JPH03504855A - 融合多環式化合物、組成物、製造方法およびｐａｆ拮抗、抗ヒスタミンおよび／または抗炎症剤としてのその使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 Ａ　　エ　ム　　　　　　　リ′告　　およびＰＡＦ　　。 ヒス　（ンおよび　　たは　Ｓ　　　　　の　の溌１と１景 本発明はＰＡＦ拮抗、抗ヒスタミンおよび／または抗炎症剤として有用な化合物 、およびそれらの化合物が必要な哺乳類の処置方法に関する。 Ｇａ］ａｎｔａｙらは、ジ　−　）Ｌｔ　　、ｔフｊ−”ｙ　　）Ｌｔ　　　ミ スユニ、　１９７４．１７巻、１２号、　ｐｐ１３１６−１３２７において種々 の三環式複素環化合物について記載している；例えば、式４．６および７の化合 物および１３１９ページの式Ｉの表１および１３２０および１３２１ページの表 ■。表■のいくつかの化合物はＣＮＳ抑制活性を持つごとく記載されている。ペ ージ１３２４参照。表１中の式Ｉのいくつかの化合物は抗炎症活性を持つごとく 記載されている。 ケトチフエンは式 を持つ抗ヒスタミン剤として知られている。我々が知るかぎりはケトチフエンの ＰＡＦ−拮抗活性は記載されていない。 多数の報告がある種のベンゾ［５，６］シクロへブタ［１，２−ｂｌピリジン誘 導体の抗ヒスタミン活性を記載している。例えば米国特許第３，３２６，９２４ ．３，４０９，６２１．３，４１９，５６３．３，３５７，９８６．４，２８２ ，２３３および４，３３５，０３６号を参照されたい。 ！旦■！豹 下記式１．０の化合物が以下の応用の１つまたはそれ以上の効用を持つであろう ことが見いだされたのは驚きであった：抗ヒスタミン剤および／または抗炎症剤 としての血小板凝集因子（ＰＡＦ）の阻害。これらの化合物は式：またはその薬 学的に受容できる塩または溶媒和物の構造式を持ＱはＣＨ，ＮまたはＮ→０であ る； Ｒ２およびＲ３は同じでも異っていてもよく、各々独立してＨ、アルキル、ＣＦ 、　、ＮＯｌ　、　ハｏ、ＯＲ５、ＮＲ５Ｒ”　マタハ−３（０）＊−アルキル を表わし；式中 Ｒ５およびＲ”は同じでも異なっていてもよく、各々独立してＨ、アルキル、ア シルまたはアロイルから選択され、およびｍは０．　１または２である； には−Ｈ，−Ｈ，または−Ｈ１アルキルまたはアルキル、アルキルまたは−Ｈ， −ＯＨまたは一〇を表わし、ただし、ＬまたはＫが−Ｈ，−ＯＨまたは一〇の場 合、ＫまたはＬの他方は各々−Ｈ２−Ｈまたは−Ｈ，アルキルまたはアルキル、 アルキルで環ＡＩは０．ＳまたはＮから選択される少くとも１つの複素原子を持 つ融合５員環複素環式芳香環を表わし、前記環は随意にアルキル、アリールおよ び了り−ルメチルから選択される１つから３つのＲ基または隣接する環炭素上の ２つのＲ基（Ｒ基はそのような隣接する環原子と一緒になって融合ベンゼンまた はは１つ、２つまたは３つの環窒素原子を持つ融合６員環複素環式芳香環を表わ し； （ｉ）　　ＱがＮまたはＮＨ０である場合（ｉｉ）ＱがＣＨ，ＮまたはＮ→ｏで ある場合：を表わし； Ｕは、Ｗおよびシクロヘプタ環の間の結合が単結合である場合−Ｈまたは−ＯＨ であり； ＷはＣ，ＮまたはＮＨ０であり、シクロへブタ環からＷへ引かれた点線はＷがＣ の場合随意の二重結合を表わし、ＷがＮまたはＮＨ０である場合存在しない； ７員環中の破線は随意の二重結合を表わしている。 ｎは０，１．２または３であり； Ｘは を表わし、式中： Ｒ１はＨ、アルキル、アシルまたはアロイルを表わし、Ｚは０またはＳであり、 および Ｒ１はＨ，アルキル、シクロアルキル、ＣＦ、　、アリ−Ｊし、ヘテロアリール 、ＮＲ’Ｒｈ（式中Ｒ５およびＲｈは前に定義したとうり）、アルキルチオまた はアルコキシを表わし、またはｉｌｌおよびＲ′力（−緒になり、　（ＣＨｚ） ＊　　（式中には融合環を形成するため１゜２または３である）を表わし、 Ｒ”はアルキル、アラルキルまたはアリールを表わし；およびＲ４はＨ１アルキ ルまたは了り−ルを表わす。 Ｒ９はＨ１アルキルまたは了り−ルであり、Ｒ１１１はＨ，アルキル、アリール 、アリールアルキルアロイルおよびヘテロアリールであり、ここで了りール部番 まＨ、ハロゲン、ＮＯ□、ＣＦ３、−ＳＨ、−Ｓ−（アルキル）　、−Ｓ（０） 、−アルキル、アルキル、ＣＯＪＳＣＨｚＯ）Ｉ　ＳＣ（ＯＨ）−　（低級アル キルＮＯｘ　、Ｎ）＋　　（低級アルキル）、Ｎ−（低級アルキル）、、　ＯＨ 、０−（低級アルキル）、Ｏ−（アリール）、Ｏ−（アロイル）、Ｏ−（ヘテロ アロイル）　、ＮＨ　（アシル）、Ｎ（アシル）２、ＮＨ−アロイル、Ｎ−　（ ７　０　イル）ｔ，　ＮＨ　　（ヘテロアロイル）、Ｎ−（ヘテロアリールミＮ から選択される１つまたはそれ以上の置換基で随意に置換されている。 Ｒ１１　はＨ、アルキルまたはアラルキルを表わし；ＦＩｌ！はＨ１低級アルキ ル、０）１，０−（低級アルキル）　、ＳＲ。 Ｓ−（低級アルキル）　、ＮＨ，　、ＮＨ−　（低級アルキル）、Ｎ−（低級ア ルキル）２およびＮＯ（Ｃ・０）−（低級アルキル）を表わし；１７１３はＨ、 アルキル、アリールまたはアリールメチルであり；および ＮＨ４はＨ，　ＣＯＸ［＋，　ＣＨｚＯＨ　、　Ｃ（ＯＲ）−　（低級アルキル ）　、ＮＨ．、ＮＨ−（低級アルキル）、Ｎ−（低級アルキル）２、ＮＨ（Ｃ＝ ０）−　（低級アルキル）　、Ｃｌ！Ｎｌｌｔ，　ｃＦＩｚＮＨ−　（低級アル キル）　、ＣＨｔＮ　　（低級アルキル）、、ＣＯＸ−　（低級アルキル）　、 ＣＯＮＨ．、ＮＯ．、ＣＮ，　ＣＦ。 およびーＳ　（０）　、Ｒ　’！　（式中Ｒ＋ｑはアルキル、アリールまたはア ラルキルを表わす）を表わす。 本発明はまた哺乳類におけるＰＡＦ障害、アレルギーおよび／または炎症の処置 の為の方法も含んでおり、前記哺乳類へ有効量の式１．０の化合物を投与するこ とを特徴としている。 本発明はまたＰＡＦ障害、アレルギーおよび／または炎症の処置の為の薬剤の製 造への式１．０の化合物およびその薬学的に受容できる塩の使用にも関している 。 好適な構造は であり、式中ｘ１は Ｑは好適にはＮまたはＮ−０であり、Ｒ２およびＲ３は好適には両方Ｈである。 ＱがＣＨの場合Ｒ２は好適にはＨであり、Ｒ３はＣＬおよＷは好適にはＣを表わ し、それに結合している点線は二重結合であるか、またはＷはＮを表わし、点線 は存在しない（即ち、一本の共有結合が存在する）。ｘｌは好適にはを表わして いる。 Ｒ′は好適にはメチルまたは２−９３−または４−ピリジルである。 Ｒ４は好適にはＨであり、ｎは好適には１である。 ＫおよびＬは好適には両方とも−Ｈ，−Ｈを表わす。他の好し、ＫはＨ，Ｈを表 わし；およびＬは−ＯＲ，−Ｈまたは一〇を表わす。 下記の化合物は式１．１の好適な化学種である：（式中Ｍｅ−メチル） それらのＰＡＦ−拮抗活性のため式１．１の化合物は哺乳類（例えばヒト）にお いてのアレルギー反応の処置に有用である。 一般に式１．１の化合物はＰＡＦの仲介が含まれる任意の状態の処置に使用され るであろう。 本発明の好適な態様はＰＡＦ−拮抗作用を必要とする哺乳類の処置において、そ のような処置を必要とする哺乳類へのＰＡＦ−拮抗有効量の式２．０の化合物ま たはその薬学的に受容できる塩または溶媒和物の投与を含んでいる。 Ｒ”はアルキル、アラルキルおよびアリールを表わし、残りの置換基は前に定義 したとうりである。この方法において式１．１に対して前に述べた優先事項は等 しく式２．０にも適用されるが、ｘ２は好適にはＮＨまたはＮ−ＣＨ５である。 本方法の１つの好適な実施態様では式 の化合物またはその薬学的に受容できる塩、例えばジフマル酸（アルドリッチ　 ケミカル　カンパニー、ミルウオーキー、ライスコンシンから入手可能）が使用 される。 抗炎症剤として特に有用で、また、弐１．１および２．０の化合物の製造の為の 中間体でもあるのは式３，０の化合物またはその薬学的に受容できる塩または溶 媒和物である。 式中、ｍ、Ｑ、Ｒ”、Ｒ３、Ｒ５，Ｒ６、Ｒ９、Ｒｅａ、Ｒ１１，Ｒ１１，Ｒ１ コおよびＲｅａは前に定義したとうりである。 ｍは０，１または２であり； （ｉ）　　ＱがＮまたはＮＨ０の時： を表わし、または （ｉｉ）ＱがＣＨ，、ＮまたはＮＨ０の時：を表わす０式３．０においてＱ、） ｌ！およびＲ３に対して上で述べら本発明はまた式１．０の組成物および医薬と して適当な担体からなる医薬組成物も請求の範囲に含んでいる。 本発明は更に式１．０の化合物と医薬として適当な担体を混合することを特徴と する医薬組成物を作る方法も含んでいる。 本発明は更に： 物を化合物８．１と反応させ、 ＝Ｓである）　、１１．１の化合物を式８．１の化合物と反応させ式１３の化合 物をヒドロキシルアミンまたは０−置換ヒドロキシルアミンまたはＮ−置換しド ロキシルアミン存在下で反応させる。 ｄ）式９．２の化合物を酸と反応させ、ｅ）式２００の化合物をアルカリまたは アルカリ金属水酸化物と反応させ、 ｆ）　式１７の化合物を適当な酸と反応させ、（式中、ｘ３は を表わし； Ｒ４は随意に置換されたアルキル、アルケニル、アリールまたはアラルキル基を 表わし； Ｒ”およびＲｆは各々独立して低級アルキルを表わすか、または−緒になって２ または３メチレン基のアルカンジイル鎖を表わし； Ｒ’はＨまたはＣ（Ｚ）　Ｉ？　’である。）ｇ）　式１９の化合物を式２０の 化合物と反応させ（式中りは脱離ｈ）　式４．０の化合物を式１９の化合物と反 応させ、ｉ）　式２６の化合物を脱水して化合物２７を生成し、ｊ）化合物３０ を強い水性酸で加水分解して化合物３１を生成し、ｋ）式５．１の化合物を式Ｒ １鵞Ｃｏ、Ｈおよび（Ｒ”Ｃｏ）！Ｏの化合物または（Ｒ”　Ｃ（ｈ）　ｚＯ単 独と）ＩＣＺ存在下反応させる、Ｌ）式５．２の化合物を酸性試薬と反応させる （式中Ａｒは適当なアリール基を表わす）、 ｍ）　　式５．３の化合物をヒドラジン試薬１’１１ｏＮＨＮＨ，および酸触媒 と反応させ、 ｎ）　弐５．４の化合物を酸または過酸と反応させて式６．４の化合物を生成さ せ、 ０）　弐５．５の化合物を加熱溶媒中、適当なアルカリ金属ジチオナイトと反応 させ ｐ）　式５．３の化合物をヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させ、ｑ）式５．３ の化合物を式Ｈ２Ｎ−Ｃ（・ＮＨ）Ｒ’　Ｃ式中、ＲＦはＨ１低級アルキル、０ １（ＳＯ−（低級アルキル）、Ｓ）Ｉ、Ｓ−（低級アルキル）　、ＮＨ２、Ｎ） ｌ−（低級アルキル）、Ｎ−（低級アルキル）２およびＮ１１（Ｃ＝Ｏ）−（低 級アルキル）の１つを表わす〕と反応させ、ｒ）　式５．３の化合物を式ＨＪＣ （＝Ｏ）Ｃ）ＩｚＥ　Ｃ式中、ＥはＣｌ０２Ｃ（・０）−（低級アルキル）　、 Ｃ０Ｚ−（低級アルキル）　、Ｃ０ＮＨ！、Ｎｏｔ　、ＣＮ、　５（ｈＣ）Ｉｓ およびＣｈの間からとられる〕と反応させ：Ｓ）　式６．０の化合物をホルムア ミド、Ｐ−トルエンスルホン酸およびＮ、Ｎ’、Ｎ“−メチリジントリスホルム アミド（ＨＣ（ＮＨＣＨＯ）　りと反応させ、 ｔ）　式５．６の化合物をヒドラジンと反応させ続いて酸化するの溶解度のごと きある種の物理的性質についてはＭ離塩基形はその各々の塩形といくぶん異なっ ているが、本発明の目的については塩はその各々の遊離塩基形と等価である。 すべてのそのような酸、塩基および四級塩は本発明の範囲内の薬学的に受容でき る塩と解され、すべての酸および塩基塩は本発明の目的には対応する化合物の遊 離形と等価と考えられる。 ここで特に指示しないかぎり、下に掲げた術語は下記のような意味を持っている ： アルキル（−（Ｓｏ□）ｌｌ−アルキル、アルキルチオ、アルコキシ、アルキル アミノおよびジアルキルアミノのアルキル部分を含む）−１から８の炭素原子を 持つ直鎖または分枝、飽和炭化水素鎖を表わす。例えば、メチル、ｎ−プロピル 、イソプロピル、第三ブチル、第ニブチルなど； ハローフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを表わス；りである）基を表わす ； シクロアルキル−３から８の炭素原子を持つ飽和炭素環式環を表わし、好適であ るのは５から７炭素原子、例えばシクロヘキシル； アリール（アロイルおよびアリールアルキルのアリール部分を含む）−６から１ ５炭素原子を持つ炭素環状基で少くとも１つのベンゼン環を表わし、炭素環状基 のすべての利用できる置換可能な炭素原子は可能な結合点を意味し、そこで炭素 環状基は随意にハロ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル−３（０） 　、−、フェノキシ、ＣＦ、　、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、 Ｎｏ、　、カルボキシルまたは−Ｃ００−アルキルから別々に選択される１から ３の置換基で置換されてもよく、好適なアリールはフェニルまたは上記の１から ３の置換基で値されたフェニルである； アルカンジイル−１から２０の炭素原子を持つ、二価、直鎖または分枝炭化水素 鎖を表わし、好適には１から６の炭素原子で、その同じまたは異なった炭素原子 から２つの利用可能な結合が存在している、例えば、メチレン、エチレン、エチ リデン、ＣＨｚＣＨｚＣＨｚ−１ＣＨｚＣＨＣ）Ｉｓ、　ＣＨＣＨｚＣ）Ｉｓ等 。 アルケニル−少くとも１つの炭素二重結合を持ち、２から１２の炭素原子（好適 には３から６の炭素原子）を含む直鎖または分枝炭素鎖を表わす； うり）を表わす；および ヘテロアリール−炭素環状環構造を中断している０、Ｓ、Ｎ→０および／または Ｎから選択される少くとも１つのへテロ原子を持ち、芳香族特性を提供するため に十分な数の非局在化パイ電子を持つ環状基を表わし、ここでヘテロアリール基 は好適には２から１４の炭素原子を持ち、ハロ、アルキル、ヒドロキシ、アルコ キシ、アルキル−Ｓ　（０）　、−、フェノキシ、ＣＦｓ　、アミノ、アルキル アミノ、ジアルキルアミノ、ＮＯ□、カルボキシルまたは−Ｃ００−アルキルか ら別々に選択される１から３の置換基で随意に置換されており、その任意の利用 可能な炭素原子はヘテロアリール基の結合点として機能してもよく、適したヘテ ロアリール基としては２−または３−フラニル、２−または３−チェニル、２− １３−または４−ピリジニル、２−１４−または５−チアゾリル、２−１４−ま たは５−イミダゾリル、２−１３−１５−または６−ピリミジニル、２−または ３−ピラジニル、３−または４−ピリダジニル、３−１５−または６−　［Ｌ２ ゜４−トリアジニル１．２−１３−１４−１５−１６−または７−ベンゾフラニ ル、２−２３−１４−１５−１６−または７−インドリル、３−１４−または５ −ピラゾリル、２−１４−または５−オキサシリルなどが挙げられる。 ルは上に定義したとうり）を表わす。 