ES2791187T3 - Síntesis de dabigatrán - Google Patents

Abstract

Un proceso para la preparación de etexilato de dabigatrán o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que comprende las etapas de, a) tratar etil-3-{[(2-formil-1-metil-1H-benzimidazol-5-il)carbonil]-(2-piridinil)amino}propanoato con 4- aminobenzamidina o N-hidroxi-4-aminobenzamidina y reducir en presencia de un agente reductor seleccionado entre el grupo que consiste en borohidruro sódico, cianoborohidruro sódico, triacetoxi borohidruro sódico, borohidruro de litio, hidruro de litio y aluminio e hidruro de diisobutilaluminio, para obtener ácido 1-metil-2-[N-[4- amidinofenil]aminometil]-10 benzimidazol-5-il-carboxílico-N-(2-piridil)-N-(2-etoxicarboniletil)amida; b) opcionalmente, purificar dicho ácido 1-metil-2-[N-[4-amidinofenil] aminometil]-benzimidazol-5-il-carboxílico-N- (2-piridil)-N-(2-etoxicarboniletil)amida; c) convertir dicho ácido 1-metil-2-[N-[4-amidinofenil]aminometil]benzimidazol-5-il-carboxílico-N-(2-piridil)-N-(2- etoxicarboniletil)amida a etexilato de dabigatrán o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Description

DESCRIPCIÓN

Síntesis de dabigatrán

Solicitud relacionada:

Esta solicitud reclama el beneficio de las Solicitudes provisionales de India, 1117/MUM/2013 de 25 de marzo de ^{2013 y 1957/MUM/2013 de} 6 ^{de junio de 2013.}

Campo de la invención:

La presente invención se refiere a un proceso para la preparación de etexilato de dabigatrán o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. La presente invención se refiere a nuevos compuestos, en particular etil-3-{[(2-formil-1-metil-1H-benzimidazol-5-il) carbonil]-(2-piridinil) amino} propanoato y etil-3-{[(2-diclorometil-1-metil -1H-benzimidazol-5-il)carbonil]-(2-piridinil) amino}propanoato y procesos para la preparación de los mismos. La presente invención se refiere además al uso de estos nuevos compuestos en la preparación de etexilato de dabigatrán o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Antecedentes de la invención:

El mesilato de etexilato de dabigatrán es un inhibidor directo de la trombina, con el nombre químico, p-alanina, N-[[2-[[[4-[[[(hexiloxi)carbonil]amino]iminometil]fenil]amino]metil]-1-metil-1H-benzimidazol-5-il]carbonil]-N-2-piridinil-etil éster, metanosulfonato, representado por la fórmula (I) a continuación:

El mesilato de etexilato de dabigatrán se comercializa como PRADAXA® por Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. PRADAXA® está disponible en cápsulas de 75 mg que contienen 86,48 mg de mesilato de etexilato de dabigatrán equivalente a 75 mg de etexilato de dabigatrán y 150 mg de cápsula que contiene 172,95 mg de mesilato de etexilato de dabigatrán equivalente a mesilato de dabigatrán 150 mg de etexilato de dabigatrán. La dosis recomendada de PRADAXA® es una cápsula tomada dos veces al día con o sin alimentos. PRADAXA® está indicado para reducir el riesgo de accidente cerebrovascular y embolia sistémica en pacientes con fibrilación auricular no valvular.

El dabigatrán y sus acil glucurónidos son inhibidores directos competitivos de la trombina. Debido a que la trombina permite la conversión de fibrinógeno en fibrina durante la cascada de coagulación, su inhibición impide el desarrollo de un trombo. Tanto la trombina libre como la coagulada y la agregación plaquetaria inducida por trombina son inhibidas por los restos activos.

El documento WO9837075 describe la preparación de (4-benzimidazol-2il-metilamino) -benzamidinas sustituidas, particularmente etexilato de dabigatrán. El proceso desvelado implica el uso de cromatografía en columna para la purificación, lo que hace que el proceso sea ineficaz a escala industrial. Además, se obtiene ácido 1-metil-2-[N-[4-amidinofenil] aminometil] benzimidazol-5-il-carboxílico-N-(2-piridil)-N-(2-etoxicarboniletil)amida mesilato con bajo rendimiento.

El documento WO2011061080 describe la preparación de etexilato de dabigatrán haciendo reaccionar etil-3-{[(2-halometil-1-metil-1H-benzimidazol-5-il)carbonil]-(2-piridinil)amino} propanoato con 4-aminobenzamidina-N-hexilcarbamato.

El documento CN102850326 desvela el proceso para la preparación de etexilato de dabigatrán haciendo reaccionar el derivado de O-mesilo de etil-3-{[(2-hidroximetil-1-metil-1H-benzimidazol-5-il) carbonil]-(2-piridinil)amino}propanoato con 4-aminobenzamidina-N-hexil-carbamato.

El documento WO2012153158 describe un proceso para la preparación de etexilato de dabigatrán o sales farmacéuticamente aceptables del mismo usando N-[4-(5-sustituido-1,2,4-oxadiazol-3-il)-fenil]glicina. se refiere además a diversas sales de etil-N-[(2-{[4-carbamimidoilfenil)amino]metil}-1-metil-1H-benzimidazol-5-il)-carbonil]-N-^piridin-2^{-il/-p-alaninato.}

El documento WO 2012/004397 A1 desvela un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula (A) o una ^{sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R}1 ^{y R}2 ^{representan H; o bien R}1 ^{representa etilo y R}2 representa n-hexiloxicarbonilo que se aplica a escala industrial, intermedios nuevos útiles para la preparación de los mismos y procesos de preparación de dichos intermedios.

El documento WO 2012/077 136 A2 desvela un proceso para la preparación de ácido 1-metil-2-[N-[4-(N-nhexiloxicarbonilamidino) fenil]aminometil]benzimidazol-5-il-carboxílico-N-(2-piridil)-N-(2-etoxicarboniletil)amida de Fórmula (B) y su sal de metanosulfonato de Fórmula (C).

Existe la necesidad de desarrollar un proceso simple, rentable y comercialmente viable para la preparación de etexilato de dabigatrán o sus sales farmacéuticamente aceptables. La presente invención proporciona un proceso industrialmente viable para la preparación de etexilato de dabigatrán o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo usando compuestos nuevos, tales como etil-3-{[(2-formil-1-metil-1H-benzimidazol-5-il) carbonil]-(2-piridinil) amino}propanoato, etil-3-{[(2-dihalometil-1-metil-1H-benzimidazol-5-il) carbonil]-(2-piridinil)amino}propanoato, etil-3-{([1,2-dimetil-1H-benzimidazol-5-il) carbonil]-(2-piridinil)amino}propanoato o ácido [(4-{[(hexiloxi)carbonil]carbamimidoil}fenil)amino]acético.

Objetivo de la invención:

Un objetivo de la presente invención es proporcionar un proceso simple, rentable e industrialmente viable para la preparación de etexilato de dabigatrán o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Otro objetivo de la presente invención proporciona un nuevo compuesto seleccionado del grupo que consiste en, etil-3-{[(2-formil-1-metil-1H-benzimidazol-5-il)carbonil]-(2-piridinil)amino}propanoato, etil-3-{[(2-dihalometil-1-metil-1H-benzimidazol-5-il)carbonil]-(2-piridinil)amino}propanoato, etil-3-{[(1,2-dimetil-1H-benzimidazol-5-il)carbonil]-(2-piridinil)amino}propanoato o ácido [(4-{[(hexiloxi) carbonil]carbamimidoil}fenil)amino]acético y un proceso para la preparación de los mismos.

Otro objetivo de la presente invención proporciona un proceso para la preparación de etexilato de dabigatrán o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo usando estos nuevos compuestos.

Otro objetivo de la presente invención es proporcionar un proceso para la preparación de mesilato de etexilato de dabigatrán a partir de tetrahidrato de etexilato de dabigatrán.

Sumario de la invención:

Un aspecto de la presente invención es proporcionar un proceso para la preparación de etexilato de dabigatrán o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que comprende las etapas de,

a) tratar etil-3-{[(2-formil-1-metil-1H-benzimidazol-5-il)carbonil]-(2-piridinil)amino}propanoato con 4-aminobenzamidina o N-hidroxi-4-aminobenzamidina y reducir en presencia de un agente reductor seleccionado entre el grupo que consiste en borohidruro sódico, cianoborohidruro sódico, triacetoxi borohidruro sódico, borohidruro de litio, hidruro de litio y aluminio e hidruro de diisobutilaluminio, para obtener ácido 1-metil-2-[N-[4-amidinofenil] aminometil]-benzimidazol-5-il-carboxílico-N-(2-piridil)-N-(2-etoxicarbonil etil)amida;

b) opcionalmente, purificar dicho ácido 1-metil-2-[N-[4-amidinofenil] aminometil]-benzimidazol-5-il-carboxílico-N-(2-piridil)-N-(2-etoxicarboniletil)amida;

c) convertir dicho ácido 1-metil-2-[N-[4-amidinofenil]aminometil]benzimidazol-5-il-carboxílico-N-(2-piridil)-N-(2-etoxicarboniletil)amida a etexilato de dabigatrán o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Preferentemente, dicho tratamiento en la etapa a) se realiza en presencia de un agente reductor a una temperatura de aproximadamente 10 °C a 20 °C. Preferentemente, dicha reacción se realiza en presencia de un disolvente seleccionado entre el grupo que consiste en ácido acético, ácido fórmico, etanol, metanol, isopropanol, n-propanol, n-butanol, y una mezcla de los mismos y en donde dicha purificación de ácido 1-metil-2-[N-[4-amidinofenil]aminometil]-benzimidazol-5-il-carboxílico-N-(2-piridil)-N-(2-etoxicarboniletil)amida se realiza mediante conversión a su sal de adición de ácido.

Otro aspecto de la presente invención es proporcionar un proceso para la preparación de etexilato de dabigatrán o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como se ha definido anteriormente, en donde dicho proceso comprende las etapas de,

a) tratar etil-3-[(3-amino-4-metilaminobenzoil)-N-(piridin-2-il)-amino]propanoato con un derivado de ácido acético seleccionado entre el grupo que consiste en cloruro de dicloroacetilo, dicloroanhídrido acético y ácido dicloroacético para obtener etil-3-{[(2-diclorometil-1-metil-1H-benzimidazol-5-il)carbonil]-(2-piridinil)amino}propanoato;

b) convertir dicho etil-3-{[(2-diclorometil-1-metil-1H-benzimidazol-5-il) carbonil]-(2-piridinil)amino}propanoato a etil-3-{[(2-formil-1-metil-1H-benzimidazol-5-il)carbonil]-(2-piridinil)amino}propanoato, ya sea por

i. tratar etil-3-{[(2-diclorometil-1-metil-1H-benzimidazol-5-il) carbonil]-(2-piridinil) amino}propanoato con un agente formador de acetato en presencia de catalizador de transferencia de fase para formar el compuesto de diacetato;

ii. tratar el compuesto de diacetato con una base a una temperatura de al menos aproximadamente 35 °C para obtener etil-3-{[(2-formil-1-metil-1H-benzimidazol-5-il) carbonil]-(2-piridinil) amino}propanoato

O

i. hacer reaccionar etil-3-{[(2-diclorometil-1-metil-1H-benzimidazol-5-il) carbonil]-(2-piridinil) amino}propanoato con DMSO-base o metaperyodato sódico-DMF para obtener etil-3-{[(2-formil-1-metil-1H-benzimidazol-5-^{il)carbonil]-(}2^{-piridinil)amino}propanoato;}

ii. aislar etil-3-[(2-formil-1-metil-1H-benzimidazol-5-il)carbonil]-(2-piridinil)amino}propanoato.

Preferentemente dicho tratamiento en la etapa a) se realiza a una temperatura de aproximadamente 40 °C-80 °C en presencia de un disolvente seleccionado entre acetonitrilo, THF, clorobenceno, acetato de etilo, acetato de metilo o acetato de butilo. Preferentemente, dicho agente formador de acetato es acetato sódico o acetato potásico y dicho catalizador de transferencia de fase es una sal de amonio cuaternario.

Otro aspecto de la presente invención es proporcionar un proceso para la preparación de etexilato de dabigatrán o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como se ha definido anteriormente, en donde dicho proceso comprende las etapas de

a) tratar etil-3-[(3-amino-4-metilaminobenzoil)-N-(piridin-2-il)-amino]propanoato con ácido glicólico como el derivado de ácido acético en presencia de un disolvente seleccionado entre tolueno, xileno, heptano, ciclohexano, diclorometano, dicloroetano o metil tere butil éter a temperatura de reflujo para obtener etil-3-[(2-hidroximetil-1-metil-1H-benzimidazol-5-il)carbonil]-(2-piridinil)amino)propanoato;

b) tratar etil-3-{[(2-hidroximetil-1-metil-1H-benzimidazol-5-il)carbonil]-(2-piridinil)amino}propanoato con un agente oxidante para obtener etil-3-{[(2-formil-1-metil-1H-benzimidazol-5-il)carbonil]-(2-piridinil)amino}propanoato.

Otro aspecto de la presente invención es proporcionar un proceso para la preparación de etexilato de dabigatrán o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como se ha definido anteriormente, en donde dicho proceso comprende las etapas de

a) tratar etil-3-[(3-amino-4-metilaminobenzoil)-N-(piridin-2-il)-amino]propanoato con un derivado de ácido acético seleccionado entre el grupo que consiste en ácido acético, anhídrido acético, cloruro de acetilo y bromuro de acetilo para obtener etil-3-[(1,2-dimetil-1H-benzimidazol-5-il)carbonil]-(2-piridinil)amino}propanoato;

b) opcionalmente, tratar etil-3-{[(1,2-dimetil-1H-benzimidazol-5-il)carbonil]-(2-piridinil)amino}propanoato con un agente de halogenación para obtener etil-3-{[(2-dihalometil-1-metiMH-benzimidazol-5-il)carbonilH2-piridinil)amino}propanoato;

c) tratar dicho etil-3-{[1,2-dimetil-1H-benzimidazol-5-il)carbonil]-(2-piridinil)amino}propanoato o dicho etil-3-{[(2-dihalometil-1-metil-1H-benzimidazol-5-il)carbonil]-(2-piridinil)amino}propanoato con un agente oxidante para obtener etil-3-{[(2-formil-1-metil-1H-benzimidazol-5-il)carbonil]-(2-piridinil)amino}propanoato.

