JP6293168B2 - 新規の化合物、その薬学的に許容可能な塩又は光学異性体、それを作製する方法、及びそれを有効成分として含有するウイルス疾患の予防又は治療用の医薬組成物 - Google Patents
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Description
Xaは−OH又は−NH2であり、
R1、R2、R3、R4a、R4b、R4c及びR4d、R5、X及びLは上記式1及び式2で規定される通りである。
R1は−H、直鎖若しくは分岐C1〜6アルキル、又は−NO2であり、
R2は−H、直鎖若しくは分岐C1〜6アルキル、又は−NH2であり、
R3は−H、又は直鎖若しくは分岐C1〜6アルキルであり、
R4a、R4b、R4c及びR4dは独立して−H、又は直鎖若しくは分岐C1〜6アルキルであり、
Xは−O−、−NH−又は−NR6−であり、ここでR6は直鎖又は分岐C1〜6アルキルであり、
Lは単結合、
R5は−CN、直鎖又は分岐C1〜10アルキル、直鎖又は分岐ハロゲン化C1〜10アルキル、フェニル、フェニルで置換された直鎖又は分岐C1〜6アルキル、フェニルで置換された直鎖又は分岐C1〜6アルケニル、N、O及びSからなる群から選択される1つ又は複数のヘテロ原子を含む5又は6原子ヘテロアリール、N、O及びSからなる群から選択される1つ又は複数のヘテロ原子を含む5〜8原子ヘテロシクロアルキル、N、O及びSからなる群から選択される1つ又は複数のヘテロ原子を含む5〜8原子ヘテロシクロアルケニル、
R7及びR8は独立して−H、直鎖又は分岐C1〜6アルキル、非置換の又は少なくとも1つの直鎖若しくは分岐アルキルで置換されたフェニル、
R9、R10及びR11は独立して−H、又は直鎖若しくは分岐C1〜10アルキルであり、 Zは−O−又は−S−であり、
f、g、h及びiは独立して0〜5の整数であり、
上記式1及び式2で表される化合物は互いに平衡状態で存在する。
R1は−H、直鎖若しくは分岐C1〜3アルキル又は−NO2であり、
R2は−H、直鎖若しくは分岐C1〜3アルキル又は−NH2であり、
R3は−H、又は直鎖若しくは分岐C1〜3アルキルであり、
R4a、R4b、R4c及びR4dは独立して−H、又は直鎖若しくは分岐C1〜4アルキルであり、
Xは−O−、−NH−又は−NR6−であり、ここでR6は直鎖又は分岐C1〜3アルキルであり、
Lは単結合、
R5は−CN、直鎖又は分岐C1〜8アルキル、直鎖又は分岐ハロゲン化C1〜8アルキル、フェニル、フェニルで置換された直鎖又は分岐C1〜3アルキル、フェニルで置換された直鎖又は分岐C1〜3アルケニル、N、O及びSからなる群から選択される1つ又は複数のヘテロ原子を含む5又は6原子ヘテロアリール、N、O及びSからなる群から選択される1つ又は複数のヘテロ原子を含む5又は6原子ヘテロシクロアルキル、N、O及びSからなる群から選択される1つ又は複数のヘテロ原子を含む5又は6原子ヘテロシクロアルケニル、
R7及びR8は独立して−H、直鎖又は分岐C1〜4アルキル、非置換の又は少なくとも1つの直鎖若しくは分岐アルキルで置換されたフェニル、
R9、R10及びR11は独立して−H、又は直鎖若しくは分岐C1〜6アルキルであり、
Zは−O−又は−S−であり、
f、g、h及びiは独立して0〜3の整数である。
R1は−H又は−NO2であり、
R2は−H又は−NH2であり、
R3は−H又はメチルであり、
R4a、R4b、R4c及びR4dは独立して−H、メチル又はイソプロピルであり、
Xは−O−、−NH−又は−N(CH3)−であり、
Lは単結合、
R5は−CN、直鎖又は分岐C1〜6アルキル、直鎖ハロゲン化C1〜2アルキル、フェニル、フェニルで置換された直鎖C1〜2アルキル、フェニルで置換された直鎖C2アルケニル、N、O及びSからなる群から選択される1つ又は複数のヘテロ原子を含む5又は6原子ヘテロアリール、N、O及びSからなる群から選択される1つ又は複数のヘテロ原子を含む6原子ヘテロシクロアルキル、N、O及びSからなる群から選択される1つ又は複数のヘテロ原子を含む5原子ヘテロシクロアルキニル、
R7及びR8は独立して−H、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ジメチルフェニル、
R9、R10及びR11は独立して−H、メチル、エチル又はt−ブチルであり、
Zは−O−又は−S−であり、
f、g、h及びiは独立して0〜2の整数である。
1)N−(4b−ヒドロキシ−7−イソプロピル−10−オキソ−9b,10−ジヒドロ−4bH−ベンゾ[d]インデノ[1,2−b]フラン−9b−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)−2−オキソアセトアミド、
2)N−(4b−ヒドロキシ−7−イソプロピル−10−オキソ−9b,10−ジヒドロ−4bH−インデノ[1,2−b]ベンゾフラン−9b−イル)−2−オキソ−2−(チオフェン−2−イル)アセトアミド、
3)N−(4b−ヒドロキシ−7−イソプロピル−10−オキソ−9b,10−ジヒドロ−4bH−インデノ[1,2−b]ベンゾフラン−9b−イル)−3−(2−ニトロフェニル)−2−オキソプロパンアミド、
4)N−(4b−ヒドロキシ−7−イソプロピル−10−オキソ−9b,10−ジヒドロ−4bH−インデノ[1,2−b]ベンゾフラン−9b−イル)−2−オキソプロパンアミド、
5)N−(4b−ヒドロキシ−7−イソプロピル−10−オキソ−9b,10−ジヒドロ−4bH−インデノ[1,2−b]ベンゾフラン−9b−イル)−2−オキソペンタンアミド、
6)N−(4b−ヒドロキシ−7−イソプロピル−10−オキソ−9b,10−ジヒドロ−4bH−インデノ[1,2−b]ベンゾフラン−9b−イル)−2−オキソオクタンアミド、
7)2−(フラン−2−イル)−6)−N−(4b−ヒドロキシ−7−イソプロピル−10−オキソ−9b,10−ジヒドロ−4bH−インデノ[1,2−b]ベンゾフラン−9b−イル)−2−オキソアセトアミド、
8)N−(4b−ヒドロキシ−7−イソプロピル−4−ニトロ−10−オキソ−9b,10−ジヒドロ−4bH−インデノ[1,2−b]ベンゾフラン−9b−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)−2−オキソアセトアミド、
9)N−(4b−ヒドロキシ−7−イソプロピル−10−オキソ−9b,10−ジヒドロ−4bH−インデノ[1,2−b]ベンゾフラン−9b−イル)−3−(4−ヒドロキシフェニル)−2−オキソプロパンアミド、
10)N−(1−アミノ−4b−ヒドロキシ−7−イソプロピル−10−オキソ−9b,10−ジヒドロ−4bH−インデノ[1,2−b]ベンゾフラン−9b−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)−2−オキソアセトアミド、
11)N−(1−アミノ−4b−ヒドロキシ−7−イソプロピル−10−オキソ−9b,10−ジヒドロ−4bH−インデノ[1,2−b]ベンゾフラン−9b−イル)−2−オキソ−2−フェニルアセトアミド、
12)N−(4b−ヒドロキシ−7,8−ジメチル−10−オキソ−9b,10−ジヒドロ−4bH−インデノ[1,2−b]ベンゾフラン−9b−イル)−2−オキソ−2−フェニルアセトアミド、
13)N−(4b−ヒドロキシ−7,8−ジメチル−10−オキソ−9b,10−ジヒドロ−4bH−インデノ[1,2−b]ベンゾフラン−9b−イル)−(1H−インドール−3−イル)−2−オキソアセトアミド、
14)N−(4b−ヒドロキシ−7,8−ジメチル−10−オキソ−9b,10−ジヒドロ−4bH−インデノ[1,2−b]ベンゾフラン−9b−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)−2−オキソプロパンアミド、
15)N−(4b−ヒドロキシ−7−イソプロピル−10−オキソ−9b,10−ジヒドロ−4bH−インデノ[1,2−b]ベンゾフラン−9b−イル)−2−オキソ−2−フェニルアセトアミド、
16)N−(4b−ヒドロキシ−7−イソプロピル−4−ニトロ−10−オキソ−9b,10−ジヒドロ−4bH−インデノ[1,2−b]ベンゾフラン−9b−イル)−2−オキソ−2−フェニルアセトアミド、
17)N−(4b−ヒドロキシ−7−イソプロピル−10−オキソ−9b,10−ジヒドロ−4bH−インデノ[1,2−b]ベンゾフラン−9b−イル)−4−(メチルチオ)−2−オキソブタンアミド、
18)4b−ヒドロキシ−7−イソプロピル−10−オキソ−4b,10−ジヒドロ−9bH−インデノ[1,2−b]ベンゾフラン−9b−イルプロピルカルバメート、
19)N−(4b−ヒドロキシ−7−イソプロピル−4−ニトロ−10−オキソ−4b,10−ジヒドロ−9bH−インデノ[1,2−b]ベンゾフラン−9b−イル)−2−オキソプロパンアミド、
20)N1−(2,6−ジメチルフェニル)−N2−(4b−ヒドロキシ−7−イソプロピル−10−オキソ−4b,10−ジヒドロ−9bH−インデノ[1,2−b]ベンゾフラン−9b−イル)オキサルアミド、
21)N1−(4b−ヒドロキシ−7−イソプロピル−10−オキソ−4b,10−ジヒドロ−9bH−インデノ[1,2−b]ベンゾフラン−9b−イル)−N2,N2−ジメチルオキサルアミド、
22)N−(1−アミノ−4b−ヒドロキシ−7−イソプロピル−10−オキソ−4b,10−ジヒドロ−9bH−インデノ[1,2−b]ベンゾフラン−9b−イル)−2−オキソプロパンアミド、
23)N−(4b−ヒドロキシ−7−イソプロピル−10−オキソ−4b,10−ジヒドロ−9bH−インデノ[1,2−b]ベンゾフラン−9b−イル)−2−オキソ−2−(3,4,5−トリメトキシフェニル)アセトアミド、
24)(E)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−N−(4b−ヒドロキシ−7−イソプロピル−10−オキソ−4b,10−ジヒドロ−9bH−インデノ[1,2−b]ベンゾフラン−9b−イル)−2−オキソブタ−3−エンアミド、
25)N−(4b−ヒドロキシ−7−イソプロピル−4−ニトロ−10−オキソ−4b,10−ジヒドロ−9bH−インデノ[1,2−b]ベンゾフラン−9b−イル)−3−(2−ニトロフェニル)−2−オキソプロパンアミド、
26)N1−(2,6−ジメチルフェニル)−N2−(4b−ヒドロキシ−7−イソプロピル−4−ニトロ−10−オキソ−4b,10−ジヒドロ−9bH−インデノ[1,2−b]ベンゾフラン−9b−イル)オキサルアミド、
27)N1−(4b−ヒドロキシ−7−イソプロピル−10−オキソ−4b,10−ジヒドロ−9bH−インデノ[1,2−b]ベンゾフラン−9b−イル)−N2−メチルオキサルアミド、
28)N−(4b−ヒドロキシ−7−イソプロピル−4−ニトロ−10−オキソ−4b,10−ジヒドロ−9bH−インデノ[1,2−b]ベンゾフラン−9b−イル)−3−メチル−2−オキソペンタンアミド、
29)N−(4b−ヒドロキシ−7−イソプリル(isopryl)−10−オキソ−4b,10−ジヒドロ−9bH−インデノ[1,2−b]ベンゾフラン−9b−イル)−3−メチル−2−オキソペンタンアミド、
30)N1−(4b−ヒドロキシ−7−イソプロピル−4−ニトロ−10−オキソ−4b,10−ジヒドロ−9bH−インデノ[1,2−b]ベンゾフラン−9b−イル)−N2−N2−ジメチルオキサルアミド、
31)N1−(1−アミノ−4b−ヒドロキシ−7−イソプロピル−10−オキソ−4b,10−ジヒドロ−9bH−インデノ[1,2−b]ベンゾフラン−9b−イル)−N2,N2−ジメチルオキサルアミド、
32)エチル2−((4b−ヒドロキシ−7−イソプロピル−10−オキソ−4b,10−ジヒドロ−9bH−インデノ[1,2−b]ベンゾフラン−9b−イル)アミノ)−2−オキソアセテート、
33)エチル2−((4b−ヒドロキシ−7−イソプロピル−4−ニトロ−10−オキソ−4b,10−ジヒドロ−9bH−インデノ[1,2−b]ベンゾフラン−9b−イル)アミノ)−2−オキソアセテート、
34)N−(4b−ヒドロキシ−7−イソプロピル−4−ニトロ−10−オキソ−4b,10−ジヒドロ−9bH−インデノ[1,2−b]ベンゾフラン−9b−イル)−2−オキソペンタンアミド、
35)N−(4b−ヒドロキシ−7−イソプロピル−4−ニトロ−10−オキソ−4b,10−ジヒドロ−9bH−インデノ[1,2−b]ベンゾフラン−9b−イル)−2−オキソオクタンアミド、
36)エチル2−((1−アミノ−4b−ヒドロキシ−7−イソプロピル−10−オキソ−4b,10−ジヒドロ−9bH−インデノ[1,2−b]ベンゾフラン−9b−イル)アミノ)−2−オキソアセテート、
37)N−(4b−ヒドロキシ−7−イソプロピル−10−オキソ−4b,10−ジヒドロ−9bH−インデノ[1,2−b]ベンゾフラン−9b−イル)−3,3−ジメチル−2−オキソブタンアミド、
38)N−(4b−ヒドロキシル−7−イソプロピル−4−ニトロ−10−オキソ−4b,10−ジヒドロ−9bH−インデノ[1,2−b]ベンゾフラン−9b−イル)−4−メチル−2−オキソペンタンアミド、
39)N−(4b−ヒドロキシ−7−イソプロピル−10−オキソ−4b,10−ジヒドロ−9bH−インデノ[1,2−b]ベンゾフラン−9b−イル)−2−オキソ−4−フェニルブタンアミド、
40)N−(1−アミノ−4b−ヒドロキシ−7−イソプロピル−10−オキソ−4b,10−ジヒドロ−9bH−インデノ[1,2−b]ベンゾフラン−9b−イル)−3−メチル−2−オキソペンタンアミド、
41)3−ブロモ−N−(4b−ヒドロキシ−7−イソプロピル−10−オキソ−4b,10−ジヒドロ−9bH−インデノ[1,2−b]ベンゾフラン−9b−イル)−2−オキソプロパンアミド、
42)N−(4b−ヒドロキシ−7−イソプロピル−10−オキソ−4b,10−ジヒドロ−9bH−インデノ[1,2−b]ベンゾフラン−9b−イル)−2,4−ジオキソ−4−(ピリジン−4−イル)ブタンアミド、
43)4−((4b−ヒドロキシ−7−イソプロピル−10−オキソ−4b,10−ジヒドロ−9bH−インデノ[1,2−b]ベンゾフラン−9b−イル)アミノ)−4−オキソブタン酸、
44)N1−(4b−ヒドロキシ−7−イソプロピル−10−オキソ−4b,10−ジヒドロ−9bH−インデノ[1,2−b]ベンゾフラン−9b−イル)−N4,N4−ジメチルスクシンアミド、
45)N1−(4b−ヒドロキシ−7−イソプロピル−10−オキソ−4b,10−ジヒドロ−9bH−インデノ[1,2−b]ベンゾフラン−9b−イル)−N4−イソプロピルスクシンアミド、
46)N−(4b−ヒドロキシ−7−イソプロピル−10−オキソ−4b,10−ジヒドロ−9bH−インデノ[1,2−b]ベンゾフラン−9b−イル)シアナミド、
47)N1−(4−アミノ−(4b−ヒドロキシ−7−イソプロピル−10−オキソ−4b,10−ジヒドロ−9bH−インデノ[1,2−b]ベンゾフラン−9b−イル)−N2−(2,6−ジメチルフェニル)オキサルアミド、
