JPH05506440A - アルコキシ置換ジヒドロベンゾピラン―２―カルボン酸およびその誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 アルコキシ置換ジヒドロベンゾビラン −２−カルボン酸およびその誘導体 本発明はロイコトリエンＢ、（ＬＴＢ、）拮抗物質として選択的に作用し、かつ 抗炎症剤として有用であり、そしてロイコトリエンＢ４媒介疾患の治療用薬剤と して有用な医薬品薬剤の分野にある。

先行技術 ロイコトリエンＤ４およびＣ，（ＬＴＤ、／ＬＴＣ，）およびロイコトリエンＢ ４（ＬＴＢ４　）はアラキドン酸代謝経路の生成物である。ＬＴＤ、およびＬＴ Ｃ４は平滑筋収縮と関連があり、モルモットの回腸、ヒトおよびモルモットの気 管支、およびヒトの肺動脈および肺静脈を収縮させる。ＬＴＢ、は好中球刺激と 関連があり、化学定性、集合および脱顆粒により特徴づけられる。リウマチ様関 節炎、痛風、乾せん、および炎症性腸疾患において高濃度のＬＴＢ４が検出され ている。従ってＬＴＢ、拮抗物質はこのような諸疾患の治療に有用である。

Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ、ｌ　９８５　：　８８　：　５８０−７は 炎症性腸疾患におけるアラキドン酸代謝物の役割を議論している。

Ｂｒ１ｔｉｓｈ　Ｍｅｄｉｃａｌ　Ｂｕｌｌｅｔｉｎ、（１９８３）　、３９巻 、３号、２４９−２５４頁は、ロイコトリエンＢ４の薬理学および病態生理学を 一般的に議論している。

Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ　ａｎｄ　Ｂｊｏｐｈｙｓｉｃａｌ　Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ、１３８巻、２号（１９８６）、５４０〜５４６ 頁は本発明化合物と異なる構造をもつ特異的ＬＴＢ、拮抗物質の薬理学を議論し ている。

米国特許第４，８８９，８７１号明細書はアルコキシ置換ジヒドロベンゾビラン −２−カルボキシレート誘導体を開示しており、この化合物はＬＴＤ、の拮抗を 殆どあるいは全く示さない選択的ＬＴＢ４拮抗物質で、炎症性腸疾患治療用の抗 炎症剤として有用である。それらの化合物は本発明化合物とは構造１異なってい る。

本発明は式■： 式中、Ｒは２から６炭素原子を有するアルキル、２から６炭素原子を有するアル ケニル、２から６炭素原子を育するアルキニル、あるいは−ＣＣＨｘ）、　−Ｒ ”　（式中。

Ｒ３は３から５炭素原子のシクロアルキルを表わし、ｍは１から２である）を表 わし、Ｒ１は１から４炭素原子を育するアルキルを表わし、Ｒ１は水素または１ から５炭素原子を有するアルキルを表わし、Ｒ４は１から６炭素原子を有するア ルキルを表わし、ｎは１から５の整数であり、ＹはＮＨまたは酸素を表わす、を 育する化合物ならびにその立体異性体および製薬上容認しつる塩類を包含する。

これら化合物はロイコトリエンＢ４　（ＬＴＢ、）の選択的拮抗物質でロイコト リエンＤ、（ＬＴＤ、）の拮抗を殆どあるいは全く示さず、炎症性腸疾患、慢性 関節炎、痛風、乾せん、喘息、および多発性硬化症の治療にまたＬＴＢ、により 媒介される諸疾患の治療に有用な抗炎症剤である。

発明の詳細な説明 本発明は前記式１を育する化合物を包含するものである。

本発明の特に適当な具体例は式１１２ 式中、Ｒは２から４炭素原子を育するアルキル、３から４炭素原子を育するアル ケニル、またはアルキル部分が１から２炭素原子を有するシクロプロピルアルキ ルを表わし、Ｒ＋はメチルまたはエチルを表わし、Ｒ２は水素または１から３炭 素原子を育するアルキルを表わし、ｎは１から３の整数であり、ＹはＮＨまたは 酸素を表わす、を有する化合物、その立体異性体および製薬上容認しつる塩類で ある。