Preferentemente, dicho agente oxidante se selecciona entre dióxido de selenio, cloruro de cromilo, trióxido de cromo, permanganato de potasio, dióxido de manganeso, nitrato de amonio cérico, trifluoroacetato cérico, clorocromato de piridinio, óxido de plata o Bromina-DMSO y dicho agente de halogenación se selecciona entre N-halosuccinimida, cloro, bromo, hipoclorito o hipobromito.

Otro aspecto de la presente invención es proporcionar un proceso para la preparación de etexilato de dabigatrán o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como se ha definido anteriormente, en donde dicho proceso comprende tratar etil-3-[(3-amino-4-metil aminobenzoil)-N-(piridin-2-il)-amino]propanoato con ácido glioxílico como el derivado de ácido acético para obtener etil-3-{[(2-formil-1-metil-1H-benzimidazol-5-il) carbonil]-(2-piridinil)amino}propanoato.

Otro aspecto de la presente invención es proporcionar un proceso para la preparación de etexilato de dabigatrán o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como se ha definido anteriormente, que comprende las etapas de, a) purificación de ácido 1-metil-2-[N-[4-amidinofenil] aminometil]-benzimidazol-5-il-carboxílico-N-(2-piridil)-N-(2-etoxicarboniletil)amida mediante la conversión a su sal de adición de ácido, preferentemente mesilato o tosilato; y b) tratar dicho ácido 1-metil-2-[N-[4-amidinofenil]aminometil]benzimidazol-5-il-carboxílico-N-(2-piridil)-N-(2-etoxicarboniletil)amida o sal del mismo con cloroformiato de n-hexilo para obtener etexilato de dabigatrán o una sal farmacéuticamente aceptable.

Otro aspecto de la presente invención es proporcionar un compuesto de fórmula II

en donde R— C² H⁵ ; y Rⁱ = -CHO o -CH³ o -CHX² , en donde X=-Cl, -Br, -I

Preferentemente, cuando R1 = -CHO, R= -C² H⁵;

^{cuando R}1^{=-CHCl2, R= -C2 H5;}

cuando R1= -CH³ , R= -H, -C² H⁵.

Preferentemente, el compuesto de Fórmula II se selecciona entre el grupo que consiste en, etil-3-{[(2-diclorometil-1-metil-1H-benzimidazol-5-il)carbonil]-(2-piridinil)amino}propanoato; y etil-3-{[(2-formil-1-metil-1H-benzimidazol-5-il) ^carbonil]-(2^{-piridinil) amino}propanoato.}

Preferentemente, el compuesto de Fórmula II es etil-3-{[(1,2-dimetil-1H-benzimidazol-5-il)carbonil]-(2-piridinil)amino}propanoato.

Preferentemente los compuestos de Fórmula II se usan en la preparación de etexilato de dabigatrán.

Otro aspecto de la presente invención proporciona un proceso para la preparación de etexilato de dabigatrán o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que comprende las etapas de,

(i) convertir un compuesto de fórmula II

en donde R= -C² H⁵;

y R1= -CH³ , o -CHX² , en donde X= -Cl, -Br, -I, para obtener un compuesto de fórmula II en donde R= -C² H⁵ y R1 = -CHO;

(ii) convertir dicho compuesto de fórmula II en donde R= -C² H⁵ y R1 = -CHO, con 4-aminobenzamidina o N-hidroxi-4-aminobenzamidina seguido de la adición de un agente reductor seleccionado entre el grupo que consiste en borohidruro sódico, cianoborohidruro sódico, triacetoxi borohidruro sódico, borohidruro de litio, hidruro de litio y aluminio e hidruro de diisobutil-aluminio, para obtener ácido 1-metil-2-[N-[4-amidinofenil] aminometil]-benzimidazol-5-il-carboxílico-N-(2-piridil)-N-(2-etoxicarboniletil)amida; y

(iii) convertir dicho ácido 1-metil-2-[N-[4-amidinofenil]aminometil]benzimidazol-5-il-carboxílico-N-(2-piridil)-N-(2-etoxicarboniletil)amida a etexilato de dabigatrán o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

En una realización preferida de dicho proceso, dicho compuesto de fórmula II, en donde R1 = -CH³, o -CHX² , en donde X es -CI, -Br o -I, se selecciona entre el grupo que consiste en etil-3-{[(1,2-dimetil-1H-benzimidazol-5-il)carbonil]-(2-piridinil)amino}propanoato y etil-3-{[(2-diclorometil-1-metil-1H-benzimidazol-5-il)carbonil]-(2-piridinil)amino}propanoato y en donde dicho compuesto de Fórmula II, en donde R1= -CHO es etil-3-{[(2-formil-1-metil-1H-benzimidazol-5-il)carbonil]-(2-piridinil)amino}propanoato.

Otro aspecto de la presente invención proporciona un proceso para la preparación de un compuesto de Fórmula II, en donde R1 = -CHO, R= -C² H⁵, en donde el proceso comprende hacer reaccionar ácido 2-formil-1-metil-1H-benzimidazol-5-carboxílico con ácido 3-[N-(2-piridinil)-amino]propanoico o éster etílico del mismo en presencia de un agente de halogenación seleccionado entre cloruro de tionilo, tricloruro de fósforo o pentacloruro de fósforo para obtener éster etílico del ácido 3-{[(2-formil-1-metil-1H-benzimidazol-5-il)carbonil]-(2-piridinil)amino}propanoico.

Otro aspecto de la presente invención proporciona un proceso para la preparación del compuesto de Fórmula II como se ha definido anteriormente, en donde dicho ácido 2-formil-1-metil-1H-benzimidazol-5-carboxílico se prepara mediante un proceso que comprende las etapas de,

a) tratar ácido 3-amino-4-(metilamino)benzoico o ésteres del mismo con haluro de dihaloacetilo, dihaloanhídrido acético o ácido dihaloacético para obtener éster o ácido 2-(dihalometil)-1-metil-1H-benzimidazol-5-carboxílico de los mismos;

b) tratar éster o ácido 2-(dihalometil)-1-metil-1H-benzimidazol-5-carboxílico de los mismos con DMSO-base o metaperyodato sódico-DMF para obtener ácido 2-formil-1-metil-1H-benzimidazol-5-carboxílico.

O

a) tratar ácido 3-amino-4-(metilamino)benzoico o ésteres del mismo con ácido glicólico para obtener ácido 2-hidroximetil-1-metil-1H-benzimidazol-5-carboxílico o un éster del mismo;

b) someter a éster o ácido 2-hidroximetil-1-metil-1H-benzimidazol-5-carboxílico del mismo a la oxidación usando dióxido de manganeso, peryodinano de Dess-Martin o cloroformiato de piridinio para obtener ácido 2-formil-1-metil-1H-benzimidazol-5-carboxílico.

O

a) tratar ácido 3-amino-4-metilamino)benzoico o ésteres del mismo con ácido acético, anhídrido acético, cloruro de acetilo o bromuro de acetilo para obtener éster o ácido 1,2-dimetil-1H-benzimidazol-5-carboxílico del mismo; y b) someter a éster o ácido 1,2-dimetil-1H-benzimidazol-5-carboxílico del mismo a oxidación usando dióxido de manganeso, peryodinano de Dess-Martin o cloroformiato de piridinio para obtener ácido 2-formil-1-metil-1H-benzimidazol-5-carboxílico.

O

tratar éster o ácido 3-amino-4-(metilamino)benzoico del mismo con ácido glioxílico para obtener ácido 2-formil-1-metil-1H-benzimidazol-5-carboxílico.

Otro aspecto de la presente invención proporciona un proceso para la preparación de etexilato de dabigatrán como se ha definido anteriormente, en donde dicho etexilato de dabigatrán se convierte a mesilato de etexilato de dabigatrán, mediante un proceso que comprende,

a) tratar etexilato de dabigatrán en un disolvente seleccionado entre acetona, acetonitrilo, tetrahidrofurano, acetato de etilo, acetato de metilo, dimetil formamida, dimetil acetamida o dimetilsulfóxido para obtener una solución;

b) tratar la solución de la etapa a) con ácido metanosulfónico para obtener una mezcla; y

c) aislar mesilato de etexilato de dabigatrán de Forma I a partir de dicha mezcla.

Preferentemente, dicho etexilato de dabigatrán es etexilato de dabigatrán anhidro de Forma I o tetrahidrato de etexilato de dabigatrán.

Otro aspecto de la presente invención proporciona un proceso para la preparación de etexilato de dabigatrán como se ha definido anteriormente, en donde dicho etexilato de dabigatrán obtenido es tetrahidrato, dicha conversión a mesilato de etexilato de dabigatrán comprende las etapas de,

a) obtener una solución de tetrahidrato de etexilato de dabigatrán;

b) añadir la solución obtenida a una solución de ácido metanosulfónico para obtener una mezcla;

c) aislar mesilato de etexilato de dabigatrán de Forma I a partir de dicha mezcla.

Breve descripción de los dibujos:

Fig. 1: Patrón de difracción de rayos X en polvo del mesilato de etexilato de dabigatrán de Forma I.

Fig.2: Patrón de difracción de rayos X en polvo del mesilato de etexilato de dabigatrán de Forma I.

Fig.3: Patrón de difracción de rayos X en polvo de tetrahidrato de etexilato de dabigatrán.

Fig. 4: Patrón de difracción de rayos X en polvo de etexilato de dabigatrán de Forma I.

Descripción de la invención:

La presente invención proporciona un proceso para la preparación de etexilato de dabigatrán o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

De acuerdo con una realización de la presente invención, se proporciona un proceso para la preparación de etexilato de dabigatrán o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo que comprende las etapas de,

a) tratar etil-3-{[(2-formil-1-metil-1H-benzimidazol-5-il)carbonil]-(2-piridinil)amino}propanoato (II) con 4-aminobenzamidina (III) o N-hidroxi-4-aminobenzamidina y reducir en presencia de un agente reductor seleccionado entre el grupo que consiste en borohidruro sódico, cianoborohidruro sódico, triacetoxi borohidruro ^{sódico, borohidruro de litio, hidruro de litio y aluminio e hidruro de diisobutilaluminio, para obtener ácido} 1^-metil-2-[N-[4-amidinofenil] amino metil]-benzimidazol-5-il-carboxílico-N-(2-piridil)-N-(2-etoxicarboniletil)amida (IV); b) opcionalmente purificar ácido 1-metil-2-[N-[4-amidinofenil] aminometil]-benzimidazol-5-il-carboxílico-N-(2-piridil)-N-(2-etoxicarboniletil)amida (IV);

c) convertir ácido 1-metil-2-[N-[4-amidinofenil]aminometil]benzimidazol-5-il-carboxílico-N-(2-piridil)-N-(2-etoxicarboniletil)amida (IV) a etexilato de dabigatrán (V) o una sal farmacéuticamente aceptable.

Preferentemente, en dicha reacción el agente reductor es borohidruro sódico.

Esquema 1

De acuerdo con una realización preferida de la presente invención, se proporciona un proceso para la preparación de mesilato de etexilato de dabigatrán que comprende,

Etapa I: Se hace reaccionar etil-3-{[(2-formil-1-metil-1H-benzimidazol-5-il)carbonil]-(2-piridinil) amino}propanoato (II) con 4-aminobenzamidina (III) en presencia de un disolvente selecciona entre el grupo que consiste en ácido acético, ácido fórmico, etanol, metanol, isopropanol, n-propanol o n-butanol, preferentemente ácido acético de 20 a 30 °C, preferentemente de 25 a 28 °C. La mezcla de reacción se agita durante 1 a 3 horas, preferentemente durante 2 horas y se enfría de 10 a 20 °C, preferentemente de 5 a 20 °C, más preferentemente de 10 a 20 °C, lo más preferentemente de 14 a 18 °C. A esta mezcla, se añade borohidruro sódico en lotes, preferentemente en cinco lotes. La mezcla de reacción se agita a la misma temperatura durante 1 a 3 horas, preferentemente durante 2 horas.

La mezcla se concentra al vacío para obtener un residuo semisólido. Este residuo semisólido se disuelve en un disolvente seleccionado entre etanol, metanol, propanol o butanol, preferentemente etanol de 50 a 70 °C, preferentemente a 55-60 °C. La solución se enfría además de 20 a 30 °C, preferentemente a 25 °C seguido de la adición de ácido metanosulfónico. La mezcla se diluye adicionalmente con un disolvente seleccionado entre acetona, tetrahidrofurano (THF), acetonitrilo, acetato de etilo, acetato de metilo, dimetil formamida, dimetilacetamida, dimetilsulfóxido (DMSO), metil tere butil éter (MTBE), diisopropil éter (DIPE), 1,4-dioxano o metil tetrahidrofurano, ^{preferentemente acetona y se agita durante de 3 a} 6 ^{horas, preferentemente durante 4 a 5 horas a la misma} temperatura. La suspensión obtenida se filtra y el sólido se lava con acetona y se seca para obtener la sal de ácido 1-metil-2-[N-[4-amidinofenil] aminometil] benzimidazol-5-il-carboxílico-N-(2-piridil)-N-(2-etoxicarboniletil)amida metano sulfonato.

Etapa II: La sal de ácido 1-metil-2-[N-[4-amidinofenil]aminometil] benzimidazol-5-il-carboxílico-N-(2-piridil)-N-(2-etoxicarboniletil)amida metano sulfonato se convierte a mesilato de etexilato de dabigatrán mediante procesos conocidos en la técnica anterior o mediante el proceso de la presente invención. El proceso está representado en el Esquema 1 anterior.

De acuerdo con una realización de la presente invención, se proporciona un proceso para la preparación de etil-3-{[(2-formil-1-metil-1H-benzimidazol-5-il)carbonil]-(2-piridinil)amino}propanoato, intermedio usado en la síntesis de etexilato de dabigatrán, que comprende tratar etil-3-[(3-amino-4-metilaminobenzoil)-N-(piridin-2-il)-amino]propanoato (VI) con un derivado de ácido acético para obtener etil-3-{[(2-formil-1-metil-1H-benzimidazol-5-il)carbonil]-(2-piridinil)amino}propanoato.