ら選択されるヘテロ原子を持つ融合５員へテロ環状芳香環、または炭素原子に加 えて２または３の環窒素原子を持つ６員へテロ環状芳香環を表わす、５員環は２ つの二重結合を持ち、６員環は３つの二重結合を持っている。当業者はそのよう な融合芳香環中のＯ，ＳおよびＮヘテロ原子の可能な組合せを認識できるであろ うし、すべての本発明の一部である０例えば、環へテロ原子として１つの０また はＳ原子を含んでいるだけの５員融合環系においては、ＯまたはＳは３つの位置 をとりうる。同様に、６員ヘテロ環状芳香環中に２つのＮ原子がある場合、２つ の窒素原子に対して６つの可能な異性変異体が存在する。すべてのそのような可 能性は本発明の範囲内と考えられる。 式４．０ ４．０ の化合物は本分野においはて既知の一般的方法に従って製造される。例えば、式 ４．０の化合物は通常のへテロ環形成反応（例えば、分子内または分子開閉環） により製造されるであろう。 そのような閉環のための１つの特に有用な出発物質は式６．０の化合物またはそ の適当な誘導体である。 ６．０ 適当な誘導体の例および式４．０の化合物形成のためのへテロ環−形成反応は以 下に例示されており、当業者にはよく知られてシおよびカルボニル基は（即ちＫ およびＬ中のごとき〕以下に説明するごとくヘテロ環−形成反応に続いて導入さ れてもよい。 式４．０の化合物は下記のＡ−１項に例示した閉環または他の反応により製造さ れるであろう： を製造するには式５．１の化合物を例えば、式Ｒ”ＣＯ，Ｈおよび（Ｒ”Ｃ０ｈ Ｏ、または（Ｒ”Ｃｏ）□０単独など、および無水ＨＣＺガスと反応させる二 この反応はＪ、Ｍｅｄ、Ｃｈｅｍ　（１９７４，１７，１３１６）　、Ｃｈｅ＋ ｍ、Ｃｏｍｍｕｎ。 （１９７０，７５４）および　Ｃｈｅｍ、Ｃｏｇｓ＋ｕｎ、　（１９７０，２７ ４）に記載されている標準的−触法である。臭化水素（ヨウ化水素または弗化水 素はだめであるが）は塩化水素と置換してもよい。臭化水素ガスよりも水溶液が 使用されるであろうから導入される水と反応させるため十分量の（Ｒ”　Ｃｏ） 　ｔｏが使用される。同様に、ガス性の酸に代わって塩化水素水溶液を使用して もよい。無水塩化水素ガスに置き換われる（好適に）他のものは無水エタノール （またはメタノール）およびＲ”Ｃ０ＣＺの１：１混合物である。 アルコールおよび酸塩化物は反応してエステルのみでなく必要とされる無水塩化 水素も産生ずる。 式５．１の化合物はＪ、Ｍｅｃ！、Ｃｈｅ＋＋ｓ　（１９７４，１７，１３１６ ）　、およびＪ、Ｍｅｄ、Ｃｈｅｍ　（１９８４，２７，２０）に記載されてい るごとくして製造される。これらの文献に記載されている標準法に従ったある種 の市販の入手能な出発物質の使用によりα−オキシイミノケトン５．１が供給さ れる。１−ペンゾスベロンおよびシクロへブテニルピリジンがこれらの出発物質 のよい例であり、それらはアルドリンチ　ケミカル　Ｃｏ、　　ミリウォーキー 、ライスコンシン、［１，Ｓ、Ａから入手可能である。 Ｂ１式４．１の化合物を例えばＨ２Ｓおよびカリウム第三ブトキシドとＮ、Ｎ− ジメチルホルムアミド中で反応させることにより式４．１の化合物は式４．０の 化合物に変換されるであろう（環でいる。硫化水素カリウムもまた当然働くが硫 化水素およびカリウムｔｅｒ　ｔ−ブトキシドの組合せが好適である。またカリ ウムイオンを任意のアルカリ金属カチオンに置き換えてもよく、また、Ｎ、Ｎ− ジメチルホルムアミドを任意の液体三級アミドと置き換えてもよい、任意の適し た温度が用いられるであろう０例えば０−１００°Ｃ１好適には約２５°Ｃ０Ｃ ０式４．１の化合物を弐ＲＩＯＮＨ１の化合物と反応させることにより式４．１ の化合物は式４．０の化合物に変換されるであろうこの反応はオキサゾロケトン （４，１）からイミダゾロケトン（４，３）を作る一般法を表わしている。Ｊ、 Ｍｅｄ、Ｃｈｅｗ　（１９７４，１７，１３１６）はこの反応のいくつかの例を 記載している。好適には反応は封管中で実施されるであろう（即ち、大気圧より 高い圧力で）。 何の溶媒も用いないのが良好であるが、不活性で高沸点の溶媒を使用してもよい 。任意の適した温度が使用されるが、好適には温度は上げた方がよく　（例えば 〉１００°Ｃ）；もっと好適には、温度が約１３０−１４０℃であるべきである 。 Ｄ、弐５６２の化合物を酸性試薬と反応させることにより式いる）が製造される ： 式中Ａｒは所望のＲ２およびＲ３置換基を生じる適切なアリール基を表わしてい る。この型の反応はロビンソンのモノグラフ“フィッシャー　インドール合成″ （ウィリー、ニューヨーク。 １９８３　）の教えにあるごとく良く知られている。フィッシャーインドール合 成はまたマーチにより引用された多数のレビューの主題でもある（“有機化学の 進歩；反応、機構および構造”ウィリー、ニューヨーク、　１９８５．　ｐ、１ ０３３）。酸性試薬はただ１つの必要とされるものであり、溶媒および温度同様 にその試薬は広く変化するであろう。式５．２のアリール　ヒドラゾンは本分野 でよく知られた方法により上記式６．０の化合物から容易に製造される。 ８９式５．３の化合物とヒドラジン試薬ＲＩＯＮＨＮ）Ｉｔおよび酸触媒を表わ している）が製造される二 この反応はＪ、Ｈｅｔ、ＣｈｅＩｌ、　　（１９８２，１９，１３５５）に例示 されている。 適した触媒としては例えば酢酸およびトルエンスルホン酸が挙げられる０反応は 種々の溶媒で実施できるがその中でもｎ−ブタノールが好適である。トルエンも また溶媒として使用できる。 反応の時間および温度は基質として使用された式５．３の特定のエナミノンに従 って変化する。 式５゜３の化合物は式６．０の化合物とＮＪ−ジメチルホルムアミド　ジメチル アセクールのごとき適切なアミドとの反応により製造される： この反応はＪ、Ｈｅｔ、Ｃｈｅｍ、　　（１９８２，１９，１３５５）に例示さ れている。 エナミノン５．３の製造にはＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド　ジメチルアセクー ルが唯一の試薬として必要とされ、この好適なアミド−アセタールの構造は変化 してもよい、それ故、Ｒ”（Ｒゝ）ＮＣ（０）Ｒ’をそれに替えて使用してもよ い、ＲａおよびＲ″（それらは同じでも異なっていてもよい）は低級アルキルの 中から選択されてもまたは一緒になって４から６の長さで変化するＣ〜原子の鎖 を表わしてもよい。得られるアザ環は５−から７−員である　ＲｃはＨまたは低 級アルキルであろう。反応はＯから〉１００°Ｃの範囲の温度で実施されるであ ろうが、好適な温度はアミド−アセクールの沸点である。 Ｆ１式５．４の適当な化合物と酸または過酸とを反応させることにより式４．０ の化合物（環 を表わす）がまた製造されるであろう：Ｒ１’？およびＲＩｌｌは同じでも異な っていてもよいが、Ｃ，−Ｃ，の直鎖、分枝または環状アルキルであるか、また はＲＩ７およびＲＩｌｌが互いに一緒になり、メチレン基を中断する更なるヘテ ロ原子を随意に持つヘテロ環を作ってもよい（例えばモルホリン）。 適した酸および過酸としてはｐ−）ルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、およ びトリフルオロメタンスルホン酸；および過安息香酸、ｍ−クロロ過安息香酸、 過酢酸および過トリフルオロ酢酸が含まれる０通した溶媒としてはベンゼン、ト ルエン、キシレンおよびｔｅｒ　ｔ−ブチルベンゼン、ジクロロメタン、四塩化 炭素、クロロホルムおよび１，２−ジクロロエタンが含まれる。 反応に効果を及ぼすために酸が使用された場合、溶液は好適には加熱され、より 好適には溶媒の沸点に加熱される。過酸が使用された場合、典型的には加熱は不 必要であるが望ましいことではあろう。もし過酸を含む溶液が加熱されるなら、 安定化剤を添加せねばならず、好適な安定剤は４．４′−チオビス−６−ｔｅｒ ｔ−ブチル−ｍ−クレゾールである。 式５．４の化合物は式７．０の化合物から製造できる。 上記の反応は当業者にはよく知られている、例えばフインレーのモノグラフ“ト リアゾール：１，２．３″　（“ヘテロ環状化合物の化学′３９巻、ウィリー、 ニューヨーク、　１９８０）を参照されたい。ここの場合、中間体トリアゾリン ５．４を生成する反応は不活性、高沸点溶媒中、アジド（Ｒ”Ｎｓ）およびエナ ミン７．０の化合物を加熱することにより実施される０反応温度は上げられ（＞ 　１００°Ｃ）、好適な温度は溶媒の沸点である。好適な溶媒はトルエンである 。 α−ジケトン６．０から必要とされるエナミン７．０を製造するための方法は標 準的方法であり；“エナミン”　（２および８章、マルセルデノカー、ニューヨ ーク、１９６９）に見ることができる。 トリアゾリン（５，４）形成およびエナミン（７，０）形成は都合よくα−ジケ トン６．０から始まる単一の工程に一緒にすることができるであろう、結合の利 点は中間点エナミン（７，０）を分離または精製する必要がなく、生成したその 場で使用される。この過程においては、化合物６．０はアミン（１？”　７Ｒ’ 　”ＮＨ）およびアジド（Ｒ”Ｎ３）の両方を含む溶媒中で加熱される。反応不 活性で高沸点へ溶媒が使用され、反応の温度を上昇させる（　＞　１００℃）。 好適な温度は溶媒の沸点であり、好適な溶媒はトルエンである。 キシレンおよびｔｅｒ　ｔ−ブチルベンゼンのごとき他の溶媒もまた使用できる 。 Ｒ１３は前に定義したとうり）； この反応は熱溶媒中、中間体５．５を適当なアルカリ金属ジチオナイト（ＮｚＳ ｚＯ−）で還元することにより実施され、それにより単離されない還元生成物は ピロロケトン４．７へ自発的に連化する。 ナトリウムは好適な金属カチオンであり、好適な温度は溶媒の沸点である。溶媒 は好適には水可溶性アルコール（好適にはメタノールまたはエタノールのような 水と混和するアルコール）を含む水溶液である。 式５．５の化合物は式６．０の化合物から製造できる：この反応においては、中 間体α−ジケトン６．０はα−ジケトンおよびジメチルアミンのモノヒドラゾン ０＝Ｃ（Ｒ９）−Ｃ（ＲＩＯ）＝Ｎ−ＮＭｅｚで処理される。ヒドラジンおよび ６．０をアルカリ金属アルコキシドを含む無水アルコール中に溶解し、反応させ る、例えば０から６０°Ｃの範囲の温度で１５分から４日間。 好適なジメチルアミン以外の二級アミンもまた使用できる；他のそのようなアミ ンはＨＮＲ１７ＲＩ″Ｃ式中Ｒ′′および１ｉｊ１１は前に定義したとうり）で 表わされる。溶媒および塩基として各々使用されるアルコールおよびアルコキシ ドで好適であるのはエタノールおよびエトキシドである。好適なアルカリ金属カ チオンはカリウム　イオンである。 α−メチレンケトンからのピロロケトンの合成は当業者にはよく知られており、 一部は総説（シンセシス、１９７６、２８１−３０４）の主題である。この総説 のものよりもより最近の方法はＪ、Ｃｈｅｍ。 Ｓｏｃ、　０９８７．　Ｐｅｒｋｉｎ　Ｔｒａｎｓ　１．２８２９）およびＣｈ ｅｍ、Ｃｏｍａ＋ｕｎ。 １９８６、３０３）の教えである。Ｃｈｅｍ、Ｂｅｒ（１９７７、１１０，４９ １）はここで使用された特別の方法を教えている。 わす）を製造するには式５．３の化合物をヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させ る： こノ反応ハ　　ムはＵ互［旦ｆ　Ｂｅｔ幻１Ω且星旦」■。お１ニー（１９７７ ゜１４、３４５）およびｎμ躬］幻山基肌り旺鉦影ムエμ声出よＪ肚、−Ｎａｕ ｋ　（１９５４，４７）　　（Ｃｈｅｍ、Ａｂｓｔｒ、（１９５５）、　４９． ６０９０；も参照されたい）に記載されている標準的−膜性である。反応は、水 、低級アルコール、水および水に混和する低級アルコールの組合せまたは水およ び水と混和するエーテル性溶媒の組合せのごとき溶媒中で実施される。水−混和 アルコール性およびエーテル性溶媒の例はメタノールはおよびエタノール、およ びジオキサンおよび１．２−ジメトキシエタンである。好適な溶媒は、例えばメ タノールおよび水性ジオキサンである。 反応はＯ″Ｃから溶媒の沸点の範囲の温度で実施されるが、好適であるのは溶媒 の沸点である。 １、弐４．１１の化合物 ルキシ、ＯＢ、　Ｏ−（低級アルキル）、ＳＨ，Ｓ−（低級アルキル）、ＮＬ　 、Ｎ）Ｉ−（低級アルキル）、Ｎ−（低級アルキル）２、およびＮＨ（Ｃ・０） −（低級アルキル）の１つを表わす）を表わす〕を製造するには、式５．３の化 合物を式Ｈ，Ｎ−Ｃ（・Ｎ）Ｉ）Ｉ？Ｙ（式中ＲＹは前に定したとうり）の化合 物と反応させる： 式Ｈ，Ｎ−Ｃ（・Ｎ１（）ＲＹの化合物は市販で入手可能かまたは当業者には既 知の方法により製造される。例えば、アルドリッチ　ケミカル　Ｃｏ、はＲＹが ＮＨｔ（グアニジン）　、ＯＨ（尿素）、Ｈ（ホルムアミジン）およびＳＣＨ， （Ｓ−メチルチオプソイド尿素）である化合物を販売している。 式４．１１の化合物を得る式５，３の化合物の反応はＪｏｕｒｎａｌ　ｏｆＨｅ ｔｅｒｏｃ　ｃｌｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒ　　（１９８３＋　２（Ｌ　６４９） およびＣｈｅｍｉｓｃｈｅＢｅｒｉｃｈｔｅ（１９６４，９７，３３９７）に記 載されている標準法である。 ＲＶがＳ−（低級アルキル）である式４．１１の化合物はＲ７がＨｌｏＨ，Ｏ− （低級アルキル）　、Ｓ）Ｉ、　ＮＨｚ　、Ｎｆｌ　　（低級アルキル）、Ｎ− （低級アルキル）２、およびＮＨ（Ｃ＝０）−（低級アルキル）である式４．１ １の化合物へ変換されるであろう。これらの変換を実施するための方法は標準的 であり当業者には既知である。 を表わす）を製造するには、式５．３の化合物を式Ｈ２ＮＧ（・０）ＣＨ！Ｅ（ ＥはＣ）ＩＯ、Ｃ（−〇）−（低級アルキル）　、Ｃ０ｚ−（低球７）Ｌ／キル ）、Ｃ０Ｎ）Ｉｔ　、ＮＯｔ　、　ＣＮ、　５ＯｔＣＨｓ　　およびＣＦ、　ｃ ｖ間がらとられる）の化合物と反応させる 弐ＨｚＮＣ（＝Ｏ）ＣＨｔＥの化合物は市販品で入手可能であるが、また当業者 に既知の方法により製造される。 式４．１２の化合物を得る式５．３の化合物の反応は、Ｉｚｖｅｓｔ。 Ａｋａｄ、　Ｎａｕｋ　Ｓ、Ｓ、Ｓ、Ｒ０ｔｄｅ１．　　Ｋｈｉｍ、Ｎａｕｋ　 １９５４，４７）　Ｃｈｅｍ、Ａｂｓｔｒ。 （１９５５）　、　４９．６０９０　、もまた参照されたい）に記載されている 標準法である。 Ｋ０式４．０の化合物 金物から直接製造される： Ｊ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、　（１９６９，Ｃ，１６３５）　は６．０に類イ以した α−メチレンケトンからそのようなピリミジンケトンをいかにして作るかを教え ている。反応はα−メチレンケトンをホルムアミド、ｐ−トルエンスルホン酸お よびＮ、Ｎ’、Ｎ’−メチリジントリスホルムアミド（ＨＣ（Ｎ）ＩｃＨＯ）　 ３）で高温で所望の反応生成物を生成するのに十分な時間処理することを必要と する。