48)N−(4b−ヒドロキシ−7−イソプロピル−10−オキソ−4b,10−ジヒドロ−9bH−インデノ[1,2−b]ベンゾフラン−9b−イル)−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)−2−オキソアセトアミド、
49)N−(1−アミノ−(4b−ヒドロキシ−7−イソプロピル−10−オキソ−4b,10−ジヒドロ−9bH−インデノ[1,2−b]ベンゾフラン−9b−イル)−4−メチル−2−オキソペンタンアミド、
50)N−(1−アミノ−4b−ヒドロキシ−7−イソプロピル−10−オキソ−4b,10−ジヒドロ−9bH−インデノ[1,2−b]ベンゾフラン−9b−イル)−2−オキソヘキサンアミド、
51)N−(4b−ヒドロキシ−7−イソプロピル−1−ニトロ−10−オキソ−4b,10−ジヒドロ−9bH−インデノ[1,2−b]ベンゾフラン−9b−イル)−2−メシチル−2−オキソアセトアミド、
52)N−(1−アミノ−(4b−ヒドロキシ−7−イソプロピル−10−オキソ−4b,10−ジヒドロ−9bH−インデノ[1,2−b]ベンゾフラン−9b−イル)−2−オキソペンタンアミド、
53)N−(4b−ヒドロキシ−7−イソプロピル−4−ニトロ−10−オキソ−4b,10−ジヒドロ−9bH−インデノ[1,2−b]ベンゾフラン−9b−イル)−2−オキソ−4−フェニルブタンアミド、
54)N−(1−アミノ−4b−ヒドロキシ−7−イソプロピル−10−オキソ−4b,10−ジヒドロ−9bH−インデノ[1,2−b]ベンゾフラン−9b−イル)−2−メシチル−2−オキソアセトアミド、
55)N,N’−ジ−tert−ブトキシカルボニル[1]−(4b−ヒドロキシ−7−イソプロピル−10−オキソ−4b,10−ジヒドロ−9bH−インデノ[1,2−b]ベンゾフラン−9b−イル)]グアニジン、
56)tert−ブチル(4b−ヒドロキシ−7−イソプロピル−10−オキソ−4b,10−ジヒドロ−9bH−インデノ[1,2−b]ベンゾフラン−9b−イル)エタン−1,2−ジイルジカルバメート、
57)4−((4b−ヒドロキシ−7−イソプロピル−10−オキソ−4b,10−ジヒドロ−9bH−インデノ[1,2−b]ベンゾフラン−9b−イル)アミノ)−4−オキソブタン酸、
58)N−(4b−ヒドロキシ−7−イソプロピル−4−ニトロ−10−オキソ−4b,10−ジヒドロ−9bH−インデノ[1,2−b]ベンゾフラン−9b−イル)−2−オキソ−2−(3,4,5−トリメトキシフェニル)アセトアミド、
59)N−(4b−ヒドロキシ−7−イソプロピル−4−ニトロ−10−オキソ−4b,10−ジヒドロ−9bH−インデノ[1,2−b]ベンゾフラン−9b−イル)−2−オキソ−4−フェニルブタンアミド、
60)N−(4b−ヒドロキシ−7−イソプロピル−10−オキソ−4b,10−ジヒドロ−9bH−インデノ[1,2−b]ベンゾフラン−9b−イル)アセトイミドアミド、
61)1−(4b−ヒドロキシ−7−イソプロピル−10−オキソ−4b,10−ジヒドロ−9bH−インデノ[1,2−b]ベンゾフラン−9b−イル)チオ尿素、
62)7−イソプロピル−4b−メトキシ−10−オキソ−4b,10−ジヒドロ−9bH−インデノ[1,2−b]ベンゾフラン−9b−イルエチルカルバメート、
63)tert−ブチル(2−((4b−ヒドロキシ−7−イソプロピル−10−オキソ−4b,10−ジヒドロ−9bH−インデノ[1,2−b]ベンゾフラン−9b−イル)アミノ)−2−オキソエチル)カルバメート、
64)2−アミノ−N−(4b−ヒドロキシ−7−イソプロピル−10−オキソ−4b,10−ジヒドロ−9bH−インデノ[1,2−b]ベンゾフラン−9b−イル)アセトアミド、
65)4b−ヒドロキシ−7,8−ジメチル−9b−(メチルアミノ)−4b,9b−ジヒドロ−10H−インデノ[1,2−b]ベンゾフラン−10−オン、
66)N−tert−ブトキシカルボニル[N3−(4b−ヒドロキシ−7−イソプロピル−10−オキソ−4b,10−ジヒドロ−9bH−インデノ[1,2−b]ベンゾフラン−9b−イル)]グアニジン、
67)N,N’−ジ−tert−ブトキシカルボニル[1−(4b−ヒドロキシ−7,8−ジメチル−10−オキソ−4b,10−ジヒドロ−9bH−インデノ[1,2−b]ベンゾフラン−9b−イル)]−1−メチルグアニジン、
68)N−(4b−ヒドロキシ−7−イソプロピル−10−オキソ−4b,10−ジヒドロ−9bH−インデノ[1,2−b]ベンゾフラン−9b−イル)チオフェン−2−スルホンアミド、
69)N−(4b−ヒドロキシ−7−イソプロピル−4−ニトロ−10−オキソ−4b,10−ジヒドロ−9bH−インデノ[1,2−b]ベンゾフラン−9b−イル)ベンゼンスルホンアミド、
70)4b−ヒドロキシ−7,8−ジメチル−9b−(ピリジン−2−イルアミノ)−4b,9b)−ジヒドロ−10H−インデノ[1,2−b]ベンゾフラン−10−オン、
71)N−(4b−ヒドロキシ−7−イソプロピル−10−オキソ−4b,10−ジヒドロ−9bH−インデノ[1,2−b]ベンゾフラン−9b−イル)プロパン−1−スルホンアミド、
72)1−クロロ−N−(4b−ヒドロキシ−7−イソプロピル−10−オキソ−4b,10−ジヒドロ−9bH−インデノ[1,2−b]ベンゾフラン−9b−イル)メタンスルホンアミド、
73)9b−((4,5−ジヒドロチアゾール−2−イル)アミノ)−4b−ヒドロキシ−7−イソプロピル−4b,9b−ジヒドロ−10H−インデノ−[1,2−b]ベンゾフラン−10−オン、
74)4b−ヒドロキシ−7−イソプロピル−9b−(オキサゾール−2−イルアミノ)−4b,9b−ジヒドロ−10H−インデノ[1,2−b]ベンゾフラン−10−オン、及び、
75)4b−ヒドロキシ−7−イソプロピル−9b−(ピリジン−2−イルアミノ)−4b,9b−ジヒドロ−10H−インデノ[1,2−b]ベンゾフラン−10−オン。
[反応方程式1]
Xaは−OH又は−NH2であり、
R1、R2、R3、R4a、R4b、R4c、R4d、R5、X及びLは上記式1及び式2で規定される通りである。
2−(1H−インドール−3−イル)−2−オキソ酢酸(352mg、1.86mmol)、EDCI(1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド)(355mg、1.86mmol)及びHOBt(ヒドロキシルベンゾトリアゾール)(251mg、1.86mmol)を塩化メチレン(MC)(10ml)に溶解し、9b−アミノ−4b−ヒドロキシ−7−イソプロピル−4bH−ベンゾ[d]インデノ[1,2−b]フラン−10(9bH)−オン(500mg、1.69mmol)を添加し、混合物を常温で1日撹拌する。反応混合物を塩化メチレンで抽出して有機層を回収し、層をMgSO4下で乾燥させ、減圧濃縮する。濃縮した化合物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:n−ヘキサン=1:1)を用いて精製し、N−(4b−ヒドロキシ−7−イソプロピル−10−オキソ−9b,10−ジヒドロ−4bH−ベンゾ[d]インデノ[1,2−b]フラン−9b−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)−2−オキソアセトアミド(199mg、25%)を得る。
LCMSについて466.93[M+H]+、933.23[2M+H]+。
2−オキソ−2−(チオフェン−2−イル)酢酸(107mg、1.07mmol)をDMF(3ml)に溶解した後、温度を0℃まで下げ、溶液を撹拌する。10分後に、トリエチルアミン(TEA)(213mg、1.07mmol)及びHATU(407mg、1.07mmol)を添加し、10分間撹拌してから温度を0℃まで下げ、9b−アミノ−4b−ヒドロキシ−7−イソプロピル−4bH−インデノ[1,2−b]ベンゾフラン−10(9bH)−オン(300mg、1.02mmol)を添加する。次に、温度を常温に上げた後、溶液を一晩撹拌する。水で洗浄した後、水分をNa2SO4で除去する。濾過及び濃縮の後、カラムクロマトグラフィー(EA:Hex=3:7)による精製を行い、標的化合物(52mg、28%)を得る。
LCMSについて433.75[M+H]+、866.87[2M+H]+。
2−ニトロフェニルピルビン酸(390mg、1.86mmol)をDMF:DCM(1:2、15ml)に入れた後、EDCI(487mg、2.54mmol)を0℃で添加する。次に、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(343mg、2.54mmol)を添加した後、撹拌を室温で15〜30分間行う。次に、9b−アミノ−4b−ヒドロキシ−7−イソプロピル−4bH−インデノ[1,2−b]ベンゾフラン−10(9bH)−オン(500mg、1.69mmol)を添加し、TEA(0.709ml、5.09mmol)を添加する。60℃で2日間撹拌した後、水(100ml)を添加する。有機層を酢酸エチル(70ml×3)で分離した後、層を回収し、水(50ml)及びブライン(50ml)で洗浄し、水分を硫酸ナトリウムで除去する。濃縮の後、精製をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(25%酢酸エチル:ヘキサン)で行い、100mg(24%)の標的化合物を得る。
LCMS:486.90(M+H)+。
9b−アミノ−4b−ヒドロキシ−7−イソプロピル−4bH−インデノ[1,2−b]ベンゾフラン−10(9bH)−オン(500mg、1.69mmol)を無水DCM(15ml)に添加し、温度を0℃まで下げた後、ピリジン(0.276ml、3.39mmol)を添加する。次いで、ピルビン酸(0.13ml、1.86mmol)及びPOCl3(0.175ml、1.86mmol)を0℃でこの順に添加する。室温で撹拌した後、水(100ml)及びDCM(100ml×2)を用いて分離した有機層を回収し、希HCl(1N、50ml)、水(50ml)及びブライン(50ml)でこの順に洗浄する。水分を無水硫酸ナトリウムで除去し、続いて濃縮した後、精製をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中25%の酢酸エチル)で行い、130mg(21%)の白色の標的化合物を得る。
LCMS:365.92(M+H)+。
9b−a9b−アミノ−4b−ヒドロキシ−7−イソプロピル−4bH−インデノ[1,2−b]ベンゾフラン−10(9bH)−オン(500mg、1.69mmol)を無水DCM(15ml)に添加し、温度を0℃まで下げた後、ピリジン(0.276ml、3.39mmol)を添加する。次いで、2−オキサ吉草酸(207mg、1.78mmol)及びPOCl3(0.175ml、1.86mmol)を0℃でこの順に添加する。室温で15時間撹拌した後、水(100ml)及びDCM(100ml×2)を用いて分離した有機層を回収し、希HCl(1N、50ml)、水(50ml)及びブライン(50ml)でこの順に洗浄する。水分を無水硫酸ナトリウムで除去し、続いて濃縮した後、精製をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中25%の酢酸エチル)で行い、240mg(37%)の白色の標的化合物を得る。
LCMS:393.97(M+H)+。
9b−アミノ−4b−ヒドロキシ−7−イソプロピル−4bH−インデノ[1,2−b]ベンゾフラン−10(9bH)−オン(500mg、1.69mmol)を無水DCM(15ml)に添加した後、温度を0℃まで下げる。ピリジン(0.296ml、3.39mmol)を添加した後、2−オキサオクタン酸(281mg、1.78mmol)及びPOCl3(0.175ml、1.86mmol)を0℃でこの順に添加する。室温で15時間撹拌した後、水(100ml)及びDCM(100ml×2)を用いて分離した有機層を回収し、希HCl(1N、50ml)、水(50ml)及びブライン(50ml)でこの順に洗浄する。水分を無水硫酸ナトリウムで除去し、続いて濃縮した後、精製をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中15%の酢酸エチル)で行い、140mg(20%)の白色の標的化合物を得る。
LCMS:435.97(M+H)+。
2−オキサ−2−フリル酢酸(237mg、1.69mmol)をDMF:DCM(1:2、15ml)に添加した後、EDCI(487mg、2.54mmol)を0℃で添加する。1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(343mg、2.54mmol)を添加した後、撹拌を室温で15〜30分間行う。9b−アミノ−4b−ヒドロキシ−7−イソプロピル−4bH−インデノ[1,2−b]ベンゾフラン−10(9bH)−オン(500mg、1.69mmol)を添加した後、撹拌を室温で2日間行う。水(100ml)及び酢酸エチル(70ml×3)を用いて分離した有機層を回収した後、水(50ml)及びブライン(50ml)でこの順に洗浄する。水分を無水硫酸ナトリウムで除去し、続いて濃縮した後、精製をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中25%の酢酸エチル)で行い、40mg(6%)の白色の標的化合物を得る。
LCMS:417.90(M+H)+。
3−インドールグリオキサル酸(195mg、1.03mmol)をDMF:DCM(1:2、10ml)に入れ、EDCI(296mg、1.54mmol)を0℃で添加する。
LCMS:511.86(M+H)+。
3−(4−ヒドロキシフェニル)−2−オキソプロパン酸(97mg、0.54mmol)をDMF(3ml)に溶解した後、温度を0℃まで下げ、撹拌を行う。10分後、トリエチルアミン(TEA)(78mg、0.77mmol)及びHATU(205mg、0.54mmol)を添加する。10分間撹拌した後、温度を0℃まで下げ、9b−アミノ−4b−ヒドロキシ−7−イソプロピル−4bH−インデノ[1,2−b]ベンゾフラン−10(9bH)−オン(150mg、0.51mmol)を添加する。温度を常温に上げ、撹拌を一晩行う。水ですすいだ後、水分をNa2SO4で除去し、濾過及び濃縮を行い、精製をカラムクロマトグラフィー(EA:Hex=3:7)で行って、標的化合物(14mg、6%)を得る。
LCMSについて457.83[M+H]+、915.14[2M+H]+
N−(1−アミノ−4b−ヒドロキシ−7−イソプロピル−10−オキソ−9b,10−ジヒドロ−4bH−インデノ[1,2−b]ベンゾフラン−9b−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)−2−オキソアセトアミドの調製