El derivado de ácido acético se selecciona de haluro de dihaloacetilo, ácido dihaloacético, dihaloanhídrido acético, ácido glicólico, ácido acético, anhídrido acético, haluro de acetilo o ácido glioxílico. El haluro se selecciona entre cloro, bromo o yodo, preferentemente, cloro.

En una realización preferida de la presente invención, dicho proceso comprende las etapas de,

a) tratar etil-3-[(3-amino-4-metilaminobenzoil)-N-(piridin-2-il)-amino]propanoato con un derivado de ácido acético seleccionado entre el grupo que consiste en cloruro de dicloroacetilo, dicloroanhídrido acético y ácido dicloroacético, preferentemente cloruro de dicloroacetilo para obtener etil-3-{[(2-diclorometil-1-metil-1H-benzimidazol-5-il) carbonil]-(2-piridinil)amino}propanoato;

b) convertir dicho etil-3-{[(2-diclorometil-1-metil-1H-benzimidazol-5-il)carbonil]-(2-piridinil)amino}propanoato a etil-3-{[(2-formil-1-metil-1H-benzimidazol-5-il)carbonil]-(2-piridinil)amino}propanoato.

La adición de compuesto de dicloroacetilo tal como cloruro de dicloroacetilo, anhídrido dicloroacético o ácido dicloroacético se lleva a cabo a baja temperatura para evitar su descomposición inicial.

La conversión de etil-3-{[(2-diclorometil-1-metil-1H-benzimidazol-5-il)carbonil]-(2-piridinil)amino}propanoato a etil-3-{[(2-formil-1-metil-1H-benzimidazol-5-il)carbonil]-(2-piridinil)amino}propanoato comprende tratar etil-3-{[(2-diclorometil-1-metil-1H-benzimidazol-5-il)carbonil]-(2-piridinil)amino}propanoato con un agente formador de acetato en presencia de un catalizador de transferencia de fase para formar el compuesto de diacetato; tratar el compuesto de diacetato obtenido con una base a una temperatura de al menos aproximadamente 35 °C para obtener etil-3-{[(2-formil-1 -metil-1H-benzimidazol-5-il)carbonil]-(2-piridinil) amino }propanoato.

Se puede usar cualquier catalizador de transferencia de fase conocido en la técnica. Preferentemente pueden usarse sales de amonio cuaternario, tales como bromuro de tetrabutilamonio, cloruro de tetrabutilamonio, yoduro de tetrabutilamonio, hidróxido de tetrabutilamonio, cloruro de tetraetilamonio, bromuro de tetrametilamonio, cloruro de trioctilmetilamonio, cloruro de trioctilpropilamonio o bromuro de tetrapropilamonio. Se pueden usar otros agentes formadores de éster en lugar del agente formador de acetato, por ejemplo agentes formadores de formiato.

Como alternativa, se trata etil-3-{[(2-diclorometil-1-metil-1H-benzimidazol-5-il) carbonil]-(2-piridinil) amino}propanoato con DMSO-base o metaperyodato sódico (NaIO4)-DMF para obtener etil-3-{[(2-formil-1-metil-1H-benzimidazol-5-^{il)carbonil]-(}2^{-piridinil)amino}propanoato.}

En una realización preferida, se trata etil-3-[(3-amino-4-metilaminobenzoil)-N-(piridin-2-il)-amino]propanoato con un disolvente seleccionado entre acetonitrilo, THF, acetato de etilo o clorobenceno para obtener una mezcla. Esta mezcla se enfría de aproximadamente -20 a -10 °C, preferentemente -15 °C. A esta solución enfriada, se le añadió una solución de cloruro de dicloroacetilo en un disolvente seleccionado entre acetonitrilo, THF, acetato de etilo o clorobenceno a la misma temperatura durante un periodo de 2 horas. La masa de reacción se mantiene a la misma temperatura durante 1 hora. La masa de reacción se calienta a una temperatura de 50 a 60 °C. La masa de reacción se mantiene a esta temperatura hasta que se logró la finalización de la reacción. La masa de reacción se inactiva y después se filtra. La torta obtenida se lava con agua y se seca. El sólido obtenido de esa manera, se trata con un disolvente seleccionado entre isopropanol, metanol, etanol o MTBE para obtener etil-3-{[(2-diclorometil-1-metil-1H-benzimidazol-5-il)carbonil]-(2-piridinil)amino}propanoato.

Se trata etil-3-{[(2-diclorometil-1-metil-1H-benzimidazol-5-il)carbonil]-(2-piridinil)amino}propanoato obtenido de esa manera con un disolvente seleccionado entre tolueno, DMSO o DMF para obtener una mezcla. A esta mezcla, se le añade un agente formador de acetato, tal como acetato sódico o acetato potásico y bromuro de tetrabutilamonio como catalizador de transferencia de fase. La mezcla de reacción se calienta de aproximadamente 85 a 95 °C, preferentemente 90 °C. La mezcla de reacción se mantiene a la misma temperatura durante aproximadamente 2 a 5 horas, preferentemente, 3 a 4 horas. Después de la finalización de la reacción, la mezcla se filtra y el filtrado se concentra para conseguir un aceite de color pardo claro. Este aceite se trata con una base seleccionada entre carbonato sódico, carbonato potásico, NaOH, KOH o similares, preferentemente en presencia de bromuro de tetrabutil amonio. Después, esta mezcla se calienta de aproximadamente 40 °C a 60 °C, preferentemente 40 °C. La mezcla de reacción se mantiene en agitación a la misma temperatura durante 1 hora. La mezcla de reacción se ^{mantiene además en agitación a temperatura ambiente durante aproximadamente 4 a} 6 ^{horas. El sólido obtenido de} esa manera se filtra, se lava y se seca. El producto obtenido de esa manera tiene una pureza de aproximadamente el 95 %.

En otra realización preferida, se suspende etil-3-[(3-amino-4-metilaminobenzoil)-N-(piridin-2-il)-amino]propanoato (VI) en un disolvente en un disolvente seleccionado entre acetato de etilo, acetato de metilo, acetato de butilo o THF, preferentemente acetato de etilo de 10 a 30 °C, preferentemente a 20 °C. Se añade ácido dicloroacético anhídrido a la suspensión seguido de calentamiento de la suspensión a una temperatura de aproximadamente 60 a 70 °C. Después de un periodo de 1 a 3 horas, una base seleccionada entre carbonato potásico, carbonato sódico, carbonato de litio, carbonato de cesio, bicarbonato sódico, bicarbonato potásico, trietil amina (TEA) o N-metil morfolina se añade a la suspensión a una temperatura de aproximadamente 30 a 50 °C. Esta mezcla se agita durante un periodo adicional de aproximadamente 1 hora. La mezcla se filtra y el filtrado se lava con un disolvente seleccionada entre acetato de etilo, acetato de metilo, acetato de butilo o THF, preferentemente acetato de etilo. El filtrado se evapora al vacío para reducir el volumen y se trata además con un disolvente seleccionado entre dimetilsulfóxido, dimetil formamida, dimetil acetamida, acetonitrilo, acetona, tetrahidrofurano, acetato de etilo, acetato de metilo o una mezcla de los mismos. La mezcla obtenida se enfría y se filtra. El producto obtenido se lava con un disolvente seleccionado entre dimetilsulfóxido, dimetil formamida, dimetil acetamida, acetonitrilo, acetona, tetrahidrofurano, acetato de etilo, acetato de metilo o una mezcla de los mismos y se seca para obtener etil-3-{[(2-diclorometil-1-metil-1H-benzimidazol-5-il)carbonil]-(2-piridinil)amino}propanoato.

El etil-3-{[(2-diclorometil-1-metil-1H-benzimidazol-5-il)carbonil]-(2-piridinil)amino}propanoato obtenido se somete a oxidación usando DMSO-base, metaperyodato sódico (NaIO4)-DMF o similar para obtener etil-3-{[(2-formil-1-metil-1H-benzimidazol-5-il)carbonil]-(2-piridinil)amino}propanoato.

Este proceso se representa en el Esquema 2 a continuación,

Esquema 2

En una realización preferida, se someten a reflujo etil-3-[(3-amino-4-metilamino benzoil)-N-(piridin-2-il)-amino]propanoato y ácido glicólico en presencia de un disolvente seleccionado entre tolueno, xileno, heptano, ciclohexano, dicloroetano, diclorometano o metil terc-butil éter, preferentemente tolueno. La mezcla de reacción se agita a la misma temperatura durante 18 a 25 horas, preferentemente durante 20 a 22 horas. Después de completarse la reacción, la mezcla se enfría de 40 a 60 °C, preferentemente de 50 a 55 °C seguido de concentración al vacío para obtener un aceite. El aceite se disuelve en un disolvente seleccionado entre diclorometano, dicloroetano, cloroformo o tetracloruro de carbono, preferentemente diclorometano. La capa orgánica se extrae con una solución saturada de bicarbonato sódico seguido de agua. La capa orgánica se separa y se concentra para obtener un residuo. El residuo se trata con un disolvente seleccionado entre hexano, heptano, pentano, ciclopentano, ciclohexano, tolueno o xileno, preferentemente hexano para obtener una suspensión. La suspensión obtenida se agita durante aproximadamente ^ hora a 1 hora a temperatura ambiente. La suspensión se filtra y el sólido obtenido se lava con hexano. La torta húmeda obtenida se disuelve en un disolvente seleccionado entre acetonitrilo, acetona, tetrahidrofurano (THF), acetato de etilo, acetato de metilo, dimetil formamida, dimetilacetamida o dimetilsulfóxido (DMSO), preferentemente acetonitrilo de 40 a 60 °C, preferentemente de 45 a 50 °C para obtener una solución. La solución se enfría y se mantiene en agitación para obtener una suspensión. La suspensión se filtra y el sólido obtenido se lava y se seca para obtener etil-3-{[(2-hidroximetil-1-metil-1H-benzimidazol-5-il)carbonil]-(2-piridinil)amino}propanoato.

Se trata etil-3-{[(2-hidroximetil-1-metil-1H-benzimidazol-5-il)carbonil]-(2-piridinil)amino}propanoato con un agente oxidante seleccionado entre dióxido de manganeso, peryodinano de Dess-Martin o clorocromato de piridinio, preferentemente dióxido de manganeso en presencia de un disolvente seleccionado entre diclorometano, dicloroetano, cloroformo, tetracloruro de carbono, THF, metil-THF, 1,4-dioxano o tolueno, preferentemente diclorometano para obtener una mezcla. La mezcla resultante se agita de 25 a 30 °C durante 20 a 30 horas, preferentemente durante 24 horas. La mezcla de reacción se filtra y el sólido obtenido se lava con un disolvente seleccionado entre diclorometano, dicloroetano, cloroformo o tetracloruro de carbono, preferentemente diclorometano. El filtrado se concentra al vacío para obtener un sólido. El sólido obtenido se trata con un disolvente seleccionado entre hexano, heptano, pentano o tolueno y la suspensión obtenida se filtra para obtener etil-3-{[(2-formil-1-metil-1H-benzimidazol-5-il)carbonil]-(2-piridinil)amino}propanoato.

El proceso se representa en el Esquema 3 a continuación,

a) tratar etil-3-[(3-amino-4-metilaminobenzoil)-N-(piridin-2-il)-amino]propanoato con un derivado acético seleccionado entre el grupo que consiste en ácido acético, anhídrido acético, cloruro de acetilo y bromuro de acetilo para obtener etil-3-[(1,2-dimetil-1H-benzimidazol-5-il)carbonil]-(2-piridinil)amino}propanoato; y

b) opcionalmente, tratar etil-3-{[(1,2-dimetil-1H-benzimidazol-5-il) carbonil]-(2-piridinil)amino}propanoato con un agente de halogenación para obtener etil-3-{[(2-dihalometil-1-metil-1H-benzimidazol-5-il)carbonil]-(2-piridinil)amino}propanoato;

c) convertir el etil-3-{[(1,2-dimetil-1H-benzimidazol-5-il) carbonil]-(2-piridinil)amino}propanoato obtenido o etil-3-{[(2-dihalometil-1-metil-1H-benzimidazol-5-il) carbonil]-(2-piridinil)amino}propanoato a etil-3-{[(2-formil-1-metil-1H-benzimidazol-5-il)carbonil]-(2-piridinil)amino}propanoato.

Se selecciona el agente oxidante entre dióxido de selenio, cloruro de cromilo, trióxido de cromo, permaganato potásico, dióxido de manganeso, nitrato de amonio cérico, trifluoroacetato cérico, clorocromato de piridinio, óxido de plata o Bromina-DMSO, preferentemente dióxido de selenio.

En una realización preferida de la presente invención,

se trata etil-3-[(3-amino-4-metilaminobenzoil)-N-(piridin-2-il)-amino]propanoato con ácido acético para obtener una mezcla. La mezcla resultante se calienta a reflujo y se mantiene en agitación a la misma temperatura durante ^{aproximadamente 4 a} 8 ^{horas, preferentemente durante 5 a} 6 ^{horas. Después de completarse la reacción, la mezcla} se enfría de 40 a 60 °C, preferentemente de 50 a 55 °C y después se concentra para obtener un semisólido. El semisólido se trata con agua para obtener una mezcla. Esta mezcla se enfría de aproximadamente 10 a 20 °C. El pH de la mezcla se ajusta a 7 usando una base, tal como bicarbonato sódico y la mezcla se agita durante aproximadamente ^ hora a 1 hora. La mezcla se filtra y el sólido obtenido se lava y se seca para obtener etil-3-{[(1,2-dimetil-1H-benzimidazol-5-il)carbonil]-(2-piridinil)amino}propanoato.

El etil-3-{[(1,2-dimetil-1H-benzimidazol-5-il)carbonil]-(2-piridinil)amino}propanoato obtenido se trata con dióxido de selenio en presencia de un disolvente seleccionado entre 1,4-dioxano, tetrahidrofurano (THF), diisopropil éter, metil butil éter terciario, diclorometano, dicloroetano, cloroformo, tetracloruro de carbono o metil THF, preferentemente 1,4-dioxano a temperatura ambiente para obtener una mezcla. Esta mezcla se calienta a una temperatura de ^{aproximadamente 70 a 90 °C, preferentemente de 80 a 85 °C durante un periodo de 4 a} 8 ^{horas, preferentemente durante 5 a} 6 ^{horas. La mezcla se enfría y se filtra. El filtrado se concentra al vacío para obtener una masa oleosa.} La masa oleosa se diluye con un disolvente seleccionado entre acetato de etilo, acetato de metilo, acetato de butilo, diclorometano, dicloroetano, cloroformo o tetracloruro de carbono, preferentemente acetato de etilo para obtener una mezcla. Esta mezcla se filtra a través de un lecho hyflo y el filtrado se concentra para obtener un residuo. El residuo obtenido se trata con un disolvente seleccionado entre hexano, heptano, pentano o tolueno. La suspensión obtenida se filtra para obtener etil-3-{[{2-formil-1-metil-1H-benzimidazol-5-il)carbonil]-(2-piridinil)amino}propanoato.

