KR940018376A - 베타 -3선택적 아드레날린 효능성 약제로서 아미노시클로알카노벤조디옥솔 화합물 및 이들의 생산 방법 - Google Patents

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데이빗 블룸 조나단
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Abstract

본 발명은 하기 일반식의 항비만중/항당뇨병/베타-3아고니스트이다.
상기식에서 치환제 R0, R1, R4, R5, R6또는 n은 본 명세서에 정의된 바와 같다.

Description

베타-3선택적 아드레날린 효능성 약제로서 아미노시클로알카노벤조디옥솔 화합물 및 이들의 생산 방법
본 내용은 요부공개 건이므로 전문내용을 수록하지 않았음

Claims (11)

  1. 하기 일반식의 화합물; 및 이드의 약리학적으로 허용가능한 열 또는 에스테르; 이들의 라세미 혼합물 또는 이들의 부분입체이성질체 혼합물;
    상기식에서 R0는 나프틸, 5,6,7,8-테트라히드로나프트-(1 또는 2)-일 및 5,8-디히드로나프느-(1 또는 2)-일; 또는이고 R2, R2′및 R2″은 동일하거나 상이할 수 있고, 수소(C1-C4)알킬, (C1-C|4)알콕시, 히드록시, 할로겐(염소, 브롬, 플루오르 및 요오드), 트리플루오로메틸, 카르복시, 히드록시(C1-C10)알킬, (C1-C10)알콕시카르보닐, 티오(C1-C4)알킬, 설포닐 또는 설피닐이고; n은 1-3의 정수이고; X는또는의 이가 라디칼이며 이때 R3는 수소, (C1-C4)알킬, (C1-C4)아실, (C1-C4)알콕시카르보닐 또는 벤조일이고; Y는 카르보닐 또는 티오카르보닐이고; R1은 수소 또는 (C1-C4)알킬이고; R4및 R4′은 동일하거나 상이할 수 있고 수소, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 히드록시, 할로겐,(염소 브롬, 플루오르 및 요오드), 트리플루오로메틸, 카르복시, 히드록시(C1-C10)알콕시 카르보닐, 티오(C1-C4)알킬, 설포닐 또는 설피닐이고; R5및 R6은수소, 카르복식, (C1-C10)알콕시카르보닐, 히드록시메틸, -CH2OCH2COOR|7또는 -CH2OCH2OR7이때 R7이 수소, (C1-C4)알킬, 또는 CONHR8이고, R8은 수소, 직선 또는 분자(C1-C10)알킬 또는 2-메톡시-1-에틸이며; 단 R5및 R6는 둘 다 수소일 수 없다.
  2. 제 1 항에 있어서, (R,R)-7-[5-(3-클로로페닐)-2-옥소-3-옥사졸리디닐]-7,8-디히드로-6H-인데노[4,5-d]-1,3-디옥솔-2,2-디카르복실산디에틸 에스테르인 광학적 활성화합물.
  3. 제 1 항에 있어서, (R,R)-7-[5-(3-클로로페닐)-2-히드록시에틸]아미노]-7,8-디히드로-6H-인데노[4,5-d]-1,3-디옥솔-2,2-디카르복실산 소디움 염인 광학적 활성화합물.
  4. 제 1 항에 있어서, (R,R)-7-[5-(3-클로로페닐)-2-히드록시에틸]아미노]-7,8-디히드로-6H-인데노[4,5-d]-1,3-디옥솔-2,2-디카르복실산 디이소프로필 에스테르인 광학적 활성화합물.
  5. 제 1 항에 있어서, (R)-7-[5-(3-클로로페닐)-2-히드록시에틸]아미노]-7,8-디히드로-6H-인데노[5,6-d]-1,3-디옥솔-2,2-디카르복실산 디소디움 염인 광학적 활성화합물.
  6. 사람 또는 다른 동물에 있어서, 당뇨병, 과혈당증 및 비만증으로 구성된 군으로 부터 선택된 상태를 치료하기 위한 제약학적 조성물로서, 제 1 항에 따른 화합물의 유효량을, 제약학적으로 허용가능한 부형제와 함께 포함하는 조성물.
  7. 제 1 항의 화합물의 항과혈당증 유효량을 과혈당증 환자에게 투여하는 것으로 구성되는, 포유류에 있어서 과혈당증 치료 방법.
  8. 제 1 항의 화합물의 항당뇨병 유효량을 당뇨병 환자에게 투여하는 것으로 구성되는, 포유류에 있어서 당뇨병 치료 방법.
  9. 제 1 항의 화합물의 항비만증 유효량을 비만 환자에게 투여하는 것으로 구성되는, 포유류에 있어서 비만증 치료 방법.
  10. 제 1 항의 화합물의 항지방형성 유효량을 동물에게 투여하는 것으로 구성되는 식용동물에서 지방이 적은 식용육을 증가시키는 방법.
  11. 하기로 구성되는, 제 1 항에 따른 하기 일반식:
