CZ20021038A3 - Piperazinové deriváty jako antagonisté 5-HT1B - Google Patents
Piperazinové deriváty jako antagonisté 5-HT1B Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20021038A3 CZ20021038A3 CZ20021038A CZ20021038A CZ20021038A3 CZ 20021038 A3 CZ20021038 A3 CZ 20021038A3 CZ 20021038 A CZ20021038 A CZ 20021038A CZ 20021038 A CZ20021038 A CZ 20021038A CZ 20021038 A3 CZ20021038 A3 CZ 20021038A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- formula
- cis
- compound
- alkyl
- group
- Prior art date
Links
- 150000004885 piperazines Chemical class 0.000 title abstract description 6
- 229940066771 systemic antihistamines piperazine derivative Drugs 0.000 title abstract description 6
- 102100027499 5-hydroxytryptamine receptor 1B Human genes 0.000 title abstract description 4
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 title abstract description 4
- 101710138639 5-hydroxytryptamine receptor 1B Proteins 0.000 title abstract description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 56
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 6
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims abstract description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 137
- -1 CF 3 Chemical group 0.000 claims description 28
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 24
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 16
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 16
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 15
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 13
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 12
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 12
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 11
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 9
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 7
- 125000003341 7 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000004000 serotonin 1B antagonist Substances 0.000 claims description 6
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 5
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 claims description 4
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims description 4
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 3
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 3
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 claims 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims 2
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 claims 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 6
- 230000008569 process Effects 0.000 abstract description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 153
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 56
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 54
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 47
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 24
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 23
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 20
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 14
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 13
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 13
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 11
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 10
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 9
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 9
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 9
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 9
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 9
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 9
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 9
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 8
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 7
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 7
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 7
- 102000040125 5-hydroxytryptamine receptor family Human genes 0.000 description 6
- 108091032151 5-hydroxytryptamine receptor family Proteins 0.000 description 6
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 6
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- XOFLBQFBSOEHOG-UUOKFMHZSA-N γS-GTP Chemical compound C1=2NC(N)=NC(=O)C=2N=CN1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=S)[C@@H](O)[C@H]1O XOFLBQFBSOEHOG-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 5
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical group N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 4
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 4
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 4
- 238000010230 functional analysis Methods 0.000 description 4
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 4
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 4
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 4
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 4
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- BNPHYNQCHNBJEL-TXEJJXNPSA-N (2s,6r)-1-benzyl-2,6-dimethylpiperazine Chemical compound C[C@H]1CNC[C@@H](C)N1CC1=CC=CC=C1 BNPHYNQCHNBJEL-TXEJJXNPSA-N 0.000 description 3
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 3
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 3
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 3
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 3
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N benzonitrile Chemical compound N#CC1=CC=CC=C1 JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 3
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 description 3
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 3
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KUCBRCVQLSSGOU-UHFFFAOYSA-N (1-acetyl-3,3-dimethyl-2h-indol-5-yl) acetate Chemical compound CC(=O)OC1=CC=C2N(C(C)=O)CC(C)(C)C2=C1 KUCBRCVQLSSGOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IFNWESYYDINUHV-OLQVQODUSA-N (2s,6r)-2,6-dimethylpiperazine Chemical compound C[C@H]1CNC[C@@H](C)N1 IFNWESYYDINUHV-OLQVQODUSA-N 0.000 description 2
- KBHGTTWVFRLPRO-UHFFFAOYSA-N (4-formylnaphthalen-1-yl)boronic acid Chemical compound C1=CC=C2C(B(O)O)=CC=C(C=O)C2=C1 KBHGTTWVFRLPRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 1,1-dimethoxyethane Chemical compound COC(C)OC SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QHVYJSBQXIIROJ-UHFFFAOYSA-N 1,2,6-trimethylpiperazine Chemical compound CC1CNCC(C)N1C QHVYJSBQXIIROJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NWGUGRZILRRSSH-UHFFFAOYSA-N 1-(1-acetyl-3,3-dimethyl-2h-indol-5-yl)ethanone Chemical compound CC(=O)C1=CC=C2N(C(=O)C)CC(C)(C)C2=C1 NWGUGRZILRRSSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UJTAWOIWCRBJTH-UHFFFAOYSA-N 1-(5-methoxy-3,3-dimethyl-2h-indol-1-yl)ethanone Chemical compound COC1=CC=C2N(C(C)=O)CC(C)(C)C2=C1 UJTAWOIWCRBJTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OCEAQMQNNWWZRH-UHFFFAOYSA-N 1-(6-bromo-5-methoxy-2,3-dihydroindol-1-yl)ethanone Chemical compound C1=C(Br)C(OC)=CC2=C1N(C(C)=O)CC2 OCEAQMQNNWWZRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FNGNMVLKSLYRQV-UHFFFAOYSA-N 1-(6-bromo-5-methoxy-3,3-dimethyl-2h-indol-1-yl)ethanone Chemical compound C1=C(Br)C(OC)=CC2=C1N(C(C)=O)CC2(C)C FNGNMVLKSLYRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone Chemical compound ClC1=C(Cl)C(=O)C(C#N)=C(C#N)C1=O HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KCKUPSFGTHKWRY-IYBDPMFKSA-N 2-[2-fluoro-3-(trifluoromethyl)phenyl]-1-[5-methoxy-6-[(3r,5s)-3,4,5-trimethylpiperazin-1-yl]-2,3-dihydroindol-1-yl]ethanone Chemical compound C1=2C=C(N3C[C@@H](C)N(C)[C@@H](C)C3)C(OC)=CC=2CCN1C(=O)CC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1F KCKUPSFGTHKWRY-IYBDPMFKSA-N 0.000 description 2
- IDMMCNXCUQZGAG-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(6-methylpyridin-2-yl)naphthalen-1-yl]acetic acid Chemical compound CC1=CC=CC(C=2C3=CC=CC=C3C(CC(O)=O)=CC=2)=N1 IDMMCNXCUQZGAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SOHDPICLICFSOP-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-6-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(Br)=N1 SOHDPICLICFSOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMMSIFYTAUIBPK-UHFFFAOYSA-N 4-(2,6-dimethylpyridin-3-yl)naphthalene-1-carboxylic acid Chemical compound CC1=NC(C)=CC=C1C1=CC=C(C(O)=O)C2=CC=CC=C12 PMMSIFYTAUIBPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GULXIJUDPRAQPG-UHFFFAOYSA-N 4-(3,6-dimethylpyrazin-2-yl)naphthalene-1-carboxylic acid Chemical compound CC1=CN=C(C)C(C=2C3=CC=CC=C3C(C(O)=O)=CC=2)=N1 GULXIJUDPRAQPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MJHAKCHFCZJBGL-UHFFFAOYSA-N 4-(6-methylpyridin-2-yl)naphthalene-1-carboxylic acid Chemical compound CC1=CC=CC(C=2C3=CC=CC=C3C(C(O)=O)=CC=2)=N1 MJHAKCHFCZJBGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SUOJTAAZMOESCE-UHFFFAOYSA-N 4-[1-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]piperidin-4-yl]naphthalene-1-carboxylic acid Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCC1C1=CC=C(C(O)=O)C2=CC=CC=C12 SUOJTAAZMOESCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SRYYKYNBMCQCAB-UHFFFAOYSA-N 4-borononaphthalene-1-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2C(B(O)O)=CC=C(C(O)=O)C2=C1 SRYYKYNBMCQCAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000026139 Memory disease Diseases 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 2
- KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N Peracetic acid Chemical compound CC(=O)OO KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 2
- VTQSIRZSABRYHH-SZPZYZBQSA-N [6-[(3r,5s)-3,5-dimethylpiperazin-1-yl]-5-methoxy-2,3-dihydroindol-1-yl]-[4-(6-methylpyridin-2-yl)naphthalen-1-yl]methanone Chemical compound C1=2C=C(N3C[C@@H](C)N[C@@H](C)C3)C(OC)=CC=2CCN1C(=O)C(C1=CC=CC=C11)=CC=C1C1=CC=CC(C)=N1 VTQSIRZSABRYHH-SZPZYZBQSA-N 0.000 description 2
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L bis(triphenylphosphine)palladium(ii) dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Pd+2].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 238000002386 leaching Methods 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ANWDMUUOVHKSHJ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(4-trimethylstannylnaphthalen-1-yl)acetate Chemical compound C1=CC=C2C(CC(=O)OC)=CC=C([Sn](C)(C)C)C2=C1 ANWDMUUOVHKSHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LAIMYDJZXYZPQY-UHFFFAOYSA-N methyl 4-(1-methylpiperidin-4-yl)naphthalene-1-carboxylate Chemical compound C12=CC=CC=C2C(C(=O)OC)=CC=C1C1CCN(C)CC1 LAIMYDJZXYZPQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UXFZIKWMJJQRIJ-UHFFFAOYSA-N methyl 4-piperidin-4-ylnaphthalene-1-carboxylate Chemical compound C12=CC=CC=C2C(C(=O)OC)=CC=C1C1CCNCC1 UXFZIKWMJJQRIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VBTNMILFNDCVPH-UHFFFAOYSA-N methyl 4-pyridin-4-ylnaphthalene-1-carboxylate Chemical compound C12=CC=CC=C2C(C(=O)OC)=CC=C1C1=CC=NC=C1 VBTNMILFNDCVPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WJBSUJNHKVSYAW-UHFFFAOYSA-N methyl 4-trimethylstannylnaphthalene-1-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)OC)=CC=C([Sn](C)(C)C)C2=C1 WJBSUJNHKVSYAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 2
- HAMGRBXTJNITHG-UHFFFAOYSA-N methyl isocyanate Chemical compound CN=C=O HAMGRBXTJNITHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 2
- 125000006574 non-aromatic ring group Chemical group 0.000 description 2
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 2
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 2
- 239000004001 serotonin 1D antagonist Substances 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Chemical group 0.000 description 2
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 2
- PYOKUURKVVELLB-UHFFFAOYSA-N trimethyl orthoformate Chemical compound COC(OC)OC PYOKUURKVVELLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- QHVYJSBQXIIROJ-KNVOCYPGSA-N (2s,6r)-1,2,6-trimethylpiperazine Chemical compound C[C@H]1CNC[C@@H](C)N1C QHVYJSBQXIIROJ-KNVOCYPGSA-N 0.000 description 1
- FYWJWWMKCARWQG-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloro-3-isocyanatobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC(N=C=O)=C1Cl FYWJWWMKCARWQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFBOHIVNJUEYQE-UHFFFAOYSA-N 1-(5-hydroxy-3,3-dimethyl-2h-indol-1-yl)ethanone Chemical compound OC1=CC=C2N(C(=O)C)CC(C)(C)C2=C1 AFBOHIVNJUEYQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDKDQGYCFLQERH-UHFFFAOYSA-N 1-(6-bromo-2,3-dihydroindol-1-yl)ethanone Chemical compound C1=C(Br)C=C2N(C(=O)C)CCC2=C1 BDKDQGYCFLQERH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YYLCTJPPMXSFDP-UHFFFAOYSA-N 1-(6-bromo-5-fluoro-2,3-dihydroindol-1-yl)ethanone Chemical compound FC1=C(Br)C=C2N(C(=O)C)CCC2=C1 YYLCTJPPMXSFDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLMUSSQQLTWOLV-UHFFFAOYSA-N 1-(6-bromo-5-hydroxy-2,3-dihydroindol-1-yl)ethanone Chemical compound OC1=C(Br)C=C2N(C(=O)C)CCC2=C1 YLMUSSQQLTWOLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PJUPKRYGDFTMTM-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxybenzotriazole;hydrate Chemical compound O.C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 PJUPKRYGDFTMTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 2-(2-cyanopropan-2-yldiazenyl)-2-methylpropanenitrile Chemical compound N#CC(C)(C)N=NC(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JZEWYZAIWWNAPZ-UHFFFAOYSA-N 2-[2-chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl]acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1Cl JZEWYZAIWWNAPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IZXLNEHPKQVCAE-UHFFFAOYSA-N 2-[2-fluoro-3-(trifluoromethyl)phenyl]acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1F IZXLNEHPKQVCAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BGXZMBZFGAIBDH-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-3-(trifluoromethyl)phenol Chemical compound OC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1Cl BGXZMBZFGAIBDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 2H-benzotriazol-4-ol Chemical compound OC1=CC=CC2=C1N=NN2 JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWGRDSKHXRMTDE-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-2,6-dimethylpyridine;hydrochloride Chemical compound Cl.CC1=CC=C(Br)C(C)=N1 IWGRDSKHXRMTDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USEGQJLHQSTGHW-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-2-methylprop-1-ene Chemical compound CC(=C)CBr USEGQJLHQSTGHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NNBALVIZMGWZHS-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-2,5-dimethylpyrazine Chemical compound CC1=CN=C(C)C(Cl)=N1 NNBALVIZMGWZHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMMUNRFYACAPDR-UHFFFAOYSA-N 4-(2,5-dimethylpyridin-4-yl)benzoic acid Chemical compound C1=NC(C)=CC(C=2C=CC(=CC=2)C(O)=O)=C1C KMMUNRFYACAPDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CGPIONYVXKQZPW-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2,5-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC(Br)=C(C)C=N1 CGPIONYVXKQZPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSDGZUDFPKIYQG-UHFFFAOYSA-N 4-bromopyridine Chemical compound BrC1=CC=NC=C1 BSDGZUDFPKIYQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SIAVMDKGVRXFAX-UHFFFAOYSA-N 4-carboxyphenylboronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 SIAVMDKGVRXFAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000035038 5-HT1 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108091005478 5-HT1 receptors Proteins 0.000 description 1
- HHVFVHIUOMMWRN-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-1-methylpyridin-2-one Chemical compound CN1C=C(Br)C=CC1=O HHVFVHIUOMMWRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NXQRMQIYCWFDGP-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-2,3-dihydro-1h-indole Chemical compound FC1=CC=C2NCCC2=C1 NXQRMQIYCWFDGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PUVNBWJBWQUILR-UHFFFAOYSA-N 7-bromo-6-methoxyquinoline Chemical compound C1=CN=C2C=C(Br)C(OC)=CC2=C1 PUVNBWJBWQUILR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OZAIFHULBGXAKX-VAWYXSNFSA-N AIBN Substances N#CC(C)(C)\N=N\C(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-VAWYXSNFSA-N 0.000 description 1
- 208000008811 Agoraphobia Diseases 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000031091 Amnestic disease Diseases 0.000 description 1
- 206010002650 Anorexia nervosa and bulimia Diseases 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010008025 Cerebellar ataxia Diseases 0.000 description 1
- 229910021595 Copper(I) iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N Cyanide Chemical compound N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030814 Eating disease Diseases 0.000 description 1
- 208000017701 Endocrine disease Diseases 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000400611 Eucalyptus deanei Species 0.000 description 1
- 244000166102 Eucalyptus leucoxylon Species 0.000 description 1
- 235000004694 Eucalyptus leucoxylon Nutrition 0.000 description 1
- 208000019454 Feeding and Eating disease Diseases 0.000 description 1
- 108091006027 G proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000030782 GTP binding Human genes 0.000 description 1
- 108091000058 GTP-Binding Proteins 0.000 description 1
- 101150050738 HTR1B gene Proteins 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 206010021113 Hypothermia Diseases 0.000 description 1
- 208000019022 Mood disease Diseases 0.000 description 1
- 208000019430 Motor disease Diseases 0.000 description 1
- 230000006181 N-acylation Effects 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000021384 Obsessive-Compulsive disease Diseases 0.000 description 1
- 206010034010 Parkinsonism Diseases 0.000 description 1
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002873 Polyethylenimine Polymers 0.000 description 1