En una realización alternativa, se hace reaccionar etil-3-{[(1,2-dimetil-1H-benzimidazol-5-il) carbonil]-(2-piridinil)amino}propanoato con N-halosuccinimida, tal como N-clorosuccinimida o N-bromosuccinimida en presencia de un iniciador, tal como azobisisobutironitrilo o peróxido de benzoílo a temperatura ambiente en un disolvente seleccionado entre diclorometano, dicloroetano, cloroformo, tetracloruro de carbono o similares, para obtener etil-3-{[(2-dihalometil-1-metil-1H-benzimidazol-5-il)carbonil]-(2-piridinil)amino}propanoato.

El etil-3-{[(2-dihalometil-1-metil-1H-benzimidazol-5-il) carbonil]-(2-piridinil)amino}propanoato obtenido se trata con un reactivo seleccionado entre DMSO-base, hexametilenotetramina, metaperyodato sódico-DMF, acetato sódico, perclorato sódico, ácido p-toluenosulfónico acuoso, ácido sulfúrico p similares para obtener etil-3-{[(2-formil-1-metil-1H-benzimidazol-5-il)carbonil]-(2-piridinil)amino}propanoato.

El proceso se representa en el Esquema 4 a continuación,

Otra realización más proporciona un proceso para la preparación de etil-3-{[(2-formil-1-metil-1H-benzimidazol-5-il) carbonil]-(2-piridinil)amino}propanoato que implica hacer reaccionar etil-3-[(3-amino-4-metilaminobenzoil)-N-(piridin-2^{-il)-amino]propanoato con ácido glioxílico en presencia de un disolvente seleccionado entre tolueno, xileno, heptano} o ciclohexano a temperatura de reflujo obtener etil-3-{[(2-formil-1-metil-El proceso se representa en el Esquema 5 a continuación,

Esquema 5

Otra realización de la presente invención proporciona un compuesto nuevo de fórmula II,

en donde R=ܲ H⁵ ; y

R¹ = -CHO o -CH³ o -CHX² , en donde X=-Cl, -Br o -I

En una realización preferida, en la Fórmula II, cuando R¹ = -CHO, R= -C² H⁵

En una realización preferida, en la Fórmula II, cuando R¹ = -CHC^h , R= -C² H⁵

En una realización preferida, en la Fórmula II, cuando R¹ = -CH³ , R= -C² H⁵

Preferentemente, el compuesto se selecciona entre el grupo que consiste en etil-3-{[(2-diclorometil-1-metil-1H-benzimidazol-5-il)carbonil]-(2-piridinil)amino}propanoato; y etil-3-{[(2-formil-1-metil-1H-benzimidazol-5-il)carbonil]-(2-piridinil)amino}propanoato. Preferentemente, el compuesto es etil-3-{[(1,2-dimetil-1H-benzimidazol-5-il)carbonil]-(2-piridinil)amino}propanoato.

Los compuestos como se han definido anteriormente se usan en la preparación de etexilato de dabigatrán.

La técnica anterior desvela el uso de etil-3-{[(2-hidroximetil-1-metil-1H-benzimidazol-5-il)carbonil]-(2 piridinil)amino}propanoato o etil-3-{[(2-halometil-1-metil-1H-benzimidazol-5-il)carbonil]-(2-piridinil)amino}propanoato como un intermedio para la preparación de etexilato de dabigatrán o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. Los inventores de la presente invención descubrieron que el uso de etil-3-{[(2-halometil-l-metiMH-benzimidazol-5-il) carbonil]-(2-piridinil)amino}propanoato para la preparación de etexilato de dabigatrán no proporcionó el producto final con el rendimiento y la pureza deseados. Además, se encontró que la reacción no se completó.

El etil-3-{[(2-hidroximetil-1-metil-1H-benzimidazol-5-il)carbonil]-(2-piridinil)amino}propanoato ni está comercialmente disponible. La preparación de etil-3-{[(2-hidroximetil-1-metil-1H-benzimidazol-5-il)carbonil]-(2-piridinil)amino}propanoato a partir de etil-3-[(3-amino-4-metil amino benzoil)-N-(piridin-2-il)-amino] propanoato proporcionó etil-3-{[(2-hidroximetil-1-metil-1H-benzimidazol-5-il)carbonil]-(2-piridinil)amino}propanoato con un rendimiento de aproximadamente el 50 %, lo que afecta el rendimiento del producto final, por lo tanto, el proceso no es rentable.

La presente invención usa un nuevo compuesto, en particular etil-3-{[(2-formiM-metiMH-benzimidazol-5-il)carbonil]-(2-piridinil)amino}propanoato (IIA) para la preparación de etexilato de dabigatrán. La preparación de etexilato de dabigatrán usando este nuevo compuesto, transcurre sin problemas en aproximadamente de 2 a 3 horas. Además, la reacción de condensación y de reducción se realiza in situ.

^{en donde R= H o -C}2^H5

Preferentemente, ácido 1-metil-2-[N-[4-amidinofenil]aminometil]benzimidazol-5-il-carboxílico-N-(2-piridil)-N-(2-etoxicarboniletil)amida se purifica mediante la conversión a su sal de adición de ácido. El tratamiento con ácido elimina la mayoría de las impurezas, mejorando así la calidad del producto. El ácido usado para la purificación se selecciona entre ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido p-tolueno sulfónico, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido cítrico o similar, preferentemente, ácido metanosulfónico o ácido p-toluenosulfónico.

El uso de un nuevo intermedio, etil-3-{[(2-formil-1-metil-1H-benzimidazol-5-il)carbonil]-(2-piridinil)amino}propanoato ^{aumenta el rendimiento del producto final mientras que el tratamiento con ácido para la purificación de ácido} 1^-metil-2-[N-[4-amidinofenil]aminometil]benzimidazol-5-il-carboxílico-N-(2-piridil)-N-(2-etoxicarboniletil)amida aumenta la pureza del producto final hace que el proceso sea rentable e industrialmente viable. Por este proceso, se obtiene ácido 1-metil-2-[N-[4-amidinofenil] aminometil] benzimidazol-5-il-carboxílico-N-(2-piridil)-N-(2-etoxi carbonil etil)amida con un rendimiento del 70 al 80 % y una pureza de más del 95 %.

Otra realización de la presente invención proporciona un proceso para la preparación de etil-3-{[(2-formil-1-metil-1H-benzimidazol-5-il)carbonil]-(2-piridinil)amino}propanoato haciendo reaccionar ácido 2-formiM-metiMH-benzimidazol-5-carboxílico con etil-3-[N-(2-piridinil)-amino]propanoato en presencia de un agente de halogenación seleccionado entre cloruro de tionilo, tricloruro de fósforo o pentacloruro de fósforo, preferentemente, cloruro de tionilo para obtener etil-3-{[(2-formil-1-metil-1H-benzimidazol-5-il)carbonil]-(2-piridinil)amino}propanoato.

Otra realización de la presente invención proporciona un proceso para la preparación de ácido 2-(metilamino)benzoico o ésteres del mismo con un derivado de ácido acético para obtener ácido 2-formiM-metiMH-benzimidazol-5-carboxílico que comprende el tratamiento de ácido 3-amino-4-formil-1-metil-1H-benzimidazol-5-carboxílico.

También se describe ácido 2-formil-1-metil-1H-benzimidazol-5-carboxílico y ésteres del mismo.

El derivado de ácido acético se selecciona de haluro de dihaloacetilo, ácido dihaloacético, dihaloanhídrido acético, ácido glicólico, ácido acético, anhídrido acético, haluro de acetilo o ácido glioxílico. El haluro se selecciona entre cloro, bromo o yodo, preferentemente, cloro.

En una realización preferida, se suspende ácido 3-amino-4-(metilamino)benzoico en un disolvente seleccionado entre acetato de etilo, acetato de butilo o tetrahidrofurano, preferentemente acetato de etilo a una temperatura de aproximadamente 10 a 30 °C, preferentemente a 20 °C. Se añade cloruro de dicloroacetilo a la suspensión y se calentó a una temperatura de aproximadamente 60 a 70 °C, preferentemente a 65 °C durante un periodo de 1 a 3 ^{horas, preferentemente durante} 2 ^{horas seguido de la adición de una base seleccionada entre carbonato potásico,} carbonato sódico, bicarbonato sódico, bicarbonato potásico, hidróxido sódico, hidróxido potásico o similares de 30 a 50 °C para obtener una mezcla. La mezcla se agita adicionalmente durante aproximadamente 1 hora. Esta mezcla se filtra y el filtrado se lava con un disolvente seleccionado entre acetato de etilo, acetato de metilo o acetato de butilo, preferentemente acetato de etilo. El filtrado se concentra para reducir el volumen seguido de tratamiento con un disolvente seleccionado entre dimetilsulfóxido, dimetil formamida, dimetil acetamida, acetonitrilo, acetona, tetrahidrofurano, acetato de etilo o acetato de metilo. La mezcla se enfría y se filtra. El sólido obtenido se lava con un disolvente seleccionado entre dimetilsulfóxido, dimetil formamida, dimetil acetamida, acetonitrilo, acetona, tetrahidrofurano, acetato de etilo, acetato de metilo o una mezcla de los mismos para obtener una torta húmeda. La torta húmeda obtenida se seca para obtener ácido 2-diclorometil-1-metil-1H-benzimidazol-5-carboxílico.

El ácido 2-diclorometil-1-metil-1H-benzimidazol-5-carboxílico obtenido se somete a oxidación usando DMSO-base, metaperyodato sódico (NaIO4)-DMF o similar para obtener ácido 2-formil-1-metil-1H-benzimidazol-5-carboxílico. ^{El proceso se representa en el Esquema} 6 ^anterior.

En una realización preferida, se trata ácido 3-amino-4-(metilamino)benzoico con ácido glicólico a reflujo en presencia de un disolvente seleccionado entre tolueno, xileno, heptano, ciclohexano o metil terc-butil éter, preferentemente tolueno. La mezcla de reacción se agita a la misma temperatura durante 18 a 25 horas, preferentemente durante 20 a 22 horas. Después de completarse la reacción, la mezcla se enfría de 40 a 60 °C, preferentemente de 50 a 55 °C seguido de concentración al vacío para obtener un aceite. El aceite se disuelve en un disolvente seleccionado entre diclorometano, dicloroetano, cloroformo o tetracloruro de carbono, preferentemente diclorometano. La capa orgánica se extrae con una solución saturada de bicarbonato sódico seguido de agua. La capa orgánica se separa y se concentra para obtener un residuo. El residuo se trata con un disolvente seleccionado entre hexano, pentano, ciclopentano, ciclohexano, tolueno o xileno, preferentemente hexano para obtener una suspensión. La suspensión obtenida se agita durante ^ hora a 1 hora a temperatura ambiente. La suspensión se filtra y el sólido obtenido se lava con hexano. La torta húmeda obtenida se disuelve en un disolvente seleccionado entre acetonitrilo, acetona, tetrahidrofurano (THF), acetato de etilo, acetato de metilo, dimetil formamida, dimetilacetamida o dimetilsulfóxido (DMSO), preferentemente acetonitrilo de 40 a 60 °C, preferentemente de 45 a 50 °C para obtener una solución. La solución se enfría y se mantiene en agitación para obtener una suspensión. La suspensión se filtra y el sólido obtenido se lava y se seca para obtener ácido 2-hidroximetil-1-metil-1H-benzimidazol-5-carboxílico.

Se trata ácido 2-hidroximetil-1-metil-1H-benzimidazol-5-carboxílico con un agente oxidante seleccionado entre dióxido de manganeso, peryodinano de Dess-Martin o clorocromato de piridinio, preferentemente dióxido de manganeso en presencia de un disolvente seleccionado entre diclorometano, dicloroetano, cloroformo, tetracloruro de carbono, THF, metil-THF, 1,4-dioxano o tolueno, preferentemente diclorometano para obtener una mezcla. La mezcla resultante se agita de 25 a 30 °C durante 20 a 30 horas, preferentemente durante 24 horas. La mezcla de reacción se filtra y el sólido obtenido se lava con un disolvente seleccionado entre diclorometano, dicloroetano, cloroformo o tetracloruro de carbono, preferentemente diclorometano. El filtrado se concentra al vacío para obtener un sólido. El sólido obtenido se trata con un disolvente seleccionado entre hexano, heptano, pentano o tolueno y la suspensión obtenida se filtra para obtener ácido 2-formil-1-metil-1H-benzimidazol-5-carboxílico. El proceso se representa en el Esquema 7 anterior.

Aún otra realización preferida proporciona un proceso para la preparación de ácido 2-formil-1-metil-1H-benzimidazol-5-carboxílico tratando ácido 3-amino-4-(metilamino)benzoico con ácido glioxílico en presencia de un disolvente ^{seleccionado entre xileno, heptano, ciclohexano o metil terc-butil éter a temperatura de reflujo para obtener ácido} 2^{-formil-1-metil-1H-benzimidazol-5-carboxílico. El proceso se representa en el Esquema} 8 ^{a continuación,}

Como alternativa, se trata 3-amino-4-(metilamino)benzoato con ácido acético o cloruro de acetilo o anhídrido acético para obtener 1,2-dimetil-1H-benzimidazol-5-carboxilato; sometiendo a 1,2-dimetil-1H-benzimidazol-5-carboxilato a oxidación e hidrólisis adicional para obtener ácido 2-formil-1-metil-1H-benzimidazol-5-carboxílico;

También se describe ácido 1,2-dimetil-1H-benzimidazol-5-carboxílico y un éster del mismo.

Pueden usarse ésteres de ácido 3-amino-4-(metilamino)benzoico en lugar de ácido 3-amino-4-(metilamino)benzoico. Preferentemente, se usa un éster alquílico, tal como éster metílico o éster etílico. Se somete a esterificación y reducción a ácido 3-nitro-4-(metilamino)benzoico para obtener ésteres de ácido 3-amino-4-(metilamino)benzoico. Preferentemente, se realiza la reducción usando gas hidrógeno en presencia de un catalizador seleccionado entre paladio/carbono, platino/carbono u óxidos de los mismos soportados en diversos soportes, tales como carbono, alúmina y similares.

a) También se describe un proceso para la preparación de etexilato de dabigatrán o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo que comprende las etapas de acoplamiento de propanoato de etil-3-[(3-amino-4-metilaminobenzoil)-N-(piridin-2-il)-amino]propanoato con ácido [(4-{[(hexiloxi)carbonil]carbamimidoil}fenil)amino]acético para obtener etexilato de dabigatrán; y

b) opcionalmente convertir el etexilato de dabigatrán a su sal farmacéuticamente aceptable.

También se describe un proceso para la preparación de etexilato de dabigatrán o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo que comprende las etapas de,

a) hacer reaccionar 4-amino benzonitrilo con éster alquílico del ácido haloacético para obtener N-(4-cianofenil)glicina alquil éster;

b) someter a N-(4-cianofenil)glicina alquil éster a reacción de Pinner en presencia de alcohol, ácido y base para obtener (4-amidinofenil)glicina alquil éster;

c) hacer reaccionar (4-amidinofenil)glicina alquil éster con cloroformiato de n-hexilo seguido de hidrólisis para obtener ácido [(4-{[(hexiloxi)carbonil]carbamimidoil}fenil)amino]acético;

d) convertir ácido [(4-{[(hexiloxi)carbonil]carbamimidoil}fenil)amino]acético a etexilato de dabigatrán o su sal farmacéuticamente aceptable.

También se describe un intermedio de Glicina de fórmula

VII, ácido [(4-{[(hexiloxi)carbonil]carbamimidoil}fenil)amino]acético

y ésteres del mismo

^{en donde R=H o alquilo C}1^-C3

En una realización preferida, se trata 4-aminobenzonitrilo con éster alquílico del ácido haloacético, preferentemente cloroacetato de etilo en presencia de un disolvente seleccionado entre acetato de etilo, acetato de butilo, acetato de metilo, tetrahidrofurano o 1,4 dioxano, preferentemente acetato de etilo a temperatura de reflujo para obtener N-(4-cianofenil)glicina etil éster. Se somete a N-(4-cianofenil)glicina etil éster a reacción de Pinner en presencia de un ^{alcohol seleccionado entre alcohol C}1^-C4^{, tal como etanol, metanol o alcohol isopropílico, preferentemente etanol; un ácido seleccionado entre HCl, HBr, H}2^SO4 ^{o similar y una base seleccionada entre amoniaco, hidróxido de amonio,} carbonato de amonio, aminas primarias o aminas secundarias para obtener (4-amidinofenil)glicina etil éster. El (4-amidinofenil)glicina etil éster obtenido se hace reaccionar con un agente de alquilación, tal como cloroformiato de nhexilo en presencia de una base seleccionada entre carbonato potásico, carbonato sódico, carbonato de litio, carbonato de cesio, bicarbonato sódico o bicarbonato potásico, seguido de hidrólisis usando bases fuertes, tales como hidróxido sódico, hidróxido potásico o hidróxido de litio, preferentemente hidróxido de litio para conseguir ácido [(4-{[(hexiloxi)carbonil] carbamimidoil}fenil)amino]acético.

Se acopla ácido [(4-{[(hexiloxi)carbonil] carbamimidoil}fenil)amino]acético con etil-3-[(3-amino-4-metilaminobenzoil)-N-(piridin-2-il)-amino]propanoato en presencia de un agente de acoplamiento, tal como cloruro de pivaloilo, cloroformiato de isobutilo, propano fosfínico anhídrido, 1,1-carbodiimidazol (CDI), clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (EDC.HCl), diisopropil carbodiimida (DIC) o diciclohexil carbodiimida (DCC) y un disolvente seleccionado entre diclorometano, dicloroetano, cloroformo, tetracloruro de carbono, THF, Metil-THF, 1,4-dioxano o tolueno, preferentemente diclorometano seguido de tratamiento con un ácido seleccionado entre ácido fórmico, ácido acético, ácido metanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, HCl o ácido sulfúrico, preferentemente ácido acético para obtener etexilato de dabigatrán. El etexilato de dabigatrán obtenido de esa manera se convierte adicionalmente a mesilato de etexilato de dabigatrán tratando etexilato de dabigatrán con ácido metanosulfónico. El proceso se representa en el Esquema 9 anterior.

El etil-3-[(3-amino-4-metilaminobenzoil)-N-(piridin-2-il)-amino]propanoato, usado en el proceso de la presente invención puede prepararse por cualquier método conocido en la técnica. Se somete a etil-3-[(3-nitro-4-metilaminobenzoil)-N-(piridin-2-il)-amino]propanoato a hidrogenación en presencia de un catalizador seleccionado entre níquel Raney, paladio/carbono o platino/carbono, preferentemente níquel Raney y un disolvente seleccionado entre acetato de etilo, acetato de butilo, acetato de metilo, tetrahidrofurano o 1,4-dioxano, preferentemente acetato de etilo a temperatura ambiente. El catalizador se retira por filtración y el filtrado se evapora para obtener etil-3-[(3-amino-4-metilaminobenzoil)-N-(piridin-2-il)-amino]propanoato.

En otra realización, se hace reaccionar etil-3-[(3-amino-4-metilaminobenzoil)-N-(piridin-2-il)-amino]propanoato con N-(4-cianofenil)glicina en presencia de un agente de acoplamiento, tal como cloruro de pivaloilo, cloroformiato de isobutilo, propanofosfónico anhídrido, 1,1'-carbodiimidazol (CDI), clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (EDC.HCl), diisopropilcarbodiimida (DIC), diciclohexilcarbodiimida (DCC) y un disolvente seleccionado entre diclorometano, dicloroetano, cloroformo, tetracloruro de carbono, THF, Metil-THF, 1,4-dioxano o tolueno, preferentemente diclorometano seguido de tratamiento con un ácido seleccionado entre ácido fórmico, ácido acético, ácido metanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, HCl o ácido sulfúrico, preferentemente, ácido acético a reflujo para obtener una mezcla. La mezcla se calienta a reflujo durante un periodo de cinco horas. El disolvente se retira por destilación y el residuo se extrae con un disolvente seleccionado entre diclorometano, dicloroetano o cloroformo. El extracto orgánico se lava con una solución de bicarbonato seguido de agua y se seca sobre sulfato sódico. La capa orgánica se evapora para obtener ácido 1-metil-2-[N-(4-cianofenil)-aminometil]-benzimidazol-5-il-carboxílico-N-(2-piridinil)-N-(2-etoxicarboniletil)-amida.

Se somete adicionalmente a ácido 1-metil-2-[N-(4-cianofenil)-aminometil]-benzimidazol-5-il-carboxílico-N-(2-piridinil)-^{N-(2-etoxi-carboniletil)-amida a una reacción de Pinner en presencia de un alcohol seleccionado entre alcohol C}1^-C4^, tal como etanol, metanol o alcohol isopropílico, preferentemente etanol; un ácido seleccionado entre HCl, HBr, ^H2^SO4 ^{o similar y una base seleccionada entre amoniaco, hidróxido de amonio, carbonato de amonio, aminas} primarias o aminas secundarias para obtener un residuo oleoso. El residuo oleoso se trata con un disolvente entre acetato de etilo, acetato de butilo, acetato de metilo, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, etanol, metanol, isopropanol o una mezcla de los mismos para obtener un semisólido que contiene ácido 1-metil-2-[N-(4-amidinofenil)-aminometil]-benzimidazol-5-il-carboxílico-N-(2-piridinil)-N-(2-etoxicarbonil etil)-amida junto con impurezas, tales como sales de amonio. El producto semisólido obtenido se disuelve adicionalmente en un disolvente seleccionado entre etanol, metanol o isopropanol seguido de la adición de acetato sódico. La mezcla se trata adicionalmente con un ácido, tal como ácido metanosulfónico para obtener ácido 1-metil-2-[N-(4-amidinofenil)-aminometil]-benzimidazol-5-ilcarboxílico-N-(2-piridinil)-N-(2-etoxicarboniletil)-amida mesilato. El ácido 1-metil-2-[N-[4-amidinofenil] aminometil] benzimidazol-5-il-carboxílico-N-(2-piridinil)-N-(2-etoxicarboniletil)amida mesilato obtenido se hace reaccionar con un agente de alquilación, tal como cloroformiato de n-hexilo en presencia de una base seleccionada entre carbonato potásico, carbonato sódico, carbonato de litio, carbonato de cesio, bicarbonato sódico, bicarbonato potásico, trietil amina o N-metil morfolina y un disolvente seleccionado entre tetrahidrofurano (THF), 1,4-dioxano, éter dietílico, diisopropil éter, metil butil éter terciario o 1,4-dioxano, preferentemente tetrahidrofurano (THF) a temperatura ambiente para obtener una mezcla. La mezcla se agita durante 1 a 3 horas, preferentemente durante 2 horas y el disolvente se retira por destilación. El residuo se trata con una solución salina saturada y un disolvente, tal como diclorometano. El extracto orgánico se seca sobre sulfato sódico y se concentra. El producto obtenido se purifica adicionalmente usando un disolvente seleccionado entre un alcohol C¹-C⁴, tal como alcohol isopropílico, metanol o etanol, preferentemente alcohol isopropílico (IPA) para obtener etexilato de dabigatrán. El etexilato de dabigatrán se convierte adicionalmente a mesilato de etexilato de dagibatrán tratando el etexilato de dabigatrán con ácido metanosulfónico.

También se describe una conversión de ácido 1-metil-2-[N-[4-amidinofenil]aminometil]benzimidazol-5-il-carboxílico-N-(2-piridil)-N-(2-etoxicarboniletil)amida a mesilato de etexilato de dabigatrán (I) que comprende tratar ácido 1-metil-2-[N-[4-amidinofenil]aminometil]benzimidazol-5-il-carboxílico-N-(2-piridil)-N-(2-etoxicarboniletil)amida con un agente de alquilación, tal como cloroformiato de n-hexilo en presencia de una base seleccionada entre carbonato sódico, carbonato potásico, carbonato de litio, carbonato de cesio, bicarbonato sódico, bicarbonato potásico, trietil amina o N-metil morfolina para obtener etexilato de dabigatrán o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

El disolvente para la reacción anterior se selecciona entre acetona, metil etil cetona, metil isobutil cetona, etanol, metanol, isopropanol, butanol, acetato de etilo, acetato de metilo o una mezcla de los mismos.

Otra realización de la presente invención proporciona la conversión de etexilato de dabigatrán a mesilato de etexilato de dabigatrán que comprende las etapas de,

a) tratar etexilato de dabigatrán en un disolvente para obtener una solución transparente;

b) añadir ácido metanosulfónico a la suspensión transparente obtenida en la etapa a) para obtener una suspensión; y

c) aislar mesilato de etexilato de dabigatrán

En una realización preferida, se disuelve etil-3-{[(2-{[(4-{N'-[(hexiloxicarbonil]-carbamimidoil}-fenil)amino]metil}-1-metil-1H-benzimidazol-5-il)carbonil]-(2-piridinil)amino}propanoato en un disolvente seleccionado entre acetona, acetonitrilo, tetrahidrofurano, acetato de etilo, acetato de metilo, dimetil formamida, dimetil acetamida o dimetilsulfóxido de 20 a 40 °C, preferentemente de 25 a 30 °C para obtener una mezcla. La mezcla se calienta de 30 a 50 °C, preferentemente de 40 a 45 °C para obtener una solución transparente. La solución se enfría adicionalmente de 25 a 30 °C seguido de la adición de ácido metanosulfónico disuelto en un disolvente seleccionado entre acetona, acetonitrilo, tetrahidrofurano, acetato de etilo, acetato de metilo, dimetil formamida, dimetil acetamida o dimetilsulfóxido, preferentemente acetona durante un periodo de 5 a 10 minutos. La solución se mantiene en agitación durante 3 a 5 horas, preferentemente durante 4 horas de 25 a 30 °C para obtener una suspensión. La suspensión se filtra para obtener un sólido. El sólido se lava con acetona y se seca para obtener mesilato de etexilato de dabigatrán. El mesilato de etexilato de dabigatrán obtenido mediante el proceso de la presente invención es sustancialmente puro.

Otra realización de la presente invención proporciona un proceso para la preparación de mesilato de etexilato de dabigatrán que comprende las etapas de,

a) hacer reaccionar ácido 1-metil-2-[N-[4-amidinofenil]aminometil]benzimidazol-5-il-carboxílico-N-(2-piridil)-N-(2-etoxicarboniletil)amida o mesilato del mismo con cloroformiato de n-hexilo para obtener tetrahidrato de etexilato de dabigatrán;

b) opcionalmente, purificar tetrahidrato de etexilato de dabigatrán;

c) convertir tetrahidrato de etexilato de dabigatrán a etexilato de dabigatrán anhidro; y

d) convertir etexilato de dabigatrán anhidro a mesilato de etexilato de dabigatrán de Forma I.

Preferentemente, el etexilato de dabigatrán anhidro es polimórmico de Forma I. Preferentemente, el mesilato de etexilato de dabigatrán es polimórfico de Forma I.

En una realización preferida, se hace reaccionar ácido 1-metil-2-[N-[4-amidinofenil] aminometil] benzimidazol-5-ilcarboxílico-N-(2-piridil)-N-(2-etoxicarboniletil)amida mesilato con cloroformiato de n-hexilo en presencia de una base seleccionada entre carbonato sódico, carbonato potásico, carbonato de litio, carbonato de cesio, bicarbonato sódico, bicarbonato potásico, trietil amina o N-metil morfolina y un disolvente seleccionado entre acetona, metil etil cetona, metil isobutil cetona, etanol, metanol, isopropanol, butanol, acetato de etilo, acetato de metilo, agua o una mezcla de los mismos a temperatura de aproximadamente 5 a 25 °C, preferentemente de 10 a 15 °C. La mezcla se agita a la misma temperatura durante aproximadamente A hora a 1 hora. Después de la finalización de la reacción, la mezcla de reacción se diluye con agua para obtener una suspensión. Esta suspensión se mantiene en agitación durante aproximadamente A hora a 1 hora de 10 a 30 °C, preferentemente de 15 a 20 °C. La suspensión se filtra y el sólido obtenido se lava y se seca para obtener tetrahidrato de etexilato de dabigatrán.

