JP2002510623A - 抗糖尿病薬 - Google Patents

抗糖尿病薬

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JP2002510623A JP2000541996A JP2000541996A JP2002510623A JP 2002510623 A JP2002510623 A JP 2002510623A JP 2000541996 A JP2000541996 A JP 2000541996A JP 2000541996 A JP2000541996 A JP 2000541996A JP 2002510623 A JP2002510623 A JP 2002510623A
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Abstract

(57)【要約】 式（Ｉ）の化合物ならびに互変異体、医薬的に許容される塩、水和ぶつ、プロドラッグおよび還元型が開示されている。その化合物は、糖尿病の治療および予防、特に糖尿病患者における高血糖症の治療または予防に有用である。 【化１】

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 （技術分野） （背景技術） インシュリンは、哺乳動物における正常な炭水化物、蛋白および脂肪の代謝に
おいて必要なホルモンである。インシュリンは、それの特異的受容体の細胞外領
域（α−サブユニット）に結合することが知られている。インシュリン結合後、
インシュリン受容体における配座変化によって、細胞内β−サブユニットの自己
リン酸化および受容体固有のチロシンキナーゼ活性の刺激およびインシュリン信
号伝達経路の活性化が生じる。活性化されたインシュリン受容体チロシンキナー
ゼは、いくつかの中間体基質（例：ＩＲＳ−１およびＳＨＣ）をリン酸化する。
これらの近位事象によって、ＰＩ−３−キナーゼおよびＭＡＰキナーゼなどの別
の信号伝達中間体が活性化される。現在のところ未知である別の一連の段階を介
して、重要な細胞成分の調節（例：グルコース輸送体の転位、グリコーゲン合成
酵素の活性化、糖新生酵素の阻害）が、グルコース処理の刺激および肝臓グルコ
ース放出の阻害を調節する。かなりの証拠から、インシュリンの生理効果の全て
ではなくとも、その多くにおいて、インシュリン受容体チロシンキナーゼ活性が
必須であることが示唆される。しかしながら、受容体キナーゼ介在チロシンリン
酸化を細胞代謝経路の調節に連結する詳細な生化学的機序については、完全には
解明されていない。
【０００２】 現在、２種類の主要な形態の糖尿病が知られている。Ｉ型糖尿病、すなわちイ
ンシュリン依存型糖尿病は、グルコース利用を調節するホルモンであるインシュ
リンの絶対的欠乏の結果であり、Ｉ型糖尿病患者は外因性のインシュリンに依存
して生存する。ＩＩ型糖尿病、すなわち非インシュリン依存性糖尿病（ＮＩＤＤ
Ｍ）は、インシュリンが正常またはかなり高レベルであっても起こる場合が多く
、組織がインシュリンに対して適切に応答する能力を持たない結果であるように
思われる（すなわち、インシュリン耐性）。インシュリン耐性は、ＮＩＤＤＭの
主要な罹病特性であり、アテローム性動脈硬化、高血圧、脂質関係障害および多
嚢胞性卵巣症候群に寄与する要因でもある。
【０００３】 終始、多くのＮＩＤＤＭ患者はインシュリン産生の低下を示し、特にストレス
時または病気時に、十分な血糖制御を行うためにインシュリンを補給する必要が
ある。二次糖尿病、すなわち、膵臓疾患などの他の疾患状態に関連して起こる糖
尿病の治療においては、外因性インシュリン投与法が必要になる場合が多い。イ
ンシュリンはさらに、妊娠性糖尿病の場合に使用して、最適な血糖制御を得る場
合もある。従来のインシュリン投与経路は、針と注射器を用いる皮下経路である
。正常な血糖レベルを得るため、従来の注射療法に対する代替法として、注入ポ
ンプを用いる連続皮下インシュリン注入がある。
【０００４】 長年変わっていない従来のＮＩＤＤＭ治療は、かなりの制限がある。身体運動
と食事でのカロリー摂取低減によって糖尿病状態を改善できると考えられるが、
その治療での遵守程度は低い。膵臓β−細胞を刺激してインシュリン分泌を増加
させるスルホニル尿素類（例：トルブタミド、グリピジド）の投与、あるいはス
ルホニル尿素類への応答が不首尾であった後のインシュリン注射によって、イン
シュリンの血漿レベルを上昇させると、インシュリン耐性組織をさらに強く刺激
するインシュリン濃度となる。しかしながら、前記の最後の２種類の治療では、
血漿グルコースレベルが危険なレベルまで低下する可能性があり、理論的には、
かなり高い血漿インシュリンレベルのために、インシュリン耐性が高くなること
が考えられる。ビグアニド類はインシュリン感受性を高めることで、高血糖をわ
ずかに改善する。しかしながら、フェンホルミンおよびメトホルミンという２種
類のビグアニドは、乳酸アシドーシスおよび吐き気／下痢をそれぞれ誘発する場
合がある。
【０００５】 最近、チアゾリジンジオン類（グリタゾン類（glitazone））が、ＮＩＤＤＭ の多くの症状を改善する作用機序を有する種類の化合物であると報告されている
。この薬剤は、いくつかのＮＩＤＤＭ動物モデルにおいて、筋肉、肝臓および脂
肪組織におけるインシュリン感受性をかなり高めることで、低血糖を起こさずに
、グルコース、トリグリセリド類および非エステル化脂肪酸の血漿レベル上昇を
改善する。しかしながら、心臓肥大症、血液希釈（hemadilution）および肝臓毒
性など、グリタゾン類に関連する望ましくない効果が、動物実験およびヒト試験
で生じている。
【０００６】 従って現在もなお、糖尿病の症状を改善する、特に患者における血糖レベルを
制御し、糖尿病発症を防止する新規な治療薬が必要とされている。さらに、イン
シュリン耐性が疾患または障害の病因に寄与する場合に、そのインシュリン耐性
を治療または克服する新たな治療薬が必要とされている。
【０００７】 （発明の開示） 本発明は、下記式Ｉによって表される化合物ならびにそれの互変異体、医薬的
に許容される塩、水和物、プロドラッグおよび還元型に関するものである。
【０００８】
【化１２】 式中、 環Ｙは、Ｒａから選択される１〜４個の基で置換されていても良い５〜６員の
アリールまたはヘテロアリール融合環を表し； Ｘは、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｍまたはＮを表し、ｍは０、１または２であり； Ａは、 （ａ）６〜１０員の単環式または二環式アリール基、 （ｂ）５〜６員の孤立した単環式ヘテロアリール基、 （ｃ）６員環を介して結合している９〜１０員のニ環式ヘテロアリール基、あ
るいは （ｄ）Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｍおよびＮから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する
８員の二環式ヘテロアリール基 からなる群から選択されるものを表し、 前記アリール基およびヘテロアリール基は１〜３個のＲａ基によって置換され
ていても良く、 各Ｒａは独立に、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｃ１〜１２アルキル（Ｒｂ）３、−Ｃ ２〜１０ アルケニル（Ｒｂ）３、−Ｃ２〜１０アルキニル（Ｒｂ）３、−Ｃ６〜 １０ アリール（Ｒｂ）３、−ヘテロアリール（Ｒｂ）３、−複素環（Ｒｂ）３、
−ＮＨ２、−ＮＨＣ１〜６アルキル（Ｒｂ）３、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル（Ｒｂ ）３）２、−Ｎ３、−ＯＣ１〜６アルキル（Ｒｂ）３、−Ｓ（Ｏ）ｍＨ、−Ｓ（
Ｏ）ｍＣ１〜６アルキル（Ｒｂ）３、−ＣＨＯ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキル（
Ｒｂ）３、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜６アルキル（Ｒｂ）３、−Ｃ（Ｏ）
ＳＣ１〜６アルキル（Ｒｂ）３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１〜６ア
ルキル（Ｒｂ）３、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキル（Ｒｂ）３、−Ｓ（Ｏ）ｍ ＮＨ２、−ＮＨＳ（Ｏ）ｍＣ１〜６アルキル（Ｒｂ）３、−Ｓ（Ｏ）ｍＮＨＣ１ 〜６ アルキル（Ｒｂ）３および−Ｓ（Ｏ）ｍＮ（Ｃ１〜６アルキル（Ｒｂ）３） ２ からなる群から選択され； 各Ｒｂは独立に、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ２〜４アル
ケニル、−Ｃ２〜４アルキニル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、−Ｎ３、−
ＣＨＯ、−ＯＣ１〜６アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｍＣ１〜６アルキル、−ＮＨ２、−
ＮＨＣ１〜６アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜６アル
キル、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）
ＮＨＣ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ １〜６ アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｍＮＨ２、−Ｓ
（Ｏ）ｍＮＨＣ１〜６アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｍ（Ｃ１〜６アルキル）２、アリー
ル、ヘテロアリールおよび複素環からなる群から選択される。
【０００９】 医薬組成物および治療方法も含まれる。
【００１０】 （発明を実施するための最良の形態） 本発明は、式Ｉの化合物、ならびにそれの互変異体、塩、水和物およびプロド
ラッグに関するものである。
【００１１】 以下、別段の断りがない限り下記に定義の用語を用いて、本発明を詳細に説明
する。
【００１２】 「アルキル」という用語およびアラルキル、アルコキシなどのアルキル部分は
、別段の定義がない限り、炭素数１〜１５の１価アルカン（炭化水素）由来の基
を指す。それは、直鎖、分岐もしくは環状であることができる。好ましい直鎖も
しくは分岐のアルキル基には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
ルおよびｔ−ブチルなどがある。好ましいシクロアルキル基には、シクロペンチ
ルおよびシクロヘキシルなどがある。
【００１３】 アルキルには、シクロアルキレン部分を有するかもしくその該部分によって中
断された直鎖もしくは分岐のアルキル基も含まれる。
【００１４】 例としては以下のものがある。
【００１５】
【化１３】 式中、ｘおよびｙは０〜１０であり、ｗおよびｚは０〜９である。
【００１６】 アルキレンおよびアルキル基の１価アルキル部分は、いずれか可能な結合箇所
で、シクロアルキレン部分に結合していることができる。
【００１７】 置換アルキルが存在する場合、それは、各変数に関して定義した１〜３個の基
で置換された、上記で定義の直鎖、分岐もしくは環状アルキル基を指す。
【００１８】 「アルケニル」という用語は、炭素数２〜１５であって、１以上の炭素−炭素
二重結合を有する直鎖、分岐もしくは環状の炭化水素基を指す。好ましくは１個
の炭素−炭素二重結合があり、４個までの非芳香族性（非共鳴）炭素−炭素二重