b−ヒドロキシ−7−イソプロピル−4−ニトロ−10−オキソ−7b,10−ジヒドロ−4bH−インデノ[1,2−b]ベンゾフラン−9b−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)−2−オキソアセトアミド(70mg、0.14mmol)をエタノール:水(10:1、10ml:1ml)に入れた後、混合物を60℃に加熱する。鉄(23mg、0.41mmol)及び2滴の濃HClを添加した後、加熱及び還流を3時間行う。生じた化合物を高温のセライトベッドで濾過し、液体を酢酸エチル(15ml×2)で洗浄した後、濃縮してから酢酸エチル(100ml)を添加する。
LCMS:481.90(M+H)+。
N−(4b−ヒドロキシ−7−イソプロピル−4−ニトロ−10−オキソ−9b,10−ジヒドロ−4bH−インデノ[1,2−b]ベンゾフラン−9b−イル)−2−オキソ−フェニルアセトアミド(100mg、0.21mmol)をエタノール:水(10:1、10ml:1ml)に添加した後、混合物を60℃に加熱する。鉄(36mg、0.64mmol)及び2滴の濃HClを添加した後、還流及び加熱を2時間行う。生じた化合物を高温のセライトベッドで濾過した後、液体を酢酸エチル(15ml×2)で洗浄し、続いて濃縮してから酢酸エチル(100ml)を添加する。飽和NaHCO3(20ml)、水(20ml)及びブライン(20ml)でこの順に洗浄した後、水分を無水硫酸ナトリウムで除去する。濃縮及び乾燥の後、少量のDCMを添加した後、超音波を適用する。この時点で形成される固体化合物を濾過して、黄色の標的化合物(90mg、90%)を得る。
LCMS:442.92(M+H)+。
2−オキソ−2−フェニルアセテート(281mg、1.0mmol)をDCM(10.0ml)に溶解した後、温度を0℃まで下げる。EDCI(230mg、1.2mmol)を0℃に置いた後、撹拌を10分間行う。HOBt(162mg、1.2mmol)を0℃で添加した後、10分間撹拌し、9b−アミノ−4b−ヒドロキシ−7,8−ジメチル−4bH−インデノ[1,2−b]ベンゾフラン−10(9bH)−オン(281mg、1.0mol)を0℃で添加した後、撹拌を室温で12時間行う。水で洗浄し、水分をNa2SO4で除去し、減圧濃縮し、カラムで精製すると、標的化合物(219mg、53%)が得られる。
LCMSについて413.86[M+H]+、826.98[2M+H]+。
2−(1H−インドール−3−イル)−2−オキソ酢酸(209mg、1.1mmol)をDCM(10.0ml)に溶解した後、温度を0℃まで下げる。EDCI(230mg、1.2mmol)を0℃に置いた後、撹拌を10分間行う。HOBt(162mg、1.2mmol)を0℃で添加し、続いて10分間撹拌した後、9b−アミノ−4b−ヒドロキシ−7,8−ジメチル−4bH−インデノ[1,2−b]ベンゾフラン−10(9bH)−オン(281mg、1.0mol)を0℃で添加した後、撹拌を室温で12時間行う。水で洗浄し、水分をNa2SO4で除去し、減圧濃縮し、カラムで精製すると、標的化合物(194mg、43%)が得られる。
LCMSについて452.83[M+H]+、904.95[2M+H]+。
9b−アミノ−4b−ヒドロキシ−7,8−ジメチル−4bH−インデノ[1,2−b]ベンゾフラン−10(9bH)−オン(300mg、1.07mmol)をDCM(20ml)に添加した後、温度を0℃まで下げる。ピリジン(168mg、2.13mmol)を添加し、10分間撹拌した後、2−オキソプロパン酸(94mg、1.07mmol)を添加する。POCl3(0.1ml、1.07mmol)を撹拌状態で添加した後、撹拌を室温で15時間行う。有機層を、DCM(100ml)及びH2O(100ml)を用いて分離した後、洗浄を1N HCl及びNaClでこの順に行い、水分をNa2SO4で除去し、濃縮を行う。次に、精製をカラムで行い、標的化合物(56mg、15%)を得る。
LCMSについて351.83[M+H]+、702.84[2M+H]+。
フェニルグリオキシル酸(0.30g、2.03mmol)を無水塩化メチレン(10ml)に溶解した後、EDCI(0.38g、2.03mmol)、HOBt(0.27g、2.03mmol)、3−(2−アミノエチル)−9b−アミノ−4b−ヒドロキシ−7−イソプロピル−4bH−インデノ[1,2−b]ベンゾフラン−10(9bH)−オン(0.50g、1.69mmol)及びトリエチルアミン(0.25g、2.53mmol)を添加し、撹拌を室温で24時間行う。塩化メチレンで希釈し、水で数回洗浄した後、有機層を乾燥させ、濾過する。カラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=1:2)で精製すると、標的化合物(0.20g、27%)が得られる。
LCMSについてのMS(EI)m/e(相対強度) 428(M+H)+、855(2M+H)+。
フェニルグリオキサル酸(155mg、1.03mmol)をDMF:DCM(1:2、10ml)に添加した後、EDCI(296mg、1.54mmol)を0℃で添加する。1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(205mg、1.54mmol)を添加した後、撹拌を室温で15〜30分間行う。9b−アミノ−4b−ヒドロキシ−7−イソプロピル−4−ニトロ−4bH−インデノ[1,2−b]ベンゾフラン−10(9bH)−オン(300mg、1.03mmol)を添加した後、撹拌を室温で一晩行う。水(100ml)及び酢酸エチル(70ml×3)を用いて分離した有機層を回収し、水(50ml)及びブライン(50ml)でこの順に洗浄する。水分を無水硫酸ナトリウムで除去し、続いて濃縮した後、精製をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中25%の酢酸エチル)で行い、標的化合物(125mg、30%)を得る。
LCMS:472.80(M+H)+。
9b−アミノ−4b−ヒドロキシ−7−イソプロピル−4bH−インデノ[1,2−b]ベンゾフラン−10(9bH)−オン(500mg、1.7mmol)及びピリジン(269mg、3.4mmol)をDCMに溶解する。POCl3(286mg、1.87mmol)、続いて4−(メチルチオ)−2−オキソブタン酸ナトリウム塩(318mg、1.87mmol)を添加した後、撹拌を常温で一晩行う。水で洗浄した後、水分をNa2SO4で除去し、濾過及び濃縮を行い、精製をカラムクロマトグラフィー(EA:Hex=3:7)で行い、標的化合物(50mg、7%)を得る。
9b−ヒドロキシ−7−イソプロピル−4b−メトキシ−4b,9b−ジヒドロ−10H−インデノ[1,2−b]ベンゾフラン−10−オン(300mg、1.0mmol)をDCM(20ml)に溶解した後、撹拌を0℃で行う。トリホスゲン(ホスゲン)(300mg、1.00mmol)をTEA(0.14mL、1.10mmol)に溶解した後、これを0℃で添加する。反応物を10分間溶解し、減圧濃縮した後、残存するホスゲンを全て除去する。TLCを用いて出発物質が消失したことを確認した後、n−プロピルアミン(0.05ml、2当量)及びTEA(2当量)をDCM(20ml)に添加し、溶解してから添加する。常温で12時間反応させた後、反応の完了後に反応物を濃縮し、続いて精製をシリカゲルクロマトグラフィー(Hex中20%のEA)で行い、標的化合物(106mg、83%)を得る。
LCMSについて382.29[M+H]+、763.96[2M+H]+。
9b−アミノ−4b−ヒドロキシ−7−イソプロピル−4−ニトロ−4b,9b−ジヒドロ−10H−インデノ[1,2−b]ベンゾフラン−10−オン(464mg、1.136mmol)を無水THF(50ml、0.02M)に溶解した後、ゆっくりと撹拌しながらTEA(0.396ml、2.839mmol)を添加する。次に、ピルビン酸(100mg、1.136mmol)を10℃で添加する。オキシ塩化リン(106mL、1.136)を1滴ずつゆっくりと添加する。常温で5時間反応させた後、反応の完了後に酢酸エチル(EA)による抽出を行い、水による洗浄を行い、水をNa2SO4で除去し、反応物を濃縮する。次に、精製をシリカゲルクロマトグラフィー(Hex中15%のEA)で行い、標的化合物(70mg、15%)を得て、100mgの出発物質を回収する。
LCMSについて410.82[M+H]+、820.82[2M+H]+。
2−((2,6−ジメチルフェニル)アミノ)−2−オキソ酢酸(240mg、1.24mmol)をDCM(20ml)に溶解した後、EDCI(357mg、1.86mmol)を撹拌しながら0℃で添加し、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(252mg、1.86mmol)を更に添加する。9b−アミノ−4b−ヒドロキシ−7−イソプロピル−4b,9b−ジヒドロ−10H−インデノ[1,2−b]ベンゾフラン−10−オン(404mg、1.37mmol)を撹拌しながら添加した後、TEA(0.258ml、1.86mmol)を1滴ずつ添加することによって常温で24時間反応を行う。反応の完了後に、水(100ml)及び酢酸エチル(70ml×2)を使用して抽出した後、再びブライン(50ml)による洗浄を行う。水をNa2SO4で除去した後、加圧濃縮により得られる混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Hex中15〜20%のEA)で精製し、標的化合物(360mg、62%)を得る。
LCMSについて471.29[M+H]+。
2−(ジメチルアミノ)−2−オキソ酢酸(200mg、1.71mmol)をDCM(20ml)に溶解した後、EDCI(654mg、3.41mmol)を0℃で撹拌しながら添加し、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(346mg、2.56mmol)を添加する。9b−アミノ−4b−ヒドロキシ−7−イソプロピル−4b,9b−ジヒドロ−10H−インデノ[1,2−b]ベンゾフラン−10−オン(605mg、2.05mmol)を撹拌しながら添加した後、TEA(0.357ml、2.56mmol)を1滴ずつ添加することによって常温で48時間反応を行う。反応の完了後に、水(100ml)及び酢酸エチル(70ml×2)を使用して抽出した後、再びブライン(50ml)による洗浄を行う。水をNa2SO4で除去した後、加圧濃縮により得られる混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Hex中50%のEA)で精製し、標的化合物(450mg、67%)を得る。
LCMSについて394.98[M+H]+、789.09[2M+H]+。
N−(4b−ヒドロキシ−7−イソプロピル−4−ニトロ−10−オキソ−4b,10−ジヒドロ−9bH−インデノ[1,2−b]ベンゾフラン−9b−イル)−2−オキソプロパンアミド(200mg、0.49mmol)をエタノール:水(10:1、10ml)に溶解した後、鉄(82mg、1.46mmol)を添加する。濃HCl(2滴)を添加し、90℃で2時間反応させた後、反応の完了後に高温のセライトによる濾過を行い、続いて酢酸エチルによる洗浄を行う。DCMで抽出し、水で洗浄した後、再びブライン(50ml)による洗浄を行う。水をNa2SO4で除去し、反応物を濃縮してから精製をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Hex中33%のEA)で行い、標的化合物(70mg、38%)を得る。
LCMSについて380.96[M+H]+。
2−オキソ−2−(3,4,5−トリメトキシフェニル)酢酸(25mg、0.10mmol)をDCM(1ml)に溶解した後、HATU(59.4mg、0.16mmol)及びDIPEA(0.028ml、0.16mmol)を撹拌しながら0℃で順に添加する。およそ5分後に、9b−アミノ−4b−ヒドロキシ−7−イソプロピル−4b,9b−ジヒドロ−10H−インデノ[1,2−b]ベンゾフラン−10−オン(34mg、0.11mmol)を添加し、反応を12時間行う。反応の完了後に、DCM(50ml×2)及び水を使用して抽出し、ブラインによる洗浄を行う。水をNa2SO4で除去し、続いて減圧濃縮した後、精製をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Hex中40%のEA)で行い、標的化合物(50mg、93%)を得る。
LCMSについて517.85[M+H]+。
(E)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−オキソブタ−3−エン酸(25mg、0.11mmol)をDCM(1ml)に溶解した後、HATU(61mg、0.16mmol)及びDIPEA(0.028ml、0.16mmol)を撹拌しながら0℃でこの順に添加する。
LCMSについて513.87[M+H]+。
3−(2−ニトロフェニル)−2−オキソプロピオン酸(185mg、0.88mmol)をDCM(20ml、0.044M)に溶解する。0℃で10分間撹拌した後、HATU(502.8mg、1.32mmol)及びDEPEA(171mg、1.32mmol)を添加する。0℃で10分間撹拌した後、9b−アミノ−4b−ヒドロキシ−7−イソプロピル−4−ニトロ−4b,9b−ジヒドロ−10H−インデノ[1,2−b]ベンゾフラン−10−オン(300mg、0.88mmol)を添加し、続いて常温で18時間撹拌を行う。酢酸エチル(EA)で抽出し、水で洗浄した後、反応物を濃縮し、精製をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Hex中50%のEA)で行い、標的化合物(250mg、53%)を得る。
LCMSについて531.88[M+H]+。
2−((2,6−ジメチルフェニル)アミノ)−2−オキソ酢酸(170mg、0.88mmol)をDCM(20ml、0.044M)に溶解する。0℃で10分間撹拌した後、EDCI(253.5mg、1.32mmol)及びHobt(133.8mg、1.32mmol)を添加する。0℃で10分間撹拌した後、TEA(178.6mg、1.32mmol)及び9b−アミノ−4b−ヒドロキシ−7−イソプロピル−4−ニトロ−4b,9b−ジヒドロ−10H−インデノ[1,2−b]ベンゾフラン−10−オン(300mg、0.88mmol)を添加してから常温で18時間撹拌する。酢酸エチル(EA)で抽出し、水で洗浄した後、反応物を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、標的化合物(90mg、20%)を得る。
LCMSについて515.97[M+H]+。
モノ−(N−メチル)−アミドオキサレート(104.7mg、1.02mmol)をDCM(6ml、0.1M)に溶解する。0℃で10分間撹拌した後、HATU(386.2mg、1.02mmol)及びDEPEA(131mg、1.02mmol)を添加する。0℃で10分間撹拌した後、9b−アミノ−4b−ヒドロキシ−7−イソプロピル−4b,9b−ジヒドロ−10H−インデノ[1,2−b]ベンゾフラン−10−オン(200mg、0.68mmol)を添加してから常温で18時間撹拌する。50℃で更に3時間撹拌した後、DMF(6ml)を添加し、再び1時間撹拌を行う。酢酸エチル(EA)で抽出し、水で洗浄した後、反応物を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(Hex中の50%のEA)で精製して、標的化合物(37mg、24%)を得る。
