JPH072831A - ベータ−3選択性アドレナリン作動剤としてのアミノシクロアルカノベンゾジオキソール類 - Google Patents
ベータ−3選択性アドレナリン作動剤としてのアミノシクロアルカノベンゾジオキソール類Info
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Abstract
(57)【要約】 (修正有)
【構成】下記式
〔式中、R0はナフチル、5,6,7,8−テトラヒド
ロナフト−(1又は2)−イルなど、nは1〜3の整
数、Xは下記式などの2価の基、 R3は水素、C1〜4アルキルなど、R1は水素又はC
1〜4アルキル、R4及びR4′は水素、C1〜4アル
キル、C1〜4アルコキシなど、R5及びR6は水素、
カルボキシル、ヒドロキシメチルなどを示す〕の化合
物、およびそれらの薬理学的に許容される塩またはエス
テル、それらのラセミ体混合物またはそれらのジアステ
レオマー混合物。 【効果】上記の化合物は、抗糖尿病/抗肥満症/ベータ
ー3作用薬である。
ロナフト−(1又は2)−イルなど、nは1〜3の整
数、Xは下記式などの2価の基、 R3は水素、C1〜4アルキルなど、R1は水素又はC
1〜4アルキル、R4及びR4′は水素、C1〜4アル
キル、C1〜4アルコキシなど、R5及びR6は水素、
カルボキシル、ヒドロキシメチルなどを示す〕の化合
物、およびそれらの薬理学的に許容される塩またはエス
テル、それらのラセミ体混合物またはそれらのジアステ
レオマー混合物。 【効果】上記の化合物は、抗糖尿病/抗肥満症/ベータ
ー3作用薬である。
Description
【0001】糖尿病、高血糖症および肥満症に悩まされ
る人の処置において医薬を使用することはよく知られて
いる。
る人の処置において医薬を使用することはよく知られて
いる。
【0002】ブーム(Boom)ら、米国特許第5,0
61,727号は、一般式A:
61,727号は、一般式A:
【0003】
【化19】
【0004】式中、R1およびR4は同一であるか、ある
いは異なることができ、そして水素、(C1−C4)アル
キル、(C1−C4)アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲ
ン、トリフルオロメチル、カルボキシ、ヒドロキシアル
キル、アルコキシカルボニル、(C1−C4)チオアルキ
ル、スルホニルおよびスルフィニルから成る群より選択
される1または2以上の基であることができ、Xは
いは異なることができ、そして水素、(C1−C4)アル
キル、(C1−C4)アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲ
ン、トリフルオロメチル、カルボキシ、ヒドロキシアル
キル、アルコキシカルボニル、(C1−C4)チオアルキ
ル、スルホニルおよびスルフィニルから成る群より選択
される1または2以上の基であることができ、Xは
【0005】
【化20】
【0006】から成る2価の基であり、ここでR′は水
素、(C1−C4)アルキルおよび(C1−C4)アシルか
ら成る群より選択され、そしてYはカルボニルおよびチ
オカルボニルから成る群より選択され、R2およびR3は
同一であるか、あるいは異なることができ、そして(C
1−C4)アルキルから成る群より選択され、R5および
R6は水素、カルボキシ、アルコキシカルボニル、ヒド
ロキシメチル、−CH2OCH2COOR7および−CH2
OCH2CH2OR7から成る群より選択され、ここでR7
は水素または(C1−C4)アルキルであり、ただしR5
およびR6の両者は同時に水素であることができない、
を有する化合物を開示しており、これらの化合物は糖尿
病、高血糖症および肥満症の処置において有用であり、
そしてこの特許の中に引用された参照物質よりβ3−ア
ドレナリン作動性レセプタについてより大きい選択度を
示す。
素、(C1−C4)アルキルおよび(C1−C4)アシルか
ら成る群より選択され、そしてYはカルボニルおよびチ
オカルボニルから成る群より選択され、R2およびR3は
同一であるか、あるいは異なることができ、そして(C
1−C4)アルキルから成る群より選択され、R5および
R6は水素、カルボキシ、アルコキシカルボニル、ヒド
ロキシメチル、−CH2OCH2COOR7および−CH2
OCH2CH2OR7から成る群より選択され、ここでR7
は水素または(C1−C4)アルキルであり、ただしR5
およびR6の両者は同時に水素であることができない、
を有する化合物を開示しており、これらの化合物は糖尿
病、高血糖症および肥満症の処置において有用であり、
そしてこの特許の中に引用された参照物質よりβ3−ア
ドレナリン作動性レセプタについてより大きい選択度を
示す。
【0007】セッチ(Cecchi)ら、米国特許第
4,707,497号は、一般式B:
4,707,497号は、一般式B:
【0008】
【化21】
【0009】式中、Xは水素、ハロゲン、トリフルオロ
メチルまたは低級アルキルを表し、そしてRは水素;置
換されていないか、あるいは3〜7個の炭素原子を含有
するシクロアルキル基、ヒドロキシル基、低級アルキル
基、カルボキシまたは低級カルバルコキシ基により置換
された低級アルキル基;3〜7個の炭素原子を含有する
シクロアルキル;または低級アルカノイル基である、を
有する化合物、またはその製剤学的に許容されうる塩
類;それを製造する方法;および肥満症の処置のために
有用である、活性成分としてそれを含有する薬剤組成物
を開示している。
メチルまたは低級アルキルを表し、そしてRは水素;置
換されていないか、あるいは3〜7個の炭素原子を含有
するシクロアルキル基、ヒドロキシル基、低級アルキル
基、カルボキシまたは低級カルバルコキシ基により置換
された低級アルキル基;3〜7個の炭素原子を含有する
シクロアルキル;または低級アルカノイル基である、を
有する化合物、またはその製剤学的に許容されうる塩
類;それを製造する方法;および肥満症の処置のために
有用である、活性成分としてそれを含有する薬剤組成物
を開示している。
【0010】本発明は、式:
【0011】
【化22】
【0012】式中、R0は
【0013】
【化23】
【0014】であることができ、そしてR2、R2′およ
びR2″は同一であるか、あるいは異なることができ、
そして水素、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アル
コキシ、ヒドロキシ、ハロゲン(塩素、臭素、フッ素お
よびヨウ素)、トリフルオロメチル、カルボキシ、ヒド
ロキシ(C1−C10)アルキル、(C1−C10)アルコキ
シカルボニル、チオ(C1−C4)アルキル;スルホニル
またはスルフィニルであるか、あるいはR0はナフチ
ル、5,6,7,8−テトラヒドロナフト−(1または
2)−イルおよび5,8−ジヒドロナフト−(1または
2)−イルであることができ、nは1〜3の整数であ
り、Xは
びR2″は同一であるか、あるいは異なることができ、
そして水素、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アル
コキシ、ヒドロキシ、ハロゲン(塩素、臭素、フッ素お
よびヨウ素)、トリフルオロメチル、カルボキシ、ヒド
ロキシ(C1−C10)アルキル、(C1−C10)アルコキ
シカルボニル、チオ(C1−C4)アルキル;スルホニル
またはスルフィニルであるか、あるいはR0はナフチ
ル、5,6,7,8−テトラヒドロナフト−(1または
2)−イルおよび5,8−ジヒドロナフト−(1または
2)−イルであることができ、nは1〜3の整数であ
り、Xは
【0015】
【化24】
【0016】の2価の基であり、ここでR3は水素、
(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アシル、(C1−
C4)アルコキシカルボニルまたはベンゾイルであり、
Yはカルボニルまたはチオカルボニルであり、R1は水
素または(C1−C4)アルキルであり、R4およびR4’
は同一であるか、あるいは異なることができ、そして水
素、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルコキシ、
ヒドロキシ、ハロゲン(塩素、臭素、フッ素およびヨウ
素)、トリフルオロメチル、カルボキシ、ヒドロキシ
(C1−C10)アルキル、(C1−C10)アルコキシカル
ボニル、チオ(C1−C4)アルキル、スルホニルまたは
スルフィニルであり、R5およびR6は水素、カルボキシ
ル、(C1−C10)アルコキシカルボニル、ヒドロキシ
メチル、−CH2OCH2COOR7または−CH2OCH
2CH2OR7であり、ここでR7は水素、(C1−C4)ア
ルキル、またはCONHR8であり、R8は水素、直鎖状
もしくは分枝鎖状の(C1−C10)アルキルまたは2−
メトキシ−1−エチルであり、ただしR5およびR6両者
は同時に水素であることができない、の新規な化合物、
およびそれらの薬理学的に許容される塩またはエステ
ル、それらのラセミ体混合物またはそれらのジアステレ
オマー混合物に関する。
(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アシル、(C1−
C4)アルコキシカルボニルまたはベンゾイルであり、
Yはカルボニルまたはチオカルボニルであり、R1は水
素または(C1−C4)アルキルであり、R4およびR4’
は同一であるか、あるいは異なることができ、そして水
素、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルコキシ、
ヒドロキシ、ハロゲン(塩素、臭素、フッ素およびヨウ
素)、トリフルオロメチル、カルボキシ、ヒドロキシ
(C1−C10)アルキル、(C1−C10)アルコキシカル
ボニル、チオ(C1−C4)アルキル、スルホニルまたは
スルフィニルであり、R5およびR6は水素、カルボキシ
ル、(C1−C10)アルコキシカルボニル、ヒドロキシ
メチル、−CH2OCH2COOR7または−CH2OCH
2CH2OR7であり、ここでR7は水素、(C1−C4)ア
ルキル、またはCONHR8であり、R8は水素、直鎖状
もしくは分枝鎖状の(C1−C10)アルキルまたは2−
メトキシ−1−エチルであり、ただしR5およびR6両者
は同時に水素であることができない、の新規な化合物、
およびそれらの薬理学的に許容される塩またはエステ
ル、それらのラセミ体混合物またはそれらのジアステレ
オマー混合物に関する。
【0017】式Iの化合物は、星印でマークした炭素原
子に非対称中心を有する。したがって、これらの化合物
は少なくとも2つ、しばしば4つの立体異性体の形態で
存在する。本発明は他の立体異性体を含有しないか、あ
るいは任意の比率で他の立体異性体と混合しているかど
うかにかかわらずこれらの化合物のすべての立体異性体
を包含し、こうして、例えば、対掌体のラセミ体混合物
ならびに異性体のジアステレオマー混合物を包含する。
好ましくは両者の不斉炭素原子はR絶対立体化学的立体
配置を有する。任意の化合物の絶対立体配置は、普通の
X線結晶学により決定することができる。
子に非対称中心を有する。したがって、これらの化合物
は少なくとも2つ、しばしば4つの立体異性体の形態で
存在する。本発明は他の立体異性体を含有しないか、あ
るいは任意の比率で他の立体異性体と混合しているかど
うかにかかわらずこれらの化合物のすべての立体異性体
を包含し、こうして、例えば、対掌体のラセミ体混合物
ならびに異性体のジアステレオマー混合物を包含する。
好ましくは両者の不斉炭素原子はR絶対立体化学的立体
配置を有する。任意の化合物の絶対立体配置は、普通の
X線結晶学により決定することができる。
【0018】好ましい化合物は、(R,R)−7−[5
−(3−クロロフェニル)−2−オキソ−3−オキサゾ
リジニル]−7,8−ジヒドロ−6H−インデノ[4,5
−d]−1,2−ジオキソール−2,2−ジカルボン酸ジ
エチルエステル;(R,R)−7−[[2−(3−クロ
ロフェニル)−2−ヒドロキシエチル]アミノ]−7,
8−ジヒドロ−6H−インデノ[4,5−d]−1,3−
ジオキソール−2,2−ジカルボン酸二ナトリウム塩;
(R)−7−[[2−(3−クロロフェニル)−2−ヒ
ドロキシエチル]アミノ]−7,8−ジヒドロ−6H−
インデノ[5,6−d]−1,3−ジオキソール−2,2
−ジカルボン酸二ナトリウム塩;(R*,R*)および
(R*,S*)−6−[5−(3−クロロフェニル)−
2−オキソ−3−オキサゾリジニル]−5,6,7,8−
テトラヒドロナフト[2,3−d]−1,3−ジオキソー
ル−2,2−ジカルボン酸ジエチルエステル;(R*,R
*)および(R*,S*)−6−[[2−(3−クロロ
フェニル)−2−ヒドロキシエチル]アミノ]−5,6,
7,8−テトラヒドロナフト[2,3−d]−1,3−ジ
オキソール−2,2−ジカルボン酸二ナトリウム塩;
(R*,R*)および(R*,S*)−6−[[2−(3
−クロロフェニル)−2−ヒドロキシエチル]アミノ]
−4,5,6,7−テトラヒドロナフト[1,2−d]−
1,3−ジオキソール−2,2−ジカルボン酸二ナトリウ
ム塩およびそれらの光学的に活性な誘導体である。
−(3−クロロフェニル)−2−オキソ−3−オキサゾ
リジニル]−7,8−ジヒドロ−6H−インデノ[4,5
−d]−1,2−ジオキソール−2,2−ジカルボン酸ジ
エチルエステル;(R,R)−7−[[2−(3−クロ
ロフェニル)−2−ヒドロキシエチル]アミノ]−7,
8−ジヒドロ−6H−インデノ[4,5−d]−1,3−
ジオキソール−2,2−ジカルボン酸二ナトリウム塩;
(R)−7−[[2−(3−クロロフェニル)−2−ヒ
ドロキシエチル]アミノ]−7,8−ジヒドロ−6H−
インデノ[5,6−d]−1,3−ジオキソール−2,2
−ジカルボン酸二ナトリウム塩;(R*,R*)および
(R*,S*)−6−[5−(3−クロロフェニル)−
2−オキソ−3−オキサゾリジニル]−5,6,7,8−
テトラヒドロナフト[2,3−d]−1,3−ジオキソー
ル−2,2−ジカルボン酸ジエチルエステル;(R*,R
*)および(R*,S*)−6−[[2−(3−クロロ
フェニル)−2−ヒドロキシエチル]アミノ]−5,6,
7,8−テトラヒドロナフト[2,3−d]−1,3−ジ
オキソール−2,2−ジカルボン酸二ナトリウム塩;
(R*,R*)および(R*,S*)−6−[[2−(3
−クロロフェニル)−2−ヒドロキシエチル]アミノ]
−4,5,6,7−テトラヒドロナフト[1,2−d]−
1,3−ジオキソール−2,2−ジカルボン酸二ナトリウ
ム塩およびそれらの光学的に活性な誘導体である。
【0019】また、本発明によれば、ヒトまたは他の哺
乳動物に抗肥満有効量または抗高血糖有効量の本発明の
化合物を投与することからなる、ヒトまたは他の哺乳動
物における糖尿病および/または高血糖症および/また
は肥満症の処置する方法が提供される。
乳動物に抗肥満有効量または抗高血糖有効量の本発明の
化合物を投与することからなる、ヒトまたは他の哺乳動
物における糖尿病および/または高血糖症および/また
は肥満症の処置する方法が提供される。
【0020】さらに、本発明によれば、有効量の本発明
の化合物および製剤学的に許容されうる担体からなる薬
剤組成物、ならびに食用動物に有効量の本発明の化合物
を動物に投与することからなる食用動物における赤身の
肉の含量を増加する方法が提供される。また、本発明は
本発明の化合物を製造する方法および本発明の光学的光
学異性体およびそれらの塩およびエステルを分割する方
法を提供する。
の化合物および製剤学的に許容されうる担体からなる薬
剤組成物、ならびに食用動物に有効量の本発明の化合物
を動物に投与することからなる食用動物における赤身の
肉の含量を増加する方法が提供される。また、本発明は
本発明の化合物を製造する方法および本発明の光学的光
学異性体およびそれらの塩およびエステルを分割する方
法を提供する。
【0021】病気の真性糖尿病は、適当な血糖レベルの
維持を不可能とするグルコースの生産および利用の代謝
的欠陥により特徴づけられる。これらの欠陥の結果は、
血糖の増加または高血糖である。糖尿病の処置について
の研究は、断食および食後のグルコースレベルを正規化
する試みに集中した。処置は外因性インスリンの非経口
的投与、薬物の経口的投与および食事の治療を包含し
た。
維持を不可能とするグルコースの生産および利用の代謝
的欠陥により特徴づけられる。これらの欠陥の結果は、
血糖の増加または高血糖である。糖尿病の処置について
の研究は、断食および食後のグルコースレベルを正規化
する試みに集中した。処置は外因性インスリンの非経口
的投与、薬物の経口的投与および食事の治療を包含し
た。
【0022】真性糖尿病の2つの主要な形態が現在認識
されている。I型糖尿病、すなわち、インスリン依存性
