JP2001089455A - ５，１０−ジヒドロ−１１Ｈ−インデノ〔１，２−ｂ〕キノリン−１０−オン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 抗ウイルス作用を有する新規な５，１０−ジ
ヒドロ−１１Ｈ−インデノ〔１，２−ｂ〕キノリン−１
０誘導体を提供する。 【解決手段】 一般式（Ｉ）： 【化１】 を有する５，１０−ジヒドロ−１１Ｈ−インデノ〔１，
２−ｂ〕キノリン−１０−オン誘導体：式（Ｉ）中Ｒ₁
は低級アルキルを意味し、Ｒ₂ は低級アルキルまたは低
級アルコキシを意味し、、Ｒ₃ は水素または低級アルキ
ルを意味し、Ｒ₄ およびＲ₅ は一方が水素であり他方が
アミノ、低級アルカノイルアミノ、ヒドロキシ、アルキ
ルもしくはフェニルか、一方がヒドロキシもしくは低級
アルコキシであり他方が低級アルキルもしくはフェニル
か、または両者でオキソ、ヒドロキシイミノもしくは低
級アルコキシイミノを意味する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【背景技術】本発明は、新規な５，１０−ジヒドロ−１
１Ｈ−インデノ〔１，２−ｂ〕キノリン−１０−オン誘
導体に関する。これらの化合物は抗ウイルス剤またはそ
れらの合成中間体として有用である。

【０００２】ピコルナウイルス科に属するウイルスのう
ち、ヒトに対して病原性を示すものはエンテロウイルス
属、ヘパトウイルス属、及びライノウイルス属の三群に
大別され、種々の疾患の原因となる。このうちエンテロ
ウイルスには６７の血清型（ポリオ、コクサッキー、エ
コー、その他のエンテロウイルス）が存在する。エンテ
ロウイルスは４月から１０月の夏場に流行する夏期感冒
の主原因ウイルスであり、上気道炎、急性出血結膜炎、
手足口病、新生児心筋炎、無菌性骨髄炎、急性灰白髄炎
等、広範な疾病の原因となり、感冒症状に始まって発
熱、発疹、神経症状、結膜炎症状等、多彩な病徴を呈す
る。一般にエンテロウイルスは乳幼児、小児の間で頻繁
に流行を繰り返しているが、最近では成人が罹患するケ
ースも増加し、小児より重症化することも少なくない。
また、急性肝炎の原因ウイルスの一つであるＡ型肝炎ウ
イルス（ＨＡＶ）は、これまでエンテロウイルス７２型
として分類されていたが、種々のウイルス学的性状がエ
ンテロウイルスとは異なるため、最近になって新たにヘ
パトウイルス属として再分類された。ＨＡＶ感染により
引き起こされるＡ型肝炎はＢ型、Ｃ型肝炎とは異なり、
慢性化することはなく、比較的予後は良好な疾患である
が、劇症化や治癒の遷延化、あるいは肝外病変の出現な
どの経過を示す例も認められる。一方、ライノウイルス
は少なくとも１００〜１３０以上もの血清型が存在し、
普通感冒（鼻かぜ）の主原因ウイルスとして１０月から
翌年の３月までの冬場に流行し、上気道炎の５０％以上
が本ウイルスに起因するといわれている冬期感冒最大の
原因ウイルスである。欧米では、上気道炎、特に鼻かぜ
に対する意識は高く、鼻かぜ流行は社会的問題として考
えられている。したがって、エンテロウイルスやライノ
ウイルスが含まれるピコルナウイルスは人間社会におけ
る常在型ウイルスであり、２００以上にものぼるピコル
ナウイルスが年間を通じて絶えず流行を繰り返してい
る。これらのうち、重症化し、死亡率の高いポリオウイ
ルスやＨＡＶについてはワクチンが開発されたが、残る
夥しい数のウイルスについて、個々にワクチン療法を考
えることは事実上不可能であり、化学療法剤の開発が強
く望まれている。しかしながら、抗ピコルナウイルス剤
として臨床開発されたものは今のところ皆無である。

【０００３】本発明者らは、５，１０−ジヒドロ−１１
Ｈ−インデノ〔１，２−ｂ〕キノリン−１０−オン誘導
体を合成し、そのうちのあるものはピコルナウイルスを
含むウイルスに対し強力な抗ウイルス活性を有すること
を見出した。

【０００４】

【本発明の概要】本発明は、一般式（Ｉ）：

【０００５】

【化２】

【０００６】の５，１０−ジヒドロ−１１Ｈ−インデノ
〔１，２−ｂ〕キノリン−１０−オン誘導体を提供す
る。式（Ｉ）中Ｒ₁ は低級アルキルを意味し、Ｒ₂ は低
級アルキルまたは低級アルコキシを意味し、、Ｒ₃ は水
素または低級アルキルを意味し、Ｒ₄ およびＲ₅ は一方
が水素であり他方がアミノ、低級アルカノイルアミノ、
ヒドロキシ、アルキルもしくはフェニルか、一方がヒド
ロキシもしくは低級アルコキシであり他方が低級アルキ
ルもしくはフェニルか、または両者でオキソ、ヒドロキ
シイミノもしくは低級アルコキシイミノを意味する。