LCMSについて380.82[M+H]+。
3−メチル−2−オキソペンタン酸ナトリウム塩(300mgl)を1N HClに添加し、溶解した後、撹拌を5分間行い、酢酸エチルによる抽出を行い、減圧濃縮を行って、3−メチル−2−オキソペンタン酸(180mg、1.38mmol)を得て、これをTHF(0.1M、14ml)に溶解する。次に、9b−アミノ−4b−ヒドロキシ−7−イソプロピル−1−ニトロ−4b,9b−ジヒドロ−10H−インデノ[1,2−b]ベンゾフラン−10−オン(517mg、1.52mmol)を添加し、−10℃で15分間撹拌を行いながら、シリンジポンプを用いてPOCl3(14.0ml、(THF中0.2M)、2.76mmol)を15分間ゆっくりと添加し、撹拌を行う。POCl3を添加した後、常温で2時間反応を行い、反応の完了後に減圧濃縮を行う。EA及び水を使用して抽出を行い、有機層を水及びブラインで洗浄してから水をNa2SO4で除去し、減圧濃縮する。最後に、シリカを満たしたカラムを使用して精製を行うと、標的化合物(90mg、15%)が得られる。
LCMSについて453.46[M+H]+。
3−メチル−2−オキソペンタン酸ナトリウム塩(300mgl)を1N HClに添加し、溶解した後、撹拌を5分間行い、酢酸エチルによる抽出を行い、減圧濃縮を行って、3−メチル−2−オキソペンタン酸(180mg、1.38mmol)を得て、これをTHF(0.1M、14ml)に溶解する。次に、9b−アミノ−4b−ヒドロキシ−7−イソプロピル−4b,9b−ジヒドロ−10H−インデノ[1,2−b]ベンゾフラン−10−オン(450mg、1.52mmol)を添加し、−10℃で15分間撹拌を行いながら、シリンジポンプを用いてPOCl3(14.0ml、(THF中0.2M)、2.76mmol)を15分間ゆっくりと添加し、撹拌を行う。POCl3を添加した後、常温で2時間反応を行い、反応の完了後に減圧濃縮を行う。EA及び水を使用して抽出を行い、有機層を水及びブラインで洗浄してから水をNa2SO4で除去し、減圧濃縮する。最後に、シリカを満たしたカラムを使用して精製を行うと、標的化合物(190mg、30%)が得られる。
LCMSについて407.97[M+H]+。
2−(ジメチルアミノ)−2−オキソ酢酸(180mg、1.54mmol)をDCM(0.1M、15.0ml)に0℃で添加し、撹拌して、HATU(878mg、2.31mmol)を添加し、DIPEA(0.4ml、2.31mmol)を添加してから撹拌を行う。最後に、9b−アミノ−4b−ヒドロキシ−7−イソプロピル−1−ニトロ−4b,9b−ジヒドロ−10H−インデノ[1,2−b]ベンゾフラン−10−オン(500mg、1.69mmol)を添加した後、常温で12時間撹拌を行う。反応の完了後に水及びDCMを使用して抽出し、再び水による洗浄を行い、水をNa2SO4で除去してから減圧濃縮を行う。最後に、シリカを満たしたカラムを使用して精製を行うと、標的化合物(550mg、81%)が得られる。
LCMSについて439.88[M+H]+。
N1−(4b−ヒドロキシ−7−イソプロピル−4−ニトロ−10−オキソ−4b,10−ジヒドロ−9bH−インデノ[1,2−b]ベンゾフラン−9b−イル)−N2,N2−ジメチルオキサルアミド(200mg、0.46mmol)をEtOH:H2O(10:1)(0.02M、23.0ml)に溶解した後、鉄粉(77mg、1.38mmol)を添加する。濃HCl(3滴)を撹拌しながらゆっくりと添加し、反応を120℃で1.5時間を行う。反応の完了後に常温まで冷却を行い、減圧濃縮を行い、水及び酢酸エチルを使用して抽出し、再び水による洗浄を行ってから水をNa2SO4で除去した後、減圧濃縮を行う。最後に、シリカを満たしたカラムを使用して精製し、標的化合物(75mg、40%)を得る。
LCMSについて409.94[M+H]+。
9b−アミノ−4b−ヒドロキシ−7−イソプロピル−4b,9b−ジヒドロ−10H−インデノ[1,2−b]ベンゾフラン−10−オン(0.5g、1.69mmol)をTHF(17ml、0.10mmol)に溶解する。TEA(0.36ml、2.54mmol)及びエチル−2−クロロ−2−オキソアセテート(0.17ml、1.52mmol)を−10℃でゆっくりと添加する。12時間撹拌した後、THFを濃縮する。DCMを添加した後、水及びブラインによる洗浄を行う。Na2SO4を添加し、濾過した後、濃縮を行う。シリカを満たしたカラムを使用して精製し、標的化合物(400mg、60%)を得る。
LCMSについて396.24[M+H]+。
9b−アミノ−4b−ヒドロキシ−7−イソプロピル−4b,9b−ジヒドロ−10H−インデノ[1,2−b]ベンゾフラン−10−オン(0.5g、1.47mmol)をTHF(15ml、0.10mmol)に溶解する。TEA(0.31ml、2.21mmol)及びエチル−2−クロロ−2−オキソアセテート(0.15ml、1.32mmol)を−10℃でゆっくりと添加する。12時間撹拌した後、THFを濃縮する。DCMを添加した後、水及びブラインによる洗浄を行う。Na2SO4を添加し、濾過した後、濃縮を行う。シリカを満たしたカラムを使用して精製し、標的化合物(240mg、60%)を得る。
LCMSについて441.21[M+H]+。
2−オキソペンタン酸(100mg、0.86mmol)をTHF(17ml、0.05M)に溶解する。次に、9b−アミノ−4b−ヒドロキシ−7−イソプロピル−4b,9b−ジヒドロ−10H−インデノ[1,2−b]ベンゾフラン−10−オン(351.2mg、1.03mmol)及びTEA(0.30ml、2.25mmol)を添加し、温度を−10℃まで下げてからPOCl3(0.12ml、1.29mmol)をゆっくりと滴加する。温度をゆっくりと常温に上げて、4時間撹拌を行った後、THFを濃縮する。DCMを添加した後、水及びブラインによる洗浄を行う。Na2SO4を添加し、濾過した後、濃縮を行う。シリカを満たしたカラムを使用して精製し、標的化合物(150mg、39%)を得る。
LCMSについて439.25[M+H]+。
2−オキソオクタン酸(100mg、0.63mmol)をTHF(13ml、0.05M)に溶解する。次に、9b−アミノ−4b−ヒドロキシ−7−イソプロピル−4b,9b−ジヒドロ−10H−インデノ[1,2−b]ベンゾフラン−10−オン(257.3mg、0.76mmol)及びTEA(0.22ml、1.58mmol)を添加し、温度を−10℃まで下げてからPOCl3(0.09ml、1.26mmol)をゆっくりと滴加する。温度をゆっくりと常温に上げて、4時間撹拌を行った後、THFを濃縮する。DCMを添加した後、水及びブラインによる洗浄を行う。Na2SO4を添加し、濾過した後、濃縮を行う。シリカを満たしたカラムを使用して精製し、標的化合物(70mg、23%)を得る。
LCMSについて481.20[M+H]+
エチル2−((4b−ヒドロキシ−7−イソプロピル−1−ニトロ−10−オキソ−4b,10−ジヒドロ−9bH−インデノ[1,2−b]ベンゾフラン−9b−イル)アミノ)−2−オキソアセテート(100mg、0.23mmol)をEtOH:水=10:1(5ml、0.05M)に溶解する。Fe(38.5mg、0.69mmol)及び1滴のHCl(触媒)を添加する。環流を2時間行う。酢酸エチル(EA)で希釈し、続いて水で洗浄した後、そのEA層を抽出する。酢酸エチルを濃縮し、反応物をDCMに溶解する。水及びブラインで洗浄した後、Na2SO4を添加し、濾過及び濃縮を行う。シリカを満たしたカラムを使用して精製し、標的化合物(47mg、50%)を得る。
LCMSについて410.7[M+H]+。
9b−アミノ−4b−ヒドロキシ−7−イソプロピル−4b,9b−ジヒドロ−10H−インデノ[1,2−b]ベンゾフラン−10−オン(500mg、1.26mmol)をTHF(25ml、0.05M)に添加する。3,3−ジメチル−2−オキソ酪酸(137mg、1.05mmol)、続いてTEA(0.4ml、2.64mmol)を添加した後、−10℃まで冷却を行う。POCl3(0.149mg、1.56mmol)をゆっくりと添加し、温度を維持して、3時間撹拌を行う。減圧濃縮を行い、過剰な酢酸エチルを添加し、水をNa2SO4で除去し、減圧濃縮を行ってからシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる分離を行い、標的化合物(247mg、36%)を得る。
LCMSについて407.92[M+H]+。
9b−アミノ−4b−ヒドロキシ−7−イソプロピル−1−ニトロ−4b,9b−ジヒドロ−10H−インデノ[1,2−b]ベンゾフラン−10−オン(300mg、0.88mmol)をDCM(6ml、0.15M)に添加する。EDCI(340mg、1.76mmol)及びTEA(0.4ml、2.64mmol)を添加する。HOBT(240mg、1.76mmol)及び4−メチル−2−オキソペンタン酸(120mg、0.88mmol)を添加した後、常温で12時間撹拌を行う。DCMを更に添加して希釈した後、水による洗浄を行う。水をNa2SO4で除去し、減圧濃縮を行った後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製を行い、標的化合物(68mg、16%)を得る。
LCMSについて452.90[M+H]+。
2−オキソ−4−フェニル酪酸(50mg、0.28mmol)をDCM(0.1M、3.0ml)に0℃で添加し、撹拌して、HATU(160mg、0.42mmol)、続いてDIPEA(0.07ml、0.42mmol)を添加してから撹拌する。最後に、9b−アミノ−4b−ヒドロキシ−7−イソプロピル−4b,9b−ジヒドロ−10H−インデノ[1,2−b]ベンゾフラン−10−オン(83mg、0.28mmol)を添加し、常温で12時間撹拌を行う。反応の完了後に、水及びDCMを使用して抽出し、再び水による洗浄を行ってから水をNa2SO4で除去した後、減圧濃縮を行う。最後に、シリカを満たしたカラムを使用して精製し、標的化合物(35mg、28%)を得る。
LCMSについて456.51[M+H]+。
N−(4b−ヒドロキシ−7−イソプロピル−4−ニトロ−10−オキソ−4b,10−ジヒドロ−9bH−インデノ[1,2−b]ベンゾフラン−9b−イル)−3−メチル−2−オキソペンタンアミド(80mg、0.18mmol)をEtOH:H2O(10:1)(0.02M、9.0ml)に溶解し、鉄粉(30mg、0.54mmol)を添加し、撹拌してから濃HCl(2滴)を最後にゆっくりと添加した後、120℃で3時間反応を行う。
LCMSについて422.89[M+H]+。
9b−アミノ−4b−ヒドロキシ−7−イソプロピル−4−ニトロ−4b,9b−ジヒドロ−10H−インデノ[1,2−b]ベンゾフラン−10−オン(425mg、1.44mmol)をTHF(10ml、0.1M)に添加する。TEA(0.417ml、1.29mmol)をゆっくりと添加した後、3−ブロモ−2−オキソプロピオン酸(200mg、1.198mmol)を添加する。−10℃まで冷却し、続いて0.2Mオキシ塩化リン溶液(12.0ml、2.40mmol)をゆっくりと添加した後、撹拌を5時間〜6時間行う。反応の完了後に、減圧濃縮を行ってTHF及び水を除去し、酢酸エチルを使用して抽出する。再び水による洗浄を行った後、水をNa2SO4で除去し、減圧濃縮を行う。最後に、シリカを満たしたカラムを使用して精製し、標的化合物(70mg、13%)を得る。
2,4−ジオキソ−4−(ピリジン−4−イル)酪酸(25mg、0.13mmol)をDCM(1.5ml)に添加し、0℃まで冷却する。HATU(74mg、0.19mmol)及びDIPEA(0.034ml、0.19mmol)を添加する。5分後に、9b−アミノ−4b−ヒドロキシ−7−イソプロピル−4b,9b−ジヒドロ−10H−インデノ[1,2−b]ベンゾフラン−10−オン(42mg、0.14mmol)を添加した後、撹拌を24時間行う。水でクエンチした後、DCM(50ml×2)を添加する。水及び酢酸エチルを使用して抽出し、続いて再び水による洗浄を行った後、水をNa2SO4で除去し、減圧濃縮を行う。最後に、シリカを満たしたカラムを使用して精製し(DCM中10%のMeOH)、標的化合物(45mg、74%)を得る。
LCMSについて470.77[M+H]+。
4−((4b−ヒドロキシ−7−イソプロピル−10−オキソ−4b,10−ジヒドロ−9bH−インデノ[1,2−b]ベンゾフラン−9b−イル)アミノ)−4−オキソ酪酸トリエチルアミン塩(300mg、0.60mmol)をEtOAc(10ml、0.06M)に添加する。HCl(1N、10ml)を常温で添加した後、撹拌を5分間行う。水及び酢酸エチルを使用して抽出し、続いて再び水による洗浄を行った後、水をNa2SO4で除去し、減圧濃縮を行う。最後に、シリカを満たしたカラムを使用して精製し、標的化合物(240mg、定量的)を得る。
LCMSについて395.92[M+H]+。
4−((4b−ヒドロキシ−7−イソプロピル−10−オキソ−4b,10−ジヒドロ−9bH−インデノ[1,2−b]ベンゾフラン−9b−イル)アミノ)−4−オキソ酪酸(100mg、0.25mmol)をDCM(2.5ml)に添加し、0℃まで冷却する。HATU(144mg、0.38mmol)及びDIPEA(0.110ml、0.63mmol)を添加した後、撹拌を5分間行う。塩化ジメチルアミン(25mg、0.30mmol)を添加した後、撹拌を24時間行う。水でクエンチした後、DCM(50ml×2)を添加する。水及び酢酸エチルを使用して抽出し、続いて再び水による洗浄を行った後、水をNa2SO4で除去し、減圧濃縮を行う。最後に、シリカを満たしたカラムを使用して精製し(2:1=EtOAc:Hx)、標的化合物(60mg、56%)を得る。
LCMSについて422.96[M+H]+、844.92[2M+H]+。
4−((4b−ヒドロキシ−7−イソプロピル−10−オキソ−4b,10−ジヒドロ−9bH−インデノ[1,2−b]ベンゾフラン−9b−イル)アミノ)−4−オキソ酪酸(100mg、0.25mmol)をDCM(2.5ml)に添加し、0℃まで冷却する。HATU(144mg、0.38mmol)及びDIPEA(0.066ml、0.38mmol)を添加した後、撹拌を5分間行う。イソプロピルアミン(0.025ml、0.30mmol)を添加した後、撹拌を24時間行う。水でクエンチした後、DCM(50ml×2)を添加する。水及び酢酸エチルを使用して抽出し、続いて再び水による洗浄を行った後、水をNa2SO4で除去し、減圧濃縮を行う。最後に、シリカを満たしたカラムを使用して精製し(DCM:EtOAc=1:1)、標的化合物(30mg、27%)を得る。
LCMSについて436.91[M+H]+、873.01[2M+H]+。