結合が存在していても良い。好ましいアルケニル基には、エテニル、プロペニル
、ブテニルおよびシクロヘキセニルなどがある。アルキルに関して前述のように
、アルケニル基の直鎖、分岐もしくは環状部分は、二重結合を有していても良く
、置換されていても良く、その場合は置換アルケニル基が提供される。
【００１９】 「アルキニル」という用語は、炭素数２〜１５であって、１以上の炭素−炭素
三重結合を有する直鎖、分岐もしくは環状の炭化水素基を指す。３個までの炭素
−炭素三重結合が存在していても良い。好ましいアルキニル基には、エチニル、
プロピニルおよびブチニルなどがある。アルキルに関して前述のように、アルキ
ニル基の直鎖、分岐もしくは環状部分は、三重結合を有していても良く、置換さ
れていても良く、その場合は置換アルキニル基が提供される。
【００２０】 「アルコキシ」という用語は、酸素連結を介して結合した直鎖もしくは分岐構
造での指定の炭素長を有する基を指し、長さ部分に２以上の炭素原子がある場合
、それには二重結合または三重結合があっても良い。そのようなアルコキシ基の
例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イ
ソブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペントキシ、イソペントキシ、ヘキソキシ、
イソヘキソキシ、アリルオキシ、プロパルギルオキシなどがある。
【００２１】 本明細書で使用されるハロゲンという用語は、フッ素、塩素、臭素もしくはヨ
ウ素を表す。
【００２２】 アリールとは、フェニル、置換フェニルなどの基のような芳香環、ならびにナ
フチルなどの融合した環を指す。従ってアリールには、５個以上の原子を有する
環が１以上あり、そのような環が２個以下で存在して１０個以下の原子があり、
隣接する炭素原子間に交互に（共鳴性）二重結合がある。好ましいアリール基に
は、フェニルおよびナフチルがある。アリール基も同様に置換されていても良い
。好ましい置換アリールには、３個以下のＲａで置換されたフェニルおよびナフ
チルなどがある。
【００２３】 ヘテロアリールとは、原子数５〜１０の基であって、そのうちの１〜４個がヘ
テロ原子であり、そのヘテロ原子の０〜４個がＮであり、０〜１個がＯもしくは
Ｓ（Ｏ）ｍであるものである。そのヘテロアリール基は未置換であるかまたは３
個以下のＲａ基で置換されている。例としては、ピロリル、フラニル、チエニル
、ピリジル、キノリニル、プリニル、イミダゾリル、イミダゾピリジルおよびピ
リミジニルなどがある。
【００２４】 本明細書で使用される互変異体とは、以下の構造を指す。
【００２５】
【化１４】
【００２６】 さらに、ＸがＮである式Ｉの化合物では、以下の構造が、含まれる互変異体の
１例である。
【００２７】
【化１５】
【００２８】 これらおよび他のものは、本発明に含まれる。
【００２９】 前記化合物の還元型とは、以下の構造を指す。
【００３０】
【化１６】
【００３１】 これらも本発明に含まれる。
【００３２】 本明細書で使用されるプロドラッグとは、式Ｉの化合物のＣ１〜４アルコキシ
、Ｃ１〜４アシルオキシ、カルボン酸およびリン酸誘導体、ならびにin vivoで キノン類を発生する他の化合物を指す。プロドラッグの例としては、以下のもの
などがある。
【００３３】
【化１７】
【００３４】 上記において、少なくとも一つのＲｐがＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アシル、
ＣＯ２Ｈ、リン酸基、キレート化金属などの金属錯体またはin vivoでキノンを 発生する他の基である。
【００３５】 特に興味深い化合物の小群は、
【００３６】
【化１８】 がフェニル環を表す式Ｉで説明されるものである。この化合物小群内では、他の
変数はいずれも、最初に定義した通りである。
【００３７】 特に興味深い化合物の別の小群は、
【００３８】
【化１９】 がピロール環を表す式Ｉで説明されるものである。この化合物小群内では、他の
変数はいずれも、最初に定義した通りである。
【００３９】 特に興味深い化合物のさらに別の小群は、
【００４０】
【化２０】 が
【００４１】
【化２１】 を表す式Ｉで説明されるものである。この小群内では、他の変数はいずれも、最
初に定義した通りである。
【００４２】 特に興味深い化合物のさらに別の小群は、 １〜４個のＲａが存在し、各Ｒａが独立に、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｃ１〜１２ アルキル（Ｒｂ）３、−Ｃ２〜１０アルケニル（Ｒｂ）３、−Ｃ２〜１０アルキ
ニル（Ｒｂ）３、−Ｃ６〜１０アリール（Ｒｂ）３、−ヘテロアリール（Ｒｂ） ３ 、−複素環（Ｒｂ）３、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１〜６アルキル（Ｒｂ）３、−Ｎ
（Ｃ１〜６アルキル（Ｒｂ）３）２、−Ｎ３、−ＯＣ１〜６アルキル（Ｒｂ）３ 、−Ｓ（Ｏ）ｍＨ、−Ｓ（Ｏ）ｍＣ１〜６アルキル（Ｒｂ）３、−ＣＨＯ、−Ｃ
（Ｏ）Ｃ１〜６アルキル（Ｒｂ）３、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜６アルキ
ル（Ｒｂ）３、−Ｃ（Ｏ）ＳＣ１〜６アルキル（Ｒｂ）３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、
−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１〜６アルキル（Ｒｂ）３、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキル
（Ｒｂ）３、−Ｓ（Ｏ）ｍＮＨ２、−ＮＨＳ（Ｏ）ｍＣ１〜６アルキル（Ｒｂ） ３ 、−Ｓ（Ｏ）ｍＮＨＣ１〜６アルキル（Ｒｂ）３および−Ｓ（Ｏ）ｍＮ（Ｃ１ 〜６ アルキル（Ｒｂ）３）２からなる群から選択され； 各Ｒｂが独立に、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ２〜４アル
ケニル、−Ｃ２〜４アルキニル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、−Ｎ３、−
ＣＨＯ、−ＯＣ１〜６アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｍＣ１〜６アルキル、−ＮＨ２、−
ＮＨＣ１〜６アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜６アル
キル、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）
ＮＨＣ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ １〜６ アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｍＮＨ２、−Ｓ
（Ｏ）ｍＮＨＣ１〜６アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｍ（Ｃ１〜６アルキル）２、アリー
ル、ヘテロアリールおよび複素環からなる群から選択される式Ｉで説明されるも
のである。この化合物小群内では、他の変数はいずれも、最初に定義した通りで
ある。
【００４３】 特に興味深い化合物のさらに別の小群は、 Ａが、 ５〜１０員の単環式または二環式アリール基、あるいは ６員環を介して結合した９〜１０員のニ環式ヘテロアリール基であって、Ｏ、
Ｓ（Ｏ）ｍおよびＮから選択される１〜４個のヘテロ原子を有するヘテロアリー
ル基からなる群から選択され、 前記アリール基およびヘテロアリール基が１〜３個のＲａ基によって置換され
ていても良い式Ｉで説明されるものである。この化合物小群内では、他の変数は
いずれも、最初に定義した通りである。
【００４４】 より詳細には、特に興味深い化合物の小群は、Ａが、１〜３個のＲａ基によっ
て置換されていても良いフェニルおよびナフチルから選択されるアリール基を表
す式Ｉで説明されるものである。この小群内では、他の変数はいずれも、最初に
定義した通りである。
【００４５】 より詳細には、特に興味深い化合物の小群は、Ａが、６員環を介して結合した
９〜１０員の二環式ヘテロアリール基であって、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｍおよびＮから選
択される１〜４個のヘテロ原子を有するヘテロアリール基を表し、 前記ヘテロアリール基が１〜３個のＲａ基によって置換されていても良い式Ｉ
で説明されるものである。この化合物小群内では、他の変数はいずれも、最初に
定義した通りである。９〜１０員の二環式ヘテロアリール基であるＡの好ましい
ものの例としては、以下のものなどがある。
【００４６】
【化２２】
【００４７】
【化２３】
【００４８】 より詳細には、特に興味深い化合物のさらに別の小群は、Ａが、Ｏ、Ｓ（Ｏ） ｍ およびＮから選択される１〜３個のヘテロ原子を有し、１〜３個のＲａ基によ
って置換されていても良い５〜６員の孤立した単環式ヘテロアリール基を表す式
Ｉで説明されるものである。好ましい５〜６員の孤立単環式ヘテロアリール基の
例としては、ピロール、イミダゾール、トリアゾール、ピリジン、ピリミジン、
ピラジン、フラン、チオフェン、オキサゾールおよびチアゾールなどがある。
【００４９】 特に興味深い化合物のさらに別の小群は、部分
【００５０】
【化２４】 に１〜４個のＲａ基が結合しており、そのＲａ基が、ハロゲン、−Ｃ１〜１２ア
ルキル（Ｒｂ）３、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１〜６アルキル（Ｒｂ）３、−Ｎ（Ｃ１ 〜６ アルキル（Ｒｂ）３）２、−Ｎ３、−ＯＣ１〜６アルキル（Ｒｂ）３、−Ｓ
（Ｏ）ｍＨ、−Ｓ（Ｏ）ｍＣ１〜６アルキル（Ｒｂ）３、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜６ア
ルキル（Ｒｂ）３、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜６アルキル（Ｒｂ）３、−
Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１〜６アルキル（Ｒｂ）３、−ＮＨＣ（Ｏ）
Ｃ１〜６アルキル（Ｒｂ）３、−Ｓ（Ｏ）ｍＮＨ２、−ＮＨＳ（Ｏ）ｍＣ１〜６ アルキル（Ｒｂ）３、−Ｓ（Ｏ）ｍＮＨＣ１〜６アルキル（Ｒｂ）３および−Ｓ
（Ｏ）ｍＮ（Ｃ１〜６アルキル（Ｒｂ）３）２からなる群から選択され； 各Ｒｂが独立に、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、−
Ｎ３、−ＯＣ１〜６アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｍＣ１〜６アルキル、−ＮＨ２、−Ｎ
ＨＣ１〜６アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキ
ル、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ
ＨＣ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ １〜６ アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｍＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）ｍＮＨＣ１〜６アルキル、−
Ｓ（Ｏ）ｍ（Ｃ１〜６アルキル）２、アリール、ヘテロアリールおよび複素環か
ら選択される式Ｉで説明されるものである。この化合物小群内では、他の変数は
