JP3003038B2 - 新規なイソクマリン誘導体とその製法及び用途 - Google Patents
新規なイソクマリン誘導体とその製法及び用途Info
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- JP3003038B2 JP3003038B2 JP2036626A JP3662690A JP3003038B2 JP 3003038 B2 JP3003038 B2 JP 3003038B2 JP 2036626 A JP2036626 A JP 2036626A JP 3662690 A JP3662690 A JP 3662690A JP 3003038 B2 JP3003038 B2 JP 3003038B2
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Description
【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は医薬品として有用な新規なイソクマリン誘導
体に関するものである。
体に関するものである。
〔従来の技術〕 食生活の欧米化に伴い近年糖尿病患者が激増し、その
治療対策は急務となっている。糖尿病治療薬としては従
来よりインシュリンや血糖降下剤が広く用いられている
が、糖尿病は単なる糖代謝異常のみならず種々の合併症
を随伴する疾患であるため、前記の薬物のみでは不十分
である。
治療対策は急務となっている。糖尿病治療薬としては従
来よりインシュリンや血糖降下剤が広く用いられている
が、糖尿病は単なる糖代謝異常のみならず種々の合併症
を随伴する疾患であるため、前記の薬物のみでは不十分
である。
網膜症，白内障，神経障害，腎症等の糖尿病に於ける
各種合併症の成因として、グルコースの代謝経路である
ポリオール経路を介した細胞内ソルビトールの蓄積が注
目されている。このポリオール経路の第一段階であるア
ルドース・ポリオール間の変換を触媒する酵素をアルド
ース還元酵素といい、この酵素がポリオール経路の律速
酵素と考えられている。このアルドース還元酵素を阻害
し、ソルビトールの産生や蓄積を低下させることによ
り、前述のごとき糖尿病合併症の予防や治療が可能であ
る〔R.G.ジュジルミッシュ等：ニューイングランド・ジ
ャーナル・オブ・メディスン（New Eng.J.Med.）,308
巻,119〜125頁（1983）:J.H.キノシタ等：メタボリズム
（Metabolism）,28巻（１）,462〜469頁（1979）。〕 〔発明が解決しようとする課題〕 本発明の目的は上記のようなアルドース還元酵素を阻
害するのに有用な薬剤を提供することにある。
各種合併症の成因として、グルコースの代謝経路である
ポリオール経路を介した細胞内ソルビトールの蓄積が注
目されている。このポリオール経路の第一段階であるア
ルドース・ポリオール間の変換を触媒する酵素をアルド
ース還元酵素といい、この酵素がポリオール経路の律速
酵素と考えられている。このアルドース還元酵素を阻害
し、ソルビトールの産生や蓄積を低下させることによ
り、前述のごとき糖尿病合併症の予防や治療が可能であ
る〔R.G.ジュジルミッシュ等：ニューイングランド・ジ
ャーナル・オブ・メディスン（New Eng.J.Med.）,308
巻,119〜125頁（1983）:J.H.キノシタ等：メタボリズム
（Metabolism）,28巻（１）,462〜469頁（1979）。〕 〔発明が解決しようとする課題〕 本発明の目的は上記のようなアルドース還元酵素を阻
害するのに有用な薬剤を提供することにある。