これら化合物ロイコトリエンＢ４　（ＬＴＢ、）の選択的拮抗物質で、ロイコト リエンＤ、（ＬＴＤ４）の拮抗を殆どあるいは全く示さず、炎症性腸疾患、慢性 関節炎、痛風、および乾せんの治療に有用な抗炎症剤である。

更に好ましい具体例は式目Ｉ　： 式中、Ｒはプロピル、２−プロペニル、またはシクロプロピルメチルを表わし、 ＹはＮＨまたは酸素を表わす、を育する化合物ならびにその立体異性体および製 薬上容認しうる塩類である。

Ｒ，Ｒ’　、Ｒ”およびＲ１に対して定義されたアルキルは指示された炭素原子 数を育する直鎖または分岐鎖アルキルである。

アンモニウム、ナトリウム、カリウム、アルカリ土類、テトラアルキルアンモニ ウムなどといった製薬上容認しつる塩が本発明に包含される。

スキームＡは本発明化合物の一般的製造法を示している。

スキームＡに示したように、４−アセチル化合物（ｍをホルムアミド等漬物、例 えばジメチルホルムアミドジメチルアセタールと反応させて４−　（３−（ジメ チルアミノ）−１−オキソ化合物（Ｖ）を得、次にこのものをヒドロキシルアミ ン塩酸塩と反応させることにより４−（３−イソオキサシリル）化合物（ＶＤを 得る。適当な塩基、例えば水酸化リチウムでｖＩを加水分解し酸ｖＩ【を得る。

別法として、■を適当な塩基、例えば水酸化リチウムで加水分解して酸ＶｔＵを 得、次にＶＩｒＩを抱水ヒドラジンと反応させて化合物１ｘを得ることもできる 。化合物ＩＸをハロゲン化アルキルまたはトリフルオロメチルスルホネートと反 応させることによりアルキル化してアルキルエステルを得ることができる。製薬 上容認しつる塩は酸を適当な塩基と反応させることにより酸から調製できる。

スキーム＾ 本発明化合物の生物活性は下記試験により示される。

ヒト好中球の調製 健常人提供者の静脈血から、デキストラン沈降法、Ｆｉｃｏｌｌｐａｑｕｅ　＠ 　（ｐｈａｒｔｎａｃｒａ＞またはＨｉＳｔＯｐａｑｕｅ■無菌溶液（Ｓｉｇｍ ａ）上での遠心、および赤血球の低張溶解という標準技術を用いて好中球を横裂 した（Ｂｏｙｕｍ、　Ａ、。

ｌ５ｏｌａｔｉｏｎ　ｏｆ　Ｌｅｕｋｏｃｙｔｅｓ　Ｆｒｏｍ　Ｈｕｍａｎ　Ｂ ｆｏｏｄ　：　ＦｕｒｔｈｅｒＯｂｓｅｒｖａｔｉｏｎｓ、　５ｃａｎｄ、　Ｊ 、　Ｌａｂ、　Ｃ１１ｎ、　Ｉｎｖｅｓｔ、、２１（Ｓｕｐｐｌ、９７）　：　 ３Ｌ　１９６８）　、単離された好中球の純度は〉９５％であった。

ＬＴＢ、受容体結合検定 １０ｍＭ　ＨＥＰＥＳ緩衝液（ｐＨ７，４）および３０℃Ｍのノルジヒドログア ヤレチン酸を含有するＬｌのＨａｎｋｓ“平衡塩類溶液（ＨＢＳＳ）中の好中球 （４〜６Ｘ１０”）を試験化合物の存在下あるいは欠如下で０．６Ｘ１０”’Ｍ （’Ｈ）ＬＴＢ、とインキュベーションした。このインキュベーションは０°Ｃ で４５分間行ない、５ｍｌの氷冷ＨＢＳＳを加え、続いてこのインキュベーショ ン混合物を真空下でＣＦ／Ｃガラス繊維濾過器を通して迅速に濾過することによ りインキュベージタンを停止させた。濾過器を更にｌ０ｍ１のＨＢＳＳで洗浄し 、放射能を測定した。全結合と非特異的結合（これは１０−’Ｍ未標識ＬＴＢ、 により置換されなかったもの）との同の差として特異的結合を定義した。全デー タは特異的結合を指す。