好適な温度は約１６０°Ｃである。 を表わす）は式５．６の化合物から製造されるであろう：この反応はＪ、Ａｍ、 Ｃｈｅ＋ｗ、Ｓｏｃ、　（１９７９，１０１、７６６）に議論されているごとく ２つの工程で実施されるであろう、第１の工程においては中間体５．６は水性ま たは無水溶媒中でヒドラジンで処理される。 好適な溶媒は水性テトラヒドロフランである。ジオキサン、１゜２−ジメトキシ エタンおよびエタノールのような他の反応不活性で水可溶性溶媒を水と組合せて 使用してもよい、第１の工程は−５から５０°Ｃの範囲の温度で実施され、好適 な温度は２５°Ｃである。反応時間は使用される特定の基質に依存して、数分か ら２４時間まで変化するであろう。 第１の工程が完了したら（モニターして決定される）、第２の工程が始められる 。酸化剤を前の溶液へ添加し、空気存在下攪拌する。好適な酸化剤はｐｔｏ□で あるが、他の酸化剤もまた使用できる。白金がその例である。第２工程は約２５ から約１００℃の範囲の温度で実施され、最高温度は使用される溶媒の沸点によ り決定されている。 式５．６の化合物は式７．０の化合物から製造されるであろう：このエナミン　 アルキル化は当業者にはよく知られており、常法、例えば“エナミン”　（第４ および８章、マルセルデッカー、ニューヨーク、　１９６９）によりもたらされ ている、この反応はα−ハロアセトアルデヒドを反応成分として必要とし、フッ 素を除く任意のハロゲン置換基が有用である。好適な反応成分はα−ブロモアセ トアルデヒドである。 弐６．０の共通の中間体は種々の方法により製造できる、例えばＬ１１四α倶、 　（１９６６、３Ｌ　３４４６）およびＪ、Ｍｅｄ、Ｃｈｅｍ、　（１９８４， ２７，２０）に記載されている方法： 第１工程に必要とされる試薬はエタノールのごとき適切な溶媒に溶解された亜硫 酸水素ナトリウムである。別のアルカリ金属カチオンもナトリウムイオンに換わ り得る。エタノールの換わりに他のアルコールを使用してもよい、この工程は好 適には還流温度で実施され、生じる亜硫酸水素付加体が沈澱すると終了される。 もしくは、長時間にわたり進まない反応は時間を変化させて実施されるであろう 。 第２の工程においては、沈澱した亜硫酸水素付加体が所望のα−ジケトン６．０ へ加水分解される。加水分解は通した温度において（例えば約２５°Ｃ）希塩酸 水溶液およびジクロロメタンからなる付加体の２相混合物を攪拌することにより 実施される。 ジクロロメタンの機能は式６．０の所望の化合物をそれが形成されたらできるだ け速く水から抽出することである：しかしながら、それを行うことは不必要かも しれない。他の希水性酸、例えば硫酸または酢酸を塩酸と置き換えてもよい、任 意の反応不活性で水と混和しない溶媒を抽出の為にジクロロメタンの換わりに使 用してもよい一例としては四塩化炭素、クロロホルム、トルエン、１．２−ジク ロロエタンが挙げられる。加水分解はまた０°Ｃから１００°Ｃの範囲の温度で 実施されるが、２５℃の温度が好適である。 方法で製造され、式１．０のある種の他の化合物（ＱがＣＢまたは生成する： 通した塩基の代表的例はピリジンおよびトリエチルアミンである。しは適切な脱 離を表わす。例えば、もしＺが０またはＳであれば、式８．］　の化合物はアシ ルハライド（例えば、Ｌ＝Ａあろう、もしくは、もし脱Ｈ基がヒドロキシである なら、化合物１．１を生成するのに結合試薬が用いられるであろう。結合試薬の 例としてはＮ、Ｎ’−ジシクロへキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）およびＮ、Ｎ ’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）が挙げられる。 脱離基はまたアルコキシでもよく、その場合、弐１．１の化合物は式９．１の化 合物を過剰の弐８．１の化合物と還流することにより生成されるであろう。 一般式９．１の化合物は対応するカルバメー）１０．１がら基Ｃ００Ｉ？’を切 断することにより製造される。例えば酸加水分解（例えばＨＣＩ”）または塩基 加水分解（例えばＭＯ）ｌ）により：式中Ｒ′は切断反応を妨害しない基である 、例えばＲ６はエチル、Ｃ１５ＣＣＨｚまたはビニールのごとき随意に置換され たアルキル、アルケニル、アリールまたはアラルキル基である。もしくはＲ−の 性質に基づいて（当業者により決定されるごとく）化合物１０．１は有機金属試 薬（例えばＣＨ２Ｃｌ）、還元体または還元剤（例えば酸中のＺｎ）などで処理 して式９．１の化合物を形成させる。 弐１０．１ノ化合物（Ｒ’カーＣＨ２ＣＣｌ２　テアル）をＺｎ、　Ｒ’Ｃ０ｔ Ｈト加熱して、次に（Ｒ’Ｃ０ｈＯと加熱して反応させることにより式１ｏ９１ の化合物は式９．１の化合物を単離することなく直接式１．１の化合物へ変換さ れるであろう。 化合物９．１は下に示した式１１．１のＮ−アルキル化合物から米国特許第４， ２８２，２３３および４，３３５，０３６号に記載されている方法で製造される 。 当業者には明らかであろうごとく化合物１１．１を化合物９．１へ変換する他の 方法がある０例えば、化合Ｔｈ１１．１をＢｒＣＮでフォンブラウン反応条件下 処理するとニトリル１２を与えるであろう。 水性塩基性かまたは酸性条件下でのニトリルの加水分解または例えば水素化アル ミニウムリチウムでのそれの還元により化合物９．１が生成されるであろう。 （ハ）弐１．２の化合物（式中Ｚは０またはＳである）はＮ−アルキル化合物１ １．１のアシルハライドまたはアシル酸無水物のごとき弐８６１　の適当な化合 物による直接変換を用いる異なった方法によっても製造されるであろう。好適に は反応は適切な求核試薬（例えばＬｉＩ等）および溶媒（例えばトルエン、ジオ キサンまたはキシレン）の存在下実施される。適当な塩基を添加してもよく、加 熱が必要とされるであろう、典型的には５０−１５０℃の範囲の温度（好適には １００−１２０’Ｃ）が利用される。 を表わす）は式１３の化合物から製造されるであろう：例示された反応は弐１３ のケトンおよび１−２当量のヒドロキシルアミンまたは〇−置換ヒドロキシルア ミン（即ちＨＯＮＯＲ’）またはＮ−置換ヒドロキシルアミン（Ｉ２ＩＩＩちｌ ？　’　ＮＨＯＦＩ）　　の間で起こる。 ヒドロキシルアミンからのオキシム（１５）、および〇−置換ヒドロキシルアミ ンからのオキシムエーテル（１４）の生成は当業者にはよく知られている反応で ある。Ｎ−置換ヒドロキシルアミンの反応による式１４のニトロン（例示されて いるＮ−原子は陽荷電を運んでいる）の生成も同様である。 これらの反応の各々は溶媒中で実施される、例えばメタノール、エタノールまた はブタノールのごときアルコール性溶媒。 アルコール性溶媒と水との混合物もまた通している。好適な溶媒はエタノールで ある。 反応は０°Ｃから選択された溶媒の還流温度の範囲の種々の温度で実施されるで あろう。オキシムおよびオジム０−エーテル形成のだめの好適な温度範囲は０° Ｃから２５°Ｃである。ケトンとＮ−置換ヒドロキシルアミンの反応に好適な温 度は使用された溶媒の還流温度である。 酸付加塩から選択された試薬を遊離することが必要であるだろう（もし、試薬が この形で供給されるなら）、そうするには塩基が必要とされ、適した塩基は三級 アミン塩基、ＦＩｔ″ＣＯ，−およびＭ’ＯＨ−である。ピリジン、トリエチル アミンおよびジイソプロピルエチルアミンは適した三級アミン塩基の例であり、 一方力チオンｒはＮａ′″、Ｋ”またはＬｉ゛であろう９反応場所で試薬を遊離 させ、所望の縮合を実施する為、これらの塩基は酸付加塩、ケトンおよび溶媒と 混合されるであろう０反応の場所においての試薬のａ離は好適な方法である。 （Ｃ）　　式１．０を持つ本発明のある種の化合物（式中ＱはＣＢまた適した酸 は鉱酸または強有機酸である。濃い硫酸、塩酸、臭化水素酸、フッ化水素および ポリリン酸が適した鉱酸の例である。トリフルオロメタンスルホン酸、メタンス ルホン酸、およびイートン試薬、メタンスルホン酸および五酸化リンの混合物は 強い有機酸の例である。好適な酸はトリフルオロメタンスルホン酸である。 反応は約−１０°Ｃから＋１５０°Ｃの温度で実施でき、好適には約＋２５°Ｃ から＋１００°Ｃで実施される。 式９．２の化合物を合成するには、式１００の化合物をトリメチルシリルアジド （（ＣＨｓ）　ｔｓｉＪの式を持ち、アルドリッチ　ケミカル　Ｃｏ、から市販 され入手可能）と反応さセる：式９．２の化合物を得る反応は“１．３−双極付 加環化化学”（Ａ、Ｐａｄｎａ　編、ウィリー、ニューヨーク、１９８４．　ｐ ６２Ｂ）に記載されている標準法である。 式１００の化合物を製造するには、塩基存在下、式１０１および１０２の化合物 を互いに反応させる： 式１０１および１０２の化合物の反応は釘ｎｔｈｅｓｉ■１９７Ｂ、　３０７） 。 Ｂｕ　Ｉ　１．Ｓｏｃ、Ｃｈｉｍ、Ｆｒａｎｃｅ　（１９７５＋　７７９＞およ びＴｅＬｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔｅｒｓ（１９７０，２６５９）に記載され ている標準的−触法を表わしでいる。 式１０１の化合物は市販品として人手可能かまたは当業者には既知の方法により 製造される。例えば、ファルシャン　ラボラトリ−は式１０１の化合物（４−フ ェニル−１−ブチン）（式中ＱはＣＨでありＲ２およびＲ３は両方ともＨである ）を販売している。 弐１０２の化合物を製造するには式１０３の化合物をチオニルクロリド、オキザ リル　クロリド、ホスゲン、オキシ塩化リンまたは五塩化リンから取られる試薬 と反応させる：化合物１０３と前述の試薬との反応は標準的方法であり、当業者 にはよく知られている。 弐１０３の化合物は市販品で入手可能かまたは当業者には既知の方法により製造 される。例えばランカスターシンセシスＬｔｄ。 は式１０３の化合物（１−アセチル−４−ピペリジンカルボン＃）（式中ｎは１ であり、Ｒ’はＨでありおよびＸＩはアセトアミドである）を販売している。 よびヘテロアロイルを表わす）を表わす〕は式２００の化合物をアルカリまたは アルカリ金属水酸化物、希有機または無機酸または水と放置することにより製造 されるであろう。 上に説明した反応は“ヘテロ間化合物″５章、ｐ１３９、ジオンウィリーアンド サン（１９６７）により詳細に説明されている。 式１８の化合物（式中ＷはＣを表わし、点線は二重結合を表わす）は以下に説明 するごとく式４．０の化合物から製造できるニア を表わし、Ｒ１は前に定義したとうりであり、Ｒ”およびＲｆは各々独立して低 級アルキルを表わすかまたは一緒になって２または３メチレン基のアルカンジイ ル鎖を表わし、およびＭは金属である。 例えばＭｇＸ（Ｘ＝ＣＬ　ＢｒまたはＩ）　、Ｌｊ、　Ｎａ、　Ｋなど。Ｒ’は ＨまたはＣ（Ｚ）　Ｒ’である。これらの反応はエーテル、トルエンまたはＴＨ Ｆのごとき反応不活性溶媒中、約−７８°がら約５０’Ｃの範囲の温度で一般的 には実施される。 下記式１８の化合物は式１７の化合物を適切な酸と反応させることにより製造さ れる。 通した酸には酢酸および無水酢酸の混合物に溶解した塩酸が含まれる。好適な溶 媒は過剰の酢酸および無水酢酸の混合物である。脱水に好適な温度は約１００″ Ｃであり：および好適な温度はモニタリングにより決定されるべきである。より 低い温度は副反応が避けられる。この方法のより詳細な点はまたＪ、Ｍｅｄ。 川明、１１９７４．１７．１３１６）を参照されたい。 式１０．１および１１．１の化合物（式中ＷはＮを表わし、点線は存在しない） は適切に置換された化合物１９の化合物２０　（適切に置換されたハライド（Ｃ Ｉ、　Ｂｒ、　　Ｉのごとき）または他の類似の脱離基（トシロキシまたはメジ ロキシ）である脱離基りを含んでいる〕によるアルキル化により製造されるであ ろう０反応は通常ＴＨＦまたはトルエンのごとき反応不活性溶媒中、随意にトリ エチルまたは炭酸カリウムのごとき塩基とともに、典型的には室温から還流温度 の温度範囲で実施して化合物２１が生成される： 化合物２０（ＬはＣＺである）の製造は米国特許第３，４０９．６２１号に記載 されている方法に類似している　ｆ１９がＣ（Ｚ）　ｌ？　’の場合、式１．０ の化合物が製造される。ＲｔがＨ、アルキルまたはＣｏｚＩｌｌ’の場合その化 合物はここで前に説明した方法により式１．０の化合物へ変換される。 化合物２１を発生させる別の経路はケトン４．０の適切に置換された式１９の化 合物（式中もし×３がＣ（Ｚ）　ＲＩであればＺは−Ｓではない）による還元的 アミン化である。 反応は典型的にはメタノールまたはエタノールのごとき極性溶媒中随意に３人モ レキュラー　シーブスのごとき脱水剤の存在下実施される。反応の第１工程にお いてはイミニウム塩が生成し、第２工程においてはＮａ（ＣＮ）ＢＨｓのごとき 還元剤を用いてまたは接触還元（例えばＰｄ／Ｃ上の水素）により化合物２１へ 還元される。 式Ｉ３の化合物を製造するには式２２の化合物を希水性酸で処理適した酸にはト ルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、塩酸、硫酸などが含まれる。適切な温度 が用いられるであろう、例えば０°Ｃから反応混合物の沸点まで。テトラヒドロ フラン、アセトン、メチルエチルケトンなどのごとき水を混和する共溶媒が用い られるであろう。 つの・　加　　の１ 架橋炭素原子の１つが置換された構造式１．０および２．０の化合物の生成に以 下の方法が用いられるであろう。以下に描いた化合物においては、置換基は特定 の架橋炭素原子というよりは架橋原子の間でシクロへブタン環内に描かれている 結合を持つている。例えば、下の化合物２４のメトキシ基は架橋炭素のどちらか 一方と結合されており、化合物２７の架橋上の対応するカルボニル基は同一の炭 素に位置するであろう。 化合物４．０（本目的のためには米国特許出願第３，３２６．９２４号に記載さ れている化合物に類似している）の１つの架橋炭素（αまたはβ）は最初、Ｎ− ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）のごとき適当なブロム化剤により、アゾビスイ ソブチリルニトリル（ＡＢＩＮ）、ベンゾイルペルオキシドなどのごとき開始剤 の存在下、ＣＣｔ、、ベンゼンまたは１（ｆｆｌの溶媒中でブロム化される。熱 または光が反応の開始に必要とされるであろう。架橋炭素上の臭素は続いて塩基 により脱離されオレフィン化合物２３が生成する。 脱離のための通した塩基の例としてはジアザビシクロシクロウンデカン（ＤＢＵ ）　、ジアザビシクロシクロノナン（ＤＢＮ）およびジアザビシクロシクロオク タン（ＤＡＢＣＯ）が挙げられる。脱離は典型的には反応不活性溶媒中その還流 温度で実施される。