【０００７】本発明はまた、一般式（Ｉ）の５，１０−
ジヒドロ−１１Ｈ−インデノ〔１，２−ｂ〕キノリン−
１０−オン誘導体を含む抗ウイルス剤を提供する。

【０００８】

【詳細な議論】本発明の一般式（Ｉ）を有する５，１０
−ジヒドロ−１１Ｈ−インデノ〔１，２−ｂ〕キノリン
−１０−オン誘導体を合成する方法は、基本的ステップ
としてベンゼン環上に置換基を有する無水イサト酸（II
I ）と１，３−インダンジオン（IV）との縮合反応によ
って５，１０−ジヒドロ−１１Ｈ−インデノ〔１，２−
ｂ〕キノリン−１０，１１−ジオン（II）を合成するス
テップを含んでいる。

【０００９】

【化３】

【００１0 】この反応は、例えばＤＭＦ中水素化ナトリ
ウムの存在下に行われる。

【００１１】化合物（II）は、各種５，１０−ジヒドロ
−１１Ｈ−インデノ〔１，２−ｂ〕キノリン−１０−オ
ン誘導体（Ｉ）の合成中間体としても役立つ。すなわち
化合物（II）はヒドロキシルアミンとの反応によりオキ
シム（Ｒ₄ ，Ｒ₅ ＝ＮＯＨ）を与え、このオキシムに水
素化ナトリウムの存在下アルキル化剤例えばヨウ化メチ
ルを作用させることにより１１−メトキシイミノ化合物
（Ｒ₄ ，Ｒ₅ ＝ＮＯＣＨ₃ ）が得られる。該オキシムを
還元雰囲気下に例えば無水酢酸でアシル化すれば１１−
アセチルアミノ化合物（Ｒ₄ ＝ＮＨＯＡｃ，Ｒ₅ ＝Ｈ）
が得られ、この化合物のアセチルアミノ基の加水分解に
よって１１−アミノ化合物（Ｒ₄ ＝ＮＨ ₂ ，Ｒ₅ ＝Ｈ）
が得られる。

【００１２】また化合物（II）は、水素化ホウ素ナトリ
ウムによる還元により１１−ヒドロキシ化合物（Ｒ₄ ＝
ＯＨ，Ｒ₅ ＝Ｈ）へ誘導することができる。

【００１３】さらに化合物（II）はグリニヤー試薬との
反応により１１位にヒドロキシル基とアルキル基もしく
はフェニル基を有する化合物（Ｒ₄ ＝アルキルまたはフ
ェニル、Ｒ₅ ＝ＯＨ）に誘導することができ、後者のヒ
ドロキシル基を水素化ナトリウムの存在下アルキル化す
ることにより１１位にアルコキシ基とアルキル基もしく
はフェニル基を有する化合物（Ｒ₄ ＝アルキルまたはフ
ェニル、Ｒ₅ ＝アルコキシ）へ誘導され、また該ヒドロ
キシル基を例えばアセトニトリル中ヨウ化ナトリウムと
トリメチルシリルクロライドとの反応によって脱離する
ことによって１１位にアルキル基またはフェニル基を有
する化合物（Ｒ₄ ＝アルキルまたはフェニル、Ｒ₅ ＝
Ｈ）を合成することができる。

【００１４】５，１０−ジヒドロ−１１Ｈ−インデノ
〔１，２−ｂ〕キノリン−１０，１１−ジオン（II）を
合成するための一方の原料である無水イサト酸（III ）
は、対応する置換基を有するアニリン誘導体（Ｖ）から
出発し、いくつかの工程を経て合成することができる。

【００１５】最初に置換アニリン（Ｖ）に抱水クロラー
ルとヒドロキシルアミンを反応させてニトロソアセトア
ニリド（VI）とし、これを硫酸で処理することによりイ
サチン誘導体（VII ）を得る。

【００１６】

【化４】

【００１７】次にイサチン誘導体（VII ）にメタクロロ
過安息香酸（ｍ−ＣＰＢＡ）を反応させて無水イサト酸
（VIII）へ誘導し、次いで水素化ナトリウムの存在下ハ
ロゲン化アルキル例えばヨウ化エチルにより１位をアル
キル化し、化合物（III ）を合成する。

【００１８】

【化５】

【００１９】

【実施例】以下に限定を意図しない実施例により本発明
をさらに詳しく説明する。

【００２０】実施例１５−エチル−８−イソプロピル−５，１０−ジヒドロ−
１１Ｈ−インデノ〔１，２−ｂ〕キノリン−１０，１１
−ジオン （化合物４７） （１）４−イソプロピルニトロソアセトアニリド 抱水クロラール９．０ｇ（５４ｍｍｏｌ）および無水硫
酸ナトリウム５７ｇの水１９０ｍｌ溶液を６０℃で加熱
攪拌下、７０℃に加温した４−イソプロピルアニリン
６．８ｇ（５０ｍｍｏｌ）の濃塩酸４．３ｍｌ（５２ｍ
ｍｏｌ）および水１５０ｍｌ溶液を加え、さらに７０℃
に加温した塩酸ヒドロキシアンモニウム１１．０ｇ（１
５８ｍｍｏｌ）の水５０ｍｌ溶液を加えた。この溶液を
４０分間で沸騰させ、２分間還流を続けた後、流水で冷
却した。析出した沈殿をろ過し、冷水で洗浄後、減圧乾
燥することにより表記化合物を得た。 ¹Ｈ−ＮＭＲ（Ｃ
ＤＣｌ₃ ）δ１．２１（６Ｈ，ｄ，ＣＨ₃ ），２．９６
（１Ｈ，ｓｅｐｔｅｔ，ＣＨ），６．７２（１Ｈ，ｂｒ
ｓ，ＯＨ），７．１８（２Ｈ，ｄ，Ｈ−３，５），７．
４７（２Ｈ，ｄ，Ｈ−２，６），７．５８（１Ｈ，ｓ，
ＣＨ＝Ｎ），８．３４（１Ｈ，ｓ，ＮＨ） （２）５−イソプロピルイサチン ５０℃に加温した濃硫酸３０ｍｌを攪拌下、液温を６０
〜７０℃に保ちながら４−イソプロピルニトロソアセト
アニリド８．４ｇ（４１ｍｍｏｌ）を徐々に加えた後、
８０℃で１０分間加熱攪拌した。反応液を室温まで冷却
し、約３００ｇの氷片に徐々に注ぎ、析出した沈殿をろ
過した。沈殿を冷水で数回洗浄し、減圧乾燥することに
より表記化合物を得た。 ¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ
１．２１（６Ｈ，ｄ，ＣＨ₃ ），２．９６（１Ｈ，ｓｅ
ｐｔｅｔ，ＣＨ），７．１０（１Ｈ，ｄ，Ｈ−８），
７．６７（１Ｈ，ｄ，Ｈ−７），７．７４（１Ｈ，ｄ，
Ｈ−５），１１．６６（１Ｈ，ｂｒｓ，ＮＨ） （３）６−イソプロピル無水イサト酸 メタクロロ過安息香酸５ｇ（２８．５ｍｍｏｌ）をＴＨ
Ｆ２０ｍｌに溶解し氷冷攪拌下、この溶液に５−イソプ
ロピルイサチン２．７ｇ（１４．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ
５０ｍｌ溶液を滴下し、さらに氷冷下で３時間攪拌し
た。反応液に１０％重亜硫酸ナトリウム水溶液６０ｍｌ
を加えて過剰のメタクロロ過安息香酸を分解し、この溶
液を氷水２００ｍｌに注ぎ酢酸エチルで数回抽出した。
酢酸エチル層を合わせ水ついで飽和食塩水で洗浄し、無
水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。残渣をジエチ
ルエーテルから結晶化することにより表記化合物を得
た。 ¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ１．２３（６Ｈ，
ｄ，ＣＨ（ＣＨ₃ ）₂ ），２．８８（１Ｈ，ｓｅｐｔｅ
ｔ，ＣＨ），６．９５（１Ｈ，ｄ，Ｈ−７），７．４３
（１Ｈ，ｄｄ，Ｈ−６），７．４７（１Ｈ，ｄ，Ｈ−
４） （４）１−エチル−６−イソプロピル無水イサト酸 アルゴン雰囲気中６０％水素化ナトリウム０．５４ｇ
（１３．４ｍｍｏｌ）と無水ＤＭＦ３０ｍｌを混合し、
室温攪拌下６−イソプロピル無水イサト酸２．５ｇ（１
２．２ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後ヨウ化エチル２．
１ｇ（１３．４ｍｍｏｌ）を加え、さらに室温で一夜攪
拌した。反応液からＤＭＦを留去しクロロホルムで抽出
後、水ついで飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム
で乾燥した。クロロホルムを留去し残渣をジエチルエー
テルから結晶化することにより表記化合物を得た。 ¹Ｈ
−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ１．２８（６Ｈ，ｄ，ＣＨ
（ＣＨ ₃ ）₂ ），１．３８（３Ｈ，ｔ，ＣＨ₂ Ｃ
Ｈ₃ ），２．９９（１Ｈ，ｓｅｐｔｅｔ，ＣＨ），４．
１３（２Ｈ，ｑ，ＮＣＨ₂ ），７．１４（１Ｈ，ｄ，Ｈ
−８），７．６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｈ−７），８．０１
（１Ｈ，ｄ，Ｈ−５） （５）５−エチル−８−イソプロピル−５，１０−ジヒ
ドロ−１１Ｈ−インデノ〔１，２−ｂ〕キノリン−１
０，１１−ジオン アルゴン雰囲気中、１，３−インダンジオン３００ｍｇ
（２．０ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦに溶解させ、氷冷攪拌
下、６０％水素化ナトリウム８２ｍｇ（２．０ｍｍｏ
ｌ）を加えた。１時間攪拌した後、１−エチル−６−イ
ソプロピル無水イサト酸２３８ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ）
の無水ＤＭＦ溶液を滴下し、６０℃で３時間攪拌した。
反応液を氷水に注ぎ、析出した沈殿をろ過し、水洗後、
沈殿をクロロホルムに溶解させ、飽和食塩水で洗浄後、
無水硫酸ナトリウムより乾燥した。クロロホルムを留去
し、残渣をジエチルエーテルから結晶化することにより
表記化合物を得た。 ¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ１．
３０（６Ｈ，ｄ，ＣＨ（ＣＨ ₃ ）₂ ），１．７３（３
Ｈ，ｔ，ＮＣＨ₂ ＣＨ₃ ），３．０３（１Ｈ，ｓｅｐｔ
ｅｔ，ＣＨ），４．６９（２Ｈ，ｑ，ＮＣＨ₂ ），７．
４６−７．７１（６Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ），８．３３（１
Ｈ，ｓ，Ｈ−９）