糖尿病は、インスリン、すなわち、グルコースの利用を
調節するホルモンの絶対的欠乏の結果である。II型の
糖尿病、すなわち、インスリン独立性糖尿病は、正常の
面において、あるいは増加したインスリンのレベルにお
いてさえしばしば起こり、そしてインスリンに対して組
織が適当に応答することができない結果であるように思
われる。II型糖尿病の大部分はまた肥満である。
されている。I型糖尿病、すなわち、インスリン依存性
糖尿病は、インスリン、すなわち、グルコースの利用を
調節するホルモンの絶対的欠乏の結果である。II型の
糖尿病、すなわち、インスリン独立性糖尿病は、正常の
面において、あるいは増加したインスリンのレベルにお
いてさえしばしば起こり、そしてインスリンに対して組
織が適当に応答することができない結果であるように思
われる。II型糖尿病の大部分はまた肥満である。
【0023】本発明の化合物は、ラットの脂肪細胞にお
いて脂肪分解を選択的方法で誘発する。
いて脂肪分解を選択的方法で誘発する。
【0024】有効な低血糖剤および体重減少剤として、
これらの化合物はII型糖尿病における高血糖症および
肥満症の処置のために有用である。
これらの化合物はII型糖尿病における高血糖症および
肥満症の処置のために有用である。
【0025】選択性 β−アドレナリン作動性レセプタはβ1、β2およびβ3
−サブタイプに分割することができる。β1−レセプタ
の活性化は心拍数の増加を引き起こすが、β2−レセプ
タの活性化は筋肉内のグリコーゲンの分解を刺激し、こ
れによりグリコーゲンの合成を防止する。β3−レセプ
タの活性化は脂肪分解(脂肪組織のトリグリセリドのグ
リセロールおよび遊離脂肪酸への分解)を刺激し、これ
により脂肪質量の損失を促進する。β3−レセプタを刺
激する化合物は抗肥満活性を有するであろう。さらに、
それらは低血糖または抗糖尿活性を有するが、この効果
のメカニズムは未知である。β3−レセプタを選択的に
刺激する、すなわち、β1またはβ2−活性をほとんどあ
るいはまったくもたない化合物は、所望の抗糖尿および
/または抗肥満活性を有するが、心拍数の増加(β1−
作用)または筋肉の振せん(β2−作用)の望ましくな
い作用をもたないであろう。
−サブタイプに分割することができる。β1−レセプタ
の活性化は心拍数の増加を引き起こすが、β2−レセプ
タの活性化は筋肉内のグリコーゲンの分解を刺激し、こ
れによりグリコーゲンの合成を防止する。β3−レセプ
タの活性化は脂肪分解(脂肪組織のトリグリセリドのグ
リセロールおよび遊離脂肪酸への分解)を刺激し、これ
により脂肪質量の損失を促進する。β3−レセプタを刺
激する化合物は抗肥満活性を有するであろう。さらに、
それらは低血糖または抗糖尿活性を有するが、この効果
のメカニズムは未知である。β3−レセプタを選択的に
刺激する、すなわち、β1またはβ2−活性をほとんどあ
るいはまったくもたない化合物は、所望の抗糖尿および
/または抗肥満活性を有するが、心拍数の増加(β1−
作用)または筋肉の振せん(β2−作用)の望ましくな
い作用をもたないであろう。
【0026】化合物の選択性を次の手順を使用して決定
する。
する。
【0027】結合アッセイをβ1−作用についてラット
の心臓からの膜を使用して、そしてβ2−作用について
ラットの肺からの膜を使用して、次の例外を除外して次
の文献に記載されている方法により実施する:Neve
ら、J.Pharmacol.Exp.Ther.,1
985,235,657−664: 1.インキュベーション体積は0.5mlである、 2.インキュベーション時間は1時間である、 3.放射性リガンドは[125I]ヨードシアノピンドロ
ールである、 4.(−)−イソプロテレノール(50μM)を使用し
て比結合を規定する、および 5.フィルターを4℃において洗浄する。
の心臓からの膜を使用して、そしてβ2−作用について
ラットの肺からの膜を使用して、次の例外を除外して次
の文献に記載されている方法により実施する:Neve
ら、J.Pharmacol.Exp.Ther.,1
985,235,657−664: 1.インキュベーション体積は0.5mlである、 2.インキュベーション時間は1時間である、 3.放射性リガンドは[125I]ヨードシアノピンドロ
ールである、 4.(−)−イソプロテレノール(50μM)を使用し
て比結合を規定する、および 5.フィルターを4℃において洗浄する。
【0028】化合物のβ3−作用は、脂肪細胞の脂肪分
解を刺激するそれらの能力により決定する。ラットの精
巣上体の脂肪パッドを切除し、そして0.9%の生理食
塩水の中に入れる。75mgの粗製細菌コラゲナーゼ
(Worthington)を添加した3%の脂肪酸不
含ウシ血清アルブミンを含有する20mlの通気したク
レブス−ヘンセレイト(Krebs−Henselei
t)重炭酸塩(KHB)緩衝液を有するフラスコに、4
gの組織を移す。この組織をおだやかに震盪しながら3
7℃において約45分間インキュベーションする。次い
で細胞を2体積のKHB緩衝液で3回洗浄し、2層のガ
ーゼを通して濾過し、そしてKHB緩衝液で80mlの
最終体積にする。賦形剤または化合物の適当な添加物を
含有するプラスチックの試験管に、細胞懸濁液の1ml
のアリコートを添加する。細胞を1分間95%O2−5
%CO2で処理し、キャップをし、そして37℃におい
て震盪しながら合計30分間インキュベーションする。
0.1mlの30%の過塩素酸および0.1mlのクロ
ロホルムの添加により、反応を停止する。遠心分離後、
0.5mlの上澄み液を他の試験管に移し、そして0.0
4mlの3MのK2CO3−0.5Mのトリエタノールア
ミンで中和する。内因性トリグリセリドの加水分解から
発生したグリセロールの量を、カップリングした酵素分
光光度測定において決定する。0.1mlの中和した抽
出液を、次の成分から構成された0.91mlのアッセ
イ混合物を含有する試験管に添加する:0.84Mのグ
リシン、0.42Mの硫酸ヒドラジン、4.2mMのED
TA、0.9mMのβ−NAD、9.9mMのMgC
l2、1mMのATP、17Uのグリセロホスフェート
デヒドロゲナーゼおよび4.3Uのグリセロキナーゼ。
試験管を37℃において震盪しながら40分間インキュ
ベーションする。発生したNADHの量は、グリセロー
ルの量に比例し、340nmにおける吸収の増加により
決定される。グリセロキナーゼを含まない以外同一のア
ッセイ混合物と中和した抽出液の他のアリコートをイン
キュベーションすることによって、グリセロールの不存
在下に発生したNADHの量について、この値を補正す
る。モルのED50値は、化合物の脂肪分解の最大速度の
50%を与えるその化合物のモル濃度である。
解を刺激するそれらの能力により決定する。ラットの精
巣上体の脂肪パッドを切除し、そして0.9%の生理食
塩水の中に入れる。75mgの粗製細菌コラゲナーゼ
(Worthington)を添加した3%の脂肪酸不
含ウシ血清アルブミンを含有する20mlの通気したク
レブス−ヘンセレイト(Krebs−Henselei
t)重炭酸塩(KHB)緩衝液を有するフラスコに、4
gの組織を移す。この組織をおだやかに震盪しながら3
7℃において約45分間インキュベーションする。次い
で細胞を2体積のKHB緩衝液で3回洗浄し、2層のガ
ーゼを通して濾過し、そしてKHB緩衝液で80mlの
最終体積にする。賦形剤または化合物の適当な添加物を
含有するプラスチックの試験管に、細胞懸濁液の1ml
のアリコートを添加する。細胞を1分間95%O2−5
%CO2で処理し、キャップをし、そして37℃におい
て震盪しながら合計30分間インキュベーションする。
0.1mlの30%の過塩素酸および0.1mlのクロ
ロホルムの添加により、反応を停止する。遠心分離後、
0.5mlの上澄み液を他の試験管に移し、そして0.0
4mlの3MのK2CO3−0.5Mのトリエタノールア
ミンで中和する。内因性トリグリセリドの加水分解から
発生したグリセロールの量を、カップリングした酵素分
光光度測定において決定する。0.1mlの中和した抽
出液を、次の成分から構成された0.91mlのアッセ
イ混合物を含有する試験管に添加する:0.84Mのグ
リシン、0.42Mの硫酸ヒドラジン、4.2mMのED
TA、0.9mMのβ−NAD、9.9mMのMgC
l2、1mMのATP、17Uのグリセロホスフェート
デヒドロゲナーゼおよび4.3Uのグリセロキナーゼ。
試験管を37℃において震盪しながら40分間インキュ
ベーションする。発生したNADHの量は、グリセロー
ルの量に比例し、340nmにおける吸収の増加により
決定される。グリセロキナーゼを含まない以外同一のア
ッセイ混合物と中和した抽出液の他のアリコートをイン
キュベーションすることによって、グリセロールの不存
在下に発生したNADHの量について、この値を補正す
る。モルのED50値は、化合物の脂肪分解の最大速度の
50%を与えるその化合物のモル濃度である。
【0029】
【表1】
【0030】マウスにおける血清グルコースレベルの減
少および体重損失について米国特許第5,061,727
号(Bloomら)に記載されている方法により試験し
たとき、本発明の化合物は試験した投与量のレベルにお
いて有意の活性を示さなかった。しかしながら、表1の
脂肪分解のデータから示唆されるように、体重損失およ
びグルコースの減少はより高いレベルにおいて観察され
るであろう。
少および体重損失について米国特許第5,061,727
号(Bloomら)に記載されている方法により試験し
たとき、本発明の化合物は試験した投与量のレベルにお
いて有意の活性を示さなかった。しかしながら、表1の
脂肪分解のデータから示唆されるように、体重損失およ
びグルコースの減少はより高いレベルにおいて観察され
るであろう。
【0031】これらの化合物は、選択的β3−アドレナ
リン作動活性が有益である他の治療分野において活性で
あることができる。
リン作動活性が有益である他の治療分野において活性で
あることができる。
【0032】前述の化合物の能力に加えて、化合物のあ
るものは本発明において記載する他の化合物の製造にお
ける中間体である。
るものは本発明において記載する他の化合物の製造にお
ける中間体である。
【0033】本発明の化合物は、一般に、反応の概要1
〜3に従い製造することができる。
〜3に従い製造することができる。
【0034】
【化25】
【0035】反応の概要1に従い、式:
【0036】
【化26】
【0037】式中、nは1〜3の整数であり、R9O−
基は互いに対してオルト位置に存在し、R9はメチル、
ベンジルまたは−SiR10であり、ここでR10はトリメ
チルまたはトリエチルである、の化合物を、式:
基は互いに対してオルト位置に存在し、R9はメチル、
ベンジルまたは−SiR10であり、ここでR10はトリメ
チルまたはトリエチルである、の化合物を、式:
【0038】
【化27】 式中、R0は上に定義した通りであり、そしてR11は水
素または−Si(CH3)3であり、Wは臭素、塩素、ヨ
ウ素、CH3SO2−またはp−トルエンスルホニルであ
る、の化合物と、エポキシドを使用するとき、溶媒、例
えば、エタノール、イソプロピルアルコールまたはジメ
チルスルホキシド中でCH3C(=O)−NHSi(C
H3)3の存在下に反応させるか、あるいは式:
素または−Si(CH3)3であり、Wは臭素、塩素、ヨ
ウ素、CH3SO2−またはp−トルエンスルホニルであ
る、の化合物と、エポキシドを使用するとき、溶媒、例
えば、エタノール、イソプロピルアルコールまたはジメ
チルスルホキシド中でCH3C(=O)−NHSi(C
H3)3の存在下に反応させるか、あるいは式:
【0039】
【化28】
【0040】式中、R9およびnは上に定義した通りで
ある、の化合物を、式:
ある、の化合物を、式:
【0041】
【化29】 式中、R0は上に定義した通りである、のアミノアルコ
ールと、シアノホウ水素化ナトリウムの存在下に溶媒、
例えば、水、メチルアルコール、エチルアルコールまた
はテトラヒドロフラン中で0〜35℃の温度において
0.5〜3時間反応させて、式:
ールと、シアノホウ水素化ナトリウムの存在下に溶媒、
例えば、水、メチルアルコール、エチルアルコールまた
はテトラヒドロフラン中で0〜35℃の温度において
0.5〜3時間反応させて、式:
【0042】
【化30】
【0043】式中、n、R0およびR9は上に定義した通
りである、の化合物を生成させる。
りである、の化合物を生成させる。
【0044】式中、nおよびR0が上に定義した通りで
ありそしてR9がCH3である式IIIの化合物を、試
薬、例えば、V−C(=Z)−V(式中、Vは塩素、−
OCH3、イミダゾリルであり、そしてZは酸素または
硫黄である)と、非プロトン性溶媒、例えば、テトラヒ
ドロフラン中で0〜40℃の温度において0.5〜36
時間反応させて、式:
ありそしてR9がCH3である式IIIの化合物を、試
薬、例えば、V−C(=Z)−V(式中、Vは塩素、−
OCH3、イミダゾリルであり、そしてZは酸素または
硫黄である)と、非プロトン性溶媒、例えば、テトラヒ
ドロフラン中で0〜40℃の温度において0.5〜36
時間反応させて、式:
【0045】
【化31】
【0046】式中、n、R0、R9およびZは上に定義し
た通りである、の化合物を生成し、次いで試薬、例え
ば、BBr3で非プロトン性不活性溶媒、例えば、塩化
メチレン中で処理して、式:
た通りである、の化合物を生成し、次いで試薬、例え
ば、BBr3で非プロトン性不活性溶媒、例えば、塩化
メチレン中で処理して、式:
【0047】
【化32】
【0048】式中、n、R0およびZは上に定義した通
りでありそしてヒドロキシル基はオルトの向きにある、
の化合物を生成し、次いで式Vの化合物を式R12O2C
−C(=U)−CO2R12(式中、R12は(C1−C4)
アルキルでありそしてUはBr2または酸素原子であ
る)の化合物と、UがBr2であるときアセトンおよび
炭酸カリウムの存在下に、あるいはUが酸素であるとき
p−トルエンスルホン酸およびトルエンの存在下に反応
させて、式:
りでありそしてヒドロキシル基はオルトの向きにある、
の化合物を生成し、次いで式Vの化合物を式R12O2C
−C(=U)−CO2R12(式中、R12は(C1−C4)
アルキルでありそしてUはBr2または酸素原子であ
る)の化合物と、UがBr2であるときアセトンおよび
炭酸カリウムの存在下に、あるいはUが酸素であるとき
p−トルエンスルホン酸およびトルエンの存在下に反応
させて、式:
【0049】
【化33】
【0050】式中、n、R0、ZおよびR12は上に定義
した通りである、の化合物を生成する。
した通りである、の化合物を生成する。
【0051】R0が上に定義した通りでありそしてR9が
ベンジル基である式IIIの化合物を、アシル化剤R13
C(=O)−T(式中、R13は(C1−C4)アルキル、
フェニルまたはメトキシであり、例えば、塩化アセチ
ル、塩化ベンジル、酢酸無水物、メチルクロロホルメー
トなどでありそしてTは塩素、臭素またはアセトキシで
ある)と、塩基、例えば、ピリジン、酢酸ナトリウムま
たは水酸化ナトリウムの存在下に反応させ、次いで粗生
成物を単離し、次いでメタノール性アンモニアで0〜2
0℃の温度において消化して、式:
ベンジル基である式IIIの化合物を、アシル化剤R13
C(=O)−T(式中、R13は(C1−C4)アルキル、
フェニルまたはメトキシであり、例えば、塩化アセチ
ル、塩化ベンジル、酢酸無水物、メチルクロロホルメー
トなどでありそしてTは塩素、臭素またはアセトキシで
ある)と、塩基、例えば、ピリジン、酢酸ナトリウムま
たは水酸化ナトリウムの存在下に反応させ、次いで粗生
成物を単離し、次いでメタノール性アンモニアで0〜2
0℃の温度において消化して、式:
【0052】
【化34】
【0053】式中、n、R0、R9およびR13は上に定義
した通りである、の化合物を生成し、次いで式VIIの
ような化合物を触媒、例えば、酸化白金または炭素担持
パラジウムの存在下に溶媒、例えば、メチルアルコー
ル、エチルアルコール、テトラヒドロフランなどの中で
水素化して、式:
した通りである、の化合物を生成し、次いで式VIIの
ような化合物を触媒、例えば、酸化白金または炭素担持
パラジウムの存在下に溶媒、例えば、メチルアルコー
ル、エチルアルコール、テトラヒドロフランなどの中で
水素化して、式:
【0054】
【化35】
【0055】式中、n、R0およびR13は上に定義した
通りでありそしてヒドロキシル基はオルトの関係にあ
る、の化合物を生成する。式VIIIの化合物を、式V
の化合物について前述した方法において、化合物、例え
ば、R12O2C(=U)−CO2R12(式中、UおよびR
12は上に定義した通りである)と反応させて、式:
通りでありそしてヒドロキシル基はオルトの関係にあ