いずれも、最初に定義した通りである。
【００５１】 特に興味深い化合物のさらに別の小群は、Ａが、未置換であるか１〜３個のＲ ａ 部分で置換されたフェニル環であり、そのＲａ部分が、ハロゲン、−Ｃ１〜１ ２ アルキル（Ｒｂ）３、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１〜６アルキル（Ｒｂ）３、−Ｎ（
Ｃ１〜６アルキル（Ｒｂ）３）２、−Ｎ３、−ＯＣ１〜６アルキル（Ｒｂ）３、
−Ｓ（Ｏ）ｍＨ、−Ｓ（Ｏ）ｍＣ１〜６アルキル（Ｒｂ）３、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜 ６ アルキル（Ｒｂ）３、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜６アルキル（Ｒｂ）３ 、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１〜６アルキル（Ｒｂ）３、−ＮＨＣ（
Ｏ）Ｃ１〜６アルキル（Ｒｂ）３、−Ｓ（Ｏ）ｍＮＨ２、−ＮＨＳ（Ｏ）ｍＣ１ 〜６ アルキル（Ｒｂ）３、−Ｓ（Ｏ）ｍＮＨＣ１〜６アルキル（Ｒｂ）３および
−Ｓ（Ｏ）ｍＮ（Ｃ１〜６アルキル（Ｒｂ）３）２からなる群から選択され； 各Ｒｂが独立に、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、−
Ｎ３、−ＯＣ１〜６アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｍＣ１〜６アルキル、−ＮＨ２、−Ｎ
ＨＣ１〜６アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキ
ル、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ
ＨＣ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ １〜６ アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｍＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）ｍＮＨＣ１〜６アルキル、−
Ｓ（Ｏ）ｍ（Ｃ１〜６アルキル）２、アリール、ヘテロアリールおよび複素環か
ら選択される式Ｉの化合物に関するものである。この化合物小群内では、他の変
数はいずれも、最初に定義した通りである。
【００５２】 より詳細には、特に興味深い化合物小群は、Ｒａが最初に定義されたものであ
る下記式Ｉａの化合物に関するものである。
【００５３】
【化２５】
【００５４】 より詳細には、特に興味深い別の化合物小群は、Ｒａが最初に定義されたもの
である下記式Ｉｂの化合物に関するものである。
【００５５】
【化２６】
【００５６】 より好ましくは、 ０〜３個のＲａが分子に存在し、それがハロゲン、−Ｃ１〜１２アルキル（Ｒ ｂ ）３、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１〜６アルキル（Ｒｂ）３、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキ
ル（Ｒｂ）３）２、−Ｎ３、−ＯＣ１〜６アルキル（Ｒｂ）３、−Ｓ（Ｏ）ｍＨ
、−Ｓ（Ｏ）ｍＣ１〜６アルキル（Ｒｂ）３、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキル（Ｒ ｂ ）３、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜６アルキル（Ｒｂ）３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ
Ｈ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１〜６アルキル（Ｒｂ）３、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１〜６ア
ルキル（Ｒｂ）３、−Ｓ（Ｏ）ｍＮＨ２、−ＮＨＳ（Ｏ）ｍＣ１〜６アルキル（
Ｒｂ）３、−Ｓ（Ｏ）ｍＮＨＣ１〜６アルキル（Ｒｂ）３および−Ｓ（Ｏ）ｍＮ
（Ｃ１〜６アルキル（Ｒｂ）３）２からなる群から選択され； 各Ｒｂが独立に、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、−
Ｎ３、−ＯＣ１〜６アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｍＣ１〜６アルキル、−ＮＨ２、−Ｎ
ＨＣ１〜６アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキ
ル、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ
ＨＣ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ １〜６ アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｍＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）ｍＮＨＣ１〜６アルキル、−
Ｓ（Ｏ）ｍ（Ｃ１〜６アルキル）２、アリール、ヘテロアリールおよび複素環か
ら選択され、ｍが０、１または２である上記式ＩａおよびＩｂの化合物である。
【００５７】 式Ｉの化合物の代表例を、以下の第Ｉ表に示してある。
【００５８】
【表５】
【００５９】
【表６】
【００６０】
【表７】
【００６１】
【表８】
【００６２】 本明細書全体を通じて、以下の略称を下記の意味で用いている。
【００６３】 Ｂｕ：ブチル Ｂｎ：ベンジル ＢＯＣ、Ｂｏｃ：ｔ−ブチルオキシカルボニル ＢＯＰ：ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホス
ホニウム・ヘキサフルオロホスフェート ｃａｌｃ．：計算値 ＣＢＺ、Ｃｂｚ：ベンジルオキシカルボニル ＣＤＩ：Ｎ，Ｎ′−カルボニルジイミダゾール ＤＣＣ：ジシクロヘキシルカルボジイミド ＤＣＭ：塩化メチレン ＤＩＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド ＤＭＡＰ：４−ジメチルアミノピリジン ＤＳＣ：Ｎ，Ｎ′−ジスクシニミジルカーボネート ＥＤＣ：１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩
酸塩 ＥＩ−ＭＳ：電子イオン質量分析 Ｅｔ：エチル ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル ＥｔＯＨ：エタノール ｅｑ．：等価物 ＦＡＢ−ＭＳ：高速原子衝撃質量分析 ＨＯＡｃ：酢酸 ＨＯＢＴ、ＨＯＢｔ：ヒドロキシベンゾトリアゾール ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー ＫＨＭＤＳ：カリウムビス（トリメチルシリル）アミド ＬＡＨ：水素化リチウムアルミニウム ＬＨＭＤＳ：リチウムビス（トリメチルシリル）アミド Ｍｅ：メチル ＭｅＯＨ：メタノール ＭＦ：分子式 ＭＨｚ：メガヘルツ ＭＰＬＣ：中圧液体クロマトグラフィー ＮＭＭ：Ｎ−メチルモルホリン ＮＭＲ：核磁気共鳴 Ｐｈ：フェニル Ｐｒ：プロピル ｐｒｅｐ．：製造 ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸 ＴＨＦ：テトラヒドロフラン ＴＬＣ：薄層クロマトグラフィー ＴＭＳ：トリメチルシラン。
【００６４】 具体的な化合物では、保護基を用いることで、所望の構造を良好に取得できる
ようにする必要がある場合がある。保護基は、グリーンらの著作を参照して選択
することができる（Greene, T.W. et al., Protective Groups in Organic Synt hesis , John Wiley & Sons, Inc., 1991）。保護基は容易に脱離させることがで
きる。すなわち、所望に応じて、分子のそれ以外の部分の開裂その他の破壊を起
こさない方法によって脱離させることができる。そのような方法には、化学的お
よび酵素的加水分解、温和な条件下での化学的還元剤もしくは酸化剤による処理
、フッ素イオンによる処理、遷移金属触媒および求核剤による処理、ならびに接
触水素化などがある。
【００６５】 好適な水酸基保護基の例としては、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ｏ
−ニトロベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、ｔ
−ブチルジフェニルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ベンジルオキシカルボ
ニル、ｔ−ブチルオキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエチルオキシカル
ボニルおよびアリルオキシカルボニルなどがあるが、これらに限定されるもので
はない。カルボキシル保護基の例としては、ベンズヒドリル、ｏ−ニトロベンジ
ル、ｐ−ニトロベンジル、２−ナフチルメチル、アリル、２−クロロアリル、ベ
ンジル、２，２，２−トリクロロエチル、トリメチルシリル、ｔ−ブチルジメチ
ルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリル、２−（トリメチルシリル）エチル、フ
ェナシル、ｐ−メトキシベンジル、アセトニル、ｐ−メトキシフェニル、４−ピ
リジルメチルおよびｔ−ブチルなどがあるが、これらに限定されるものではない
。
【００６６】 「医薬的に許容される塩」という用語の範囲に含まれる塩とは、本発明の化合
物の無毒性の塩であって、その遊離塩基と好適な有機もしくは無機酸とを反応さ
せることで製造されるものを指す。代表的な塩およびエステルには、酢酸、ベン
ゼンスルホン酸、安息香酸、重炭酸、重硫酸、重酒石酸、ホウ酸、カンシル酸、
クエン酸、２塩酸、エデト酸、エジシル酸（Edisylate）、エストル酸（Estolat
e）、エシル酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、ヒ ドロキシナフトエ酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリル酸、リンゴ酸、マレイン
酸、マンデル酸、メシル酸、ムコ酸、ナプシル酸、硝酸、Ｎ−メチルグルカミン
アンモニウム塩、オレイン酸、シュウ酸、パモ酸（エンボン酸（Embonate））、
パルミチン酸、パントテン酸、リン酸／２リン酸、ポリガラクツロン酸、サリチ
ル酸、ステアリン酸、硫酸、塩基性酢酸、コハク酸、タンニン酸、酒石酸、トシ
ル酸および吉草酸の塩／エステルなどがある。
【００６７】 本発明の化合物は１以上の不斉炭素を有する場合があり、ラセミ体および光学
活性体で存在する場合がある。これらの化合物はいずれも、本発明の範囲内に含
まれるものと考えられる。従って、化合物がキラルである場合、実質的に他方を
含まない分離されたエナンチオマーは、本発明の範囲内に含まれる。さらには、
それら２個のエナンチオマーの全ての混合物も含まれる。さらには、本発明の化
合物の多形および水和物も本発明の範囲内に含まれる。
【００６８】 分子上の各種置換基の性質に応じて、本発明の化合物には不斉中心が存在する
場合がある。そのような各不斉中心は独立に、２個の光学異性体を与え、混合物
および純粋もしくは部分的に精製された化合物としての可能な光学異性体および