【００２１】実施例２５−エチル−８−イソプロピル−１１−ヒドロキシイミ
ノ−５，１０−ジヒドロ−１１Ｈ−インデノ〔１，２−
ｂ〕キノリン−１０−オン （化合物４８） ５−エチル−８−イソプロピル−５，１０−ジヒドロ−
１１Ｈ−インデノ〔１，２−ｂ〕キノリン−１０，１１
−ジオン３００ｍｇ（０．９５ｍｍｏｌ）、塩酸ヒドロ
キシルアミン５２５ｍｇ（７．６ｍｍｏｌ）およびトリ
エチルアミン０．５ｍｌをエタノール２０ｍｌに溶解さ
せ、一夜加熱還流した。反応液を濃縮し、残渣に水を加
えて、２回クロロホルム抽出した後、飽和食塩水で洗浄
した。無水硫酸ナトリウムより乾燥した後、クロロホル
ムを留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマト分離（ク
ロロホルム：アセトン＝２０：１）した後、ジエチルエ
ーテルから結晶化することにより表記化合物を得た。 ¹
Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ１．３２（６Ｈ，ｄ，ＣＨ
（ＣＨ₃ ）₂ ），１．７３（３Ｈ，ｔ，ＮＣＨ₂ Ｃ
Ｈ₃ ），３．０３（１Ｈ，ｓｅｐｔｅｔ，ＣＨ），４．
７９（２Ｈ，ｑ，ＮＣＨ ₂ ），７．４１−８．００（６
Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ），８．２５（１Ｈ，ｓ，Ｈ−９），
１５．３１（１Ｈ，ｓ，Ｎ＝ＯＨ）

【００２２】実施例３５−エチル−８−イソプロピル−１１−ヒドロキシ−
５，１０−ジヒドロ−１１Ｈ−インデノ〔１，２−ｂ〕
キノリン−１０−オン （化合物４３） ５−エチル−８−イソプロピル−５，１０−ジヒドロ−
１１Ｈ−インデノ〔１，２−ｂ〕キノリン−１０，１１
−ジオン５００ｍｇ（１．５８ｍｍｏｌ）を加温しなが
らエタノールに溶解させ、これに水素化ホウ素ナトリウ
ム６２ｍｇ（１．６４ｍｍｏｌ）を徐々に加え、室温で
１時間攪拌した。反応液よりエタノールを留去し、残渣
に水を加え、クロロホルム抽出を２回繰り返した。クロ
ロホルム層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウム
により乾燥した。クロロホルムを留去し、残渣をアセト
ン、ジエチルエーテル混合液から結晶化することより表
記化合物を得た。 ¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ１．３
５（６Ｈ，ｄ，ＣＨ（ＣＨ ₃ ）₂ ），１．７２（３Ｈ，
ｔ，ＮＣＨ₂ ＣＨ₃ ），３．１１（１Ｈ，ｓｅｐｔｅ
ｔ，ＣＨ），４．７９（２Ｈ，ｑ，ＮＣＨ₂ ），５．８
６（１Ｈ，ｓ，Ｈ−１１），７．５２−７．６３（３
Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ），７．８５（１Ｈ，ｄｄ，Ｈ−９）