本発明者らは、種々の化合物についてアルドース還元
酵素阻害作用に関する研究を行った結果、特定のイソク
マリン誘導体がアルドース還元酵素阻害剤として有効で
あることを見出し本発明に到達した。
酵素阻害作用に関する研究を行った結果、特定のイソク
マリン誘導体がアルドース還元酵素阻害剤として有効で
あることを見出し本発明に到達した。
本発明はすなわち一般式（Ｉ） （式中R1,R2,R3,R4は水素原子，低級アルキル基，ヒド
ロキシ基，低級アルコキシ基又はカルボキシメトキシ基
を表わし、X1,X2は水素原子，低級アルキル基，フェニ
ル基，低級アルキルオキシメチル基，低級アルキルチオ
キシメチル基，フェノキシメチル基，フェニルチオキシ
メチル基，カルボキシメトキシメチル基又はカルボキシ
メチルチオキシメチル基を表わす。但しR1〜R4及びX1,X
2において少くとも１つはカルボキシメトキシ基，カル
ボキシメトキシメチル基又はカルボキシメチルチオキシ
メチル基である。） で示されるイソクマリン誘導体もしくはその塩であり、
これらを有効成分として含有するアルドース還元酵素阻
害剤である。また本発明は一般式（II） （式中S1,S2,S3,S4は水素原子，低級アルキル基，ヒド
ロキシ基，低級アルコキシ基，アシルオキシ基，ベンジ
ルオキシ基，アルコキシカルボニルメトキシ基、又はS1
とS2もしくはS2とS3とが一緒になって形成されるジフェ
ニルメチレンジオキシ基を表わし、Y1,Y2は水素原子，
低級アルキル基，フェニル基，低級アルキルオキシメチ
ル基，低級アルキルチオキシメチル基，フェノキシメチ
ル基，フェニルチオキシメチル基，アルコキシカルボニ
ルメトキシメチル基又はアルコキシカルボニルメチルチ
オキシメチル基を表わす。但しS1〜S4の中の少くとも１
つはヒドロキシ基である。） で示されるイソクマリン誘導体をハロゲノ酢酸エステル
とを反応させた後、加水分解させるか脱ベンジル化反応
を行うことを特徴とする一般式（I A）で示されるイソ
クマリン誘導体の製法である。
ロキシ基，低級アルコキシ基又はカルボキシメトキシ基
を表わし、X1,X2は水素原子，低級アルキル基，フェニ
ル基，低級アルキルオキシメチル基，低級アルキルチオ
キシメチル基，フェノキシメチル基，フェニルチオキシ
メチル基，カルボキシメトキシメチル基又はカルボキシ
メチルチオキシメチル基を表わす。但しR1〜R4及びX1,X
2において少くとも１つはカルボキシメトキシ基，カル
ボキシメトキシメチル基又はカルボキシメチルチオキシ
メチル基である。） で示されるイソクマリン誘導体もしくはその塩であり、
これらを有効成分として含有するアルドース還元酵素阻
害剤である。また本発明は一般式（II） （式中S1,S2,S3,S4は水素原子，低級アルキル基，ヒド
ロキシ基，低級アルコキシ基，アシルオキシ基，ベンジ
ルオキシ基，アルコキシカルボニルメトキシ基、又はS1
とS2もしくはS2とS3とが一緒になって形成されるジフェ
ニルメチレンジオキシ基を表わし、Y1,Y2は水素原子，
低級アルキル基，フェニル基，低級アルキルオキシメチ
ル基，低級アルキルチオキシメチル基，フェノキシメチ
ル基，フェニルチオキシメチル基，アルコキシカルボニ
ルメトキシメチル基又はアルコキシカルボニルメチルチ
オキシメチル基を表わす。但しS1〜S4の中の少くとも１
つはヒドロキシ基である。） で示されるイソクマリン誘導体をハロゲノ酢酸エステル
とを反応させた後、加水分解させるか脱ベンジル化反応
を行うことを特徴とする一般式（I A）で示されるイソ
クマリン誘導体の製法である。