9b−アミノ−4b−ヒドロキシ−7−イソプロピル−4b,9b−ジヒドロ−10H−インデノ[1,2−b]ベンゾフラン−10−オン(295mg、1.0mmol)をTHF(5ml、0.1M)に添加し、0℃まで冷却する。TEA(0.14ml、1.0mmol)をゆっくりと添加する。臭化シアン(95.2mg、0.9mmol)溶液5mlを15分かけてゆっくりと添加し、撹拌する。0℃で3時間撹拌を行う。固体を濾過して分離し、固体をTHFで洗浄する。濾過により分離した液体を減圧濃縮し(DCM/Hx)、再結晶化して標的化合物(150mg、47%)を得る。
LCMSについて320.77[M+H]+、640.86[2M+H]+。
N1−(2,6−ジメチルフェニル)−N2−(4b−ヒドロキシ−7−イソプロピル−4−ニトロ−10−オキソ−4b,10−ジヒドロ−9bH−インデノ[1,2−b]ベンゾフラン−9b−イル)オキサルアミド(70mg、0.136mmol)を添加した後、Fe(23mg、0.407mmol)及びHCl(2滴)をEtOH及びH2Oの10:1混合物10mLに添加し、90℃で2時間撹拌を行う。セライトで濾過した後、濃縮を行う。酢酸エチル(EA)で希釈し、水で洗浄した後、EA層を抽出する。反応物を濃縮し、精製をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Hex中50%のEA)で行い、標的化合物(43mg、65%)を得る。
LCMSについて485.74[M+H]+ 971.09[2M+H]+。
2−(4−メチルピペラジン−1−イル)−2−オキソ酢酸(80mg、0.46mmol)をDCM(0.1M、5.0ml)に0℃で添加し、撹拌した後、HATU(262mg、0.69mmol)及びDIPEA(0.12ml、0.69mmol)を添加した後、撹拌する。最後に、9b−アミノ−4b−ヒドロキシ−7−イソプロピル−4b,9b−ジヒドロ−10H−インデノ[1,2−b]ベンゾフラン−10−オン(150mg、0.51mmol)を添加し、常温で12時間撹拌を行う。反応の完了後に、形成される固体を濾過した後、再びEAに溶解する。水及び酢酸エチルを使用して抽出し、水による洗浄を行ってから水をNa2SO4で除去し、減圧濃縮を行い、標的化合物(70mg、33%)を得る。
LCMSについて449.86[M+H]+。
N−(4b−ヒドロキシ−7−イソプロピル−1−ニトロ−10−オキソ−4b,10−ジヒドロ−9bH−インデノ[1,2−b]ベンゾフラン−9b−イル)−4−メチル−2−オキソペンタンアミド(50mg、0.11mmol)をEtOH:H2O(10:1、5.5ml、0.02M)に添加し、Fe(19mg、0.33mmol)及び酢酸(2滴)を添加してから加熱し、90℃で3時間撹拌を行う。セライトを満たした分離管を使用してFeを除去した後、減圧濃縮を行う。過剰な酢酸エチルを添加した後、水による洗浄を行い、水をNa2SO4で除去し、減圧濃縮を行い、分離をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで行って、標的化合物(36mg、78%)を得る。
LCMSについて423.48[M+H]+。
N−(4b−ヒドロキシ−7−イソプロピル−1−ニトロ−10−オキソ−4b,10−ジヒドロ−9bH−インデノ[1,2−b]ベンゾフラン−9b−イル)−2−オキソヘキサンアミド(50mg、0.11mmol)をEtOH:H2O(10:1、5.5ml、0.02M)に添加し、Fe(19mg、0.33mmol)及び酢酸(2滴)を添加してから加熱し、90℃で3時間撹拌を行う。セライトを満たした分離管を使用してFeを除去した後、減圧濃縮を行う。過剰な酢酸エチルを添加した後、水による洗浄を行い、水をNa2SO4で除去し、減圧濃縮を行い、分離をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで行って、標的化合物(21mg、42%)を得る。
LCMSについて450.01[M+H]+。
メシチルグリオキサル酸(100mg、0.52mmol)をDCM(5.2ml、0.1M)に溶解した後、HATU(296.6mg、0.78mmol)及びDIPEA(0.136ml、0.78mmol)を添加する。最後に、アミン化合物(193.9mg、0.57mmol)を添加してから撹拌を12時間行う。反応の完了後にジクロロメタン、NaHCO3水溶液及び水による洗浄を行った後、水をNa2SO4で除去してから減圧濃縮を行う。分離をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで行い、標的化合物(91mg、34%)を得る。
LCMSについて515.0[M+H]+。
N−(4b−ヒドロキシ−7−イソプロピル−1−ニトロ−10−オキソ−4b,10−ジヒドロ−9bH−インデノ[1,2−b]ベンゾフラン−9b−イル)−2−オキソペンタンアミド(50mg、0.114mmol)をEtOH:水=10:1(5ml、0.02M)に溶解してから、Fe(19.1mg、0.34mmol)及び1滴のHCl(触媒)を添加した後、90℃で4時間撹拌を行う。反応の完了後に、ジクロロメタン及び水による洗浄を行い、水をNa2SO4で除去し、分取TLCにより標的化合物(19.7mg、42%)を得る。
LCMSについて409.8[M+H]+。
2−オキソ−4−フェニル酪酸(50mg、0.28mmol)をDCM(2.81ml、0.1M)に溶解した後、HATU(160mg、0.42mmol)、DIPEA(0.073ml、0.42mmol)及びニトロ化合物(105.1mg、0.31mmol)を添加し、続いて室温で12時間撹拌を行う。反応の完了後に、ジクロロメタン、NaHCO3水溶液及び水を使用して洗浄してから水をNa2SO4で除去し、分離をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで行い、標的化合物(35mg、25%)を得る。
LCMSについて501.51[M+H]+。
N−(4b−ヒドロキシ−7−イソプロピル−1−ニトロ−10−オキソ−4b,10−ジヒドロ−9bH−インデノ[1,2−b]ベンゾフラン−9b−イル)−2−オキソペンタンアミド(50mg、0.114mmol)をEtOH:水=10:1(5ml、0.02M)に溶解してから、Fe(19.1mg、0.34mmol)及び1滴のHCl(触媒)を添加した後、90℃で4時間撹拌を行う。反応の完了後に、ジクロロメタン及び水による洗浄を行い、分取TLCを用いて標的化合物(19.7mg、42%)を得る。
LCMSについて485.8[M+H]+。
9b−アミノ−4b−ヒドロキシ−7−イソプロピル−4b,9b−ジヒドロ−10H−インデノ[1,2−b]ベンゾフラン−10−オン(295mg、1.00mmol)に、DMF(5ml、0.2M)及び1,3−ビス(tert−ブトキシカルボニル)−2−メチル−2−チオプソイド尿素(305mg、1.05mmol)を添加する。HgCl2(298mg、1.10mmol)を添加し、続いてトリエチルアミン(0.31ml、2.20mmol)を0℃で添加した後、90分間撹拌を行う。
LCMSについて537.89[M+H]+。
7−イソプロピル−10H−4b,9b−(エポキシメタノキシインデノ[1,2−b]ベンゾフラン−10,12−ジオン(170mg、0.5mmol)に、THF:DMF(8:1)及びtert−ブチル(2−アミノエチル)カルバメート(80mg、0.50mmol)を添加する。その後、DMAP(2〜3mg)及びTEA(0.14ml、1.11mmol)を添加してから室温で6時間撹拌を行う。反応の完了後に減圧濃縮を行った後、分離をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中20%のEtAc)で行い、標的化合物(200mg、83%)を得る。
LCMSについて483.23[M+H]+、966.40[2M+H]+。
9b−アミノ−4b−ヒドロキシ−7−イソプロピル−4b,9b−ジヒドロ−10H−インデノ[1,2−b]ベンゾフラン−10−オン(295mg、1.0mmol)及び無水コハク酸に、乾燥THF(10ml、0.1M)及びTEA(0.167ml、1.20mmol)を添加する。DMAP(10mg)を添加した後、還流装置で8時間撹拌を行う。反応の完了後に、室温まで冷却を行い、続いて固体を濾過する。濾液をTHFで洗浄し、標的化合物(360mg、73%)を得る。
LCMSについて395.85[M+H]+。
9b−アミノ−4b−ヒドロキシ−7−イソプロピル−4−ニトロ−4b,9b−ジヒドロ−10H−インデノ[1,2−b]ベンゾフラン−10−オン(72mg、0.21mmol)をDMF(3ml、0.1mmol)に添加し、HATU(118mg、0.31mmol)及びDIPEA(0.6ml、0.31mmol)を添加する。2−オキソ−2−(3,4,5−トリメトキシフェニル)酢酸(50mg、0.21mg)を添加した後、常温で5時間撹拌を行う。過剰なDCMを添加し、水で洗浄した後、水をNa2SO4で除去し、続いて減圧濃縮を行う。分離をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで行い、標的化合物(55mg、46%)を得る。
LCMSについて562.79[M+H]+。
N−(4b−ヒドロキシ−7−イソプロピル−4−ニトロ−10−オキソ−4b,10−ジヒドロ−9bH−インデノ[1,2−b]ベンゾフラン−9b−イル)−2−オキソ−4−フェニルブタンアミド(50mg、0.10mmol)をECOH:水=10:1(2ml、0.05M)に溶解した後、Fe(16.7mg、0.30mmol)を添加し、続いて撹拌する。最後に、1滴のHClを添加した後、90℃で12時間撹拌を行う。反応の完了後に、常温まで冷却を行い、続いて減圧濃縮を行う。水及び酢酸エチルを使用して抽出してから水で洗浄し、水をNa2SO4で除去し、減圧濃縮する。最後に、シリカを満たしたカラムを使用して精製し、標的化合物(20mg、43%)を得る。
LCMSについて471.9[M+H]+。
9b−アミノ−4b−ヒドロキシ−7−イソプロピル−4b,9b−ジヒドロ−10H−インデノ[1,2−b]ベンゾフラン−10−オン(150mg、0.5mmol)をアセトニトリル(ACN)(5ml、0.1M)に溶解した後、エチルアセトアミデート(189mg、1.5mmol)を添加しながら撹拌を行う。
LCMSについて336.88[M+H]+。
9b−アミノ−4b−ヒドロキシ−7−イソプロピル−4b,9b−ジヒドロ−10H−インデノ[1,2−b]ベンゾフラン−10−オン(2.95g、10.0mmol)をアセトン:水(2:1、100ml)に溶解した後、チオシアン酸カリウム(4.86g、49.99mmol)を添加する。濃HCl(5ml)を添加した後、常温で12時間撹拌を行う。反応の完了後に、水及び酢酸エチルを使用して抽出した後、再びブライン洗浄を行う。水をNa2SO4で除去し、続いて減圧濃縮した後、得られる混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Hex中33%のEA)で精製し、標的化合物(2.64g、75%)を得る。
LCMSについて354.87[M+H]+、708.97[2M+H]+。
9b−ヒドロキシ−7−イソプロピル−4b−メトキシ−4b,9b−ジヒドロ−10H−インデノ[1,2−b]ベンゾフラン−10−オン(950mg、3.07mmol)をDCM(12ml)に0℃で添加し、撹拌してからトリホスゲン(909mg、3.07mmol)をTEA(0.43ml、3.07mmol)に溶解した後、ゆっくりと添加する。およそ10分後に減圧濃縮を行い、過剰なホスゲンを全て除去した後、再びDCM(12ml)を溶解してから、エチルアミンとメタノール(2.0M)とを混合することによって調製した溶液(0.77ml、1.53mmol)を添加した後、TEA(0.43ml、3.07mmol)を添加する。常温で2時間反応させた後、水及びDCMを使用して抽出し、再びブライン洗浄を行う。水をNa2SO4で除去し、続いて減圧濃縮した後、得られる混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Hex中10%のEA)で精製し、標的化合物(350mg、60%)を得る。
LCMSについて382.29[M+H]+。
グリシン(650mg、3.72mmol)をDCM(20ml、0.2M)に0℃で溶解した後、撹拌し、HATU(1.54g、4.06mmol)及びDIPEA(0.734ml、4.06mmol)を添加して反応を行う。およそ5分後に、9b−アミノ−4b−ヒドロキシ−7−イソプロピル−4b,9b−ジヒドロ−10H−インデノ[1,2−b]ベンゾフラン−10−オン(0.025ml、0.30mmol)を添加し、反応を6時間行う。反応の完了後に、水及びDCM(50ml×2)を使用して抽出し、再びブラインによる洗浄を行う。水をNa2SO4で除去し、続いて減圧濃縮した後、得られる混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Hex中10%のEA)で精製し、標的化合物(1.30g、85%)を得る。
LCMSについて452.83[M+H]+、904.94[2M+H]+。
tert−ブチル(2−((4b−ヒドロキシ−7−イソプロピル−10−オキソ−4b,10−ジヒドロ−9bH−インデノ[1,2−b]ベンゾフラン−9b−イル)アミノ)−2−オキソエチル)カルバメート(900mg、2.00mmol)をDCM(10ml、0.2M)に添加し、撹拌して、トリフルオロ酢酸(1.52ml、20.0mmol)を添加する。常温で12時間反応させた後、反応の完了後にDCM(150ml)及び過飽和NaHCO3(50ml×2)を使用して抽出した後、再びブライン(50ml)による洗浄を行う。水をNa2SO4で除去し、減圧濃縮を行い、標的化合物(670mg、96%)を得る。
LCMSについて352.51[M+H]+、704.85[2M+H]+。
9b−クロロ−4b−ヒドロキシ−7,8−ジメチル−4b,9b−ジヒドロ−10H−インデノ[1,2−b]ベンゾフラン−10−オン(2g、6.65mmol)をTHF(66ml、0.1M)に溶解した後、反応温度を−200℃に維持する。メチルアミン(6.65ml、13.30mmol)をこの順に添加した後、反応を5時間行う。
LCMSについて295.44[M+H]+。
N’,N’−ジ−tert−ブトキシカルボニル[1]−(4b−ヒドロキシ−7−イソプロピル−10−オキソ−4b,10−ジヒドロ−9bH−インデノ[1,2−b]ベンゾフラン−9b−イル)]グアニジン(200mg、0.37mmol)をMeOH(2ml、0.2M)に溶解した後、2N HCl(1.0ml、およそ5当量)を添加しながら撹拌を行う。常温で12時間反応させた後、反応の完了後に減圧濃縮を行ってから、即座にシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM中3%のMeOH)を用いて精製する。減圧濃縮及び乾燥を行い、標的化合物(115mg、71%)を得る。