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010036618 Premenstrual syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 1
- 201000001880 Sexual dysfunction Diseases 0.000 description 1
- 206010041250 Social phobia Diseases 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000027520 Somatoform disease Diseases 0.000 description 1
- 206010043118 Tardive Dyskinesia Diseases 0.000 description 1
- 229940123445 Tricyclic antidepressant Drugs 0.000 description 1
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010047163 Vasospasm Diseases 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 230000008484 agonism Effects 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 229940053202 antiepileptics carboxamide derivative Drugs 0.000 description 1
- 239000006286 aqueous extract Substances 0.000 description 1
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 238000011914 asymmetric synthesis Methods 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004618 benzofuryl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001559 benzoic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- KTLFENNEPHBKJD-UHFFFAOYSA-K benzyl(trimethyl)azanium;tribromide Chemical compound [Br-].[Br-].[Br-].C[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1.C[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1.C[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 KTLFENNEPHBKJD-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- MUALRAIOVNYAIW-UHFFFAOYSA-N binap Chemical group C1=CC=CC=C1P(C=1C(=C2C=CC=CC2=CC=1)C=1C2=CC=CC=C2C=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 MUALRAIOVNYAIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 1
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- QWCRAEMEVRGPNT-UHFFFAOYSA-N buspirone Chemical compound C1C(=O)N(CCCCN2CCN(CC2)C=2N=CC=CN=2)C(=O)CC21CCCC2 QWCRAEMEVRGPNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002495 buspirone Drugs 0.000 description 1
- HGXJOXHYPGNVNK-UHFFFAOYSA-N butane;ethenoxyethane;tin Chemical compound CCCC[Sn](CCCC)(CCCC)C(=C)OCC HGXJOXHYPGNVNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- QOPVNWQGBQYBBP-UHFFFAOYSA-N chloroethyl chloroformate Chemical compound CC(Cl)OC(Cl)=O QOPVNWQGBQYBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000027288 circadian rhythm Effects 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N copper(i) cyanide Chemical compound [Cu+].N#[C-] DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M copper(i) iodide Chemical compound I[Cu] LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- GUJOJGAPFQRJSV-UHFFFAOYSA-N dialuminum;dioxosilane;oxygen(2-);hydrate Chemical compound O.[O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3].O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O GUJOJGAPFQRJSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N diethylenediamine Natural products C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphoryl azide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(=O)(N=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000014632 disordered eating Nutrition 0.000 description 1
- 230000003291 dopaminomimetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 208000024732 dysthymic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000008157 edible vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hydrate Chemical compound O.CCOCC DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000002825 functional assay Methods 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 208000037870 generalized anxiety Diseases 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 239000008241 heterogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 238000011905 homologation Methods 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002631 hypothermal effect Effects 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 125000005394 methallyl group Chemical group 0.000 description 1
- AZHDFJVTCVTQIZ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(4-bromonaphthalen-1-yl)acetate Chemical compound C1=CC=C2C(CC(=O)OC)=CC=C(Br)C2=C1 AZHDFJVTCVTQIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NSWYFJWAOXYZDF-UHFFFAOYSA-N methyl 4-bromonaphthalene-1-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)OC)=CC=C(Br)C2=C1 NSWYFJWAOXYZDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004899 motility Effects 0.000 description 1
- PMYJAVHDFDKJBS-UHFFFAOYSA-N n-(4-acetyl-2-bromophenyl)acetamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(C(C)=O)C=C1Br PMYJAVHDFDKJBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonic acid Chemical class C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 239000003176 neuroleptic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000701 neuroleptic effect Effects 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 239000002687 nonaqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 125000005476 oxopyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 208000027753 pain disease Diseases 0.000 description 1
- 208000019906 panic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 125000006678 phenoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- DGTNSSLYPYDJGL-UHFFFAOYSA-N phenyl isocyanate Chemical compound O=C=NC1=CC=CC=C1 DGTNSSLYPYDJGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical class OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N phthalimide Chemical class C1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000028173 post-traumatic stress disease Diseases 0.000 description 1
- 239000012286 potassium permanganate Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 201000000484 premenstrual tension Diseases 0.000 description 1
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 1
- 150000003217 pyrazoles Chemical class 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 1
- 238000003345 scintillation counting Methods 0.000 description 1
- 208000012672 seasonal affective disease Diseases 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 1
- 239000000952 serotonin receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 229940121356 serotonin receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 231100000872 sexual dysfunction Toxicity 0.000 description 1
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940001584 sodium metabisulfite Drugs 0.000 description 1
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- VXKWYPOMXBVZSJ-UHFFFAOYSA-N tetramethyltin Chemical compound C[Sn](C)(C)C VXKWYPOMXBVZSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003555 thioacetals Chemical class 0.000 description 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- QIWRFOJWQSSRJZ-UHFFFAOYSA-N tributyl(ethenyl)stannane Chemical compound CCCC[Sn](CCCC)(CCCC)C=C QIWRFOJWQSSRJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBGVGMSCBYYSLD-UHFFFAOYSA-N tributylstannane Chemical compound CCCC[SnH](CCCC)CCCC DBGVGMSCBYYSLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003029 tricyclic antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- JLTRXTDYQLMHGR-UHFFFAOYSA-N trimethylaluminium Chemical compound C[Al](C)C JLTRXTDYQLMHGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCRMAATUKBYMPA-UHFFFAOYSA-N trimethyltin Chemical compound C[Sn](C)C.C[Sn](C)C CCRMAATUKBYMPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N triphosgene Chemical compound ClC(Cl)(Cl)OC(=O)OC(Cl)(Cl)Cl UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHDIQVFFNDKAQU-UHFFFAOYSA-N tripropan-2-yl borate Chemical compound CC(C)OB(OC(C)C)OC(C)C NHDIQVFFNDKAQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 1
- 238000009827 uniform distribution Methods 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Piperazinové deriváty jako antagonisté 5-HTiB • · «· · ·
- So2>j>
Oblast techniky
Přítomný vynález se týká nových piperazinových derivátů, způsobů jejich přípravy, farmaceutických prostředků, které se z nich skládají a jejich použití v léčbě CNS a jiných poruch.
Dosavadní stav techniky
WO 95/06673 popisuje řadu piperazinových derivátů, které mají vykazovat aktivitu antagonisty receptoru 5-HT1D. Tyto sloučeniny mohou být údajné používány k léčbě různých poruch CNS, jako je deprese. Nyní je známo, že lidský receptor 5-HTiD je kódován dvěma rozdílnými geny, které byly zpočátku označovány 5-HT1Da a 5-HT1Dl8 a následně znovu označeny jako 5-HT1D a 5-HTiB (P. R. Hartig a kol., Trends in Pharmacological Science, 17, 103 až 105 (1996)). WO 98/50538 a WO 98/47885 popisují řadu piperazinových derivátů, které mají vykazovat kombinovanou aktivitu antagonisty receptorů 5-HT1A a 5-HT1B a 5-HT1D. WO 98/2 7 058 popisuje řadu karboxamidových derivátů, které nárokují být antagonisty receptoru 5-HT6.
Podstata vynálezu
Nyní byla nalezena strukturálně nová třída sloučenin, které také vykazují aktivitu k receptoru 5-HTiB. Současný vynález tedy zaprvé poskytuje sloučeninu obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl:
«9 9 ·· ·
kde
P1 je fenylová skupina, naftylová skupina nebo heteroarylová skupina;
R1 je atom halogenu, alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylová skupina s 3 až 6 atomy uhlíku,
CO-alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkoxyskupina s 1 až δ atomy uhlíku, hydroxyskupina, hydroxy(alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku), nitroskupina, CF3, kyanoskupina, SR6, SOR6, SO2R6, SO2NRsR7, CO2Rs, CONR6R7, OCONR6R7, NRsR7, NRsCO2R7, NRsCONR7R8, CRs=NOR7, kde Rs, R7 a R8 jsou nezávisle atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku;
nebo 3; nebo je 0, 1, 2
-3 • · • · • »
kde
P2 je fenylová skupina, naftylová skupina, hereroarylová skupina nebo pěti- až sedmičlenný heterocyklický kruh;
P3 je fenylová skupina, naftylová skupina nebo heteroarylová skupina;
A je vazba nebo atom kyslíku, karbonylová skupina, CH2 nebo NR4, kde R4 je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku;
R2 má význam definovaný výše pro R1 v obecném vzorci (i) nebo
R2 je heteroarylová skupina, která je popřípadě substituována alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, atomem halogenu nebo CO-alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části nebo je pěti- až sedmičlenný heterocyklický kruh, který je popřípadě substituován oxoskupinou;
R3 je atom halogenu, alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylová skupina s 3 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až δ atomy uhlíku, CO-alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, hydroxyskupina, nitroskupina, CF3, kyanoskupina, CO2Re, CONR6R7, NR6R7, kde R6 a R7 mají význam definovaný výše;
bac jsou nezávisle 0, 1, 2 nebo 3;
Y je jednoduchá vazba, CH2, O nebo NR5, kde R5 je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku;
• ·
W je - (CR9R10)t-, kde t je 2, 3 nebo 4 a R9 a R10 jsou nezávisle atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku nebo je W skupina -CH=CH-;
Rb je atom vodíku, atom halogenu, hydroxyskupina, alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, CF3, CO-alkylová skupina s 1 až δ atomy uhlíku v alkylové části, kyanoskupina nebo alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku;
Rc je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku;
Rd a Re jsou nezávisle alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku.
Alkylové skupiny, aú samostatné nebo jako součást jiné skupiny, mohou být přímé nebo rozvětvené. Pojem „halogen je zde užíván, pokud není uvedeno jinak, k popisu skupiny vybrané z fluoru, chloru, bromu nebo jodu.
Zde užívaný pojem naftylová skupina je určen, pokud není uvedeno jinak, k označení naft-l-ylové a naft-2-ylové skupiny.
Pojem „heteroarylová skupina je užíván ve významu aromatického nebo benzokondenzovaného aromatického kruhu obsahujícího 1 až 3 heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující kyslík, dusík a síru. Vhodné příklady takových aromatických kruhů zahrnují thienylovou skupinu, furylovou skupinu, pyrrolylovou skupinu, triazolylovou skupinu, imidazolylovou skupinu, oxazolylovou skupinu, thiazolylovou skupinu, oxadiazolylovou skupinu, isothiazolylovou skupinu, isoxazolylovou skupinu, thiadiazolylovou skupinu, pyrazoly5·« « · · · 0 · ·· · * „00 · · · · · · · · • · 0 · 0 0 0« 0 · * • 0 0·0 ·0 040 · *
0 0« 0000 000 • 0 00 00 ·0 0 0 0 0 0 0 lovou skupinu, pyrimidylovou skupinu, pyridazinylovou skupinu, pyrazinylovou skupinu a pyridylovou skupinu. Vhodné příklady takových benzokondenzovaných aromatických kruhů zahrnují chinolylovou skupinu, isochinolylovou skupinu, indolylovou skupinu, benzofurylovou skupinu, benzothienylovou skupinu, benzimidazolylovou skupinu, benzoxazolylovou skupinu a podobné.
Pojem „pětičlenný až sedmičlenný heterocyklický kruh je zde užíván ve významu nearomatického kruhu obsahujícího 1 až 3 heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující kyslík, dusík a síru. Vhodné příklady takových nearoaromatických kruhů zahrnují piperidinylovou skupinu, piperazinylovou skupinu, pyrrolidinylovou skupinu a morfolinylovou skupinu.
Heteroarylová skupina a pětičlenné až sedmičlenné heterocyklické kruhy, jak je popsáno výše, mohou být spojeny se zbytkem molekuly prostřednictvím atomu uhlíku nebo vhodného atomu dusíku, pokud je přítomen.
Podrobný popis vynálezu
V rámci definice obecného vzorce Ra (i)
Pokud P1 je heteroarylová skupina, výhodným příkladem je pyridylová skupina. Je výhodné, pokud P1 je fenylová nebo naftylová skupina, nejvýhodněji fenylová skupina.
Pokud a má jinou hodnotu než 0, výhodné R1 skupiny zahrnují atom halogenu (zvláště fluor nebo chlor), alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku (zvláště methylovou skupinu), CF3 a kyanoskupinu. Pokud má a hodnotu 2 nebo 3, mohou být R1 skupiny stejné nebo rozdílné.
• · · · · ·
- 6 - ♦ • * · · ··«· • · · · · · · » • 09 00 ··· · 0 • · ·· · » · · · 0
Je výhodné, pokud a má hodnotu 1 nebo 2, nejvýhodněji hodnotu 2.
V rámci definice obecného vzorce Ra (ii)
Je výhodné pokud A je vazba.
Pokud P3 je heteroarylová skupina, výhodné příklady zahrnují chinolylovou skupinu a pyrazolylovou skupinu. P3 je výhodně fenylová skupina nebo naftylová skupina. Výhodné substituční uspořádání takové naftylové skupiny je 1,4 nebo 1,5, tj., naft-l-ylová skupina, ve které je skupina A připojena v pozici 4 nebo 5.
P2 je výhodně fenylová skupina, heteroarylová skupina jako je pyridylová skupina, pyrazinylová skupina, oxadiazolylová skupina nebo oxazolylová skupina nebo je P2 pětičlenný až sedmičlenný heterocyklus jako je piperidinylová skupina.
Pokud b má jinou hodnotu než 0, výhodné R2 skupiny zahrnují atom halogenu (zvláště chlor), alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku (zvláště methylovou skupinu), heteroarylovou skupinu (zvláště oxadiazolylovou skupinu, která je popřípadě substituována alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku) nebo pětičlenný až sedmičlenný heterocyklický kruh (zvláště 2-oxopyrrolidinyl). Pokud má b hodnotu 2 nebo 3, skupiny R2 mohou být stejné nebo rozdílné. Výhodné je, pokud má b hodnotu 0, 1 nebo 2.
Pokud c má jinou hodnotu než 0, výhodné R3 skupiny jsou atom halogenu (zvláště chlor) a alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku (zejména methylová skupina). Pokud c má hodnotu
-Ί- .
• · · · · ·
9
9 · · · · · 9 9 9 9
9 9 9 9 999 9 9 9
9 999 99 999 9 9
9 9 9 9 9 9 9 * · · • 4 9 9 9 9 9 9 9 9 99 9 9 nebo 3, skupiny R3 mohou být stejné nebo rozdílné. Výhodné je, pokud c má hodnotu 0 nebo 1.
Výhodná skupina obecného vzorce (ii) je taková, ve které A je jednoduchá vazba, P2 je pyridylová skupina (zvláště 2-pyridylová skupina) a P3 je naftylová skupina (zvláště naft-l-ylová skupina). Další výhodná skupina vzorce (ii) je taková, že A je jednoduchá vazba, P2 je pyridylová skupina a P3 je fenylová skupina. Takové skupiny mohou být substituovány výhodnými R2 a R3 skupinami, jak je popsáno výše.
Y je výhodně jednoduchá vazba, CH2 nebo NH skupina.
Když W je skupina -CH=CH-, je ceněno, pokud je vytvořen indolový kruh. V rámci definice skupiny W, skupiny R9 a R10 jsou každá výhodně atom vodíku a t má výhodně hodnotu 2 nebo 3, nejvýhodněji 2.
Rb je výhodně atom vodíku, alkoxyskupina s 1 až β atomy uhlíku (zvláště methoxyskupina) nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku (zvláště methylová skupina).
Rc je výhodně atom vodíku nebo methylová skupina.
Je výhodné pokud Rd i Re jsou methylová skupina.
Výhodnými sloučeninami podle přítomného vynálezu jsou příklady El až E73 (jak jsou uvedeny níže) nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli. Zvláště výhodné sloučeniny podle přítomného vynálezu jsou:
cis-1-[(2-chlor-3-trifluormethylfenyl)acetyl]-6-(3,4,5-trimethylpiperazin-l-yl)indol, • » • · · ·
-8cis-1-[(2-fluor-3-trifluormethylfenyl)acetyl]-5-methoxy-6-(3,4,5-trimethylpiperazin-l-yl)indolin, cis-1-[(2,3-dichlorfenyl)acetyl]-6-(3,5-dimethylpipeřazin-l-yl)-5-methoxyindolin, cis-6-(3,5-dimethylpiperazin-l-yl)-5-methoxy-l-[4-(2-methyl-6-(2-oxopyrrolidin-l-yl)pyridin-3-yl)benzoyl]indolin, cis-1-[(3-chlor-2-fluorfenyl)acetyl]-6-(3,5-dimethylpiperazin-l-yl) -5-methoxyindol , cis-1-[(2-fluor-3-trifluormethylfenyl)acetyl]-5-fluor-6-(3,4,5-trimethylpiperazin-l-yl)indol, cis-1-[(2-chlor-3-(trifluormethyl)fenyl)aminokarbonyl]-5-methyl-6-(3,4,5-trimethylpiperazin-l-yl)indolin, nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Sloučeniny obecného vzorce (I) mohou vytvářet adiční soli s kyselinou. Je ceněno, pokud jsou soli sloučenin obecného vzorce (I) farmaceuticky přijatelné pro použití v medicíně. Vhodné farmaceuticky přijatelné soli jsou zřejmé těm, kteří mají odborné znalosti v oboru a zahrnují soli uvedené v J. Pharm. Sci., 66 , 1 až 19 (1977) , jako jsou adiční soli s kyselinou vytvořené s anorganickými kyselinami, například kyselinou chlorovodíkovou, bromovodíkovou, sírovou, dusičnou nebo fosforečnou; a s organickými kyselinami, například s kyselinou jantarovou, maleinovou, octovou, fumarovou, citrónovou, vinnou, benzoovou, p-toluensulfonovou, methansulfonovou nebo naftalensulfonovou.