（式中R1,R2,R3,R4及びX1,X2は上記一般式（Ｉ）と同様
の基を示す。但しR1〜R4の中の少くとも１つはカルボキ
シメトキシ基である。） また本発明は 一般式（III） （式中T1,T2,T3,T4は水素原子，低級アルキル基，低級
アルコキシ基，アシルオキシ基，ベンジルオキシ基，ア
ルコキシカルボニルメトキシ基又はT1とT2もしくはT2と
T3とが一緒になって形成されるジフェニルメチレンジオ
キシ基を表わし、Z1,Z2は水素原子，低級アルキル基，
フェニル基又はモノハロゲノメチル基を表わす。但し
Z1,Z2の中の少くとも１つはモノハロゲノメチル基であ
る。） で示されるイソクマリン誘導体をグリコール酸エステル
又はチオグリコール酸エステルと反応させた後、加水分
解させるか脱ベンジル化反応を行うことを特徴とする一
般式（I B）で示されるイソクマリン誘導体の製法であ
る。
の基を示す。但しR1〜R4の中の少くとも１つはカルボキ
シメトキシ基である。） また本発明は 一般式（III） （式中T1,T2,T3,T4は水素原子，低級アルキル基，低級
アルコキシ基，アシルオキシ基，ベンジルオキシ基，ア
ルコキシカルボニルメトキシ基又はT1とT2もしくはT2と
T3とが一緒になって形成されるジフェニルメチレンジオ
キシ基を表わし、Z1,Z2は水素原子，低級アルキル基，
フェニル基又はモノハロゲノメチル基を表わす。但し
Z1,Z2の中の少くとも１つはモノハロゲノメチル基であ
る。） で示されるイソクマリン誘導体をグリコール酸エステル
又はチオグリコール酸エステルと反応させた後、加水分
解させるか脱ベンジル化反応を行うことを特徴とする一
般式（I B）で示されるイソクマリン誘導体の製法であ
る。
（式中R1,R2,R3,R4及びX1,X2は上記一般式（Ｉ）と同様
の基を示す。但しX1,X2の中の少くとも１つはカルボキ
シメトキシメチル基又はカルボキシメチルチオキシメチ
ル基である。） なお本明細書において「低級」なる語は、この語が付
された基の炭素数が６個以下、好ましくは４個以下であ
ることを意味する。
の基を示す。但しX1,X2の中の少くとも１つはカルボキ
シメトキシメチル基又はカルボキシメチルチオキシメチ
ル基である。） なお本明細書において「低級」なる語は、この語が付
された基の炭素数が６個以下、好ましくは４個以下であ
ることを意味する。
本発明化合物の原料となる一般式（II）化合物及び一
般式（III）化合物は合成反応によって製造することが
できる。
般式（III）化合物は合成反応によって製造することが
できる。
〔参考文献 J.Chem.Soc.1954,3617〜3625.J.Indian Ch
em.Soc.41（12）,821〜９（1964）．特開昭50−160274.
特開昭52−148079.特開昭54−19979.Indian J.Chem.19B
（２）,158〜159（1980）.Chem.Pharm.Bull.29（９）24
91〜2495（1981）．等〕 一般式（II）化合物とハロゲノ酢酸エステルを反応さ
せて一般式（I A）化合物を合成するには、通常の方法
で行われる。例えばアセトン中、炭酸カリウムとブロム
酢酸エチルとを用いて反応すると一般式（I A）化合物
のエステルが得られる。
em.Soc.41（12）,821〜９（1964）．特開昭50−160274.
特開昭52−148079.特開昭54−19979.Indian J.Chem.19B
（２）,158〜159（1980）.Chem.Pharm.Bull.29（９）24
91〜2495（1981）．等〕 一般式（II）化合物とハロゲノ酢酸エステルを反応さ