修飾ボイデン　チャンバー化学定性 クエン酸塩を添加した末梢血液から、デキストラン沈降法、およびそれに続＜　 Ｈｉｓｔｏｐａｑｕｅ■無菌溶液（Ｓｉｇｍａ）またはＦｉｃｏｌｌ−ｐａｑｕ ｅ　＠　（Ｐｈａｒｍａｃｉａ）上での遠心および赤血球の低張溶解という標準 的技術を用いてヒト好中球を単離した。ＨＥＰＥＳ緩衝ＨａｎｋＳ’平衡塩類溶 液（ＨＢＳＳ。

ｐＨ７，３）　１　ｍｌ当り好中球３．４Ｘ１０＠個の最終細胞浮遊液を修飾ボ イデン　チャンバーの上方ウェル（０，８ｍｌ）（めくらウェル）に加えた。ポ リカーボネート膜（Ｎｕｌｅｏｐｏｒｅ　Ｃｏｒｐ、）によって隔離された下方 ウェル（０，２ｍ１）に試験化合物存在下または欠如下てＨＢＳＳ、３　Ｘ　１ ０−”Ｍ　ＬＴＢ４　、または１．０ＸＩＯ−’Ｍ　ｆＭＬＰを加えた。５％Ｃ Ｏ□−９５％空気の中で３７℃において９０分のインキュベーション後、下方ウ ェルから採取した細胞を溶解し、Ｍｏｄｅｌ　５−Ｐｌｕｓ　−ＩＶ　Ｃｏｕｌ ｔｅｒＣｏｕｎｔｅｒで核を数えた。ＨＢＳＳ対照の平均を差引くことによりラ ンダム移動を補正した細胞数から抑制パーセントを計算した。

代表的な本発明化合物に対する結果を表１に示す。

データは例１　（ｂ）の化合物、７−　（３−（４−アセチル−３−メトキシ− ２−プロピルフェノキシ）プロポキシ）−３，４−ジヒドロ−８−プロピル−２ Ｈ−１−ベンゾビラン−２−カルボン酸（米国特許第４．８８９．８７１号明細 書に開示されている）と比較した効力として表わす。

表　１ ＬＴＢ４拮抗物質に対する相対効力値＋１１ＬＴＢ。

受容体　化学定性 化合物　結　合　ＬＴＢ、　ｆＭＬＰ 例　１　（ｂ）　１．０　（０，３μＭ）　１．０（１，８μＭ）　１．０（５ ，４μＭ） 例　４　０．７０　０．２５　０．３７例　６　０．８８　０．６６　０．３５ （１）データは公知のＬＴＢ、拮抗物質である例１　（ｂ）の化合物を１．０と 定めそれと比較した効力として表わしである。カッコ内の値は例１　（ｂ）の化 合物に対するＩＣｉ。

値（μＭ）を指す。ＩＣｓ。は５０％の抑制を起こすために必要な有効濃度であ る。

本発明化合物は幾つかの周形で投与できる。特に適当な投与法は経口かまたは抑 制剤の作用を局所化するような方法であろう。慢性関節炎のような炎症状態にお いては、化合物を患部関節中に直接注入できる。化合物はまた錠剤、カプセル、 ゛丸剤、散剤または顆粒剤といった経口単位剤形で投与することもできるであろ う。これら化合物は製薬の分野で知られる周形を用いることにより腹腔内、皮下 、または筋肉内に導入できる。膏薬および軟膏の形での局所適用は乾せんの治療 に有用である。選ばれた投与経路に関係なく、製薬分野で公知の常法により化合 物を製薬上容認しうる周形に処方できる。