ジアステレオマーは全て、本発明の範囲に含まれるものである。式Ｉの互変異形
も本発明に含まれる。本明細書で使用される互変異形とは、二重結合の移動とそ
れと同時に起こる水素原子の転位によって区別される構造を指す。
【００６９】 本発明はさらに、哺乳動物患者における糖尿病の治療またはそれの発症予防の
方法であって、インシュリン受容体チロシンキナーゼ活性を調節する上で有効な
量で式Ｉの化合物を、その哺乳動物に投与する段階を有する方法をも提供する。
【００７０】 本発明はさらに、血糖レベル低下が必要な哺乳動物における血糖レベル低下方
法であって、インシュリン受容体チロシンキナーゼ活性を調節する上で有効なグ
ルコース低下上有効な量での式Ｉの化合物あるいはそれの医薬的に許容される塩
、水和物または互変異体をその哺乳動物に投与する段階を有する方法をも提供す
る。
【００７１】 本発明のさらに別の態様は、式Ｉの化合物と医薬的に許容される担体とを含む
医薬組成物を提供する。
【００７２】 「インシュリン受容体チロシンキナーゼ活性を調節」という用語には、インシ
ュリン受容体チロシンキナーゼの活性化、インシュリン受容体チロシンリン酸化
の刺激、あるいはインシュリン受容体チロシンキナーゼ活性またはインシュリン
信号伝達経路を刺激するインシュリンの効果の促進が含まれる。化合物がインシ
ュリン受容体チロシン活性を調節する能力は、本明細書に記載の方法を用いて求
めることができる。すなわち、ヒトインシュリン受容体を発現するチャイニーズ
ハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞を平板培養し、インシュリンおよび／または被験
薬剤で処理する。ＣＨＯ．Ｔ細胞は、ヒトインシュリン受容体を発現するＣＨＯ
細胞の一種である。処理した細胞を溶解させ、インシュリン受容体を精製する。
アルカリホスファターゼおよびそれの発色基質に結合した抗ホスホチロシン抗体
を用いて、受容体のチロシンリン酸化のレベルを求める。インシュリン受容体チ
ロシンキナーゼ活性（ＩＲＴＫ）は、外来基質およびγ−３２Ｐ−ＡＴＰを用い
て求める。実施例に記載の手順はＣＨＯ．Ｔ細胞を用いるものであるが、当業者
であれば、本明細書に記載のＣＨＯ．Ｔ細胞と同様の細胞系を得ることは可能で
ある。例えば、ＮＩＨ３Ｔ３細胞、ＣＯＳ細胞、Ｒａｔ−１細胞およびヒトイン
シュリン受容体をコードするｃＤＮＡでトランスフェクションされた他の適切な
線維芽細胞もこのアッセイで使用することができる。
【００７３】 インシュリンレベル、インシュリンの生理活性およびインシュリン感受性レベ
ルの変化という考え方には、インシュリン産生および／または活性の障害、正常
より低い内因性インシュリンレベル、正常または高レベルのインシュリンに対す
る耐性、インシュリン結合親和性の低下、あるいはインシュリン信号伝達経路の
いずれかの段階での異常などがある。
【００７４】 式Ｉの化合物はインシュリン受容体チロシンキナーゼ活性を調節することから
、インシュリンレベル、インシュリンの生理活性、インシュリン感受性レベルお
よびそれらの組合せの変化を特徴とする疾患、障害または状態の治療、予防、改
善、抑制または制御において有用である。そのような疾患または障害には、糖尿
病（Ｉ型およびＩＩ型）、アテローム性動脈硬化、高血圧、脂質関連障害、肥満
、多嚢胞性卵巣症候群、ならびにインシュリン欠乏またはインシュリン耐性に関
連する他の状態などがある。これらの化合物は、高血糖症の治療もしくは予防、
あるいはＩ型もしくはＩＩ型糖尿病を患う動物での血糖レベル制御にも有用であ
る。
【００７５】 特定の理論に拘束されるものではないが、前記化合物はインシュリン受容体チ
ロシンキナーゼ活性を刺激すると考えられる。さらにこれら化合物は、インシュ
リン受容体βサブユニットとインシュリン受容体基質−１のチロシンリン酸化な
らびにホスホイノシチド−３−キナーゼの活性を刺激する。これら化合物は、イ
ンシュリン模倣薬およびインシュリン増感剤の性質を有する。
【００７６】 用量範囲 使用する有効成分の効果的用量は、使用する特定の化合物、投与形態、治療対
象状態および治療対象状態の重度によって変わり得る。本発明の化合物は、静脈
投与、筋肉投与、皮下投与、経口投与、局所投与などの従来のいかなる投与形態
によっても投与することができるが、経口投与が好ましい。
【００７７】 糖尿病および／または高血糖症を治療または予防する場合、本発明の化合物を
動物の体重１ｋｇ当たり約０．１ｍｇ〜約１００ｍｇの１日用量で、好ましくは
１日１回投与または１日２〜６回の分割投与で、あるいは徐放製剤で投与すると
、満足できる結果が得られる。ほとんどの大型哺乳動物で、総１日用量は約１．
０ｍｇ〜約１００ｍｇ、好ましくは約１ｍｇ〜約５０ｍｇである。体重７０ｋｇ
の成人の場合、総１日用量は約７ｍｇ〜約３５０ｍｇである。この投与法を調節
して、最適な治療応答を得ることができる。
【００７８】 医薬組成物 本発明の別の態様は、式Ｉの化合物と医薬的に許容される担体とを含む医薬組
成物を提供する。医薬組成物における「組成物」という用語は、有効成分と担体
を構成する不活性成分（医薬的に許容される賦形剤）を含む製剤、ならびに２以
上の成分の組合せ、複合体化もしくは凝集から、あるいは１以上の成分の解離か
ら、あるいは１以上の成分の他の種類の反応もしくは相互作用から直接もしくは
間接に得られる製剤を含むものである。従って、本発明の医薬組成物は、式Ｉの
化合物、別の有効成分および医薬的に許容される賦形剤を混合することで得られ
る組成物を含むものである。
【００７９】 本発明の医薬組成物は有効成分として式Ｉの化合物を含むものであり、医薬的
に許容される担体および適宜に他の治療成分を含有することもできる。組成物に
は、経口、直腸、局所および非経口（皮下、筋肉および静脈）投与に適した成分
を含む。ただし、ある場合に最も適した経路は、特定の宿主、有効成分を投与す
る状態の性質および重度によって決まる。医薬組成物は簡便には、単位製剤で提
供され、製薬業界で公知のいずれかの方法によって調製することがきる。
【００８０】 実際の使用においては本発明の化合物は、従来の医薬配合法に従って、医薬担
体と組み合わせることができる。担体は、例えば経口または非経口（静脈投与な
ど）などの投与に望ましい剤型に応じて、多様な形態を取ることができる。
【００８１】 経口製剤用の組成物を得る場合、通常の医薬媒体を用いることができる。例え
ば、懸濁液、エリキシル剤および液剤などの経口液体製剤の場合には、水、グリ
コール類、オイル類、アルコール類、香味剤、保存剤、着色剤などを用いること
ができる。あるいは粉剤、カプセルおよび錠剤などの経口固体製剤の場合には、
デンプン類、糖類、微結晶セルロース、希釈剤、造粒剤、潤滑剤、結合剤、崩壊
剤などの担体を含有させることができる。投与が容易であることから、錠剤およ
びカプセルが最も遊離な経口単位製剤を代表するものであり、その場合には、固
体医薬担体を用いることは明らかである。所望に応じて、錠剤を標準的な水系ま
たは非水系法によってコーティングすることができる。上記の一般的な製剤以外
に、有効成分は、徐放手段および／または投与機器によって投与することもでき
る。
【００８２】 経口投与に好適な本発明の医薬組成物は、それぞれが所定量の有効成分を含む
カプセル、カシェ剤または錠剤などの個別の単位として、粉剤もしくは粒剤とし
て、あるいは水系液体、非水系液体の懸濁液、水中油型乳濁液または油中水型乳
濁液として提供することができる。そのような組成物は、従来の方法によって製
造することができる。概して組成物は、有効成分と液体もしくは微粉砕固体また
はその両方とを混合し、次に必要に応じて生成物を所望の製剤に成形することで
製造される。例えば、適宜に１以上の補助成分とともに圧縮または成形すること
で、錠剤を得ることができる。圧縮錠は、好適な機械で、適宜に結合剤、潤滑剤
、不活性希釈剤、界面活性剤または分散剤と混和した、粉剤もしくは粒剤などの
自由に流動する形の有効成分を圧縮することで製造することができる。すりこみ
錠剤は、好適な機械で、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末化合物の混合物を成形
することで得ることができる。望ましくは、各錠剤には有効成分約１ｍｇ〜約５
００ｍｇを含有させ、各カシェ剤またはカプセルには有効成分約１〜約５００ｍ
ｇを含有させる。
【００８３】 非経口投与に好適な本発明の医薬組成物は、ヒドロキシプロピルセルロースな
どの界面活性剤と好適に混合した水中でのこれら活性化合物の溶液または懸濁液
として製造することができる。分散液は、オイル中のグリセリン、液体ポリエチ
レングリコール類およびそれらの混合物で製造することができる。通常の保存お
よび使用条件下では、これらの製剤には保存剤を含有させて、微生物の成長を防
止する。
【００８４】 注射用に好適な医薬製剤には、無菌の水溶液または分散液、ならびに無菌の注
射液もしくは分散液の即時調製用の無菌粉剤などがある。いずれの場合も、製剤
は無菌でなければならず、容易に注射することができるある程度の流動性を持つ
ものでなければならない。それは製造および保存条件下で安定でなければならず
、細菌および真菌などの微生物の汚染作用に対して保護されなければならない。
担体は、例えば水、エタノール、ポリオール（例：グリセリン、プロピレングリ
コールおよび液体ポリエチレングリコール）、それらの好適な混合物、ならびに
植物油を含む溶媒または分散媒体であることができる。
【００８５】 好適な局所製剤には、経皮機器、エアロゾル、クリーム、軟膏、ローション、
散粉剤などがある。これらの製剤は、有効成分を含む従来の方法を介して製造す
ることができる。例を挙げると、所望の軟度を有するクリームまたは軟膏を得る
だけの量の前記化合物を約０．５〜９０重量％含有させて、十分な量の親水性材
料と水とを混合することで、クリームまたは軟膏が製造される。
【００８６】 担体が固体である直腸投与に好適な医薬組成物は、最も好ましくは単位製剤坐
剤として提供される。好適な担体には、カカオバターおよび当業界で一般に使用
される他の材料などがあり、坐剤は簡便には、軟化または溶融担体と組み合わせ
たものを混合し、次に冷却および成形物の成形を行って形成することができる。
【００８７】 理解しておくべき点として、前記の担体成分以外に、上記の医薬製剤は適宜に
、希釈剤、緩衝剤、香味剤、結合剤、界面活性剤、増粘剤、潤滑剤、保存剤（酸
化防止剤を含む）などの１以上の別の担体成分、ならびに所期の被投与者の血液
と等張の製剤とするために含有させる基質を含むことができる。
【００８８】 併用療法 本発明の化合物は、他薬剤と併用することができる。そのような他薬剤は、通
常使用される経路および量で、同時または順次に投与することができる。式Ｉの
化合物を１以上の他薬剤と同時に用いる場合、本発明の化合物に加えて、そのよ
うな他薬剤を含む医薬組成物が好ましい。従って、本発明の医薬組成物には、式
１の化合物以外に、１以上の他の有効成分も含むものが含まれる。別個にあるい
は同じ医薬組成物で投与される他の有効成分の例としては、インシュリン、スル
ホニル尿素類、ビグアニド類（メトホルミンなど）、α−グルコシダーゼ阻害薬
（アカルボースなど）ならびにグリタゾン類（ピオグリタゾン（pioglitazone）
、トログリタゾン（troglitazone）、ＭＣＣ−５５５およびＢＲＬ４９６５３な
どのチアゾリジンジオン類）などのペルオキソーム増殖剤−活性化剤受容体γ作
働薬などの抗糖尿病薬；ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬（ロバスタチン、シ
ンバスタチン（simvastatin）、プラバスタチン（pravastatin）、フルバスタチ