る、の化合物を生成する。式VIIIの化合物を、式V
の化合物について前述した方法において、化合物、例え
ば、R12O2C(=U)−CO2R12(式中、UおよびR
12は上に定義した通りである)と反応させて、式:
【0056】
【化36】
【0057】式中、n、R0、R12およびR13は上に定
義した通りである、のベンゾジオキソールを生成する。
義した通りである、のベンゾジオキソールを生成する。
【0058】上に定義した式VIまたは式IXの化合物
を、金属塩基M+OH-(式中、M+はナトリウム、リチ
ウムまたはカリウムである)、例えば、NaOH、KO
H、LiOHなどの存在下に溶媒、例えば、水、メチル
アルコール、エチルアルコールなどの中で反応させて、
式:
を、金属塩基M+OH-(式中、M+はナトリウム、リチ
ウムまたはカリウムである)、例えば、NaOH、KO
H、LiOHなどの存在下に溶媒、例えば、水、メチル
アルコール、エチルアルコールなどの中で反応させて、
式:
【0059】
【化37】
【0060】式中、n、R0およびM+は上に定義した通
りである、のベンゾジオキソールジカルボン酸塩を生成
する。
りである、のベンゾジオキソールジカルボン酸塩を生成
する。
【0061】
【化38】
【0062】反応の概要2に従い、上に定義した式Xの
化合物をアルコールR14OH(式中、R14は(C1−C
10)アルキルまたはアルコキシ(C1−C4)アルキルで
ある)、例えば、メチルアルコール、エチルアルコー
ル、イソプロピルアルコールまたはメトキシエタノール
と、酸、例えば、HCl、H2SO4、メタンスルホン酸
またはp−トルエンスルホン酸の存在下に反応させて、
式:
化合物をアルコールR14OH(式中、R14は(C1−C
10)アルキルまたはアルコキシ(C1−C4)アルキルで
ある)、例えば、メチルアルコール、エチルアルコー
ル、イソプロピルアルコールまたはメトキシエタノール
と、酸、例えば、HCl、H2SO4、メタンスルホン酸
またはp−トルエンスルホン酸の存在下に反応させて、
式:
【0063】
【化39】
【0064】式中、n、R0およびR14は上に定義した
通りである、の化合物を生成する。
通りである、の化合物を生成する。
【0065】上に定義した式XIの化合物を、R8NH2
(式中、R8は直鎖状もしくは分枝鎖状の(C1−C10)
アルキル、アルコキシ(C1−C4)アルキル、置換フェ
ニル[置換基は塩素、臭素、ヨウ素、フッ素、トリフル
オロメチル、(C1−C4)アルコキシルまたは(C1−
C4)アルキルから選択される]、置換フェニル(C1−
C4)アルキル[置換基は塩素、臭素、ヨウ素、フッ
素、トリフルオロメチル、(C1−C4)アルコキシルま
たは(C1−C4)アルキルから選択される]、または複
素環式置換(C1−C4)アルキル、例えば、
(式中、R8は直鎖状もしくは分枝鎖状の(C1−C10)
アルキル、アルコキシ(C1−C4)アルキル、置換フェ
ニル[置換基は塩素、臭素、ヨウ素、フッ素、トリフル
オロメチル、(C1−C4)アルコキシルまたは(C1−
C4)アルキルから選択される]、置換フェニル(C1−
C4)アルキル[置換基は塩素、臭素、ヨウ素、フッ
素、トリフルオロメチル、(C1−C4)アルコキシルま
たは(C1−C4)アルキルから選択される]、または複
素環式置換(C1−C4)アルキル、例えば、
【0066】
【化40】
【0067】である)の化合物と反応させて、式:
【0068】
【化41】
【0069】式中、n、R0およびR8は上に定義した通
りである、の化合物を生成することができる。
りである、の化合物を生成することができる。
【0070】
【化42】
【0071】反応の概要3に従い、式VIの化合物を、
ホウ素水素化物、例えば、ホウ水素化リチウムで、溶
媒、例えば、テトラヒドロフラン中で0〜25℃におい
て30分〜6時間還元して式VIIIの化合物を生成す
ることができ、次いでこれをアルカリ金属水酸化物、例
えば、水酸化ナトリウムで溶媒、例えば、エチルアルコ
ール、水またはそれらの混合物中で加水分解して式XI
Vの化合物を生成する。式VIIIの化合物を、強塩
基、例えば、水酸化ナトリウムと、溶媒、例えば、テト
ラヒドロフラン中で0〜25℃において30分〜1時間
反応させ、次いでアルファ−ハロエステル、例えば、メ
チルブロモアセテートを添加して式XVの化合物を生成
し、次いでこれをホウ素水素化物、例えば、ホウ水素化
リチウムで前述したように還元して式XVIの化合物を
生成することができる。化合物XVIを強塩基、例え
ば、水素化ナトリウムと、溶媒、例えば、テトラヒドロ
フラン中で0〜25℃において30分〜6時間反応さ
せ、次いでアルキル化剤、例えば、R7L(式中、R7は
上に定義した通りでありそしてLは離脱基、例えば、ブ
ロモ、ヨード、またはp−トルエンスルホニルオキシで
ある)を添加し、次いでアルカリ金属の水酸化物、例え
ば、水酸化ナトリウムで、溶媒、例えば、エチルアルコ
ール、水またはそれらの混合物中で80〜100℃にお
いて2〜24時間加水分解して式XVIIの化合物を生
成することができる。
ホウ素水素化物、例えば、ホウ水素化リチウムで、溶
媒、例えば、テトラヒドロフラン中で0〜25℃におい
て30分〜6時間還元して式VIIIの化合物を生成す
ることができ、次いでこれをアルカリ金属水酸化物、例
えば、水酸化ナトリウムで溶媒、例えば、エチルアルコ
ール、水またはそれらの混合物中で加水分解して式XI
Vの化合物を生成する。式VIIIの化合物を、強塩
基、例えば、水酸化ナトリウムと、溶媒、例えば、テト
ラヒドロフラン中で0〜25℃において30分〜1時間
反応させ、次いでアルファ−ハロエステル、例えば、メ
チルブロモアセテートを添加して式XVの化合物を生成
し、次いでこれをホウ素水素化物、例えば、ホウ水素化
リチウムで前述したように還元して式XVIの化合物を
生成することができる。化合物XVIを強塩基、例え
ば、水素化ナトリウムと、溶媒、例えば、テトラヒドロ
フラン中で0〜25℃において30分〜6時間反応さ
せ、次いでアルキル化剤、例えば、R7L(式中、R7は
上に定義した通りでありそしてLは離脱基、例えば、ブ
ロモ、ヨード、またはp−トルエンスルホニルオキシで
ある)を添加し、次いでアルカリ金属の水酸化物、例え
ば、水酸化ナトリウムで、溶媒、例えば、エチルアルコ
ール、水またはそれらの混合物中で80〜100℃にお
いて2〜24時間加水分解して式XVIIの化合物を生
成することができる。
【0072】式XVの化合物をアルカリ金属の水酸化物
で前述したように加水分解し、次いで式R7OH(式
中、R7は上に定義した通りである)のアルコールで鉱
酸、例えば、塩酸または硫酸の存在下にエステル化して
式XVIIの化合物を生成する。前述の特許および刊行
物を引用によってこの明細書に加える。
で前述したように加水分解し、次いで式R7OH(式
中、R7は上に定義した通りである)のアルコールで鉱
酸、例えば、塩酸または硫酸の存在下にエステル化して
式XVIIの化合物を生成する。前述の特許および刊行
物を引用によってこの明細書に加える。
【0073】化合物を抗糖尿剤または抗肥満剤として使
用するとき、それらを1種または2種以上の製剤学的に
許容されうる担体、例えば、溶媒、希釈剤などと組み合
わせ、そして経口的に、例えば、錠剤、カプセル剤、分
散可能な粉末、顆粒、または約0.05〜5%の懸濁剤
を含有する懸濁液、例えば、約10〜50%の糖を含有
するシロップ剤、および、例えば、約20〜50%のエ
タノールなどを含有するエリキシルの形態で投与するこ
とができるか、あるいは非経口的に無菌の注射可能な溶
液または約0.05〜5%の懸濁剤を等張の媒質中に含
有する懸濁液の形態で投与することができる。このよう
な製剤は、例えば、約25〜約90重量%、より通常約
5〜60重量%の活性成分を担体と組み合わせて含有す
ることができる。
用するとき、それらを1種または2種以上の製剤学的に
許容されうる担体、例えば、溶媒、希釈剤などと組み合
わせ、そして経口的に、例えば、錠剤、カプセル剤、分
散可能な粉末、顆粒、または約0.05〜5%の懸濁剤
を含有する懸濁液、例えば、約10〜50%の糖を含有
するシロップ剤、および、例えば、約20〜50%のエ
タノールなどを含有するエリキシルの形態で投与するこ
とができるか、あるいは非経口的に無菌の注射可能な溶
液または約0.05〜5%の懸濁剤を等張の媒質中に含
有する懸濁液の形態で投与することができる。このよう
な製剤は、例えば、約25〜約90重量%、より通常約
5〜60重量%の活性成分を担体と組み合わせて含有す
ることができる。
【0074】2.0mg/kg体重〜100.0mg/k
g体重の有効量の化合物を、任意の典型的な投与のルー
トを経て無毒の製剤学的に許容されうる担体、アジュバ
ントおよび賦形剤を含有する投与単位配合物で1〜5回
/日投与することができ、ここで投与のルートは次のも
のを包含するが、これらに限定されない:経口的、非経
口的(皮下、静脈内、胸骨内の注射または注入技術を包
含する)、局所的または経直腸。しかしながら、理解さ
れるように、任意の特定の患者についての特定の投与量
および投与の頻度は変化することができ、そして種々の
因子、例えば、使用する特定の化合物の活性、その化合
物の代謝安定性および作用の長さ、年令、体重、全体の
健康、性別、治療食、投与のモードおよび時間、分泌速
度、薬物の組み合わせ、特定の状態のひどさ、および宿
主に実施されている治療に依存するであろう。
g体重の有効量の化合物を、任意の典型的な投与のルー
トを経て無毒の製剤学的に許容されうる担体、アジュバ
ントおよび賦形剤を含有する投与単位配合物で1〜5回
/日投与することができ、ここで投与のルートは次のも
のを包含するが、これらに限定されない:経口的、非経
口的(皮下、静脈内、胸骨内の注射または注入技術を包
含する)、局所的または経直腸。しかしながら、理解さ
れるように、任意の特定の患者についての特定の投与量
および投与の頻度は変化することができ、そして種々の
因子、例えば、使用する特定の化合物の活性、その化合
物の代謝安定性および作用の長さ、年令、体重、全体の
健康、性別、治療食、投与のモードおよび時間、分泌速
度、薬物の組み合わせ、特定の状態のひどさ、および宿
主に実施されている治療に依存するであろう。
【0075】これらの活性化合物は経口的にならびに静
脈内、筋肉内または皮下のルートにより投与することが
できる。固体の担体は、澱粉、ラクトース、リン酸二カ
ルシウム、微結晶質セルロース、スクロースおよびカオ
リンを包含するが、液体の担体は無菌の水、ポリエチレ
ングリコール、非イオン性界面活性剤および食用油、例
えば、トウモロコシ油、落花生油およびゴマ油を包含
し、これらは活性成分の性質および所望の投与の特定の
形態に対して適当である。製剤学的組成物の調製におい
て普通に使用されているアジュバントは、有利には、香
味剤、着色剤、防腐剤、および酸化防止剤、例えば、ビ
タミンE、アスコルビン酸、BHTおよびBHAを包含
することができる。
脈内、筋肉内または皮下のルートにより投与することが
できる。固体の担体は、澱粉、ラクトース、リン酸二カ
ルシウム、微結晶質セルロース、スクロースおよびカオ
リンを包含するが、液体の担体は無菌の水、ポリエチレ
ングリコール、非イオン性界面活性剤および食用油、例
えば、トウモロコシ油、落花生油およびゴマ油を包含
し、これらは活性成分の性質および所望の投与の特定の
形態に対して適当である。製剤学的組成物の調製におい
て普通に使用されているアジュバントは、有利には、香
味剤、着色剤、防腐剤、および酸化防止剤、例えば、ビ
タミンE、アスコルビン酸、BHTおよびBHAを包含
することができる。
【0076】調製および投与の容易さの観点から好まし
い薬剤組成物は、固体の組成物、とくに錠剤および硬質
充填または液体充填のカプセル剤である。化合物の経口
的投与は好ましい。
い薬剤組成物は、固体の組成物、とくに錠剤および硬質
充填または液体充填のカプセル剤である。化合物の経口
的投与は好ましい。
【0077】これらの活性化合物は、また、非経口的ま
たは腹腔内に投与することができる。遊離塩基または製
剤学的に許容されうる塩類としてのこれらの活性化合物
の溶液または懸濁液は、グリセロール、液体のポリエチ
レングリコールおよび油中のそれらの混合物中で調製す
ることができる。貯蔵および使用の通常の条件下に、そ
れらの調製物は微生物の増殖を防止するために防腐剤を
含有する。
たは腹腔内に投与することができる。遊離塩基または製
剤学的に許容されうる塩類としてのこれらの活性化合物
の溶液または懸濁液は、グリセロール、液体のポリエチ
レングリコールおよび油中のそれらの混合物中で調製す
ることができる。貯蔵および使用の通常の条件下に、そ
れらの調製物は微生物の増殖を防止するために防腐剤を
含有する。
【0078】注射可能な使用に適当な製剤学的形態は、
無菌の溶液または分散液および無菌の注射可能な溶液ま
たは懸濁液の即席の調製のための無菌の粉末を包含す
る。すべての場合において、この形態は無菌でなくては
ならず、そして容易な注射可能性が存在する程度に流動
性でなくてはならない。それは調製および貯蔵の条件下
に安定でなくてはならず、そして微生物、例えば、細菌
および真菌の汚染作用に対して保存しなくてはならな
い。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール(例
えば、グリセロール、プロピレングリコールおよび液体
のポリエチレングリコール)、適当なそれらの混合物、
および植物油を含有する溶媒または分散媒質であること
ができる。
無菌の溶液または分散液および無菌の注射可能な溶液ま
たは懸濁液の即席の調製のための無菌の粉末を包含す
る。すべての場合において、この形態は無菌でなくては
ならず、そして容易な注射可能性が存在する程度に流動
性でなくてはならない。それは調製および貯蔵の条件下
に安定でなくてはならず、そして微生物、例えば、細菌
および真菌の汚染作用に対して保存しなくてはならな
い。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール(例
えば、グリセロール、プロピレングリコールおよび液体
のポリエチレングリコール)、適当なそれらの混合物、
および植物油を含有する溶媒または分散媒質であること
ができる。
【0079】本発明の多数の変化は前述の詳細な説明に
照らして当業者にとって明らかであろう。すべてのこの
ような明らかな変更は、特許請求の範囲内に完全に包含
されることを意図する。
照らして当業者にとって明らかであろう。すべてのこの
ような明らかな変更は、特許請求の範囲内に完全に包含
されることを意図する。
【0080】次の実施例によって本発明をさらに説明す
る。これらの実施例は本発明を限定しない。
る。これらの実施例は本発明を限定しない。
【0081】
【実施例】実施例1 [R−(R*,R*またはR*,S*)]−7−[5−
(3−クロロフェニル)−2−オキソ−3−オキサゾリ
ジニル]−7,8−ジヒドロ−6H−インデノ[4,5−
d]−1,3−ジオキソール−2,2−ジカルボン酸ジエ
チルエステル 工程A 13.7gのラセミ体の2−アミノ−4,5−ジメトキシ
インダン[Cannon,J.G.らJ.Med.Ch
em.,25,1442(1982)の手順に従い製造
した]、70mlのジメチルスルホキシドおよび10.
24gのN−トリメチルシリルアセトアミドの混合物を
アルゴン雰囲気下に室温において1時間撹拌する。この
混合物に、10mlのジメチルスルホキシド中の11.
51gの(R)−m−クロロスチレンオキシドを添加す
る。この反応混合物をアルゴン雰囲気下に65〜70℃
において48時間撹拌する。室温に冷却後、この反応混
合物を15mlの濃塩酸を含有する200gの氷に添加
し、そして15分間撹拌する。ジエチルエーテルを添加
しそしてすべての固体が溶解するまで、この混合物を撹
拌する。層を分離し、そして水性層をジエチルエーテル
で抽出し、10N水酸化ナトリウムで塩基性とし、濾過
し、そしてジエチルエーテルで再抽出する。有機層を一
緒にし、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして真空
濃縮すると、18.6gの1−(3−クロロフェニル)
−2−(4,5−ジメトキシインダン−2−イル)アミ
ノエタノールが淡黄色油として得られる。
(3−クロロフェニル)−2−オキソ−3−オキサゾリ
ジニル]−7,8−ジヒドロ−6H−インデノ[4,5−
d]−1,3−ジオキソール−2,2−ジカルボン酸ジエ
チルエステル 工程A 13.7gのラセミ体の2−アミノ−4,5−ジメトキシ
インダン[Cannon,J.G.らJ.Med.Ch
em.,25,1442(1982)の手順に従い製造
した]、70mlのジメチルスルホキシドおよび10.
24gのN−トリメチルシリルアセトアミドの混合物を
アルゴン雰囲気下に室温において1時間撹拌する。この
混合物に、10mlのジメチルスルホキシド中の11.
51gの(R)−m−クロロスチレンオキシドを添加す
る。この反応混合物をアルゴン雰囲気下に65〜70℃
において48時間撹拌する。室温に冷却後、この反応混
合物を15mlの濃塩酸を含有する200gの氷に添加
し、そして15分間撹拌する。ジエチルエーテルを添加
しそしてすべての固体が溶解するまで、この混合物を撹
拌する。層を分離し、そして水性層をジエチルエーテル
で抽出し、10N水酸化ナトリウムで塩基性とし、濾過
し、そしてジエチルエーテルで再抽出する。有機層を一
緒にし、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして真空
濃縮すると、18.6gの1−(3−クロロフェニル)
−2−(4,5−ジメトキシインダン−2−イル)アミ
ノエタノールが淡黄色油として得られる。
【0082】工程B 18.58gの上のアミノ−アルコール、100mlの
無水テトラヒドロフラン、48mlのトリエチルアミン
および17.35gのカルボニルジイミダゾールの混合
物をアルゴン雰囲気下に室温において20時間撹拌す
る。この反応混合物を500mlの水中に注ぎ、そして
ジエチルエーテルで抽出する。有機層を一緒にし、2N
塩酸、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、濾過し、そして真空蒸発させると、1
8.7gの淡褐色油が得られる。残留物をクロマトグラ
フィー[シリカゲル:クロロホルム/ヘキサン/酢酸エ
チル(3:6:1)]により精製すると、7.85gの
R,Sオキサゾリジノン異性体−A(低い極性の成分)
が黄色油としておよび8.01gのR,Rオキサゾリジノ
ン異性体−B(より極性の成分)が白色固体、融点10
6−107℃、として得られる。
無水テトラヒドロフラン、48mlのトリエチルアミン
および17.35gのカルボニルジイミダゾールの混合
物をアルゴン雰囲気下に室温において20時間撹拌す
る。この反応混合物を500mlの水中に注ぎ、そして
ジエチルエーテルで抽出する。有機層を一緒にし、2N
塩酸、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、濾過し、そして真空蒸発させると、1
8.7gの淡褐色油が得られる。残留物をクロマトグラ
フィー[シリカゲル:クロロホルム/ヘキサン/酢酸エ
チル(3:6:1)]により精製すると、7.85gの
R,Sオキサゾリジノン異性体−A(低い極性の成分)
が黄色油としておよび8.01gのR,Rオキサゾリジノ
ン異性体−B(より極性の成分)が白色固体、融点10
6−107℃、として得られる。
【0083】工程C 75mlの塩化メチレン中の9.34gのR,Sオキサゾ
リジノン異性体−Aの0〜4℃の溶液に、15mlの塩
化メチレン中の18.8gの三臭化ホウ素を40分かけ
て滴々添加する。この反応混合物をこの温度において2
0分間撹拌し、次いで室温に放温する。この溶液を室温
においてさらに1時間撹拌し、5℃に再び冷却し、そし
て100mlの水でクエンチングする。この混合物を室
温に放温し、そしてさらに1時間撹拌する。有機層を分
離し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、濾過し、そして真空濃縮する。残留物を1
50mlのアセトン中に溶解し、そして、アルゴン雰囲
気下に、17.4gの粉末状炭酸カリウムおよび8.5g
のジエチルジブロモマロネートで処理する。生ずる混合
物をアルゴン雰囲気下に18時間撹拌する。この反応混
合物を濾過し、そして不溶性無機固体をアセトンで洗浄
する。濾液を一緒にし、そして真空濃縮する。残留物を
クロマトグラフィー(シリカゲル:20:1トルエン:
アセトン)により精製すると、4.40gの所望の生成
物がガムとして得られる。
リジノン異性体−Aの0〜4℃の溶液に、15mlの塩
化メチレン中の18.8gの三臭化ホウ素を40分かけ
て滴々添加する。この反応混合物をこの温度において2
0分間撹拌し、次いで室温に放温する。この溶液を室温
においてさらに1時間撹拌し、5℃に再び冷却し、そし
て100mlの水でクエンチングする。この混合物を室
温に放温し、そしてさらに1時間撹拌する。有機層を分
離し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、濾過し、そして真空濃縮する。残留物を1
50mlのアセトン中に溶解し、そして、アルゴン雰囲
気下に、17.4gの粉末状炭酸カリウムおよび8.5g
のジエチルジブロモマロネートで処理する。生ずる混合
物をアルゴン雰囲気下に18時間撹拌する。この反応混
合物を濾過し、そして不溶性無機固体をアセトンで洗浄
する。濾液を一緒にし、そして真空濃縮する。残留物を
クロマトグラフィー(シリカゲル:20:1トルエン:
アセトン)により精製すると、4.40gの所望の生成
物がガムとして得られる。
【0084】1H NMR(CDCl3):δ 1.29
(t,3H,J=7.1Hz);1.33(t,3H,J
=7.1Hz);2.87〜2.98(m,2H);3.1
7〜3.32(m,3H);3.68(t,1H,J=
8.8Hz);4.90(m,1H);5.41(dd,
1H,J=8.6,7.3Hz);4.32(q,2H,
J=7.1Hz);4.36(q,2H,J=7.1H
z);6.79(s,2H,Ar);7.17(m,1
H,Ar);7.32(m,3H,Ar)。
(t,3H,J=7.1Hz);1.33(t,3H,J
=7.1Hz);2.87〜2.98(m,2H);3.1
7〜3.32(m,3H);3.68(t,1H,J=
8.8Hz);4.90(m,1H);5.41(dd,
1H,J=8.6,7.3Hz);4.32(q,2H,
J=7.1Hz);4.36(q,2H,J=7.1H
z);6.79(s,2H,Ar);7.17(m,1
H,Ar);7.32(m,3H,Ar)。
【0085】実施例2 [R−(R*,R*またはR*,S*)]−7−[5−
(3−クロロフェニル)−2−オキソ−3−オキサゾリ
ジニル]−7,8−ジヒドロ−6H−インデノ[4,5−
d]−1,3−ジオキソール−2,2−ジカルボン酸ジエ
チルエステル 標題化合物を実施例1の手順により9.34gの実施例
1、工程B、異性体−Bからの生成物を使用して製造し
て、4.99gの所望の生成物を淡黄色ガムとして得
る。
(3−クロロフェニル)−2−オキソ−3−オキサゾリ
ジニル]−7,8−ジヒドロ−6H−インデノ[4,5−
d]−1,3−ジオキソール−2,2−ジカルボン酸ジエ
チルエステル 標題化合物を実施例1の手順により9.34gの実施例
1、工程B、異性体−Bからの生成物を使用して製造し
て、4.99gの所望の生成物を淡黄色ガムとして得
る。
【0086】1H NMR(CDCl3):δ 1.34
5(t,3H,J=7.1Hz);1.351(t,3
H,−J=7.1Hz);2.83(dd,1H,J=1
6.3,4.8Hz);3.00(dd,1H,−J=1
6.8,4.7Hz);3.12〜3.20(m,2H);
3.31(dd,1H,J=16.8,7.7Hz);3.
68(t,1H,J=8.8Hz);4.37(q,2
H,J=7.1Hz);4.38(q,2H,J=7.1
Hz);4.91(m,1H);5.43(m,1H);
6.74(d,1H,Ar,J=8.0Hz);6.78
(d,1H,J=8.0Hz);7.19(m,1H,A
r);7.32(m,3H,Ar)。
5(t,3H,J=7.1Hz);1.351(t,3
H,−J=7.1Hz);2.83(dd,1H,J=1
6.3,4.8Hz);3.00(dd,1H,−J=1
6.8,4.7Hz);3.12〜3.20(m,2H);
3.31(dd,1H,J=16.8,7.7Hz);3.
68(t,1H,J=8.8Hz);4.37(q,2
H,J=7.1Hz);4.38(q,2H,J=7.1
Hz);4.91(m,1H);5.43(m,1H);
6.74(d,1H,Ar,J=8.0Hz);6.78
(d,1H,J=8.0Hz);7.19(m,1H,A
r);7.32(m,3H,Ar)。
【0087】実施例3 [R−(R*,R*またはR*,S*)]−7−[[2−
(3−クロロフェニル)−2−ヒドロキシエチル]アミ
ノ]−7,8−ジヒドロ−6H−インデノ[4,5−d]
−1,3−ジオキソール−2,2−ジカルボン酸二ナトリ
ウム塩 1.6gの実施例1、工程Cからの生成物に、22ml
の2.5N水酸化ナトリウムを添加する。この反応混合
物をその還流温度に加熱し、そしてこの温度に20時間
維持する。本来存在するガムは溶解し、そしてこの溶液
は暗褐色となる。この反応混合物を真空蒸発させ、そし
て残留物をエチルアルコールで処理する。固体を濾過に
より単離し、エチルアルコールおよびジエチルエーテル
ですすぎ、そして短時間空気乾燥する。生ずる固体を水
中に溶解し、そしてXAD−4樹脂のカラム(前以て1
リットルの50:50メチルアルコール:水で洗浄し、
次いで500mlの水で洗浄した)上に負荷する。この
カラムを1リットルの水で溶離し、次いで1リットルの
メチルアルコールで溶離する。Rf0.60の成分を含
有するメチルアルコールの分画(7:1水:メチルアル
コール;逆相薄層クロマトグラフィーのプレート)を一
緒にし、真空蒸発させ、そして残留物をエチルアルコー
ルで粉砕する。固体を集め、エチルアルコールですす
ぎ、そして空気乾燥すると、0.86gの所望の生成物
が淡褐色固体として得られる。
(3−クロロフェニル)−2−ヒドロキシエチル]アミ
ノ]−7,8−ジヒドロ−6H−インデノ[4,5−d]
−1,3−ジオキソール−2,2−ジカルボン酸二ナトリ
ウム塩 1.6gの実施例1、工程Cからの生成物に、22ml
の2.5N水酸化ナトリウムを添加する。この反応混合
物をその還流温度に加熱し、そしてこの温度に20時間
維持する。本来存在するガムは溶解し、そしてこの溶液
は暗褐色となる。この反応混合物を真空蒸発させ、そし
て残留物をエチルアルコールで処理する。固体を濾過に
より単離し、エチルアルコールおよびジエチルエーテル
ですすぎ、そして短時間空気乾燥する。生ずる固体を水
中に溶解し、そしてXAD−4樹脂のカラム(前以て1
リットルの50:50メチルアルコール:水で洗浄し、
次いで500mlの水で洗浄した)上に負荷する。この
カラムを1リットルの水で溶離し、次いで1リットルの
メチルアルコールで溶離する。Rf0.60の成分を含
有するメチルアルコールの分画(7:1水:メチルアル
コール;逆相薄層クロマトグラフィーのプレート)を一
緒にし、真空蒸発させ、そして残留物をエチルアルコー
ルで粉砕する。固体を集め、エチルアルコールですす
ぎ、そして空気乾燥すると、0.86gの所望の生成物
が淡褐色固体として得られる。
【0088】1H NMR(D2O):δ 2.79
(m,2H);3.01(m,2H);3.21(m,2
H);3.79(m,1H);OHの次のメチンほぼ。
4.86;6.77(s,2H,Ar);7.3〜7.5
(m,4H,Ar)。
(m,2H);3.01(m,2H);3.21(m,2
H);3.79(m,1H);OHの次のメチンほぼ。
4.86;6.77(s,2H,Ar);7.3〜7.5
(m,4H,Ar)。
【0089】実施例4 [R−(R*,R*またはR*,S*)]−7−[[2−
(3−クロロフェニル)−2−ヒドロキシエチル]アミ
ノ]−7,8−ジヒドロ−6H−インデノ[4,5−d]
−1,3−ジオキソール−2,2−ジカルボン酸二ナトリ
ウム塩 標題化合物は、実施例3の手順により、1.96gの実
施例2の生成物および27mlの2.5N水酸化ナトリ
ウムを使用して製造する。残留物を前述したようにクロ
マトグラフィーにより精製して、0.89gの所望の成
分が灰色固体、Rf=0.61、として得られる。
(3−クロロフェニル)−2−ヒドロキシエチル]アミ
ノ]−7,8−ジヒドロ−6H−インデノ[4,5−d]
−1,3−ジオキソール−2,2−ジカルボン酸二ナトリ
ウム塩 標題化合物は、実施例3の手順により、1.96gの実
施例2の生成物および27mlの2.5N水酸化ナトリ
ウムを使用して製造する。残留物を前述したようにクロ
マトグラフィーにより精製して、0.89gの所望の成
分が灰色固体、Rf=0.61、として得られる。
【0090】1H NMR(D2O):δ 2.79
(m,2H);3.01(m,2H);3.11〜3.3
0(m,2H);3.77(m,1H);OHの次のメ
チンほぼ。4.86;6.77(s,2H,Ar);7.
32〜7.48(m,4H,Ar)。
(m,2H);3.01(m,2H);3.11〜3.3
0(m,2H);3.77(m,1H);OHの次のメ
チンほぼ。4.86;6.77(s,2H,Ar);7.