適した反応不活性溶媒の例としてはＣＨｚＣＺｚ、ＣＣＬ、 ）ルエン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサンおよびＣＨ（Ｊｓが挙げ られるがＣＨ（Ｊ、が好適である。 もしくは、化合物４．０を酸化剤存在下還流すると化合物２３が得られるであろ う。化合物４．０を酸化するのに適した酸化剤の代表的例は２，３−ジクロロ− ５，６−ジシアノ−１，４−キノン（ＤＤ［］）および５ｅＯｚである。 化合物２３はメタノール中過剰の粉末ＡｇＮ０ｔを添加し、続いて過剰のＢｒｚ の添加により（非置換架橋炭素原子をブロムエーテル化する）、化合物２４へ変 換される。架橋−置換臭素は次にＤＥＬＩのごとき過剰の塩基により脱離され、 式２４の化合物が生成する。反応はＣＨＣｌ５のごとき反応不活性溶媒中、還流 温度で実施される。生じる異性体混合物はカラムクロマトグラフィーまたは他の 適当な方法により分離されるであろう。 式２６の化合物は式２４の化合物をエーテル、ベンゼンまたはテトラヒドロフラ ン（Ｔ）ＩＰ）のごとき反応不活性溶媒中グリニヤール試薬２５または類似の金 属化試薬で処理することにより製造される。化合物２５はマグネシウムおよび適 当な化合物１６の塩素誘導体から既知の方法で製造される。必要に応じて反応混 合物を還流し、その後ＮＨ，ＣＺで反応停止させると化合物２６が生成−される 。 式２５の化合物は強い水性酸、例えば８０−９５％ｆｌ！Ｓｏ、またはＨＣＩ、 （１未満のｐＢを持つ）と、室温より高くない温度で一般に１時間より短い時開 加水分解すると式２６の中間体化合物を生成する。 加水分解完了後、化合物２６はＣＦｓＳＯｓＨ（）リフリック酸）または類似の 酸により脱水され化合物２７を得る。化合物２６を脱水するための他の酸の例と しては例えばＨＦ／ＢＦｓ、ＣＨｓＳＯＪ／ＢＦｓおよび塩化アセチル、酢酸お よび無水酢酸の混合物などがある０反応はＣＨ，Ｃ１ｔのごとき反応不活性共溶 媒不在または存在下実施できる。反応の温度および時間は用いる酸により変化す る。トリフリック酸が使用された場合、温度は副反応を最小にするように制御さ れるであろう。 必要に応じ化合物２７は次に前に説明したごとくして本発明の化合物へ変換でき る。 種々の還元剤（例えばＭｅａｔ（中のＮａＢ）Ｉａ、エーテル中のＬｉＡ［＊） を用いケトン２４は対応するアルコール２８へ還元できる。アルコールは次にハ ライド（例えばＣ！、Ｂｒ、Ｉ）または他の誘導体（例えばトシロキシ）のごと き適当な脱＃Ｉ基（Ｌ）へ変換でき、それにより化合物２９が提供される。例え ば、２９の塩素体（Ｌ＝ＣＩ）はトルエンのごとき反応不活性溶媒中５ＯＣ１ｚ を用いてアルコール２８から得ることができる。 適当に置換された化合物１９の２９によるアルキル化により下記の３０が提供さ れる０反応は通常ＴＨＦまたはトルエンのごとき反応不活性溶媒中、随意にトリ エチルアミンまたは炭酸カリウムのごとき塩基と、典型的には室温から還流温度 で実施される。 化合物３０は次に例えば８０−９５％Ｈ２ＳＯ４またはＨＣＩのごとき強い水性 酸で加水分解でき所望のケト化合物３１を得る。 化合物２７の架橋カルボニルはＣＨｚＯＨ中のＮａＢＨ４またはエーテル中のＬ ｚＡｊＨａのごとき適当な還元剤で両方の化合物を処理することにより水酸基へ 還元され、式３２の化合物が生成する。 式２７および３２の化合物（式中ｘ３はＮ−アルキルまたはＮ−Ｃ０ＯＲ’を表 わす）は必要に応じ、前述の方法により式１．１の化合物へ変換されるであろう 。 式１．１の化合物〔式中、Ｌおよび／またはＫは−Ｈ１−アルキルまたはアルキ ル、アルキル（例えば架橋炭素αまたはβの１つに２つのメチル基）〕は以下の ごとくして製造されるであ（式中、ＬｌおよびＫｌは各々−Ｈｌ−アルキルまた はアルキル、アルキルを表わす）化合物３５および３７を製造するには各々式３ ４および３６の化合物を適当な溶媒中、アルキルハライドおよび塩基と反応させ る。適した溶媒としては１．２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン（ＴＨ Ｆ）　、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（Ｄ ＭＳＯ）、第三ブタノールなどが挙げられる。塩基は水素化ナトリウム、Ｍ’　 　ｔ−ブトキシド（式中ｈ゛ばに１、Ｎａ”またはＬｉ４である）、リチウムジ イソプロピルアミン、リチウムビストリメチルシリルアミドなどの間から選択さ れるであろう６通したアルキルハライドにはアルキルクロリド、プロミドおよび ヨーシトが含まれ：およびアルキルヨーシトが好適である０反応は一４０°Ｃか ら用いられる溶媒の還流温度の範囲の温度で実施されるであろう、好適な温度は 約５０°Ｃである。 式３５および３７の化合物のカルボニル基は例えばＮａＢＨａのごとき適した還 元体により対応するアルコールへ還元される。化合物３５および３７中のこれら のカルボニル基は他の適切な還元法により対応するメチレン基へも還元される。 例えば、適した方法とは化合物３５および３７のカルボニル基を触媒量のトルエ ンスルホン酸を含むトルエンまたはベンゼンに溶解したエタンジチオールで処理 することである；次に生じるチオケタールはエタノールのようなアルコール性溶 媒中のラネーニッケルによりメチレン化合物へ還元させる。 ＱがＮ→０を表わし、および／またはＷがＮ→０を表わす本発明の化合物は式１ ．０の適当な化合物（式中、ＱはＮであり、および／またはＷはＮである）を適 当な酸化剤（例えば過酸）と反応させることにより製造されるであろう、適した 酸化剤にはＣＦｓＣＯ，Ｈ、アリール−Ｃｏｓｔ、　ＣＨｉＣＯｓＨなどが含ま れる。反応はＣＨｔＣｌ、　ＣＨＣｌｘ　、ＣＣ１ａ　、Ｃ２−ジクロロエタン などのごとき適した溶媒中、適した温度、例えば０°Ｃから還流温度、好適には 約２５°Ｃにて実施される。もし温度が約２５℃を越えると４．４’−チオビス −６−（第三ブチル）−ｍ−クレゾールのごとき安定化剤が用いられるであろう 。 Ｚ＝Ｓである式１．１の化合物を製造するには、Ｚが酸素である式１，１の化合 物をＰ、Ｓ、　；ローエソセン試薬または他の酸素を置き換え硫黄を導入できる 試薬と反応させる。 反応はピリジン、トルエンまたは他の適した溶媒中高し）温度の構造式を持つ。 このおよび他の反応において式１　　（Ｚ＝Ｏ）の化合物力１ら他の式Ｉ　（Ｚ ＝Ｓ）の化合物への多数の変換が可能である。 当業者には明らかなごとく、分子中にすでに存在する置換基ｉ、：依存Ｌ”ｉ： 　（例ｔハｉす＋りＲ”、　Ｒ’、Ｒ４、Ｋ、Ｌその他）、１つまたはそれ以上 のそのような置換基は上記反応のシ）りつ力）の間保護されなければならない。 例えば、下記の表のカラム１に掲げられた基は、表のカラム２に示したごとく保 護されるであろう、上記の反応に続いて、ある種の最終化合物

【ま零分野でよく 知られている平凡な反応により他の最終化合物へ変換できることも容易に明らか であろう。 式１．１および２．０の化合物は血小板活性化因子じＰＡＦ”）拮抗性を持って いる。それ故、本化合物はＰＡＦが疾病または障害の因子である場合に有用であ る。これには喘息、成人呼吸困難症候群、じん麻疹のごときアレルギー性疾病お よび慢性関節リュウマチおよび骨関節炎のごとき炎症性疾病が含まれる０例えば ＰＡＦは血小板凝集、平滑筋収縮（特に肺組織）、血管透過性および好中球活性 化のごとき過程の重要な仲介物である。最近の証拠は呼気道高反応性、ショック 、浮腫、過敏性、妊娠女性による血小板の汎発性損失および特に子宮内での胎児 の移植に伴う疾病に含まれる基礎的因子としてＰＡＦが暗示されている。 式１．１および２．０の化合物のＰＡＦ拮抗性は以下に記載される標準薬理学的 試験法を使用して示されるであろう。これらの試験法はＰＡＦ拮抗活性の決定お よびＰＡＦの生物効果を中和する前記化合物の有用性の評価に使用される標準法 である。不ノ　旦上旦検定は単純なスクリーニング試験であり、一方圧ｌ旦本試 験はここに記載された式１．１および２．０の化合物の臨床データをシミュレー ションするデータを捉供するためＰＡＦ拮抗剤の臨床使用を模倣している。 ハ　に　゛　將ＰＲＰ　　のｆ　ＩＩ：ヒト血液（５０ｍ）が健康な男性提供者 から集められた。血液をクエン酸ナトリウム（３，８％）およびデキストロース （２％）を含む抗凝固溶液（５ｄ）と混合させる。血液を１１０Ｘｇで１５分間 遠心分離し、上清ＰＡＰを注意深くポリプロピレン管内へ移す。血小板貧血漿（ ＰＰＰ）はＰＰＰをベノクマンマイクロフユージＢにて１２，０ＯＯｘ　ｇで２ 分間遠心分離して調製される。ＰＰＰは血液を抜いてから３時間以内に使用され た。 血止仮薇棗検！上　ＰＡＦのごとき凝集剤がＰＲＰへ添加された場合血小板は凝 集する。凝集計はこの凝集をＰＰＰを通った光（赤外線）透過をＰＰＰを通った 透過光と比較することにより定量化する。凝集検定はデユアルーチャンネル凝集 計（４４０型、クロノ−ログＣｏｒｐ、ハーバタウン、ＰＡ）を用いて実施され た。凝集計キュベツト中のＰ　Ｒｐ　（０，４５ｍ）は連続的に攪拌されている （３７°Ｃ）６試験化合物または賦形薬の溶液をＰＰＰへ添加し、２分間インキ ニベートした後、１０−１５μｌのＰＡＦ溶液を１−５　Ｘｌ０−”Ｍの最終濃 度が達成されるように加える。インキュベーションを光透過の増加が極大に達す るまで続ける（通常約２分）。阻害の値は化合物の存在および不在下で得られた 最大凝集を比較することにより計算された。各々の実験に対し、アルブラシラム のごとき標＊ＰＡＦ拮抗剤を陽性内部対照として使用した。阻害濃度はマイクロ モルでの化合物の濃度であり、そこで示された凝集の％阻害が観察され、ＰＰＰ の各々の試料を通った光透過と比較されたＰＲＰの各々の試料を通った光透過に より測定された。下記の表■はＰＡＦ凝集阻害濃度のデータを示している。 ＪＬ−Ｌ− ＣＨ８ ＰＡＦはまた哺乳類における既知の気管支収縮剤である。それ故、ＰＡＦ拮抗作 用はモルモットにおけるＰＡＦ−誘導気管支収縮においての本発明の化合物によ る阻害を測定することによっても評価できる。 Ｂ　モルモ・　にお番るｐＡＦ−ｅ”　　ｋ　　４い　ん且　−く夾検定 非怒作モルモットを一夜断食させ、次の朝０．９ｄ／ｋｇｉ、ｐ、のシアルウレ タン（０，１ｇ／ｄのジアリルバルビッール酸、０．４ｇ／〆のエチル尿素およ び０．４ｇ／ｄのウレタン）で麻酔する。気管にカニユーレを入れ、バーバード げっし動物呼吸器により、４−のストローク量、５５ストロ一ク／分で動物に空 気を与える。 気管カニユーレの側腕をバーバード圧力交換器に連結して気管内圧力を連続的な 測定値を得それをバーバードポリグラフ上に記録する。化合物の投与の為頚静脈 にカニユーレを入れる。動物に静脈内でＰ　Ａ　Ｆ　＜０．４ｎ／ｋｇ、　０． ２５％ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）を含む等張塩溶液）を負荷し、負荷後５分 以内に起こる膨張圧のピーク増加を記録する。試験化合物は経口で（０，４にメ チルセルロース賦形剤の懸濁液としてＰＡＦに２時間先立って）または静脈内（ ジメチルスルホキシド溶液としてＰＡＦに１０分先立って）に投与された。 モルモットにおけるＰＡＦ　　ｇ導気管支けいれんのデータは下記表■に示され ている。 −に一　ｎ− Ｃヒス　ミン３ モルモ・・　にお番るヒス　ミンー逢　　　の式１．１の化合物はまた抗ヒスタ ミン性を持っており、それは下記の試験法Ｃにより評価された。試験法Ｃ“ヒス タミン−誘導致死の防止”は式１．０の代表的化合物の基本的抗ヒスタミン活性 を示している。ヒスタミン致死に対する防止は強力な抗ヒスタミン性を表わして いる。ＬＤ□の約２倍である１、１■／ｋｇでのヒスタミンニ塩酸塩の静脈内注 射により誘導される死に対してメスアルピノモルモット（２５０−３５０ｇ）を 保護するその能力で化合物の抗ヒスタミン活性が評価されるであろう。拮抗剤の 投与量は、ヒスタミンを与える１時間前に絶食動物の分離された群に経口で投与 し、ヒスタミン投与後３０分の死亡の防止を記録する。各々の薬剤に対しプロビ ット分析によりＥＤｓ。値が決定された。 式１．１および２．０の化合物のＰＡＦ−拮抗および抗ヒスタミン用量は処置さ れている状態の重態度、用いられる化合物などに依存して変化するであろう。典 型的な推奨用量は約０．０１から１０００ｇ／ｋｇであり、好適には約１０＋ａ ｇ／ｋｇから約１００■／ｋｇで、好適には経口である。 本発明の化合物３．０は炎症の処理に有用である：それ故、関節炎、粘液嚢炎、 膣炎、通風および他の炎症状態の処置に有用である。これらの化合物の抗炎症的 使用は以下に示したごとき試験法（Ｄ）、“ラット胸膜腔への細胞および流動体 流入の阻害”により示されるであろう。細胞および流動体流入に対する保護は強 く抗炎症性を示している。 旦−五玉崖孟性技！ −・・ト　　　への　　および：　　：　の４匹のオスラットの群に陰茎静脈か ら抗原（ラット当り０．２−の塩溶液に熔解した１、０ｍｇのＢＳＡ）を注射し 、０．５時間後胸膜腔に抗体（ウサギ抗−ＢＳＡのＩｇＧ分画中の抗体タンパク 質１．ＯＫ、０．２ｄ）を注射する。見せかけの対照動物はＲＰＡＲ動物のごと く処理されるがＢＳＡ抗原は与えられない。４時間後動物をＣＯ２で殺し、胸膜 腔を開き、生体外代謝物合成を阻止す・るためにインドメサシン（１，８ｇ）お よびノルジヒドログアヤレ）　＠　（ＮＤＧＡ）　（１５ｐｇ　）を含む目盛が 付いている円錐形のガラス遠心分離管内へ浸出液を流出させる。浸出液の容量を 測定する。 腔は次に塩−ＥＤＴＡで洗い流し、最終容量を５．０−とする。 細胞の数はクールターカウンターで決定される。細胞を回転させて沈め（１００ ０ｘ　ｇ　）　、浸出液上清液は４倍容置の９５％エタノールへ加え、試料は氷 上に３０分間保つ、タンパク質沈殿物を除去した後（２，５００ｘ　ｇ　）　、 浸出液のエタノール抽出液はＮ２下乾燥させ、−２０°Ｃにて貯蔵する。ラジオ イムノアッセイ分析の為に試料を水に再溶解し、ラット当りｌＨｌの容量にする 。細胞を含まない浸出液からのＨＴＸｔｈ（）リチウム化トロンボキサンＢ２） およびＬＴＥ、　ＣロイコトリエンＥ、）の回収率は各々８４±２（ＳＥＭ）お よび８９±２％（Ｎ）であった、これらの試料はニューイングランドヌクレアー からの市販の”Ｈ−ＴＸｔｈラジオイムノアッセイキットおよびアマ−ジャムか らの３Ｆｌ−ＬＴＣ，／Ｄ、／Ｅ、キットにより２回直接的に検定された。２５ ｍ１ｇ／ｋｇ　ｐ、ｏ、の１１．１２−ジヒドロベンゾ［５，６］　　シクロペ ラタ［１，２−ｂｌ　　インドール６（５１（）−オン（化合物Ｅ）はそのよう な方法において胸膜腔への細胞および流動物の流入を各々６５および２５％減少 させた。 式３．０の化合物は、経口８局所または非経口のごとき治療上有用な方法により 、単一または分割日用量で投与できる。炎症の処置に経口または非経口で使用さ れる場合、式３．０の化合物は約０．０１■／ｋｇから約１００■／ｋｇの範囲 の量で、好適には１日当り０．１＋＋ｇ／ｋｇから約１０■／ｋｇで投与できる 。 特定の状態に対する式１．０．２．０または３．０の化合物の適切な用量の決定 は当業者による。一般的には、化合物の全通用量より下の少なめの用量で処置を 開始する。その後、その状況下最適の効果に達するまで少しづつ用量を増加させ る。都合のよいのは全日用量を分割し、必要に応じて１日の間の少しづつ投与す ることである。 式１．．０．２．０および３．０の化合物およびその薬学的に受容できる塩の投 与の量および頻度は、処置している徴候の重度さだけでなく患者の年令、状態お よび大きさのごとき因子を考慮して係っている臨床医の判断に従って制御される であろう、典型的な推奨される用量投与計画は１０■から１５００■／日、好適 には１０から７５０■／日の経口投与で徴候の救出を達成するための２から４分 割用量を用いる。 式１．０の化合物は、以下に更に説明されるごとく、処置されているアレルギー または炎症状態に依存して、例えば経口、非経口、静脈内、局所その他のごとき 通した様式で投与されるであろう。 式１．０の化合物から医薬組成物を製剤するには、化合物は不活性の薬学的に受 容できる担体（固体または液体のどちらでもよい）と混合されるであろう。固体 形製剤には、散剤、錠剤、分散可能な顆粒、カプセル、カシェ剤、坐剤が含まれ るがそれに制限されるわけではない。固体担体は稀釈剤、芳香剤、可溶化剤、滑 沢剤、懸濁化剤、結合剤、錠剤崩壊剤としても働く１つまたはそれ以上の物質で あろう；それはまたカプセル充填物質でもありえる。散剤において、担体は細か く粉砕された固形物でありそれは細かく粉砕された活性化合物と混合される。錠 剤においては、活性化合物は必要な結合特性を持つ担体と適した割合で混合され 、所望の形および大きさに打錠される。散剤および錠剤中に含まれる活性成分は 好適には錠剤または散剤重量の約５から約７０パーセントの範囲である。術語゛ ′製剤”は活性化合物を担体としてのカプセル充填材と処方することも含むつも りであり、活性化合物は（他の担体とまたはなしで）それと共同する担体に囲ま れている。同様にカシェ剤も含まれる。 錠剤、散剤、カシェ剤およびカプセルは経口投与に適した固体剤形として使用で きる。 坐剤の製剤には、脂肪酸グリセリドの混合物またはココアバターのごとき低融点 油脂を最初融解させ、攪拌により活性成分をその中へ均一に分散させる。溶融均 質混合物を都合のよい大きさの型へ注ぎ、放置して冷却し、それにより固化させ る。 液体形製剤は、水剤、懸濁剤および乳化剤を含んでいる。非経口注射のための例 は水または水〜プロピレングリコール溶液であろう。液体製剤はまた水性ポリエ チレングリコール溶液の水剤として処方できる。 液体形製剤はまた鼻腔内投与のための水剤も含んでいるであろう。 吸入のために通しているエアロゾル製剤は溶液および散剤の形の固形物を含み、 それは不活性圧縮気体のごとき薬学的に受容できる担体と組合わされているであ ろう。 使用直前に経口または非経口投与のための液体形製剤へ変換することを意図した 固体形製剤もまた含まれる。そのような液体形には水剤、懸濁剤および乳化剤が 含まれる。これらの特別な固体形製剤は最も都合よくは１回服用量形で提供され るのでそのため１回液体用量単位を提供するのに使用される。もしくは、十分な 固形物が提供され、そのため液体形に変換した後、多数回の個々の液体用量は前 もって決定されている量をシリンジ、ティースプーンまたは他の容量測定容器で 液体形製剤から計り取ることにより得られる。多液体用量がそのようムこして調 製された場合、可能な分解を遅らせる為に前記液体用量の未使用部分は低温で（ 即ち冷蔵庫）保持するのが良好である。液体形への変換を意図した固形製剤は、 活性物質に加えて、芳香剤、着色剤、安定化剤、緩衝化剤、人工および天然甘味 剤、分散剤、粘稠化剤、可溶化剤などを含んでいるであろう。 式１．０の化合物は局所応用もされるであろう、例えば皮膚、眼鼻および肺へ。 皮膚炎、じん麻疹、座癒および転層は本化合物が有用である皮膚状態の例である 。結膜炎、鼻炎および喘息は本化合物が各々眼、鼻および肺へ各々都合よく応用 されるであろう疾病または状態の例である。 局所応用のだめの処方（例えば転宿処置における使用のためには）は上記液体形 、クリーム、エアロゾル、スプレー、ダスト、散剤、ローシタン、ドロップおよ び軟膏が含まれ、それらは本発明に従った活性成分を局所乾燥、液体、クリーム およびエアロゾル処方で共通に使用される通常の医薬希釈剤および担体と合わせ ることにより調製される。 本発明に従った局所医薬組成物はまた、抗菌剤、特に抗生物質、麻酔薬、鎮痛薬 および鎮痛薬のごとき他の活性成分を含んでいでもよい。 式１．０の化合物はまた経皮で運搬できる。経皮組成物はクリーム、ローション 、エアロゾルおよび／または乳化剤の形をとることができ、この目的のためには 本分野では普通であるマトリックスまたは貯蔵型の経皮パッチに含ますことがで きる。 好適には式１．０の化合物は経口で投与される。 医薬製剤は好適には１回服用量形である。そのような形においては、製剤は適当 な活性成分の量を含む（例えば０．１から１０００■、好適には１■から１００ ■）１回量へ副分割される（特定の応用に従って）、１回服用量形は製剤の不連 続量を含む包装、例えば包みにされた錠剤、カプセルおよびバイアルまたはアン プル中の散剤のごとき包装製剤であり得る。１回服用量形はまたカプセル、カシ ェ剤または錠剤それ自身でもあり得、または包装形のこれらの適当な数でもあり 得る。 以下の実施例は本発明の例示を意図するものであり、それらに制限されるわけで はない。 １−星−■−上 −セチル−４−９０−ジヒ′ロー４Ｈ−ベンゾ５６　シ　ロヘプ　　、２−ｄ　 　オキサパ−ル−４−イｉ−゛ン　−ビイ１ジン トリクロロエチル　４−（９，１０−ジヒドロ−２−メチル−４Ｈ−ベンゾ［５ ，６］　　シクロヘプタ［１，２−ｄ］　オキサゾール−４−イ’Ｊ　テン）− １−ピペリジンカルボキシレート（１，１８ｇ）の酢酸（６ｄ）熱溶液（７０℃ ）へ亜鉛末（０，３３８ｇ）を添加する。　１５分後、第２の亜鉛末（０，３３ ８ｇ）を添加する。加熱混合物を１，５時間撹拌し、次に無水酢酸（６ｄ）を添 加する。得られる混合物を一夜還流し、冷後、それに氷で７５１ｉ！の容量に希 釈した５０％（ｗｔ／ｗｔ）水酸化ナトリウム水溶液（２０ｇ）を徐々に添加す る。ジクロロメタンで抽出し、抽出液は水で洗浄する。乾燥濾過後ジクロロメタ ンを８液を濃縮すると１−アセチル−４−（９，１０−ジヒドロ−２−メチル− ４Ｈ−ベンゾ５６１シクロヘプタ［１，２−ｄ］オキサゾール−４−イリデン） −ピペリジン、ν１□（ＣＨＩ（ＪＺ）１６４０ｃ１１−’、をガラス状物とし て得る。 本質的に同じ方法を用いることにより、下記の化合物が製造されるであろう： エーアセチル−４−（６，５，１１，１２−テトラヒドロベンゾ［５，６］シク ロヘプタｆ１，２−ｂｌ　　インドール−６−イリデン）−ピペリジン、ガラス 状物として、シリカゲルがらＣＨｚＯＨ−ＣＨｔＣＩ　ｔ（９５−５）で溶出さ れる、Ｈ１’１ＦＡＢ−？ＩＳ　：実測値；　ａｌｅ　３５７，１９５６（Ｍ＋ １）’　）； ２−メチル−４−（１−アセチル−４−ピペリジニル）ベンゾ［５，６］　　シ クロへブタ［１，２−ｄ］　チアゾール　ｍ／ｅ３３８（７％。 Ｍ゛）； １−アセチル−１，２，３，６−チトラヒドロー４−　（１，４，５，１０−テ トラヒドロ−１−（フェニルメチル）ベンゾ１５．６１　　シクロへブタ［１， ２−ｃｌ　　ピラゾール−１０−イル）ピリジン、ａｌｅ　３９７（７３％、Ｍ ゛）；および ２−アセチル−１０−（１−アセチル−４−ビベリジニリデン”）　−２，４， ５，１０−テトラヒドロベンゾ［５，６］　　シクロへブタ［１，２−ｃｌ　　 ピラゾール、ｍ、ｐ、　１９７−２００．５℃、ＥｔｏＡｃ　。 １　　　　　　　　　　　　　　ニー］Ｌ」１−１４９＝ジヒ′ロー４−１−ア セチル−４−ピベｙジニ＋−゛ン　一１０Ｈ−ベンゾ４５　シクロヘブ　１−ｂ チオフェン−１０−オン ４．９−ジヒドロ−４−（４−ピベリジニリデン）−１０Ｈ−ベンゾ［４＋　５ ］　　シフｏ　ヘプタＩＩ、２−ｂｌ　チｔ　７　ｘ　７　１０　　ｔ　７　（ １２７１１ｇ）の乾燥ジクロロメタン（５紙）溶液へ窒素雰囲気下−１０’Ｃに てピリジン（４７ｐＺ）および無水酢酸（５５ｐＺ）を加える。１時間後、混合 物を１０％水酸化ナトリウム水溶液中へ注ぎ、ジクロロメタンで２度抽出する。 合併した有機部分を５％ＨＣＩ水溶液および水で洗浄する。乾燥、濾過後、合併 した溶液を濃縮すると粗生成物を得、シリカゲル上それのクロマトグラフィーを 行う、カラムから酢酸エチルで溶出し、溶出物を再結晶すると４．９−ジヒドロ −４−（１−アセチル−４−ビベリジニリデン）−１０Ｈ−ベンゾｒ４　、５］ 　　シクロヘプタ［１，２−ｂｌ　チオフェン−１０−オンを得る、ｔｉｌｅ　 ３３７（Ｍ”　、１００％）、ジクロロメタン−エーテル−ヘキサンから。 本質的に同じ方法を使用することにより、下記の化合物が製造されるであろう： １−アセチル−４−（１，４，９，１０−テトラヒドロ−１−（４−メトキシフ ェニルメチル）−２−メチルベンゾｒ４．５］　−シクロヘプタｒＬ２−ｄ］　 　イミダゾール−４−イリデン）ピペリジン。 ａｌｅ　４４Ｎ５１％、Ｍ′″）。 実−ｍ １１．１２−ジヒドロベンゾ［５，６］　　シクロへブタ［１，２−ｂｌｌイン −ルー６（５Ｈ−オン ６．７，８．９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロへブテン−５，６−ジオン の（５−置換）フェニルヒドラゾン（２，３９ｇ）およびエタノール（７２ｍ１ ）の攪拌懸濁液に濃硫酸（１２ｄ）を添加する；生じる混合物を２．５時間還流 する。混合物を氷（１５０ａ＋ｆ）に加え生じる沈殿をフィルター上に集める。 集めた沈殿を水で洗浄し、乾燥する）。固形物を結晶化させると１１．１２−ジ ヒドロベンゾ［５，６］　　シクロへブタ［Ｌ２−ｂｌ　インドール−６（５） １　）−オンを得る、ｍ、ｐ、　１８６．０−１８７．５℃、ＣＨｔＣｌｔ　　 ９５％エタノールから。 実−」Ｅ−側御」ユ ージヒ′ロー　−エニルメ　ル　ベンゾ　６シ　ロヘプ　】２−ｃ　　ピーゾー ル−１０（１Ｂ−オンおよび４−ジヒドロ−２−フェニルメチル　ベンゾ５６１ シクロヘブ　　　−〇　ビーゾール−〇（２１（）−オンペンジルヒドラジンニ 塩酸塩（５，８５ｇ　）およびｎ−ブタノール（２５ｄ）の攪拌懸濁液へ７−〔 （ジメチルアミノ）メチレン）−８，９−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロへブテ ン−５，６（７＋１）−ジオン（７，１０ｇ）のｎ−ブタノール（１００〆）溶 液を添加する。酢酸（４，３ｄ）を加え、混合物を２時間還流する。溶液を濃縮 し、残渣をジクロロメタンに溶解する。ジクロロメタン溶液を水、１Ｍ炭酸水素 ナトリウム、および再び水で洗浄する。硫酸ナトリウムで有機溶液を乾燥し、濾 過および濃縮すると油状物を得る。油状物はシリカゲル上でクロマトグラフィー を行い、ジクロロメタンでカラムから溶出すると、異性体４，５−ジヒドロ−１ −（フェニルメチル）ベンゾ［５，６］　　シクロへブタ［１，２−ｃｌ　　ピ ラゾール−１０（ＩＨ）−オンおよび４，５−ジヒドロ−２−（フェニルメチル ）ベンゾ［５，６］　　シクロヘプタ［１，２−ｃｌ　　ピラゾール−１０（２ ）１）−オンを油状物として得る、酢酸イソプロピルから再結、−０ｐ。 ９６−９９°Ｃ，ＣＩ−Ｍｓ　　：　　ａｌｅ　　２８９（［Ｍ＋１］ａ　　、 　９１（［ＣＪｔ］”）　　一本質的に同し方法を用いることにより、下記の化 合物が製造されるであろう： ４．５−ジヒドロ−ベンゾ［５，６］　　シクロへブタ［１，２−ｃ）　　ピラ ゾール−１０（１１−オン、＊、ｐ、　１４２−１４５’Ｃ，ＭｅＣＮ裂−Ｕ＝ よ トリクロロエチル　４−　　−ジヒ′ロー　−ルー４Ｈ−ベンゾ５６　シクロヘ プ　　２−ｄ　　オキザブ−ルー４−イｊ−゛ン　−ｌ−ピベｊジンカルボキシ レート １−メチル−４−（９，１０−ジヒドロ−２−メチル−４Ｈ−ベンゾ［５，６］ 　　シクロヘプタ［１，２−ｄ］　オキサゾール−４−イリデン）ピペリジン（ Ｊ、Ｍｅｄ、Ｃｈｅｍ、、　１９７４．１７．１３１６）（１，８４ｇ）および トリエチＪＬ／７ミ７（４，４ａｉりの）　ル：ｒ、　７　（５３ｄ）熱溶液（ １００’Ｃ）　ニ窒素下クロロギ酸トリクロロエチル（４，３ｄ）を添加する。 混合物を１．５時間加熱し、室温まで冷却後、５％（ｗｔ／１ｉｔ）水酸化ナト リウム水溶液、水および飽和塩溶液で洗浄する。有機溶液を乾燥し、濾過し、ｆ ｊ４縮する。残渣をメタノールで希釈し、得ふれる溶液を冷却するとトリクロロ エチル４−　（９，１０−ジヒドロ−２−メチル−４Ｈ−ベンゾＩ５，６］　　 シクロへブタ［１，２−ｄ）オキサゾール−４−イリデン）−１−ピペリジンカ ルボキシレート、ｍ、ｐ、１６２．ｏ　　１６４．５°Ｃ（メタノール）。 本質的に上述の方法を用いると、下記の化合物もまた製造されるであろう： ２．２．２−　）ジクロロエチル　４−（５，６，１１，１２−テトラヒドロベ ンゾ［５，６］　　シクロへブタ［１，２−ｂｌ　　インドール−６〜イリデン ）−１−ピペリジンカルボン酸、油状物；Ｅｌ　−ＭＳ　；　ｙａ／ｅ　４８Ｂ （８８％、ｆｆ　Ｓ　Ｃ／に対する「）２．２．２−トリクロロエチル　４−（ ２−メチル−４Ｈ−ベンゾ［５，６］　　シクロへブタ［１，２−ｃ！］　チア ゾール−４−イル）−１−ピペリジンカルボキシレート　６６．９５（ｄ、　Ｊ ＝１２Ｈｚ、　ＩＨ，ビニール）　、６．７５（ｄ、　Ｊ＝１２Ｈｚ、　１８． ビニール）　、４．１４（ｄ、　ＪＣＭ−ＣＭ＝１０Ｈｚ、　Ｃ）Ｉ）ｐｐｍ　 　； ２．２．２−　）ジクロロエチル　１，２，３．６−チトラヒドロー４−［Ｌ４ ．５．１０−テトラヒドロ−１−（フェニルメチルベンゾ［５，６］シクロへブ タ［１，２−ｃｌ　　ピラゾール−１０−イルツー１−ピリジンカルボキシレー ト　６６．３２（（］、］Ｊ−ｑ□７ｔｌｚ、ＩＨ，ビニール、５．３２（（！ 、　ＪＡｌ＝１５Ｈ２、ＩＨ，ＣＨＡＨｍＰｈ）　、５．１２（ｄ、　Ｊａｎ＝ １５Ｈ２，ＩＨ。 ＣＨＡＨｍＰｈ）ｐｐｍ　；および ２、２．２−トリクロロエチル　４−（１−アセチル−１，４，５，１０−テト ラヒドロベンゾ［５，６］　　シクロへブタ［１，２−ｃｌ　　ビラシーフレー １０−イリデン）−１−ピペリジンカルボキシレート、６４．８　（Ｃｏ□ＣＨ ２ＣＧ１３）Ｉ）１１１Ｉ　１または２．２．２−　）ジクロロエチル　４−（ ２−アセチル−２，４，５，１０−テトラヒドロベンゾ［５，６１シクロへブタ ［１，２−ｃｌ　　ピラゾール−１０−イリデン）−１−ピペリジンカルボキシ レート、製−１Ｌ」４−１ ４９−ジヒドロ−４−４−ビイ１ジニｌ−゛ン　一１０Ｈ−ベンゾ４５　シクロ ヘブ　１２−ｂ　チオフェン−１０−オン ４．９−ジヒドロ−４−（１−メチル−４−ピペリジニリデン）−１０Ｈ−ベン ゾ［４，５］　　シクロへブタ［１，２−ｂｌ　チオフェン−１０−オン（３６ １■）およびトリエチルアミン（２２０ｐＺ）　と乾燥トルエン（１０ｄ）の混 合物へ、窒素下９０°Ｃにてクロロギ酸２，２．２−　）ジクロロエチル（６０ ０ｐＺ）を２０分以上かけて添加する。６０分加熱後、更に別のクロロギ酸２， ２．２−トリクロロエチル（１００ｐＺ）を添加する。さらに２０分後、混合物 を１０％水酸化ナトリウム水溶液中へ注ぎ、エーテルで抽出する。合併した有機 抽出液を５％ＨＣＺ水溶液および食塩水で抽出する。有機溶液を乾燥し、濾過後 濃縮すると粗生成物を得る。　　　　。 粗生成物を氷酢酸（６ｄ）に溶解し、窒素上溶液を８０°Ｃに加熱する。溶液に 亜鉛末（７０９■）を加え、それを１時間加熱する。 反応混合物を１０％水酸化ナトリウム水溶液中へ注ぎ、ジクロロメタンで抽出す る。合併された有機抽出液を乾燥し、濾過し濃縮する；残渣はシリカゲルのクロ マトグラフィーを行う。ジクロロメタンおよび乾燥アンモニア飽和メタノール（ ３：９７）の混合物でカラムから溶出すると４，９−ジヒドロ−４−（４−ピペ リジニリデンー１０Ｈ−ベンゾ［４，５］　　シクロへブタ［１，２−ｂｌ　チ オフェン−１０−オンをガラス状物として得る、＋ａ／ｅ　２９５（Ｍ”、１０ ０χ）。 Ｈｅ１ｖ、　ＣｈｉＩＩＡｃｔａ　（１９７６、５９，８６６）はこの製造例に 必要とされる。出発物質４．９−ジヒドロ−４−（１−メチル−４−ビペリジニ リデン）−１０８−ベンゾ［４，５］　　シクロへブタ［１，２−ｂｌ　チオフ ェン−１Ｏ−オンを得る方法を教えている。 実−」Ｌ−桝−」− ９１０−ジヒ′ロー２−メチルー４Ｈ−オキサゾロ４’５’：５６シクロヘブ　 １２−ｂ　ビ１ジンー４−オン ６．７−シヒドロー５Ｈ−シクロへブタ［ｂｌ　　ピリジン−８，９−ジオン　 ８−オキシム（４，５０ｇ）（Ｊ、Ｍｅｄ、Ｃｈｅ＋ｗ、　１９Ｂ４．２７．２ ０に従って製造される）、無水酢酸（４７ｍ）および酢酸（５，０ｍ）の懸濁液 を油浴で８５°Ｃとし塩化アセチル（７，Ｍ）を添加する。８５°Ｃにて生じる 混合物を１．２５時間攪拌する。冷却した溶液を５０％水酸化ナトリウム水溶液 （８３ｇ　）および氷（約１４０ｇ）の混合物へ加える。温度を２≦−２０°Ｃ に維持する為更なる氷を必要なだけ加える。 添加が完了したら、混合物は２５°Ｃにて１時間攪拌する。ジクロロメタンで抽 出し、抽出液を合わせ、それは飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄する。硫酸ナト リウムで有＠熔液を乾燥させ濃縮して乾固させる。残渣を酢酸エチルと摩砕し、 固形物をフィルターに集め、結晶させると９，１０−ジヒドロ−２−メチル−４ Ｈ−オキサゾロ［４’　、　５’　：　５，６］シクロへブタ［１，２−ｂｌ　 　ピリジン−４−オン、ｍ、ｐ、２１０−２１１°Ｃ（エタノール）。 災−隻一旦一旦 ５６　２−−−ヒ゛ロー６−　−　　ルー４−ピベ１ジニ１−゛ン　ベンゾ５６ 　シクロヘフ２−ｂ土ｌ上二止 無水酢酸（２，５ｍ）および塩化アセチル（２，５ｄ）を含む氷酢酸（８，５ｄ ）５．６．１１．１２−テトラヒドロ−６−（１−メチル−４−ピペリジニル） −ベンゾ［５，６］　　シクロへブタ［１，２−ｂｌ　インドール−６−オール （４，１８ｇ）を添加する。生じる溶液は２５°Ｃにて３時間攪拌し、６後ジク ロロメタンで希釈する。冷却された溶液を５０％水酸化ナトリウム水溶液（１９ ｇ）および氷（約１００ｇ）の攪拌混合液へ添加する。必要に応しさらなる水酸 化ナトリウムでｐＨを９に調整する。層を分離し、水層をジクロロメタンで抽出 する；合併したジクロロメタン溶液を水で洗浄する。硫酸ナトリウムで溶液を乾 燥し、濾過し濃縮する。残渣はシリカゲルのクロマトグラフィーを行い、カラム からジクロロメタン−（メタノール−水酸化アンモニウム）　　（９５−（９− １）容量で）で溶出すると５．６，１１．１２−テトラヒドロ−６−（１−メチ ル−４−ビペリジニリデン）ベンゾ［５，６］　　シクロへブタ［１，２−ｂｌ 　インドールを固形物として得る、Ｅｌ　−ＭＳ　：　ｗ／ｅ　３２Ｂ（１００ ２、ｒ）。 本質的に同一の方法を用いて、下記の化合物が製造されるであろう： ３．４，９．１０−テトラヒドロ−１−（４−メトキシフエニＪレメチル）−２ −メチル−４−（１−メチル−４−ピペリジニリデン）ベンゾ［４，５］　　シ クロヘプタ［１、２−ｄ］　　イミダゾール、シリカゲルからＣＦＩ３０Ｈ−Ｎ Ｈ４０Ｈ−ＣＩ（ｔ（Ｊ！　（４，５−０，５−９５）で溶出される、園、ｐ、 １９１−１９４°Ｃ（ＣＨｓＣＮ）　　；３．４．９．１０−テトラヒドロ−２ −メチル−４−（１−メチル−４−ピペリジニリデン）−ベンゾ［５，６］　　 シクロへブタ［１，２−ｄ］チアゾール、Ｊ、Ｍｅｄ、Ｃｈｅｍ、　１９７４． １７．１３１６に記載されている；２−メチル−４−（１−メチル−４−ピペリ ジニル）−４Ｈ−ベンゾ［５，６］　　シクロへブタ［１，２−ｄ］　チアゾー ル　６６．９２（ｄ、Ｊ（）ＩＡ−）１１）＝１０Ｈ２，ＩＨ）　　、　６．７ ３（ｄ、Ｊ（Ｈａ−Ｈａ）＝１０Ｈｚ、ＩＨ）ｐＰＭ　　； １−アセチル−１，４，５，１０−テトラヒドロベンゾ［５，６］　　シクロへ ブタ［１，２−ｃ］　　ピラゾール−１０−（１−メチル−４−ピペリジニリデ ン）、６２．７（ＣＨｓＣ（Ｃ＝Ｏ））ｐｐｍ、または２−アセチル−２，４， ５，１０−テトラヒドロベンゾ［５，６］　　シクロヘプタ［１，２−ｃ］　　 ピラゾール−１０−（１−メチル−４−ピペリジニリデン）。 製−」Ｌ−例一」− ５６−一　−ヒ′ロー　−−メチル−−ビペ瞥ジニル　ベン゛６　シ　ロヘブ　 　−；；：、１．：１．ｌ；；、［１１，２１１１，１，：１（１，、，２］； ：：：ｌ。 ドール−６−オール １−メチルピペリジン　マグネシウム　クロリドの冷（水浴）テトラヒドロフラ ン溶液（１２，５＋ｄ、１Ｍ溶液）へ窒素雰囲気下ＩＬ　１２−ジヒドロベンゾ ［５，６］　　シクロへブタ［１，２−ｂｌ　インドール−６（５Ｈ）−オン（ １，ＯＯｇ）を添加する。得られる混合物を水浴中で２時間および２５°Ｃにて １２時間攪拌する。得られる溶液を水浴で冷却し、飽和塩化アンモニウム溶液を 加える（１３ｄ）。 テトラヒドロフランを蒸発させ、残渣を酢酸エチルで抽出する。 抽出液を合併し、それを水および食塩水で洗浄する。合併した抽出液を硫酸ナト リウムで乾燥し、濾過し！縮すると５．６，１１．１２＝テトラヒドロ−６−（ １−メチル−４−ピペリジニル）−ベンゾ［５，６］　　シクロへブタ［１，２ −ｂｌ　インドール−６−オール、＋＊、ｐ、２０５−２０９°Ｃ（ｄ）　（エ ーテル−ジクロロメタン）。 本質的に上述の方法を使用すると、下記の化合物が製造できる： １−メチル−４−ヒドロキシ−４−（２−メチル−３−（４−メトキシフェニル メチル）　−９，１０−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［５，６］　　シクロへブタ［ １，２−ｄｌ　イミダゾール）−１−ピペリジン、蒙、ｐ、　１８６−１８９℃ （酢酸エチル）；９．１０−ジヒドロ−２−メチル−４−（１−メチル−４−ピ ペリジニル）−４Ｈ−ベンゾ［５，６］　　シクロへブタ［１，２−ｄｌ　チア ゾール−４−オール、ｍ、ｐ、１４１．５−１４５°ＣＳＪ、Ｍｅｄ、Ｃｈｅｍ 、　１９７４゜１７、１３１３に記載されている； ５．７．８．９−テトラヒドロ−５−ヒドロキシ−５−（１−メチル−４−ピペ リジニル）−６Ｈ−ベンゾシクロへブテン−６−オン、蒙、ｐ、１５９−１６３ °Ｃ（酢酸エチル）；１．４．５．１０−テトラヒドロ−１０−（１−メチル− ４−ピペリジニル）ベンゾ［５，６］　　シクロへブタ［１，２−ｃ］　　ピラ ゾール−１０−オール、ｍ、ｐ、２０９−２１１℃（ＭｅＣＮ）　；および１． ４，５．１０−テトラヒドロ−１０−（１−メチル−４−ピペリジニル）−１− （フェニルメチル）ベンゾ［５，６］　　シクロヘプタ［１，２−ｃ］　　ピラ ゾール−１０−オール、６２．１（ＣＨｓ）ｌｌｌｌＰｍ−１−」Ｌ−例一」よ ６７８９−一トーヒ′ロー５Ｈ−ベン゛シクロヘプーン−５６−ジオン　フェニ ルヒト−ジン ６．７，８．９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ−シクロへブテン−５，６−ジオ ン（５，ＯＯｇ）のエタノール（５０ｍ）溶液へフェニルヒドラジン塩酸塩（４ ，１５ｇ）を加え、生じる溶液を２．５時間還流する。 冷却した溶液を濾過し、集めた固形物は冷エタノールで洗浄する。フィルター上 の固形物を乾燥させると暗い黄色の針状晶を得；この固形物は直接次の工程に使 用する。 裂−」Ｌ−例−ｊ− ７−ジメチルアミノ　メ　ジン　−８９−ジヒ′ロー５Ｈ−ペンパシ　ロヘ　− ンー　６　Ｈ−ジオン６．７，８．９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロへブ テン−５，６−ジオン（２，ＯＯｇ）へ窒素雰囲気下！１．Ｎ−ジメチルホルム アミド　ジメチルアセタール（３，２ａＩＩｉりを加える。得られる溶液は１． ５時間還流温度で攪拌し、溶液を冷却し、濃縮して乾固させる。得られる油状物 はシリカゲルでクロマトグラフィーを行い、９９．５−０．５（容量／容量）ジ クロロメタン−メタノールでカラムから溶出すると７−〔（ジメチルアミノ）メ チレン）　−８，９−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロへブテン−５，６（７Ｎ） −ジオンを油状物として得る、ＣＩ−ＭＳ　：　ｔａ／ｅ　２３０（１Ｍ＋１］ 　”）、２３９　（Ｍ”）、２０１　（［？１−Ｃｏド）；曽、ｐ、　　１２４ −１２６℃（ＥｔｏＡｃ）　　。 製−」Ｌ二医−」− −メチルー　−４−メ　キシベンジル　−９０−ジヒ′ロー４Ｈ−ベンゾ５６　 シ　ロヘブ」Ｌ工λグヅニル−４−オン ２−メチル−９，１０−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［５，６］　　シクロへブタＦ １，２−ｄ］　オキサゾール−４−オン（２，ＯＯｇ）　（Ｊ、Ｍｅｄ、Ｃｈｅ ｍ。 １９７４、１７．１３１６に従って製造される）および４−メトキシベンジルア ミン（２，６０ｇ）の混合物を封管中、窒素雰囲気下１３０℃で２．５時間およ び１４０°Ｃで３時間加熱する。混合物を冷却し、管を開き、内容物をジクロロ メタン−（メタノール−水酸化アンモニウム）　　（９９−（９−１）　、容量 ／容量）に溶解する。溶液をシリカゲルカラムに加え、カラムを同じ溶媒で溶出 すると２−メチル−３−（４−メトキシベンジル）　−９，１０−ジヒドロ−４ Ｈ−ベンゾ［５，６］　　シクロへブタ［１，２−ｄｌ　イミダゾール−４−オ ンを半固体として得る、’Ｉ（−ＮＭＲ：δ（ＣＤ（Ｊ、）５．０１（ｓ、２Ｈ ，ＣＨｚ−Ｃｂ）１４０Ｍｅ−４）ｐｐｍ。 実−」［−例一二一 ハＪ」　Ｏａ−一トーヒドロー　−４−メ　キシフェニル　−Ｏａ−−ピロ１ジ ニル　ベンゾ４５　シロヘプ　　　−ｄ　　１ア゛−ルー　　　Ｈ−オン６．７ ，８．９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロへブタン−５，６−ジオン（５０ ０■Ｌｐ−メトキシベンジルアジド（０，９３７ｇ）のトルエン（１５ａｄ）溶 液にピロリジン（０，２９ｍ）を加える。得られる溶液は窒素雰囲気下、ディー ンースターク　トラップをつけて１７．５時間還流する。溶液を冷却し、溶媒を 蒸発させ、残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーを行う、ジクロロメタン−メ タノール（９９，５−０，５、容量／容量）でカラムを溶出すると３ａ、４．５ ，１０ａ−テトラヒドロ−１−（４−メトキシフェニル）−１０ａ−（１−ピロ リジニル）−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｄ］トリアゾール−１０ （ＩＨ）−オンをガラス状物として得る、ＥＩ　　　ＭＳ　：　ｍ／ｅ　　３９ ０（２，Ｍ”）　　、　１２１（１００，［ＣＪ＊Ｏ］”　　）　　。 裂−」Ｌ−例−ヨー ８９−ジヒ′ロー　−−ピペリジニル　一５Ｈ−ペンゾシクロヘブーンー５−オ ン ６．７，８．９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロへブテン−５，６−ジオン （２，ＯＯｇ）、ピロリジン（０，９６ｄ）　、ｐ　−）ルエンスルホン酸−水 和物（２３■）のベンゼン（２５Ｉｉ）溶液を窒素雰囲気下、ディーンースター クトラップを付けて１．５時間還流する。溶液を冷却し、濃縮すると８．９−ジ ヒドロ−６−（１−ピロリジニル）−５Ｈ−ベンゾシクロへブテン−５−オンを 油状物として得る、Ｖ　ｓａｗ　１６８０，１６２０ＣＩ−’。 製−」Ｌ−例一」− ６７８９−一　−ヒドロ−Ｈ−ペンゾシ　ロヘブーー乙二り玉」Ｌ本Ｚ ６．７，８．９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロへブテン−５，６−ジオン 　オキシム（１０，１ｇ　）　　（ム肚（並堕ユ１９７４．１７．１３１６に従 って製造される）を、亜硫酸水素ナトリウム（１９，４ｇ）の５０％エタノール 水溶液（１００ｍ）と混合し、得られる混合物は２．７５時間還流する。混合物 を冷却し、沈殿した亜硫酸水素付加物をフィルター上に集める；固形物は冷５０ ％エタノール水溶液で洗浄し、ゴム製ダム下フィルター上で乾燥させる。乾燥付 加物を２Ｎ塩酸（１８５〆）およびジクロロメタン（１３９ｄ）と２５°Ｃにて １．７５時間撹拌する。層を分離し、水層を更に溶媒で抽出する。存機抽出液を 合併し、硫酸ナトリウムで乾燥し、（濾過した）溶液を濃縮すると６．７，８． ９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロへブテン−５，６−ジオンを黄色結晶と して得る、ジクロロメタンから再結晶してａ＋、ｐ、５４．ｏ　　５６．５°Ｃ （Ｊ、Ｃｈｅｗ、Ｓｏｃ、　（１９５２，６０３）は蒸留後網、ｐ、４５−４９ °Ｃを与えている）。 