化合物は幾つかの周形で、例えば錠剤、カプセル、丸剤、散剤、または顆粒剤と いった経口用周形で投与できる。これらはまた製薬分野にとって公知の周形を用 いることにより、血管内、腹腔内、皮下、局所または筋肉内に投与できる。

一般に本発明化合物の単位投薬量は活性成分的５０ｍｇから約５００ｍｇを含む が、約７０ｍｇから約３００ｍｇが特によい。

治療においては有効かつ無毒性の量の化合物が用いられる。本発明化合物による ＬＴＢ、の抑制のための投与計画は、哺乳動物の型、年齢、体重、性別、および 身体的状態、特定の病気とその軽重、投与経路および用いる化合物の種類を含め て、種々な因子に従って選ばれる。

普通に熟練した医師または獣医師は、病状の進行を防止または緩和するのに有効 な化合物量を容易に決定し処方するであろう。そのように進める際、医師あるい は獣医師は最初は比較的低い投薬量を用い、その後最高の効果が得られるまで用 量を増すことができるであろう。一般に、体重１ｋｇ当り約１から２５ａ＋Ｈの 投与範囲で炎症症状の治療を必要とする患者に化合物を投与する。

下記の例は公知の出発原料から本発明化合物を製造する方法を説明するものであ る。上記の開示に述べられた本発明が、これらの例によって主旨においてもまた 範囲においてもｆ／１ＩＦＩＬされると解釈すべきでない。当業者は下・　記の 製造手順の条件および過程について公知の変法を用いることによりこれら化合物 を製造できることを容易に理解するであろう。温度はすべて特に断らない限り摂 氏度である。

米国特許第４．６６５．２０３号明細書（１９８７年５月１２日発行、参考とし て本明細書中に取り入れた）、米国特許第４．８８９，８７１号明細書（１９８ ９年１２月２６日発行、参考として本ＦＩＡＩＩｉｉ書中に取り入れた）、およ び欧州特許願ＥＰ第０２９２９７７号明細書（１９８８年１１月３０日発行）は 本発明化合物の製造に用いられる中間体のうちの若干の製造法を開示している。

例　１ （ａ）　７−（３−（４−アセチル−３−メトキシ−２−プロピルフェノキシ） プロポキシ］−３，４−ジヒドロ−８−プロピル−２Ｈ−１−ベンゾビラン−２ −カルボン酸メチル ７−　（３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロピル−フェノキシ）プ ロポキシ）−３，４−ジヒドロ−８−プロピル−２Ｈ−１−ベンゾビラン−２− カルボン酸メチル（４９３ｍｇ）を、無水炭酸カリウム２７６ｍｇおよびヨウ化 メチル２８２ｍｇを含むアセトン２５ｍ１へ加えた。混合物を約２４時間還流し 、水を加え、次に混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を乾燥し、溶媒を真空 下で除き、残留油状物をシリカゲル上酢酸エチル／ヘキサンの４０／６０混合物 を用いてクロマトグラフィーにかけ純粋なメチルエーテル、７−　（３−（４− アセチル−３−メトキシ−２−プロピルフェノキシ）プロポキシ）−３，４−ジ ヒドロ−８−プロピル−２Ｈ−１−ベンゾビラン−２−カルボン酸メチルを得た 。

例１（ｂ） ７−　（３−（４−アセチル−３−メトキシ−２−プロピルフェノキシ）プロポ キシ）−３，４−ジヒドロ−８−プロピル−２Ｈ−１−ベンゾビラン−２−カル ボン酸（ｂ）　メチルエーテル（ｌ　ａ）　（３４０ｍｇ）を水酸化リチウム（ ２Ｎ　ＬｊＯ）ｆ水溶液０．７ｍ１）を含むメタノール（５ｍｌ）に溶かした。