32〜7.48(m,4H,Ar)。
【0091】実施例5 (R)−7−[[2−(3−クロロフェニル)−2−ヒ
ドロキシエチル]アミノ]−7,8−ジヒドロ−6H−
インデノ[5,6−d]−1,3−ジオキソール−2,2
−ジカルボン酸二ナトリウム塩 実施例1の手順に従い、2−アミノ−5,6−ジメトキ
シインダンを使用すると、(R)−6−[5−(3−ク
ロロフェニル)−2−オキソ−3−オキサゾリジニル]
−7,8−ジヒドロ−6H−インデノ[5,6−d]−
1,3−ジオキソール−2,2−ジカルボン酸ジエチルエ
ステルが得られる。
ドロキシエチル]アミノ]−7,8−ジヒドロ−6H−
インデノ[5,6−d]−1,3−ジオキソール−2,2
−ジカルボン酸二ナトリウム塩 実施例1の手順に従い、2−アミノ−5,6−ジメトキ
シインダンを使用すると、(R)−6−[5−(3−ク
ロロフェニル)−2−オキソ−3−オキサゾリジニル]
−7,8−ジヒドロ−6H−インデノ[5,6−d]−
1,3−ジオキソール−2,2−ジカルボン酸ジエチルエ
ステルが得られる。
【0092】標題化合物を、実施例3の手順により、
1.90gの上記オキサゾリジノンジエステルおよび2
6mlの2.5N水酸化ナトリウムを使用して製造す
る。生成物を実施例3におけるようにクロマトグラフィ
ーにより精製すると、1.04gの白色固体が得られ
る。
1.90gの上記オキサゾリジノンジエステルおよび2
6mlの2.5N水酸化ナトリウムを使用して製造す
る。生成物を実施例3におけるようにクロマトグラフィ
ーにより精製すると、1.04gの白色固体が得られ
る。
【0093】1H NMR(D2O):δ 2.72
(m,2H);2.99(m,2H);3.13(m,2
H);3.72(m,1H);OHの次のメチンほぼ。
4.86;6.80(s,2H,Ar);7.32〜7.4
7(m,4H,Ar)。
(m,2H);2.99(m,2H);3.13(m,2
H);3.72(m,1H);OHの次のメチンほぼ。
4.86;6.80(s,2H,Ar);7.32〜7.4
7(m,4H,Ar)。
【0094】実施例6 (R*,R*)および(R*,S*)−6−[5−(3−
クロロフェニル)−2−オキソ−3−オキサゾリジニ
ル]−5,6,7,8−テトラヒドロナフト[2,3−d]
−1,3−ジオキソール−2,2−ジカルボン酸ジエチル
エステル 25mlのメチルアルコール中の0.83gの2−アミ
ノ−1−(m−クロロフェニル)エタノール、1.0g
の6,7−ジメトキシ−2−テトラロンおよび0.85g
のシアノホウ水素化ナトリウムの混合物を、室温におい
て18時間撹拌する。この反応混合物を水中に注ぎ、そ
して生成物の残留物を単離する。この残留物をフラッシ
ュクロマトグラフィーにより精製すると、0.80gの
3−クロロ−α−[[(1,2,3,4−テトラヒドロ−
6,7−ジメトキシ)ナフタレン−2−イル)アミノ]
メチル]ベンゼンメタノールが得られ、これを引き続い
て5−(3−クロロフェニル−3−(1,2,3,4−テ
トラヒドロ−6,7−ジメトキシ)ナフタレン−2−イ
ル)−2−オキサゾリジノンに変換する。引き続いて実
施例1、工程Aにおけるように塩化メチレン中で三臭化
ホウ素と反応させると、5−(3−クロロフェニル)−
3−(1,2,3,4−テトラヒドロ−6,7−ジヒドロキ
シナフタレン−2−イル)−2−オキサゾリジノンが、
固体、融点195℃(分解)として、得られる。
クロロフェニル)−2−オキソ−3−オキサゾリジニ
ル]−5,6,7,8−テトラヒドロナフト[2,3−d]
−1,3−ジオキソール−2,2−ジカルボン酸ジエチル
エステル 25mlのメチルアルコール中の0.83gの2−アミ
ノ−1−(m−クロロフェニル)エタノール、1.0g
の6,7−ジメトキシ−2−テトラロンおよび0.85g
のシアノホウ水素化ナトリウムの混合物を、室温におい
て18時間撹拌する。この反応混合物を水中に注ぎ、そ
して生成物の残留物を単離する。この残留物をフラッシ
ュクロマトグラフィーにより精製すると、0.80gの
3−クロロ−α−[[(1,2,3,4−テトラヒドロ−
6,7−ジメトキシ)ナフタレン−2−イル)アミノ]
メチル]ベンゼンメタノールが得られ、これを引き続い
て5−(3−クロロフェニル−3−(1,2,3,4−テ
トラヒドロ−6,7−ジメトキシ)ナフタレン−2−イ
ル)−2−オキサゾリジノンに変換する。引き続いて実
施例1、工程Aにおけるように塩化メチレン中で三臭化
ホウ素と反応させると、5−(3−クロロフェニル)−
3−(1,2,3,4−テトラヒドロ−6,7−ジヒドロキ
シナフタレン−2−イル)−2−オキサゾリジノンが、
固体、融点195℃(分解)として、得られる。
【0095】15mlのアセトン中の0.90gの上記
カテコール誘導体、0.836gのジエチルジブロモマ
ロネートおよび1.8gの粉末状無水炭酸カリウムの混
合物を、室温において18時間撹拌する。この反応混合
物を濾過し、そして真空濃縮すると、0.708gのジ
アステレオマーの混合物が無色の油として得られる。
カテコール誘導体、0.836gのジエチルジブロモマ
ロネートおよび1.8gの粉末状無水炭酸カリウムの混
合物を、室温において18時間撹拌する。この反応混合
物を濾過し、そして真空濃縮すると、0.708gのジ
アステレオマーの混合物が無色の油として得られる。
【0096】C26H26NClO8についての計算: 理論値:C,60.53;H,5.08;N,2.71;
Cl,6.87 実測値:C,61.13;H,5.18;N,2.49;
Cl,6.50実施例7 (R*,R*)および(R*,S*)−6−[[2−(3
−クロロフェニル)−2−ヒドロキシエチル]アミノ]
−5,6,7,8−テトラヒドロナフト[2,3−d]−
1,3−ジオキソール−2,2−ジカルボン酸二ナトリウ
ム塩 アルゴン雰囲気下に0.625gの実施例6からの生成
物および5mlの2.5N水酸化ナトリウムの混合物
を、還流温度に18時間加熱する。この反応混合物を冷
却し、次いで濃塩酸をpH10に到達するまで添加す
る。生成物の残留物をクロマトグラフィー(C18−オク
タデシルシリカゲル)により精製すると、0.35gの
ジアステレオマーの混合物が固体として得られる。
Cl,6.87 実測値:C,61.13;H,5.18;N,2.49;
Cl,6.50実施例7 (R*,R*)および(R*,S*)−6−[[2−(3
−クロロフェニル)−2−ヒドロキシエチル]アミノ]
−5,6,7,8−テトラヒドロナフト[2,3−d]−
1,3−ジオキソール−2,2−ジカルボン酸二ナトリウ
ム塩 アルゴン雰囲気下に0.625gの実施例6からの生成
物および5mlの2.5N水酸化ナトリウムの混合物
を、還流温度に18時間加熱する。この反応混合物を冷
却し、次いで濃塩酸をpH10に到達するまで添加す
る。生成物の残留物をクロマトグラフィー(C18−オク
タデシルシリカゲル)により精製すると、0.35gの
ジアステレオマーの混合物が固体として得られる。
【0097】C21H18NClO7Na2 0.31H2Oに
ついての計算: 理論値:C,52.18;H,3.88;N,2.90;
Cl,7.33;Na,9.51;H2O,1.16 実測値:C,49.99;H,3.73;N,2.65;
Cl,6.86;Na,8.34;H2O,1.16実施例8 (R*,R*)および(R*,S*)−6−[[2−(3
−クロロフェニル)−2−ヒドロキシエチル]アミノ]
−5,6,7,8−テトラヒドロナフト[2,3−d]−
1,3−ジオキソール−2,2−ジカルボン酸二ナトリウ
ム塩 実施例1の手順に従い2−アミノ−5,6−ジメトキシ
テトラリンを使用して、(R*,R*)および(R*,S
*)−6−[5−(3−クロロフェニル)−2−オキソ
−3−オキサゾリジニル]−4,5,6,7−テトラヒド
ロナフト[1,2−d]−1,3−ジオキソール−2,2
−ジカルボン酸ジエチルエステルが得られる。
ついての計算: 理論値:C,52.18;H,3.88;N,2.90;
Cl,7.33;Na,9.51;H2O,1.16 実測値:C,49.99;H,3.73;N,2.65;
Cl,6.86;Na,8.34;H2O,1.16実施例8 (R*,R*)および(R*,S*)−6−[[2−(3
−クロロフェニル)−2−ヒドロキシエチル]アミノ]
−5,6,7,8−テトラヒドロナフト[2,3−d]−
1,3−ジオキソール−2,2−ジカルボン酸二ナトリウ
ム塩 実施例1の手順に従い2−アミノ−5,6−ジメトキシ
テトラリンを使用して、(R*,R*)および(R*,S
*)−6−[5−(3−クロロフェニル)−2−オキソ
−3−オキサゾリジニル]−4,5,6,7−テトラヒド
ロナフト[1,2−d]−1,3−ジオキソール−2,2
−ジカルボン酸ジエチルエステルが得られる。
【0098】実施例3の手順に従い1.90gの上から
のオキサゾリジノンジエステルおよび26mlの2.5
N水酸化ナトリウムを各々について使用して、標題化合
物を製造する。クロマトグラフィー(シリカゲル)によ
り精製すると、(R*,R*)および(R*,S*)対掌
体の対が得られる。
のオキサゾリジノンジエステルおよび26mlの2.5
N水酸化ナトリウムを各々について使用して、標題化合
物を製造する。クロマトグラフィー(シリカゲル)によ
り精製すると、(R*,R*)および(R*,S*)対掌
体の対が得られる。
【0099】実施例9〜12(表1) 実施例1および3に前述した方法に実質的に従い、適当
に置換されたフェニルオキシランを使用して、実施例9
〜12において下に列挙する本発明の化合物を製造す
る。
に置換されたフェニルオキシランを使用して、実施例9
〜12において下に列挙する本発明の化合物を製造す
る。
【0100】
【表2】
【0101】実施例13 (R*,R*)および(R*,S*)−N−アセチル−7
−[5[−(3−メトキシフェニル)−2−ヒドロキシ
エチル]アミノ]−7,8−ジヒドロ−6H−インデノ
[4,5−d]−1,3−ジオキソール−2,2−ジカル
ボン酸ジエチルエステル 酢酸ナトリウムを含有する水中の2−アミノ−4,5−
ジヒドロキシインダン[Cannon,J.G.ら、
J.Med.Chem.,27,922(1984)]
の混合物に、酢酸無水物を添加する。この混合物を冷却
し、そして氷中で4時間撹拌し、次いで濾過してN−ア
セチル−2−アミノ−4,5−ジヒドロキシインダンが
得られる。臭化ベンジル、粉末状炭酸カリウムおよびア
セトンを単離したN−アセチル−2−アミノ−4,5−
ジヒドロキシインダンに添加し、そしてこの混合物を1
8時間撹拌する。この反応混合物を水中に注ぎ、抽出
し、そして真空蒸発させると、N−アセチル−2−アミ
ノ−4,5−ジベンジルオキシインダンが得られる。エ
タノール性水酸化ナトリウムで加水分解すると、2−ア
ミノ−4,5−ジベンジルオキシインダンが得られる。
−[5[−(3−メトキシフェニル)−2−ヒドロキシ
エチル]アミノ]−7,8−ジヒドロ−6H−インデノ
[4,5−d]−1,3−ジオキソール−2,2−ジカル
ボン酸ジエチルエステル 酢酸ナトリウムを含有する水中の2−アミノ−4,5−
ジヒドロキシインダン[Cannon,J.G.ら、
J.Med.Chem.,27,922(1984)]
の混合物に、酢酸無水物を添加する。この混合物を冷却
し、そして氷中で4時間撹拌し、次いで濾過してN−ア
セチル−2−アミノ−4,5−ジヒドロキシインダンが
得られる。臭化ベンジル、粉末状炭酸カリウムおよびア
セトンを単離したN−アセチル−2−アミノ−4,5−
ジヒドロキシインダンに添加し、そしてこの混合物を1
8時間撹拌する。この反応混合物を水中に注ぎ、抽出
し、そして真空蒸発させると、N−アセチル−2−アミ
ノ−4,5−ジベンジルオキシインダンが得られる。エ
タノール性水酸化ナトリウムで加水分解すると、2−ア
ミノ−4,5−ジベンジルオキシインダンが得られる。
【0102】標題化合物を実施例1、工程Aの手順によ
り、24.5gのラセミ体の2−アミノ−4,5−ジベン
ジルオキシインダン、70mlのジメチルスルホキシド
および10.24gのN−トリメチルシリルアセトアミ
ドを使用して製造して、1−(3−メトキシフェニル)
−2−(4,5−ジベンジルオキシ−2−イル)アミノ
エタノールのジアステレオマー混合物が得られる。
り、24.5gのラセミ体の2−アミノ−4,5−ジベン
ジルオキシインダン、70mlのジメチルスルホキシド
および10.24gのN−トリメチルシリルアセトアミ
ドを使用して製造して、1−(3−メトキシフェニル)
−2−(4,5−ジベンジルオキシ−2−イル)アミノ
エタノールのジアステレオマー混合物が得られる。
【0103】上記アミノ−アルコールを過剰の酢酸無水
物とピリジン中で一緒にし、そして室温において18時
間放置する。この反応混合物を水中に注ぎ、このジアセ
チル生成物をメチルアルコール中に溶解し、そしてこの
溶液をアンモニアガスで飽和させる。この反応を0℃に
おいて24時間維持する。真空濃縮すると、N−アセチ
ル−1−(3−メトキシフェニル)−2−(4,5−ジ
ベンジルオキシインダン−2−イル)アミノエタノール
が得られ、これをエチルアルコール中で炭素担持5%パ
ラジウムの存在下に大気圧中で加水素分解すると、N−
アセチル−1−(3−メトキシフェニル)−2−(4,
5−ジベンジルオキシインダン−2−イル)アミノエタ
ノールが得られる。上記生成物を乾燥アセトン中でジエ
チルジブロモマロネートおよび粉末状炭酸カリウムで7
2時間処理すると、所望の生成物が得られる。クロマト
グラフィー(シリカゲル)により精製すると、(R*,
R*)および(R*,S*)対掌体の対が得られる。
物とピリジン中で一緒にし、そして室温において18時
間放置する。この反応混合物を水中に注ぎ、このジアセ
チル生成物をメチルアルコール中に溶解し、そしてこの
溶液をアンモニアガスで飽和させる。この反応を0℃に
おいて24時間維持する。真空濃縮すると、N−アセチ
ル−1−(3−メトキシフェニル)−2−(4,5−ジ
ベンジルオキシインダン−2−イル)アミノエタノール
が得られ、これをエチルアルコール中で炭素担持5%パ
ラジウムの存在下に大気圧中で加水素分解すると、N−
アセチル−1−(3−メトキシフェニル)−2−(4,
5−ジベンジルオキシインダン−2−イル)アミノエタ
ノールが得られる。上記生成物を乾燥アセトン中でジエ
チルジブロモマロネートおよび粉末状炭酸カリウムで7
2時間処理すると、所望の生成物が得られる。クロマト
グラフィー(シリカゲル)により精製すると、(R*,
R*)および(R*,S*)対掌体の対が得られる。
【0104】実施例14 (R*,R*)−7−[[5−(3−メトキシフェニ
ル)−2−ヒドロキシエチル]アミノ]−7,8−ジヒ
ドロ−6H−インデノ[4,5−d]−1,3−ジオキソ
ール−2,2−ジカルボン酸二ナトリウム塩 実施例3の手順により実施例12からの(R*,R*)
−生成物、2.5N水酸化ナトリウムを使用して標題化
合物を製造し、そしてこの生成物をクロマトグラフィー
により精製する。
ル)−2−ヒドロキシエチル]アミノ]−7,8−ジヒ
ドロ−6H−インデノ[4,5−d]−1,3−ジオキソ
ール−2,2−ジカルボン酸二ナトリウム塩 実施例3の手順により実施例12からの(R*,R*)
−生成物、2.5N水酸化ナトリウムを使用して標題化
合物を製造し、そしてこの生成物をクロマトグラフィー
により精製する。
【0105】実施例15 (R*,S*)−7−[[5−(3−メトキシフェニ
ル)−2−ヒドロキシエチル]アミノ]−7,8−ジヒ
ドロ−6H−インデノ[4,5−d]−1,3−ジオキソ
ール−2,2−ジカルボン酸二ナトリウム塩 実施例3の手順により実施例12からの(R*,S*)
−生成物、2.5N水酸化ナトリウムを使用して標題化
合物を製造し、そしてこの生成物をクロマトグラフィー
により精製する。
ル)−2−ヒドロキシエチル]アミノ]−7,8−ジヒ
ドロ−6H−インデノ[4,5−d]−1,3−ジオキソ
ール−2,2−ジカルボン酸二ナトリウム塩 実施例3の手順により実施例12からの(R*,S*)
−生成物、2.5N水酸化ナトリウムを使用して標題化
合物を製造し、そしてこの生成物をクロマトグラフィー
により精製する。
【0106】実施例16〜19(表2) 実施例13および3に前述した方法に実質的に従い、適
当に置換されたフェニルオキシランを使用して、実施例
16〜19において下に列挙する本発明の化合物を製造
する。
当に置換されたフェニルオキシランを使用して、実施例
16〜19において下に列挙する本発明の化合物を製造
する。
【0107】
【表3】
【0108】実施例20 (R*,R*)および(R*,S*)−6−[[2−(3
−クロロフェニル)−2−ヒドロキシエチル]アミノ]
−5,6,7,8−テトラヒドロナフト[2,3−d]−
1,3−ジオキソール−2,2−ジカルボン酸ジメチルエ
ステル塩酸塩 無水メチルアルコール中の実施例7からの生成物の懸濁
液を塩化水素ガスで飽和させ、そして室温において20
時間撹拌する。この反応混合物を濾過し、そして濾液を
真空蒸発させると、所望の生成物が得られる。
−クロロフェニル)−2−ヒドロキシエチル]アミノ]
−5,6,7,8−テトラヒドロナフト[2,3−d]−
1,3−ジオキソール−2,2−ジカルボン酸ジメチルエ
ステル塩酸塩 無水メチルアルコール中の実施例7からの生成物の懸濁
液を塩化水素ガスで飽和させ、そして室温において20
時間撹拌する。この反応混合物を濾過し、そして濾液を
真空蒸発させると、所望の生成物が得られる。
【0109】実施例21 (R*,R*)および(R*,S*)−6−[[2−(3
−クロロフェニル)−2−ヒドロキシエチル]アミノ]