El etexilato de dabigatrán tetrahidrato obtenido de esa manera se toma en un disolvente seleccionado entre acetato de etilo, acetato de metilo o acetato de tere butilo, preferentemente acetato de etilo a temperatura ambiente para obtener una mezcla. Esta mezcla se trata adicionalmente con un disolvente seleccionado entre ciclohexano, ciclopentano, hexano, heptano, pentano, tolueno o xileno, preferentemente ciclohexano para obtener una suspensión. La suspensión resultante se calienta una temperatura de aproximadamente 50 a 70 °C, preferentemente a 60-65 °C seguido de agitación durante aproximadamente A hora a 1 hora a la misma temperatura. La suspensión se enfría a una temperatura de aproximadamente 10 a 30 °C, preferentemente de 20 a 25 °C y se agitó durante 1 a 3 horas, preferentemente durante 2 horas. La suspensión se filtra y el sólido obtenido se lava y se seca para obtener tetrahidrato de etexilato de dabigatrán puro. El tetrahidrato de etexilato de dabigatrán obtenido mediante la presente invención se caracteriza por un patrón de difracción de rayos X en polvo como se muestra en la Fig. 3.

El tetrahidrato de etexilato de dabigatrán se convierte a etexilato de dabigatrán anhidro de Forma I disolviendo tetrahidrato de etexilato de dabigatrán puro en un disolvente seleccionado entre acetato de etilo, acetato de metilo, acetato de propilo o acetato de butilo, preferentemente acetato de etilo a temperatura de reflujo para obtener una solución. La solución se enfría de 20 a 40 °C, preferentemente de 25 a 30 °C. La solución se mantiene en agitación durante aproximadamente 3 a 6 horas, preferentemente durante 4 horas a la misma temperatura para obtener una suspensión. La suspensión se filtra y el sólido obtenido se lava con un disolvente orgánico y se seca para obtener etexilato de dabigatrán anhidro de Forma I, caracterizado por el patrón de difracción de rayos X en polvo como se muestra en la Fig. 4.

El etexilato de dabigatrán anhidro de Forma I con ácido metanosulfónico en acetona para obtener mesilato de etexilato de dabigatrán de Forma I, caracterizado por el patrón de difracción de rayos X en polvo como se muestra en la Fig. 1.

En una realización alternativa, el tetrahidrato de etexilato de dabigatrán se convierte a mesilato de etexilato de dabigatrán mediante un proceso que comprende las etapas de,

a) obtener una solución de tetrahidrato de etexilato de dabigatrán;

b) opcionalmente, filtrar la solución obtenida en la etapa a);

c) añadir la solución obtenida de la etapa a) o etapa b) a una solución de ácido metanosulfónico para obtener una mezcla; y

d) aislar mesilato de etexilato de dabigatrán de la mezcla de la etapa c).

El disolvente se selecciona entre acetato de etilo, acetato de metilo, acetona, metil etil cetona, acetonitrilo, metanol, etanol, dimetilformamida o dimetilacetamida, preferentemente acetato de etilo. Los inventores de la presente invención han observado que la adición de una solución de etexilato de dabigatrán a una solución de ácido metanosulfónico ayuda a controlar la formación de impurezas.

En una realización preferida, se obtiene una solución de tetrahidrato de etexilato de dabigatrán tratando tetrahidrato de etexilato de dabigatrán con acetato de etilo a una temperatura de 45-65 °C, preferentemente 55-60 °C. Esta solución caliente se filtra y se añade a una solución de ácido metanosulfónico en acetato de etilo a la misma temperatura. La mezcla se mantiene a la misma temperatura durante aproximadamente media hora. El sólido obtenido se filtra y se seca para obtener mesilato de etexilato de dabigatrán de Forma I, caracterizado por el patrón de difracción de rayos X en polvo como se muestra en la Fig. 2. Se caracteriza además por picos expresados como valores 2-theta en aproximadamente 4,64, 9,41, 11,17, 13,70, 15,92, 17,90, 18,84, 20,48, 22,44, 24,37, 27,02 y 29,42 grados. El mesilato de etexilato de dabigatrán obtenido de acuerdo con la presente invención es sustancialmente puro y tiene una pureza química de más del 99,5 % con todas las impurezas por debajo del 0,15 %, preferentemente por debajo del 0,1 %.

También se describe un proceso para la preparación de 4-aminobenzamidina, que comprende tratar 4-aminobenzonitrilo con hidroxilamina para obtener la oxima correspondiente. La oxima obtenida de esa manera se somete a reducción para obtener 4-aminobenzamidina.

También se describe una composición farmacéutica que comprende mesilato de etexilato de dabigatrán, preparado mediante el proceso de la presente invención. El mesilato de etexilato de dabigatrán, obtenido mediante el proceso de la presente invención, puede combinarse con excipientes farmacéuticamente aceptables para obtener composiciones farmacéuticas adecuadas, usadas para reducir el riesgo de accidente cerebrovascular y embolia sistémica en pacientes con fibrilación auricular no valvular.

Ventajas del proceso de la presente invención:

1. El proceso de la presente invención es simple, rentable, de alto rendimiento y viable industrialmente;

2. El etexilato de dabigatrán obtenido mediante el proceso de la presente invención es sustancialmente puro con todas las impurezas por debajo del 0,15 %, preferentemente por debajo del 0,1 %;

3. El tiempo de reacción es menor en comparación con los procesos de la técnica anterior;

4. La reacción puede llevarse a temperatura ambiente.

A menos que se indique otra cosa, las siguientes definiciones se exponen para ilustrar y definir el significado y el alcance de los diversos términos usados para describir la invención en el presente documento.

La expresión "sustancialmente puro" significa etexilato de dabigatrán o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo que tiene menos de aproximadamente el 1 %, preferentemente menos de aproximadamente el 0,5 %, más preferentemente menos de aproximadamente el 0,3 %, lo más preferentemente menos de aproximadamente el 0,15 % de compuestos no deseados que incluyen otras formas polimórficas.

La expresión "temperatura de reflujo" significa la temperatura a la cual el disolvente o sistema de solvente refluye o hierve a presión atmosférica.

La expresión "temperatura ambiente" significa la temperatura en el intervalo de 20 a 30 °C, preferentemente de 25 a 30 °C.

La expresión "farmacéuticamente aceptable" significa lo que es útil en la preparación de una composición farmacéutica, lo que generalmente no es tóxico y no es biológicamente indeseable e incluye lo que es aceptable para el uso farmacéutico humano.

Los siguientes ejemplos son solo para fines ilustrativos y no pretenden limitar el alcance de la invención de ninguna manera.

Ejemplos

Ejemplo 1: Preparación de etil-3-{[(2-formil-1-metil-1H-benzimidazol-5-il)carbonil]-(2-piridinil)amino} propanoato.

A) etil-3-{[(2-diclorometil-1-metil-1H-benzimidazol-5-il) carbonil]-(2-piridinil) amino} propanoato

Una mezcla de etil-3-[(3-amino-4-metilaminobenzoil)-N-(2-piridinil)amino]propanoato (500 g) y acetonitrilo (2 l) se enfrió a -15 °C. A esta suspensión fría, se le añadió una solución de dicloroacetilo cloruro (226,25 g) en acetonitrilo (500 ml) manteniendo la temperatura de -10 a -15 °C durante un periodo de 2 horas. La masa de reacción se mantuvo a la misma temperatura durante 1 hora. La temperatura de la masa de reacción se elevó de 25 a 35 ° C. La masa de reacción se calentó lentamente de 50 a 60 °C y se mantuvo a la misma temperatura hasta que se completó la reacción. La masa de reacción se enfrió de 25 a 35 °C y se inactivó en solución fría de bicarbonato sódico (153,49 g). Esta mezcla se agitó de 0 a 5 °C durante 30 min. El sólido precipitado de color blanco se filtró y la torta se lavó con agua. El sólido se secó de 50 a 60 °C hasta que se logró un peso constante. Después, el sólido se suspendió en isopropanol (3 vol) y se calentó de 50 a 60 °C durante 30 min. La masa de reacción se enfrió de 25 a 35 °C. El sólido de color blanco obtenido se filtró, se lavó con isopropanol (1 vol) y se secó al vacío. El sólido se secó adicionalmente en un secador de bandejas a una temperatura de 50 a 60 °C hasta que se cumpla la LOD.

Rendimiento: 586,7 g (98,8 %); Pureza: 95 % por H^p L^c ;

(M+1): 435,4 y 437,5; (M+Na): 457,4 y 459,4

RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 1,13 (t, 3H), 2,70(t, 2H), 3,92 (s, 3H), 3,98 (m,2H), 4,24 (t, 2H), 6,96-7,59 (Ar, 6H), 7,85 (s, 1H), 8,4 (d, 1H)

RMN 13C (400 MHz, DMSO-d6): 14,4, 31,28, 33,44, 44,86, 60,50, 63,51, 111,11, 121,05, 121,94, 122,62, 124,89, 131,16, 137,62, 138,53, 140,25, 149,22, 150,70, 156,25, 170,35, 171,48.

B) etil-3-{[(2-formil-1-metil-1H-benzimidazol-5-il) carbonil]-(2-piridinil) amino} propanoato

A una mezcla de etil-3-{[(2-diclorometil-1-metil-1H-benzimidazol-5-il) carbonil]-(2-piridinil) amino} propanoato (100 g) en tolueno, se le cargaron acetato sódico (38,66 g) y bromuro de tetrabutil amonio (14,82 g) como un catalizador de transferencia de fase. La mezcla de reacción se calentó lentamente a 90 °C y se mantuvo a la misma temperatura durante de 3 a 4 horas. El consumo completo de dicloro compuesto se verificó por TLC. La masa de reacción de color pardo claro se enfrió a 60 a 70 °C y se filtró a través de papel de filtro bajo succión. El filtrado transparente se concentró al vacío a una temperatura por debajo de 60 °C para obtener un aceite de color pardo claro (diacetato) (132 g). A este aceite, se le cargó una solución acuosa de carbonato sódico (48,71 g) y bromuro de tetrabutil amonio (10 g). La masa de reacción se calentó a 40 °C y se mantuvo bajo agitación a la misma temperatura durante 1 hora. Después, la masa de reacción se mantuvo en agitación a temperatura ambiente durante 4 a 6 horas. El sólido precipitado se filtró y se lavó con 500 ml de agua en 5 lotes iguales. El sólido se secó de 50 a 60 °C. Rendimiento 80 g (91,58%); Pureza: 95 % por HPLC; (M+1): 381,7 Intervalo de fusión: 129 a 132 °C;

RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 1,13 (t, 3H), 2,72 (t, 2H), 4,00 (c, 2H), 4,04 (s,3H), 4,25 (t, 2H), 7,00 (d, 1H), 7,15 (t, 1H), 742 (d, 1H), 7,58 (t, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,67 (d, 1H), 8,40 (s, 1H), 9,97 (s, 1H)

RMN 13C (400 MHz, DMSO-d6): 13,86, 31,28, 32,83, 44,29, 59,93, 111,43, 121,47, 121,85, 122,02, 126,20, 131,41, 137,26, 138,01, 140,70, 147,37, 148,66, 155,60, 169,56, 170,90, 185,02.

Ejemplo 2: Preparación de etN-3-{[(2-formiM-metiMH-benzimidazol-5-N)carbonM)-(2-piridinil)amino}propanoato

A) Preparación de etil-3-{[(2-hidroximetil-1-metil-1H-benzimidazol-5-il) carbonil]-(2-piridinil)amino}propanoato

En un matraz RB de 3 litros equipado con un agitador mecánico y un aparato Dean Stark se tomaron tolueno (1500 ml) y etil-3-[(3-amino-4-metilaminobenzoil)-N-(2 piridinil)amino]propanoato (100 g). A esta mezcla, se le cargó ácido glicólico (33 g) a una temperatura de 25 a 28 °C y esta mezcla se calentó a 110-115 °C. La mezcla se agitó a la misma temperatura durante 20 a 22 horas. Después de la finalización de la reacción, la mezcla se enfrió a 50­ 55 °C y se concentró al vacío para obtener un aceite. El aceite se disolvió en diclorometano (1000 ml) y se extrajo con una solución saturada de bicarbonato sódico (500 ml) seguido de agua (500 ml). La capa orgánica se separó y se concentró para obtener un residuo. El residuo se trató con hexano (1500 ml) y la suspensión resultante se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. La suspensión se filtró para obtener un sólido. El sólido obtenido se lavó con hexano (200 ml). La torta húmeda (100 g, aproximadamente el 70 % puro) se disolvió en acetonitrilo (200 ml) a 45­ 50 °C. La solución se enfrió a temperatura ambiente para obtener una suspensión. La suspensión se enfrió a 10­ 15 °C y se agitó durante 1 hora. La suspensión se filtró y el sólido se lavó con acetonitrilo frío (2 x 25 ml) y se secó al aire. El producto se secó adicionalmente a 45-50 °C durante 6-8 horas. Rendimiento: 50 g (45 %); Pureza: más del 97 %; Punto de fusión 139-142 °C.

B) etil-3-{[(2-formil-1-metil-1H-benzimidazol-5-il) carbonil]-(2-piridinil) amino} propanoato

En un matraz RB de 2 litros equipado con un agitador mecánico, se cargaron diclorometano (750 ml) y etil-3-{[(2-^{hidroximetil-1 -metil-1H-benzimidazol-5-il)carbonil]-(2-piridinil) amino}propanoato (50 g) a 25-28 °C. Se cargó MnO}2 (50 g) a esta mezcla a la misma temperatura. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. La mezcla se filtró a través de lecho de hyflow y el residuo se lavó con diclorometano (100 ml). El filtrado se concentró al vacío para obtener un sólido. El sólido se trató con hexano (200 ml) y la suspensión obtenida se agitó durante 1 hora. El sólido se filtró y se secó al aire para obtener el producto del título.

Rendimiento: 45 g (90 %); (M+)= 381.