【００２３】実施例４５−エチル−８−イソプロピル−１１−ヒドロキシ−１
１−フェニル−５，１０−ジヒドロ−１１Ｈ−インデノ
〔１，２−ｂ〕キノリン−１０−オン （化合物４５） ２ＭフェニルマグネシウムブロマイドＴＨＦ溶液１．０
７ｍｌ（１．８７ｍｍｏｌ）を無水塩化メチレンに溶解
させ、氷冷攪拌下、この溶液に５−エチル−８−イソプ
ロピル−５，１０−ジヒドロ−１１Ｈ−インデノ〔１，
２−ｂ〕キノリン−１０，１１−ジオン５００ｍｇ
（１．５８ｍｍｏｌ）の無水塩化メチレン溶液を滴下し
た。室温で一夜攪拌し、反応液に１０％塩酸溶液を加
え、有機層を分離した。有機層を希塩酸、水ついで飽和
食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムより乾燥した。塩
化メチレンを留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマト
分離（クロロホルム）した後、ジエチルエーテルから結
晶化することにより表記化合物を得た。 ¹Ｈ−ＮＭＲ
（ＣＤＣｌ₃ ）δ１．３１（６Ｈ，ｄ，ＣＨ（ＣＨ₃ ）
₂ ），１．７７（３Ｈ，ｔ，ＮＣＨ₂ ＣＨ₃ ），３．０
６（１Ｈ，ｓｅｐｔｅｔ，ＣＨ），４．７８（２Ｈ，
ｑ，ＮＣＨ₂ ），４．８３（１Ｈ，ｓ，ＯＨ），７．１
９−７．８６（１１Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ），８．３２（１
Ｈ，ｄ，Ｈ−９）

【００２４】実施例５５−エチル−８−イソプロピル−１１−フェニル−５，
１０−ジヒドロ−１１Ｈ−インデノ〔１，２−ｂ〕キノ
リン−１０−オン （化合物４４） 室温攪拌下、トリメチルシリルクロライド０．１９ｍｌ
（１．５ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム２２４ｍｇ
（１．５ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル６１ｍｇ
（１．５ｍｍｏｌ）の混合液に５−エチル−８−イソプ
ロピル−１１−ヒドロキシ−１１−フェニル−５，１０
−ジヒドロ−１１Ｈ−インデノ〔１，２−ｂ〕キノリン
−１０−オンの１，２−ジクロロエタン溶液を滴下し、
５０℃で一夜加熱攪拌した。冷却後、反応液に希亜硫酸
ナトリウム水溶液を加え、有機層を分液した。水洗を４
回繰り返し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウム
より乾燥した。１，２−ジクロロエタンを留去し、残渣
をシリカゲルカラムクロマト分離（クロロホルム）した
後、ジエチルエーテルから結晶化することにより表記化
合物を得た。 ¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ１．３０
（６Ｈ，ｄ，ＣＨ（ＣＨ₃ ）₂ ），１．７９（３Ｈ，
ｔ，ＮＣＨ₂ ＣＨ₃ ），３．０５（１Ｈ，ｓｅｐｔｅ
ｔ，ＣＨ），４．８１（２Ｈ，ｑ，ＮＣＨ₂ ），５．１
８（１Ｈ，ｓ，Ｈ−１１），７．１６−７．６４（１０
Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ），７．９６（１Ｈ，ｄ，Ｈ−６），
８．３７（１Ｈ，ｄ，Ｈ−９）