−5,6,7,8−テトラヒドロナフト[2,3−d]−
1,3−ジオキソール−2,2−ジカルボン酸ジエチルエ
ステル塩酸塩 実施例20からの生成物のエチルアルコール溶液を塩化
水素ガスで飽和させ、そして室温において20時間撹拌
する。この反応混合物を濾過し、そして濾液を真空蒸発
させると、所望の生成物が得られる。
−クロロフェニル)−2−ヒドロキシエチル]アミノ]
−5,6,7,8−テトラヒドロナフト[2,3−d]−
1,3−ジオキソール−2,2−ジカルボン酸ジエチルエ
ステル塩酸塩 実施例20からの生成物のエチルアルコール溶液を塩化
水素ガスで飽和させ、そして室温において20時間撹拌
する。この反応混合物を濾過し、そして濾液を真空蒸発
させると、所望の生成物が得られる。
【0110】実施例22〜25(表3) 実施例21に前述した方法に実質的に従い、適当に置換
されたフェニルオキシランを使用して、実施例22〜2
5において下に列挙する本発明の化合物を製造する。
されたフェニルオキシランを使用して、実施例22〜2
5において下に列挙する本発明の化合物を製造する。
【0111】
【表4】
【0112】実施例26 (R*,R*)および(R*,S*)−6−[[2−(3
−クロロフェニル)−2−ヒドロキシエチル]アミノ]
−5,6,7,8−テトラヒドロナフト[2,3−d]−
1,3−ジオキソール−2,2−ジカルボン酸ジ(メトキ
シエチル)アミド 実施例20からの生成物のエチルアルコール溶液を、過
剰のメトキシエチルとともに室温において20時間撹拌
する。この反応混合物を真空蒸発させ、そして炭酸ナト
リウム溶液およびジエチルエーテルと一緒にする。層を
分離し、そしてジエチルエーテル層を硫酸ナトリウムで
乾燥し、そして濾過する。塩化水素ガスを濾過したジエ
チルエーテル溶液の中に泡立てて通入し、そして所望の
生成物を集める。
−クロロフェニル)−2−ヒドロキシエチル]アミノ]
−5,6,7,8−テトラヒドロナフト[2,3−d]−
1,3−ジオキソール−2,2−ジカルボン酸ジ(メトキ
シエチル)アミド 実施例20からの生成物のエチルアルコール溶液を、過
剰のメトキシエチルとともに室温において20時間撹拌
する。この反応混合物を真空蒸発させ、そして炭酸ナト
リウム溶液およびジエチルエーテルと一緒にする。層を
分離し、そしてジエチルエーテル層を硫酸ナトリウムで
乾燥し、そして濾過する。塩化水素ガスを濾過したジエ
チルエーテル溶液の中に泡立てて通入し、そして所望の
生成物を集める。
【0113】実施例27 (R*,R*)および(R*,S*)−7−[[2−(3
−トリフルオロメチルフェニル)−2−ヒドロキシエチ
ル]アミノ]−7,8−ジヒドロ−6H−インデノ[4,
5−d]−1,3−ジオキソール−2,2−ジカルボン酸
二ナトリウム塩 m−トリフルオロメチルフェニルグリオキサールおよび
2−アミノ−4,5−メトキシインダンのトルエン溶液
をディーン−スタークトラップを使用して2時間還流さ
せて、形成した水を除去する。この溶液を真空濃縮し、
そして残留物をメチルアルコール中に溶解する。生ずる
溶液を氷中で冷却し、ホウ水素化ナトリウムを少しずつ
添加し、そしてこの反応混合物を室温において2時間撹
拌する。この反応混合物を真空濃縮し、残留物を水と塩
化メチレンとの間に分配し、そして層を分離する。有機
層を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして真空濃縮すると、
1−(3−トリフルオロメチルフェニル)−2−(4,
5−ジメトキシインダン−2−イル)アミノエタノール
が得られる。無水条件下に、テトラヒドロフラン、トリ
エチルアミンおよびカルボニルジイミダゾールを上記化
合物に添加し、そしてこの混合物を室温において20分
間撹拌しする。この反応混合物を水でクエンチングし、
そしてジエチルエーテルで抽出する。ジエチルエーテル
の抽出液を一緒にし、2N塩酸、飽和塩化ナトリウム溶
液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する。この溶液を
真空蒸発させると、(R*,R*)および(R*,S*)
−5−(3−トリフルオロメチルフェニル)−3−
(2,3−ジヒドロ−4,5−ジメトキシ−1H−インデ
ン−2−イル)−2−オキサゾリジノンの混合物が得ら
れる。この混合物を実施例1に記載するクロマトグラフ
ィー技術により個々の(R*,R*)および(R*,S
*)のラセミ体に分割する。各ラセミ体を三臭化ホウ素
で処理し、そして個々の生成物を、実施例1に記載する
ように、ジエチルジブロモマロネートと反応させると、
(R*,R*)および(R*,S*)−7−[[2−(3
−トリフルオロメチルフェニル)−2−ヒドロキシエチ
ル]アミノ]−7,8−ジヒドロ−6H−インデノ
[4,5−d]−1,3−ジオキソール−2,2−ジカル
ボン酸ジエチルエステルが得られる。次いでこれらの生
成物を、実施例3に記載するように、2.5N水酸化ナ
トリウムで加水分解すると、所望の生成物が得られる。
−トリフルオロメチルフェニル)−2−ヒドロキシエチ
ル]アミノ]−7,8−ジヒドロ−6H−インデノ[4,
5−d]−1,3−ジオキソール−2,2−ジカルボン酸
二ナトリウム塩 m−トリフルオロメチルフェニルグリオキサールおよび
2−アミノ−4,5−メトキシインダンのトルエン溶液
をディーン−スタークトラップを使用して2時間還流さ
せて、形成した水を除去する。この溶液を真空濃縮し、
そして残留物をメチルアルコール中に溶解する。生ずる
溶液を氷中で冷却し、ホウ水素化ナトリウムを少しずつ
添加し、そしてこの反応混合物を室温において2時間撹
拌する。この反応混合物を真空濃縮し、残留物を水と塩
化メチレンとの間に分配し、そして層を分離する。有機
層を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして真空濃縮すると、
1−(3−トリフルオロメチルフェニル)−2−(4,
5−ジメトキシインダン−2−イル)アミノエタノール
が得られる。無水条件下に、テトラヒドロフラン、トリ
エチルアミンおよびカルボニルジイミダゾールを上記化
合物に添加し、そしてこの混合物を室温において20分
間撹拌しする。この反応混合物を水でクエンチングし、
そしてジエチルエーテルで抽出する。ジエチルエーテル
の抽出液を一緒にし、2N塩酸、飽和塩化ナトリウム溶
液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する。この溶液を
真空蒸発させると、(R*,R*)および(R*,S*)
−5−(3−トリフルオロメチルフェニル)−3−
(2,3−ジヒドロ−4,5−ジメトキシ−1H−インデ
ン−2−イル)−2−オキサゾリジノンの混合物が得ら
れる。この混合物を実施例1に記載するクロマトグラフ
ィー技術により個々の(R*,R*)および(R*,S
*)のラセミ体に分割する。各ラセミ体を三臭化ホウ素
で処理し、そして個々の生成物を、実施例1に記載する
ように、ジエチルジブロモマロネートと反応させると、
(R*,R*)および(R*,S*)−7−[[2−(3
−トリフルオロメチルフェニル)−2−ヒドロキシエチ
ル]アミノ]−7,8−ジヒドロ−6H−インデノ
[4,5−d]−1,3−ジオキソール−2,2−ジカル
ボン酸ジエチルエステルが得られる。次いでこれらの生
成物を、実施例3に記載するように、2.5N水酸化ナ
トリウムで加水分解すると、所望の生成物が得られる。
【0114】実施例28 (R*,R*)および(R*,S*)−6−[[2−(3
−メトキシフェニル)−2−ヒドロキシエチル]アミ
ノ]−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−シクロヘプ
テノベンゾ[1,2−d]−1,3−ジオキソール−2,
2−ジカルボン酸ジエチルエステル 酢酸ナトリウムを含有する水中の6−アミノ−6,7,
8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−
1,2−ジオール[Cannon,J.G.ら、J.M
ed.Chem.,27,922(1984)]の混合
物に、酢酸無水物を添加する。この混合物を冷却し、そ
して氷中で4時間撹拌し、次いで濾過してN−アセチル
−6−アミノ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベ
ンゾシクロヘプテン−1,2−ジオールが得られる。臭
化ベンジル、粉末状炭酸カリウムおよびアセトンを単離
したN−アセチル−6−アミノ−6,7,8,9−テトラ
ヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−1,2−ジオー
ルに添加し、そしてこの混合物を18時間撹拌する。こ
の反応混合物を水中に注ぎ、抽出し、そして真空蒸発さ
せると、N−アセチル−6−アミノ−1,2−ジベンジ
ルオキシ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ
シクロヘプテンが得られる。エタノール性水酸化ナトリ
ウムで加水分解すると、6−アミノ−1,2−ジベンジ
ルオキシ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ
シクロヘプテンが得られる。
−メトキシフェニル)−2−ヒドロキシエチル]アミ
ノ]−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−シクロヘプ
テノベンゾ[1,2−d]−1,3−ジオキソール−2,
2−ジカルボン酸ジエチルエステル 酢酸ナトリウムを含有する水中の6−アミノ−6,7,
8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−
1,2−ジオール[Cannon,J.G.ら、J.M
ed.Chem.,27,922(1984)]の混合
物に、酢酸無水物を添加する。この混合物を冷却し、そ
して氷中で4時間撹拌し、次いで濾過してN−アセチル
−6−アミノ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベ
ンゾシクロヘプテン−1,2−ジオールが得られる。臭
化ベンジル、粉末状炭酸カリウムおよびアセトンを単離
したN−アセチル−6−アミノ−6,7,8,9−テトラ
ヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−1,2−ジオー
ルに添加し、そしてこの混合物を18時間撹拌する。こ
の反応混合物を水中に注ぎ、抽出し、そして真空蒸発さ
せると、N−アセチル−6−アミノ−1,2−ジベンジ
ルオキシ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ
シクロヘプテンが得られる。エタノール性水酸化ナトリ
ウムで加水分解すると、6−アミノ−1,2−ジベンジ
ルオキシ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ
シクロヘプテンが得られる。
【0115】26gのラセミ体の6−アミノ−1,2−
ジベンジルオキシ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H
−ベンゾシクロヘプテン、70mlのジメチルスルホキ
シドおよび10.2gのN−トリメチルシリルアセトア
ミドの混合物を、アルゴン雰囲気下に、室温において1
時間撹拌する。この混合物に、10mlのジメチルスル
ホキシド中の15gのm−メトキシスチレンを添加し、
そしてこの混合物をアルゴン雰囲気下に65〜70℃に
48時間加熱する。室温に冷却後、この混合物を15m
lの濃塩酸を含有する200gの氷に添加し、そしてさ
らに15分間撹拌する。ジエチルエーテルを添加し、そ
してこの混合物をすべての固体が溶解するまで撹拌す
る。層を分離し、そして水性層をジエチルエーテルで再
抽出(2×)する。水性層を10N水酸化ナトリウムで
塩基性とし、そしてジエチルエーテルで再抽出(3×)
する。ジエチルエーテル層を一緒にし、硫酸ナトリウム
で乾燥し、そして真空蒸発させると、1−(3−メトキ
シフェニル)−2−[(1,2−ジベンジルオキシ−6,
7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテ
ン)−6−イル]アミノエタノールがジアステレオマー
混合物として得られる。上記アミノ−アルコールを過剰
の酢酸無水物とピリジン中で一緒にし、18時間撹拌
し、次いでを水中に注ぐ。ジアシル生成物をメチルアル
コール中に溶解し、アンモニアガスで飽和し、そして0
℃において24時間放置する。この反応混合物を真空蒸
発させると、N−アセチル−(3−メトキシフェニル)
−2−[(1,2−ジベンジルオキシ−6,7,8,9−
テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン)−6−イ
ル]アミノエタノールが得られる。上記化合物をエチル
アルコール中で炭素担持5%パラジウムで大気圧におい
て水素化すると、N−アセチル−(3−メトキシフェニ
ル)−2−[(1,2−ヒドロキシ−6,7,8,9−テト
ラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン)−6−イル]
アミノエタノールが得られる。乾燥アセトン中のジエチ
ルジブロモマロネートおよび粉末状炭酸カリウムを上記
化合物に添加し、そしてこの混合物を室温において72
時間撹拌する。この反応混合物を濾過し、そして真空蒸
発させると、所望の生成物がジアステレオマー混合物と
して得られる。対掌体の対(R*,R*)および(R*,
S*)がシリカゲルのクロマトグラフィー後単離され
る。
ジベンジルオキシ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H
−ベンゾシクロヘプテン、70mlのジメチルスルホキ
シドおよび10.2gのN−トリメチルシリルアセトア
ミドの混合物を、アルゴン雰囲気下に、室温において1
時間撹拌する。この混合物に、10mlのジメチルスル
ホキシド中の15gのm−メトキシスチレンを添加し、
そしてこの混合物をアルゴン雰囲気下に65〜70℃に
48時間加熱する。室温に冷却後、この混合物を15m
lの濃塩酸を含有する200gの氷に添加し、そしてさ
らに15分間撹拌する。ジエチルエーテルを添加し、そ
してこの混合物をすべての固体が溶解するまで撹拌す
る。層を分離し、そして水性層をジエチルエーテルで再
抽出(2×)する。水性層を10N水酸化ナトリウムで
塩基性とし、そしてジエチルエーテルで再抽出(3×)
する。ジエチルエーテル層を一緒にし、硫酸ナトリウム
で乾燥し、そして真空蒸発させると、1−(3−メトキ
シフェニル)−2−[(1,2−ジベンジルオキシ−6,
7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテ
ン)−6−イル]アミノエタノールがジアステレオマー
混合物として得られる。上記アミノ−アルコールを過剰
の酢酸無水物とピリジン中で一緒にし、18時間撹拌
し、次いでを水中に注ぐ。ジアシル生成物をメチルアル
コール中に溶解し、アンモニアガスで飽和し、そして0
℃において24時間放置する。この反応混合物を真空蒸
発させると、N−アセチル−(3−メトキシフェニル)
−2−[(1,2−ジベンジルオキシ−6,7,8,9−
テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン)−6−イ
ル]アミノエタノールが得られる。上記化合物をエチル
アルコール中で炭素担持5%パラジウムで大気圧におい
て水素化すると、N−アセチル−(3−メトキシフェニ
ル)−2−[(1,2−ヒドロキシ−6,7,8,9−テト
ラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン)−6−イル]
アミノエタノールが得られる。乾燥アセトン中のジエチ
ルジブロモマロネートおよび粉末状炭酸カリウムを上記
化合物に添加し、そしてこの混合物を室温において72
時間撹拌する。この反応混合物を濾過し、そして真空蒸
発させると、所望の生成物がジアステレオマー混合物と
して得られる。対掌体の対(R*,R*)および(R*,
S*)がシリカゲルのクロマトグラフィー後単離され
る。
【0116】実施例29 (R*,R*)および(R*,S*)−6−[[2−(3
−メトキシフェニル)−2−ヒドロキシエチル]アミ
ノ]−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−シクロヘプ
テノベンゾ[1,2−d]−1,3−ジオキソール−2,
2−ジカルボン酸二ナトリウム塩 (R*,R*)および(R*,S*)−6−[[2−(3
−メトキシフェニル)−2−ヒドロキシエチル]アミ
ノ]−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−シクロヘプ
テノベンゾ[1,2−d]−1,3−ジオキソール−2,
2−ジカルボン酸ジエチルエステルの各々を、2.5N
水酸化ナトリウムで処理する。各混合物をアルゴン雰囲
気下に18時間加熱還流し、真空蒸発させ、そして残留
物をエチルアルコールで処理する。生ずる固体を集め、
エチルアルコールおよびジエチルエーテルで洗浄し、そ
して短時間乾燥する。固体の生成物を水中に溶解し、そ
してXAD−4樹脂(前以て50:50メチルアルコー
ル:水で洗浄し、次いで水で洗浄した)のカラム上に負
荷する。このカラムを水で溶離し、次いでメチルアルコ