混合物を室温で一晩かきまぜ、溶媒を真空で除去した。残留物を酢酸エチルと２ Ｎ　ＨＣＩとの間に分配し、有機層を分離し、塩水で洗浄した。揮発性物質を真 空で蒸発させて式ＩＩＩの粗製酸を得た。この物質を溶離剤として酢酸エチル／ ヘキサン／酢酸（４０：６０：０．５）を用いるシリカゲルクロマトグラフィー により精製した。純粋な生成物を酢酸エチル／ヘキサンから再結晶して２００ｍ ｇの生成物、７−Ｃ３−（４−アセチル−３−メトキシ−２−プロピルフェノキ シ）プロポキシ）−３，４−ジヒドロ−８−プロピル−２Ｈ−１−ベンゾビラン −２−カルボン酸、融点６５°〜６８℃、を得た。

微量分析： 実測値：　Ｃ，６９，２２；　Ｈ，７，５３゜理論値：　Ｃ，６９，４０、Ｈ， ７，４９゜ＮＭＲ（ＣＯＣｌハはδ３．７５に一〇ＣＨ！を示す。

例　２ ７−　（３−（４−Ｃ３−（ジメチルアミノ）−１−才キソー２２−プロペニル ）−３−メトキシ−２−プロピルフェノキシフプロポキシ）−３，４−ジヒドロ −８−プロピル−２Ｈ−１−ベンゾビラン−２−カルボン酸メチル 例１（ａ）の化合物（０，９５ｇ、　１．９０ミリモル）をジメチルホルムアミ ド（ＤＭＦ）１．０ｍｌおよびＮ、　Ｎ−ジメチルホルムアミド　ジメチルアセ タール０．３１ＩＩｌ　（２，２６ミリモル）中１１０〜１２０℃で２３．５時 間かきまぜた。反応混合物を冷却し、酢酸エチル／１．　ＯＮ塩酸中に注入した 。酢酸エチル層を水および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で 濃縮して褐色ガムを得た。溶離剤としてｌ：２ヘキサン／酢酸エチル、続いて酢 酸エチルを使用するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより生成 物を得た。分析：　Ｃ５Ｊ４ｓＮＯｔ・　（０，３ＨＩ３）に対して計算： 実測値：Ｃ，６ｇ、７４；　Ｈ，７，８０，Ｎ、２．５１゜理論値：Ｃ，６８， ７４；　Ｈ，７，８６，Ｎ、２．５１゜例　３ ３．４−ジヒドロ−７−（３−（４−（３−イソオキサシリル）−３−メトキシ −２−プロピルフェノキシフプロポキシ〕−８−プロピル−２８−１−ベンゾビ ラン−２−カルボン酸メチル 例２の化合物（６５ｍｇ、０．１１７ミリモル）をメチルアルコール２．　ＯＬ Ｉｌｌおよび水０．５　ｍｌ中でヒドロキシルアミン塩酸塩２０ｍｇ（０，２９ ミリモル）とかきまぜ、反応混合物を１．５時間還流した。反応混合物をエチル エーテルおよび水の中に注入し、エーテル層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上 で乾燥した。溶離剤として１０：１から５二ｌのヘキサン／酢酸エチルを用いる シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより生成物を得た。分析Ｃ１゜ Ｈ２□ＮＯｖ　（５２３，’６３２）に対して計算：実測値：Ｃ，６９，０８； 　Ｈ，７，１７；　Ｎ、２．５９゜理論値：Ｃ，６８，８１；　Ｈ，７，１２； 　Ｎ、２．６７゜例　４ ３．４−ジヒドロ−７−（，３−、（４−（３−イソオキサシリル）−３−メト キシ−２−プロピルフェノキシ）プロポキシゴー８−プロピル−２Ｈ−１−ベン ゾビラン−２−カルボン酸 例３の化合物（６０ｍｇ、０．１１４ミリモル）を４：１メタノール／テトラヒ ドロフラン（ＴＨＦ）２．００１１およびＩＮ水酸化リチウム０．１８ｍ１と混 合した。反応混合物を室温で２．２５時間かきまぜた。混合物をエチルエーテル および水の中に注入し、エーテル層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し 、濃縮した。溶離剤として５：１から３＝１のへ牛サン／酢酸エチル（酢酸１％ ）を使用してシリカゲル上でこの粗製生成物のフラッシュクロマトグラフィーを 行ない生成物を得た（４２ｍｇ、８２．４μモル、収率７２％）。高分解能質量 スペクトル、ｍ／ｅ　５０９．２４２３　（ＣｚＪｓｓＮＯｙに対する計算値５ ０９゜７−　（３−（４−（３−（ジメチルアミノ）−１−オキソ−２２〜プロ ペニル〕−３−メトキシ−２−プロピルフェノキシフプロポキシ）−３，４−ジ ヒドロ−８−プロピル−２Ｈ−１−ベンゾビラン−２−カルボン酸例２の化合物 （０，１１ｇ、　０．１９９ミリモル）を４＝１メタノール／ＴＨＦ３．Ｏａ＋ １およびＩ　Ｍ　ＬｉＯＨ０，３（Ｉｌｌと混合し、０℃で１５分間、次に室温 で２．５時間反応させた。反応混合物を酢酸エチルおよび０．５Ｎ塩酸中に注入 し、酢酸エチル層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮して生成物 を得た。