RMN 1H (DMSO-d6): 9,97 (s, 1H), 8,4(d, 2H), 7,57-7,86 (m, 3H), 7,40 (d, 2H), 7,14 (t, 1H), 4,2 (t, 3H), 4,0(s, 1H), 3.95 (m, 2H), 2,7(t, 2H), 1,15 (t, 3H);

RMN 13C (DMSO-d6): 185,59, 171,48, 156,17, 149,25, 138,58, 137,84, 131,99, 126,79, 122,60, 122,43, 122,04, 112.01, 60,51,44,86, 33,41, 31,86 y 14,44.

Ejemplo 3: Preparación de etil-3-{[(2-formil-1-metil-1H-benzimidazol-5-il)carbonil]-(2-piridinil)amino} propanoato.

A) Preparación de etil-3-{[(1,2-dimetil-1H-benzimidazol-5-il)carbonil]-(2-piridinil)amino}propanoato

En un matraz de 2 litros equipado con un agitador mecánico se tomaron ácido acético (500 ml) y etil-3-[(3-amino-4-metilaminobenzoil)-(piridin-2-il)-amino] propanoato (100 g). La mezcla se calentó a 115-120 °C. La mezcla se agitó a la misma temperatura durante 5 a 6 horas. Después de finalizar la reacción, la mezcla se enfrió a 50 to 55 °C y se concentró al vacío para obtener un semisólido. A este semisólido, se le añadió agua (2000 ml) y la mezcla se enfrió a 10-15 °C. El pH de esta mezcla se ajustó a 7 mediante la adición de una solución al 7 % de bicarbonato sódico para obtener una suspensión. La suspensión obtenida de esta manera se agitó durante 1 hora a 10-15 °C y se filtró. El producto obtenido se lavó con agua (2 x 200 ml) y se secó a 45-50 °C.

Rendimiento: 86 g; Pureza: más del 95 %; p.f.: 177-179 °C; (M+1) = 367

RMN 1H (DMSO-d6): 8,41 (m, 1H), 7,52-7,75 (m, 1H), 7,34-7,36 (m, 2H), 7,15 (m, 2H), 6,85-6,88 (d, 1H), 4,22 (t, 2H), 3,96-4,01 (c, 2H), 3,68 (s, 3H), 2,68 (t, 2H), 2,48 (s, 3H), 1,15 (t, 3H)

RMN 13C (DMSO-d6): 171,52, 170,94, 157,20, 154,37, 149,11, 141,68, 138,27, 131,46, 129,31, 122,62, 121,67, 119,31, 109,59, 60,47, 44,76, 33,52, 30,24, 14,44 y 13,88.

B) Preparación de etil-3-{[(2-formil-1-metil-1H-benzimidazol-5-il)carbonil]-(2-piridinil)amino}propanoato.

En un matraz de 1 litro equipado con un agitador mecánico, se cargaron 1,4-dioxano (250 ml) y etil-3-{[(1,2-dimetil-^{1H-benzimidazol-5-il) carbonil]-(2-piridinil) amino}propanoato (25 g) a 25-28 °C. Se cargó SeO}2 ^{(16,7 g) a esta} mezcla y la mezcla se calentó a 80-85 °C durante 5-6 horas. La mezcla de reacción se enfrió a 25-28 °C y se filtró. El filtrado se concentró al vacío para obtener una masa oleosa. La masa oleosa se diluyó con acetato de etilo (250 ml) y la mezcla se filtró a través de hyflo. El filtrado se concentró para obtener un residuo y se cargó n-hexano (125 ml) a este residuo para obtener una suspensión. La suspensión se agitó durante 1 hora y se filtró. El producto obtenido se lavó con n-hexano (50 ml) y se secó al aire. El producto se secó adicionalmente a 45-50 °C. Rendimiento: 16 g; (M+1)= 381

RMN 1H (DMSO-d6): 9,97 (s, 1H), 8,41(d, 2H), 7,57-7,86 (m, 3H), 7,40 (d, 2H), 7,14 (t, 1H), 4,20 (t, 3H), 4,01 (s, 1H), 3.95 (m, 2H), 2,70(t, 2H), 1,15 (t, 3H)

RMN 13C (DMSO-d6): 185,59, 171,48, 156,17, 149,25, 138,58, 137,84, 131,99, 126,79, 122,60, 122,43, 122,04, 112.01, 60,51, 44,86, 33,41, 31,86 y 14,44

Ejemplo 4: Preparación de ácido 1-metil-2-[N-[4-amidinofenil] aminometil] benzimidazol-5-il-carboxílico-N-(2-piridil)-N-(2-etoxicarboniletil)amida mesilato

En un matraz RB de 1 litro equipado con un agitador mecánico y un embudo adicional, se cargaron ácido acético (500 ml) y etil-3-{[(2-formil-1-metil-1H-benzimidazol-5-il)carbonil]-(2-piridinil)amino}propanoato (50 g) a 25-28 °C. Se cargó 4-aminobenzamidina (28,3 g) a la mezcla obtenida a la misma temperatura y la mezcla se agitó durante 2 horas. La mezcla se enfrió a 14-18 °C. Se cargó borohidruro sódico (5,5 g) a esta mezcla en cinco lotes. La mezcla de reacción se agitó a la misma temperatura durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío para obtener un residuo semisólido. El residuo se disolvió en etanol (250 ml) a 55-60 °C y la solución se enfrió a 25 °C. Se añadió ácido metanosulfónico (16,7 g) a esta mezcla durante un periodo de 10-15 min. La mezcla se diluyó con acetona (200 ml) y se agitó durante 4-5 horas a temperatura ambiente. La suspensión se filtró y el sólido obtenido se lavó con acetona (2 x 50 ml). El sólido se secó al aire y después se secó a 45-50 °C para obtener el producto del título. Rendimiento: 58 g (75 %); Pureza: más del 98 %.

Ejemplo 5: Preparación de etexilato de dabigatrán

En un matraz RB de 1 litro equipado con un agitador mecánico y un embudo adicional, se cargaron agua (125 ml) y carbonato potásico (23 g) a 25-28 °C. Se cargó acetona (75 ml) y etanol (75 ml) a la misma temperatura. La mezcla se enfrió a 10-15 °C y a esta se le cargó ácido 1-metil-2-[N-[4-amidinofenil] aminometil] benzimidazol-5-il-carboxílico-N-(2-piridil)-N-(2-etoxicarboniletil)amida mesilato (25 g) a la misma temperatura. La mezcla de reacción se agitó a la misma temperatura durante 15-20 min y a esta. se le añadió n-hexilcloroformiato (8,9 g) disuelto en acetona (10 ml) durante un periodo de 10-15 min a la misma temperatura. La mezcla se agitó a 15-20 °C durante 1 hora. La finalización de la reacción se controló por TLC. Después de la finalización de la reacción, la mezcla de reacción se diluyó con agua (125 ml) y la suspensión se agitó durante 1 hora de 15 a 20 °C. La suspensión se filtró y el sólido se lavó con agua (2 x 50 ml) y se secó a 40-45 °C para obtener tetrahidrato de etexilato de dabigatrán. Rendimiento: 20 g (77 %); Pureza: más del 97 %

Ejemplo 6: Purificación de etexilato de dabigatrán

En un matraz RB de 1 litros equipado con un agitador mecánico, se cargaron acetato de etilo (50 ml) y tetrahidrato de etexilato de dabigatrán (25 g) a temperatura ambiente. Se cargó ciclohexano (175 ml) a la misma temperatura y la suspensión resultante se calentó a 60-65 °C. La suspensión se agitó durante 1 hora a la misma temperatura. La suspensión se enfrió a 20-25 °C y se agitó adicionalmente durante 2 horas. La suspensión se filtró y el sólido obtenido se lavó con ciclohexano-acetato de etilo y se secó a 40-45 °C durante 2-3 horas para obtener tetrahidrato de etexilato de dabigatrán puro.

Rendimiento: 20 g; Pureza: más del 97 %

Ejemplo 7: Preparación de mesilato de etexilato de dabigatrán

En un matraz de RB de 250 ml equipado con un agitador mecánico y un embudo de adición, se cargaron acetona (50 ml) y etexilato de dabigatrán (5 g) a 25-30 °C. La mezcla se calentó a 40-45 °C para obtener una solución transparente. La solución se enfrió a 25-30 °C. Se añadió una solución de ácido metanosulfónico (0,5 g) en acetona (5 ml) a la mezcla anterior durante un periodo de 5-10 min. Esta mezcla se agitó a 25-30 °C durante 4 horas. La suspensión obtenida se filtró. El sólido se lavó con acetona (2x 10 ml) y se secó a 40 °C para obtener mesilato de etexilato de dabigatrán. Rendimiento: 4,5 g; Pureza: 99,7 %.

Ejemplo 8: Preparación de etexilato de dabigatrán anhidro de Forma I:

En un matraz de RB de 500 ml equipado con un agitador mecánico y un embudo de adición, se cargaron acetato de etilo (200 ml) y tetrahidrato de etexilato de dabigatrán (20 g) a temperatura ambiente. La mezcla se calentó a 65­ 70 °C para obtener una solución transparente.

La solución se agitó durante 10 a 15 min y después e enfrió a 25-30 °C. La solución se agitó durante 4 horas para obtener una suspensión. La suspensión se filtró y el sólido obtenido se lavó con acetato de etilo (2 x 20 ml) y se secó a 40-45 °C para obtener etexilato de dabigatrán anhidro de Forma I. Rendimiento: 16 g; Pureza: más del 99 % Ejemplo 9: Preparación de mesilato de etexilato de dabigatrán de Forma I

En un matraz de RB de 500 ml equipado con un agitador mecánico y un embudo de adición, se cargaron acetona (150 ml) y etexilato de dabigatrán anhidro de Forma I (15 g) a temperatura ambiente. La mezcla se calentó a 40­ 45 °C para obtener una solución transparente. La solución se enfrió a 25-30 °C y a esta, se le añadió una solución de ácido metanosulfónico (2,3 g) en acetona (10 ml) durante un periodo de 5-10 min. Esta mezcla se mantuvo en agitación a 28-35 °C durante 1 hora. La mezcla se enfrió adicionalmente y se mantuvo en agitación durante 1 hora para obtener una suspensión. La suspensión obtenida se filtró y el sólido obtenido se lavó con acetona (2 x 15 ml) y se secó a 40 °C para obtener mesilato de etexilato de dabigatrán de Forma I. Rendimiento: 15 g; Pureza: más del 99,5 %.

Ejemplo 10: Preparación de mesilato de etexilato de dabigatrán de Forma I

Una solución de ácido metanosulfónico (1,6 g) en acetato de etilo (100 ml) se recogió en un matraz RB de 500 ml equipado con un agitador mecánico ay un embudo adicional. La temperatura de la solución se mantuvo a 55 °C.Se recogió tetrahidrato de etexilato de dabigatrán (10 g) en acetato de etilo (200 ml) en otro matraz de RB y la mezcla se calentó a 55-60 °C para obtener una solución. La solución caliente se filtró y el filtrado se añadió a la solución de ácido metanosulfónico a 55 °C. La mezcla se mantuvo a la misma temperatura durante 30 minutos. El sólido separado se filtró y se secó para obtener mesilato de etexilato de dabigatrán de Forma I. Rendimiento: 9,5 g Ejemplo 11: Preparación de etexilato de dabigatrán

Se añadió (4-amidinofenil)glicina etil éster (50 g) en THF (600 ml) para obtener una mezcla. A esta mezcla, se le añadió agua (200 ml) de la adición de una base (62,4 g) y la masa se enfrió a 15-20 °C. A esta mezcla, se le añadió gota a gota n-hexilcloroformiato (40,5 g). La temperatura de la masa de reacción se elevó a temperatura ambiente y se mantuvo en agitación a la misma temperatura durante 2 horas. La finalización de la reacción se controló por TLC. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con THF (250 ml). La capa orgánica se concentró al vacío. El aceite obtenido se trató con diclorometano y agua. La capa orgánica se lavó con agua y se destiló a 40 °C para obtener un residuo. A este residuo, se le añadió hexano (500 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente. El sólido separado se filtró, se lavó con hexano (250 ml) y se secó a 50-55 °C para obtener 50 g de éster etílico del ácido [(4-{[(hexiloxi)carbonil] carbamimidoil} fenil)amino]acético. Rendimiento: 63,1 %

Se agitaron éster etílico del ácido [(4-{[(hexiloxi)carbonil] carbamimidoil}fenil)amino]acético (50 g), etanol (500 ml) y agua (150 ml) a temperatura ambiente para obtener una mezcla. A esta mezcla, se le añadió monohidrato de hidróxido de litio (7,17 g) y la mezcla obtenida se agitó durante 2 horas. La finalización de la reacción se controló por TLC. El pH de la masa de reacción se ajustó a 5-6 usando ácido clorhídrico (aprox. 17 %). Esta masa de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y el sólido separado se filtró, se lavó con THF (150 ml) y se secó a 50­ 60 °C para obtener 32 g de ácido [(4-{[(hexiloxi)carbonil] carbamimidoil}fenil)amino]acético. Rendimiento: 70 % A un matraz de 100 ml, se le cargaron THF (20 ml), ácido [(4-{[(hexiloxi)carbonil]carbamimidoil}fenil)amino]acético (1 g) y etil-3-[(3-amino-4-metilaminobenzoil)-(piridin-2-il)-amino]propanoato (0,96 g) a temperatura ambiente. A esta mezcla, se le cargaron N-metil pirrolidina (1,1 ml) y EDC-HCl (1,8 g) y esta mezcla se calentó a reflujo durante 1 hora. La finalización de la reacción se controló por TLC. La mezcla de reacción se concentró para conseguir un residuo. Este residuo se diluyó con agua (10 ml) y diclorometano (20 ml) y la mezcla obtenida se agitó durante 5 min. La capa orgánica se separó y se concentró para conseguir 2,8 g del material en bruto. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna para conseguir 0,73 g del producto puro.