せて一般式（I A）化合物を合成するには、通常の方法
で行われる。例えばアセトン中、炭酸カリウムとブロム
酢酸エチルとを用いて反応すると一般式（I A）化合物
のエステルが得られる。
また一般式（III）化合物とグリコール酸エステル又
はチオグリコール酸エステルを反応させて一般式（I
B）化合物を合成するには、通常の方法で行われる。例
えばアセトン中、炭酸カリウムとグリコール酸エチル又
はチオグリコール酸エチルとを用いて反応すると一般式
（I B）化合物のエステルが得られる。
はチオグリコール酸エステルを反応させて一般式（I
B）化合物を合成するには、通常の方法で行われる。例
えばアセトン中、炭酸カリウムとグリコール酸エチル又
はチオグリコール酸エチルとを用いて反応すると一般式
（I B）化合物のエステルが得られる。
得られた一般式（Ｉ）化合物（（I A）化合物、（I
B）化合物を含む）のエステルを酢酸中、水又は鉱酸に
より加水分解すると遊離酸すなわち一般式（Ｉ）化合物
となり、これを無機塩基でpH9付近に調製することによ
り、一般式（Ｉ）化合物の無機塩になる。
B）化合物を含む）のエステルを酢酸中、水又は鉱酸に
より加水分解すると遊離酸すなわち一般式（Ｉ）化合物
となり、これを無機塩基でpH9付近に調製することによ
り、一般式（Ｉ）化合物の無機塩になる。
これらはいずれも公知の方法、例えば濃縮，乾固その
他の方法で単離し、再結晶で精製することができる。こ
こで用いる鉱酸としては、塩酸，臭化水素酸，ヨウ化水
素酸，硫酸，リン酸等が挙げられ、無機塩基としてはナ
トリウム，カリウム，リチウム等のアルカリ金属の水酸
化物，炭酸塩，重炭酸塩又は水酸化アンモニウム，炭酸
アンモニウム，重炭酸アンモニウム等が挙げられる。
他の方法で単離し、再結晶で精製することができる。こ
こで用いる鉱酸としては、塩酸，臭化水素酸，ヨウ化水
素酸，硫酸，リン酸等が挙げられ、無機塩基としてはナ
トリウム，カリウム，リチウム等のアルカリ金属の水酸
化物，炭酸塩，重炭酸塩又は水酸化アンモニウム，炭酸
アンモニウム，重炭酸アンモニウム等が挙げられる。
一般式（Ｉ）で示される化合物もしくはその塩を有効
成分とするアルドース還元酵素阻害剤は、通常用いられ
るキャリアーを用い、常法にしたがって錠剤，カプセル
剤，注射剤，散剤，丸剤，顆粒剤，坐剤，点眼剤等に使
用してもよい。
成分とするアルドース還元酵素阻害剤は、通常用いられ
るキャリアーを用い、常法にしたがって錠剤，カプセル
剤，注射剤，散剤，丸剤，顆粒剤，坐剤，点眼剤等に使
用してもよい。
次に実施例を挙げて本発明の化合物，その製造方法及
びアルドース還元酵素阻害作用を詳しく説明するが、本
発明は下記実施例に限定されるものではない。なお各実
施例中における生成物の融点はいずれも未補正である。
びアルドース還元酵素阻害作用を詳しく説明するが、本
発明は下記実施例に限定されるものではない。なお各実
施例中における生成物の融点はいずれも未補正である。
参考例１ ４−メチル−5,6−ジフェニルメチレンジオキシ−７
−ヒドロキシイソクマリン3.72g（0.01モル），ブロモ
酢酸エチル1.84g（0.011モル）及び無水炭酸カリウム6.
91g（0.05モル）をアセトン300mlに加えて撹拌下、８時
間加熱還流する。冷却後不溶物をろ別し、ろ液を減圧濃
縮して得られる残渣をベンゼン／ヘキサンで再結晶すれ
ば融点119〜121℃の結晶（第１表１−１化合物１）4.35
gが得られる。
−ヒドロキシイソクマリン3.72g（0.01モル），ブロモ
酢酸エチル1.84g（0.011モル）及び無水炭酸カリウム6.