Sloučeniny obecného vzorce (I) mohou být připraveny v krystalické nebo nekrystalické formě a, pokud jsou krystalické, mohou být hydratované nebo solvatované. Přítomný vynález zahrnuje v rámci svého rozsahu stechiometrické hydráty stejně jako sloučeniny obsahující různá množství vody.
-9··«* ·· · ··· ···· *· '· · · «· · * · * • · ·«« · · · · · « * «··« · · · · · · « ·· 9 Λ < · 9 9 9 9 9 9 9 9
Určité sloučeniny obecného vzorce (I) jsou schopny existovat v stereoisomerních formách (například diastereomery a enantiomery) a vynález je rozšířen i na každou z těchto stereoisomerních forem a na jejich směsi včetně racemátů. Rozdílné stereoisomerní formy mohou být od sebe odděleny obvyklými metodami, nebo může být každý daný isomer získán stereospecifickou nebo asymetrickou syntézou. Vynález je také rozšířen na jakékoliv tautomerní formy a jejich směsi.
Sloučeniny podle vynálezu mohou být připraveny pomocí postupů známých v oboru. V dalším aspektu přítomného vynálezu se poskytuje způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelné soli, který zahrnuje buď:
a. pokud Y je NH, kondenzaci sloučeniny obecného vzorce (II)
Ra-N-(C = O) (Π) kde
Ra má význam definovaný u obecného vzorce (I), se sloučeninou obecného vzorce (III)
-10- :
• · a*· ···· • · ····· · · ·
4 *4 4 4 44 4 4 4 4 kde
W, Rb, Rc, Rd a Re mají význam definovaný u obecného vzorce (I); nebo
b. pokud Y je NR5, reakci sloučeniny obecného vzorce (IV)
Ra-NR5H (IV) kde
Ra a R5 mají význam definovaný u obecného vzorce (I), se sloučeninou obecného vzorce (III), jak je definována výše, společně s vhodným činidlem vytvářejícím močovinu; nebo
c. pokud Y je jednoduchá vazba, CH2 nebo O, reakci sloučeniny obecného vzorce (V) Ra_y_(c=O)-L (V) kde
Ra má význam definovaný u obecného vzorce (I) a
L je vhodná odstupující skupina, se sloučeninou obecného vzorce (III), jak je definována výše;
-11 • · a poté se popřípadě u každého způsobu a), b) nebo c):
• odstraní jakákoliv ochranná skupina, • konvertuje sloučenina obecného vzorce (I) na jinou sloučeninu obecného vzorce (I) , • vytvoří farmaceuticky přijatelná sůl.
Reakce ve způsobu a) je obvykle provedena v organickém rozpouštědle, jako je dichlormethan.
Činidlo vytvářející močovinu ve způsobu b) může být karbonyl-diimidazol, trifosgen nebo fosgen a reakce může být provedena v inertním organickém rozpouštědle, jako je dimethylformamid, tetrahydrofuran nebo dichlormethan, při teplotě místnosti nebo při zvýšené teplotě v přítomnosti báze, jako je triethylamin nebo pyridin.
Odstupující skupina L ve způsobu c) může být atom halogenu, například atom chloru a reakce může být provedena v inertním organickém rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran nebo dichlormethan, při teplotě místnosti nebo při zvýšené teplotě v přítomnosti báze, jako je triethylamin nebo pyridin. Alternativně může L být O-benzotriazolová skupina, připravená z hydroxybenztriazolu a karbodiimídu a reakce může být provedena v inertním organickém rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran, dichlormethan nebo dimethylformamid, při teplotě místnosti nebo při zvýšené teplotě.
Sloučeniny obecného vzorce (I) mohou být konvertovány na další sloučeniny obecného vzorce (I) za použiti obvyklých postupů. Následující příklady jsou uvedeny, aby tuto možnost ilustrovaly, spíše než omezovaly. Pro sloučeniny obecného vzorce (I) , kde Rc je atom vodíku, je možné zavést alkylovou
-12-:
9 9 9 9 9999
9 99999 99 9
99 9 9 99 99 9999 skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku obvyklou alkylací za použití 1 molárniho ekvivalentu alkylhalogenidové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku a 1 molárniho ekvivalentu vhodné báze v inertním rozpouštědle. Pro sloučeniny obecného vzorce (I), kde W je skupina -CH2CH2-, je možné konvertovat tuto sloučeninu na skupinu, kde W je -CH=CH-, oxidačním činidlem jako je 2,3-dichlor-5,6-dikyan-l,4-benzchinon v inertním rozpouštědle, jako je dichlormethan nebo toluen.
Intermediární sloučeniny obecného vzorce (II), (III) , (IV) a (V) jsou buď komerčně dostupné nebo mohou být připraveny za použití postupů zde popsaných, postupů, jež jsou známy těm, kteří mají odborné znalosti v oboru nebo analogickými metodami. Například, pokud jsou meziprodukty obecného vzorce (V) odvozeny z fenyloctových kyselin, tyto produkty mohou být připraveny z odpovídajících benzoových kyselin standardními homologačními postupy zahrnujícími redukci na benzylalkohol s následnou konverzí na benzylbromid, substituci s anorganickým kyanidem k poskytnutí benzonitrilu s následnou kyselou nebo bázickou hydrolýzou.
Ti, kdo mají odborné znalosti v oboru, uznávají, že může být potřeba, aby byly určité reaktivní substituenty chráněny během některých výše zmíněných postupů. Mohou být použity obvyklé ochranu poskytující a ochranu odstraňující postupy. Například, primární aminy mohou být chráněny jako deriváty ftalimidu, benzylu, benzyloxykarbonylu nebo tritylu. Skupiny karboxylových kyselin mohu být chráněny jako estery. Aldehydové nebo ketonové skupiny mohou být chráněny jako acetaly, ketaly, thioacetaly nebo thioketaly. Odstranění takových skupin je dosaženo použitím běžných postupů dobře známých v oboru.
-13-.
•φ φφφφ φ φ φφφ φφφφ φφ · · · · · · φ φ · • φφ φ φ φφ φ · · · φ · φφ φφ φφ φφ φφφφ
Farmaceuticky přijatelné soli mohou být obvykle připraveny reakcí s příslušnou kyselinou nebo derivátem kyseliny.
Zapojení serotoninových (5-hydroxytryptamin; 5-HT) receptorů u mnoha farmakologických účinků popsal R. A. Glennon v „Serotonin Receptors: Clinical Implications, Neuroscience and Behavioural Reviews, 14, 35 (1990) a L. O. Wilkinson a C. T. Dourish v „Serotonin Receptor Subtypes: Basic and Clinical Aspects, S. Peroutka, vyd., John Wiley and Sons, New York, 147 (1991).
Serotoninové receptory byly zapojeny do farmakologických účinků u následujících poruch: poruchy nálady včetně deprese, sezónní afektivní porucha a dysthymie, úzkostné poruchy včetně generálizované úzkosti, panické poruchy, agorafobie, sociální fóbie, obsedantně-kompulzivní poruchy a post-traumatické stresové poruchy; poruchy paměti, včetně demence, amnestických poruch a poruch paměti souvisejících s věkem; poruchy příjmu jídla, včetně anorexia nervosa a bulimia nervosa; poruchy spánku (včetně narušení cirkadiánního rytmu); motorické poruchy jako je Parkinsonova nemoc, demence u Parkinsonovy nemoci, neuroleptiky indukovaný Parkinsonův syndrom, tarditivní dyskinézy, poruchy bolesti a také jiné psychiatrické poruchy jako je schizofrenie a psychóza. Ukázalo se, že ligandy serotoninových receptorů jsou užitečné v léčbě zvracení a nauzey a mohou být také používány u endokrinních poruch jako jsou hyperlaktinémie, vazospasmus (zvláště cerebrálních cév), cerebellární ataxie a hypertenze, stejně jako u onemocnění gastrointestinálního traktu, u nichž dochází ke změnám motility a sekrece.
Rovněž mohou být použity v léčbě předmenstruální tenze, sexuální dysfunkce a hypotermie.
• ·
-14to to • · · • to ·« to to · ·· · · · to
Ligandy s vysokou afinitou k 5-HTi receptorům jsou dobře známy svou léčebnou prospěšností v léčbě výše zmíněných stavů. Bylo navrženo, aby selektivní antagonista receptoru 5-HTXB působil jako antidepresivum s rychlým nástupem účinku (P. Blier, Trends Pharmacol. Sci. 15, 220 (1994)) .
Přítomný vynález také poskytuje sloučeninu obecného vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl pro použití v léčbě výše zmíněných poruch. Přítomný vynález zvláště poskytuje sloučeninu obecného vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl pro použití v léčbě nebo profylaxi deprese.
V dalším aspektu poskytuje vynález způsob léčby poruch, u kterých je antagonista receptoru 5-HT1B prospěšný, zvláště u výše zmíněných poruch, což zahrnuje podávání bezpečného a léčebně účinného množství sloučeniny obecného vzorce (I) nebo farmaceuticky přijatelné soli pacientovi, který léčbu potřebuj e.
V jiném aspektu poskytuje vynález použití sloučeniny obecného vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelné soli pro výrobu léčiv pro léčbu nebo profylaxi poruch, u kterých je antagonista receptoru 5-HTiB prospěšný, zvláště u výše zmíněných poruch, zejména deprese.
Afinity sloučenin podle tohoto vynálezu k receptoru 5HTib mohou být určeny následující vazebnou studií s radioaktivně značeným ligandem. Buňky CHO exprimující receptory 5-HTiB (4 x 107 buněk/ml) se homogenizují v pufru Tris Mg2+ a uskladní v l,0ml alikvotních částech. 0,4 ml buněčné suspenze se inkubuje s [3H] -5-HT (4nM) v pufru »· ···· ·· 44 ·« 44 ir · · · · ♦ · · · 4 «
- i J · · · 4 4 444 4 4 4
4 4 4 4 4 4 4 444
44 44 44 44 4444
Tris Mg HC1 (pH 7,7) a zkoumaným lékem při teplotě 37 °C po dobu 45 minut. Každý zkoumaný lék se testuje při 10 koncentracích (od Ο,ΟΙτηΜ do 0,3nM konečné koncentrace), s nespecifickou vazbou definovanou za použití 0,01 mM 5-HT. Celkový studijní objem je 0,5 ml. Inkubace se zastaví rychlou filtrací za použití přístroje Tomtec Harvester (filtry jsou předběžně vymyty v 0,3 % polyethyleniminu) a radioaktivita se změří konečným sčítáním scintilace. Hodnoty pKi se vypočítají z IC50 vygenerovaným aproximací křivky iterační metodou nejmenších čtverců.
Bylo zjištěno, že všechny příklady testované v souladu s touto vazebnou studií s radioaktivně značeným ligandem, mají pKi > 7,3 u receptorů 5-HTiB a mnoho jich vykázalo pKi ve vyšším rozmezí od 8,0 až do 9,2.
Selektivita sloučenin podle tohoto vynálezu k receptorům 5-HTib může být určena za použití metod vazebných studií, které jsou dobře známy těm, kteří mají odborné znalosti v oboru. Bylo zjištěno, že všechny testované příklady mají selektivitu více než 10-ti násobnou než receptory 5-HTiD a více než 50-ti násobnou než jiná vazebná místa v CNS, zvláště jiné sub-typy receptorů 5-HT a dopaminergní receptory. Bylo zjištěno, že mnoho příkladů má selektivitu více než 30-ti násobnou než receptory 5-HT1D a více než 80-ti násobnou než jiná vazebná místa.
Vnitřní aktivita sloučenin podle tohoto vynálezu může být určena podle následujícího postupu. Membrány buněk CHO trvale exprimující lidské receptory 5-HT1B se homogenizují v pufru HEPES/EDTA a uskladní v lml alíkvotních částech a provedou se vazebné studie s [35S]GTPyS v podstatě, jak je popisuje Lazareno a kol., Life Sci., 52, 449 (1993) • · · · · ft « ·
- 16• ft · ··· ftftftft • ft · ftftftft· ftft · • · ··· ftft ftft· ft · ftftftft ftftftft ··· • ft ftft ftft ftft ·· ftftftft s některými malými úpravami. Membrány z 10s buněk se předběžně inkubují při teplotě 30 °C po dobu 30 minut v 20 mM pufru HEPES (pH 7,4) v přítomnosti MgCl2 (3mM), NaCl (100 mM), GDP (10 μΜ) a askorbátu (0,2 mM), s nebo bez sloučenin. Reakce se zahájí přidáním [35S]GTPyS (100 pm, studijní koncentrace) s následnou další 30minutovou inkubací při teplotě 30 °C. Nespecifická vazba se určí za použití neradioaktivně značeného GTPyS (20 μΜ), který se předem přidá k membránám. Reakce se ukončí rychlou filtrací přes filtry jakosti Whatman GF/B a poté následuje 5 x lml vymytí s ledově studeným pufrem HEPES (20mM)/MgCl2 (3mM). Radioaktivita se měří pomocí kapalinové scintilační spektrometrie. Tento postup je zde dále označován jako funkční analýza [35S]GTPyS.
Prostřednictvím funkční analýzy [35S]GTPyS bylo zjištěno, že určité sloučeniny obecného vzorce (I) prokazují proměnné hodnoty vnitřní účinnosti, které jsou definovány stupnicí, ve které hodnota 1,0 representuje maximální odpověď vyvolanou agonistou 5-HT, hodnota 0,0 representuje antagonismus a negativní hodnoty znamenají inverzní agonismus. V oboru jsou známy obtíže při popisu vnitřní aktivity léčiv působících na zdvojené receptory G proteinu (Hoyer and Boddeke, Trends in Pharmacological Sciences, 14, 270 až 275 (červenec 1993) . Ať budou tyto ligandy klasifikovány podle této funkční analýzy jakkoliv, soudí se, že sloučeniny podle přítomného vynálezu budou in vivo užitečná antidepresiva. Soudí se, že výhodné sloučeniny podle přítomného vynálezu budou prokazovat in vivo antagonistickou aktivitu k 5-HT1B a že takové sloučeniny budou mít rychlý nástup účinku. Rychlý nástup účinku je zvláště výhodný u antidepresivních sloučenin. „Rychlý nástup účinku znamená, že léčebná odpověď nastane během 7 dní od
-17• ··· ·· 9999
99 99 99 99 9999 prvního podání sloučeniny, na rozdíl od odpovědi během 21 dní a více, která je typická pro selektivní antagonisty serotoninového receptorů, tricyklická antidepresiva a buspiron.
Sloučeniny obecného vzorce (I), které mají vnitřní aktivitu 0,5 nebo méně ve funkční analýze [35S]GTPyS provedené in vitro, jsou výhodné, jelikož tyto sloučeniny budou pravděpodobně plnými antagonisty in vivo. Zvláště výhodné sloučeniny podle přítomného vynálezu mají vnitřní aktivitu v rozmezí 0,0 až 0,3 nebo jsou v této funkční analýze inverzními agonisty.
Bylo zjištěno, že sloučeniny podle tohoto vynálezu mají zvlášť výhodný profil v tom, že prokazují vysokou afinitu a selektivitu k receptorů 5-HTiB společně s nízkou vnitřní aktivitou ve funkční analýze [35S]GTP7S.
Je ceněno těmi, kteří mají odborné znalosti v oboru, že sloučeniny podle přítomného vynálezu mohou být výhodně použity ve spojení s dalším, jedním či více, léčebným prostředkem, například s různými antidepresivními léčivy.
Za účelem použití sloučenin obecného vzorce (I) v léčbě, jsou obvykle formulovány do farmaceutických prostředků v souladu se standardní farmaceutickou praxí. Přítomný vynález rovněž poskytuje farmaceutický prostředek, který zahrnuje sloučeninu obecného vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl, a farmaceuticky přijatelný nosič nebo pomocnou látku.
Farmaceutický prostředek podle přítomného vynálezu, který může být připraven míšením, vhodně při teplotě «0 0000
• · · 0 0 0 0 ·· ·0 ·0 0000 místnosti a atmosférickém tlaku, je obvykle upraven pro orální, parenterální nebo rektální podání a jako takový může být ve formě tablet, kapslí, orálních tekutých prostředků, prášků, granulí, pokroutek, rekonstitučních prášků, injekčních nebo infuzních roztoků nebo suspenzí nebo čípků. Orálně podávané prostředky jsou všeobecně výhodné.
