JPH0348674A - 新規なクマリン誘導体，その製法及び用途 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は医薬品として有用で新規なりマリン誘導体及び
その製法に関する。

〔従来の技術〕

食生活の欧米化に伴い近年糖尿病患者が激増し、その治
療対策は急務である。糖尿病治療薬としては従来よりイ
ンシュリンや血糖降下剤が広く用いられているが、糖尿
病は単なる糖代謝異常のみならず種々の合併症を随伴す
る疾患であるため、前記の薬物のみでは不十分である。

網膜症、白内症、神経障害、腎症等の糖尿病に於ける各
種合併症の成因として、グルコースの代謝経路であるポ
リオール経路を介した細胞内ソルビトールの蓄積が注目
されている。このポリオール経路の第一段階であるア゛
ルドース・ポリオール間の変換を触媒する酵素をアルド
ース還元酵素といい、この酵素がポリオール経路の律速
酵素と考えられている。このアルドース還元酵素を阻害
し、ソルビトールの産生や蓄積を低下させることにより
、前述のごとき糖尿病合併症の予防や治療が可能である
（Ｒ，Ｇ、シュジルミツ９１等：ニューイングランド・
ジャーナル・オブ・メデイスン（Ｎｅｗ　Ｅｎｃ＋、Ｊ
Ｊｆｅｄ、　）　、　　３０８巻、１１９〜１２５頁（
１９８３）　：　Ｊ　、　Ｈ，キノシタ等：メタボリズ
ムくＭｅｔａｂｏｌｉｓｍ）　、　２８巻（１）　、　
　４６２〜４６９頁（１９７９）　）。

（発明が解決しようとする課題〕 本発明者らは、種々の化合物についてアルドース還元酵
素阻害作用に関する研究を行った結果、特定のクマリン
誘導体がアルドース還元酵素阻害剤として有効であるこ
とを見い出し本発明に到達した。

〔課題を解決するための手段〕

本発明はすなわら一般式（１） （但し、式中Ｒ１、Ｒ２，Ｒ３は同一でも異なっていて
もよく、それぞれ水素原子、ハロゲン原子、低級アルキ
ル基である） で示される７−クマリロキシ酢酸誘導体。

及び一般式（ｎ） １ （但し、式中Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３は上記と同様である。以
下示す一般式においても同様） で示される７−クマリル酢酸誘導体と、これら誘導体の
製法及び用途である。

なお本明細ｍ中「低級」なる語は、この５Ｉ：が付され
た基の炭素原子数が６個以下好ましくは４１固以下であ
ることを意味する。

上記式（Ｉ＞及び（ＩＩ）化合物は新規化合物であり次
のようにして製造することができる。

すなわち式（Ｉ）化合物は一般式（Ｉ［Ｉ）で示される
７−ヒドロキシクマリン１体をハロゲノ酢酸エステルと
縮合し、生成する７−クマリロキシ酢酸エステルを加水
分解するか、又はハロゲノ酢酸と縮合することによって
得られる。原料トナル式（ＩＩＩ）化合物は、ペツヒマ
ン（Ｐｅｃｈｍａｎｎ　）縮合反応により、リンゴ酸と
置換レゾルシンから合成することができる。

式（Ｉ）化合物の製造はさらに詳しくは７−ヒドロキシ
クマリンｇ１体（Ｉ［ｌ）をアルカリの存在下、ハロゲ
ノ酢酸エステルと縮合反応を行い、生成した７−クマリ
ロキシ酢酸誘導体を苛性アルカリで加水分解した後、鉱
酸で中和するか、鉱酸酸性で加水分解する通常の方法で
！！造することができる。

また、式（ＩＩ［）化合物をハロゲン酢酸とアルカリの
存在下、縮合反応させ、鉱酸で中和する通常の方法で製
造することができる。

ハロゲノ酢酸エステルの例としては、クロロ酢酸メヂル
、クロロ耐酸エチル、ブロモ酢酸メチル。

ブロモ酢酸エチルのような低板アルキルエステルを挙げ
られる。またハロゲノ酢酸の例としては、クロロ酢酸、
ブロモ酢酸、ヨード酢酸のようなα−ハロゲノ酢酸が挙
げられる。