ン（fluvastatin）、アトルバスタチン（atorvastatin）その他）、金属イオン 封鎖剤（コレスチラミン、コレスチポールおよび架橋デキストランのジアルキル
アミノアルキル誘導体）、ニコチニルアルコール、ニコチン酸またはそれらの塩
、フェノフィブリン（fenofibric）酸誘導体（ゲムフィブロジル、クロフィブレ
ート、フェノフィブレート（fenofibrate）およびベンザフィブレート（benzafi
brate））などの増殖剤−活性化剤受容体作働薬、ならびにプロブコールなどが あるが、これらに限定されるものではない。
【００８９】 本発明の式Ｉの化合物は、以下の図式に従って、あるいはそれらの通常の変法
を用いて製造することができる。別段の断りがない限り、変数の定義は最初に説
明した通りである。
【００９０】
【化２７】
【００９１】 式５の中間体は、図式１に従って合成することができる。酸塩化物２は市販さ
れているか、あるいは標準的な反応条件下で、オキサリルクロライドまたは塩化
チオニルを用いて相当する酸１から製造することができる。酸塩化物２のα−ヒ
ドロキシケトン３への変換は、文献（J. Org. Chem., 44, 4617-4622 (1979)） に記載の方法を用いて行うことができる。
【００９２】 オキサレート基の導入は、エチルオキサリルクロライドなどのアルキルオキサ
リルクロライドを用いて行うことができる。ＤＢＵまたはそれの等価物によって
閉環を行って中間体５を得ることができ、それを図式３に示したように式Ｉの化
合物の合成に用いることができる。
【００９３】
【化２８】
【００９４】 図式２に示したように、式１０の中間体は、酸６を原料として、式５の中間体
と同様にして製造することができる。
【００９５】
【化２９】
【００９６】 式５の中間体は、酸性条件下に式１１の中間体とカップリングさせて、式１２
の化合物を得ることができる（Liebigs Ann. Chem., 177-194 (1986)参照）。式
１１のアルデヒドは市販されているか、文献で公知であるか、あるいは文献法に
従って製造することができる。化合物１２の式Ｉの生成物への転位は、ナトリウ
ムメトキシドおよびナトリウムエトキシドなどのアルコキシド塩基を用いて行う
ことができる。
【００９７】
【化３０】
【００９８】 別法として、式１０の中間体と式１３のアルデヒドを原料として、式Ｉの化合
物を製造することができる。アルデヒド１３は市販されているか、文献で公知で
あるか、あるいは類似の化合物について記載されている文献法に従って製造する
ことができる。化合物１０と１３の縮合によって式１４の生成物が得られ、。そ
れをアルコキシド塩基を用いて転位させることができる。
【００９９】 式Ｉの化合物は、図式３または４に示した合成経路を用いて製造することがで
きる。
【０１００】 以下、実施例によって本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらによ
って限定されるものではない。別段の断りがない限り、温度はいずれも摂氏単位
である。
【０１０１】 製造例１
【０１０２】
【化３１】
【０１０３】 段階Ａ：
【０１０４】
【化３２】
【０１０５】 フェニルアセチルクロライド（３．１ｇ、２０ｍｍｏｌ）とトリス（トリメチ
ルシリルオキシ）エチレン（１３．５ｇ、４４ｍｍｏｌ）の混合物に室温で、無
希釈のＳｎＣｌ４３滴を注射器で加えた。反応混合物を３時間撹拌してから、そ
れをジオキサン（２５ｍＬ）および０．６Ｎ ＨＣｌ水溶液（１０ｍＬ）の混合
液に投入した。混合物を９０℃で１０分間撹拌し、冷却して室温とし、Ｅｔ２Ｏ
で２回抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液およびブラインで洗浄
し、無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をヘキサンか
ら結晶化させて、所望の生成物２．４７ｇを白色固体として得た。
【０１０６】 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ７．３５〜７．１５（ｍ、５Ｈ
、Ｃ６Ｈ５）、４．２６（ｄ、２Ｈ、ＣＨ２Ｏ）、３．７０（ｓ、２Ｈ、ＣＨ２ ＣＯ）、３．００（ｔ、１Ｈ、ＯＨ）。
【０１０７】 段階Ｂ：
【０１０８】
【化３３】
【０１０９】 前段階からの中間体（２．４７ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１２０ｍＬ
）溶液を０℃とし、それにＥｔ３Ｎ（２．７ｍＬ、１９ｍｍｏｌ）を加え、次に
エチルオキサリルクロライド（１．９ｍＬ、１７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を
０℃で３時間撹拌し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）に投入し、水およびブラインで
洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、粗生成物３．９
ｇをやや黄色の油状物として得た。それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた
。
【０１１０】 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ７．３５〜７．１５（ｍ、５Ｈ
、Ｃ６Ｈ５）、４．８５（ｓ、２Ｈ、ＣＨ２Ｏ）、４．３７（ｑ、２Ｈ、ＣＯＯ
ＣＨ２）、３．７７（ｓ、２Ｈ、ＰｈＣＨ２ＣＯ）、１．３８（ｔ、３Ｈ、ＣＨ ３ ）。
【０１１１】 段階Ｃ：
【０１１２】
【化３４】
【０１１３】 ＤＢＵ（４．９ｍＬ、３２．８ｍＬ）のＤＭＦ（１６ｍＬ）溶液を−２０℃と
し、それに前段階からの粗中間体（３．９ｇ、１６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１６ｍ
Ｌ）溶液を滴下した。反応混合物を−１５℃で２．５時間撹拌してから、それを
氷冷１．０ＮＨＣｌ溶液（１００ｍＬ）にゆっくり投入した。結晶生成物（１．
８５ｇ）を濾取し、水で十分に洗浄し、高真空下で乾燥させた。母液をＥｔＯＡ
ｃで抽出した。抽出液を水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過
し、濃縮した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサンから再結晶することで精製して
、生成物をさらに０．５７ｇ、わずかに黄色の固体として得た。総収量は２．４
２ｇであった（２段階）。
【０１１４】 １Ｈ ＮＭＲ（アセトン−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ７．５０〜７．３０（ｍ、
５Ｈ、Ｃ６Ｈ５）、５．１１（ｓ、２Ｈ、ＯＣＨ２）。
【０１１５】 製造例２
【０１１６】
【化３５】
【０１１７】 フェニルアセチルクロライドに代えて４−メトキシフェニルアセチルクロライ
ドを用い、製造例１に記載の手順を用いて、目的化合物を製造した。
【０１１８】 １Ｈ ＮＭＲ（アセトン−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ７．４７（ｄ、Ｊ＝９．０
Ｈｚ、２Ｈ）、６．９５（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、５．０８（ｓ、２Ｈ、
ＯＣＨ２ＣＯ）、３．８２（ｓ、３Ｈ、ＯＣＨ３）； ＣＩ−ＭＳ：Ｃ１２ＨＯ５（Ｍ＋Ｈ） 計算値：２３５ 実測値：２３５。
【０１１９】 製造例３
【０１２０】
【化３６】
【０１２１】 段階Ａ：インドール−３−アセチルクロライド
【０１２２】
【化３７】
【０１２３】 インドール−３−酢酸（１．０ｇ、５．７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２懸濁液に
０℃で、ＤＭＦ（２０μＬ）と次にオキサリルクロライド（２．５ｇ、２０ｍｍ
ｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で１．５時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去
して、粗生成物１．２５ｇを得た。それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた
。
【０１２４】 段階Ｂ：
【０１２５】
【化３８】
【０１２６】 前段階で得られたインドール−３−アセチルクロライドを原料として、製造例
１に記載の方法に従って製造した。
【０１２７】 １Ｈ ＮＭＲ（アセトン−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ７．７５（ｓ、１Ｈ）、７
．５８（ｄ、１Ｈ）、７．４３（ｄ、１Ｈ）、７．１２（ｔ、１Ｈ）、７．０３
（ｔ、１Ｈ）、５．１５（ｓ、２Ｈ）。
【０１２８】 製造例４
【０１２９】
【化３９】
【０１３０】 フェニルアセチルクロライドに代えてベンゾ［ｂ］チオフェン−３−アセチル
クロライドを用い、製造例１に記載の手順を用いて、目的化合物を製造した。
【０１３１】 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ７．９２（ｍ、１Ｈ）、７．７
０（ｓ、１Ｈ）、７．５２（ｍ、１Ｈ）、７．４０（ｍ、重複シグナル、２Ｈ）
、５．２０（ｓ、２Ｈ）。
【０１３２】 実施例１
【０１３３】
【化４０】
【０１３４】 段階Ａ：
【０１３５】
【化４１】
【０１３６】 製造例１の化合物（５６０ｍｇ、２．７４ｍｍｏｌ）およびインドール−３−
カルボキシアルデヒド（４３５ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）の酢酸（７．５ｍＬ）中
混合物を、透明溶液となるまで６０℃で加熱した。その溶液に、濃ＨＣｌ４滴を
加えた。得られた赤色様溶液を９０℃で３時間加熱した。冷却して室温とした後
、反応液をエーテル／ヘキサンの１：１混合液（１０ｍＬ）で希釈し、０℃で１
０分間撹拌した。赤色様結晶生成物（８９０ｍｇ）を濾取した。
【０１３７】 １Ｈ ＮＭＲ（アセトン−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ８．２７（ｄ、１Ｈ）、７
．９８（ｍ、１Ｈ）、７．５６（ｍ、３Ｈ）、７．５２（ｓ、１Ｈ）、７．４４
（ｍ、２Ｈ）、７．３８（ｔｔ、１Ｈ）、７．２６（ｄｄｄ、１Ｈ）、７．２３
（ｄｄｄ、１Ｈ）。
【０１３８】 段階Ｂ：
【０１３９】
【化４２】
【０１４０】 段階Ａからの中間体（７１０ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）のメタノール懸濁液に
室温で、ＮａＯＭｅのＭｅＯＨ溶液（２５重量％、２０ｍＬ）を加えた。混合物
を２．５時間撹拌してから、氷冷１．０Ｎ ＨＣｌ溶液（１２０ｍＬ）にゆっく
り投入した。沈殿を濾取し、水で十分に洗浄し、高真空下で乾燥した。ＴＨＦ／
ヘキサンからの再結晶によって、生成物５８０ｍｇを緑色様固体として得た。
【０１４１】 １Ｈ ＮＭＲ（アセトン−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ７．６５（ｄ、１Ｈ）、７
．５９（ｍ、１Ｈ）、７．５５（ｍ、２Ｈ）、７．４３（ｍ、３Ｈ）、７．３５
（ｔｔ、１Ｈ）、７．１３（ｄｄｄ、１Ｈ）、７．０４（ｄｄｄ、１Ｈ）。
【０１４２】 実施例２
【０１４３】
【化４３】
【０１４４】 製造例２の化合物と１−メチルインドール−３−カルボキシアルデヒドを原料
とし、実施例１に記載の手順を用いて、目的化合物を製造した。