LCMSについて437.86[M+H]+、875.03[2M+H]+。
4b−ヒドロキシ−7,8−ジメチル−9b−(メチルアミノ)−4b,9b−ジヒドロ−10H−インデノ[1,2−b]ベンゾフラン−10−オン(295.3mg、1.0mmol)をDMF(0.2M、5ml)に溶解した後、1,1,2,3,3−ペンタメチルイソチオウロニウムヨージド(287.7mg、1.05mmol)を添加する。0℃で撹拌しながら、TEA及びHgCl2(298.7mg、1.1mmol)を添加し、反応を2時間行う。反応の完了後に、水及び酢酸エチルを使用して抽出し、再びブラインによる洗浄を行う。水をNa2SO4で除去した後、シリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製し、標的化合物(120mg、22%)を得る。
LCMSについて538.3[M+H]+。
9b−アミノ−4b−ヒドロキシ−7−イソプロピル−4b,9b−ジヒドロ−10H−インデノ[1,2−b]ベンゾフラン−10−オン(500mg、1.69mmol)をアセトニトリル(ACN)(17ml、0.1M)に添加し、溶解した後、ベンゼンスルホニルクロリド(0.24ml、1.86mmol)を添加する。ピリジン(0.27、3.38mmol)を添加した後、常温で12時間反応を行う。反応の完了後に、水及びDCMを使用して抽出した後、ブラインによる洗浄を行う。水をNa2SO4で除去した後、精製をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで行い、標的化合物(460mg、62%)を得る。
LCMSについて440.0[M+H]+。
9b−アミノ−4b−ヒドロキシ−7−イソプロピル−4b,9b−ジヒドロ−10H−インデノ[1,2−b]ベンゾフラン−10−オン(500mg、1.7mmol)をDCM(17ml、0.1M)に溶解し、ベンゼンスルホニルクロリド(0.24ml、1.86mmol)を添加した後、K2CO3(467mg、3.38mmol)及び18−クラウン−6(89mg、0.34mmol)を添加した後、室温で12時間撹拌を行う。反応混合物をDCMで希釈し、水及びブラインで洗浄した後、Na2SO4を使用して水を除去し、続いて減圧濃縮を行う。精製をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで行い、標的化合物(190mg、26%)を得る。
LCMSについて434.0[M+H]+。
9b−クロロ−4b−ヒドロキシ−7,8−ジメチル−4b,9b−ジヒドロ−10H−インデノ[1,2−b]ベンゾフラン−10−オン(300mg、1.0mmol)をTHF(10ml、0.1M)に溶解し、−30℃まで冷却した後、2−アミノピリジン(98.5mg、1.05mmol)を添加する。TEA(0.153ml、1.10mmol)を同じ温度で添加した後、反応混合物を室温に達するまで2時間静置する。反応の完了後に減圧濃縮を行う。
LCMSについて359.1[M+H]+。
9b−クロロ−4b−ヒドロキシ−7,8−ジメチル−4b,9b−ジヒドロ−10H−インデノ[1,2−b]ベンゾフラン−10−オン(300mg、1.0mmol)をアセトニトリル(ACN)(10ml、0.1M)に溶解した後、1−プロパンスルホニルクロリド(0.125ml、1.10mmol)を添加する。ピリジン(0.164ml、2.03mmol)を室温で添加した後、撹拌を10時間行う。反応の完了後に減圧濃縮を行う。濃縮した反応混合物を酢酸エチル(100ml)で希釈した後、水及びブラインで洗浄する。水をNa2SO4で除去した後、減圧濃縮を行う。精製をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中20%のEA)で行い、標的化合物(195mg、48%、黄色の固体)を得る。
LCMSについて402.1[M+H]+。
9b−クロロ−4b−ヒドロキシ−7,8−ジメチル−4b,9b−ジヒドロ−10H−インデノ[1,2−b]ベンゾフラン−10−オン(300mg、1.0mmol)をアセトニトリル(ACN)(10ml、0.1M)に室温で溶解し、続いてクロロメタンスルホニルクロリド(0.102ml、1.10mmol)を添加した後、ピリジン(0.164ml、2.03mmol)を添加してから10時間撹拌を行う。反応の完了後に減圧濃縮を行う。濃縮した反応混合物を酢酸エチル(100ml)で希釈した後、水及びブラインで洗浄する。水をNa2SO4で除去した後、減圧濃縮を行う。精製をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中20%のEA)で行い、標的化合物(150mg、38%、黄色の固体)を得る。
LCMSについて408.1[M+H]+。
9b−クロロ−4b−ヒドロキシ−7,8−ジメチル−4b,9b−ジヒドロ−10H−インデノ[1,2−b]ベンゾフラン−10−オン(315mg、1.0mmol)をTHF(10ml、0.1M)に溶解し、−78℃まで冷却した後、2−アミノチアゾリンクロリド(146mg、1.05mmol)を添加する。TEA(0.307mL、2.20mmol)を同じ温度で添加する。室温で3時間撹拌を行う。反応の完了後に減圧濃縮を行う。濃縮した反応混合物を酢酸エチル(100ml)で希釈した後、水及びブラインで洗浄する。水をNa2SO4で除去した後、減圧濃縮を行う。精製をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(2:1=EA:ヘキサン)で行い、標的化合物(210mg、55%)を得る。
LCMSについて381.1[M+H]+。
9b−クロロ−4b−ヒドロキシ−7−イソプロピル−4b,9b−ジヒドロ−10H−インデノ[1,2−b]ベンゾフラン−10−オン(316mg、1.00mmol)をTHF(10ml、0.1M)に溶解する。3−アミノイソオキサゾール(89mg、1.05mmol)及びTEA(0.15ml、1.1mmol)を−30℃で添加した後、室温で8時間撹拌を行う。THFを濃縮し、DCMに溶解した後、水及びブラインによる洗浄を行う。有機層を抽出した後、水をNa2SO4で除去し、続いて減圧濃縮を行う。精製をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで行い、標的化合物(50mg、14%)を得る。
LCMSについて363.1[M+H]+。
9b−クロロ−4b−ヒドロキシ−7,8−ジメチル−4b,9b−ジヒドロ−10H−インデノ[1,2−b]ベンゾフラン−10−オン(315mg、1.0mmol)をTHF(10ml、0.1M)に溶解する。2−アミノピリジン(98.5mg、1.05mmol)を−30℃で添加した後、TEA(0.153ml、1.10mmol)を添加する。温度を常温に上げた後、撹拌を4時間行う。反応物を濃縮し、酢酸エチル(100ml)で希釈した後、水(50ml×2)及びブライン(50ml)による洗浄を行う。有機層を抽出した後、水をNa2SO4で除去し、続いて減圧濃縮を行う。精製をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中20%のEA)で行い、標的化合物(174mg、47%)を得る。
LCMSについて373.1[M+H]+
下記表1に上記実施例1〜75で調製した化合物の化学構造式を挙げる。
本アッセイでは、HeLa(ヒト子宮頸癌細胞)、MRC−5(ヒト胎児肺線維芽細胞)及びRD細胞(ヒト横紋筋肉腫に由来)を採用した。比較のために、リバビリン(Riv)、プレコナリル(pleco)及びBTA−798(BTA)を対照として使用した。試薬は、100%ジメチルスルホキシド(DMSO)中10〜40mg/mlの濃度で溶解した。水溶性試薬はPBS(−)溶液に溶解し、−20℃で保管した。実験当日に、これらの試薬を各ウェルにおけるジメチルスルホキシドの濃度が0.5%〜1%となるように3倍〜5倍の濃度で使用した。
[数式1]
薬物による細胞生存=(A(薬物)−A(バックグラウンド溶液))/(A(細胞対照)−A(バックグラウンド溶液))×100%
100%の細胞生存は薬物の細胞毒性がないことを意味し、最も高い細胞毒性は0%の細胞生存に反映される。50%細胞毒性濃度は細胞数を50%低減するのに要する濃度として規定した。この薬物の濃度はCC50と表される。値が高いほど細胞毒性が低いことを意味する。
[数式2]
抗ウイルス効果=(A(薬物/ウイルス)−A(ウイルス対照))/(A(細胞対照)−A(ウイルス対照))×100%
生存率が100%である場合にその抗ウイルス効果が100%である一方で、生存率が0%である場合、その抗ウイルス効果はない。ウイルスを感染させたウェル内の細胞が50%生存率を示す薬物の濃度はEC50として算出され、この値が低いほど抗ウイルス効果は優れている。
<実験例2>マルチサイクル細胞変性効果(CPE)低減アッセイを用いたピコルナウイルスに対する薬物効果の決定
マルチサイクルCPE低減アッセイを用いてピコルナウイルスに対する薬効を決定した。化合物の抗ウイルス活性を、初めにMIS[3−(4,5−ジメチルチアゾール−2−イル)−5−(3−カルボキシメトキシフェニル)−2−(4−スルホフェニル)−2H−テトラゾリウムに基づくCPE低減アッセイによって決定した。
[数式3]
%CPE=100×(OD(CC)−OD(ウイルス+化合物))/(OD(CC)−OD(VC))
薬物の細胞毒性を評価する%CPE値は、以下の数式4を用いて算出した:
[数式4]
%CPE=100×(OD(CC)−OD(ウイルス+化合物))/(OD(CC)−OD(ブランク))
上記数式3及び数式4において、
OD(CC)は、ウイルスによる誘導も化学物質による処理もしていないバックグラウンド細胞培養物のODを表し、
OD(VC)はウイルスによって誘導したが、化学物質による処理はしていない対照細胞培養物のODを表し、
OD(ウイルス+化合物)は、濃縮化合物で処理したウイルスを感染させた細胞培養物のODを表し、
OD(化合物)は濃縮化合物のみで処理した細胞培養物のODを表し、
OD(ブランク)は細胞培養物のみを添加したウェルのODを表す。
<1−1>粉末剤の調製
式1又は式2で表される化合物 2g
ラクトース 1g
上記の成分を混合し、気密包材に充填して粉末剤を調製する。
式1又は式2で表される化合物 100mg
コーンスターチ 100mg
ラクトース 100mg
ステアリン酸マグネシウム 2mg
上記の成分を混合し、錠剤を調製する典型的な方法に従って錠剤に調製する。
式1又は式2で表される化合物 100mg
コーンスターチ 100mg
ラクトース 100mg
ステアリン酸マグネシウム 2mg
上記の成分を混合し、カプセルを調製する典型的な方法に従ってゼラチンカプセルに入れる。
式1又は式2で表される化合物 10μg/ml
希塩酸BP pH3.5に達するまで
注射用塩化ナトリウムBP 最大1ml
注射用塩化ナトリウムBPを用いて適切な容量の化合物を本発明に従って溶解し、希塩酸BPを用いて溶液のpHをpH3.5に調整し、注射用塩化ナトリウムBPを用いて容量を調節してから十分に混合する。溶液を透明ガラス製の5ml容のI型アンプルに入れ、ガラスを溶融することによって上部格子(upper lattice)で気密する。オートクレーブ及び滅菌を120℃で少なくとも15分間行い、注射剤を調製する。
Claims (16)
- 前記式1又は式2で表される化合物が、
1)N−(4b−ヒドロキシ−7−イソプロピル−10−オキソ−9b,10−ジヒドロ−4bH−ベンゾ[d]インデノ[1,2−b]フラン−9b−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)−2−オキソアセトアミド、
3)N−(4b−ヒドロキシ−7−イソプロピル−10−オキソ−9b,10−ジヒドロ−4bH−インデノ[1,2−b]ベンゾフラン−9b−イル)−3−(2−ニトロフェニル)−2−オキソプロパンアミド、
4)N−(4b−ヒドロキシ−7−イソプロピル−10−オキソ−9b,10−ジヒドロ−4bH−インデノ[1,2−b]ベンゾフラン−9b−イル)−2−オキソプロパンアミド、
5)N−(4b−ヒドロキシ−7−イソプロピル−10−オキソ−9b,10−ジヒドロ−4bH−インデノ[1,2−b]ベンゾフラン−9b−イル)−2−オキソペンタンアミド、
6)N−(4b−ヒドロキシ−7−イソプロピル−10−オキソ−9b,10−ジヒドロ−4bH−インデノ[1,2−b]ベンゾフラン−9b−イル)−2−オキソオクタンアミド、
7)2−(フラン−2−イル)−N−(4b−ヒドロキシ−7−イソプロピル−10−オキソ−9b,10−ジヒドロ−4bH−インデノ[1,2−b]ベンゾフラン−9b−イル)−2−オキソアセトアミド、
8)N−(4b−ヒドロキシ−7−イソプロピル−4−ニトロ−10−オキソ−9b,10−ジヒドロ−4bH−インデノ[1,2−b]ベンゾフラン−9b−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)−2−オキソアセトアミド、
9)N−(4b−ヒドロキシ−7−イソプロピル−10−オキソ−9b,10−ジヒドロ−4bH−インデノ[1,2−b]ベンゾフラン−9b−イル)−3−(4−ヒドロキシフェニル)−2−オキソプロパンアミド、
10)N−(1−アミノ−4b−ヒドロキシ−7−イソプロピル−10−オキソ−9b,10−ジヒドロ−4bH−インデノ[1,2−b]ベンゾフラン−9b−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)−2−オキソアセトアミド、
11)N−(1−アミノ−4b−ヒドロキシ−7−イソプロピル−10−オキソ−9b,10−ジヒドロ−4bH−インデノ[1,2−b]ベンゾフラン−9b−イル)−2−オキソ−2−フェニルアセトアミド、
12)N−(4b−ヒドロキシ−7,8−ジメチル−10−オキソ−9b,10−ジヒドロ−4bH−インデノ[1,2−b]ベンゾフラン−9b−イル)−2−オキソ−2−フェニルアセトアミド、
13)N−(4b−ヒドロキシ−7,8−ジメチル−10−オキソ−9b,10−ジヒドロ−4bH−インデノ[1,2−b]ベンゾフラン−9b−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)−2−オキソアセトアミド、
14)N−(4b−ヒドロキシ−7,8−ジメチル−10−オキソ−9b,10−ジヒドロ−4bH−インデノ[1,2−b]ベンゾフラン−9b−イル)−2−オキソプロパンアミド、
15)N−(4b−ヒドロキシ−7−イソプロピル−10−オキソ−9b,10−ジヒドロ−4bH−インデノ[1,2−b]ベンゾフラン−9b−イル)−2−オキソ−2−フェニルアセトアミド、
16)N−(4b−ヒドロキシ−7−イソプロピル−4−ニトロ−10−オキソ−9b,10−ジヒドロ−4bH−インデノ[1,2−b]ベンゾフラン−9b−イル)−2−オキソ−2−フェニルアセトアミド、