例　６ ３．４−ジヒドロ−７−（３−（３−メトキシ−２−プロピル−４−（ＩＨ−ピ ラゾール−３−イル）フェノキシ〕プロポキシ〕−８−プロピル−２Ｈ−１−ベ ンゾビラン−２−カルボン酸 例５から得た粗製化合物をメタノール４．０　ｍｌ／水１．０ｍｌ中で０．１　 ａ＋１の抱水ヒドラジンと還流下で２．０時間かきまぜた。反応混合物をＩＮ塩 酸／酢酸エチル中に注入し、酢酸エチル層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で 乾燥し、真空下で濃縮した。溶離剤として５：１から２：ｌのヘキサン／酢酸エ チル（酢酸１％）を使用してシリカゲル上で上記濃縮物のフラッシュクロマトグ ラフィーを行ない、生成物、融点１５６〜１５８℃を得た。分析：Ｃ＊＊Ｈｓ＊ ０＊Ｎｔ・０．３　ＨｔＯに対して計算：実測値：Ｃ，６７，７８，Ｈ，７，２ ０，Ｎ、５．３５゜理論値：（，６７，７６；　Ｈ，７，１８；　Ｎ、５．４５ ゜例　７ ７−　（３−（４−３−（ジメチルアミノ）−１−オキソ−２Ｚ−プロペニル〕 −３−メトキシ−２−（２−プロペニル）フェノキシ〕プロポキシ）−３，４− ジヒドロ−８−プロピル−２Ｈ−１−ベンゾビラン−２−カルボン酸メチル ７−　（３−（４−アセチル−３−メトキシ−２−（２−プロペニル）フェノキ シ〕プロポキシ）−３，４−ジヒドロ−８−プロピル−２Ｈ−１−ベンゾビラン −２＝カルボン酸メチルから出発し、例２記載の手順に従って表題化合物を得た 。

例　８ ３．４−ジヒドロ−７−（３−（３−メトキシ−４−（３−イソオキサシリル） −２−（２−プロペニル）フェノキシ〕プロポキシ〕−８−プロピル−２８−１ −ベンゾビラン−２−カルボン酸メチル 例７の化合物から出発し、例３記載の手順に従って表題化合物を得る。

例　９ ３．４−ジヒドロ−７−（３−（４−（３−イソオキサシリル）−３−メトキシ −２−（２−プロペニル）フェノキシ〕プロポキシ〕−８−プロピル−２８−１ −ベンゾビラン−２−カルボン酸 例８の化合物から出発し、例４記載の手順に従い表題化合物を得る。

例１０ ７−　（３−（４−（３−（ジメチルアミノ）−１−才キソー２Ｚ−プロペニル 〕−３−メトキシ−２−（２−プロペニル）フェノキシ〕プロポキシ）−３，４ −ジヒドロ−８−プロピル−２Ｈ−１−ベンゾビラン−２−カルボン酸 例７の化合物から出発し、例５記載の手順に従い表題化合物を得る。