実−」［−例一」− 一ホルミルー　−一−−ヒ′ロー　− ４−メトキシフェニルメ　ル　−２−メチルベンゾ４５　シクロヘプ　１２−ｄ 　イミ　゛ゾールー４−イ１ベンゾ　５　シクロヘブ　　２−ｄ　　イミ　ゾー ル水素化アルミニウムリチウム（４９■）の乾燥テトラヒドロフラン（５ｄ）攪 拌懸濁液に窒素雰囲気下、４−　（１，４，９，１０−テトラヒドロ−１−（（ ４−メトキシフェニル）メチル）　−２−メチルベンゾ［４，５］　　シクロへ ブタ［１，２−ｄｉ　　イミダゾ−４−イリデン−１−ピペリジンカルボニトリ ル（１０ｋ）の乾燥テトラヒドロフラン（５ｄ）溶液を添加する０反応混合物は ３時間還流し、室温で一夜放置する。酢酸エチル（０，６５ｄ）続いて酒石酸カ リウムナトリウムの飽和水溶液を注意して加える。凝固した固体塩から上澄液を デカントし、溶液を濃縮する。残渣を吸着剤としてシリカゲルを持つ分取用クロ マトグラフィープレート上でクロマトグラフィーを行う。展開されたプレートを 紫外光下で見て、プレートをかき取ることによりシリカゲルのノマンドを別々に 集める。集められたシリカゲルは適当な溶媒、例えばジクロロメタン−メタノー ル（９：１）で抽出する。別々に抽出物を濃縮すると１−ホルミル−４−（１， ４，９，１０−テトラヒドロ−１−（４−メトキシフェニルメチル）−２−メチ ルベンゾ［４，５］　　シクロへブタ［１，２−ｄｉ　イミダゾール−４−イリ デン）ピペリジン、ｍ、ｐ、　１９１　１９４°Ｃ（アセトニトリルから結晶化 ）、および１，４．９−テトラヒドロ−１−［（４−メトキシフェニルシル）メ チルツー２−メチル−，４−（４−ピペリジニリデン）ベンゾ［４，５］　　シ クロへブタ［１，２−ｄｉ　イミダゾール、ｍ／ｅ　４００（２４％、［Ｍ＋１ ］”）、　半固体として、を得る。 災−施一孤一１ ４−　　４　　０−一　−ヒドロ−１−−メ　キシフェニル　メチル−２−チル ベンゾ４５　シクロヘブ　１２−ｄ　イミ　１ゾール−４−イ１−゛ン　−１− ピペ！ジン力ルボニ　１ル ベンゼン（４ｄ）に溶解した臭化シアン（１７３■）に３．４，９．１０−テト ラヒドロ−１−（４−メトキシフェニルメチル）−２−メチル−４−（１−メチ ル−４−ピペリジニリデン）−ベンゾ［４，５］　　シクロへブタ［１，２−ｄ ｉ　イミダゾール（３８７■）を加え、反応混合物は２５℃で１週間攪拌する。 固体を溶解するため混合物をクロロホルムで希釈し、溶液は１Ｍ炭酸水素ナトリ ウム水溶液、水および飽和塩化ナトリウム溶液で順次に洗浄する。有機層を分離 し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し！縮する。残渣はシリカゲルカラムでクロ マトグラフィーを行い、カラムはジクロロメタン−メタノール−濃アンモニア水 （９７：　２．７　：　０．３）で溶出する。薄層クロマトグラフィーにより分 画を分析し、合併し、適当な分画をｆｉ縮すると４−　（１，４，９，１０−テ トラヒドロ−１−［（４−メトキシフェニル）メチル〕−２−メチルベンゾ［４ ，５］　　シクロヘプタ［１，２−ｄｌ　イミダゾール−４−イリデンツー１− ピペリジンカルボニトリルを半固体として得る、ａｌｅ４２４　（３８χ、ｉ゛ ）。 皇−座一■−刊 １　Ｈ−１０−（１−アセチル−４−ピペリジニ１−゛ン　−２４５１０−一　 −ヒドロ５６　シクロヘプ　１２−ｃ］旦立ｊ二水 ２−アセチル−１０−（１−アセチル−４−ピベリジニリデン）−２，４，５， １０−テトラヒドロ［５，６］　　シクロヘプタ［１，２−ｃｌ　　ピラゾール （１０■）を９５％エタノール（１，５Ｉ１１）に溶解し、２５℃にて溶液を攪 拌する。過剰の水酸化ナトリウム溶液（５０重量％）を添加し、薄層クロマトグ ラフィーにより付随して起こる反応をモニターする。反応が完了したら、溶液を 濃縮し、水で希釈してジクロロメタンで抽出する。合併した抽出液を希塩酸、水 、ＩＮ炭酸水素ナトリウム溶液および水の順で洗浄する。有機溶液を硫酸ナトリ ウムで乾燥し、濾過して濃縮すると、ＩＨ−１０−（１−アセチル−４−ピベリ ジニリデン）　−２，４，５，１０−テトラヒドロｒ５．６］　　シクロへブタ ［１，２−ｃｌ　　ピラゾールを油状物として得る、δ　２．１１．２．１３　 （２ＣＨｓＣＯＮ）ｐｐｍ、　ｍ／ｅ　３０Ｂ（１００χ、　［Ｍ＋１］　’） 。 Ｉ−」Ｌ−例一」− ５７９−一トーヒ゛ロー５−ヒドロキシ−５−１−メ　ルー４−ビペ１ジニル　 −６Ｈ−ペンゾシクロヘプーン−６−オン（ ５，７，８，９−テトラヒドロ−５−ヒドロキシ−５−（１−メチル−４−ピペ リジニル）−６Ｈ−ベンゾシクロへブテン−６−オン、オキシム（１，１６ｇ） の５０％エタノール水溶液（１，２ｍ）に亜硫酸水素ナトリウム（１，５０ｇ） を加え、溶液を２時間還流する。溶液を水浴中で冷却し、濃塩酸で酸性化する： 酸性溶液は２５℃にて２時間攪拌する。溶液をエーテルで洗浄し、洗液は捨てる 。 ５０％水酸化ナトリウム溶液で水溶液を塩基性とし、塩基性水溶液はエーテルで 数回抽出する。抽出液を合併し、飽和塩化ナトリウム溶液で続いて洗浄する。エ ーテル溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して濃縮する。残渣はシリカゲルの カラムでクロマトグラフィーを行い、ジクロロメタン−メタノール−濃アンモニ ア水（９７，５：　２．２５　：　０．２５）でカラムから溶出する。１層クロ マトグラフィーによりクロマトグラフィーの進行をモニターし、適当な分画を合 わせ、それらを濃縮すると５．７．８．９−テトラヒドロ−５−ヒドロキシ−５ −（ｌ−メチル−４−ピペリジニル）−６Ｈ−ベンゾシクロへブテン−５−オン を油状物として得る、（ＦＡＢ−ｍｓ）　ｍ／ｅ　２７４　（１００χ、団＋１ ド）。 以下の実施例は活性成分として式１．０の化合物を用いるであろう医薬組成物を 例示している。 実−」Ｌ二例−Ｊ５ １、　　活性化合物　　　　　　　　　　　　１００　　　５００２、　　　乳 １１ＵＳＰ　　　　　　　　　　　　　１２２　　　１１３４、　　　コーンス ターチ、食用　　　　　　　　４５４０５、　　　ステアリン酸マグネシウム　 　　　　　３７番号１および２の成分を適したミキサー中で１０−１５５分間混 する０番号３の成分で混合物を顆粒化する。必要なら粗いふるい（例えば、１／ ４’　）を通して湿った顆粒を細かくする。湿った顆粒を乾燥させる。必要なら 乾燥顆粒をふるいに通し、番号４の成分と混合して１０−１５５分間混させる０ 番号５の成分を加え１−３分間混合する。適切な打錠機で、混合物を適した大き さおよび重量に圧縮する。 災−ｌ−［ １、活性化合物　　　　　　　　　　１００　　　　５００２、　　乳糖Ｕ　Ｓ 　Ｐ　　　　　　　　　　　１０６　　　　１２３３、　　　コーンスターチ、 食用　　　　　４０７０４、　　　ステアリン酸マグネシウムＮＦＩ　　　　　 Ｔ計　　　　２５０　　　　　７００ 製造立汰 番号１．２および３の成分を適した配合機中で１０−１５５分間混する０番号４ の成分を加え１−３分間混合する。適切なカプセル充填機に適した２ピースハー ドゼラチンカプセル内へ混合物を充填する。 本発明がそのある種の特定の実施態様に関連して記述されてきたが、当業者にと っては多くの変質、改変および変形がなされるであろうことは明らかであろう、 すべてのそのような変質、改変および変形は本発明の精神および範囲内に含まれ るつもりである。 平成　２年１０月２９日 特許庁長官　　　植　松　　　敏　　殿１、特許出願の表示 ＰＣＴ／ＵＳ８９１０１６８９ ２、発明の名称 融合多環式化合物９組成物、製造方法およびＰＡＦ拮抗、抗ヒスタミンおよび／ または抗炎症剤としてのその使用３、特許出願人 住　所　　アメリカ合衆国ニューシャーシー州０７０３Ｂ、　ケニルワース。 ギヤロッピング・ヒル・ロード　２０００名　称　　シェリング・コーポレーシ ョン５、補正書の提出日 平成２年　６月２２日 浄書（内容に変更なし） （英文第２−２８頁の補正） （翻訳文第１頁第２３行〜第２頁第１行迄）多数の他の特許がある種のベンゾ［ ５，６］シクロへブタ［１，２−ｂ］ピリジン誘導体における抗ヒスタミン活性 について記載してし）る。例えば、米国特許出願第３．３２６，９２４．３，４ ０９，６２１．３，４１９，５６５゜３．３５７，９８６．４，２８２，２３３ および４，３３５，０３６号を参照されたし）。 米国特許出願第３４５８５２２号は式 （式中、ＹはＨまたはハロであり、Ｒは低級アルキルＸはＯまたはＳであり、お よびＱはＨ，低級アＪレキル、ＣＮ。 ２−ヒドロキシエチルまたはアセトキシエチルである）の化合物を記載している ．最初の２つの型の化合物は抗ヒスタミン、抗パーキンソン病剤、精神安定剤お よび抗うつ剤として有用と言われている。 米国特許出願第３４８５８４６号は式 （式中、Ｒは低級アルキルであり、Ｒ６はＨまたは低級アルキルであり、Ｒ１は ・ＣＨＣＴｏＣＨＪＲ’　Ｒ’またはｌ−低級アルキルー４−ピベリジリデンで あり、Ｒ′およびＲ＃は低級アルキルであり、およびＸはＨまたはハロである） の化合物を記載している。前の方の化合物は抗ヒスタミン剤、抗コリン作動剤お よび精神安定剤と言われている。 米国特許出願第３４４２９０３号は式 （式中、Ｒは低級アルキルであり、ＲｏはＨまたはフェニルであり、Ｒ′はＨま たは低級アルキルであり、Ｒ′は低級アルキルであり、およびχはＨまたはハロ である）の化合物を記載している。前の方の化合物は精神安定剤として記載され ている。 （英文第７３頁の補正） （翻訳文第７０頁第１７行〜第７０頁第２０行迄）〔３４条補正の対象となった 請求の範囲は全請求項で、第１．２および４〜１２項を訂正し、第３項を削除す る補正を行ないました。〕 （英文第９９〜１０５頁の補正） （翻訳文第９７頁第１行〜第１０８頁第１９行迄）請求の範囲 の化合物またはその薬学的に受容できる塩またはその溶媒和物。 〔式中、ＵおよびＴは一緒になって一〇を表わし、またはりはＨまたはＯＨを表 わし、およびＴは を表わし、またはりおよびＴが一緒になってを表わす； ＱはＣ）Ｉ、　ＮまたはＮ→０であり；ＲｇおよびＲ３は同じでも異なっていて もよく、各々独立してＨ１Ｃ＋　　Ｃｓアルキル、Ｃｈ　、Ｎ島、ハロ、ＯＲ’ 　、ＮＲ’Ｒ’またはＣＩ−Ｃ，５（Ｏ）、−アルキルを表わし、ここで：Ｒ５ およびＲ６は同じでもまたは異なっていてもよく、各々独立してＨ，ｃ＋−ｃｍ アルキルまたはＣＩ　　Ｃｓアシル、ｃｔ　　ＣＩ６アロイルから選択され、お よびｍは０，１または２である；には−Ｈ，−Ｈまたは−Ｈ，Ｃ，−Ｃ，アルキ ルまたはＣＩ　　Ｃｅアルキル、Ｃ，−Ｃ，アルキルまたは−Ｈ，−ＯＨまたは ＝○を表わし；Ｌは−Ｈ，−Ｈまたは−Ｈ，Ｃ，−Ｃ８アルキルまたはＣＩ　　 Ｃｓアルキル、Ｃ，−Ｃ，アルキルまたは−Ｈ１−０１（または−〇を表わし、 ただし、ＬまたはＫが−Ｈ１−ＯＨまたは＝０である場合、ＫまたはＬの他方は 各々−Ｈｌ−Ｈまたは−Ｈ，Ｃ，−Ｃ，アルキルまたはＣＩ　　Ｃｓアルキル、 Ｃ，−Ｃ，アルキルである；も１つのへテロ原子を持つ融合５員環複素環式芳香 環を表わし、前記環はＣｌＣｍアルキル、Ｃ６Ｃｌ３アリールおよびＣｔ　　Ｃ ａ、アリールメチルから選択される１から３のＲ基、または隣接環原子上の２つ のＲ基（Ｒ基はそのような隣接環原子と一緒になって融合ベンゼンまたは融合ピ リジン環を表わす）により随意に置から選択される２または３の環窒素を持つ融 合６員環複素環式芳香環を表わす； （ｉ）　　ＱがＮまたはＮ→０である場合；を表わし、または （ｉｉ）ＱがＣＨ，ＮまたはＮ→０である場合：を表わし、式中； Ｒ９はＨ，ＣｌＣｍアルキルまたはＣｂ−ＣＩｓアリールであり；Ｒ１１１はＨ 、Ｃａ−Ｃｍアルキル、Ｃｂ　　Ｃ＋ｓアリール、ｃｔ　　ＣＺ！アリールアル キル、Ｃ，−Ｃ，アシル、Ｃｙ　　Ｃ１６アロイルおよびＣｚ　　Ｃ＋ａヘテロ アロイルを表わし、ここでアリール部分はＨ、ハロゲン、ＮＯ□、ＣＦ３、ＳＲ ，Ｃａ　　Ｃｓ５−アルキル、Ｃ，−Ｃａ５（０）、−アルキル、Ｃａ　　Ｃｍ アルキル、Ｃ０ｚＨ，ＣＨｚＯＨ，Ｃ（ＯＨ）−（Ｃａ　　Ｃｍ低級アルキル） 、ＮＬ、ＮＨ（Ｃａ　　Ｃｓ低級アルキル）、Ｎ　　（Ｃａ　　Ｃｓ低級アルキ ル）２．０Ｈ１０〜（Ｃ，−Ｃ，低級アルキル）、０−（Ｃｂ　　Ｃ＋ｓアリー ル）　、０−（Ｃｔ　　Ｃａｂアロイル）　、０−（Ｃｚ　　Ｃ＋ａヘテロアロ イル）、ＮＨ（Ｃ，−Ｃ，アシル）　、Ｎ（Ｃａ　　Ｃｅアシル）１、ＮＨ（Ｃ ｔ　　Ｃｒｂアロイル）　、Ｎ（Ｃｙ　　Ｃ＋ａアロイル）２、Ｎ）Ｉ　（ｃｚ −ｃ、４ヘテロアロイル）、−ＣＡＮから選択される１つまたはそれ以上の置換 基で随意に置換されている； Ｒ目　はＨ，Ｃ，−Ｃ，アルキル、Ｃ６ｃ＋ｓアリールまたはＣｔ　　Ｃｚｓア ラルキルを表わし； Ｒ＋２はＨ，ＣａＣｅ低級アルキル、ＯＨ，Ｏ（Ｃａ　　Ｃ＋＋低級アルキル） 　、ＳＨ，Ｓ　（Ｃａ　　Ｃｍ低級アルキル）　、ＮＨｔ　、ＮＯ（Ｃａ　　Ｃ ｓ低級アルキルＬ　Ｎ−（Ｃａ−Ｃｍ低級アルキル）２およびＮＨ（Ｃｍ０）　 −（Ｃａ　　Ｃｏ低級アルキル）を表わし；Ｒ１１はＨ，ＣｌＣｓアルキル、Ｃ ６ＣＩＳアリールまたはＣｔ　　ＣＩ６アリールメチルであり； および ＲＩ４はＨ，ｃｏｚｏ、　ＣＨ２０Ｈ、Ｃ（Ｏ）り−（ｃｔ−ｃｍ低級アルキル ）、ＮＨｚ　、ＮＨ−（Ｃａ　　Ｃｍ低級アルキル）　、Ｎ−（Ｃａ−Ｃｓ低級 アルキル）２、ＮＨ（ＣｍＯ）−（Ｃａ　　Ｃｍ低級アルキル）　、ＣＨ２ＮＩ ＩＺ、ＣＨｚＮＨ−（ＣｔＣｓ低級アルキル）　、ＣＢｚＮ（Ｃ１ＣＩ＋低級ア ルキル）２、ＣＨ２ＮＨ（Ｃｍ０）−（Ｃａ　　Ｃｍ低級アルキル）　、ＣＩＯ 、Ｃ（＝０）−（Ｃ，−Ｃ，低級アルキル）、ＣＯ□−（Ｃａ　　Ｃｓ低級アル キル）　、Ｃ０ＮＦＩ、、Ｎｏ、、ＣＮ。 ＣＦ、および−５（０）、Ｒ”　　（式中Ｒ１９はＣａ　　Ｃｓアルキル、Ｃ４ ＣＩ５アリールまたはＣｔ　　ｃｚｉアラルキルを表わす）を表わし；ＷはＮま たはＮ→○であり； ７員環中の破線は随意に二重結合を表わし；ｎは０，１．２または３であり； Ｘは を表わし、式中二 Ｒ？はＨ，ｃｌｃｌアルキル、Ｃａ　　ＣｅアシルまたはＣａ　　Ｃａｂアロイ ルを表わし、 Ｚは０またはＳであり、および Ｒ１はＨ，ＣＩＣ＠アルキル、Ｃｓ　　Ｃｍシクロアルキル、ＣＦ３　、Ｃｈ− Ｃ１５アリール、Ｃｚ　　Ｃ＋ａヘテロアリール、ＮＲ’Ｒ６（式中Ｒ５および Ｒ６は前に定義したとうり）　、Ｃｌ−ＣｌアルキルチオまたはＣ１−Ｃ５アル コキシを表わし、またはＲ１およびＲ４が一緒になって（ＣＨｚ）＊　　（式中 には融合環を形成するため！、２または３である）を表わし；および Ｒ４はＨ、アルキルまたはアリールを表わす〕２、構造 を持つことによりさらに特徴付けられる請求の範囲第１項記載の化合物。 〔式中、ｘｌは ４、構造式 を持つことにより更に特徴付けられる請求の範囲第１項記載の化合物。 ５、におよびＬが両方ともＨ，Ｈを表わし、式中のＲ２、Ｒ１およびＲ４のすべ てがＨを表わすことで更に特徴付けられる請求の範囲第１または２項のいずれか の項に記載の化合物。 ６、構造式 を持つ上記請求の範囲第１．２．４または５項のいずれがの項に記載の化合物。 （英文第１１０頁の補正） （翻訳文第１０８頁第２０行〜第１０９頁第７行迄）７、薬学的に受容できる担 体と組合わされた請求の範囲第１項の式１．０の化合物を含存する医薬組成物。 ８、請求の範囲第１項の式１．０の化合物と薬学的に受容できる担体を混合する ことから成る医薬組成物の製造方法。 ９．１ｉ４ｉ乳類におけるＰＡＦ障害、アレルギーおよび／または炎症の治療方 法であって、該方法は有効量の請求の範囲第１項の式１．０の化合物を前記哺乳 類に投与することから成る、上記治療方法。 １０、ＰＡＦ障害、アレルギーおよび／または炎症のための医薬の製造のための 、請求の範囲第１項の式１，０の化合物およびその薬学的に受容できる塩の使用 。 １１、請求の範囲第１項の式１．０の化合物と薬学的に受容できる担体を混合す ることから成る医薬組成物の製造方法。 手続補正書（方式） ＰＣＴ／ＵＳ８９１０１６８９ 平成１年特許願第５０４８２９号 名　称　　シエリング・コーポレーション５、補正命令の日付　　平成　３年　 ７月３０日　（発送日）手続補正書□ １、引物釘 ＰＣＴ／ＵＳ８９１０１６８９ 平成１年特許願第５０４８２９号 ２、発明の名称 融合多環式化合物、組成物、製造方法およびＰＡＦ拮抗、抗ヒスタミンおよび／ または抗炎症剤としてのその使用３、補正をする者 名　称　　シエリング・コーポレーション４、代理人 住所　東ｍ代田区大手町二丁目２番１号新大手町ビル　２０６区 ５、補正命令の日付　　平成　３年　７月３０日　■送日）６、補正の対象 タイプ印書により浄書した平成２年１０月２９日付提出の国際調査報告　　　。 Ｍ／ＩＫ　Ｏ０／ｎ１ＧＧ。 国際調査報告 国際調査報告 国際調査報告 炉８？２仏８９