17)N−(4b−ヒドロキシ−7−イソプロピル−10−オキソ−9b,10−ジヒドロ−4bH−インデノ[1,2−b]ベンゾフラン−9b−イル)−4−(メチルチオ)−2−オキソブタンアミド、
19)N−(4b−ヒドロキシ−7−イソプロピル−4−ニトロ−10−オキソ−4b,10−ジヒドロ−9bH−インデノ[1,2−b]ベンゾフラン−9b−イル)−2−オキソプロパンアミド、
20)N1−(2,6−ジメチルフェニル)−N2−(4b−ヒドロキシ−7−イソプロピル−10−オキソ−4b,10−ジヒドロ−9bH−インデノ[1,2−b]ベンゾフラン−9b−イル)オキサルアミド、
21)N1−(4b−ヒドロキシ−7−イソプロピル−10−オキソ−4b,10−ジヒドロ−9bH−インデノ[1,2−b]ベンゾフラン−9b−イル)−N2,N2−ジメチルオキサルアミド、
22)N−(1−アミノ−4b−ヒドロキシ−7−イソプロピル−10−オキソ−4b,10−ジヒドロ−9bH−インデノ[1,2−b]ベンゾフラン−9b−イル)−2−オキソプロパンアミド、
23)N−(4b−ヒドロキシ−7−イソプロピル−10−オキソ−4b,10−ジヒドロ−9bH−インデノ[1,2−b]ベンゾフラン−9b−イル)−2−オキソ−2−(3,4,5−トリメトキシフェニル)アセトアミド、
24)(E)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−N−(4b−ヒドロキシ−7−イソプロピル−10−オキソ−4b,10−ジヒドロ−9bH−インデノ[1,2−b]ベンゾフラン−9b−イル)−2−オキソブタ−3−エンアミド、
25)N−(4b−ヒドロキシ−7−イソプロピル−4−ニトロ−10−オキソ−4b,10−ジヒドロ−9bH−インデノ[1,2−b]ベンゾフラン−9b−イル)−3−(2−ニトロフェニル)−2−オキソプロパンアミド、
26)N1−(2,6−ジメチルフェニル)−N2−(4b−ヒドロキシ−7−イソプロピル−4−ニトロ−10−オキソ−4b,10−ジヒドロ−9bH−インデノ[1,2−b]ベンゾフラン−9b−イル)オキサルアミド、
27)N1−(4b−ヒドロキシ−7−イソプロピル−10−オキソ−4b,10−ジヒドロ−9bH−インデノ[1,2−b]ベンゾフラン−9b−イル)−N2−メチルオキサルアミド、
28)N−(4b−ヒドロキシ−7−イソプロピル−4−ニトロ−10−オキソ−4b,10−ジヒドロ−9bH−インデノ[1,2−b]ベンゾフラン−9b−イル)−3−メチル−2−オキソペンタンアミド、
29)N−(4b−ヒドロキシ−7−イソプリル−10−オキソ−4b,10−ジヒドロ−9bH−インデノ[1,2−b]ベンゾフラン−9b−イル)−3−メチル−2−オキソペンタンアミド、
30)N1−(4b−ヒドロキシ−7−イソプロピル−4−ニトロ−10−オキソ−4b,10−ジヒドロ−9bH−インデノ[1,2−b]ベンゾフラン−9b−イル)−N2,N2−ジメチルオキサルアミド、
31)N1−(1−アミノ−4b−ヒドロキシ−7−イソプロピル−10−オキソ−4b,10−ジヒドロ−9bH−インデノ[1,2−b]ベンゾフラン−9b−イル)−N2,N2−ジメチルオキサルアミド、
32)エチル2−((4b−ヒドロキシ−7−イソプロピル−10−オキソ−4b,10−ジヒドロ−9bH−インデノ[1,2−b]ベンゾフラン−9b−イル)アミノ)−2−オキソアセテート、
33)エチル2−((4b−ヒドロキシ−7−イソプロピル−4−ニトロ−10−オキソ−4b,10−ジヒドロ−9bH−インデノ[1,2−b]ベンゾフラン−9b−イル)アミノ−2−オキソアセテート、
34)N−(4b−ヒドロキシ−7−イソプロピル−4−ニトロ−10−オキソ−4b,10−ジヒドロ−9bH−インデノ[1,2−b]ベンゾフラン−9b−イル)−2−オキソペンタンアミド、
35)N−(4b−ヒドロキシ−7−イソプロピル−4−ニトロ−10−オキソ−4b,10−ジヒドロ−9bH−インデノ[1,2−b]ベンゾフラン−9b−イル)−2−オキソオクタンアミド、
36)エチル2−((1−アミノ−4b−ヒドロキシ−7−イソプロピル−10−オキソ−4b,10−ジヒドロ−9bH−インデノ[1,2−b]ベンゾフラン−9b−イル)アミノ)−2−オキソアセテート、
37)N−(4b−ヒドロキシ−7−イソプロピル−10−オキソ−4b,10−ジヒドロ−9bH−インデノ[1,2−b]ベンゾフラン−9b−イル)−3,3−ジメチル−2−オキソブタンアミド、
38)N−(4b−ヒドロキシル−7−イソプロピル−4−ニトロ−10−オキソ−4b,10−ジヒドロ−9bH−インデノ[1,2−b]ベンゾフラン−9b−イル)−4−メチル−2−オキソペンタンアミド、
39)N−(4b−ヒドロキシ−7−イソプロピル−10−オキソ−4b,10−ジヒドロ−9bH−インデノ[1,2−b]ベンゾフラン−9b−イル)−2−オキソ−4−フェニルブタンアミド、
40)N−(1−アミノ−4b−ヒドロキシ−7−イソプロピル−10−オキソ−4b,10−ジヒドロ−9bH−インデノ[1,2−b]ベンゾフラン−9b−イル)−3−メチル−2−オキソペンタンアミド、
41)3−ブロモ−N−(4b−ヒドロキシ−7−イソプロピル−10−オキソ−4b,10−ジヒドロ−9bH−インデノ[1,2−b]ベンゾフラン−9b−イル)−2−オキソプロパンアミド、
42)N−(4b−ヒドロキシ−7−イソプロピル−10−オキソ−4b,10−ジヒドロ−9bH−インデノ[1,2−b]ベンゾフラン−9b−イル)−2,4−ジオキソ−4−(ピリジン−4−イル)ブタンアミド、
43)4−((4b−ヒドロキシ−7−イソプロピル−10−オキソ−4b,10−ジヒドロ−9bH−インデノ[1,2−b]ベンゾフラン−9b−イルアミノ)−4−オキソブタン酸、
44)N1−(4b−ヒドロキシ−7−イソプロピル−10−オキソ−4b,10−ジヒドロ−9bH−インデノ[1,2−b]ベンゾフラン−9b−イル)−N4,N4−ジメチルスクシンアミド、
45)N1−(4b−ヒドロキシ−7−イソプロピル−10−オキソ−4b,10−ジヒドロ−9bH−インデノ[1,2−b]ベンゾフラン−9b−イル)−N4−イソプロピルスクシンアミド、 46)N−(4b−ヒドロキシ−7−イソプロピル−10−オキソ−4b,10−ジヒドロ−9bH−インデノ[1,2−b]ベンゾフラン−9b−イル)シアナミド、
47)N1−(4−アミノ−4b−ヒドロキシ−7−イソプロピル−10−オキソ−4b,10−ジヒドロ−9bH−インデノ[1,2−b]ベンゾフラン−9b−イル)−N2−(2,6−ジメチルフェニル)オキサルアミド、
48)N−(4b−ヒドロキシ−7−イソプロピル−10−オキソ−4b,10−ジヒドロ−9bH−インデノ[1,2−b]ベンゾフラン−9b−イル)−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)−2−オキソアセトアミド、
49)N−(1−アミノ−(4b−ヒドロキシ−7−イソプロピル−10−オキソ−4b,10−ジヒドロ−9bH−インデノ[1,2−b]ベンゾフラン−9b−イル)−4−メチル−2−オキソペンタンアミド、
50)N−(1−アミノ−4b−ヒドロキシ−7−イソプロピル−10−オキソ−4b,10−ジヒドロ−9bH−インデノ[1,2−b]ベンゾフラン−9b−イル)−2−オキソヘキサンアミド、
51)N−(4b−ヒドロキシ−7−イソプロピル−1−ニトロ−10−オキソ−4b,10−ジヒドロ−9bH−インデノ[1,2−b]ベンゾフラン−9b−イル)−2−メシチル−2−オキソアセトアミド、
52)N−(1−アミノ−4b−ヒドロキシ−7−イソプロピル−10−オキソ−4b,10−ジヒドロ−9bH−インデノ[1,2−b]ベンゾフラン−9b−イル)−2−オキソペンタンアミド、
53)N−(4b−ヒドロキシ−7−イソプロピル−4−ニトロ−10−オキソ−4b,10−ジヒドロ−9bH−インデノ[1,2−b]ベンゾフラン−9b−イル)−2−オキソ−4−フェニルブタンアミド、
54)N−(1−アミノ−4b−ヒドロキシ−7−イソプロピル−10−オキソ−4b,10−ジヒドロ−9bH−インデノ[1,2−b]ベンゾフラン−9b−イル)−2−メシチル−2−オキソアセトアミド、
55)N,N’−ジ−tert−ブトキシカルボニル[1]−(4b−ヒドロキシ−7−イソプロピル−10−オキソ−4b,10−ジヒドロ−9bH−インデノ[1,2−b]ベンゾフラン−9b−イル)]グアニジン、
56)tert−ブチル(4b−ヒドロキシ−7−イソプロピル−10−オキソ−4b,10−ジヒドロ−9bH−インデノ[1,2−b]ベンゾフラン−9b−イル)エタン−1,2−ジイルジカルバメート、
57)4−((4b−ヒドロキシ−7−イソプロピル−10−オキソ−4b,10−ジヒドロ−9bH−インデノ[1,2−b]ベンゾフラン−9b−イル)アミノ)−4−オキソブタン酸、
58)N−(4b−ヒドロキシ−7−イソプロピル−4−ニトロ−10−オキソ−4b,10−ジヒドロ−9bH−インデノ[1,2−b]ベンゾフラン−9b−イル)−2−オキソ−2−(3,4,5−トリメトキシフェニル)アセトアミド、
59)N−(4b−ヒドロキシ−7−イソプロピル−4−ニトロ−10−オキソ−4b,10−ジヒドロ−9bH−インデノ[1,2−b]ベンゾフラン−9b−イル)−2−オキソ−4−フェニルブタンアミド、
60)N−(4b−ヒドロキシ−7−イソプロピル−10−オキソ−4b,10−ジヒドロ−9bH−インデノ[1,2−b]ベンゾフラン−9b−イル)アセトイミドアミド、
63)tert−ブチル(2−((4b−ヒドロキシ−7−イソプロピル−10−オキソ−4b,10−ジヒドロ−9bH−インデノ[1,2−b]ベンゾフラン−9b−イル)アミノ)−2−オキソエチル)カルバメート、
64)2−アミノ−N−(4b−ヒドロキシ−7−イソプロピル−10−オキソ−4b,10−ジヒドロ−9bH−インデノ[1,2−b]ベンゾフラン−9b−イル)アセトアミド、
66)N−tert−ブトキシカルボニル[N3−(4b−ヒドロキシ−7−イソプロピル−10−オキソ−4b,10−ジヒドロ−9bH−インデノ[1,2−b]ベンゾフラン−9b−イル)]グアニジン、
67)N,N’−ジ−tert−ブトキシカルボニル[1−(4b−ヒドロキシ−7,8−ジメチル−10−オキソ−4b,10−ジヒドロ−9bH−インデノ[1,2−b]ベンゾフラン−9b−イル)]−1−メチルグアニジン、
73)9b−((4,5−ジヒドロチアゾール−2−イル)アミノ)−4b−ヒドロキシ−7−イソプロピル−4b,9b−ジヒドロ−10H−インデノ−[1,2−b]ベンゾフラン−10−オン、及び
74)4b−ヒドロキシ−7−イソプロピル−9b−(オキサゾール−2−イルアミノ)−4b,9b−ジヒドロ−10H−インデノ[1,2−b]ベンゾフラン−10−オン、
からなる群から選択されるいずれか1つである、請求項1に記載の化合物、その薬学的に許容可能な塩又はその光学異性体。 - 前記溶媒がジメチルホルムアミド(DMF)、塩化メチレン(MC)、エタノール、水、ジイソプロピルエーテル、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン(THF)、ジメチルアセトアミド(DMA)、ジメチルスルホキシド(DMSO)、クロロベンゼン、トルエン及びベンゼンからなる群から選択される少なくとも1つである、請求項3に記載の作製方法。
- 前記反応触媒が1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド)(EDCI)、ヒドロキシルベンゾトリアゾール(HOBt)、トリエチルアミン(TEA)、O−(7−アゾベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HATU)、ピリジン、POCl3、Fe及びHClからなる群から選択される少なくとも1つである、請求項3に記載の作製方法。
- 請求項1に記載の式1又は式2で表される化合物、その薬学的に許容可能な塩又はその光学異性体を有効成分として含有するウイルス疾患の予防又は治療用の医薬組成物。
- 前記ウイルス疾患がコクサッキーウイルスによって引き起こされる、請求項6に記載のウイルス疾患の予防又は治療用の医薬組成物。
- 前記ウイルス疾患がポリオウイルスによって引き起こされる、請求項6に記載のウイルス疾患の予防又は治療用の医薬組成物。
- 前記ウイルス疾患がエコーウイルスによって引き起こされる、請求項6に記載のウイルス疾患の予防又は治療用の医薬組成物。
- 前記ウイルス疾患がエンテロウイルスによって引き起こされる、請求項6に記載のウイルス疾患の予防又は治療用の医薬組成物。
- 前記ウイルス疾患がライノウイルスによって引き起こされる、請求項6に記載のウイルス疾患の予防又は治療用の医薬組成物。
- 前記ウイルス疾患がピコルナウイルスによって引き起こされる、請求項6に記載のウイルス疾患の予防又は治療用の医薬組成物。
- 前記ウイルス疾患が灰白髄炎、急性出血性結膜炎、ウイルス性髄膜炎、手足口病、水疱性疾患、A型肝炎、筋炎、心筋炎、膵炎、糖尿病、流行性筋痛症、脳炎、インフルエンザ、ヘルパンギナ、口蹄疫、喘息、慢性閉塞性肺疾患、肺炎、副鼻腔炎又は中耳炎である、請求項6に記載のウイルス疾患の予防又は治療用の医薬組成物。
- 1)N−(4b−ヒドロキシ−7−イソプロピル−10−オキソ−9b,10−ジヒドロ−4bH−ベンゾ[d]インデノ[1,2−b]フラン−9b−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)−2−オキソアセトアミド、
2)N−(4b−ヒドロキシ−7−イソプロピル−10−オキソ−9b,10−ジヒドロ−4bH−インデノ[1,2−b]ベンゾフラン−9b−イル)−2−オキソ−2−(チオフェン−2−イル)アセトアミド、
3)N−(4b−ヒドロキシ−7−イソプロピル−10−オキソ−9b,10−ジヒドロ−4bH−インデノ[1,2−b]ベンゾフラン−9b−イル)−3−(2−ニトロフェニル)−2−オキソプロパンアミド、
4)N−(4b−ヒドロキシ−7−イソプロピル−10−オキソ−9b,10−ジヒドロ−4bH−インデノ[1,2−b]ベンゾフラン−9b−イル)−2−オキソプロパンアミド、
5)N−(4b−ヒドロキシ−7−イソプロピル−10−オキソ−9b,10−ジヒドロ−4bH−インデノ[1,2−b]ベンゾフラン−9b−イル)−2−オキソペンタンアミド、
6)N−(4b−ヒドロキシ−7−イソプロピル−10−オキソ−9b,10−ジヒドロ−4bH−インデノ[1,2−b]ベンゾフラン−9b−イル)−2−オキソオクタンアミド、
7)2−(フラン−2−イル)−N−(4b−ヒドロキシ−7−イソプロピル−10−オキソ−9b,10−ジヒドロ−4bH−インデノ[1,2−b]ベンゾフラン−9b−イル)−2−オキソアセトアミド、
8)N−(4b−ヒドロキシ−7−イソプロピル−4−ニトロ−10−オキソ−9b,10−ジヒドロ−4bH−インデノ[1,2−b]ベンゾフラン−9b−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)−2−オキソアセトアミド、