Tablety a kapsle pro orální podání mohou být ve formě jednotkové dávky a mohou obsahovat obvyklé pomocné látky, jako jsou pojivá, plniva, tabletová mazadla, rozvolňovadla a přijatelná zvlhčující činidla. Tablety mohou být opouzdřeny podle postupů dobře známých v běžné farmaceutické praxi.
Orální tekuté prostředky mohou být ve formě například vodných nebo olejnatých suspenzí, roztoků, emulzí, sirupů nebo elixírů, nebo mohou být ve formě suchých produktů k rekonstituci s vodou nebo jiným vhodným vehikulem před užitím. Takové tekuté prostředky mohou obsahovat běžná aditiva jako jsou suspendující činidla, emulzifikující činidla, nevodná vehikula (která mohou zahrnovat jedlé oleje), konzervační přípravky a, pokud je to žádoucí, obvyklá aromatická činidla a barviva.
Pro parenterální podání jsou připraveny tekuté formy jednotkové dávky, ve kterých je použita sloučenina podle přítomného vynálezu nebo její farmaceuticky přijatelná sůl a sterilní vehikulum. V závislosti na vehikulu a použité koncentraci, může být sloučenina bud' suspendována nebo rozpuštěna ve vehikulu. Při přípravě roztoků může být sloučenina rozpuštěna pro injekci a filtračně sterilizována před naplněním do vhodné nádobky nebo ampule a zatavena. Výhodně jsou ve vehikulu rozpuštěna pomocná činidla jako je lokální anestetikum, konzervační přípravky a pufrovací • «
-19** <ΦΦ· ·· ·Φ * φ · φ · φ φ · · · φ φφφ φ φ φφφ φφ φ φ φφφ φφφφ φφ φφ φφ φφ φφφ ·* φφφφ činidla. Aby byla zvýšena stabilita, může být prostředek zmražen po naplnění do nádobky a voda odstraněna· ve vakuu. Parenterální suspenze jsou připravovány v podstatě stejným způsobem, s výjimkou toho, že sloučenina je suspendována ve vehikulu aniž by byla rozpuštěna a sterilizace nemůže být dosaženo filtrací. Sloučenina může být sterilizována vystavením ethylenoxidu před suspedováním v sterilním vehikulu. Je výhodné, pokud je do kompozice zahrnut tenzid nebo zvlhčující přípravek, aby se usnadnila rovnoměrnost distribuce sloučeniny.
Prostředek může obsahovat od 0,1 do 99 % hmotnostních, výhodně od 10 do 60 % hmotnostních, aktivní látky, v závislosti na způsobu podání.
Dávka sloučeniny použitá v léčbě výše zmíněných poruch se různí obvyklým způsobem podle závažnosti poruch, hmotnosti pacienta a jiných podobných faktorů. V každém případě, všeobecně doporučované vhodné jednotkové dávky mohou být od 0,05 do 1000 mg, výhodněji od 1,0 do 200 mg a takové jednotkové dávky mohou být podávány více než jednou denně, například dvakrát až třikrát denně. Taková léčba může být prodloužena na mnoho týdnů nebo měsíců.
Všechny publikace, včetně patentů a patentových přihlášek citovaných v tomto popise, jsou zde zahrnuty tímto odkazem, jako kdyby každá jednotlivá publikace byla specificky a jednotlivě uvedena k včlenění odkazem jako kdyby byla uvedena ve svém celku, přičemž tyto publikace nejsou omezeny pouze na patenty a patentové přihlášky zde citované.
Následující popisy a příklady vysvětlují přípravu sloučenin podle přítomného vynálezu.
• · β · • · • ·
-20Příklady provedení vynálezu
Popis 1
1-Acetyl-6-brom-5 -methoxyindolin (Dl)
Míchaný roztok l-acetyl-6-bromindolin-5-olu (Tetrahedron, 29 (8), 1115 (1973); 40 g; 0,15 mol) v dimethylformamidu (500 ml) se zpracuje s uhličitanem draselným (61 g, 0,45 mol) a jodmethanem (11,7 ml, 0,19 mol) a udržuje se při teplotě místnosti po dobu 20 hodin, poté se odpaří ve vakuu na 200 ml. Odparek se zpracuje s vodou (200 ml) a vysrážená látka se odfiltruje, vysuší a nechá znovu krystalizovat z ethylacetátu, čímž se získá titulní sloučenina jako bílá pevná látka (35,7 g, 85 %).
Popis 2 cis-1-Acetyl-5-methoxy-6-(3,4,5-trimethylpiperazin-l-yl)indolin (D2)
Na směs octanu palladnatého (500 mg), 2,2'-bis (difenylfosfino)-1, V-binaftylu (2,0 g) a uhličitanu česného (10,3 g) v suchém odplyněném 1,4-dioxanu (120 ml) pod argonem se nechá působit ultrazvuk při teplotě 28 °C po dobu 0,5 hodiny za vzniku růžové heterogenní směsi. Tato se zpracuje s Dl (6,0 g, 22 mmol) a následně s cis-1,2,6-trimethylpiperazinem (J. Med. Chem. 11, 592 (1968); 4,8 g, 38 mmol) a zahřívá se za rychlého míchání při zpětném toku po dobu 70 hodin. Směs se nechá zchladnout, filtruje se a poté odpaří ve vakuu. Odparek se zpracuje s vodou a extrahuje ethyl-acetátem. Organický roztok se poté extrahuje 1M kyselinou chlorovodíkovou a vodný extrakt se alkalizuje
-21 přidáním uhličitanu draselného a extrahuje se ethyl-acetátem. Extrakt se vysuší (síranem sodným) a odpaří ve vakuu za vzniku oranžové pevné látky, která se chromatograficky čistí na silikagelu při eluování 0 až 10% methanolem v dichlormethanu, čímž se získá cílový produkt jako světle žlutá pevná látka (1,6 g, 23 %).
Popis 3 cis-5-Methoxy-6-(3,4,5-trimethylpiperazin-l-yl) indolin (D3)
Míchaný roztok D2 (1,6 g, 5 mmol) v 2M kyselině chlorovodíkové (50 ml) se ohřívá při zpětném toku po dobu 2 hodin, poté se roztok nechá zchladnout, alkalizuje se uhličitanem draselným a extrahuje dichlormethanem. Extrakt se vysuší (síranem sodným) a odpaří ve vakuu, čímž se získá cílový produkt jako světle oranžová pevná látka (1,4 g,
100 %).
Popis 4 cis-l-Acetyl-6-(4-benzyl-3,5-dimethylpiperazin-l-yl)-5methoxyindolin (D4)
Titulní sloučenina se připraví v 43% výtěžku z cis-1-benzyl-2,6-dimethylpiperazinu (Org. Prep. Proč. 8, 19 (1976)) a Dl za použití obdobného postupu, jako je uveden v postupu 2.
Popis 5 cis-6-(4-Benzyl-3,5-dimethylpiperazin-l-yl)-5-methoxyindolin (D5) • · ♦ · • ·
-22• · * · • · · · · · 9 0 0 9 · * · • · 9*9 9 9
0 9 0 9 9
0 9 0 9 9 90 9 9
Titulní sloučenina se připraví z D4 za použití obdobného postupu, jako je uveden v postupu 3, jako béžová pevná látka (100 %).
Popis 6 cis-6-(4-Benzyl-3,5-dimethylpiperazin-l-yl)-5-methoxy-l- [4-(-6-methylpyridin-2-yl)-1-naftoyl]indolin (D6)
Titulní sloučenina se připraví z D5 a D13 za použití obdobného postupu, jako je uveden v příkladu 1, jako bílá pevná látka (85 %).
Popis 7
Methyl-4-(trimethylstannyl)-1-naftoát (D7)
Míchaný roztok methyl-[4-brom-1-naftoátu] (Collect. Czech. Chem. Commun., 62 (11), 1737 (1997); 7,3 g, 28 mmol) v odplyněném toluenu (300 ml) se zpracuje s hexamethylditinem (10 g, 31 mmol) a tetrakis(trifenylfosfin)palladiem(0) (720 mg) a zahřívá se při zpětném toku pod argonem po dobu 3 hodin. Po ochlazení se směs filtruje přes rozsivkovou zeminu (Celíte), odpaří ve vakuu a odparek se chromatograficky čistí na silikagelu při eluhování 0 až 3% etherem v benzinu o teplotě varu 60 až 80 °C, čímž se získá titulní sloučenina jako bezbarvý olej (9,06 g, 94 %).
Popis 8
Methyl-[4-(pyridin-4-yl)-1-naftoát] (D8)
Míchaný roztok D7 (9,06 g, 26 mmol) v suchém odplyněném • ·
-239· 9999 • ·· ·» · 9 · · * 9 9
9 9 9 9 99 9 9 999 dimethylformamidu (150 ml)- se zpracuje s jodidem mědným (495 mg, 2,6 mmol), dichlorbis(trifenylfosfin)paladiem(II) (1,52 g, 2,2 mmol) a 4-brompyridinem (připraveným suspendováním soli kyseliny chlorovodíkové (6,07 g, 31 mmol) v 40% roztoku hydroxidu draselného, extrahováním toluenem a přidáním vysušeného toluenového roztoku do reakční směsi). Směs se ohřívá při zpětném toku pod argonem po dobu 5 hodin a ponechá se zchladnout před odpařením dimethylformamidu ve vakuu. Odparek se rozdělí mezi ethyl-acetát a 10% roztok hydrogenuhličitanu sodného a organická fáze se vysuší (síranem sodným) a chromatograficky čistí na silikagelu při eluování ethyl-acetátem, čímž se získá titulní sloučenina jako bílá pevná látka (4,1 g, 60 %).
Popis 9
Methyl-[4-(l-methylpiperidin-4-yl)-1-naftoát] (D9)
Míchaný roztok D8 (2,0 g, 7,6 mmol) v acetonu (20 ml) se zpracuje s methyljodidem (1,0 ml, 15 mmol), míchá se po dobu 0,5 hodiny a poté se nechá stát při teplotě místnosti po dobu 2 dní. Výsledná žlutá vysrážená látka se odfiltruje za vzniku pyridiniové soli ve formě žlutých krystalů (2,87 g). Tyto se rozpustí v ethanolu (30 ml) a dimethylformamidu (90 ml) a hydrogenují při tlaku 344,8 kPa (50 psi) při teplotě místnosti na PtO2 po dobu 24 hodin. Směs se filtruje přes rozsivkovou zeminu (Celíte) a filtrát se odpaří ve vakuu na hnědý olej. Ten se rozdělí mezi dichlormethan a 10% roztok hydrogenuhličitanu sodného a organický roztok se separuje, vysuší (síranem sodným) a odpaří ve vakuu, čímž se získá titulní sloučenina jako hnědý olej (1,82 g, 91 %).
Popis 10
-244 4 4 4 ^«·· 4 · * • · «4 44 44 · 4 4 4
Methyl-[4-(piperidin-4-yl)-1-naftoát] (D10)
Roztok D9 (0,39 g, 1,4 mmol) v dichlormethanu (30 ml) se zpracuje s iPr2EtN (0,26 g, 2 mmol) a následně 1-chlorethyl-chloroformiátem (0,29 g, 2 mmol) a míchá se při teplotě místnosti po dobu 3 hodin, poté se odpaří ve vakuu a odparek se zpracuje s methanolem (30 ml) a zahřívá při zpětném toku po dobu 1 hodiny. Směs se ponechá zchladnout a pevná látka se odfiltruje, vymyje diethyletherem a vysuší. Dále se zpracuje s 10% roztokem uhličitanu sodného, extrahuje se dichlormethanem a extrakt se vysuší a odpaří ve vakuu, čímž se získá titulní sloučenina jako bezbarvý olej (0,33 g, 88 %).
Popis 11
4-(-1-terc-Butoxykarbonylpiperidin-4-yl)-1-naftoová kyselina (Dli)
Roztok D10 (0,33 g, 1,2 mmol) v dichlormethanu (30 ml) se zpracuje s di-terc-butyl-dikarbonátem (0,28 g, 1,25 mmol) a míchá se při teplotě místnosti po dobu 20 hodin, poté se odpaří ve vakuu za vzniku bílé pevné látky (0,44 g). Tato se rozpustí v tetrahydrofuranu (15 ml) a methanolu (15 ml), zpracuje s hydroxidem líthným (85 mg) ve vodě (10 ml) a míchá při teplotě místnosti po dobu 20 h, poté se odpaří ve vakuu na přibližně 10 ml. Odparek se zpracuje s přebytečným množstvím 10% vodné kyseliny citrónové a extrahuje se ethyl-acetátem. Extrakt se vysuší a odpaří ve vakuu, čímž se získá titulní sloučenina jako bílá pevná látka (0,41 g,
%) .
Popis 12 · · · » · • ·
-25···· · 0 · · · · *
Λ · 0 β · · *·. · · ···· cis-1-[4-(l-terc-Butoxykarbonylpiperidin-4-yl)-1-naftoyl]-5-methoxy-6-(3,4,5-trimethylpiperazin-l-yl)indolin (D12)
Titulní sloučenina se připraví z Dli a D3 za použití obdobného postupu, jako je uveden v příkladu 8, jako růžová pevná látka (52 %).
Popis 13
4-(6-Methylpyridin-2-yl)-1-naftoová kyselina (D13)
Titulní sloučenina se připraví z D7 a 2-brom-6-methylpyridinu za použití obdobného postupu, jako je uveden v popisu 8 (45 %), s následnou hydrolýzou methylesteru za použití 1M roztoku hydroxidu sodného (69 %) za vzniku bílé pevné látky.
Popis 14
Methyl- [4- (trimethylstannyl) -1-naftylacetát] (D14)
Titulní sloučenina se připraví z methyl-[4-brom-1-naftylacetátu] (Zh. Org. Khim. 2, 1852 (1966)) za použití obdobného postupu, jako je uveden v popisu 7, za vzniku bezbarvého oleje (69%).
Popis 15
4-(6-Methylpyridin-2-yl)-1-naftyloctová kyselina (D15)
Titulní sloučenina se připraví z D14 a 2-brom-6-methylpyridinu za použití obdobného postupu, jako je uveden v popisu 8 (32%), s následnou hydrolýzou methylesteru pomocí
-2699 ··
9 9 9
9 · · 9 <5 9 *> 9 9 9 9
1M roztoku hydroxidu sodného (80 %), čímž vznikne bílá pevná látka.
Popis 16
4-Formyl-l-naftylboritá kyselina (D16)
Směs montmorillonitové hlinky K10 (75 g) a trimethyl-orthoformiátu (75 ml) v methanolu (75 ml) se míchá při teplotě místnosti po dobu 0,5 hodiny, poté se filtruje.
Pevná látka se přidá do míchaného roztoku 4-brom-1-naftylkarboxaldehydu (JP 01113354 [1989], 25,70 g, 0,11 mol) v dichlormethanu (300 ml). Po 18 hodinách se směs filtruje, promyje 20% roztokem uhličitanu draselného (100 ml), vysuší a odpaří ve vakuu, čímž se získá dimethylacetal jako žlutý olej (29,05 g, 95 %), který se rozpustí v bezvodém tetrahydrofuranu (300 ml) při teplotě -70 °C a zpracuje se s 1,6M roztokem n-butyllithia v tetrahydrofuranu (78 ml, 0,12 mol). Po 1 hodině se přidá triisopropylborát (24,4 g, 0,13 mol) v průběhu 0,25 h, směs se míchá po dobu 1 hodiny při teplotě -70 °C a poté se nalije do 2M kyseliny chlorovodíkové (500 ml). Směs se odpaří ve vakuu na 50 % objemu a extrahuje se ethyl-acetátem. Organický roztok se poté extrahuje 10% roztokem hydroxidu sodného (4 x 50 ml) a spojený vodný roztok se okyselí 6M kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje dichlormetanem (3 x 100 ml). Extrakt se vysuší a odpaří ve vakuu do sucha, čímž se získá titulní sloučenina jako žluto-zelený prášek (13,15 g, 64 %).