Claims (21)

REIVINDICACIONES

1. Un proceso para la preparación de etexilato de dabigatrán o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que comprende las etapas de,

a) tratar etil-3-{[(2-formil-1-metil-1H-benzimidazol-5-il)carbonil]-(2-piridinil)amino}propanoato con 4-aminobenzamidina o N-hidroxi-4-aminobenzamidina y reducir en presencia de un agente reductor seleccionado entre el grupo que consiste en borohidruro sódico, cianoborohidruro sódico, triacetoxi borohidruro sódico, borohidruro de litio, hidruro de litio y aluminio e hidruro de diisobutilaluminio, para obtener ácido 1-metil-2-[N-[4-amidinofenil]aminometil]-benzimidazol-5-il-carboxílico-N-(2-piridil)-N-(2-etoxicarboniletil)amida;

b) opcionalmente, purificar dicho ácido 1-metil-2-[N-[4-amidinofenil] aminometil]-benzimidazol-5-il-carboxílico-N-(2-piridil)-N-(2-etoxicarboniletil)amida;

c) convertir dicho ácido 1-metil-2-[N-[4-amidinofenil]aminometil]benzimidazol-5-il-carboxílico-N-(2-piridil)-N-(2-etoxicarboniletil)amida a etexilato de dabigatrán o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

2. El proceso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde dicha reacción en la etapa a) se realiza a una temperatura de aproximadamente 10 °C a 20 °C.

3. El proceso de acuerdo con la reivindicación 2, en donde dicha reacción se realiza en presencia de un disolvente seleccionado entre el grupo que consiste en ácido acético, ácido fórmico, etanol, metanol, isopropanol, n-propanol, n-butanol y una mezcla de los mismos y en donde dicha purificación de ácido 1-metil-2-[N-[4-amidinofenil]aminometil]-benzimidazol-5-il-carboxílico-N-(2-piridil)-N-(2-etoxicarboniletil)amida se realiza mediante conversión a su sal de adición de ácido.

4. El proceso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde dicho proceso comprende las etapas de,

a) tratar etil-3-[(3 -amino-4-metilaminobenzoil)-N-(piridin-2-il)-amino]propanoato con un derivado de ácido acético seleccionado entre el grupo que consiste en cloruro de dicloroacetilo, dicloroanhídrido acético y ácido dicloroacético para obtener etil-3-{[(2-diclorometil-1-metil-1H-benzimidazol-5-il)carbonil]-(2-piridinil)amino}propanoato;

b) convertir dicho etil-3-{[(2-diclorometil-1-metil-1H-benzimidazol-5-il) carbonil]-(2-piridinil)amino}propanoato a etil-3-{[(2-formil-1-metil-1H-benzimidazol-5-il)carbonil]-(2-piridinil)amino}propanoato, ya sea

i. tratando etil-3-{[(2-diclorometil-1-metil-1H-benzimidazol-5-il) carbonil]-(2-piridinil) amino}propanoato con un agente formador de acetato en presencia de catalizador de transferencia de fase para formar el compuesto de diacetato;

ii. tratando el compuesto de diacetato con una base a una temperatura de al menos aproximadamente 35 °C para obtener etil-3-{[(2-formil-1-metil-1H-benzimidazol-5-il) carbonil]-(2-piridinil) amino}propanoato.

O

i. haciendo reaccionar etil-3-{[(2-diclorometil-1-metil-1H-benzimidazol-5-il) carbonil]-(2-piridinil) amino}propanoato con DMSO-base o metaperyodato sódico-DMF para obtener etil-3-{[(2-formil-1-metil-1H-benzimidazol-5-il)carbonil]-(2-piridinil)amino}propanoato;

ii. aislando etil-3-{[(2-formil-1-metil-1H-benzimidazol-5-il)carbonil]-(2-piridinil)amino}propanoato.

5. El proceso de acuerdo con la reivindicación 4, en donde dicho tratamiento en la etapa a) se realiza a una temperatura de aproximadamente 40 °C-80 °C en presencia de un disolvente seleccionado entre acetonitrilo, THF, clorobenceno, acetato de etilo, acetato de metilo o acetato de butilo y en donde dicho agente formador de acetato es acetato sódico o acetato potásico y dicho catalizador de transferencia de fase es una sal de amonio cuaternario.

6. El proceso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde dicho proceso comprende las etapas de,

a) tratar etil-3-[(3-amino-4-metilaminobenzoil)-N-(piridin-2-il)-amino]propanoato con ácido glicólico como el derivado de ácido acético en presencia de un disolvente seleccionado entre tolueno, xileno, heptano, ciclohexano, diclorometano, dicloroetano o metil tere butil éter a temperatura de reflujo para obtener etil-3-{[(2-hidroximetil-1-metil-1H-benzimidazol-5-il)carbonil]-(2-piridinil)amino}propanoato;

b) tratar etil-3-{[(2-hidroximetil-1-metil-1H-benzimidazol-5-il)carbonil]-(2-piridinil)amino}propanoato con un agente oxidante para obtener etil-3-{[(2-formil-1-metil-1H-benzimidazol-5-il)carbonil]-(2-piridinil)amino}propanoato.

7. El proceso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde dicho proceso comprende las etapas de,

a) tratar etil-3-[(3-amino-4-metilaminobenzoil)-N-(piridin-2-il)-amino]propanoato con un derivado de ácido acético seleccionado entre el grupo que consiste en ácido acético, anhídrido acético, cloruro de acetilo y bromuro de acetilo para obtener etil-3-{[(1,2-dimetil-1H-benzimidazol-5-il)carbonil]-(2-piridinil)amino}propanoato;

b) opcionalmente, tratar etil-3-{[(1,2-dimetil-1H-benzimidazol-5-il)carbonil]-(2-piridinil)amino}propanoato con un agente de halogenación para obtener etil-3-{[(2-dihalometil-1-metil-1H-benzimidazol-5-il) carbonil]-(2-piridinil)amino}propanoato;

c) tratar dicho etil-3-{[(1,2-dimetil-1H-benzimidazol-5-il)carbonil]-(2-piridinil)amino}propanoato o dicho etil-3-{[(2-dihalometil-1-metil-1H-benzimidazol-5-il)carbonil]-(2-piridinil)amino}propanoato con un agente oxidante para obtener etil-3-{[(2-formil-1-metil-1H-benzimidazol-5-il)carbonil]-(2-piridinil)amino}propanoato.

8. El proceso de acuerdo con la reivindicación 6 o la reivindicación 7, en donde dicho agente oxidante se selecciona entre dióxido de selenio, cloruro de cromilo, trióxido de cromo, permanganato de potasio, dióxido de manganeso, nitrato de amonio cérico, trifluoroacetato cérico, clorocromato de piridinio, óxido de plata o Bromina-DMSO y en donde dicho agente de halogenación se selecciona entre N-halosuccinimida, cloro, bromo, hipoclorito o hipobromito.

9. El proceso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde dicho proceso comprende tratar etil-3-[(3-amino-4-metilaminobenzoil)-N-(piridin-2-il)-amino]propanoato con ácido glioxílico como el derivado de ácido acético para obtener etil-3-{[(2-formil-1-metil-1H-benzimidazol-5-il)carbonil]-(2-piridinil)amino}propanoato.

10. El proceso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde dicho ácido 1-metil-2-[N-[4-amidinofenil]aminometil]-benzimidazol-5-il-carboxílico-N-(2-piridil)-N-(2-etoxicarboniletil)amida se purifica mediante conversión a su sal de mesilato y dicha conversión de ácido 1-metil-2-[N-[4-amidinofenil]aminometil]benzimidazol-5-il-carboxílico-N-(2-piridil)-N-(2-etoxicarboniletil)amida a etexilato de dabigatrán o sal farmacéuticamente aceptable del mismo que comprende tratar dicho ácido 1-metil-2-[N-[4-amidinofenil]aminometil]benzimidazol-5-il-carboxílico-N-(2-piridil)-N-(2-etoxicarboniletil)amida o sal del mismo con cloroformiato de n-hexilo para obtener etexilato de dabigatrán o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

11. Un compuesto de fórmula II

en la que R— C² H⁵ ;

y R-^f -CHO o -CH³ o -CHX² , en donde X=-Cl, -Br, -I

12. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 11, en donde

cuando R¹ = -CHO, R= -C² H⁵;

cuando R-^f - CHC^h , R= -C² H⁵; o

cuando R-f - CH³, R= -C² H⁵.

13. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 12, en donde el compuesto se selecciona entre el grupo que consiste en etil-3-{[(2-diclorometil-1-metil-1H-benzimidazol-5-il)carbonil]-(2-piridinil)amino}propanoato y etil-3-{[(2-formil-1-metil-1H-benzimidazol-5-il)carbonil]-(2-piridinil)amino}propanoato.

14. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 12, en donde el compuesto es etil-3-{[(1,2-dimetil-1H-benzimidazol-5-il)carbonil]-(2-piridinil)amino}propanoato.

15. Un proceso para la preparación de etexilato de dabigatrán o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que comprende las etapas de,

(i) convertir un compuesto de fórmula II

en la que R= -C² H⁵;

y R¹ — CH³ o -CHX² , en donde X= -Cl, -Br, -I, para obtener un compuesto de fórmula II en la que R= -C² H⁵ y Rⁱ = -CHO;

(ii) convertir dicho compuesto de fórmula II en la que R= -C² H⁵ y Rⁱ = -CHO, con 4-aminobenzamidina o N-hidroxi-4-aminobenzamidina seguido de la adición de un agente reductor seleccionado entre el grupo que consiste en borohidruro sódico, cianoborohidruro sódico, triacetoxi borohidruro sódico, borohidruro de litio, hidruro de litio y aluminio e hidruro de diisobutil-aluminio, para obtener ácido 1-metil-2-[N-[4-amidinofenil]aminometil]-benzimidazol-5-il-carboxílico-N-(2-piridil)-N-(2-etoxicarboniletil)amida; y

(iii) convertir dicho ácido 1-metil-2-[N-[4-amidinofenil]aminometil]benzimidazol-5-il-carboxílico-N-(2-piridil)-N-(2-etoxicarboniletil)amida a etexilato de dabigatrán o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

16. El proceso de acuerdo con la reivindicación 15, en donde dicho compuesto de fórmula II, en la que Rⁱ = -CH³ o -CHX² , en donde X es -Cl, -Br o -I, se selecciona entre el grupo que consiste en etil-3-{[(1,2-dimetil-1H-benzimidazol-5-il)carbonil]-(2-piridinil)amino}propanoato y etil-3-{[(2-diclorometil-1-metil-1H-benzimidazol-5-il)carbonil]-(2-piridinil)amino}propanoato y en donde dicho compuesto de Fórmula II, en la que R¹ = -CHO es etil-3-{[(2-formil-1-metil-1H-benzimidazol-5-il)carbonil]-(2-piridinil)amino}propanoato.

17. Un proceso para la preparación de un compuesto de Fórmula II como se define en la reivindicación 11, en la que R¹ = -CHO, R= -C² H⁵ , en donde el proceso comprende hacer reaccionar ácido 2-formil-1-metil-1H-benzimidazol-5-carboxílico con ácido 3-[N-(2-piridinil)-amino]propanoico o éster etílico del mismo en presencia de un agente de halogenación seleccionado entre cloruro de tionilo, tricloruro de fósforo o pentacloruro de fósforo para obtener éster etílico del ácido 3-{[(2-formil-1-metil-1H-benzimidazol-5-il)carbonil]-(2-piridinil)amino}propanoico.

18. El proceso de acuerdo con la reivindicación 17, en donde dicho ácido 2-formil-1-metil-1H-benzimidazol-5-carboxílico se prepara mediante un proceso que comprende las etapas de,

a) tratar ácido 3-amino-4-(metilamino)benzoico o ésteres del mismo con haluro de dihaloacetilo, dihaloanhídrido acético o ácido dihaloacético para obtener ácido 2-(dihalometil)-1-metil-1H-benzimidazol-5-carboxílico o éster del mismo;

b) tratar ácido 2-(dihalometil)-1-metil-1H-benzimidazol-5-carboxílico o éster del mismo con DMSO-base o metaperyodato sódico-DMF para obtener ácido 2-formil-1-metil-1H-benzimidazol-5-carboxílico.

O

a) tratar ácido 3-amino-4-(metilamino)benzoico o ésteres del mismo con ácido glicólico para obtener ácido 2-hidroximetil-1-metil-1H-benzimidazol-5-carboxílico o un éster del mismo;

b) someter ácido 2-hidroximetil-1-metil-1H-benzimidazol-5-carboxílico o éster del mismo a oxidación usando dióxido de manganeso, peryodinano de Dess-Martin o cloroformiato de piridinio para obtener ácido 2-formil-1-metil-1H-benzimidazol-5-carboxílico.

O

a) tratar ácido 3-amino-4-(metilamino)benzoico o ésteres del mismo con ácido acético, anhídrido acético, cloruro de acetilo o bromuro de acetilo para obtener ácido 1,2-dimetil-1H-benzimidazol-5-carboxílico o éster del mismo; y b) someter ácido 1,2-dimetil-1H-benzimidazol-5-carboxílico o éster del mismo a oxidación usando dióxido de manganeso, peryodinano de Dess-Martin o cloroformiato de piridinio para obtener ácido 2-formil-1-metil-1H-benzimidazol-5-carboxílico.

O

tratar ácido 3-amino-4-(metilamino)benzoico o éster del mismo con ácido glioxílico para obtener ácido 2-formil-1-metil-1H-benzimidazol-5-carboxílico.

19. El proceso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde dicho etexilato de dabigatrán se convierte a mesilato de etexilato de dabigatrán, mediante un proceso que comprende,

a) tratar etexilato de dabigatrán en un disolvente seleccionado entre acetona, acetonitrilo, tetrahidrofurano, acetato de etilo, acetato de metilo, dimetil formamida, dimetil acetamida o dimetilsulfóxido para obtener una solución;

b) tratar la solución de la etapa a) con ácido metanosulfónico para obtener una mezcla; y

c) aislar mesilato de etexilato de dabigatrán de Forma I a partir de dicha mezcla.

20. El proceso de acuerdo con la reivindicación 19, en donde dicho etexilato de dabigatrán es etexilato de dabigatrán anhidro de Forma I o tetrahidrato de etexilato de dabigatrán.

21. El proceso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde dicho etexilato de dabigatrán obtenido es tetrahidrato y en donde dicha conversión a mesilato de etexilato de dabigatrán comprende las etapas de,

a) obtener una solución de tetrahidrato de etexilato de dabigatrán;

b) añadir la solución obtenida a una solución de ácido metanosulfónico para obtener una mezcla;

c) aislar mesilato de etexilato de dabigatrán de Forma I a partir de dicha mezcla.

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