３．４−ジヒドロ−７−（３−（３−メトキシ−２−（２−プロペニル’）−４ −（ＩＨ−ピラゾール−３−イル）フェノキシ〕プロポキシ〕−８−プロピル− ２Ｈ−■−ベンゾビランー２−カルボン酸 例ＩＯの化合物から出発し、例６記載の手順に従い表題化合物を得る。

例１２ ７−　（３−（２−（シクロプロピルメチル）　−４−（３−（ジメチルアミノ ）−１−オキソ−２２−プロペニルツー３−メトキシフエノキシ〕プロポキシ） −３，４−ジヒドロ−８−プロピル−２８−１−ベンゾビラン−２−カルボン酸 メチル ７−　（３−（４−アセチル−２−（シクロプロピルメチル）−３−メトキシフ ェノキシフプロポキシ〕−３゜４−ジヒドロ−８−プロピル−２Ｈ−１−ベンゾ ビラン−２−カルボン酸メチルから出発し、例２記載の手順に従い表題化合物を 得る。

例１３ ３．４−ジヒドロ−７−（３−（２−（シクロプロピルメチル）−４−（３−イ ソオキサシリル）−３−メトキシフェノキシフプロポキシ〕−８−プロピル−２ Ｈ−１−ベンゾビラン−２−カルボン酸メチル例１２の化合物から出発し、例３ 記載の手順に従い表題化合物を得る。

例Ｉ４ ３．４−ジヒドロ−７−（３−（２−（シクロプロピルメチル）−４−（３−イ ソオキサシリル）−３−メトキシフェノキシフプロポキシ〕−８−プロピル−２ ８−１−ベンゾビラン−２−カルボン酸 例Ｉ３の化合物から出発し、例４記載の手順に従い表題化合物を得る。

例１５ ７−　（３−Ｃ２−（シクロプロピルメチル）　−４−（３−（ジメチルアミノ ）−３−オキソ−２Ｚ−プロペニルツー３−メトキシフエノキシ〕プロポキシ） −３，４−ジヒドロ−８−プロピル−２Ｈ−１−ベンゾビラン−２−カルボン酸 例１２の化合物から出発し、例５記載の手順に従い表題化合物を得る。

例１６ ３．４−ジヒドロ−７−（３−（２−（シクロプロピルメチル）−３−メトキシ −４−（ＩＨ−ピラゾール−３−イル）フェノキシ〕プロポキシ〕−８−プロピ ル−２Ｈ−１−ベンゾビラン−２−カルボン酸例１５の化合物から出発し、例６ 記載の手順に従い表題化合物を得る。

要　約　書 本発明は式（Ｄ を有する化合物、その立体異性体および製薬上容認しつる塩に関する。式（１） の化合物はロイコトリエンＢ４拮抗物質であり、抗炎症剤としてまたしＴｉ１Ｆ 、媒介疾患の治療に有用である。

国際調査報告 ｔｅｅｍ　ＭＭＳＡ１７１０　＋婁す―ツ間四＃　５ｈｅｅ１１７１１　ｒｌｌ 　２１１　Ｍ＋国際調査報告

Claims (23)