Popis 17
4-Karboxy-1-naftylboritá kyselina (D17) φφ φφφφ φφ φφ ·» ··
- 27 - *· ···* · · · * * · · · · · · ·.♦ · · · « · · · · · · φφφ < · φφφφ Φ·»Φ φφ ·φ ·φ ·φ φ· φφφφ
Do míchaného roztoku Dl6 (0,25 g, 1,25 mmol) a hydroxidu sodného (0,15 g, 3,75 mmol) ve vodě (5 ml) při teplotě 0 °C se přidá po kapkách roztok manganistanu draselného (0,19 g, 0,120 mmol) ve vodě (5 ml). Po 0,25 h se přidá disiřičitan sodný (v nadbytku) a směs se okyselí 6M kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje ethyl-acetátem (3 x 15 ml). Extrakty se vysuší a odpaří do sucha za získání titulní sloučeniny jako krémově zbarveného prášku (0,21 g, 78 %).
Popis 18
4-(2,6-Dimethylpyridin-3-yl)-1-naftoová kyselina (D18)
Míchaná směs D17 (0,32 g, 1,5 mmol), 3-brom-2,6-dimethylpyridin-hydrochloridu (Synthesis, 4, 293 (1974) ;
0,37 g, 1,6 mmol), uhličitanu sodného (0,48 g, 5,6 mmol) a tetrakis(trifenylfosfin)palladia(0) (0,08 g, 0,07 mmol) v 50% DME/vodě (20 ml) se ohřívá při zpětném toku pod argonem po dobu 18 hodin. Směs se odpaří ve vakuu na 50 % objemu, rozředí vodou (20 ml), vymyje ethyl-acetátem (2 x 10 ml), okyselí 2M kyselinou chlorovodíkovou na pH 4 a extrahuje dichlormethanem (3 x 25 ml). Spojený extrakt se vysuší a odpaří do sucha. Odparek se trituruje v diethyletheru, čímž se získá titulní sloučenina jako žluto-hnědý prášek (0,29 g, 69 %).
Popis 19
4-(3,6-Dimethylpyrazin-2-yl)-1-naftoová kyselina (D19)
Titulní sloučenina se připraví z D17 a 2-chlor-3,6-dimethylpyrazinu za použití obdobného postupu, jako je uveden v popisu 18, jako krémově zbarvený prášek (50 %).
-28• · ··· · • · ·· *· ·* ··
9 9 9 · · ♦
9 · · · · 9 9
9 9 9 9 9 9 «· ·· 9999
Popis 20
4-(1-Methyl-δ-οχο-1,6-dihydropyridin-3-yl)-1-naftoová kyselina (D20)
Titulní sloučenina se připraví z 3-brom-l-methyl-6-oxo-1,6-dihydropyridinu (Khim. Geterotsikl. soedin. 12, 1662 (1982)) a D17 za použití obdobného postupu, jako je uveden v popisu 18, jako žluto-hnědý prášek (78 %).
Popis 21 cis-7- (4-Benzyl-3,5-dimethylpiperazin-l-yl) -6-methoxychinolin (D21)
Titulní sloučenina se připraví z cis-l-benzyl-2,6-dimethylpiperazinu (Org. Prep. Proč. 8, 19 (1976)) a 7-brom-6-methoxychinolinu (J. Org. Chem. 55, 2019 (1990) ) za použití obdobného postupu, jako je uveden v popisu 2 (75 %) .
Popis 22 cis-7-(3,5-Dimethylpiperazin-l-yl)-6-methoxy-l,2,3,4-tetrahydrochinolin (D22)
Roztok D21 (6,8 g, 19 mmol) v ethanolu (200 ml) a tetrahydrofuranu (200 ml) se hydrogenuje na 10% Pd na uhlí (1 g) pří teplotě místnosti a atmosférickém tlaku po dobu 48 hodin, poté se filtruje přes křemelinu a filtrát se hydrogenuje na Pt (1,5 g PtO2) při teplotě místnosti a tlaku 344,8 kPa (50 psi) po dobu 20 hodin. Směs se filtruje přes křemelinu a filtrát se odpaří ve vakuu, čímž se získá titulní sloučenina jako bezbarvý olej (3,3 g, 63 %).
-29• · · ·· · « · · · · · · · · · • · 9 9 9 999 · · · • · 9 9 9 9 · 9 9 9 9 9
9 9 9 9 · 9 9 9 9 9
99 99 99 999999
Popis 23 cis-l-Acetyl-7-(3,5-dimethylpiperazin-l-yl)-6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydrochinolin (D23)
Míchaný roztok D22 (2,4 g, 8,7 mmol) v dichlormethanu při teplotě 0 °C se zpracuje s acetanhydridem (0,92 g, 9 mmol) a udržuje se na teplotě 0 °C po dobu 6 hodin, poté se zpracuje s nadbytkem 10% roztoku uhličitanu sodného, míchá po dobu 0,5 hodiny a extrahuje se dichlormethanem. Extrakt se vysuší a odpaří ve vakuu, čímž se získá titulní sloučenina jako žlutá gumovitá látka (2,7 g, 98 %).
Popis 24 cis-l-Acetyl-6-methoxy-l,2,3,4-tetrahydro-7-(3,4,5-trimethylpiperazin-l-yl)chinolin (D24)
Míchaný roztok D23 (2,7 g, 8,5 mmol) v methanolu (60 ml) při teplotě místnosti pod argonem se zpracuje s vodným formaldehydem (3,2 ml 37% hmotn./obj., 40 mmol), následně se po částech přidá NaBH3CN (1,1 g, 17 mmol) . pH směsi se upraví na 6 přidáním kyseliny mravenčí a směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 6 hodin, poté se odpaří ve vakuu a odparek se zpracuje s 10% roztokem uhličitanu sodného a extrahuje dichlormethanem. Extrakt se vysuší, odpaří ve vakuu a odparek se chromatograficky čistí na silikagelu při eluování 0 až 20% methanolem v ethyl-acetátu, čímž se získá titulní sloučenina jak žlutá pevná látka (1,4 g, 50 %).
Popis 25 cis-6-Methoxy-l,2,3,4-tetrahydro-7 -(3,4,5-trimethylpiperazin-1-yl)chinolin (D25)
-30·♦ ·· > · · » · · · · re *·· ·
Titulní sloučenina se připraví z D24 za použití obdobného postupu, jako je uveden v popisu 3, jako žlutá pevná látka (86 %).
Popis 26 cis-l-Acetyl-6-(4-benzyl-3,5-dimethylpiperazin-l-yl)indolin (D26)
Titulní sloučenina se připraví z cis-l-benzyl-2,6-dimethylpiperazinu (Org. Prep. Proč., 3, 19 (1976) a l-acetyl-6-bromindolinu (Heterocycles 26, 2817 (1987)) za použití obdobného postupu, jako je uveden v popisu 2, jako bělavá pevná látka (53 %).
Popis 27 cis-l-Acetyl-6-(3,4,5-trimethylpiperazin-l-yl)indolin (D27)
Titulní sloučenina se připraví z D26 hydrogenací na 10% Pd na uhlí za použití obdobného postupu, jako je uveden v příkladu 45, s následnou N-methylací za použití obdobného postupu, jako je uveden v popisu 24, čímž se získá bílá pevná látka (59 %).
Popis 28 cis-6-(3,4,5-Trimethylpiperazin-l-yl)indolin (D28)
Titulní sloučenina se připraví z D27 za použití obdobného postupu, jako je uveden v popisu 3, jako bělavá pevná látka (96 %).
-31 toto··
Popis 29 cis-l-Acetyl-5-chlor-6-(3,4,5-trimethylpiperazin-lyl)indolin (D29)
Roztok D27 (1,0 g, 3,5 mmol) v dichlormethanu (20 ml) pod argonem se zpracuje s N-chlorsukcinimidem (929 mg, 7,0 mmol) a míchá se při teplotě místností po dobu 3 hodin. Směs se promyje vodou, vysuší a odpaří ve vakuu na žluto-hnědou pevnou látku. Provede se sloupcová chromatografie na silikagelu při eluování 5% methanolem v dichlormethanu, čímž se získá titulní sloučenina jako bílá pevná látka (670 mg,
%) .
Popis 30 cis-5-Chlor-6-(3,4,5-trimethylpiperazin-l-yl)indolin (D30)
Titulní sloučenina se připraví z D29 za použití obdobného postupu, jako je uveden v popisu 3, jako bělavá pevná látka (72 %).
Popis 31 cis-l-Acetyl-5-brom-6-(3,4,5-trimethylpiperazin-l-yl)indolin (D31)
Roztok D27 (884 mg, 3,1 mmol) v dichlormethanu (15 ml) při teplotě 0 °C pod argonem se zpracuje s N-bromsukcinimidem (819 mg, 4,6 mmol) a míchá se při teplotě místnosti po dobu 2 dnů. Poté se přidá další N-bromsukcinimid (150 mg, 0,84. mmol) a míchání pokračuje po dobu 16 hodin. Směs se promyje 10% roztokem uhličitanu sodného, vysuší a odpaří ve • *» · • ·
-32• · · ··· · · » · • » · ····· ·· ·
9 999 99 999 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
99 99 99 99 9999 vakuu. Odparek se čistí sloupcovou chromatografii na silikagelu při eluování 5% methanolem v dichlormethanu, čímž se získá titulní sloučenina jako béžová pevná látka (440 mg, 39 %) .
Popis 32 cis-5-Brom-6-(3,4,5-trimethylpiperazin-l-yl)indolin (D32)
Roztok D28 (250 mg, 1,0 mmol) v dichlormethanu (40 ml) pod argonem se zpracuje s trifluoracetanhydridem (0,15 ml,
1,1 mmol) a míchá se při teplotě místnosti po dobu 2 hodin. Odpařením ve vakuu se získá žlutý olej (100 %), který se opět rozpustí v dichlormethanu (10 ml) a ihned zpracuje s N-bromsukcinimidem (356 mg, 2,0 mmol). Směs se míchá pod argonem při teplotě místnosti po dobu 16 hodin, promyje se vodou, vysuší a odpaří ve vakuu, čímž se získá žlutá pevná látka (100 %), která se rozpustí v methanolu (30 ml) a zpracuje se pod argonem s uhličitanem sodným (500 mg, 4,7 mmol) a dále se míchá pří teplotě místnosti po dobu 2 dnů. Směs se odpaří ve vakuu a rozdělí mezi vodu a dichlormethan. Organická fáze se vysuší a odpaří, čímž se získá titulní sloučenina jako béžová pevná látka (264 mg, 80 %).
Popis 33 cis-l-Acetyl-5-ethyl-6- (3,4,5-trimethylpiperazin--l-yl) indolin (D33)
Míchaný roztok D31 (200 mg, 0,55 mmol) v suchém dimethylformamidu (5 ml) se zpracuje s tributyl(vinyl)cínem (0,24 ml, 0,83 mmol) a směs se odplyní probubláváním argonu po dobu 40 minut. Do směsi se přidá Et3N (0,15 ml, 1,1 mmol)
-33·· • a « · · · · · · · · ·· ·· ·« <· ·» ···· a tetrakis(trifenylfosfin)palladium(O) (64 mg, 0,06 mmol) a směs se ohřívá pod argonem při zpětném toku po dobu 18 hodin. Po chlazení se směs rozředí ethyl-acetátem (100 ml) a extrahuje 0,5M kyselinou chlorovodíkovou (2 x). Vodný roztok se zalkalizuje (uhličitanem draselným), extrahuje dichlormethanem, vysuší a odpaří na žluto-hnědou pevnou látku, která se rozpustí v ethanolu (10 ml) a hydrogenuje na 10% Pd na uhlí (20 mg) při teplotě místnosti a atmosférickém tlaku po dobu 2 dní. Filtrace přes rozsivkovou zeminu (Celíte) a odpaření ve vakuu umožní získat titulní sloučeninu jako žlutohnědou pevnou látku (100 mg, 62 %).
Popis 34 cis-5-Ethyl-6-(3,4,5-trimethylpiperazin-l-yl)indolin (D34)
Titulní sloučenina se připraví z D33 za použití obdobného postupu, jako je uveden v popisu 3, jako žluto-hnědá pevná látka (84 %).
Popis 35 cis-6-(3,5-Dimethylpiperazin-l-yl)-5-methoxyindolin (D35)
Titulní sloučenina se připraví z D4 hydrogenací na 10% Pd na uhlí za použití obdobného postupu, jako je uveden v příkladu 45 (98 %), s následnou hydrolýzou v 2M kyselině chlorovodíkové za použití obdobného postupu, jako je uveden v popisu 3 (80 %), čímž se získá světle hnědá pevná látka.
Popis 36 cis-l-Acetyl-5-methyl-6-(3,4,5-trimethylpiperazin-l-yl)indolin (D36) • 4 44 ··
4 4 4 4 ·· • · 4 · 4 4 · ·
-3444·· • 4 · 4 4 4 4 •4 ·· · · 4444
Titulní sloučenina se připraví z D31 a tetramethylcínu za použití obdobného postupu, jako je uveden v popisu 33 (20
Popis 37 cis-5-Methyl-6-(3,4,5-trimethylpiperazin-1-yl)indolin (D37)
Titulní sloučenina se připraví z D36 za použití obdobného postupu, jako je uveden v popisu 3 (86 %).
Popis 38 cis-5-Fluor-6-(3,4,5-trimethylpiperazin-1-yl)indolin (D38)
Titulní sloučenina se připraví z 1-acetyl-6-brom-5-fluorindolinu (připraví se bromací 5-fluorindolinu, analogicky k postupu uvedeném v J. Het. Chem, 20, 349 (1983) s následnou N-acylací) reakcí s cis-3,5-dimethylpiperazinem za použití obdobného postupu, jako je uveden v popisu 2 (82
%), s následnou N-methylací za použití obdobného postupu, jako je uveden v popisu 24 (69 %), s následnou hydrolýzou, jako je v postupu 3 (96 %). Produkt se izoluje jako světle žlutá pevná látka.
Popis 39
N-(4-Acetyl-2-bromfenyl)-N-(2-methylallyl)acetamid (D39)
N-(4-Acetyl-2-bromfenyl)acetamid (25 g, 0,1 mol) v suchém dimethylformamidu (250 ml) se zpracuje s hydridem sodným (60%, 4,5 g, 0,11 mol) při 25 °C pod argonem za míchání po dobu 1 hodiny. Přidá se 3-brom-2-methylpropen ftft ftftftft
-35• ft ftftftft ftftftft • ft · «ftftftft ftft · ftftftft ftftftft ··· • ft ·· ftft ftft ftft ftftftft (11,1 ml, 0,11 mol) a směs se míchá dalších 16 hodin. Směs se odpaří ve vakuu a rozdělí mezi vodu a diethylether. Organická fáze se vysuší a odpaří ve vakuu, čímž se získá titulní sloučenina (32,8 g, 100 %).
Popis 40
1-(5-Acetyl-3,3-dimethylindolin-l-yl)ethanon (D40)
D39 (32,8, 0,1 mol) v toluenu (3 litry) se míchá při teplotě 80 °C pod argonem a roztok tri-n-butylcín-hydridu (40 ml) a AIBN (0,9 g) v toluenu (250 ml) se přidá v průběhu 25 minut. Směs se ohřívá při zpětném toku po dobu 4 hodin a odpaří se ve vakuu. Celá směs se rozdělí mezi ethyl-acetát a vodný uhličitan draselný a z organické fáze vznikne zbytek, který se trituruje v etheru, čímž se dostane titulní sloučenina jako pevná látka (10,7 g, 46 %).
Popis 41
5-Acetoxy-l-acetyl-3,3-dimethylindolin (D41)
D40 (10,7; 0,05 mol) v ledové kyselině octové (60 ml) se míchá při teplotě 25 °C pod argonem a poté se v průběhu 30 minut přidá roztok peroctové kyseliny (30 %, 22 ml, 0,09 mol) v kyselině octové (10 ml). Směs se udržuje na teplotě 25 °C po dobu 20 hodin, rozředí se vodou (250 ml) a extrahuje dichlormethanem. Organická fáze se promyje (vodou, vodným disiřičitanem, vodným uhličitanem draselným), vysuší (síranem sodným) a odpaří, čímž se dostane titulní sloučenina (10,2 g, 91 %).
Popis 42
-36·* «4 ·· 44 ·· · · « · · 4 · · • · · 4 4 ··« 4 4 · • 4 · · · 4 4 4 4 4 · · • 44* 4 4 4 4 4 4 4
99 99 99 99 9999
1-(3,3-Dimethyl-5-hydroxyindolin-l-yl)ethanon (D42 j
D41 (10,2, 0,04 mol) v methanolu (100 ml) a 2M hydroxid sodný (52 ml) se míchají při teplotě 25 °C pod argonem po dobu 4 hodin. Okyselením koncentrovanou kyselinou sírovou vznikne pevná látka, která se shromáždí filtrací, promyje vodou a vysuší ve vakuu, čímž vznikne D42 (7,8 g, 92 %).