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．式１．０ ▲数式、化学式、表等どがあります▼ の化合物またはその薬学的に受容できる塩またはその溶媒和物。 〔式中、 Ｔは＝Ｏまたは▲数式、化学式、表等どがあります▼を表わし；ＱはＣＨ、Ｎま たはＮ→Ｏである； Ｒ２およびＲ３は同じでも異なっていてもよく、各々独立にＨ、アルキル、ＣＦ ３、ＮＯ２、ハロ、ＯＲ５、ＨＲ５Ｒ６または−Ｓ（Ｏ）ｍ−アルキルを表わし 、式中： Ｒ５およびＲ６は同じでも異なっていてもよく、各々独立してＨ、アルキル、ア シルまたはアロイルから選択され、およびｍは０，１または２である； Ｋは−Ｈ、−Ｈまたは−Ｈ、−アルキルまたはアルキル，アルキルまたは−Ｈ、 −ＯＨまたは＝Ｏを表わし；Ｌは−Ｈ，−Ｈまたは−Ｈ、−アルキルまたはアル キル，アルキルまたは−Ｈ、−ＯＨまたは＝Ｏを表わし、ただしＬまたはＫが− Ｈ、−ＯＨまたは＝Ｏの場合、ＫまたはＬの他方は各々−Ｈ、−Ｈまたは−Ｈ， −アルキルまたはアルキル，アルキルである； 環▲数式、化学式、表等どがあります▼はＴが▲数式、化学式、表等どがありま す▼を表わす場合▲数式、化学式、表等どがあります▼を表わし、およびＴが＝ Ｏを表わす場合▲数式、化学式、表等どがあります▼を表わし、 環▲数式、化学式、表等どがあります▼は環内にＯ，ＳまたはＮから選択される 少くとも１つのヘテロ原子を持つ融合５員環複素環式芳香環を表わし、前記の環 は随意にアルキル，アリールおよびアリールメチルから選択される１から３のＲ 基、または隣接する環原子上の２つのＲ基（このＲ基はそのような隣接する環原 子と一緒になって融合ベンゼンまたは融合ピリジン環を表わす）で置換されてお り、または環▲数式、化学式、表等どがあります▼は１つ２つまたは３つの環窒 素原子を持つ融合６員環複素環式芳香環を表わし；環▲数式、化学式、表等どが あります▼は（ｉ）ＱがＮまたはＮ→Ｏである場合；▲数式、化学式、表等どが あります▼，▲数式、化学式、表等どがあります▼または▲数式、化学式、表等 どがあります▼を表わし、または （ｉｉ）ＱがＣＨ、ＮまたはＮ→Ｏである場合：▲数式、化学式、表等どがあり ます▼ を表わし、式中； Ｒ９はＨ、アルキルまたはアリールであり、Ｒ１０はＨ、アルキル、アリール、 アリールアルキル、アシル、アロイルおよびヘテロアロイルであり、ここでアリ ール部分はＨ、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＦ３、−ＳＨ、−Ｓ−（アルキル）−、− Ｓ（Ｏ）ｍ−アルキル、アルキル、ＣＯ２Ｈ、ＣＨ２ＯＨ、Ｃ（ＯＨ）−（低級 アルキル）、ＮＨ２、ＮＨ−（低級アルキル）、Ｎ−（低級ルキル）２、ＯＨ、 Ｏ−（低級アルキル）、Ｏ−（アリール）、Ｏ−（アロイル）、Ｏ−（ヘテロア ロイル）、ＮＨ（アシル）、Ｎ（アシル）２、ＮＨ−（アロイル）、Ｎ−（アロ イル）２、ＮＨ−（ヘテロアロイル）、Ｎ−（ヘテロアロイル）２、ＮＨ−アル キル、Ｎ−（アルキル）２、▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学 式、表等があります▼、−ＣＨＯ、▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式 、化学式、表等があります▼リールおよび−Ｃ≡Ｎから選択される１つまたはそ れ以上の置換基で随意に置換されており； Ｒ１１はＨ、アルキル，アリールまたはアラルキルを表わし；Ｒ１２はＨ、低級 アルキル、ＯＨ、０−（低級アルキル）、ＳＨ、Ｓ−（低級アルキル）、ＮＨ２ 、ＮＨ−（低級アルキル）、Ｎ−（低級アルキル）２およびＮＨ（Ｃ＝〇）−（ 低級アルキル）を表わし；Ｒ１３はＨ、アルキル、アリールまたはアリールメチ ルであり；および Ｒ１４はＨ、ＣＯ２Ｈ、ＣＨ２ＯＨ、Ｃ（ＯＨ）−（低級アルキル）、ＮＨ２、 ＮＨ−（低級アルキル）、Ｎ−（低級アルキル）２、ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）−（低級ア ルキル）、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨ−（低級アルキル）、ＣＨ２Ｎ−（低級ア ルキル）２、ＣＨ２ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）−（低級アルキル）、ＣＨＯ、Ｃ（＝Ｏ）− （低級アルキル）、ＣＯ２−（低級アルキル）、ＣＯＮＨ２、ＮＯ２、ＣＮ、Ｃ Ｆ３および−Ｓ（Ｏ）ｍＲ１９（式中Ｒ１９はアルキル、アリールまたはアラル キルを表わす）を表わす； Ｕは、Ｗおよびシクロへプタ環の間の結合が単結合の場合、−Ｈまたは−ＯＨで あり； ＷはＣ、ＮまたはＮ→Ｏであり、シクロヘプタ環からＷへ引かれた点線はＷがＣ の場合随意の二重結合を表わし、ＷがＮまたはＮ→Ｏである場合は存在しない； ７員環中の破線は随意の二重結合を表わし；ｎは０，１，２または３であり； 式は ▲数式、化学式、表等どがあります▼，▲数式、化学式、表等どがあります▼， ▲数式、化学式、表等どがあります▼，▲数式、化学式、表等どがあります▼ま たは▲数式、化学式、表等どがあります▼を表わし、式中： Ｒ７はＨ、アルキル、アシルまたはアロイルを表わし、ＺはＯまたはＳであり、 および Ｒ１はＨ、アルキル、シクロアルキル、ＣＦ３、アリール、ヘテロアリール、Ｎ Ｒ５Ｒ６（式中Ｒ５およびＲ６は前に定義したとうり）、アルキルチオまたはア ルコキシであり、またはＲ１およびＲ４が一緒になって−（ＣＨ２）ｋ−（式中 ｋは融合環を形成するように１，２または３である）を表わし；および Ｒｘはアルキル、アラルキルまたはアリールである、および〕２．構造 ▲数式、化学式、表等どがあります▼１．１を持つことによりさらに特徴付けら れる請求の範囲第１項記載の化合物。 〔式中、Ｘ１は ▲数式、化学式、表等どがあります▼または▲数式、化学式、表等どがあります ▼を表わし、およびここで環▲数式、化学式、表等どがあります▼は▲数式、化 学式、表等どがあります▼ または▲数式、化学式、表等どがあります▼を表わす〕３．構造式 ▲数式、化学式、表等どがあります▼２．０を持つことにより更に特徴付けられ る請求の範囲第１項記載の化合物。 〔式中、Ｘ２は ▲数式、化学式、表等どがあります▼または▲数式、化学式、表等どがあります ▼を表わす。〕 ４．構造式 ▲数式、化学式、表等どがあります▼３．０を持つことにより更に特徴付けられ る請求の範囲第１項記載の化合物。 ５．ＫおよびＬが両方ともＨ，Ｈを表わし、および式中Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の すべてがＨを表わすことにより更に特徴付けられる上記請求の範囲１−３項のい ずれかの項に記載の化合物。 ６．構造式 ▲数式、化学式、表等どがあります▼ を持つ、上記請求の範囲第１−５項のいずれかの項に記載の化合物。 ７．薬学的に受容できる担体と組合わされた式１．０の化合物を含有する医薬組 成物。 ８．式１．０の化合物と薬学的に受容できる担体を混合することから成る医薬組 成物の製造方法。 ９．哺乳類におけるＰＡＦ障害、アレルギーおよび／または炎症の治療方法であ って、該方法は有効量の式１．０の化合物を前記哺乳類に投与することから成る 、上記治療方法。 １０．ＰＡＦ障害、アレルギーおよび／または炎症の治療のための医薬の製造の ための、式１．０の化合物およびその薬学的に受容できる塩の使用。 １１．式１．０の化合物と薬学的に受容できる担体を混合することから成る医薬 組成物の製造方法。 １２．式１．０の化合物の製造方法であって、当該方法は、ａ）Ｘ１が▲数式、 化学式、表等どがあります▼を表わす場合、式９．１の化合物を塩基存在下化合 物８．１と反応させ； ▲数式、化学式、表等どがあります▼９．１＋▲数式、化学式、表等どがありま す▼８．１→▲数式、化学式、表等どがあります▼１．１ｂ）Ｘ１が▲数式、化 学式、表等どがあります▼（式中Ｚは＝Ｏまたは＝Ｓである）を表わす場合１１ ．１の化合物を式８．１の化合物と反応させ、▲数式、化学式、表等どがありま す▼１１．１＋▲数式、化学式、表等どがあります▼８．１→▲数式、化学式、 表等どがあります▼１．１ｃ）Ｘ１が▲数式、化学式、表等どがあります▼また は▲数式、化学式、表等どがあります▼を表わす場合、式１３の化合物をヒドロ キシルアミンまたは０−置換ヒドロキシルアミンまたはＮ−置換ヒドロキシルア ミンの存在下で反応させ； ▲数式、化学式、表等どがあります▼１３→▲数式、化学式、表等どがあります ▼１５ｏｒ▲数式、化学式、表等どがあります▼１４ｄ）式９．２の化合物を酸 と反応させ、▲数式、化学式、表等どがあります▼９．２→▲数式、化学式、表 等どがあります▼１．１ｅ）式２００の化合物をアルカリまたはアルカリ金属水 酸化物と反応させ、 ▲数式、化学式、表等どがあります▼２００→▲数式、化学式、表等どがありま す▼２０１ｆ）式１７の化合物を適当な酸と反応させ、▲数式、化学式、表等ど があります▼１７→▲数式、化学式、表等どがあります▼１８（式中、Ｘ３は ▲数式、化学式、表等どがあります▼アルキル▲数式、化学式、表等どがありま す▼または▲数式、化学式、表等どがあります▼を表わし； Ｒｄは随意に置換されたアルキル、アルケニル、アリールまたはアラルキル基を 表わし； ＲｅおよびＲｆは各々独立して低級アルキルを表わすか、または一緒になって２ または３のメチレン基のアルカンジイル鎖を表わし； Ｒ９はＨまたはＣ（Ｚ）Ｒ１である； ｇ）式１９の化合物を式２０の化合物と反応させ（式中Ｌは脱離基であり、Ｘ３ はＮＲ９または▲数式、化学式、表等どがあります▼を表わす）と反応させ、▲ 数式、化学式、表等どがあります▼２０＋▲数式、化学式、表等どがあります▼ →▲数式、化学式、表等どがあります▼２１ｈ）式４．０の化合物を式１９の化 合物と反応させ、化合物２７を生成するため式２６の化合物を脱水し、▲数式、 化学式、表等どがあります▼４．０＋▲数式、化学式、表等どがあります▼１９ →▲数式、化学式、表等どがあります▼２１ｊ）化合物３１を生成するため化合 物３０を強い水性酸で加水分解しアルコキシ ▲数式、化学式、表等どがあります▼３０→▲数式、化学式、表等どがあります ▼３１ｋ）式５．１の化合物をＨＣｌ存在下式Ｒ１１ＣＯ２Ｈおよび（Ｒ１１Ｃ Ｏ）２Ｏまたは（Ｒ１１ＣＯ２）２Ｏ単独と反応させ、▲数式、化学式、表等ど があります▼５．１→▲数式、化学式、表等どがあります▼４．１ｌ）式５．２ の化合物（式中Ａｒは適当なアリール基を表わす）を酸性試薬と反応させ、 ▲数式、化学式、表等どがあります▼５．２→▲数式、化学式、表等どがありま す▼４．４ｍ）式５．３の化合物をヒドラジン試薬Ｒ１０ＮＨＮＨ２および酸触 媒と反応させ、 ▲数式、化学式、表等どがあります▼５．３→▲数式、化学式、表等どがありま す▼４．５ｎ）式６．４の化合物を生成する為に式５．４の化合物を酸または過 酸と反応させ、 ▲数式、化学式、表等どがあります▼５．４→▲数式、化学式、表等どがありま す▼４．６ｏ）式５．５の化合物を熱溶媒中適当なアルカリ金属ジチオナイトと 反応させ、 ▲数式、化学式、表等どがあります▼５．５→▲数式、化学式、表等どがありま す▼４．７ｐ）式５．３の化合物をヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させ、▲数 式、化学式、表等どがあります▼５．３→▲数式、化学式、表等どがあります▼ ４．１０ｑ）式５．３の化合物と式Ｈ２Ｎ−Ｃ（＝ＮＨ）Ｒｙの化合物〔式中、 ＲｙはＨ、低級アルキル、ＯＨ、Ｏ−（低級アルキル）、ＳＨ、Ｓ−（低級アル キル）、ＮＨ２、ＮＨ−（低級アルキル）、Ｎ−（低級アルキル）２およびＮＨ （Ｃ＝Ｏ）−（低級アルキル）の１つを表わす）を反応させ、 ▲数式、化学式、表等どがあります▼５．３→▲数式、化学式、表等どがありま す▼４．１１ｒ）式５．３の化合物を式Ｈ２ＮＣ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｅの化合物（式 中、ＥはＣＨＯ、Ｃ（＝Ｏ）−（低級アルキル）、ＣＯ２−（低級アルキル）、 ＣＯＮＨ２、ＮＯ２、ＣＮ、ＳＯ２ＣＨ３およびＣＦ３の間から取られる）と反 応させ、▲数式、化学式、表等どがあります▼５．３→▲数式、化学式、表等ど があります▼４．１２ｓ）式６．０の化合物をホルムアミド、ｐ−トルエンスル ホン酸およびＮ，Ｎ′，Ｎ′′−メチリジントリスホルムアミド（ＨＣ（ＮＨＣ ＨＯ）３）と反応させ、 ▲数式、化学式、表等どがあります▼６．０→▲数式、化学式、表等どがありま す▼４．８ｔ）式５．６の化合物をヒドラジンと反応させ、続いて酸化する、 ▲数式、化学式、表等どがあります▼５．６→▲数式、化学式、表等どがありま す▼４．９ことを含む、上記製造方法。