91g（0.05モル）をアセトン300mlに加えて撹拌下、８時
間加熱還流する。冷却後不溶物をろ別し、ろ液を減圧濃
縮して得られる残渣をベンゼン／ヘキサンで再結晶すれ
ば融点119〜121℃の結晶（第１表１−１化合物１）4.35
gが得られる。
参考例２ 参考例１と同様の手法で第１表１−１化合物２〜4,第
１表１−２化合物１〜４及び６が得られる。
１表１−２化合物１〜４及び６が得られる。
参考例３ ４−ブロモメチル−5,6,7−トリメトキシイソクマリ
ン3.29g（0.01モル），チオグリコール酸エチル1.32g
（0.011モル）及び無水炭酸カリウム6.91g（0.05モル）
をアセトン300ml中に加えて撹拌下、８時間加熱還流す
る。冷却後不溶物をろ別し、ろ液を減圧濃縮して得られ
る残渣をベンゼン／ヘキサンで再結晶すれば融点71〜73
℃の結晶（第１表１−３化合物１）3.43gが得られる。
ン3.29g（0.01モル），チオグリコール酸エチル1.32g
（0.011モル）及び無水炭酸カリウム6.91g（0.05モル）
をアセトン300ml中に加えて撹拌下、８時間加熱還流す
る。冷却後不溶物をろ別し、ろ液を減圧濃縮して得られ
る残渣をベンゼン／ヘキサンで再結晶すれば融点71〜73
℃の結晶（第１表１−３化合物１）3.43gが得られる。
参考例４ 参考例３と同様の手法で第１表１−３化合物２が得ら
れる。
れる。
参考例５ ４−メチル−5,6−ジヒドロキシ−７−ヒドロキシイ
ソクマリンの７−グリコール酸（第２表−１化合物１）
2.66g（0.01モル）をアセトン160mlに溶かしジメチル硫
酸5.68gと無水炭酸カリウム14gを加えて８時間加熱還流
する。反応後不溶物をろ別し、ろ液を減圧濃縮する。残
渣をベンゼン／ヘキサンから再結晶すると融点105〜107
℃の結晶（第１表１−１化合物５）2.27gが得られる。
ソクマリンの７−グリコール酸（第２表−１化合物１）
2.66g（0.01モル）をアセトン160mlに溶かしジメチル硫
酸5.68gと無水炭酸カリウム14gを加えて８時間加熱還流
する。反応後不溶物をろ別し、ろ液を減圧濃縮する。残
渣をベンゼン／ヘキサンから再結晶すると融点105〜107
℃の結晶（第１表１−１化合物５）2.27gが得られる。
参考例６ 参考例５と同様の手法で第１表１−１化合物6,7,第１
表１−２化合物５及び第１表１−３化合物３が得られ
る。
表１−２化合物５及び第１表１−３化合物３が得られ
る。
実施例１ ４−メチル5,6−ジフェニルメチレンジオキシ−７−
ヒドロキシイソクマリンの７−グリコール酸エチル（第
１表−１化合物１）4.58gを酢酸46ml中で濃塩酸4.6mlを
加え95〜100℃に６時間保つ。次いで溶媒を減圧留去し
得られる残渣をアセトン／水で再結晶すると融点263〜2
66℃の結晶（第２表−１化合物１）2.42gが得られる。
ヒドロキシイソクマリンの７−グリコール酸エチル（第
１表−１化合物１）4.58gを酢酸46ml中で濃塩酸4.6mlを
加え95〜100℃に６時間保つ。次いで溶媒を減圧留去し
得られる残渣をアセトン／水で再結晶すると融点263〜2
66℃の結晶（第２表−１化合物１）2.42gが得られる。
実施例２ 実施例１と同様の手法で第２表−１化合物２〜7,第２
表−２化合物１〜６及び第２表−３化合物１〜３が得ら
れる。
表−２化合物１〜６及び第２表−３化合物１〜３が得ら
れる。
このようにして得られた一般式（Ｉ）化合物のエステ
ルの物性値を第１表に、一般式（Ｉ）化合物の物性値を
第２表に示す。また一般式（Ｉ）化合物のアルドース還
元酵素阻害活性はIC50で第２表に併記する。
ルの物性値を第１表に、一般式（Ｉ）化合物の物性値を
第２表に示す。また一般式（Ｉ）化合物のアルドース還
元酵素阻害活性はIC50で第２表に併記する。
＜アルドース還元酵素阻害作用＞ ７週齢のウイスター（Wister）系雄性ラットをエーテ
ル麻酔下に犠殺し、直ちに水晶体を摘出した。
ル麻酔下に犠殺し、直ちに水晶体を摘出した。
水晶体は1.0mM ２−メルカプトエタノール及び1.0mM
NADP（酸化型nicotinamide adenine dinucleotide ph
osphate）含む100mM ナトリウム−カリウム−リン酸緩
衝液（pH6.8）にてホモジナイズした。ついで12,000rpm
で15分間遠心分離し、その上清をアルドース還元酵素活
性測定の検体とした。また以上の操作はすべて４℃で行
い検体は−80℃で保存した。
NADP（酸化型nicotinamide adenine dinucleotide ph
osphate）含む100mM ナトリウム−カリウム−リン酸緩
衝液（pH6.8）にてホモジナイズした。ついで12,000rpm
で15分間遠心分離し、その上清をアルドース還元酵素活
性測定の検体とした。また以上の操作はすべて４℃で行
い検体は−80℃で保存した。
アルドース還元酵素の活性の測定はカドア（KADOA）
らの方法〔Biophysical Chemistry 8（1978）81−85参
照〕に準じて行った。すなわち補酵素として0.1mM NAD
PH（還元型nicotinamide adenine dinucleotide phosph
ate）及び基質として2.0mM DL−グリセルアルデヒドを
含む100mM ナトリウム−カリウム−リン酸緩衝液（pH
6.2）970μに、本発明化合物の各種濃度溶液10μを
添加し、ついで上記検体20μを加え、25℃で反応を行
った。対照として基質のみを欠いたものを用い、340nm
において吸光度の減少を200秒間測定した。また、試料
溶液を加える代わりに溶媒のみを加えて、上記と同様に
反応させ測定したものをコントロール値とした。吸光度
の測定はUV−260（株式会社島津製作所製）を用いた。
その結果、第２表に示したように本発明の新規化合物は
アルドース還元酵素に対し表記の阻害活性を有するもの
である。
らの方法〔Biophysical Chemistry 8（1978）81−85参
照〕に準じて行った。すなわち補酵素として0.1mM NAD
PH（還元型nicotinamide adenine dinucleotide phosph
ate）及び基質として2.0mM DL−グリセルアルデヒドを
含む100mM ナトリウム−カリウム−リン酸緩衝液（pH
6.2）970μに、本発明化合物の各種濃度溶液10μを
添加し、ついで上記検体20μを加え、25℃で反応を行
った。対照として基質のみを欠いたものを用い、340nm
において吸光度の減少を200秒間測定した。また、試料
溶液を加える代わりに溶媒のみを加えて、上記と同様に
反応させ測定したものをコントロール値とした。吸光度
の測定はUV−260（株式会社島津製作所製）を用いた。
その結果、第２表に示したように本発明の新規化合物は
アルドース還元酵素に対し表記の阻害活性を有するもの
である。
＜急性毒性＞ 上記各例で得られた一般式（Ｉ）化合物の経口投与で
の急性毒性試験をddy系マウス（体重23〜25g）を用いて
行ったところ、2g/kgの経口投与でも死亡例は認められ
なかった。
の急性毒性試験をddy系マウス（体重23〜25g）を用いて
行ったところ、2g/kgの経口投与でも死亡例は認められ
なかった。
〔発明の効果〕 以上の結果から明らかなように、本発明の新規イソク
マリン誘導体はアルドース還元酵素阻害作用を有し、か
つ安全性の高い糖尿病性合併症治療薬として有用であ
る。
マリン誘導体はアルドース還元酵素阻害作用を有し、か
つ安全性の高い糖尿病性合併症治療薬として有用であ
る。
フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/366 Ａ６１Ｋ 31/365 ６０１ (72)発明者 今井 国弘 富山県東礪波郡福野町二日町1700番地 (72)発明者 寺島 恵 富山県富山市上冨居92番地 (72)発明者 鈴井 明男 兵庫県尼崎市宮内町２丁目42番地
Claims (4)
- 【請求項１】一般式（Ｉ） （式中R1,R2,R3,R4は水素原子，低級アルキル基，ヒド
ロキシ基，低級アルコキシ基又はカルボキシメトシ基を
表わし、X1,X2は水素原子、低級アルキル基，フェニル
基，低級アルキルオキシメチル基，低級アルキルチオキ
シメチル基，フェノキシメチル基，フェニルチオキシメ
チル基，カルボキシメトキシメチル基又はカルボキシメ
チルチオキシメチル基を表わす。但しR1〜R4及びX1,X2
において少くとも１つはカルボキシメトキシ基，カルボ
キシメトキシメチル基又はカルボキシメチルチオキシメ
チル基である。）で示されるイソクマリン誘導体、もし
くはその塩。 - 【請求項２】一般式（II） （式中S1,S2,S3,S4は水素原子，低級アルキル基，ヒド
ロキシ基，低級アルコキシ基，アシルオキシ基，ベンジ
ルオキシ基，アルコキシカルボニルメトキシ基又はS1と
S2もしくはS2とS3とが一緒になって形成されるジフェニ
ルメチレンジオキシ基を表わし、Y1とY2は水素原子，低
級アルキル基，フェニル基，低級アルキルオキシメチル
基，低級アルキルチオキシメチル基，フェノキシメチル
基，フェニルチオキシメチル基，アルコキシカルボニル
メトキシメチル基又はアルコキシカルボニルメチルチオ
キシメチル基を表わす。但しS1〜S4の中の少くとも１つ
はヒドロキシ基である。） で示されるイソクマリン誘導体をハロゲノ酢酸エステル
と反応させた後、加水分解させるか又は脱ベンジル化反
応を行うことを特徴とする一般式（I A）化合物の製
法。 （式中R1,R2,R3,R4及びX1,X2は請求項１に記載の一般式
（Ｉ）と同様の基を示す。但しR1〜R4の中の少くとも１
つはカルボキシメトキシ基である。） - 【請求項３】一般式（III） （式中T1,T2,T3,T4は水素原子，低級アルキル基，低級
アルコキシ基，アシルオキシ基，ベンジルオキシ基，ア
ルコキシカルボニルメトキシ基又はT1とT2もしくはT2と
T3とが一緒になって形成されるジフェニルメチレンジオ
キシ基を表わし、Z1,Z2は水素原子，低級アルキル基，
フェニル基又はモノハロゲノメチル基を表わす。但し
Z1,Z2の中の少くとも１つはモノハロゲノメチル基であ
る。） で示されるイソクマリン誘導体をグリコール酸エステル
又はチオグリコール酸エステルと反応させた後、加水分
解させるか又は脱ベンジル化反応を行うことを特徴とす
る一般式（I B）化合物の製法。 （式中R1,R2,R3,R4及びX1,X2は請求項１に記載の一般式
（Ｉ）と同様の基を示す。但しX1,X2の中の少くとも１
つはカルボキシメトキシメチル基又はカルボキシメチル
チオキシメチル基である。） - 【請求項４】請求項１に記載の一般式（Ｉ）で示される
イソクマリン誘導体もしくはその塩を有効成分とするア
ルドーズ還元酵素阻害剤。
Priority Applications (1)
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|---|---|---|---|
| JP2036626A JP3003038B2 (ja) | 1990-02-16 | 1990-02-16 | 新規なイソクマリン誘導体とその製法及び用途 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2036626A JP3003038B2 (ja) | 1990-02-16 | 1990-02-16 | 新規なイソクマリン誘導体とその製法及び用途 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH03240785A JPH03240785A (ja) | 1991-10-28 |
| JP3003038B2 true JP3003038B2 (ja) | 2000-01-24 |
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ID=12475035
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
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| JP2036626A Expired - Fee Related JP3003038B2 (ja) | 1990-02-16 | 1990-02-16 | 新規なイソクマリン誘導体とその製法及び用途 |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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| JP6738044B2 (ja) * | 2016-07-22 | 2020-08-12 | Jnc株式会社 | ベンゾピラン骨格を有する液晶性化合物、液晶組成物、および液晶表示素子 |
-
1990
- 1990-02-16 JP JP2036626A patent/JP3003038B2/ja not_active Expired - Fee Related
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| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH03240785A (ja) | 1991-10-28 |
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