【特許請求の範囲】
1. １．式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、Ｒは２から６炭素原子を有するアルキル、２から６炭素原子を有するアル ケニル、２から６炭素原子を有するアルキニル、あるいは−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ３ （式中、Ｒ３は３から５炭素原子を有するシクロアルキルを表わし、ｍは１また は２である）を表わし、Ｒ１は１から４炭素原子を有するアルキルを表わし、Ｒ ２は水素または１から５炭素原子を有するアルキルを表わし、Ｒ４は１から６炭 素原子を有するアルキルを表わし、ｎは１から５の整数であり、ＹはＮＨまたは 酵素を表わす、を有する化合物、その立体異性体および製薬上容認しうる塩。
2. ２．式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、Ｒは２から４炭素原子を有するアルキル、３から４炭素原子を有するアル ケニル、またはシクロプロピルアルキル（このアルキル部分は１から２炭素原子 を有する）を表わし、Ｒ１はメチルまたはエチルを表わし、Ｒ２は水素または１ から３炭素原子を有するアルキルを表わし、ｎは１から３の整数である、 を有する請求項１記載の化合物、ならびにその立体異性体および製薬上容認しう る塩。
3. ３．式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、Ｒはプロピル、２−プロペニル、またはシクロプロピルメチルを表わし、 ＹはＮＨまたは酸素を表わす、を有する請求項１記載の化合物、ならびにその立 体異性体および製薬上容認しうる塩。
4. ４．３，４−ジヒドロ−７−〔３−〔４−（３−イソオキサゾリル）−３−メト キシ−２−プロピルフェノキシ〕プロポキシ〕−８−プロピル−２Ｈ−１−ベン ゾピラン−２−カルボン酸である、請求項３記載の化合物。
5. ５．３，４−ジヒドロ−７−〔３−〔３−メトキシ−２−プロピル−４−（１Ｈ −ピラゾール−３−イル）フェノキシ〕プロポキシ〕−８−プロピル−２Ｈ−１ −ベンゾピラン−２−カルボン酸である、請求項３記載の化合物。
6. ６．ロイコトリエンＢ４で媒介される疾患を治療するための医薬品組成物におい て、治療上有効な量の請求項１記載の化合物および製薬上容認しうる担体を含有 してなる上記組成物。
7. ７．炎症性疾患治療用医薬品組成物において、治療上有効な量の請求項１記載の 化合物および製薬上容認しうる担体を含有してなる上記組成物。
8. ８．炎症性疾患治療用の請求項７記載の医薬品組成物において、治療上有効な量 の請求項２記載の化合物および製薬上容認しうる担体を含有してなる上記組成物 。
9. ９．炎症性疾患治療用の請求項７記載の医薬品組成物において、治療上有効な量 の請求項３記載の化合物および製薬上容認しうる担体を含有してなる上記組成物 。
10. １０．炎症性疾患治療用の請求項７記載の医薬品組成物において、治療上有効な 量の請求項４記載の化合物および製薬上容認しうる担体を含有してなる上記組成 物。
11. １１．炎症性疾患治療用の請求項７記載の医薬品組成物において、治療上有効な 量の請求項５記載の化合物および製薬上容認しうる担体を含有してなる上記組成 物。
12. １２．ロイコトリエンで媒介される疾患の治療法において、かかる治療を必要と する哺乳動物へ治療上有効な量の請求項１記載の化合物を投与することからなる 上記方法。
13. １３．炎症性疾患の治療法において、かかる治療を必要とする哺乳動物へ治療上 有効な量の請求項１記載の化合物を投与することからなる上記方法。
14. １４．炎症性疾患を治療する請求項１３記載の方法において、かかる治療を必要 とする哺乳動物へ治療上有効な量の請求項２記載の化合物を投与することからな る上記方法。
15. １５．炎症性疾患を治療する請求項１３記載の方法において、かかる治療を必要 とする哺乳動物へ治療上有効な量の請求項３記載の化合物を投与することからな る上記方法。
16. １６．炎症性疾患を治療する請求項１３記載の方法において、かかる治療を必要 とする哺乳動物へ治療上有効な量の請求項４記載の化合物を投与することからな る上記方法。
17. １７．炎症性疾患を治療する請求項１３記載の方法において、かかる治療を必要 とする哺乳動物へ治療上有効な量の請求項５記載の化合物を投与することからな る上記方法。
18. １８．炎症性疾患はリウマチ様関節炎である、請求項１３記載の方法。
19. １９．炎症性疾患は乾せんである、請求項１３記載の方法。
20. ２０．炎症性疾患は炎症性腸疾患である、請求項１３記載の方法。
21. ２１．炎症性疾患は痛風である、請求項１３記載の方法。
22. ２２．炎症性疾患は喘息である、請求項１４記載の方法。
23. ２３．炎症性疾患は多発性硬化症である、請求項１３記載の方法。