【００２５】実施例６５−エチル−８−イソブトキシ−９−メチル−５，１０
−ジヒドロ−１１Ｈ−インデノ〔１，２−ｂ〕キノリン
−１０，１１−ジオン （化合物６０） （１）３−メチル−４−メトキシニトロベンゼン 氷冷攪拌下、ナトリウムメトキシドの２８％メタノール
溶液１０．４５ｇ（５４ｍｍｏｌ）に２−フルオロ−５
−ニトロトルエン７．０ｇ（４５ｍｍｏｌ）の無水ＤＭ
Ｆ溶液を滴下した。室温で一夜攪拌し、反応液を氷水に
注ぎ、析出した沈殿をろ取した。沈殿をジエチルエーテ
ルに溶解させ、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウ
ムより乾燥した。ジエチルエーテルを留去し、表記化合
物を得た。 ¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ２．２７（３
Ｈ，ｓ，ＣＨ₃ ），３．９４（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ₃ ），
６．８７（１Ｈ，ｄ，Ｈ−５），８．０３（１Ｈ，ｄ，
Ｈ−２），８．１１（１Ｈ，ｄｄ，Ｈ−６） （２）２−ブロモ−４−メトキシ−５−メチルアニリン ３−メチル−４−メトキシニトロベンゼン７．５９ｇ
（４５ｍｍｏｌ）をエタノールに溶解させ、この溶液に
鉄３５ｇ、水５ｍｌおよび濃塩酸０．４ｍｌを加え、１
時間加熱還流した。反応液を熱時ろ過した後、ろ液を濃
縮し、残渣をクロロホルムに溶解させ、無水硫酸ナトリ
ウムより乾燥した。クロロホルムを留去し、３−メチル
−４−メトキシアニリン７．５９ｇを得た。この３−メ
チル−４−メトキシアニリン６．１７ｇ（４５ｍｍｏ
ｌ）を酢酸５５ｍｌに溶解させ、室温攪拌下、この溶液
に無水酢酸４．４ｍｌ（４６ｍｍｏｌ）を滴下し、５０
℃で加熱攪拌下、臭素２．４ｍｌ（４６ｍｍｏｌ）を滴
下した。反応液を２時間加熱攪拌した後、氷水に注ぎ、
析出沈殿をろ取し、水洗した。この沈殿を酢酸エチルに
溶解させ、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムよ
り乾燥した。酢酸エチルを留去し、残渣をジエチルエー
テルから結晶化することによた２−ブロモ−４−メトキ
シ−５−メチルアセトアニリド８．２７ｇを得た。これ
をエタノールに溶解させ、この溶液に濃塩酸２６ｍｌを
加え、２時間加熱還流した。反応液を濃縮し、残渣に水
を加え、水酸化ナトリウム溶液より弱アルカリ性とし、
析出した沈殿をろ取、水洗後、減圧乾燥することにより
表記化合物を得た。 ¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ２．
１１（３Ｈ，ｓ，ＣＨ₃ ），３．７４（３Ｈ，ｓ，ＯＣ
Ｈ₃），３．７４（２Ｈ，ｍ，ＮＨ₂ ），６．６１（１
Ｈ，ｄ，Ａｒ−Ｈ），６．８７（１Ｈ，ｓ，Ａｒ−Ｈ） （３）５−エチル−８−メトキシ−９−メチル−５，１
０−ジヒドロ−１１Ｈ−インデノ〔１，２−ｂ〕キノリ
ン−１０，１１−ジオン 実施例１と同様の合成法により２−ブロモ−４−メトキ
シ−５−メチルアニリンから４−メチル−５−メトキシ
−８−ブロモイサチンを経て５−メチル−６−メトキシ
−８−ブロモ無水イサト酸を合成した。得られた５−メ
チル−６−メトキシ−８−ブロモ無水イサト酸１．３９
ｇ（４．８ｍｍｏｌ）をＤＭＦに溶解させ、室温攪拌
下、この溶液に５％Ｐｄ−Ｃを加え、一夜接触還元し
た。反応液をろ過し、ろ液を濃縮した後、残渣を酢酸エ
チルに溶解させた。この酢酸エチル溶液を飽和食塩水で
洗浄し、無水硫酸ナトリウムより乾燥後、酢酸エチルを
留去することにより、５−メチル−６−メトキシ無水イ
サト酸を得た。水素化ナトリウムの存在下ヨウ化エチル
を反応させ１−エチル−５−メチル−６−メトキシ無水
イサト酸を合成し、実施例１と同様に１，３−インダン
ジオンと反応させ表記化合物を得た。 ¹Ｈ−ＮＭＲ（Ｃ
ＤＣｌ₃ ）δ１．７０（３Ｈ，ｔ，ＮＣＨ₂ ＣＨ ₃ ），
２．８３（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ₃ ），３．８８（３Ｈ，
ｓ，ＯＣＨ₃ ），４．６４（２Ｈ，ｑ，ＮＣＨ₂ ），
７．１８−７．６９（６Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ）

【００２６】実施例７５−エチル−８−イソブトキシ−９−メチル−５，１０
−ジヒドロ−１１Ｈ−インデノ〔１，２−ｂ〕キノリン
−１０，１１−ジオン （化合物６１） 三臭化ホウ素０．３ｍｌ（３．３ｍｍｏｌ）を塩化メチ
レンに溶解させ、氷冷攪拌下、この溶液に５−エチル−
８−メトキシ−９−メチル−５，１０−ジヒドロ−１１
Ｈ−インデノ〔１，２−ｂ〕キノリン−１０，１１−ジ
オン３２５ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液
を滴下した。室温で１夜攪拌後、反応液を１０％水酸化
ナトリウム水溶液に注ぎ分液した。水層を塩酸酸性とし
た後、析出した沈殿をろ過した。沈殿を水洗し、減圧乾
燥することにより脱メチル体（３３１ｍｇ，１００％）
を得た。この脱メチル体３３１ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ）
を無水ＤＭＦに溶解させ、室温攪拌下、この溶液に６０
％ＮａＨ４８ｍｇ（１．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応液
を１時間攪拌した後、さらにイソブチルブロマイド０．
ｍｌ（１．５ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で一夜加熱攪拌
した。反応液を濃縮し、残渣をクロロホルムに溶解さ
せ、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムより乾燥
した。クロロホルムを留去し、残渣をシリカゲルカラム
クロマト分離（クロロホルム：メタノール＝３０：１）
することにより表記化合物を得た。 ¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ
Ｃｌ₃ ）δ１．０８（６Ｈ，ｄ，ＯＣＨ₂ ＣＨ（Ｃ
Ｈ₃ ）₂ ），１．６７（３Ｈ，ｔ，ＮＣＨ₂ ＣＨ₃ ），
２．１３（１Ｈ，ｍ，ＯＣＨ₂ ＣＨ（ＣＨ₃ ）₂ ），
２．８０（３Ｈ，ｓ，ＣＨ₃ ），３．７２（２Ｈ，ｄ，
ＯＣＨ₂ ＣＨ（ＣＨ₃ ）₂ ），４．６４（２Ｈ，ｑ，Ｎ
ＣＨ₂ ），７．１０−７．６３（６Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ）

【００２７】実施例８５−エチル−８−イソブトキシ−９−メチル−１１−ヒ
ドロキシ−５，１０−ジヒドロ−１１Ｈ−インデノ
〔１，２−ｂ〕キノリン−１０−オン （化合物６２） 実施例３の条件と同様に５−エチル−８−イソブトキシ
−９−メチル−５，１０−ジヒドロ−１１Ｈ−インデノ
〔１，２−ｂ〕キノリン−１０，１１−ジオンから表記
化合物を得た。 ¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ１．１０
（６Ｈ，ｄ，ＯＣＨ₂ ＣＨ（ＣＨ₃ ）₂ ），１．６９
（３Ｈ，ｔ，ＮＣＨ₂ ＣＨ₃ ），２．１７（１Ｈ，ｍ，
ＯＣＨ₂ ＣＨ（ＣＨ₃ ）₂ ），３．００（３Ｈ，ｓ，Ｃ
Ｈ₃ ），３．８１（２Ｈ，ｄ，ＯＣＨ₂ ＣＨ（ＣＨ₃ ）
₂ ），４．３１（１Ｈ，ｓ，Ｈ−１１），４．６５（２
Ｈ，ｑ，ＮＣＨ₂ ），５．８０（１Ｈ，ｓ，ＯＨ），
７．２８−７．７４（６Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ）

【００２８】実施例１の５−エチル−８−イソプロピル
−５，１０−ジヒドロ−１１Ｈ−インデノ〔１，２−
ｂ〕キノリン−ジオン（化合物４７）から出発し、先に
述べた方法に従って以下の化合物を合成した。

【００２９】５−エチル−８−イソプロピル−１１−メ
チル−５，１０−ジヒドロ−１１Ｈ−インデノ〔１，２
−ｂ〕キノリン−１０オン（化合物４０）ｍ．ｐ．１５
２−１５４；５−エチル−８−イソプロピル−１１−ア
ミノ−５，１０−ジヒドロ−１１Ｈ−インデノ〔１，２
−ｂ〕キノリン−１０−オン・２ＨＣｌ（化合物４１）
ｍ．ｐ．２００℃（分解）；５−エチル−８−イソプロ
ピル−１１−メトキシイミノ−５，１０−ジヒドロ−１
１Ｈ−インデノ〔１，２−ｂ〕キノリン−１０−オン
（化合物４９）ｍ．ｐ．１５０℃；５−エチル−８−イ
ソプロピル−１１−アセチルアミノ−５，１０−ジヒド
ロ−１１Ｈ−インデノ〔１，２−ｂ〕キノリン−１０−
オン（化合物４２）ｍ．ｐ．２１５℃（分解）；５−エ
チル−８−イソプロピル−１１−メトキシ−１１−フェ
ニル−５，１０−ジヒドロ−１１Ｈ−インデノ〔１，２
−ｂ〕キノリン−１０−オン（化合物４６）ｍ．ｐ．２
３７−２３９

【００３０】ｉｎ ｖｉｔｒｏ抗ウイルス活性試験 化合物の抗ピコルナウイルス活性の測定にはエンテロウ
イルス（ＥＶ）としてポリオウイルスＩ型（Ｐｏｌｉｏ
ｌ，Ｓａｂｉｎ）、エコーウイルス１１型（Ｅｃｈｏ１
１，Ｇｒｅｇｏｒｙ）、コクサッキーウイルスＡ９型
（ＣＡ９，Ｂｏｚｅｋ）、コクサッキーウイルスＢ４型
（ＣＢ４，ＪＶＢ）、ライノウイルス（ＨＲＶ）として
ＨＲＶ１Ｂ（Ｂ６３２）、ＨＲＶ２（ＨＧＰ）、ＨＲＶ
８９（４１６１７−Ｇａｌｌｏ）を使用し、ＣＡ７およ
びＣＢ４にはヒト子宮頚癌由来株化細胞、ＨｅＬａ細
胞、ＰｏｌｉｏｌおよびＥｃｈｏｌｌにはＨｅＬａ−Ｓ
３細胞、ＨＲＶにはＨｅｌａ（Ｏｈｉｏ株）細胞をそれ
ぞれ宿主細胞として用いた。すなわち、９６穴マイクロ
プレートの各ウエルに２×１０⁴ 個の細胞を播いて単層
を形成させた後、培養液（７％牛胎児血清加イーグルＭ
ＥＭ培養液）を捨て、維持培養液（２％非働化牛胎児血
清加イーグルＭＥＭ培養液）で段階希釈した被検化合物
を１希釈あたり４ウエルづつ各５０μｌ加え、さらにウ
イルス液を３００〜１，０００プラーク形成単位（ＰＦ
Ｕ）／５０μｌ／ウエル接種して、ＥＶは３７℃、ＨＲ
Ｖは３３℃、炭酸ガス培養器中で培養した。感染後３〜
５日目に３ｍｇ／ｍｌの濃度になるようにリン酸緩衝食
塩水に溶解した３−（４，５−Ｄｉｍｅｔｈｙ１−２−
ｔｈｉａｚｏｌｙｌ）−２，５−ｄｉｐｈｅｎｙｌ−２
Ｈ−ｔｅｔｒａｚｏｌｉｕｍ ｂｒｏｍｉｄｅ（ＭＴ
Ｔ）溶液を各ウエルに２０μｌづつ加えた。３７℃、炭
酸ガス培養器で２．５〜４時間培養した後、化合物の抗
ウイルス作用によりウイルス感染から免れて生き残った
細胞が、存在するウエルでは生細胞中のミトコンドリア
の脱水素酵素によってＭＴＴが還元されて青紫色で不溶
性のホルマザンが生成されることから１５％ＳＤＳ／
０．０１Ｎ ＨＣｌを各ウエルに１００μｌづつ加え、
炭酸ガス培養器内でさらに１８時間培養して可溶化し
た。各ウエルの吸光度（Ａ₆₀₀ ）をマイクロプレート分
光光度計で測定し、細胞対照（ウイルス、化合物とも加
えない）のＡ₆₀₀ を１００％、ウイルス対照（ウイルス
のみ加え、化合物は加えない）を０％として、化合物の
濃度依存吸光度曲線より、細胞対照の５０％を示す化合
物の最小有効阻害濃度、ＩＣ₅₀を算出した。

【００３１】また、宿主細胞に対する毒性はウイルス液
の代わりに維持培養液を加えた以外は抗ウイルス活性試
験と同様の処理を行い、細胞対照（ウイルス、化合物と
も加えない）のＡ₆₀₀ を１００％として、化合物の濃度
依存吸光度曲線より、細胞対照の５０％にＡ₆₀₀ を減少
させる化合物の毒性濃度、ＣＣ₅₀を求めることにより評
価した。細胞毒性の評価は被検化合物添加後４日目に行
った。

【００３２】結果を表１に示す。合成した大部分の化合
物に抗ＥＶ活性および抗ＨＲＶ活性、すなわち、抗ピコ
ルナウイルス活性が認められた。

【００３３】

【表１】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 森 照代 大阪府松原市天美我堂３−130−２−403 Ｆターム(参考） 4C034 CJ02 4C086 AA01 AA02 AA03 ZB33

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】一般式（Ｉ）： 【化１】 を有する５，１０−ジヒドロ−１１Ｈ−インデノ〔１，
   ２−ｂ〕キノリン−１０−オン誘導体：式（Ｉ）中Ｒ₁
   は低級アルキルを意味し、 Ｒ₂ は低級アルキルまたは低級アルコキシを意味し、、 Ｒ₃ は水素または低級アルキルを意味し、 Ｒ₄ およびＲ₅ は一方が水素であり他方がアミノ、低級
   アルカノイルアミノ、ヒドロキシ、アルキルもしくはフ
   ェニルか、一方がヒドロキシもしくは低級アルコキシで
   あり他方が低級アルキルもしくはフェニルか、または両
   者でオキソ、ヒドロキシイミノもしくは低級アルコキシ
   イミノを意味する。
2. 【請求項２】請求項１の５，１０−ジヒドロ−１１Ｈ−
   インデノ〔１，２−ｂ〕キノリン−１０−オン誘導体を
   含んでいる抗ウイルス剤。
3. 【請求項３】ウイルスがピコルナウイルスである請求項
   ２の抗ウイルス剤。