ールで溶離する。メチルアルコールの分画を一緒にし、
そして真空蒸発させる。各々について、残留物をエチル
アルコールで粉砕し、固体を集め、酢酸エチルですす
ぎ、そして空気乾燥すると、所望の生成物が得られる。
−メトキシフェニル)−2−ヒドロキシエチル]アミ
ノ]−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−シクロヘプ
テノベンゾ[1,2−d]−1,3−ジオキソール−2,
2−ジカルボン酸二ナトリウム塩 (R*,R*)および(R*,S*)−6−[[2−(3
−メトキシフェニル)−2−ヒドロキシエチル]アミ
ノ]−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−シクロヘプ
テノベンゾ[1,2−d]−1,3−ジオキソール−2,
2−ジカルボン酸ジエチルエステルの各々を、2.5N
水酸化ナトリウムで処理する。各混合物をアルゴン雰囲
気下に18時間加熱還流し、真空蒸発させ、そして残留
物をエチルアルコールで処理する。生ずる固体を集め、
エチルアルコールおよびジエチルエーテルで洗浄し、そ
して短時間乾燥する。固体の生成物を水中に溶解し、そ
してXAD−4樹脂(前以て50:50メチルアルコー
ル:水で洗浄し、次いで水で洗浄した)のカラム上に負
荷する。このカラムを水で溶離し、次いでメチルアルコ
ールで溶離する。メチルアルコールの分画を一緒にし、
そして真空蒸発させる。各々について、残留物をエチル
アルコールで粉砕し、固体を集め、酢酸エチルですす
ぎ、そして空気乾燥すると、所望の生成物が得られる。
【0117】実施例30 (R*,R*)−7−[5−(3−クロロフェニル)−
2−オキソ−3−オキサゾリジニル]−1,3−(7,8
−ジヒドロ−6H−インデノ[4,5−d])ジオキソ
ール−2,2−ジイル)ビス(メチレンオキシ)ビス酢
酸ジメチルエステル 1.63gの実施例2からの生成物、2.5gのホウ水素
化リチウムおよび25mlの無水テトラヒドロフランの
混合物を反応させて、(R*,R*)−7−[5−(3
−クロロフェニル)−2−オキソ−3−オキサゾリジニ
ル]−1,3−(7,8−ジヒドロ−6H−インデノ
[4,5−d])ジオキソール−2,2−ジイル)ビスヒ
ドロキシメチレンが固体として得られる。
2−オキソ−3−オキサゾリジニル]−1,3−(7,8
−ジヒドロ−6H−インデノ[4,5−d])ジオキソ
ール−2,2−ジイル)ビス(メチレンオキシ)ビス酢
酸ジメチルエステル 1.63gの実施例2からの生成物、2.5gのホウ水素
化リチウムおよび25mlの無水テトラヒドロフランの
混合物を反応させて、(R*,R*)−7−[5−(3
−クロロフェニル)−2−オキソ−3−オキサゾリジニ
ル]−1,3−(7,8−ジヒドロ−6H−インデノ
[4,5−d])ジオキソール−2,2−ジイル)ビスヒ
ドロキシメチレンが固体として得られる。
【0118】60%の水素化ナトリウムのヘキサンで洗
浄した部分に、アルゴン雰囲気下にテトラヒドロフラン
中の上記グリコールを添加する。この溶液を5分間撹拌
し、次いで10分かけてブロモ酢酸メチルを添加する。
この反応混合物を室温において一夜撹拌し、水性塩化ア
ンモニウム中に注ぎ、そして酢酸エチルで2回抽出す
る。有機抽出液を一緒にし、乾燥し、そして蒸発させる
と、油が得られ、これをクロマトグラフィーにより精製
すると、所望の生成物が固体として得られる。
浄した部分に、アルゴン雰囲気下にテトラヒドロフラン
中の上記グリコールを添加する。この溶液を5分間撹拌
し、次いで10分かけてブロモ酢酸メチルを添加する。
この反応混合物を室温において一夜撹拌し、水性塩化ア
ンモニウム中に注ぎ、そして酢酸エチルで2回抽出す
る。有機抽出液を一緒にし、乾燥し、そして蒸発させる
と、油が得られ、これをクロマトグラフィーにより精製
すると、所望の生成物が固体として得られる。
【0119】実施例31 (R*,R*)−7−[5−(3−クロロフェニル)−
2−オキソ−3−オキサゾリジニル]−(7,8−ジヒ
ドロ−6H−インデノ[4,5−d])−2,2−ビス
(2−ヒドロキシエトキシメチル)−1,3−ジオキソ
ール 0.420gの実施例30からの生成物、0.75gのホ
ウ水素化リチウムおよび10mlの無水テトラヒドロフ
ランの混合物を1.5時間撹拌すると、クロマトグラフ
ィーによる精製後、所望の生成物が得られる。
2−オキソ−3−オキサゾリジニル]−(7,8−ジヒ
ドロ−6H−インデノ[4,5−d])−2,2−ビス
(2−ヒドロキシエトキシメチル)−1,3−ジオキソ
ール 0.420gの実施例30からの生成物、0.75gのホ
ウ水素化リチウムおよび10mlの無水テトラヒドロフ
ランの混合物を1.5時間撹拌すると、クロマトグラフ
ィーによる精製後、所望の生成物が得られる。
【0120】実施例32 (R*,R*)−7−[[2−(3−クロロフェニル)
−2−ヒドロキシエチル]アミノ]−7,8−ジヒドロ
−6H−インデノ[4,5−d]−1,3−ジオキソール
−2,2−ジイルビス(メチレンオキシ)ビス酢酸ジメ
チルエステル 0.37gの実施例30からの生成物、9mlの5N水
酸化ナトリウムおよび19mlの無水エタノールの混合
物を、一夜還流温度に加熱する。この反応混合物を冷却
し、濃塩酸でpH5に酸性化し、真空蒸発乾固し、そし
て残留物を20mlのメチルアルコール中に溶解する。
この溶液を塩化水素ガスで飽和させ、そして1.5時間
撹拌する。この反応混合物を水性重炭酸ナトリウム中に
注ぎ、そして酢酸エチルで2回抽出する。抽出液を一緒
にし、ブラインで洗浄し、乾燥しそして蒸発させる。残
留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、酢
酸エチルで溶離すると、所望の生成物が粘性油として得
られる。
−2−ヒドロキシエチル]アミノ]−7,8−ジヒドロ
−6H−インデノ[4,5−d]−1,3−ジオキソール
−2,2−ジイルビス(メチレンオキシ)ビス酢酸ジメ
チルエステル 0.37gの実施例30からの生成物、9mlの5N水
酸化ナトリウムおよび19mlの無水エタノールの混合
物を、一夜還流温度に加熱する。この反応混合物を冷却
し、濃塩酸でpH5に酸性化し、真空蒸発乾固し、そし
て残留物を20mlのメチルアルコール中に溶解する。
この溶液を塩化水素ガスで飽和させ、そして1.5時間
撹拌する。この反応混合物を水性重炭酸ナトリウム中に
注ぎ、そして酢酸エチルで2回抽出する。抽出液を一緒
にし、ブラインで洗浄し、乾燥しそして蒸発させる。残
留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、酢
酸エチルで溶離すると、所望の生成物が粘性油として得
られる。
【0121】実施例33 (R*,R*)−7−[[2−(3−クロロフェニル)
−2−ヒドロキシエチル]アミノ]−7,8−ジヒドロ
−6H−インデノ[4,5−d]−2,2−ビス(ヒドロ
キシエトキシメチル)−1,3−ジオキソール 0.270gの実施例31からの生成物、200mlの
エチルアルコールおよび5mlの5N水酸化ナトリウム
の混合物を、アルゴン雰囲気下に、還流温度に8時間加
熱する。この反応混合物を冷却し、塩化ナトリウムを含
有する水中に注ぎ、そして酢酸エチルで2回抽出する。
抽出液を一緒にし、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、
乾燥し、そして蒸発させる。残留物をフラッシュクロマ
トグラフィーにより精製し、塩化メチレン:メチルアル
コール:水酸化アンモニウム(250:35:5)で溶
離すると、所望の生成物が油として得られる。
−2−ヒドロキシエチル]アミノ]−7,8−ジヒドロ
−6H−インデノ[4,5−d]−2,2−ビス(ヒドロ
キシエトキシメチル)−1,3−ジオキソール 0.270gの実施例31からの生成物、200mlの
エチルアルコールおよび5mlの5N水酸化ナトリウム
の混合物を、アルゴン雰囲気下に、還流温度に8時間加
熱する。この反応混合物を冷却し、塩化ナトリウムを含
有する水中に注ぎ、そして酢酸エチルで2回抽出する。
抽出液を一緒にし、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、
乾燥し、そして蒸発させる。残留物をフラッシュクロマ
トグラフィーにより精製し、塩化メチレン:メチルアル
コール:水酸化アンモニウム(250:35:5)で溶
離すると、所望の生成物が油として得られる。
【0122】実施例34 (R*,R*)−7−[[2−(3−クロロフェニル)
−2−ヒドロキシエチル]アミノ]−7,8−ジヒドロ
−6H−インデノ[4,5−d]−2,2−ビス(2−メ
トキシエトキシメチル)−1,3−ジオキソール 実施例31からの生成物、水素化ナトリウムおよびN,
N−ジメチルホルムアミドの混合物を、アルゴン雰囲気
下に、1時間撹拌し、次いでヨウ化メチルを添加する。
この混合物を室温において8時間撹拌し、水中に注ぎ、
そして沈澱した物質をジエチルエーテルの中に抽出す
る。抽出液を一緒にし、乾燥し、そして蒸発させる。残
留物を酢酸エチルと5N水酸化ナトリウムとの混合物中
に溶解し、そしてアルゴン雰囲気下に還流温度に加熱す
る。この反応混合物を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出
し、乾燥しそして蒸発させると、所望の生成物が得られ
る。
−2−ヒドロキシエチル]アミノ]−7,8−ジヒドロ
−6H−インデノ[4,5−d]−2,2−ビス(2−メ
トキシエトキシメチル)−1,3−ジオキソール 実施例31からの生成物、水素化ナトリウムおよびN,
N−ジメチルホルムアミドの混合物を、アルゴン雰囲気
下に、1時間撹拌し、次いでヨウ化メチルを添加する。
この混合物を室温において8時間撹拌し、水中に注ぎ、
そして沈澱した物質をジエチルエーテルの中に抽出す
る。抽出液を一緒にし、乾燥し、そして蒸発させる。残
留物を酢酸エチルと5N水酸化ナトリウムとの混合物中
に溶解し、そしてアルゴン雰囲気下に還流温度に加熱す
る。この反応混合物を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出
し、乾燥しそして蒸発させると、所望の生成物が得られ
る。
【0123】本発明の主な特徴および態様は、次の通り
である。
である。
【0124】1.式:
【0125】
【化43】
【0126】式中、R0はナフチル、5,6,7,8−テト
ラヒドロナフト−(1または2)−イルおよび5,8−
ジヒドロナフト−(1または2)−イル;または
ラヒドロナフト−(1または2)−イルおよび5,8−
ジヒドロナフト−(1または2)−イル;または
【0127】
【化44】
【0128】であり、そしてR2、R2′およびR2″は
同一であるか、あるいは異なることができ、そして水
素、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルコキシ、
ヒドロキシ、ハロゲン(塩素、臭素、フッ素およびヨウ
素)、トリフルオロメチル、カルボキシ、ヒドロキシ
(C1−C10)アルキル、(C1−C10)アルコキシカル
ボニル、チオ(C1−C4)アルキル;スルホニルまたは
スルフィニルであり、nは1〜3の整数であり、Xは
同一であるか、あるいは異なることができ、そして水
素、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルコキシ、
ヒドロキシ、ハロゲン(塩素、臭素、フッ素およびヨウ
素)、トリフルオロメチル、カルボキシ、ヒドロキシ
(C1−C10)アルキル、(C1−C10)アルコキシカル
ボニル、チオ(C1−C4)アルキル;スルホニルまたは
スルフィニルであり、nは1〜3の整数であり、Xは
【0129】
【化45】
【0130】の2価の基であり、ここでR3は水素、
(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アシル、(C1−
C4)アルコキシカルボニルまたはベンゾイルであり、
Yはカルボニルまたはチオカルボニルであり、R1は水
素または(C1−C4)アルキルであり、R4およびR4’
は同一であるか、あるいは異なることができ、そして水
素、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルコキシ、
ヒドロキシ、ハロゲン(塩素、臭素、フッ素およびヨウ
素)、トリフルオロメチル、カルボキシ、ヒドロキシ
(C1−C10)アルキル、(C1−C10)アルコキシカル
ボニル、チオ(C1−C4)アルキル、スルホニルまたは
スルフィニルであり、R5およびR6は水素、カルボキシ
ル、(C1−C10)アルコキシカルボニル、ヒドロキシ
メチル、−CH2OCH2COOR7または−CH2OCH
2CH2OR7であり、ここでR7は水素、(C1−C4)ア
ルキル、またはCONHR8であり、R8は水素、直鎖状
もしくは分枝鎖状の(C1−C10)アルキルまたは2−
メトキシ−1−エチルであり、ただしR5およびR6の両
者は同時に水素であることができない、の化合物、およ
びそれらの薬理学的に許容される塩またはエステル、そ
れらのラセミ体混合物またはそれらのジアステレオマー
混合物。
(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アシル、(C1−
C4)アルコキシカルボニルまたはベンゾイルであり、
Yはカルボニルまたはチオカルボニルであり、R1は水
素または(C1−C4)アルキルであり、R4およびR4’
は同一であるか、あるいは異なることができ、そして水
素、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルコキシ、
ヒドロキシ、ハロゲン(塩素、臭素、フッ素およびヨウ
素)、トリフルオロメチル、カルボキシ、ヒドロキシ
(C1−C10)アルキル、(C1−C10)アルコキシカル
ボニル、チオ(C1−C4)アルキル、スルホニルまたは
スルフィニルであり、R5およびR6は水素、カルボキシ
ル、(C1−C10)アルコキシカルボニル、ヒドロキシ
メチル、−CH2OCH2COOR7または−CH2OCH
2CH2OR7であり、ここでR7は水素、(C1−C4)ア
ルキル、またはCONHR8であり、R8は水素、直鎖状
もしくは分枝鎖状の(C1−C10)アルキルまたは2−
メトキシ−1−エチルであり、ただしR5およびR6の両
者は同時に水素であることができない、の化合物、およ
びそれらの薬理学的に許容される塩またはエステル、そ
れらのラセミ体混合物またはそれらのジアステレオマー
混合物。
【0131】2.(R,R)−7−[5−(3−クロロ
フェニル)−2−オキソ−3−オキサゾリジニル]−
7,8−ジヒドロ−6H−インデノ[4,5−d]−1,
3−ジオキソール−2,2−ジカルボン酸ジエチルエス
テルである、上記第1項記載の光学的に活性な化合物。
フェニル)−2−オキソ−3−オキサゾリジニル]−
7,8−ジヒドロ−6H−インデノ[4,5−d]−1,
3−ジオキソール−2,2−ジカルボン酸ジエチルエス
テルである、上記第1項記載の光学的に活性な化合物。
【0132】3.(R,R)−7−[[2−(3−クロ
ロフェニル)−2−ヒドロキシエチル]アミノ]−7,
8−ジヒドロ−6H−インデノ[4,5−d]−1,3−
ジオキソール−2,2−ジカルボン酸二ナトリウム塩で
ある、上記第1項記載の光学的に活性な化合物。
ロフェニル)−2−ヒドロキシエチル]アミノ]−7,
8−ジヒドロ−6H−インデノ[4,5−d]−1,3−
ジオキソール−2,2−ジカルボン酸二ナトリウム塩で
ある、上記第1項記載の光学的に活性な化合物。
【0133】4.(R,R)−7−[[2−(3−クロ
ロフェニル)−2−ヒドロキシエチル]アミノ]−7,
8−ジヒドロ−6H−インデノ[4,5−d]−1,3−
ジオキソール−2,2−ジカルボン酸ジイソプロピルエ
ステルである、上記第1項記載の光学的に活性な化合
物。
ロフェニル)−2−ヒドロキシエチル]アミノ]−7,
8−ジヒドロ−6H−インデノ[4,5−d]−1,3−
ジオキソール−2,2−ジカルボン酸ジイソプロピルエ
ステルである、上記第1項記載の光学的に活性な化合
物。
【0134】5.(R)−7−[[2−(3−クロロフ
ェニル)−2−ヒドロキシエチル]アミノ]−7,8−
ジヒドロ−6H−インデノ[5,6−d]−1,3−ジオ
キソール−2,2−ジカルボン酸二ナトリウム塩であ
る、上記第1項記載の光学的に活性な化合物。
ェニル)−2−ヒドロキシエチル]アミノ]−7,8−
ジヒドロ−6H−インデノ[5,6−d]−1,3−ジオ
キソール−2,2−ジカルボン酸二ナトリウム塩であ
る、上記第1項記載の光学的に活性な化合物。
【0135】6.有効量の上記第1項記載の化合物およ
び製剤学的に許容されうる担体からなる、ヒトおよび他
の哺乳動物における糖尿病、高血糖症および肥満症から
成る群より選択される状態を処置するための薬剤組成
物。
び製剤学的に許容されうる担体からなる、ヒトおよび他
の哺乳動物における糖尿病、高血糖症および肥満症から
成る群より選択される状態を処置するための薬剤組成
物。
【0136】7.抗高血糖有効量の上記第1項記載の化
合物を高血糖症の患者に投与することからなる哺乳動物
における高血糖症を処置する方法。
合物を高血糖症の患者に投与することからなる哺乳動物
における高血糖症を処置する方法。
【0137】8.抗糖尿有効量の上記第1項記載の化合
物を糖尿病の患者に投与することからなる哺乳動物にお
ける糖尿病を処置する方法。
物を糖尿病の患者に投与することからなる哺乳動物にお
ける糖尿病を処置する方法。
【0138】9.抗肥満有効量の上記第1項記載の化合
物を肥満症の患者に投与することからなる哺乳動物にお
ける肥満症を処置する方法。
物を肥満症の患者に投与することからなる哺乳動物にお
ける肥満症を処置する方法。
【0139】10.抗脂質生成有効量の上記第1項記載
の化合物を動物に投与することからなる食用動物におけ
る赤身の肉を増加する方法。
の化合物を動物に投与することからなる食用動物におけ
る赤身の肉を増加する方法。
【0140】11.a)式:
【0141】
【化46】
【0142】式中、nは1〜3の整数であり、R9O−
基は互いに対してオルト位置に存在し、R9はメチル、
ベンジルまたは−SiR10であり、ここでR10はトリメ
チルまたはトリエチルである、の化合物を、式:
基は互いに対してオルト位置に存在し、R9はメチル、
ベンジルまたは−SiR10であり、ここでR10はトリメ
チルまたはトリエチルである、の化合物を、式:
【0143】
【化47】
【0144】式中、R0は上に定義した通りであり、そ
してR11は水素または−Si(CH3)3であり、Wは臭
素、塩素、ヨウ素、CH3SO2−またはp−トルエンス
ルホニルである、の化合物と、エポキシドを使用すると
き、溶媒中でCH3C(=O)−NHSi(CH3)3の
存在下に反応させるか、あるいは式:
してR11は水素または−Si(CH3)3であり、Wは臭
素、塩素、ヨウ素、CH3SO2−またはp−トルエンス
ルホニルである、の化合物と、エポキシドを使用すると
き、溶媒中でCH3C(=O)−NHSi(CH3)3の
存在下に反応させるか、あるいは式:
【0145】
【化48】
【0146】式中、R9およびnは上に定義した通りで
ある、の化合物を、式:
ある、の化合物を、式:
【0147】
【化49】 式中、R0は上に定義した通りである、のアミノアルコ
ールと、シアノホウ水素化ナトリウムの存在下に溶媒中
で反応させて、式:
ールと、シアノホウ水素化ナトリウムの存在下に溶媒中
で反応させて、式:
【0148】
【化50】
【0149】式中、n、R0およびR9は上に定義した通
りである、の化合物を生成させるか、あるいは b)式中、nおよびR0が上に定義した通りでありそし
てR9がCH3である式IIIの化合物を、試薬V−C
(=Z)−V(式中、Vは塩素、−OCH3、イミダゾ
リルであり、そしてZは酸素または硫黄である)と、非
プロトン性溶媒中で反応させて、式:
りである、の化合物を生成させるか、あるいは b)式中、nおよびR0が上に定義した通りでありそし
てR9がCH3である式IIIの化合物を、試薬V−C
(=Z)−V(式中、Vは塩素、−OCH3、イミダゾ
リルであり、そしてZは酸素または硫黄である)と、非
プロトン性溶媒中で反応させて、式:
【0150】
【化51】
【0151】式中、n、R0、R9およびZは上に定義し
た通りである、の化合物を生成し、次いでBBr3で非
プロトン性不活性溶媒中で処理して、式:
た通りである、の化合物を生成し、次いでBBr3で非
プロトン性不活性溶媒中で処理して、式:
【0152】
【化52】
【0153】式中、n、R0およびZは上に定義した通
りでありそしてヒドロキシル基はオルトの向きにある、
の化合物を生成するか、あるいは c)式Vの化合物を式R12O2C−C(=U)−CO2R
12(式中、R12は(C1−C4)アルキルでありそしてU
はBr2または酸素原子である)の化合物と、UがBr2
であるときアセトンおよび炭酸カリウムの存在下に、あ
るいはUが酸素であるときp−トルエンスルホン酸およ
びトルエンの存在下に反応させて、式:
りでありそしてヒドロキシル基はオルトの向きにある、
の化合物を生成するか、あるいは c)式Vの化合物を式R12O2C−C(=U)−CO2R
12(式中、R12は(C1−C4)アルキルでありそしてU
はBr2または酸素原子である)の化合物と、UがBr2
であるときアセトンおよび炭酸カリウムの存在下に、あ
るいはUが酸素であるときp−トルエンスルホン酸およ
びトルエンの存在下に反応させて、式:
【0154】
【化53】
【0155】式中、n、R0、ZおよびR12は上に定義
した通りである、の化合物を生成するか、あるいは d)R0が上に定義した通りでありそしてR9がベンジル
基である式IIIの化合物を、アシル化剤R13C(=
O)−T(式中、R13は(C1−C4)アルキル、フェニ
ルまたはメトキシでありそしてTは塩素、臭素またはア
セトキシである)と塩基の存在下に反応させ、次いで粗
生成物を単離しそしてメタノール性アンモニアで消化し
て、式:
した通りである、の化合物を生成するか、あるいは d)R0が上に定義した通りでありそしてR9がベンジル
基である式IIIの化合物を、アシル化剤R13C(=
O)−T(式中、R13は(C1−C4)アルキル、フェニ
ルまたはメトキシでありそしてTは塩素、臭素またはア
セトキシである)と塩基の存在下に反応させ、次いで粗
生成物を単離しそしてメタノール性アンモニアで消化し
て、式:
【0156】
【化54】
【0157】式中、n、R0、R9およびR13は上に定義
した通りである、の化合物を生成するか、あるいは e)式VIIの化合物を触媒の存在下に溶媒中で水素化
して式:
した通りである、の化合物を生成するか、あるいは e)式VIIの化合物を触媒の存在下に溶媒中で水素化
して式:
【0158】
【化55】
【0159】式中、n、R0およびR13は上に定義した
通りでありそしてヒドロキシル基は オルトの関係にあ
る、の化合物を生成するか、あるいは f)式VIIIの化合物を、式R12O2C(=U)−C
O2R12(式中、UおよびR12は上に定義した通りであ
る)と反応させて、式:
通りでありそしてヒドロキシル基は オルトの関係にあ
る、の化合物を生成するか、あるいは f)式VIIIの化合物を、式R12O2C(=U)−C
O2R12(式中、UおよびR12は上に定義した通りであ
る)と反応させて、式:
【0160】
【化56】
【0161】式中、n、R0、R12およびR13は上に定
義した通りである、のベンゾジオキソールを生成する
か、あるいは g)上に定義した式VIまたは式IXの化合物を金属塩
基M+OH-(式中、M+はナトリウム、リチウムまたは
カリウムである)の存在下に溶媒中で反応させて式:
義した通りである、のベンゾジオキソールを生成する
か、あるいは g)上に定義した式VIまたは式IXの化合物を金属塩
基M+OH-(式中、M+はナトリウム、リチウムまたは
カリウムである)の存在下に溶媒中で反応させて式:
【0162】
【化57】
【0163】式中、n、R0およびM+は上に定義した通
りである、のベンゾジオキソールジカルボン酸塩を生成
するか、あるいは h)上に定義した式Xの化合物を、アルコールR14OH
(式中、R14は(C1−C10)アルキルまたはアルコキ
シ(C1−C4)アルキルである)と、酸の存在下に反応
させて、式:
りである、のベンゾジオキソールジカルボン酸塩を生成
するか、あるいは h)上に定義した式Xの化合物を、アルコールR14OH
(式中、R14は(C1−C10)アルキルまたはアルコキ
シ(C1−C4)アルキルである)と、酸の存在下に反応
させて、式:
【0164】
【化58】
【0165】式中、n、R0およびR14は上に定義した
通りである、の化合物を生成するか、あるいは i)上に定義した式XIの化合物をR8NH2(式中、R
8は直鎖状もしくは分枝鎖状の(C1−C10)アルキル、
アルコキシ(C1−C4)アルキル、置換フェニル[置換
基は塩素、臭素、ヨウ素、フッ素、トリフルオロメチ
ル、(C1−C4)アルコキシルまたは(C1−C4)アル
キルから選択される]、置換フェニル(C1−C4)アル
キル[置換基は塩素、臭素、ヨウ素、フッ素、トリフル
オロメチル、(C1−C4)アルコキシルまたは(C1−
C4)アルキルから選択される]、または複素環式置換
(C1−C4)アルキルである)の化合物と反応させて、
式:
通りである、の化合物を生成するか、あるいは i)上に定義した式XIの化合物をR8NH2(式中、R
8は直鎖状もしくは分枝鎖状の(C1−C10)アルキル、
アルコキシ(C1−C4)アルキル、置換フェニル[置換
基は塩素、臭素、ヨウ素、フッ素、トリフルオロメチ
ル、(C1−C4)アルコキシルまたは(C1−C4)アル
キルから選択される]、置換フェニル(C1−C4)アル
キル[置換基は塩素、臭素、ヨウ素、フッ素、トリフル
オロメチル、(C1−C4)アルコキシルまたは(C1−
C4)アルキルから選択される]、または複素環式置換
(C1−C4)アルキルである)の化合物と反応させて、
式:
【0166】
【化59】
【0167】式中、n、R0およびR8は上に定義した通
りである、の化合物を生成することからなる、上記第1
項記載の式:
りである、の化合物を生成することからなる、上記第1
項記載の式:
【0168】
【化60】
【0169】の化合物を製造する方法。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ゲイリー・ハロルド・バーンバーグ アメリカ合衆国ニユーヨーク州10950モン ロー・ベンガミンメドウロードボツクス 671・アールデイ1 (72)発明者 ゲイリー・エドワード・ウオーカー アメリカ合衆国ニユーヨーク州10977スプ リングバレイ・ヘイトマンドライブ110ビ ー (72)発明者 ミヌ・ダンジシヤ・デユテイア アメリカ合衆国ニユーヨーク州10944ウエ ストニアツク・アメジストコート5 (72)発明者 ジヨナサン・デイビツド・ブルーム アメリカ合衆国ニユーヨーク州10530ハー ツデイル・ハーツデイルアベニユー151
Claims (7)
- 【請求項1】 式: 【化1】 式中、 R0はナフチル、5,6,7,8−テトラヒドロナフト−
(1または2)−イルおよび5,8−ジヒドロナフト−
(1または2)−イル;または 【化2】 であり、そしてR2、R2′およびR2″は同一である
か、あるいは異なることができ、そして水素、(C1−
C4)アルキル、(C1−C4)アルコキシ、ヒドロキ
シ、ハロゲン(塩素、臭素、フッ素およびヨウ素)、ト
リフルオロメチル、カルボキシ、ヒドロキシ(C1−C
10)アルキル、(C1−C10)アルコキシカルボニル、
チオ(C1−C4)アルキル;スルホニルまたはスルフィ
ニルであり、 nは1〜3の整数であり、 Xは 【化3】 の2価の基であり、ここでR3は水素、(C1−C4)ア
ルキル、(C1−C4)アシル、(C1−C4)アルコキシ
カルボニルまたはベンゾイルであり、 Yはカルボニルまたはチオカルボニルであり、 R1は水素または(C1−C4)アルキルであり、 R4およびR4’は同一であるか、あるいは異なることが
でき、そして水素、(C1−C4)アルキル、(C1−
C4)アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン(塩素、臭
素、フッ素およびヨウ素)、トリフルオロメチル、カル
ボキシ、ヒドロキシ(C1−C10)アルキル、(C1−C
10)アルコキシカルボニル、チオ(C1−C4)アルキ
ル、スルホニルまたはスルフィニルであり、 R5およびR6は水素、カルボキシル、(C1−C10)ア
ルコキシカルボニル、ヒドロキシメチル、−CH2OC
H2COOR7または−CH2OCH2CH2OR7であり、
ここでR7は水素、(C1−C4)アルキル、またはCO
NHR8であり、 R8は水素、直鎖状もしくは分枝鎖状の(C1−C10)ア
ルキルまたは2−メトキシ−1−エチルであり、ただし
R5およびR6の両者は同時に水素であることができな
い、の化合物、およびそれらの薬理学的に許容される塩
またはエステル、それらのラセミ体混合物またはそれら
のジアステレオマー混合物。 - 【請求項2】 有効量の請求項1の化合物および製剤学
的に許容されうる担体からなる、ヒトおよび他の哺乳動
物における糖尿病、高血糖症および肥満症から成る群よ
り選択される状態を処置するための薬剤組成物。 - 【請求項3】 抗高血糖有効量の請求項1の化合物を高
血糖症の患者に投与することからなる哺乳動物における
高血糖症を処置する方法。 - 【請求項4】 抗糖尿有効量の請求項1の化合物を糖尿
病の患者に投与することからなる哺乳動物における糖尿
病を処置する方法。 - 【請求項5】 抗肥満有効量の請求項1の化合物を肥満
症の患者に投与することからなる哺乳動物における肥満
症を処置する方法。 - 【請求項6】 抗脂質生成有効量の請求項1の化合物を
動物に投与することからなる食用動物における赤身の肉
を増加する方法。 - 【請求項7】 a)式: 【化4】 式中、nは1〜3の整数であり、R9O−基は互いに対
してオルト位置に存在 し、R9はメチル、ベンジルま
たは−SiR10であり、ここでR10はトリメチ ルまた
はトリエチルである、の化合物を、式: 【化5】 式中、R0は上に定義した通りであり、そしてR11は水
素または−Si(CH3)3であり、Wは臭素、塩素、ヨ
ウ素、CH3SO2−またはp−トルエンスルホニルであ
る、の化合物と、エポキシドを使用するとき、溶媒中で
CH3C(=O)−NHSi(CH3)3の存在下に反応
させるか、あるいは式: 【化6】 式中、R9およびnは上に定義した通りである、の化合
物を、式: 【化7】 式中、R0は上に定義した通りである、のアミノアルコ
ールとシアノホウ水素化ナトリウムの存在下に溶媒中で
反応させて、式: 【化8】 式中、n、R0およびR9は上に定義した通りである、の
化合物を生成させるか、あるいは b)式中、nおよびR0が上に定義した通りでありそし
てR9がCH3である式IIIの化合物を、試薬V−C
(=Z)−V(式中、Vは塩素、−OCH3、イミダゾ
リルであり、そしてZは酸素または硫黄である)と、非
プロトン性溶媒中で反応させて、式: 【化9】 式中、n、R0、R9およびZは上に定義した通りであ
る、の化合物を生成し、次いでBBr3で非プロトン性
不活性溶媒中で処理して、式: 【化10】 式中、n、R0およびZは上に定義した通りでありそし
てヒドロキシル基はオルトの向きにある、の化合物を生
成するか、あるいは c)式Vの化合物を式R12O2C−C(=U)−CO2R
12(式中、R12は(C1−C4)アルキルでありそしてU
はBr2または酸素原子である)の化合物と、UがBr2
であるときアセトンおよび炭酸カリウムの存在下に、あ
るいはUが酸素であるときp−トルエンスルホン酸およ
びトルエンの存在下に反応させて、式: 【化11】 式中、n、R0、ZおよびR12は上に定義した通りであ
る、の化合物を生成するか、あるいは d)R0が上に定義した通りでありそしてR9がベンジル
基である式IIIの化合物を、アシル化剤R13C(=
O)−T(式中、R13は(C1−C4)アルキル、フェニ
ルまたはメトキシでありそしてTは塩素、臭素またはア
セトキシである)と塩基の存在下に反応させ、次いで粗
生成物を単離しそしてメタノール性アンモニアで消化し
て、式: 【化12】 式中、n、R0、R9およびR13は上に定義した通りであ
る、の化合物を生成するか、あるいは e)式VIIの化合物を触媒の存在下に溶媒中で水素化
して式: 【化13】 式中、n、R0およびR13は上に定義した通りでありそ
してヒドロキシル基はオルトの関係にある、の化合物を
生成するか、あるいは f)式VIIIの化合物を、式R12O2C(=U)−C
O2R12(式中、UおよびR12は上に定義した通りであ
る)と反応させて、式: 【化14】 式中、n、R0、R12およびR13は上に定義した通りで
ある、のベンゾジオキソールを生成するか、あるいは g)上に定義した式VIまたは式IXの化合物を金属塩
基M+OH-(式中、M+はナトリウム、リチウムまたは
カリウムである)の存在下に溶媒中で反応させて、式: 【化15】 式中、n、R0およびM+は上に定義した通りである、の
ベンゾジオキソールジカルボン酸塩を生成するか、ある
いは h)上に定義した式Xの化合物を、アルコールR14OH
(式中、R14は(C1−C10)アルキルまたはアルコキ
シ(C1−C4)アルキルである)と、酸の存在下に反応
させて、式: 【化16】 式中、n、R0およびR14は上に定義した通りである、
の化合物を生成するか、あるいは i)上に定義した式XIの化合物を、R8NH2(式中、
R8は直鎖状もしくは分枝鎖状の(C1−C10)アルキ
ル、アルコキシ(C1−C4)アルキル、置換フェニル
[置換基は塩素、臭素、ヨウ素、フッ素、トリフルオロ
メチル、(C1−C4)アルコキシルまたは(C1−C4)
アルキルから選択される]、置換フェニル(C1−C4)
アルキル[置換基は塩素、臭素、ヨウ素、フッ素、トリ
フルオロメチル、(C1−C4)アルコキシルまたは(C
1−C4)アルキルから選択される]、または複素環式置
換(C1−C4)アルキルである)の化合物と反応させ
て、式: 【化17】 式中、n、R0およびR8は上に定義した通りである、の
化合物を生成することからなる、請求項1の式: 【化18】 の化合物を製造する方法。
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---|---|
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ES (1) | ES2115003T3 (ja) |
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-
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-
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