Popis 43
1-(3,3-Dimethyl-5-methoxyindolin-l-yl)ethanon (D43)
D42 (7,8; 0,04 mol) v dimethylformamidu (100 ml) se zpracuje s methyljodidem (4,73 ml, 0,08 mol), uhličitanem draselným (11,1 g; 0,08 mol) a míchá se při teplotě 25 °C pod argonem po dobu 24 hodin. Směs se rozředí vodou (500 ml) a důkladně extrahuje diethyletherem a odpaří, čímž se dostane titulní sloučenina (5,4 g, 77 %).
Popis 44
1-(6-Brom-3,3-dimethyl-5-methoxyindolin-1-yl)ethanon (D44)
D43 (6,4, 0,03 mol) ve směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 2:1 (420 ml) se míchá při teplotě 25 °C pod argonem; dále se po částech přidá benzyltrimethyl-ammoniumtribromid (13,3 g, 0,34 mol) a míchání pokračuje po dobu 5 hodin. Směs se odpaří do sucha a zpracuje se s dichlormethanem a vodným uhličitanem sodným, čímž se získá titulní sloučenina (8,7 g, 100 %).
Popis 45 *· ··*»
-37• · « · · « ·φ«« t · · · · *·· · · · ·· ··♦··«»·· · • · · · ♦ · · · ··· «· »· ·* ·* ···· cis-1-Acetyl-3,3-dimethyl- 6 -(3,5-dimethylpiperazin-1-yl) - 5 -methoxyindolin (D45)
Na směs octanu palladnatého(650 mg), 2,2'-bis(dífenylfosfino)-1,1-binaftylu (2,7 g) a uhličitanu česného (13,5 g) v suchém odplyněném 1,4-dioxanu (200 ml) pod argonem se nechá působit ultrazvuk při teplotě 28 °C po dobu 0,5 hodiny. Směs se zpracuje s cis-2,6-dimethylpiperazinem (4,6 g, 0,04 mol) a D44 (7,4 g, 0,025 mol) za použití obdobného postupu, jako je uveden v popisu 2, čímž se získá titulní sloučenina jako pevná látka (1,6 g, 19 %).
Popis 46 cis-3,3-Dimethyl-5-methoxy-6-(3,4,5-trimethylpiperazin-l-yl)indolin (D46)
D45 se zpracuje s vodným formaldehydem a kyanoborohydridem sodným s následnou kyselou hydrolýzou za použití obdobného postupu, jako je uveden v popisech 24 a 3, čímž se získá titulní sloučenina jako voskovitá pevná látka. MH+
04.
Popis 47
4-(2,5-Dimethylpyridin-4-yl)benzoová kyselina
Titulní sloučenina se připraví z 4-brom-2,5-dimethylpyridinu (WO 93/15062) a 4-karboxyfenylborité kyseliny za použití obdobného postupu, jako je uveden v popisu 18, jako bílá pevná látka (67 %).
Popis 48
-38• * · »
9 9 • í> · •· 9999 cis-1,5-Diacetyl-6-(3,4,5-trimethylpiperazin-l-yl)indolin (D48)
Roztok D31 (0,75 g, 2,0 mmol) a (1-ethoxyvinyl)tributylcínu (1,08 g, 3,0 mmol) v suchém dimethylformamidu se zpracuje s tetrakis(trifenylfosfin)palladiem(O) (0,12 g, 0,10 mmol) a triethylaminem (0,56 ml, 4,0 mmol). Směs se ohřívá na teplotu 100 °C pod argonem po dobu 16 hodin. Ochlazená směs se rozředí ethyl-acetátem (120 ml), extrahuje 2M kyselinou chlorovodíkovou (3 x 30 ml) a extrakty se zalkalizují uhličitanem draselným a extrahují dichlormethanem (4 x 30 ml). Extrakty se vysuší (síranem sodným), odpaří do sucha ve vakuu a odparek se chromatograficky čistí na silikagelu při eluování 5% methanolem v dichlormethanu, čímž se získá surová titulní sloučenina jako hnědý olej (0,45 g, 67 %).
Popis 49 cis-5-Acetyl-6-(3,4,5-trimethylpiperazin-l-yl)indolin (D49)
Roztok D48 (0,44 g, 1,34 mmol) v ethanolu (5 ml) a 2M kyselině chlorovodíkové (5 ml) se míchá při teplotě místnosti po dobu 5 dní. Poté se odpaří ve vakuu, rozředí vodou (20 ml), zalkalizuje uhličitanem draselným a extrahuje dichlormethanem (3 x 15 ml). Extrakty se vysuší (síranem sodným) a odpaří ve vakuu. Odparek se chromatograficky čistí na silikagelu při eluování 0 až 10% methanolem v dichlormethanu, čímž se získá titulní sloučenina jako hnědá gumovitá látka (0,21 g, 55 %).
Příklad 1 • « i * »· ······* · v · · ·> c · · · · · · »· ·· w« ·· «·«» cis-5-Methoxy-1-[4-(6-methylpyridin-2-yl)-1-naftoyl]-6-(3,4,5-trimethylpiperazin-l-yl)indolin (El)
Roztok D13 (92 mg, 0,35 mmol) v dichlormethanu (10 ml) se zpracuje s oxalylchloridem (75 mg, 0,60 mmol) a míchá se při teplotě místnosti po dobu 18 hodin, poté se odpaří ve vakuu za vzniku chloridu kyseliny jako žluté pevné látky. Tato se znovu rozpustí v dichlormethanu (10 ml) a přidá do míchaného roztoku D3 (100 mg, 0,38 mmol) a pyridinu (47 mg, 0,60 mmol) v dichlormethanu (10 ml) při teplotě 0 °C pod argonem. Reakční směs se nechá ohřát na teplotu místnosti a míchá se po dobu 3 hodin, poté se zpracuje s methylisokyanátem vázaným na polystyrenu (100 mg v koncentraci 1,2 mmol/g) a míchá se po dobu 18 hodin, dále se filtruje přes křemelinu. Filtrát se promyje 10% roztokem uhličitanu sodného, vysuší (síranem sodným), odpaří ve vakuu a odparek se čistí chromatograficky na bazickém oxidu hlinitém při eluování ethyl-acetátem, čímž vznikne titulní sloučenina jako žlutá pevná látka (110 mg, 60 %).
1H NMR (250 MHz, CDC13) - spektrum vysoce komplexní vzhledem k zdržované rotaci s většinou zdvojených píků. Hlavní zřetelné píky: δ 6,75 a 6,68 (2 x s, společně 1H = 4H), 3,87 a 3,75 (2 x s, společně 3H = OMe), 3,16 a 3,00 (2 x t, společně 2H, = indolin CH2) , 2,69 (s, 3H, = pyridyl Me),
2,34 a 2,12 ( 2 x s, společně 3H, = piperazin N-Me), 1,17 a
0,85 a 0,79 (3 x d, společně 6H, = 3 a 5-piperazin Me).
MH+ 521.
Příklady E2 - E8 se připraví obdobným způsobem, jako je popsán v příkladu 1, za použití D3 nebo D25 a příslušného derivátu chloridu kyseliny, který je konsistentní s konečným produktem:
· 9 ·
-409 · · 9 9 9 9 9 ti ·,. i : :*·..: : .* «999 9 9 9 9 · 9 9
9» 4 · 9 9 «» · 9 9 9 9 9
| Příklad | MH+ |
| cis-5-Methoxy-l-[5-(6-methylpyridin-2-yl)-1-naftoyl]-6-(3,4,5-trimethylpiperazin-l-yl)- indolin (E2) | 521 |
| cis-5-Methoxy-l-[5-(2-methyloxazol-5-yl)-1- -naftoyl]-6-(3,4,5-trimethylpiperazin-l-yl) - indolin (E3) | 511 |
| cis-1-(2,3-Dichlorbenzoyl)- 5-methoxy-6 - -(3,4,5-trimethylpiperazin-l-yl)indolin (E4) | 448/450 |
| cis-5-Methoxy-l-[2-methyl-4-(5-methyl- -1,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl-4-karbonyl] - -6-(3,4,5-trimethylpiperazin-l-yl)indolin (E5) (referenční kyselina: EP 0 533 268 Al) | 552 |
| cis-5-Methoxy-1-[(3-nitrofenyl)acetyl]-6- -(3,4,5-trimethylpiperazin-l-yl)indolin (E6) | 439 |
| cis-6-Methoxy-l-[4-(6-methylpyridin-2-yl)-1- -naftoyl]-1,2,3,4-tetrahydro-7-(3,4,5- -trimethylpiperazin-l-yl)chinolin (E7) | 535 |
Příklad 8 cis-1-[(2-Chlor-3-trifluormethylfenyl)acetyl]-6-(3,4,5-trimethylpiperazin-l-yl)indolin (E8)
Roztok 2-chlor-3-trifluormethylfenyloctové kyseliny (954 mg, 4,0 mmol) a D28 (950 mg, 3,87 mmol) v dichlormethanu (100 ml) se zpracuje s 1-[3 -(dimethylamino)propyl]-3-ethylkarbodiimid-hydrochloridem (766 mg, 4,0 mmol) a 1-hydroxybenzotriazol-hydrátem (612 mg, 4,0 mmol) a míchá se při teplotě místnosti po dobu 0,5 hodin. Reakční směs se promyje 10% roztokem uhličitanu sodného, vysuší (síranem sodným) a odpaří ve vakuu, čímž vznikne titulní sloučenina • · · ·
-41 t ttt jako světle žlutá pevná látka (1,15 g, 64
NMR (250 MHz, CDC13) δ 7,94 (d, 1H) , 7,67 (d, 1H) , 7,56 (d, 1H), 7,38 (t, 1H), 7,07 (d, 1H), 6,60 (dd, 1H), 4,19 (t,
2H) , 3,98 (s, 2H), 3,45 (široký d, 2H) , 3,17 (m, 2H) , 2,53 (t, 2H), 2,34 (m, 2H), 2,22 (s, 3H), 1,13 (d, 6H).
MH+ 466/468.
Příklad 9 cis-1-[(2-Fluor-3-trifluormethylfenyl)acetyl]-5-methoxy-6-(3,4,5-trimethylpiperazin-l-yl)indolin (E9)
Titulní sloučenina se připraví z 2-fluor-3-trifluormethylfenyloctové kyseliny (155 mg, 0,7 mmol) a D3 (150 mg, 0,54 mmol) za použití obdobného postupu, jako je uveden v příkladu 8. Produkt se získá jako světle žlutý olej (210 mg, 81 %), který se konvertuje na svou hydrochloridovou sůl ve formě béžové pevné látky.
τΗ NMR (volná báze) (250 MHz, CDC13) δ 7,91 (s, 1H) , 7,65 až
7,50 (m, 2H), 7,25 (t, 1H), 6,72 (s, 1H), 4,17 (t, 2H), 3,84 (s, 3H a s, 2H), 3,35 až 3,25 (m, 2H), 3,19 (t, 2H), 2,55 až 2,40 (m, 4H), 2,30 (s, 3H), 1,11 (d, 6H). MH+ 480.
Příklady E10 až E43 se připraví obdobným způsobem, jako je popsán v příkladu 8, za použití příslušného indolinu (D3, D28, D30, D32, D34, D35, D37 nebo D38) a příslušné karboxylové kyseliny, která je konsistentní s konečným produktem:
| Příklad | MH+ |
| cis-1- [ (2,3-Dichlorfenyl)acetyl]-6-(3,5- -dimethylpiperazin-l-yl)-5-methoxyindolin (E10) | 448/450 |
| cis-1- [ (3-Chlor-2-fluorfenyl)acetyl]-6- -(3,4,5-trimethylpiperazin-l-yl)indolin | 416/418 |
• · • · · « ·»
-42• · · · β · * « o η
9 9 99999 ♦ » * ί :. : · ; :: : *: : .· ·· ·· ·· ·» φ« ····
| (Ε11) | |
| cis-Ι-[(2,3-Difluorfenyl)acetyl]-6- -(3,4,5-trimethylpiperazin-l-yl)indolin (E12) | 400 |
| cis-1-[(2,3-Dichlorfenyl)acetyl]-6-(3,4,5- -trimethylpiperazin-l-yl)indolin (E13) | 432/434 |
| cis-1-[(2-Trifluormethylfenyl)acetyl] -6- -(3,4,5-trimethylpiperazin-l-yl)indolin (E14) | 432 |
| cis-1-[(2,3-Dichlorfenyl)acetyl]-5-methoxy- -6-(3,4,5-trimethylpiperazin-l-yl)indolin (E15) | 462/464 |
| cis-1-[(2-Trifluormethylfenyl)acetyl]-5- -methoxy-6-(3,4,5-trimethylpiperazin-l-yl) - indolin (E16) | 462 |
| cis-1- [ (3-Chlor-2-fluorofenyl)acetyl] -5- -methoxy-6-(3,4,5-trimethylpiperazin-l-yl)- indolin (E17) | 446/448 |
| cis-1-[(2,3-Difluorfenyl)acetyl]-5-methoxy- -6-(3,4,5-trimethylpiperazin-l-yl)indolin (E18) | 430 |
| cis-5-Methoxy-l-[4-(6-methylpyridin-2-yl)- -1-naftylacetyl]-6-(3,4,5-trimethylpiperazin-l-yl) indolin (E19) | 535 |
| cis-5-Chloro-l-[4-(6-methylpyridin-2-yl)-1- -naftoyl]-6-(3,4,5-trimethylpiperazin-l- -yl)indolin (E20) | 525/527 |
| cis-1-[4-(2,6-Dimethylpyridin-3-yl)-1- -naftoyl]-5-methoxy-6-(3,4,5-trimethylpiperazin-l-yl) indolin (E21) z kyseliny D18 | 535 |
| cis-1-[4-(3,6-Dimethylpyrazin-2-yl)-1- -naftoyl]-5-methoxy-6-(3,4,5-trimethylpiperazin-l-yl) indolin (E22) z kyseliny D19 | 536 |
| cis-5-Methoxy-l-[4-(1-methyl-6-oxo-1,6- -dihydropyridin-3-yl)-1-naftoyl]-6-(3,4,5- -trimethylpiperazin-l-yl)indolin (E23) z | 536 |
• · 0 0 0 0 » 0
I
-43 0« «· «0 0 0.00 «00 «0 00 0 0 0 · 00 «0*0
| kyseliny D20 | |
| cis-1-[(2-Fluor-3-trifluormethylfenyl)- acetyl]-5-methyl-6-(3,4,5-trimethylpiperazin-l-yl) indolin (E24) | 464 |
| cis-1-[(2-Chlor-3-fluorfenyl)acetyl]-5- -methoxy-6-(3,4,5-trimethylpiperazin-l-yl)- indolin (E25) | 446/448 |
| cis-1-[(2-Brom-3-fluorfenyl)acetyl]-5-methoxy- -6-(3,4,5-trimethylpiperazin-l-yl)indolin (E26) | 490/492 |
| cis-1-[(2-Brom-3-chlorfenyl)acetyl]-5- -methoxy-6-(3,4,5-trimethylpiperazin-l-yl)- indolin (E27) | 508/509 |
| cis-1-[(2-Fluor-3-trifluoromethylfenyl)- acetyl]-6-(3,5-dimethylpiperazin-l-yl)-5- -methoxyindolin (E28) | 466 |
| cis-1-[(2-Chlor-3-trifluoromethylfenyl)- acetyl]-6-(3,5-dimethylpiperazin-l-yl)-5- -methoxyindolin (E2 9) | 482/484 |
| cis-1-[(3-Chlor-2-fluorfenyl)acetyl]-6- -(3,5-dimethylpiperazin-l-yl)-5- -methoxyindolin (E30) | 432/434 |
| cis-1-[(2-Chlor-3-trifluoromethylfenyl)- acetyl]-5-methoxy-6-(3,4,5-trimethyl- piperazin-l-yl)indolin (E31) | 496/498 |
| cis-1-[(2-Fluor-3-trifluormethylfenyl)- acetyl]-5-fluor-6-(3,4,5-trimethylpiperazin-l-yl)indolin (E32) | 468 |
| cis-1- [ (3-Fluor-2-trifluormethylfenyl)- acetyl]-5-methoxy-6-(3,4,5-trimethyl- piperazin-l-yl)indolin (E33) | 480 |
| cis-1-[(3-Chlor-2-kyanfenyl)acetyl]-5- -methoxy-6-(3,4,5-trimethylpiperazin-l-yl)- indolin (E34) | 453/455 |
| cis-1-[(2-Acetyl-3-chlorfenyl)acetyl]-5- | 470/472 |
···» · · 4 4 · · « • 4 4 «r ·· <4 44 4 4 4
| -methoxy-6-(3,4,5-trimethylpiperazin-l-yl)- indolin (E35) | |
| cis-1-[(3-Brom-2-methylfenyl)acetyl]-5- -methoxy-6-(3,4,5-trimethylpiperazin-l-yl)- indolin (E36) | 486/488 |
| cis-1-[(3-Kyan-2-methylfenyl)acetyl]-5- -methoxy-6-(3,4,5-trimethylpiperazin-l-yl)- indolin (E37) | 433 |
| cis-5-Brom-l-[(2-chlor-3-trifluormethyl- fenyl)acetyl]-6-(3,4,5-trimethylpiperazin- -1-yl)indolin (E38) | 545/546 |
| cis-5-Acetyl-l-[(2-chlor-3-trifluormethylfenyl) acetyl]-6-(3,4,5-trimethylpiperazin- -1-yl)indolin (E39) | 508/510 |
| cis-5-Methoxy-1-[(2-fenyl-3-(trifluormethyl) pyrazol- 4 -ylkarbonyl] -6- (3,4,5- -trimethylpiperazin-1-yl)indolin (E40) | 514 |
| cis-6-(3,5-Dimethylpiperazin-l-yl)-1-[(4- -(2,5-dimethylpyridin-4-yl)benzoyl]-5- -methoxyindolin (E41) z kyseliny D47 | |
| cis-6-(3,5-Dimethylpiperazin-l-yl)-5- -methoxy-1-[2'-methyl-4-(2-oxopyrrolidin-1-yl)bifenyl-4-karbonyl]indolin (E42) reference kyseliny: popis 47 v WO 97/34901 | 539 |
| cis-6-(3,5-Dimethylpiperazin-l-yl)-5- -methoxy-1-[2'-methyl-4'-(5-methyl-l,2,4- -oxadiazol-3-yl)bifenyl-4-karbonyl]indolin (E43) referenční kyselina EP 0 533 268 Al | 538 |
• · · ·· ·
-45·· · «ftft ♦ ♦ · π } · » · 9 · · ** • · * » ft · · ft · · O • ft ftft ftft ftft ft· ftftftť
Příklad 44 cis-6- (3,5-Dimethylpiperazin-l-yl) -5-methoxy-l- [4- (2-methyl-6-(2-oxopyrrolidin-l-yl)pyridin-3-yl)benzoyl]indolin (E44)
Methyl-[4-(2-methyl-6-(2-oxopyrrolidin-l-yl)pyridin-3-yl)benzoát (popis 9 ve WO 97/17351) se hydrolyzuje 2M roztokem hydroxidu sodného, čímž vznikne příslušná karboxylová kyselina, která se kondenzuje s D35 za použití obdobného postupu, jako je uveden v příkladu 8, za vzniku titulní sloučeniny. Získaná hydrochloridová sůl je ve formě bělavé pevné látky.