【０１４５】 １Ｈ ＮＭＲ（アセトン−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ７．５８（ｄｔ、１Ｈ）、
７．５４（ｓ、１Ｈ）、７．５１（ｄ、２Ｈ）、７．４２（ｄｔ、１Ｈ）、７．
１９（ｄｄｄ、１Ｈ）、７．０５（ｄｄｄ、１Ｈ）、６．９８（ｄ、２Ｈ）、３
．９１（ｓ、３Ｈ）、３．８３（ｓ、３Ｈ）。
【０１４６】 実施例３
【０１４７】
【化４４】
【０１４８】 段階Ａ：
【０１４９】
【化４５】
【０１５０】 製造例３の化合物（９．４ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）および３，４−ジメト
キシベンズアルデヒド（１６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を６０℃で酢酸（１．０ｍ
Ｌ）に溶かし、濃ＨＣｌ１滴を加えた。反応混合物を昇温させて９０℃とし、そ
の温度で３時間撹拌した。冷却して室温とした後、反応液をＥｔＯＡｃ（２０ｍ
Ｌ）と水（１０ｍＬ）との間で分配した。有機層を無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾
過し、減圧下に濃縮した。残留物を分取ＴＬＣプレート（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ
）によって精製して、生成物６．０ｍｇを得た。
【０１５１】 １Ｈ ＮＭＲ（アセトン−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ７．８３（ｄ、１Ｈ）、７
．６２（ｍ、１Ｈ）、７．５８（ｍ、１Ｈ）、７．４４（ｔ、１Ｈ）、７．１６
〜７．００（ｍ、４Ｈ）、３．８０（ｓ、６Ｈ）。
【０１５２】 段階Ｂ：
【０１５３】
【化４６】
【０１５４】 前段階から得られた中間体（５．５ｍｇ）のメタノール（１．０ｍＬ）溶液に
室温で、ＮａＯＭｅのメタノール溶液（２５重量％、１．０ｍＬ）を加えた。３
時間後、反応混合物を１．０ＮＨＣｌ溶液（１０ｍＬ）に投入し、ＥｔＯＡｃ（
１５ｍＬ）で抽出した。抽出液を水およびブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で
脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をＨＰＬＣによって精製して、生成
物２．６ｍｇを得た。
【０１５５】 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３／アセトン−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ７．５０（ｄ
、Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７
（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．０８〜６．９５（ｍ、４Ｈ）、６．８１（
ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．７８（ｓ、３Ｈ）、３．７６（ｓ、３Ｈ）。
【０１５６】 実施例４
【０１５７】
【化４７】
【０１５８】 製造例１の化合物と１−メチルインドール−３−カルボキシアルデヒドを原料
とし、実施例１に記載の手順を用いて、目的化合物を製造した。
【０１５９】 １Ｈ ＮＭＲ（アセトン−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ７．６〜７．５（ｍ、重複
シグナル、４Ｈ）、７．４３（ｍ、重複シグナル、３Ｈ）、７．３６（ｍ、１Ｈ
）、７．１９（ｔ、１Ｈ）、７．０６（ｔ、１Ｈ）、３．９１（ｓ、３Ｈ）。
【０１６０】 実施例５
【０１６１】
【化４８】
【０１６２】 製造例４の化合物と８−キノリンカルボキシアルデヒドを原料とし、実施例１
に記載の手順を用いて、目的化合物を製造した。
【０１６３】 １Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ８．８９（ｄ、Ｊ＝１．５
Ｈｚ、１Ｈ）、８．５３（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．０５（ｄ、Ｊ＝７
．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．００（ｍ、１Ｈ）、７．５２（ｍ、重複シグナル、３Ｈ
）、７．６０（ｍ、重複シグナル、２Ｈ）、７．３６（ｍ、重複シグナル、２Ｈ
）。
【０１６４】 原料を変更し、上記の実施例に記載の手順を行って、第Ｉ表に示した化合物を
製造した。
【０１６５】 式Ｉの化合物の有用性は、以下のアッセイを用いて示される。
【０１６６】 インシュリン受容体チロシンリン酸化の細胞に基づくアッセイ ヒトインシュリン受容体を過剰発現するＣＨＯ．Ｔ細胞を、１０％仔ウシ血清
、ファンギゾン、ペニシリンおよびストレプトマイシンを補給したハムのＦ１２
培地で、細胞約１．５×１０５個／ウェルで培養する。９６ウェルプレートを３
７℃で約２４時間インキュベートすると、その時点で細胞は集密状態に達する。
細胞をリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）で３回洗浄し、血清を含まない培地にて
、３７℃で３時間インキュベートする。インシュリンおよび／または被験化合物
をウェルに加え、細胞を３７℃でさらに２０分間インキュベートする。細胞をＰ
ＢＳで３回洗浄し、溶解物を得る。溶解物を第２の９６ウェルプレートに移す。
第２のプレートのウェルを、モノクローナル抗体インシュリン受容体抗体で予め
コーティングする。抗体を、２０ｍＭ ＮａＨＣＯ３（ｐＨ９．６）で、約４ｍ
ｃｇ／ｍＬの最終濃度まで希釈する。溶解物を４℃で１６時間インキュベートし
て、インシュリン受容体の免疫精製を行う。
【０１６７】 プレート上の捕捉されたインシュリン受容体のチロシンリン酸化レベルを検出
するため、洗浄したプレートを、アルカリホスファターゼ（Transduction Labor
atories）に接合したモノクローナル抗ホスホチロシン抗体とともに、４℃で５ 時間インキュベートする。未結合抗体を除去し、アルカリホスファターゼの発色
基質をウェルに加える。シグナルを、マイクロタイタープレート読取装置で４０
５ｎｍで検出する。
【０１６８】 細胞培養条件、溶解物の取得およびアッセイはほぼ、ツァンクらの報告（B. Z
hang et al., J. Biol. Chem., Vol.266, pages 990-996 (1991)）や、ツァンク
およびロスの報告（Zhang and Roth, J. Biol. Chem., Vol. 267, pages 18320-
18328 (1992)）に記載されたものである。
【０１６９】 インシュリン受容体チロシンキナーゼ活性の細胞に基づくアッセイ ＣＨＯ．Ｔ細胞（細胞約１．５×１０５個／ウェル）を、１０％仔ウシ血清、
ファンギゾン、ペニシリンおよびストレプトマイシンを補給したハムのＦ１２培
地で培養する。９６ウェルプレートを３７℃で約２４時間インキュベートすると
、その時点で細胞は集密状態に達する。細胞をリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）
で３回洗浄し、血清を含まない培地にて、３７℃で３時間インキュベートする。
インシュリンおよび／または被験化合物をウェルに加え、細胞を３７℃でさらに
２０分間インキュベートする。細胞をＰＢＳで３回洗浄し、溶解物を得る。溶解
物を第２の９６ウェルプレートに移す。第２のプレートのウェルを、モノクロー
ナル抗体インシュリン受容体抗体で予めコーティングする。抗体を、２０ｍＭ
ＮａＨＣＯ３（ｐＨ９．６）で、約４ｍｃｇ／ｍＬの最終濃度まで希釈する。各
ウェルに、希抗体溶液約１５０ｍｃＬを加える。溶解物を４℃で１６時間インキ
ュベートして、インシュリン受容体の免疫精製を行う。
【０１７０】 インシュリン受容体チロシンキナーゼ活性を求めるため、９６ウェルプレート
の各ウェルに、キナーゼ反応混合物（５０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ，ｐＨ７．６、１５ ０ｍＭ ＮａＣｌ、５ｍＭ ＭｇＣｌ２、５ｍＭ ＭｎＣｌ２、０．１％Ｔｒｉｔ ｏｎＸ−１００、１ｍｇ／ｍＬポリ（Ｇｌｕ：Ｔｙｒ）（４：１）、２ｍＣｉの
担体を含まない［ｇ−３２Ｐ］ＡＴＰ）２０μＬを加え、インキュベーションを
２５℃で４０分間継続する。１００ｍＭリン酸５０ｍＬを加えることで反応を停
止する。混合物をマルチスクリーン（Multiscreen）ＰＨプレートに移し、洗浄 する。ウェルに関連する放射能をトップカウント（Topcount）を用いて求める。
被験薬によって刺激されたインシュリン受容体チロシンキナーゼ活性を、インシ
ュリンによって刺激されたものと比較する。
【０１７１】 インシュリン受容体チロシンキナーゼ活性のin vitroアッセイ インシュリン受容体の細胞内領域を含むグルタチオンＳ−トランスフェラーゼ
融合蛋白（ＧＳＴ−ＩＲＴＫ）をバキュロウイルスで発現させ、グルタチオン接
合セファロースを用いて親和力を精製した。インシュリン受容体チロシンキナー
ゼを活性化させるため、被験化合物の存在下または非存在下に、ＧＳＴ−ＩＲＴ
Ｋ少量（最終濃度２００ｎＭ）を、５０ｍＭＴｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）、
８ｍＭ ＭｇＣｌ２および各種濃度のＡＴＰ（１μＭ〜１ｍＭ）を含む緩衝液中 、２５℃で１５分間インキュベートした。次に、基質蛋白（ヒストンＨ２Ｂ）（
最終濃度０．３５μｇ／μＬ）を加え、インキュベーションを２５℃で１５分間
続け、５０ｍＭＥＤＴＡを加えることで反応停止した。反応混合物を、ＳＤＳ−
ＰＡＧＥとそれに続く免疫ブロッティングによってによって分離した。ブロット
をモノクローナル抗ホスホチロシン抗体でプローブし、ＥＣＦ試薬を用いて現像
した。ＧＳＴ−ＩＲＴＫおよびヒストンＨ２Ｂのチロシンリン酸化のレベルを、
画像解析を用いて求めた。別法として、被験化合物の存在下または非存在下に、
ＡＴＰでＧＳＴ−ＩＲＴＫを活性化した後、ヒストンＨ２Ｂおよび３２−γ−Ａ
ＴＰを反応混合物に加えた。サンプルについて、ＳＤＳ−ＰＡＧＥとそれに続く
オートラジオグラフィーによって分析を行った。
【０１７２】 経口抗高血糖活性のin vivoアッセイ 遺伝的に変化した肥満性糖尿病マウス（ｄｂ／ｄｂ）（雄、７〜９週齢）を、
２２℃および５０％相対湿度での標準的な実験室条件下で飼育し（７〜９匹／ケ
ージ）、プリナ（Purina）齧歯類固形飼料の飼料を維持し、水を自由に摂取させ
る。投与に先だって、各動物の尾静脈から採血を行い、モニターシステム（One
Touch BasicGlucose Monitor System, Lifescan）を用いて血糖濃度を求める。 血糖レベルが２５０〜５００ｍｇ／ｄＬであるマウスを用いる。各投与群は、試
験開始時での各群において平均血糖レベルが同等となるように分布させた７匹の
マウスから構成する。ｄｂ／ｄｂマウスに対して、容量１０ｍＬ／ｋｇで０．２
〜３０ｍｇ／ｋｇの媒体（０．５％メチルセルロースを含有）または被験化合物
のいずれかを、強制経口投与によって経口投与する。４時間にわたって１時間ご
とと、投与から２４時間後および３０時間後に、尾静脈から採血を行い、血糖濃
度の分析を行う。投与後０〜４時間で飼料を中止し、その後飼料摂取を再開する
。２４時間後に、個々の体重および平均飼料消費量（各ケージ）も測定する。群
間の有意差（薬剤投与群と媒体投与群の比較）をスチュデントのｔ検定を用いて
評価する。
【０１７３】 以上、ある種の好ましい実施態様について詳細に説明したが、多くの別の実施
態様が、本発明の範囲に含まれるものと考えられる。従って、特許請求の範囲は
、本明細書の具体的な記述に限定されるべきものではない。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (31)優先権主張番号 ６０／０９６，１３５ (32)優先日 平成10年８月10日(1998．8．10) (33)優先権主張国 米国（ＵＳ） (31)優先権主張番号 ９８２３０８８．１ (32)優先日 平成10年10月21日(1998．10．21) (33)優先権主張国 イギリス（ＧＢ） (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，Ｅ Ａ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＥＥ， ＧＤ，ＧＥ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，Ｊ Ｐ，ＫＧ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ， ＲＯ，ＲＵ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，Ｔ Ｒ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ (72)発明者 ジヨーンズ，アンソニー・ビー アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126 (72)発明者 ウツド，ハロルド・ビー アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126 (72)発明者 チヤン，ペイ アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126 Ｆターム(参考） 4C063 AA01 BB06 CC92 DD15 EE01 4C086 AA01 AA03 BC13 BC28 GA04 GA07 MA01 MA04 NA14 ZC35 4C204 BB01 CB03 GB14 GB21 GB24

Claims (24)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 下記式Ｉによって表される化合物あるいはそれの互変異体、
    塩、水和物、プロドラッグまたは還元型。 【化１】 ［式中、 環Ｙは、Ｒａから選択される１〜４個の基で置換されていても良い５〜６員の
    アリールまたはヘテロアリール融合環を表し； Ｘは、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｍまたはＮを表し、ｍは０、１または２であり； Ａは、 （ａ）６〜１０員の単環式または二環式アリール基、 （ｂ）５〜６員の孤立した単環式ヘテロアリール基、 （ｃ）６員環を介して結合している９〜１０員のニ環式ヘテロアリール基、あ
    るいは （ｄ）Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｍおよびＮから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する
    ８員の二環式ヘテロアリール基 からなる群から選択されるものを表し、 前記アリール基およびヘテロアリール基は１〜３個のＲａ基によって置換され
    ていても良く、 各Ｒａは独立に、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｃ１〜１２アルキル（Ｒｂ）３、−Ｃ ２〜１０ アルケニル（Ｒｂ）３、−Ｃ２〜１０アルキニル（Ｒｂ）３、−Ｃ６〜 １０ アリール（Ｒｂ）３、−ヘテロアリール（Ｒｂ）３、−複素環（Ｒｂ）３、
    −ＮＨ２、−ＮＨＣ１〜６アルキル（Ｒｂ）３、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル（Ｒｂ ）３）２、−Ｎ３、−ＯＣ１〜６アルキル（Ｒｂ）３、−Ｓ（Ｏ）ｍＨ、−Ｓ（
    Ｏ）ｍＣ１〜６アルキル（Ｒｂ）３、−ＣＨＯ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキル（
    Ｒｂ）３、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜６アルキル（Ｒｂ）３、−Ｃ（Ｏ）
    ＳＣ１〜６アルキル（Ｒｂ）３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１〜６ア
    ルキル（Ｒｂ）３、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキル（Ｒｂ）３、−Ｓ（Ｏ）ｍ ＮＨ２、−ＮＨＳ（Ｏ）ｍＣ１〜６アルキル（Ｒｂ）３、−Ｓ（Ｏ）ｍＮＨＣ１ 〜６ アルキル（Ｒｂ）３および−Ｓ（Ｏ）ｍＮ（Ｃ１〜６アルキル（Ｒｂ）３） ２ からなる群から選択され； 各Ｒｂは独立に、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ２〜４アル
    ケニル、−Ｃ２〜４アルキニル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、−Ｎ３、−
    ＣＨＯ、−ＯＣ１〜６アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｍＣ１〜６アルキル、−ＮＨ２、−
    ＮＨＣ１〜６アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜６アル
    キル、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）
    ＮＨＣ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ １〜６ アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｍＮＨ２、−Ｓ
    （Ｏ）ｍＮＨＣ１〜６アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｍ（Ｃ１〜６アルキル）２、アリー
    ル、ヘテロアリールおよび複素環からなる群から選択される。］
  2. 【請求項２】 【化２】 がフェニル環を表す請求項１に記載の化合物。
  3. 【請求項３】 【化３】 がピロール環を表す請求項１に記載の化合物。
  4. 【請求項４】 【化４】 が 【化５】 を表す請求項１に記載の化合物。
  5. 【請求項５】 １〜４個のＲａが存在し、各Ｒａが独立に、ハロゲン、−Ｏ
    Ｈ、−Ｃ１〜１２アルキル（Ｒｂ）３、−Ｃ２〜１０アルケニル（Ｒｂ）３、−
    Ｃ２〜１０アルキニル（Ｒｂ）３、−Ｃ６〜１０アリール（Ｒｂ）３、−ヘテロ
    アリール（Ｒｂ）３、−複素環（Ｒｂ）３、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１〜６アルキル
    （Ｒｂ）３、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル（Ｒｂ）３）２、−Ｎ３、−ＯＣ１〜６ア
    ルキル（Ｒｂ）３、−Ｓ（Ｏ）ｍＨ、−Ｓ（Ｏ）ｍＣ１〜６アルキル（Ｒｂ）３ 、−ＣＨＯ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキル（Ｒｂ）３、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）
    ＯＣ１〜６アルキル（Ｒｂ）３、−Ｃ（Ｏ）ＳＣ１〜６アルキル（Ｒｂ）３、−
    Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１〜６アルキル（Ｒｂ）３、−ＮＨＣ（Ｏ）
    Ｃ１〜６アルキル（Ｒｂ）３、−Ｓ（Ｏ）ｍＮＨ２、−ＮＨＳ（Ｏ）ｍＣ１〜６ アルキル（Ｒｂ）３、−Ｓ（Ｏ）ｍＮＨＣ１〜６アルキル（Ｒｂ）３および−Ｓ
    （Ｏ）ｍＮ（Ｃ１〜６アルキル（Ｒｂ）３）２からなる群から選択され； 各Ｒｂが独立に、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ２〜４アル
    ケニル、−Ｃ２〜４アルキニル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、−Ｎ３、−
    ＣＨＯ、−ＯＣ１〜６アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｍＣ１〜６アルキル、−ＮＨ２、−
    ＮＨＣ１〜６アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜６アル
    キル、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）
    ＮＨＣ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ １〜６ アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｍＮＨ２、−Ｓ
    （Ｏ）ｍＮＨＣ１〜６アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｍ（Ｃ１〜６アルキル）２、アリー
    ル、ヘテロアリールおよび複素環からなる群から選択される請求項１に記載の化
    合物。
  6. 【請求項６】 Ａが、 ５〜１０員の単環式または二環式アリール基、あるいは ６員環を介して結合した９〜１０員のニ環式ヘテロアリール基であって、Ｏ、
    Ｓ（Ｏ）ｍおよびＮから選択される１〜４個のヘテロ原子を有するヘテロアリー
    ル基からなる群から選択され、 前記アリール基およびヘテロアリール基が１〜３個のＲａ基によって置換され
    ていても良い請求項１に記載の化合物。
  7. 【請求項７】 Ａが、１〜３個のＲａ基によって置換されていても良いフェ
    ニルおよびナフチルから選択されるアリール基を表す請求項１に記載の化合物。
  8. 【請求項８】 Ａが、６員環を介して結合した９〜１０員の二環式ヘテロア
    リール基であって、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｍおよびＮから選択される１〜４個のヘテロ原
    子を有し、１〜３個のＲａ基によって置換されていても良いヘテロアリール基を
    表す請求項１に記載の化合物。
  9. 【請求項９】 Ａが、 【化６】 【化７】 からなる群から選択される９〜１０員の二環式ヘテロアリール基を表す請求項１
    に記載の化合物。
  10. 【請求項１０】 Ａが、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｍおよびＮから選択される１〜３個の
    ヘテロ原子を有し、１〜３個のＲａ基によって置換されていても良い５〜６員の
    孤立した単環式ヘテロアリール基を表す請求項１に記載の化合物。
  11. 【請求項１１】 Ａが、ピロール、イミダゾール、トリアゾール、ピリジン
    、ピリミジン、ピラジン、フラン、チオフェン、オキサゾールおよびチアゾール
    からなる群から選択される請求項１０に記載の化合物。
  12. 【請求項１２】 部分 【化８】 に１〜４個のＲａ基が結合しており、そのＲａ基が、ハロゲン、−Ｃ１〜１２ア
    ルキル（Ｒｂ）３、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１〜６アルキル（Ｒｂ）３、−Ｎ（Ｃ１ 〜６ アルキル（Ｒｂ）３）２、−Ｎ３、−ＯＣ１〜６アルキル（Ｒｂ）３、−Ｓ
    （Ｏ）ｍＨ、−Ｓ（Ｏ）ｍＣ１〜６アルキル（Ｒｂ）３、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜６ア
    ルキル（Ｒｂ）３、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜６アルキル（Ｒｂ）３、−
    Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１〜６アルキル（Ｒｂ）３、−ＮＨＣ（Ｏ）
    Ｃ１〜６アルキル（Ｒｂ）３、−Ｓ（Ｏ）ｍＮＨ２、−ＮＨＳ（Ｏ）ｍＣ１〜６ アルキル（Ｒｂ）３、−Ｓ（Ｏ）ｍＮＨＣ１〜６アルキル（Ｒｂ）３および−Ｓ
    （Ｏ）ｍＮ（Ｃ１〜６アルキル（Ｒｂ）３）２からなる群から選択され； 各Ｒｂが独立に、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、−
    Ｎ３、−ＯＣ１〜６アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｍＣ１〜６アルキル、−ＮＨ２、−Ｎ
    ＨＣ１〜６アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキ
    ル、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ
    ＨＣ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ １〜６ アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｍＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）ｍＮＨＣ１〜６アルキル、−
    Ｓ（Ｏ）ｍ（Ｃ１〜６アルキル）２、アリール、ヘテロアリールおよび複素環か
    ら選択される請求項１に記載の化合物。
  13. 【請求項１３】 Ａが、未置換であるか１〜３個のＲａ部分で置換されたフ
    ェニル環であり、そのＲａ部分が、ハロゲン、−Ｃ１〜１２アルキル（Ｒｂ）３ 、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１〜６アルキル（Ｒｂ）３、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル（Ｒ ｂ ）３）２、−Ｎ３、−ＯＣ１〜６アルキル（Ｒｂ）３、−Ｓ（Ｏ）ｍＨ、−Ｓ
    （Ｏ）ｍＣ１〜６アルキル（Ｒｂ）３、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキル（Ｒｂ）３ 、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜６アルキル（Ｒｂ）３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、
    −Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１〜６アルキル（Ｒｂ）３、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキル
    （Ｒｂ）３、−Ｓ（Ｏ）ｍＮＨ２、−ＮＨＳ（Ｏ）ｍＣ１〜６アルキル（Ｒｂ） ３ 、−Ｓ（Ｏ）ｍＮＨＣ１〜６アルキル（Ｒｂ）３および−Ｓ（Ｏ）ｍＮ（Ｃ１ 〜６ アルキル（Ｒｂ）３）２からなる群から選択され； 各Ｒｂが独立に、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、−
    Ｎ３、−ＯＣ１〜６アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｍＣ１〜６アルキル、−ＮＨ２、−Ｎ
    ＨＣ１〜６アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキ
    ル、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ
    ＨＣ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ １〜６ アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｍＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）ｍＮＨＣ１〜６アルキル、−
    Ｓ（Ｏ）ｍ（Ｃ１〜６アルキル）２、アリール、ヘテロアリールおよび複素環か
    ら選択される請求項１に記載の化合物。
  14. 【請求項１４】 Ｒａが最初に定義されたものである下記式の請求項１に記
    載の化合物。 【化９】
  15. 【請求項１５】 Ｒａが最初に定義されたものである下記式Ｉｂの請求項１
    に記載の化合物。 【化１０】
  16. 【請求項１６】 ０〜３個のＲａが分子中に存在し、Ｒａがハロゲン、−Ｃ １〜１２ アルキル（Ｒｂ）３、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１〜６アルキル（Ｒｂ）３、
    −Ｎ（Ｃ１〜６アルキル（Ｒｂ）３）２、−Ｎ３、−ＯＣ１〜６アルキル（Ｒｂ ）３、−Ｓ（Ｏ）ｍＨ、−Ｓ（Ｏ）ｍＣ１〜６アルキル（Ｒｂ）３、−Ｃ（Ｏ）
    Ｃ１〜６アルキル（Ｒｂ）３、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜６アルキル（Ｒ ｂ ）３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１〜６アルキル（Ｒｂ）３、−Ｎ
    ＨＣ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキル（Ｒｂ）３、−Ｓ（Ｏ）ｍＮＨ２、−ＮＨＳ（Ｏ） ｍ Ｃ１〜６アルキル（Ｒｂ）３、−Ｓ（Ｏ）ｍＮＨＣ１〜６アルキル（Ｒｂ）３ および−Ｓ（Ｏ）ｍＮ（Ｃ１〜６アルキル（Ｒｂ）３）２からなる群から選択さ
    れ； 各Ｒｂが独立に、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、−
    Ｎ３、−ＯＣ１〜６アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｍＣ１〜６アルキル、−ＮＨ２、−Ｎ
    ＨＣ１〜６アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキ
    ル、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ
    ＨＣ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ １〜６ アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｍＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）ｍＮＨＣ１〜６アルキル、−
    Ｓ（Ｏ）ｍ（Ｃ１〜６アルキル）２、アリール、ヘテロアリールおよび複素環か
    ら選択され、ｍが０、１または２である請求項１４に記載の化合物。
  17. 【請求項１７】 ０〜３個のＲａが分子に存在し、それがハロゲン、−Ｃ１ 〜１２ アルキル（Ｒｂ）３、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１〜６アルキル（Ｒｂ）３、−
    Ｎ（Ｃ１〜６アルキル（Ｒｂ）３）２、−Ｎ３、−ＯＣ１〜６アルキル（Ｒｂ） ３ 、−Ｓ（Ｏ）ｍＨ、−Ｓ（Ｏ）ｍＣ１〜６アルキル（Ｒｂ）３、−Ｃ（Ｏ）Ｃ １〜６ アルキル（Ｒｂ）３、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜６アルキル（Ｒｂ ）３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１〜６アルキル（Ｒｂ）３、−ＮＨ
    Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキル（Ｒｂ）３、−Ｓ（Ｏ）ｍＮＨ２、−ＮＨＳ（Ｏ）ｍ Ｃ１〜６アルキル（Ｒｂ）３、−Ｓ（Ｏ）ｍＮＨＣ１〜６アルキル（Ｒｂ）３お
    よび−Ｓ（Ｏ）ｍＮ（Ｃ１〜６アルキル（Ｒｂ）３）２からなる群から選択され
    ； 各Ｒｂが独立に、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、−
    Ｎ３、−ＯＣ１〜６アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｍＣ１〜６アルキル、−ＮＨ２、−Ｎ
    ＨＣ１〜６アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキ
    ル、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ
    ＨＣ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ １〜６ アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｍＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）ｍＮＨＣ１〜６アルキル、−
    Ｓ（Ｏ）ｍ（Ｃ１〜６アルキル）２、アリール、ヘテロアリールおよび複素環か
    ら選択され、ｍが０、１または２である請求項１５に記載の化合物。
  18. 【請求項１８】 第Ｉ表から選択される請求項１に記載の化合物。 【表１】 【表２】 【表３】 【表４】
  19. 【請求項１９】 医薬的に許容される担体と組み合わせて請求項１に記載の
    化合物を含む医薬組成物。
  20. 【請求項２０】 処置を必要とする哺乳動物患者における糖尿病の治療また
    は予防方法であって、糖尿病の治療または予防に有効な量で請求項１に記載の化
    合物を、その患者に投与する段階を有する方法。
  21. 【請求項２１】 処置を必要とする哺乳動物患者における血糖、トリグリセ
    リドまたは脂肪酸のレベルの制御方法であって、血糖、トリグリセリドまたは脂
    肪酸のレベルを制御する上で有効な量で請求項１に記載の化合物を、その患者に
    投与する段階を有する方法。
  22. 【請求項２２】 哺乳動物患者における肥満治療方法であって、肥満を治療
    する上で有効な量で請求項１に記載の化合物を、その患者に投与する段階を有す
    る方法。
  23. 【請求項２３】 糖尿病または肥満の治療または予防方法であって、その処
    置を必要とする哺乳動物患者に対して、請求項１に記載の化合物ならびにインシ
    ュリン、スルホニル尿素、ビグアニド、α−グルコシダーゼ阻害薬、ペルオキソ
    ーム増殖剤−活性化剤受容体γ作働薬、コレステロール低下薬、胆汁酸金属イオ
    ン封鎖剤、ニコチニルアルコールもしくはニコチン酸、ペルオキソーム増殖剤−
    活性化剤受容体α作働薬およびプロブコールからなる群から選択されるものを投
    与する段階を有する方法。
  24. 【請求項２４】 下記式によって表される請求項１に記載の化合物。 【化１１】
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