    의 화합물을 생산하기 위한 방법; a)하기 일반식:
    (상기 식에서 n은 1-3이 정수이고; R9O-기는 서로에 대해 오르토이고, R9은 메틸, 벤질 또는 -SiR10이며, 이때, R10은 트리메틸 또는 트리에틸임)의 화합물을 하기 일반식:
    (상기 식에서 R0는 상기에 정의된 바와 같고 R11은 수소 또는 -Si(CH3)3이고; W는 브롬, 여소, 요오드, CH3SO2- 또는 p-톨루엔셜포닐임)의 화합물과 에폭시드가 사용될 땐 CH3C(=O)-NHSi(CH3)3의 존재하에서 용매내에서 반응시키거나; 하기 일반식:
    (상기 식에서 R9및 n은 상기에 정의된 바와 같음)의 화합물을, 용매내 나트륨 시아노보로하이드리드의 조재하에서 하기 일반식:
    (상기 식에서 R0는 상기에 정의된 바와 같음)의 아미노 알콜과 반응시켜 하기 일반식:
    (상기 식에서 n, R0및 R9은 상기에 정의된 바와 같음)의 화합물을 산출하고; b)일반식 Ⅲ의 화합물(이때 n 및 R0은상기에 정의된 바와 같고 R9은 CH|3임)을, 비 양성자성 용매내에서 시약, V-C(=Z)-V (이때 V는 염소, -OCH3, 이미다졸릴이고 Z는 산소 또는 황 임)과, 반응시켜 하기 일반식:
    (상기 식에서 n, R0 ,R9및 Z는 상기에 정의된 바와 같음)의 화합물을 산출하고 나서; 비 양성자성 불활성 용매내에서 BBr3로 처리하여 하기 일반식:
    (상기 식에서 n, R0및 Z는 상기에 정의된 바와 같고 히드록실기는 오르토 배향으로 있음)의 화합물을 산출하고; c)일반식 V의 화합물을 일반식 R12O2C-C(=U)-CO2B12(이때 R12는 (C1-C4)알킬이고 U는 Br2또는 산소 원자임)의 화합물과, U가 Br2일 땐 아세톤 및 탄산칼륨, 또는 U가 산소일 땐 p-톨루엔설폰산 및 톨루엔의 존재하에서 반응시켜 하기 일반식:
    (상기 식에서 n, P0, Z 및 R12는 상기에 정의된 바와 같음)의 화합물을 산출하고; d)일반식Ⅲ의 화합물(이때 R0는 상기에 정의된 바와 같고 R9은 벤질 기임)을 염기의 존재하에서 아실화제, R13C(=O)-T (이때 R13은 (C1-C4)알킬, 페닐 또는 메톡시이고 T는 염소, 브롬 또는 아세톡시 임)와 반응시키고 나서 조생성물을 단리시키고 메탄올성 암노니아로 온침시켜 하기 일반식:
    (상기 식에서 n, P0, R9및 R13은 상기에 정의된 바와 같음)의 화합물을 산출하고, e)화합물 Ⅶ를 용매내 촉매의 존재하에서 수소첨가하여 하기 일반식:
    (상기 식에서 n, R9및 R13은 상기에 정의된 바와 같고 히드록시기는 오르토배향으로 있음)의 화합물을 산출하고; f)일반식 Ⅷ의 화합물을 일반식 R12O2C(=U)-CO2B12(이때 U 및 R12는 상기에 정의된 바와 같음)의 화합물과 반응시켜 하기 일반식:
    (상기 식에서 n, R0, R9및 R13은 상기에 정의된 바와 같음)의 벤조디옥솔을 산출하고; g)상기에 정의된 바와 같은 일반식 Ⅵ 또는 Ⅸ의 화합물을 용매내, 금속 염기, M+OH-(이때 M+는 나트륨, 니튬 또는 칼륨)의 존재하에서 반응시켜 하기 일반식:
    (상기 식에서 n, R0및 M+는 상기에 정의된 바와 같음)의 벤조디옥솔 디카르복실산 염을 산출하고; h)상기에 정의된 바와 같은 일반식 X의 화합물을, 산의 존재하에서 알콜, R14OH(이때 R14는 (C-C10)알킬 또는 알콕시(C1-C|14)알킬임)와 반응시켜 하기 일반식:
    (상기 식에서 n, R0및 R14는 상기에 정의된 바와 같음)의 화합물을 산출하고; i)상기에 정의된 바와 같은 일반식 의 화합물을, 일반식 R8NH2(이때 R8은 직선 또는 분지 (C1-C4)킬, 알콕시(C1-C4)알킬, 치환 페닐[염소,브롬,요오드, 플루오르,트리플루오로메틸,(C1-C4)알콕시 또는 (C1-C4)알킬로부터 선택된 치환], 치환 페닐(C1-C4)알킬[염소,브롬,요오드,플루오르, 트리플루오로메틸,(C1-C4)알콕시 또는 (C1-C4)알킬로부터 선택된 치환], 또는 헤테로사이클 치환(C1-C4)알킬임)의 화합물과 반응시켜 하기 일반식:
    (상기 식에서 n, R0,및 R8은 상기에 정의된 바와 같음)의 화합물과 산출한다.
    ※ 참고사항 : 최초출원 내용에 의하여 공개하는 것임.
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