1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ [rotamery - klíčové signály zaznamenány] 8,00 (široký, 1H, indolin), 7,59 a 8,27 (Abq, 2H, J = 8 Hz, pyridyl), 7,40 a 7,62 (Abq, 4H, J = 8 Hz, fenyl), 6,75 (s, 1H, indolin), 3,85 (s, 3H, OMe), 3,10 (t, 2H, J = 8 Hz), 2,68 (t, 2H, 1=8 Hz), 2,47 (s, 3H, pyrMe), 2,14 (m, 2H), 1,13 (široký, 6H). MH+ 540.
Příklad 45 cis-6-(3,5-Dimethylpiperazin-l-yl)-5-methoxy-l-[4-(6-methylpyridin-2-yl)-1-naftoyl]indolin (E45)
Roztok D6 (380 mg, 0,64 mmol) v ethanolu (50 ml) a tetrahydrofuranu (50 ml) se zpracuje s 10% Pd na uhlí (300 mg) a míchá se ve vodíkové atmosféře při teplotě místnosti a atmosférickém tlaku po dobu 70 hodin. Směs se filtruje přes křemelinu a odpaří ve vakuu. Odparek se čistí chromatograficky na bazickém oxidu hlinitém při eluování ethyl-acetátem s následnou krystalizací z diethyletheru, čímž se získá titulní sloučenina jako žlutá pevná látka (320 mg, 98 %).
MH+ 507.
• ♦
46- JI» 9 9 ♦ 9 9 9
Příklad 46 cis-1-[(2-Chlor-3-trifluormethylfenyl)acetyl]-5-kyan-6-(3,4,5-trimethylpiperazin-l-yl)indolin (E46)
Míchaná směs E38 (67 mg, 0,12 mmol) a kyanidu měďného (43 mg, 0,48 mmol) v dimethylformamidu (2 ml) se ohřívá na teplotu 130 °C po dobu 16 hodin. Ochlazená směs se přidá ke koncentrovanému vodnému amoniaku (50 ml), míchá se po dobu 30 minut, poté se extrahuje dichlormethanem (3 x 25 ml). Extrakty se vysuší (síranem sodným) a odpaří do sucha ve vakuu. Odparek se rozpustí v dichlormethanu (2 ml) a aplikuje se na patronu pryskyřice SCX (1 g) a pryskyřice se vyluhuje s dichlormethanem (2 x), methanolem (3 x ) a odtékající promývací kapalina se odloží. Konečným vyluhováním ÍM amoniakem v methanolu (2 x) se získá titulní sloučenina jako světle hnědý prášek (26 mg, 43 %). MH+ 491/493.
Příklad 47 cis-1-t(3-Aminokarbonyl-2-methylfenyl)acetyl]-5-methoxy-6-(3,4,5-trimethylpiperazin-l-yl)indolin (E47)
Do míchané suspenze E37 (80 mg, 0,19 mmol) a uhličitanu draselného (26 mg, 0,19 mmol) v dimethylsulfoxidu (1 ml) se po kapkách přidá 30% vodný roztok peroxidu vodíku (0,1 ml), poté se směs ohřívá na teplotu 100 °C po dobu 2 minut a nechá se zchladit na teplotu místnosti. Po 30 minutách se přidá dalších 0,1 ml 30% vodného roztoku peroxidu vodíku a směs se opět ohřívá na teplotu 100 °C po dobu 2 minut a nechá se zchladit. Tento postup se zopakuje ještě dvakrát a poté se směs míchá při teplotě místnosti po dobu 16 hodin.
• · ·« ♦ ♦ to · toto »
-47• tototo a
to
A to » · · to · • to • to to» «tototo
Dále se rozředí vodou (50 ml) a extrahuje dichlormethanem (3 x 20 ml), extrakty se vysuší (síranem sodným) a odpaří do sucha ve vakuu. Odparek se trituruje v diethyletheru, čímž se dostane titulní sloučenina jako krémově zbarvený prášek (52 mg, 63%) . MH+ 451.
Příklad 48 cis-5-Methoxy-1-[4-(l-methylpiperidin-4-yl)-1-naftoyl]-6-(3,4,5-trimethylpiperazin-l-yl)indolin (E48)
Míchaný roztok D3 (58 mg, 0,21 mmol) v toluenu (5 ml) pod argonem se zpracuje s 2M trimethylhlinikem v toluenu (0,13 ml, 0,25 mmol), poté se míchá při teplotě místnosti po dobu 0,75 hodin. Přidá se roztok D9 (60 mg, 0,21 mmol) v toluenu (5 ml) a směs se ohřívá pod zpětným tokem po dobu 3,5 hodin, poté se nechá zchladnout na teplotu místnosti. Směs se vnese na 5g sloupec silikagelu a eluuje se 0 až 10% methanolem v dichlormethanu, čímž se získá žlutý olej. Ten se dále čistí preparativní chromatografií na tenkých deskách ze silikagelu při eluování směsí dichlormethanu, methanolu a NH3 o hustotě 0,88 v poměru 9:1:0,1, čímž se dostane titulní sloučenina jako bílá pevná látka (39 mg, 35 %). MH+ 527.
Příklad 49 cis-5-Methoxy-1-[4 -(piperidin-4-yl)-1-naftoyl]-6-(3,4,5-trimethylpiperazin-l-yl)indolin (E49)
Roztok D12 (45 mg, 0,074 mmol) v dichlormethanu (10 ml) se zpracuje s trifluoroctovou kyselinou (3 ml) a míchá se při teplotě místnosti po dobu 3 hodin, poté se odpaří ve vakuu. Odparek se rozpustí v dichlormethanu a promyje 10% • · · · · · • 9 • ·
-48• Φ ·· • ♦ · · · · · · 9 9 • · a ····.· » · * roztokem uhličitanu sodného, vysuší a odpaří ve vakuu. Odparek se čistí chromatograficky na silikagelu a následně se trituruje se diethyletherem, čímž se dostane titulní sloučenina jako světle hnědá pevná látka (23 mg, 61 %).
MH+ 513.
Příklad 50 cis-1-[(2-Chlor-3-trifluormethylfenyl)acetyl]-6-(3,4,5-trimethylpiperazin-l-yl)indol (E50)
Roztok E8 (1,8 g, 3,86 mmol) v dichlormethanu (150 ml) se zpracuje s roztokem 2,3-dichlor-5,6-dikyan-l,4-benzochínonu (908 mg, 4,0 mmol) v dichlormethanu (50 ml) a směs se míchá při teplotě místnosti pod argonem po dobu 20 minut. Směs se promyje 10% roztokem uhličitanu sodného, vysuší (síranem sodným) a odpaří na hnědý olej. Sloupcovou chromatografií na silikagelu (eluent 5% methanol v dichlormethanu) se získá titulní sloučenina jako žlutá polotuhá látka (1,1 g, 61 %), která se konvertuje na svou hydrochloridovou sůl ve formě bílé pevné látky.
τΗ NMR (volná báze) (250 MHz, CDC13) δ 8,06 (d, 1H) , 7,72 (dd, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,42 (m, 3H), 6,98 (dd, 1H) , 6,61 (d, 1H), 4,45 (s, 2H), 3,49 (m, 2H), 2,59 (t, 2H), 2,40 (m,
4H) , 2,31 (s, 3H) , 1,15 (d, 6H) . MH+ 464/466.
Příklady E51 až E56 se připraví obdobným způsobem jako je popsán v příkladu 50.
| Příklad | MH+ |
| cis-1-[(2-Fluor-3-trifluormethylfenyl)- acetyl]-5-methoxy-6-(3,4,5-trimethyl- piperazin-l-yl)indol (E51) | 478 |
| cis-1-[(2,3-Dichlorfenylaminokarbonyl)-5- -methoxy-6-(3,4,5-trimethylpiperazin-l-yl)- | 461 |
• · · · · ·
-49• · · 4·· » « · • « · · · · · · 9 · ·« ·0 »· ·♦ A* ♦···
| indol (E52) (z E60) | |
| cis-5-Methoxy-l-[4-(6-methylpyridin-2-yl)-1- -naftylacetyl]-6-(3,4,5-trimethylpiperazin- -1-yl)indol (E53) (z E19) | 533 |
| cis-1-[(3-Chlor-2-fluorfenyl)acetyl]-6-(3,5- -dimethylpiperazin-1-yl)-5-methoxyindol (E54) (z E30) | 430/432 |
| cis-1 [ (2,3-Dichlorfenyl)acetyl]-6-(3,5- -dimethylpiperazin-l-yl)-5-methoxyindol (E55) (z E10) | 446/448 /449 |
| cis-1-[(2-Fluor-3-trifluormethylfenyl)- acetyl]-5-fluor-6-(3,4,5-trimethylpiperazin- -1-yl)indol (E56) (z E32) | 466 |
Příklad 57 cis-5-Methoxy-l-[4-(6-methylpyridin-2-yl)-1-naftylaminokarbonyl]-6-(3,4,5-trimethylpiperazin-l-yl)indolin (E57)
Míchaná směs D13 (87 mg, 0,33 mmol), triethylaminu (40 mg, 0,40 mmol) a difenylfosforylazidu (96 mg, 0,35 mmol) v toluenu se ohřívá při zpětném toku pod argonem po dobu 0,5 hodiny, poté se nechá zchladnout na teplotu místnosti a zpracuje se s roztokem D3 (70 mg, 0,25 mmol) v dichlormethanu (10 ml). Směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 4 hodin, pak se zpracuje s trisaminem vázaným na polystyren (80 mg při 3,6 mmol/g) a methylisokyanátem vázaným na polystyren (60 mg při 1,2 mmol/g) a míchá se při teplotě místnosti po dobu 70 hodin, pak se filtruje přes křemelinu. Filtrát se promyje s 10% roztokem uhličitanu sodného, vysuší (síranem sodným), odpaří ve vakuu a čistí chromatograficky bazickým oxidem hlinitým pří eluování ethyl-acetátem • · ··· ·
-50·« · ··· 4 * · «
9 9 9 9 9 9 99 ' * s následnou triturací diethyletherem, čímž se získá titulní sloučenina jako žlutá pevná látka (70 mg, 52 %).
3H NMR (250 MHz, CDCl3) δ 8,13 (d, 1H) , 7,98 (d, 1H) , 7,90 (d, 1H) , 7,78 až 7,80 (m, 2H) , 7,61 (d, 1H) , 7,60 až 7,45 (m, 2H), 7,34 (d, 1H), 7,21 (d, 1H ), 6,76 (s, 1H), 6,75 (s, 1H), 4,25 (t, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,38 až 3,21 (m, 4H), 2,67 (s, 3H), 2,55 až 2,40 (m, 4H), 2,30 (s, 3H), 1,09 (d, 6H). MH+ 536.
Příklady E58 až E65 se připraví obdobným způsobem, jako je popsán v příkladu 57, z indolinu D3 nebo D37 a příslušné karboxylové kyseliny, která je konsistentní s konečným produktem:
| Příklad | MH+ |
| cis-5-Methoxy-1-[5-(6-methylpyrídin-2-yl)-1- -naftylaminokarbonyl]-6-(3,4,5-trimethyl- piperazin-l-yl)indolin (E58) | 536 |
| cis-5-Methoxy-l-[5-(2-methyloxazol-5-yl)-1- -naftylaminokarbonyl]- 6-(3,4,5-trimethyl- piperazin-l-yl)indolin (E59) | 526 |
| cis-1-(2,3-Dichlorfenylaminokarbonyl)-5- -methoxy-6-(3,4,5-trimethylpiperazin-l-yl)- indolin (E60) | 463/465 |
| cis-1-(3-Chlor-2-fluorfenylaminokarbonyl)-5- -methoxy-6-(3,4,5-trimethylpiperazin-l-yl)- indolin (E61) | 447/449 |
| cis-1-[3-Fluor-2-(trifluormethyl)fenylamino- karbonyl]-5-methoxy-6-(3,4,5-trimethylpiperazin-l-yl) indolin (E62) | 481 |
| cis-1-[2-Chlor-3-(trifluormethyl)fenylaminokarbonyl ]- 5-methoxy-6-(3,4,5 -1rimethyl- piperazin-1-yl)indolin (E63) | 497/499 |
| cis-1-[2-Chlor-3-(methylfenyl)amino- | 443/445 |
• ·
-51 ♦ · 9 9 9 9 • · 0 · · · « · ·>
99 99 90 99 9999
| karbonyl]-5-methoxy-6-(3,4,5-trimethylpiperazin-l-yl)indolin (E64) | |
| cis-1-[2-Chlor-3-(trifluormethylfenyl)- aminokarbonyl]-5-methyl-6-(3,4,5-trimethyl- piperazin-l-yl)indolin (E65) | 481/483 |
Příklad 66 cis-1- (2,3-Dichlorfenylaminokarbonyl) -6- (3,4,5-trimethylpiperazin-l-yl) indolin (E66)
Roztok D28 (10 mg, 0,04 mmol) v dichlormethanu (1 ml) se zpracuje s 2,3-dichlorfenylisokyanátem (10 mg, 0,05 mmol) a míchá se při teplotě místnosti po dobu 16 hodin. Směs se aplikuje se na patronu pryskyřice SCX (1 g) a pryskyřice se vyluhuje s dichlormethanem (2 x), methanolem (3x ) a odtékající promývací kapalina se odloží. Konečným vyluhováním 1M amoniakem v methanolu (2 x) se získá titulní sloučenina jako bělavá pevná látka (12 mg, 69 %).