9)N−(4b−ヒドロキシ−7−イソプロピル−10−オキソ−9b,10−ジヒドロ−4bH−インデノ[1,2−b]ベンゾフラン−9b−イル)−3−(4−ヒドロキシフェニル)−2−オキソプロパンアミド、
10)N−(1−アミノ−4b−ヒドロキシ−7−イソプロピル−10−オキソ−9b,10−ジヒドロ−4bH−インデノ[1,2−b]ベンゾフラン−9b−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)−2−オキソアセトアミド、
11)N−(1−アミノ−4b−ヒドロキシ−7−イソプロピル−10−オキソ−9b,10−ジヒドロ−4bH−インデノ[1,2−b]ベンゾフラン−9b−イル)−2−オキソ−2−フェニルアセトアミド、
12)N−(4b−ヒドロキシ−7,8−ジメチル−10−オキソ−9b,10−ジヒドロ−4bH−インデノ[1,2−b]ベンゾフラン−9b−イル)−2−オキソ−2−フェニルアセトアミド、
13)N−(4b−ヒドロキシ−7,8−ジメチル−10−オキソ−9b,10−ジヒドロ−4bH−インデノ[1,2−b]ベンゾフラン−9b−イル)−2−(1H−インドール−3−イル)−2−オキソアセトアミド、
14)N−(4b−ヒドロキシ−7,8−ジメチル−10−オキソ−9b,10−ジヒドロ−4bH−インデノ[1,2−b]ベンゾフラン−9b−イル)−2−オキソプロパンアミド、
15)N−(4b−ヒドロキシ−7−イソプロピル−10−オキソ−9b,10−ジヒドロ−4bH−インデノ[1,2−b]ベンゾフラン−9b−イル)−2−オキソ−2−フェニルアセトアミド、
16)N−(4b−ヒドロキシ−7−イソプロピル−4−ニトロ−10−オキソ−9b,10−ジヒドロ−4bH−インデノ[1,2−b]ベンゾフラン−9b−イル)−2−オキソ−2−フェニルアセトアミド、
17)N−(4b−ヒドロキシ−7−イソプロピル−10−オキソ−9b,10−ジヒドロ−4bH−インデノ[1,2−b]ベンゾフラン−9b−イル)−4−(メチルチオ)−2−オキソブタンアミド、
18)4b−ヒドロキシ−7−イソプロピル−10−オキソ−4b,10−ジヒドロ−9bH−インデノ[1,2−b]ベンゾフラン−9b−イルプロピルカルバメート、
19)N−(4b−ヒドロキシ−7−イソプロピル−4−ニトロ−10−オキソ−4b,10−ジヒドロ−9bH−インデノ[1,2−b]ベンゾフラン−9b−イル)−2−オキソプロパンアミド、
20)N1−(2,6−ジメチルフェニル)−N2−(4b−ヒドロキシ−7−イソプロピル−10−オキソ−4b,10−ジヒドロ−9bH−インデノ[1,2−b]ベンゾフラン−9b−イル)オキサルアミド、
21)N1−(4b−ヒドロキシ−7−イソプロピル−10−オキソ−4b,10−ジヒドロ−9bH−インデノ[1,2−b]ベンゾフラン−9b−イル)−N2,N2−ジメチルオキサルアミド、
22)N−(1−アミノ−4b−ヒドロキシ−7−イソプロピル−10−オキソ−4b,10−ジヒドロ−9bH−インデノ[1,2−b]ベンゾフラン−9b−イル)−2−オキソプロパンアミド、
23)N−(4b−ヒドロキシ−7−イソプロピル−10−オキソ−4b,10−ジヒドロ−9bH−インデノ[1,2−b]ベンゾフラン−9b−イル)−2−オキソ−2−(3,4,5−トリメトキシフェニル)アセトアミド、
24)(E)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−N−(4b−ヒドロキシ−7−イソプロピル−10−オキソ−4b,10−ジヒドロ−9bH−インデノ[1,2−b]ベンゾフラン−9b−イル)−2−オキソブタ−3−エンアミド、
25)N−(4b−ヒドロキシ−7−イソプロピル−4−ニトロ−10−オキソ−4b,10−ジヒドロ−9bH−インデノ[1,2−b]ベンゾフラン−9b−イル)−3−(2−ニトロフェニル)−2−オキソプロパンアミド、
26)N1−(2,6−ジメチルフェニル)−N2−(4b−ヒドロキシ−7−イソプロピル−4−ニトロ−10−オキソ−4b,10−ジヒドロ−9bH−インデノ[1,2−b]ベンゾフラン−9b−イル)オキサルアミド、
27)N1−(4b−ヒドロキシ−7−イソプロピル−10−オキソ−4b,10−ジヒドロ−9bH−インデノ[1,2−b]ベンゾフラン−9b−イル)−N2−メチルオキサルアミド、
28)N−(4b−ヒドロキシ−7−イソプロピル−4−ニトロ−10−オキソ−4b,10−ジヒドロ−9bH−インデノ[1,2−b]ベンゾフラン−9b−イル)−3−メチル−2−オキソペンタンアミド、
29)N−(4b−ヒドロキシ−7−イソプリル−10−オキソ−4b,10−ジヒドロ−9bH−インデノ[1,2−b]ベンゾフラン−9b−イル)−3−メチル−2−オキソペンタンアミド、
30)N1−(4b−ヒドロキシ−7−イソプロピル−4−ニトロ−10−オキソ−4b,10−ジヒドロ−9bH−インデノ[1,2−b]ベンゾフラン−9b−イル)−N2,N2−ジメチルオキサルアミド、
31)N1−(1−アミノ−4b−ヒドロキシ−7−イソプロピル−10−オキソ−4b,10−ジヒドロ−9bH−インデノ[1,2−b]ベンゾフラン−9b−イル)−N2,N2−ジメチルオキサルアミド、
32)エチル2−((4b−ヒドロキシ−7−イソプロピル−10−オキソ−4b,10−ジヒドロ−9bH−インデノ[1,2−b]ベンゾフラン−9b−イル)アミノ)−2−オキソアセテート、
33)エチル2−((4b−ヒドロキシ−7−イソプロピル−4−ニトロ−10−オキソ−4b,10−ジヒドロ−9bH−インデノ[1,2−b]ベンゾフラン−9b−イル)アミノ−2−オキソアセテート、
34)N−(4b−ヒドロキシ−7−イソプロピル−4−ニトロ−10−オキソ−4b,10−ジヒドロ−9bH−インデノ[1,2−b]ベンゾフラン−9b−イル)−2−オキソペンタンアミド、
35)N−(4b−ヒドロキシ−7−イソプロピル−4−ニトロ−10−オキソ−4b,10−ジヒドロ−9bH−インデノ[1,2−b]ベンゾフラン−9b−イル)−2−オキソオクタンアミド、
36)エチル2−((1−アミノ−4b−ヒドロキシ−7−イソプロピル−10−オキソ−4b,10−ジヒドロ−9bH−インデノ[1,2−b]ベンゾフラン−9b−イル)アミノ)−2−オキソアセテート、
37)N−(4b−ヒドロキシ−7−イソプロピル−10−オキソ−4b,10−ジヒドロ−9bH−インデノ[1,2−b]ベンゾフラン−9b−イル)−3,3−ジメチル−2−オキソブタンアミド、
38)N−(4b−ヒドロキシル−7−イソプロピル−4−ニトロ−10−オキソ−4b,10−ジヒドロ−9bH−インデノ[1,2−b]ベンゾフラン−9b−イル)−4−メチル−2−オキソペンタンアミド、
39)N−(4b−ヒドロキシ−7−イソプロピル−10−オキソ−4b,10−ジヒドロ−9bH−インデノ[1,2−b]ベンゾフラン−9b−イル)−2−オキソ−4−フェニルブタンアミド、
40)N−(1−アミノ−4b−ヒドロキシ−7−イソプロピル−10−オキソ−4b,10−ジヒドロ−9bH−インデノ[1,2−b]ベンゾフラン−9b−イル)−3−メチル−2−オキソペンタンアミド、
41)3−ブロモ−N−(4b−ヒドロキシ−7−イソプロピル−10−オキソ−4b,10−ジヒドロ−9bH−インデノ[1,2−b]ベンゾフラン−9b−イル)−2−オキソプロパンアミド、
42)N−(4b−ヒドロキシ−7−イソプロピル−10−オキソ−4b,10−ジヒドロ−9bH−インデノ[1,2−b]ベンゾフラン−9b−イル)−2,4−ジオキソ−4−(ピリジン−4−イル)ブタンアミド、
43)4−((4b−ヒドロキシ−7−イソプロピル−10−オキソ−4b,10−ジヒドロ−9bH−インデノ[1,2−b]ベンゾフラン−9b−イルアミノ)−4−オキソブタン酸、
44)N1−(4b−ヒドロキシ−7−イソプロピル−10−オキソ−4b,10−ジヒドロ−9bH−インデノ[1,2−b]ベンゾフラン−9b−イル)−N4,N4−ジメチルスクシンアミド、
45)N1−(4b−ヒドロキシ−7−イソプロピル−10−オキソ−4b,10−ジヒドロ−9bH−インデノ[1,2−b]ベンゾフラン−9b−イル)−N4−イソプロピルスクシンアミド、
46)N−(4b−ヒドロキシ−7−イソプロピル−10−オキソ−4b,10−ジヒドロ−9bH−インデノ[1,2−b]ベンゾフラン−9b−イル)シアナミド、
47)N1−(4−アミノ−4b−ヒドロキシ−7−イソプロピル−10−オキソ−4b,10−ジヒドロ−9bH−インデノ[1,2−b]ベンゾフラン−9b−イル)−N2−(2,6−ジメチルフェニル)オキサルアミド、
48)N−(4b−ヒドロキシ−7−イソプロピル−10−オキソ−4b,10−ジヒドロ−9bH−インデノ[1,2−b]ベンゾフラン−9b−イル)−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)−2−オキソアセトアミド、
49)N−(1−アミノ−(4b−ヒドロキシ−7−イソプロピル−10−オキソ−4b,10−ジヒドロ−9bH−インデノ[1,2−b]ベンゾフラン−9b−イル)−4−メチル−2−オキソペンタンアミド、
50)N−(1−アミノ−4b−ヒドロキシ−7−イソプロピル−10−オキソ−4b,10−ジヒドロ−9bH−インデノ[1,2−b]ベンゾフラン−9b−イル)−2−オキソヘキサンアミド、
51)N−(4b−ヒドロキシ−7−イソプロピル−1−ニトロ−10−オキソ−4b,10−ジヒドロ−9bH−インデノ[1,2−b]ベンゾフラン−9b−イル)−2−メシチル−2−オキソアセトアミド、
52)N−(1−アミノ−4b−ヒドロキシ−7−イソプロピル−10−オキソ−4b,10−ジヒドロ−9bH−インデノ[1,2−b]ベンゾフラン−9b−イル)−2−オキソペンタンアミド、
53)N−(4b−ヒドロキシ−7−イソプロピル−4−ニトロ−10−オキソ−4b,10−ジヒドロ−9bH−インデノ[1,2−b]ベンゾフラン−9b−イル)−2−オキソ−4−フェニルブタンアミド、
54)N−(1−アミノ−4b−ヒドロキシ−7−イソプロピル−10−オキソ−4b,10−ジヒドロ−9bH−インデノ[1,2−b]ベンゾフラン−9b−イル)−2−メシチル−2−オキソアセトアミド、
55)N,N’−ジ−tert−ブトキシカルボニル[1]−(4b−ヒドロキシ−7−イソプロピル−10−オキソ−4b,10−ジヒドロ−9bH−インデノ[1,2−b]ベンゾフラン−9b−イル)]グアニジン、
56)tert−ブチル(4b−ヒドロキシ−7−イソプロピル−10−オキソ−4b,10−ジヒドロ−9bH−インデノ[1,2−b]ベンゾフラン−9b−イル)エタン−1,2−ジイルジカルバメート、
57)4−((4b−ヒドロキシ−7−イソプロピル−10−オキソ−4b,10−ジヒドロ−9bH−インデノ[1,2−b]ベンゾフラン−9b−イル)アミノ)−4−オキソブタン酸、
58)N−(4b−ヒドロキシ−7−イソプロピル−4−ニトロ−10−オキソ−4b,10−ジヒドロ−9bH−インデノ[1,2−b]ベンゾフラン−9b−イル)−2−オキソ−2−(3,4,5−トリメトキシフェニル)アセトアミド、
59)N−(4b−ヒドロキシ−7−イソプロピル−4−ニトロ−10−オキソ−4b,10−ジヒドロ−9bH−インデノ[1,2−b]ベンゾフラン−9b−イル)−2−オキソ−4−フェニルブタンアミド、
60)N−(4b−ヒドロキシ−7−イソプロピル−10−オキソ−4b,10−ジヒドロ−9bH−インデノ[1,2−b]ベンゾフラン−9b−イル)アセトイミドアミド、
61)1−(4b−ヒドロキシ−7−イソプロピル−10−オキソ−4b,10−ジヒドロ−9bH−インデノ[1,2−b]ベンゾフラン−9b−イル)チオ尿素、
62)7−イソプロピル−4b−メトキシ−10−オキソ−4b,10−ジヒドロ−9bH−インデノ[1,2−b]ベンゾフラン−9b−イルエチルカルバメート、
63)tert−ブチル(2−((4b−ヒドロキシ−7−イソプロピル−10−オキソ−4b,10−ジヒドロ−9bH−インデノ[1,2−b]ベンゾフラン−9b−イル)アミノ)−2−オキソエチル)カルバメート、
64)2−アミノ−N−(4b−ヒドロキシ−7−イソプロピル−10−オキソ−4b,10−ジヒドロ−9bH−インデノ[1,2−b]ベンゾフラン−9b−イル)アセトアミド、
65)4b−ヒドロキシ−7,8−ジメチル−9b−(メチルアミノ)−4b,9b−ジヒドロ−10H−インデノ[1,2−b]ベンゾフラン−10−オン、
66)N−tert−ブトキシカルボニル[N3−(4b−ヒドロキシ−7−イソプロピル−10−オキソ−4b,10−ジヒドロ−9bH−インデノ[1,2−b]ベンゾフラン−9b−イル)]グアニジン、
67)N,N’−ジ−tert−ブトキシカルボニル[1−(4b−ヒドロキシ−7,8−ジメチル−10−オキソ−4b,10−ジヒドロ−9bH−インデノ[1,2−b]ベンゾフラン−9b−イル)]−1−メチルグアニジン、
68)N−(4b−ヒドロキシ−7−イソプロピル−10−オキソ−4b,10−ジヒドロ−9bH−インデノ[1,2−b]ベンゾフラン−9b−イル)チオフェン−2−スルホンアミド、
69)N−(4b−ヒドロキシ−7−イソプロピル−10−オキソ−4b,10−ジヒドロ−9bH−インデノ[1,2−b]ベンゾフラン−9b−イル)ベンゼンスルホンアミド、
70)4b−ヒドロキシ−7,8−ジメチル−9b−(ピリジン−2−イルアミノ)−4b,9b−ジヒドロ−10H−インデノ[1,2−b]ベンゾフラン−10−オン、
71)N−(4b−ヒドロキシ−7−イソプロピル−4−ニトロ−10−オキソ−4b,10−ジヒドロ−9bH−インデノ[1,2−b]ベンゾフラン−9b−イル)プロパン−1−スルホンアミド、
72)1−クロロ−N−(4b−ヒドロキシ−7−イソプロピル−10−オキソ−4b,10−ジヒドロ−9bH−インデノ[1,2−b]ベンゾフラン−9b−イル)メタンスルホンアミド、
73)9b−((4,5−ジヒドロチアゾール−2−イル)アミノ)−4b−ヒドロキシ−7−イソプロピル−4b,9b−ジヒドロ−10H−インデノ−[1,2−b]ベンゾフラン−10−オン、
74)4b−ヒドロキシ−7−イソプロピル−9b−(オキサゾール−2−イルアミノ)−4b,9b−ジヒドロ−10H−インデノ[1,2−b]ベンゾフラン−10−オン、及び、
75)4b−ヒドロキシ−7−イソプロピル−9b−(ピリジン−2−イルアミノ)−4b,9b−ジヒドロ−10H−インデノ[1,2−b]ベンゾフラン−10−オン、
からなる群から選択されるいずれか1つの化合物、その薬学的に許容可能な塩又はその光学異性体。 - 治療的に効果的な量の請求項1に記載の式1又は式2で表される化合物、その薬学的に許容可能な塩又はその光学異性体、及び希釈剤又は添加剤を含有する医薬組成物。
- 治療的に効果的な量の請求項14に記載の化合物、その薬学的に許容可能な塩又はその光学異性体、及び希釈剤又は添加剤を含有する医薬組成物。
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