縮合反応に使用するアルカリとしては、炭酸リチウム、
炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのような炭酸アルカリ塩
、又はトリメチルアミン、トリエヂルアミン、トリプロ
ピルアミンのような第３アミンが挙げられる。

鉱酸としては塩酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸類が
使用される。

縮合反応を促進するために、ヨウ化ナトリウム又はヨウ
化カリウムのようなヨウ化物を触媒量添加することも行
われる。またトリエチルアミンのような第３アミン又は
塩化ベンジルトリエチルアミンのような第４アンモニウ
ム塩を触媒として使用することも行われる。

また式（ｎ）化合物は一般式（ＩＶ） で示される７−シアンメチルクマリン誘導体を酸性又は
アルカリ性で加水分解することによって製造される。

原料となる式（１ｖ）化合物は、リンゴ酸とｍ−クレゾ
ールからペツヒマン（Ｐｅｃｈｍａｎｎ　）縮合反応に
より、７−メチルクマリンを合成し、これをＮ−ブ「１
ムコハク酸イミド等で臭素化して７−ブロムメチルクマ
リンとなし、これをシアン化アルカリ等でシアン化する
公知の方法で合成することができる。

式（Ｉ＞化合物２式（ＩＩ）化合物は公知方法で塩に変
換される。塩は水）ｄ性で非毒性であることが好ましい
。適当な塩としてはナトリウム塩、カリウム塩のような
アルカリ金属塩、カルシウム塩。

マグネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩、アンモニ
ウム塩、非毒性のアミン塩等が挙げられる。

非毒性のアミン塩としては、メチルアミン塩、エチルア
ミン塩、イソプロピルアミン塩、ターシャリ−ブチルア
ミン塩、ジメチルアミン塩、シクロペンチルアミン塩、
ベンジルアミン塩、フェネチルアミン塩、ピペリジン塩
、モノエタノールアミン塩、ジェタノールアミン塩、リ
ジン塩、アルギニン塩のような有機アミン塩が挙げられ
る。

本発明のｆｒ規な７−クマリロキシ酢ｒ！ｉ誘導体く式
（１））及び７−クマリル酢酸誘導体く式（■））は、
アルドースを対応するポリオールに還元するアルドース
還元配素を阻害する作用を有するのでフルドース還元酵
素阻害剤として有用である。

また本発明は上記式（Ｉ）及び（ＩＩ＞で示される化合
物を含有する医薬品をも含む。このような医薬は通常用
いられるキャリアーを用い、常法にしたがって錠剤、カ
プセル剤、注射剤、散剤、丸剤、顆粒剤、坐剤１点眼剤
等に使用してもよい。

次に実施例を挙げて本発明の化合物、その製造法及びア
ルドース還元酵素阻害作用を詳しく説明するが、本発明
は下記実施例に限定されるものではない。なお、各実施
例中における生成物の融点はいずれも未補正である。

参考例 Ａ、　　７−ヒドロキシクマリンｇ１体（ＩＩＩ＞の製
造・・・ペツヒマン（Ｐｅｃｈｍａｎｎ　）縮合反応レ
ゾルシン誘導体と当モルのリンゴ酸とを濃硫酸中度押下
１２０〜１３０℃で２時間反応する。放冷後、氷水中に
流入し、析出する沈澱をろ集、水洗する。乾燥後、可溶
媒で再結晶する。このようにして次の７−ヒドロキシク
マリン誘導体（ＩＩＩ）を製造した。

（ＩＩＩ−１＞６−ニチルー７−ヒド０キシクマリンｍ
ｐ　　１５２〜１５３℃ ＩＲνｃｏｃｍ−１：　１７１０ （Ｉ［Ｉ−２＞６−クロロ−７−ヒドロキシクマリンｍ
ｐ２７７〜２７９°Ｃ Ｉ　Ｒシｃｏｃｍ−１　：　１６９０ （Ｉ−３＞７−ヒド［１キシ−５−メチルクマリンｍｐ
　　２５４〜２５５℃ Ｉ　Ｒ１７ｃＯｃｍ−’　：　１６９０（Ｉ［ｌ−４＞
７−ヒドロキシ−８−メチルクマリンｍｐ　２５６〜２
５８℃ ＩＲνＣ０ｃｍ’ｌ　：　１６９０ Ｂ、　　７−ジアツメチルクマリン誘導体（ＩＶ）の製
造 上記参考例Ａｋ：おいてレゾルシン誘導体の代りにｍ−
クレゾールを使用し７−メチルクマリンを得た。この７
−メチルクマリンと当モルのＮ−ブロムコハク酸イミド
をベンゼン３０！ｎｌ中に溶解し、数時間、光照射する
。放冷後、溶媒を除去し残渣に水を加え、析出物をろ集
、水洗する。乾燥後、ベンゼン等で再結晶する。

７−ブロムメチルクマリン ｍｐ　　１７９〜１８１℃ ＩＲνＣＯｃｍ−’　：　１７２０ ＢＣ’１ｌＳｔｅｉｎ　ｔｅｓｔ　＋ 上記で得た７−プロムメチルクマリン１．８ｇ（０，０
０７５モル）をＤＭＦ１５威中に懸濁させる。その後、
シアン化カリウム０．０４８ｇ、水１．２ｄの溶液を、
その中に滴下する。６０〜７０°Ｃで３時間加熱撹拌し
放冷後、水を加え、析出した結晶をろ取する。

乾燥後、クロロホルム等で再結晶する。

７−ジアツメチルクマリン誘導体（ＩＶ）Ｙ　＝０．９
（１（７０，７％） ｍ０２２０〜２２３°Ｃ ＩＲνｃｏｃｍ−１：　１７３０　（ｂｒｏａｄ）シａ
ＩＪ：２２５０ 実施例１ Ａ、？−クマリロキシ酢酸エステル誘導体の製造７−ヒ
ドロキシクマリン（０，００４８４モル）、ブロモ酢酸
エチル０．９００　（０，００５４モル）、ヨウ化カリ
ウム０．１０（］及び無水炭酸カリウム５．０（ｌを、
アセトン３０ｄ中に加え、撹拌下、６時間加熱還流する
。

冷却後、不溶物をろ別し、溶媒を留去して１ｑられる残
渣をエーテルに溶解する。このエーテル溶液を水、５％
水酸化ナトリウム水溶液、水の順に洗浄し、エーテル１
ごを無水硫酸ナトリウムで９乞燥する。溶媒を留去し、
ｊｑられる残漬をシリカゲルカラムで処理するか又は再
結晶すると次の７−クマリロキシ酢酸エステルＨ体が得
られた。

１）Ｎ６−ニチルクマリンー７−イル）オキシ）酢酸エ
チル カラム分取、液体 ＩＲν（：Ｑｃｍ”　：　１７２０．１７４０２）（（
６−クロロクマリン−７−イル）オキシ〕酢酸エチル ｒｒＤ）　　１９１〜１９２℃ Ｉ　ＲシｃｏＣｍ−１　：　１７６０．１７２５３）（
（５−メチルクマリン−７−イル）オキシ）酢酸エチル カラム分取、液体 Ｉ　Ｒｖｃｏｃｍ−１：　１７２０　（ｂｒｏａｄ）４
）（（８−メヂルクマリン−７−イル）オキシ〕酢酸エ
チル ｍｐ　　１４１〜１４２℃ Ｉ　Ｒシｃｏｃｍ−１　：　１７２０．１７３０８．７
−クマリロキシ酢酸誘導体（Ｉ＞の製造上記Ａで得た７
−クマリロキシ酢酸エステル誘導体の各ｉ、ｏｇをエタ
ノール２０ｍ１と５％水酸化ナトリウム水溶液２０７の
混液中に加え、３０分間冴流する。放冷後、不溶物をろ
別し、ろ液を塩酸酸性にする。析出する沈澱をろ集、水
洗する。乾燥後回溶媒で再結晶する。このようにして次
の７−クマリロキシ酢酸誘導体が１ｑられる。

（Ｉ−１）（（６−ニチルクマリンー７−イル）オキシ
〕酢酸 ｍｌ）　　１７１〜１７３℃ Ｉ　Ｒシｃｏｃｍ−１　：　１６８０．１７６ＯＮＭＲ
（ＤＭＳＯ＞ δ：１．２０（３Ｈ，ｔ） ２．７０　（２Ｈ，ｑ） ４．８０　２１−（、Ｓ） ６．２０　１Ｈ，ｄ） ６．９０　１１−１．　　ｓ） ７．４０　１Ｈ，Ｓ） ７．９０　　　１ヒ１．　ｄ　） Ｍａｓｓ　ｍ１０　ｍ２４８ （Ｉ−２）Ｎ６−クロロクマリン−７−イル）オキシ〕
酢酸 ｍｐ　　２６９〜２７０’Ｃ ＩＲνｃｍｃｍ−１：　１７３０．１７４ＯＮＭＲ（Ｄ
ＭＳＯ＞ δ：４．９５　２８．　ｓ＞ ６．３０　１Ｈ，ｄ＞ ７゜１ｏ　　ＩＨ，ｓ＞ ７．７５　　　１Ｈ，Ｓ） ７．９５　１Ｈ，ｄ＞ Ｍａｓｓ　ｍ／ｅ　ｍ２５４ （Ｉ−３＞（（５−メチルクマリン−７−イル）オキシ
）酢酸 ｍｐ　　１８６〜１８８℃ ＩＲνｃｍｃｍ−１：　１γ２０．１７５ＯＮＭＲ（Ｄ
ＭＳＯ＞ δ：２．４５　３１−（、ｓ） ４．８０　２Ｈ，Ｓ） ６．２０　１Ｈ，ｄ） ６．８０　２Ｈ，ｓ） ７．９５　１Ｈ，ｄ） Ｍａｓｓ　ｍ／ｅ　ｍ２３４ （Ｉ−４）（（８−メチルクマリン−７−イル）オキシ
〕酢酸 ｍｐ　２３４〜２３５℃ Ｉ　Ｒシｃｏｃｍ−’　：　１６７０．１７２ＯＮＭＲ
（ＤＭＳＯ） δ：２．２５　（３Ｈ，ｓ） ４．８５　＜　２８．　Ｓ　） ６．２５　（ＩＨ，ｄ　＞ ６．９０（ＩＨ，ｄ＞ ７．５０（ＩＨ，ｄ） ７．９０（ＩＨ，ｄ＞ Ｍａｓｓ　ｍ／ｅ　ｍ２３４ 実施例２ ７−クマリル醋酸（Ｉ［＞の製造 （クマリン−７−イル）メチルシアナイド（ＩＶ）０．
８ｇを酢酸２０ｍＡと濃硫酸１０ｍｆの混液中に加え、
６時間加熱還流する。放冷後、溶媒を減圧昭去し、残渣
を炭酸水素ナトリウム水溶液に溶解し、不溶物をろ別後
、ろ液を塩酸酸性にする。析出する沈澱をろ東水洗侵ア
セトンで再結晶すると（クマリン−７−イル）酢酸０．
５０が得られる。

ｍｐ　　２１６〜２１８℃ ＩＲν（□ｃｍ−１：　１７３０．１６９ＯＮＭＲ（Ｄ
ＭＳＯ−ｄｏ　＞ δ：３．７０　（２Ｈ，ｓ＞ ６．４０（什１．ｄ） ７．１０〜８．０５　（４Ｈ，ｍ＞ くアルドース還元酵素阻害作用〉 ７週齢のウィスター（Ｗｉｓｔａｒ）系雄性ラットをエ
ーテル麻酔下に犠殺し、直ちに水晶体を摘出した。水晶
体は１．０ｍ）１２−メルカプトエタノール及び１．０
ｍＭ　ＮＡＤＰ　　（Ｍ化型ｒｌｉｃＯｔｉｎａｍｉｄ
ｅ　ａｄｅｎｉｎｅｄｉｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ　ｐｈｏ
ｓｐｈａｔｅ＞を含む１００ｍ）ｌナトリウム−カリウ
ム−リン酸４！　Ｗｉ液（ｐｔ１６．８）にてホモジナ
イズした。ついで１２．００Ｏｒｐｍで１５分間遠心分
離、その上清をアルドース還元酵素活性測定の検体とし
た。また以上の操作はすべて４°Ｃで行い検体は一８０
℃で保存した。

アルドース還元５ｇ素の活性の測定はカドア（ＫＡＤＯ
Ｒ）らの方法（Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ　ｃｈｅｍｉｓ
ｔｒｙ　８（１９７Ｂ）　８１−８５参照）に準じて行
った。すなわら補酵素として０．１ｍＭ　ＮＡＤＰｔｌ
　（還元型ｒｌｉｃＯｔｉｎａｍｉｄｅａｄｅｎｉｎｅ
　ｄｉｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ　ｐｈｏｓｐｈａｔｅ）及
び基質として２．Ｏｎ＋ＨＤＬ−グリセルアルデヒドを
含む１００ｍ）ｌナトリウム−カリウム−リン酸緩饅ｉ
液（ｐＨ６，２＞９７０μｍに、本発明化合物の各種濃
度溶液を１０μｇ添加し、ついで上記検体２０μβを加
え、２５℃で反応を行った。対照として、ＩＭのみを欠
いたものを用い、３４０ｎｍにおいて吸光度の減少を２
００秒間測定した。また、試料溶液を加えるかわりに溶
媒のみを加えて、上記と同様に反応させ測定したものを
コントロール値とした。吸光度の測定はＵＶ−２６０（
株式会社島津製作所製）を用いた。

その結果、アルドース還元酵素に対する阻害活性は第１
表に示したようにｌＸ１０−８〜ｌＸ１０−７モル１［
で５θ％阻害活性が認められた。

第　　１　　表 ２５ｇ）を用いて行ったところ、２Ｍｋｇの経口投与で
も死亡例は認められなかった。

〔発明の効果〕

以上の結果から明らかなように、本発明のクマリン誘導
体はアルドース還元酵素阻害活性を有し、かつ安全性の
高い糖尿病合併治療薬として有用である。

Claims (6)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （但し、式中Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３は同一でも異なっ
   ていてもよく、それぞれ水素原子、ハロゲン原子、低級
   アルキル基である） で示される７−クマリロキシ酢酸誘導体。
2. （２）一般式（III） ▲数式、化学式、表等があります▼（III） （但し、式中Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３は上記と同様であ
   る） で示される７−ヒドロキシクマリン誘導体を、ハロゲノ
   酢酸エステルと縮合し、生成する７−クマリロキシ酢酸
   エステルを加水分解するか、又はハロゲノ酢酸と縮合す
   ることを特徴とする７−クマリロキシ酢酸誘導体の製法
   。
3. （３）上記一般式（ I ）で示される７−クマリロキシ
   酢酸誘導体を有効成分として含有するアルドース還元酵
   素阻害剤。
4. （４）一般式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （但し、式中Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３は同一でも異なつ
   ていてもよく、それぞれ水素原子、ハロゲン原子、低級
   アルキル基である） で示される７−クマリル酢酸誘導体。
5. （５）一般式（IV） ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） （但し、式中Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３は上記と同様であ
   る） で示される７−シアノメチルクマリン誘導体を加水分解
   することを特徴とする上記一般式（III）で示される７
   −クマリル酢酸誘導体の製法。
6. （６）一般式（II）で示される７−クマリル酢酸誘導体
   を有効成分として含有するアルドース還元酵素阻害剤。