MH+ 433/435.
Příklady E67 až E72 se připraví obdobným způsobem, jako je popsán v příkladu 66, za použití indolinu (D3, D30, D32 nebo D34) a příslušného fenylisokyanátu, který je konsistentní s konečným produktem.
| Příklad | MH+ |
| cis-1-(2,3-Dichlorfenylaminokarbonyl)-5-chlor- -6-(3,4,5-trimethylpiperazin-l-yl)indolin (E67) | 467/469 |
| cis-1-(2,3-Dichlorfenylaminokarbonyl)-5-brom-6- -(3,4,5-trimethylpiperazin-l-yl)indolin (E68) | 513/515 |
| cis-1-(2,3-Dichlorfenylaminokarbonyl)-5-ethyl- -6-(3,4,5-trimethylpiperazin-l-yl)indolin (E69) | 461/463 |
• 9 9 · 9 9
-52• 999 ♦ ♦
| cis-5-Methoxy-1-[2-(trifluormethyl)fenylaminokarbonyl]-6-(3,4,5-trimethylpiperazin-l-yl)- indolin (E70) | 433 |
| cis-1-[2-Fluor-3-(trifluormethyl)fenylamino- karbonyl]-5-methoxy-6-(3,4,5-trimethyl- piperazin-l-yl)indolin (E71) | 480 |
| cis-1-[2-Chlor-3-(trifluormethyl)fenylamino- karbonyl]-3,3-dimethyl-5-methoxy-6-(3,4,5-trimethylpiperazin-l-yl)indolin (E72) | 525 |
Příklad 73 cis-1-[(2-Chlor-3-trifluormethyl)fenoxykarbonyl]-5-methoxy-6-(3,4,5-trimethylpiperazin-l-yl)indolin (E73)
Trifosgen (40 mg, 0,13 mmol) se přidá k míchanému roztoku D3 (100 mg, 0,36 mmol) v dichlormethanu (10 ml), který se udržuje při teplotě místnosti po dobu 1 hodiny, pak se zpracuje s 2-chlor-3-(trifluormethyl)fenolem (78 mg, 0,40 mmol) a triethylaminem (0,062 ml, 0,44 mmol). Směs se ohřívá při zpětném toku po dobu 4 hodin, dále se přidá další fenol (78 mg) a triethylamin (0,062 ml) a ohřívání pokračuje dalších 8 hodin. Směs se promyje 10% roztokem uhličitanu draselného, vysuší a odpaří ve vakuu. Titulní sloučenina se vyčistí chromatograficky na silikagelu (84 mg, 47 %). MH+ 498/500.
Claims (16)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Sloučenina obecného vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelná sůlRe ve které Ra je skupina obecného vzorce (i) kde je fenylová skupina, naftylová skupina nebo heteroarylová skupina;R1 je atom halogenu, alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylová skupina s 3 až 6 atomy uhlíku, CO-alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyskupina, hydroxy-(alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku), nitroskupina, CF3, kyanoskupina, SR6, SOR6, SO
- 2R6, SO2NR6R7, CO2R6, CONR6R7, OCONR6R7, NRsR7, NRsCO2R7, NR6CONR7R8, CR6=NOR7, kde R6, R7 a R8 jsou nezávisle atom-54to · ··· · • to to to to to ·· ·· ·· toto • to ·♦ to ·· • to ··· vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku;a je 0, 1, 2 nebo 3; neboRa je skupina obecného vzorce (ii) (H) kdeP2 je fenylová skupina, naftylová skupina, hereroarylová skupina nebo pěti- až sedmičlenný heterocyklický kruh;P3 je fenylová skupina, naftylová skupina nebo heteroarylová skupina;A je vazba nebo atom kyslíku, karbonylová skupina,CH2 nebo NR4, kde R4 j e atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku;R2 má význam definovaný výše pro R1 v obecném vzorci (i) neboR2 je heteroarylová skupina, která je popřípadě substituována alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, atomem halogenu nebo CO-alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části nebo je pěti- až sedmičlenný heterocyklický kruh, který je • ·-55popřípadě substituován oxoskupinou;R3 je atom halogenu, alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylová skupina s 3 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, C0-alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, hydroxyskupina, nitroskupina, CF3, kyanoskupina, CO2R6, CONRsR7, NRsR7, kde R6 a R7 mají význam definovaný výše;bac jsou nezávisle 0, 1, 2 nebo 3;Y je jednoduchá vazba, CH2, 0 nebo NR5, kde R5 je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku;W je -(CR9R10)t-, kde t je 2, 3 nebo 4 a R9 a R10 jsou nezávisle atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku nebo je W skupina -CH=CH-;Rb je atom vodíku, atom halogenu, hydroxyskupina, alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, CF3,CO-alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, kyanoskupina nebo alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku;Rc je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku;Rd a Re jsou nezávisle alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku.Sloučenina podle nároku 1, ve které Ra je skupina-56• · * · · 9 ·99·9 9 9 9 9 999 9 9 *9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 999 99 99 99 99 9999 obecného vzorce (i), kde P1 je fenyl.
- 3. Sloučenina podle nároku 2, ve které R1 je halogen, alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, nitroskupina, CF3 nebo kyanoskupina.
- 4. Sloučenina podle jakéhokoliv z předcházejících nároků, ve které Y je CH2.
- 5. Sloučenina podle nároku 1, ve které Ra je skupina obecného vzorce (ii), kde A je jednoduchá vazba, P3 je fenylová skupina nebo naftylová skupina a P2 je fenylová skupina, pyridilová skupina, pyrazinylová skupina, oxadiazolylová skupina, oxazolylová skupina nebo piperidinylová skupina.
- 6. Sloučenina podle jakéhokoliv z předcházejících nároků, ve které W je -CH2-CH2- nebo -CH=CH-.
- 7. Sloučenina podle jakéhokoliv z předcházejících nároků, ve které Rc je atom vodíku nebo methylová skupina.
- 8. Sloučenina podle jakéhokoliv z předcházejících nároků, ve které Rd a Re jsou oba methylová skupina.
- 9. Sloučenina podle nároku 1, která je sloučeninou El až E73 (jak je uvedeno výše) nebo její farmaceuticky přijatelnou solí.
- 10. Sloučenina podle nároku 1, kterou je cis-1-[(2-chlor-3-trifluormethylfenyl)acetyl]-6-(3,4,5 -trimethylpiperazin-l-yl)indol, • * ··· ·-57• · · » » · · » · » • · · ····· ·· · • · · · · · # · « » · • · ·· · · · · 9 9 9999 cis-1-[(2-fluor-3-trifluormethylfenyl)acetyl]-5-methoxy-6-(3,4,5-trimethylpiperazin-l-yl)indolin, cis-1-[(2,3-dichlorfenyl)acetyl]-6-(3,5-dimethylpiperazin-l-yl)-5-methoxyindolin, cis-6-(3,5-dimethylpiperazin-l-yl)-5-methoxy-l-[4-(2-methyl-6-(2-oxopyrrolidin-l-yl)pyridin-3-yl)benzoyl]indolin, cis-1-[(3-chlor-2-fluorfenyl)acetyl]-6-(3,5-dimethylpiperazin-l-yl) -5-methoxyindol, cis-1-[(2-fluor-3-trifluormethylfenyl)acetyl]-5-fluor-6-(3,4,5-trimethylpiperazin-l-yl)indol nebo cis-1-[(2-chlor-3-(trifluormethyl)fenyl)aminokarbonyl]-5-methyl-6-(3,4,5-trimethylpiperazin-l-yl)indolin, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
- 11. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce (I) podle nároku 1 nebo její farmaceuticky přijatelné soli, vyznačující se tím, že zahrnuje:a. pokud Y je NH, kondenzuje se sloučenina obecného vzorce (II)Ra-N-(C = O) (Π) kdeRa má význam definovaný výše u obecného vzorce (I), se sloučeninou obecného vzorce (III)99 9999-589 9 9 9 9 9 9 9 9 99 9 9 9 9 999 9 9 99 9 9 9 9 9 9 9 9 9 999 99 99 99 99 9999 kdeW, Rb, Rc, Rd a Re mají význam definovaný u obecného vzorce (I) ; nebob. pokud Y je NR5, nechá se reagovat sloučenina obecného vzorce (IV)Ra-NR5H (IV) kdeRa a R5 mají význam definovaný výše u obecného vzorce (I) , se sloučeninou obecného vzorce (III), jak je definována výše, společně s vhodným činidlem vytvářejícím močovinu; neboc. pokud Y je jednoduchá vazba, CH2 nebo 0, nechá se reagovat sloučenina obecného vzorce (V)Ra-Y-(C=O)-L (V) kdeRa má význam definovaný výše u obecného vzorce (I) aL je vhodná odstupující skupina, se sloučeninou obecného vzorce (III), jak je definována výše;• to tototo to-59• to · toto· ···· ·· · ····· ·· <· ···· · · · · ··· to· ·· ·« «· ·· ···· a popřípadě se po způsobu a), b) nebo c):• odstraní jakákoliv ochranná skupina, • konvertuje sloučenina obecného vzorce (I) na jinou sloučeninu obecného vzorce (I) , • vytvoří farmaceuticky přijatelná sůl.
- 12. Sloučenina podle jakéhokoliv z nároků 1 až 10 pro použití pro léčení.
- 13. Sloučenina podle jakéhokoliv z nároků 1 až 10 pro použití pro léčení deprese.
- 14. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že zahrnuje sloučeninu podle jakéhokoliv z nároků 1 až 10 nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl a farmaceuticky přijatelný nosič nebo pomocnou látku.
- 15. Sloučenina obecného vzorce (I), která je definována v jakémkoliv z nároků 1 až 10 nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, pro použití pro léčení nebo profylaxi chorobných stavů nebo poruch, kde je antagonista receptoru 5-HTiB prospěšný.
- 16. Použití sloučeniny obecného vzorce (I), která je definována v jakémkoliv z nároků 1 až 10 nebo její farmaceuticky přijatelné soli, pro výrobu léčiva pro léčení nebo profylaxi chorobných stavů nebo poruch, kde je antagonista receptoru 5-HT1B prospěšný.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB9922831.4A GB9922831D0 (en) | 1999-09-25 | 1999-09-25 | Novel compounds |
| GB0001936A GB0001936D0 (en) | 2000-01-27 | 2000-01-27 | Novel compounds |
| GB0013873A GB0013873D0 (en) | 2000-06-07 | 2000-06-07 | Novel compounds |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20021038A3 true CZ20021038A3 (cs) | 2002-08-14 |
Family
ID=27255501
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20021038A CZ20021038A3 (cs) | 1999-09-25 | 2000-09-21 | Piperazinové deriváty jako antagonisté 5-HT1B |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6747030B1 (cs) |
| EP (1) | EP1216239B1 (cs) |
| JP (1) | JP2003510317A (cs) |
| KR (1) | KR20020030126A (cs) |
| CN (1) | CN1190432C (cs) |
| AR (1) | AR029454A1 (cs) |
| AT (1) | ATE259363T1 (cs) |
| AU (1) | AU765020B2 (cs) |
| BR (1) | BR0014279A (cs) |
| CA (1) | CA2385737A1 (cs) |
| CO (1) | CO5200839A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ20021038A3 (cs) |
| DE (1) | DE60008262T2 (cs) |
| DK (1) | DK1216239T3 (cs) |
| ES (1) | ES2211624T3 (cs) |
| HK (1) | HK1046909B (cs) |
| HU (1) | HUP0202787A3 (cs) |
| IL (1) | IL148818A0 (cs) |
| MX (1) | MXPA02003175A (cs) |
| MY (1) | MY122391A (cs) |
| NO (1) | NO20021459D0 (cs) |
| NZ (1) | NZ517865A (cs) |
| PE (1) | PE20010641A1 (cs) |
| PL (1) | PL362900A1 (cs) |
| PT (1) | PT1216239E (cs) |
| TR (1) | TR200200795T2 (cs) |
| WO (1) | WO2001023374A1 (cs) |
Families Citing this family (31)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2001023374A1 (en) * | 1999-09-25 | 2001-04-05 | Smithkline Beecham P.L.C. | Piperazine derivatives as 5-ht1b antagonists |
| HUP0400651A2 (hu) | 2000-11-07 | 2004-06-28 | Bristol-Myers Squibb Company | Szerin proteáz inhibitorokként alkalmazható savszármazékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények |
| US6906192B2 (en) | 2000-11-07 | 2005-06-14 | Bristol Myers Squibb Company | Processes for the preparation of acid derivatives useful as serine protease inhibitors |
| GB0106419D0 (en) | 2001-03-15 | 2001-05-02 | Smithkline Beecham Plc | Novel compounds |
| GB0106586D0 (en) * | 2001-03-16 | 2001-05-09 | Smithkline Beecham Plc | Novel compounds |
| GB0224557D0 (en) * | 2002-10-22 | 2002-11-27 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
| EP1638932A1 (en) * | 2003-06-18 | 2006-03-29 | Pfizer Products Inc. | Novel piperazinyl-aryloxy and piperazinyl-heteroaryloxy-n-aryl lactams |
| WO2006010629A1 (en) | 2004-07-28 | 2006-02-02 | Glaxo Group Limited | Piperazine derivatives useful for the treatment of gastrointestinal disorders |
| PE20080176A1 (es) | 2006-03-31 | 2008-04-25 | Glaxo Group Ltd | Compuestos de arilpiperazina sulfonamida como agonista de los receptores de secretagogos de la hormona de crecimiento (ghs) |
| US8921124B2 (en) | 2006-03-31 | 2014-12-30 | Wako Pure Chemical Industries, Ltd. | Pyrazole-based cyanine dye |
| AU2011289615B2 (en) | 2010-08-10 | 2015-05-07 | Melinta Therapeutics, Inc. | Cyclic boronic acid ester derivatives and therapeutic uses thereof |
| WO2013033461A1 (en) | 2011-08-31 | 2013-03-07 | Rempex Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic boronic acid ester derivatives and therapeutic uses thereof |
| US9156858B2 (en) | 2012-05-23 | 2015-10-13 | Rempex Pharmaceuticals, Inc. | Boronic acid derivatives and therapeutic uses thereof |
| US10561675B2 (en) | 2012-06-06 | 2020-02-18 | Rempex Pharmaceuticals, Inc. | Cyclic boronic acid ester derivatives and therapeutic uses thereof |
| CN102766139B (zh) * | 2012-08-14 | 2014-09-17 | 江苏先声药物研究有限公司 | 阿齐沙坦的多晶型物及其制备方法 |
| EA201591003A1 (ru) | 2013-01-04 | 2015-12-30 | Ремпекс Фармасьютикалз, Инк. | Производные бороновой кислоты и их терапевтическое применение |
| US9101638B2 (en) | 2013-01-04 | 2015-08-11 | Rempex Pharmaceuticals, Inc. | Boronic acid derivatives and therapeutic uses thereof |
| CN104981239B (zh) | 2013-01-04 | 2019-01-04 | 莱姆派克斯制药公司 | 硼酸衍生物及其治疗用途 |
| US9241947B2 (en) | 2013-01-04 | 2016-01-26 | Rempex Pharmaceuticals, Inc. | Boronic acid derivatives and therapeutic uses thereof |
| US9687497B1 (en) | 2014-05-05 | 2017-06-27 | Rempex Pharmaceuticals, Inc. | Salts and polymorphs of cyclic boronic acid ester derivatives and therapeutic uses thereof |
| RS59488B1 (sr) | 2014-05-05 | 2019-12-31 | Rempex Pharmaceuticals Inc | Sinteza boronatnih soli i njihove upotrebe |
| US9963467B2 (en) | 2014-05-19 | 2018-05-08 | Rempex Pharmaceuticals, Inc. | Boronic acid derivatives and therapeutic uses thereof |
| MX2016016666A (es) | 2014-07-01 | 2017-08-08 | Rempex Pharmaceuticals Inc | Derivados de acido boronico y usos terapeuticos de los mismos. |
| WO2016081297A1 (en) | 2014-11-18 | 2016-05-26 | Rempex Pharmaceuticals, Inc. | Cyclic boronic acid ester derivatives and therapeutic uses thereof |
| GB2532990A (en) | 2014-12-05 | 2016-06-08 | Schlumberger Holdings | Corrosion inhibition |
| WO2016149393A1 (en) | 2015-03-17 | 2016-09-22 | Rempex Pharmaceuticals, Inc. | Boronic acid derivatives and therapeutic uses thereof |
| GB2543498A (en) * | 2015-10-19 | 2017-04-26 | