; preferiblemente en un disolvente de dimetilformamida;
opcionalmente, donde la temperatura de reaccion para el paso 2 es de -100 °C a 200 °C; o de 40 °C a 50 °C; opcionalmente, donde el tiempo de reaccion para el paso 2 es de 1 minuto a 14 dfas; o de 12 horas a 24 horas; opcionalmente, donde la proporcion molar del compuesto de formula (IV) al compuesto de formula (V) es de 10:1 a 1:10; o de 1,1:1 a 1:1,1.
13. El proceso de la reivindicacion 12, en donde el compuesto de la formula (V), o una sal del mismo se prepara mediante un proceso que comprende:
(paso 3.1) poner en contacto un compuesto de formula (VI):
Figure imgf000039_0003
donde cada L es independientemente halogeno,-OSO2CH3, -OSO2CF3 , - OSO2CCl3 , -OSO2CH2CF3, -OSO2CH2CCl3 , -OSO2CaH4-p-Me, o un grupo saliente apropiado;
preferiblemente, en donde ambas L son cloro;
con morfolina, o una sal de la misma, en condiciones adecuadas para el desplazamiento; y
(paso 3.2), opcionalmente, purificar el compuesto de formula (V) mediante extraccion selectiva;
opcionalmente donde el paso 3.1 se produce en presencia de una base;
opcionalmente donde el paso 3.1. se produce en presencia de un disolvente, o una combinacion de disolventes que contienen eter dietflico, 1,4-dioxano, tetrahidrofurano, acetato de etilo, acetato de isopropilo, acetonitrilo, metanol, etanol, alcohol isopropflico, dimetilformamida, dimetilsulfoxido, glima, diglima, dimetilacetamida, o N-metil-2-pirrolidona;
opcionalmente donde la temperatura de reaccion para el paso 3.1 es de -100 °C a 200 °C; o la temperatura ambiente; opcionalmente, donde el tiempo de reaccion para el paso 3.1 es del 1 minuto a 14 dfas; o de 20 horas a no mas 24 horas;
opcionalmente, donde la proporcion molar del compuesto de formula (VI) a morfolina es de 10:1 a 1:10; o 1:1,5; opcionalmente donde el paso 3.2 se produce en un disolvente de metanol.
14. El proceso de la reivindicacion 12 o 13, en donde el compuesto enantiomericamente enriquecido o enantiomericamente puro de la formula (IV) se prepara por un proceso que comprende:
(paso 4) desproteger un compuesto enantiomericamente enriquecido o enantiomericamente puro de la formula (VII):
Figure imgf000040_0001
R1 es un grupo protector de fenol adecuado;
en condiciones adecuadas para la desproteccion;
opcionalmente, en donde R1 es metilo, isopropilo, ciclopropilmetilo, fer-butilo, ciclohexilo, alilo, propargilo, cianometilo, 2-bromoetilo, metoximetilo (MOM), metiltiometilo (MTM), metoxietoximetilo (MEM), 2-(trimetilsilil)etoximetilamina (SEM), tetrahidropiranilo (THP), bencilo, p-metoxibencilo, 2,6-dimetoxibencilo, 2,6-diclorobencilo, trimetilsililo (TMS), trietilsililo(TES), triisopropilsililo (TIPS), dimetilisopropilsililo (IPDMS), dietilisopropilsililo (DEIPS), f-butildimetilsililo (TBDMS), o f-butildifenilsililo (TBDPS), formiato, acetato, benzoato, carbonato de metilo, carbonato de t-butilo (BOC), carbonato de bencilo, dimetilfosfinilo, metansulfonato o toluensulfonato.
15. El proceso de la reivindicacion 14, donde R1 es f-butildimetilsililo (TBDMS) y el paso 4 ocurre en metanol en presencia de fluoruro de tetrabutilamonio (TBAF).
16. El proceso de la reivindicacion 14 o 15, en donde el compuesto enantiomericamente enriquecido o enantiomericamente puro de la formula (VII) se prepara por un proceso que comprende:
(paso 5) poner en contacto un compuesto de formula (VIII):
Figure imgf000040_0002
L1 y L2 son, de modo independiente, halogeno, OR2, OCOR2, OSO2R2, OPO3R2, o un grupo saliente apropiado; donde R2 es C1-10 alquilo saturado, parcialmente saturado, o insaturado, opcionalmente sustituido con uno o mas halogenos; o arilo o heteroarilo de 5 a 10 miembros, opcionalmente sustituido por uno o mas halogenos;
en un compuesto enantiomericamente enriquecido o enantiomericamente puro de la formula (IX):
Figure imgf000040_0003
una sal del mismo,
en condiciones adecuadas para la ciclacion.
17. El proceso de la reivindicacion 16, donde L1 es metoxi, y L2 es bromo, y el paso 5 ocurre en acetonitrilo en presencia de diisopropiletilamina.
18. El proceso de la reivindicacion 16 o 17, en donde el compuesto de la formula (VIII) se prepara mediante un proceso que comprende:
(paso 6) halogenar un compuesto de la formula (X) en su posicion bendlica:
Figure imgf000041_0001
en condiciones adecuadas para halogenacion;
opcionalmente donde el paso 6 se produce en acetato de isopropilo en presencia de 1-bromopirrolidin-2,5-diona (NBS) y 2,2'-(diazeno-1,2-diil)bis(2-metilpropanonitrilo) (AIBN).
19. El proceso de la reivindicacion 18, en donde el compuesto de la formula (X) se prepara mediante un proceso que comprende:
(paso 7) hacer reaccionar un compuesto de formula (XI):
Figure imgf000041_0002
con un grupo protector en condiciones adecuadas para la proteccion;
opcionalmente donde el paso 7 ocurre en N,N-dimetilformamida en presencia de cloruro de fer-butildimetilsililo e imidazol.
20. El proceso de la reivindicacion 19, en donde el compuesto de la formula (XI) se prepara mediante un proceso que comprende:
(paso 8) hacer reaccionar acido 3-hidroxi-2-metilbenzoico con un alcohol en condiciones convenientes para esterificacion.opcionalmente;
donde el paso 8 se produce al reaccionar acido 3-hidroxi-2-metilbenzoico con metanol en presencia de acido sulfurico.
21. El proceso de la reivindicacion 1, en donde un compuesto enantiomericamente enriquecido o enantiomericamente puro de la formula (I), o una forma farmaceutica aceptable del mismo se prepara por un proceso que comprende:
(paso 1.1) transformar un compuesto enantiomericamente enriquecido o enantiomericamente puro de la formula (II), o de una sal del mismo, en un compuesto enantiomericamente enriquecido o enantiomericamente puro de la formula (III), o una sal del mismo, en condiciones convenientes para la transformacion de ester en acido; donde el paso 1.1 se produce en presencia de un acido;
(paso 1.2) ciclar el compuesto enantiomericamente enriquecido o enantiomericamente puro de la formula (III) en un compuesto enantiomericamente enriquecido o enantiomericamente puro de la formula (I-a) en condiciones convenientes para la ciclacion;
(paso 1.3) donde Y no es hidrogeno, desprotegiendo el compuesto enantiomericamente enriquecido o enantiomericamente puro de la formula (I-a) en un compuesto enantiomericamente enriquecido o enantiomericamente puro de la formula (I) en condiciones convenientes para la desproteccion; y
(paso 1.4), opcionalmente, transformar el compuesto enantiomericamente enriquecido o enantiomericamente puro de la formula (I) en una sal farmaceutica aceptable del mismo en condiciones aptas para la formacion de sal;
en donde el paso 1.1 y el paso 1.2 ocurren en un recipiente; y
donde el compuesto enantiomericamente enriquecido o enantiomericamente puro de la formula (II) es preparado por un proceso que comprende:
(paso 2) poner en contacto con un compuesto enantiomericamente enriquecido o enantiomericamente puro de la formula (IV):
Figure imgf000042_0001
con un compuesto de la formula (V),
Figure imgf000042_0002
o una sal del mismo, en donde L es halogeno, -OSO2CH3, -OSO2CF3, -OSO2CCl3 , -OSO2CH2CF3 , - OSO2CH2CCl3 , or -OSO2C6H4-p-Me, o un grupo saliente apropiado; en condiciones apropiadas para desplazamiento;
donde el compuesto de la formula (V) se prepara por un proceso que comprende:
(paso 3.1) poner en contacto un compuesto de formula (VI):
Figure imgf000042_0003
en donde cada L es independientemente halogeno, -OSO2CH3 , -OSO2CF3, -OSO2CCl3, - OSO2CH2CF3 , -OSO2CH2CCl3, u -OSO2C6H4-p-Me, o un grupo saliente apropiado;
con morfolina, o una sal de la misma, en condiciones adecuadas para el desplazamiento; y
(paso 3.2), opcionalmente, purificar el compuesto de formula (V) mediante extraccion selectiva;
donde el compuesto enantiomericamente enriquecido o enantiomericamente puro de la formula (IV) es preparado por un proceso que comprende:
(paso 4) desproteger un compuesto enantiomericamente enriquecido o enantiomericamente puro de la formula (VII)
Figure imgf000042_0004
R1 es un grupo protector de fenol adecuado;
en condiciones adecuadas para la desproteccion;
donde el compuesto enantiomericamente enriquecido o enantiomericamente puro de la formula (VII) es preparado por un proceso que comprende:
(paso 5) poner en contacto un compuesto de formula (VIII):
Figure imgf000042_0005
L1 y L2 son, de modo independiente, halogeno, OR2, OCOR2, OSO2R2, OPO3R2, o un grupo saliente apropiado; en donde R2 es C1-10 alquilo saturado, parcialmente saturado o insaturado, opcionalmente sustituido con uno o mas halogenos; o arilo o heteroarilo de 5 a 10 miembros, opcionalmente sustituido por uno o mas halogenos;
en un compuesto enantiomericamente enriquecido o enantiomericamente puro de la formula (IX)
Figure imgf000043_0001
o una sal del mismo, en condiciones adecuadas para la ciclacion;
donde el compuesto de la formula (VIII) se prepara por un proceso que comprende:
(paso 6) halogenar un compuesto de la formula (X) en su posicion bendlica:
Figure imgf000043_0002
en condiciones adecuadas para halogenacion;
donde el compuesto de la formula (X) es preparado por un proceso que comprende:
(paso 7) hacer reaccionar un compuesto de formula (XI):
Figure imgf000043_0003
con un grupo protector en condiciones adecuadas para la proteccion;
donde el compuesto de la formula (XI) se prepara por un proceso que comprende:
(paso 8) hacer reaccionar acido 3-hidroxi-2-metilbenzoico con un alcohol en condiciones convenientes para esterificacion.
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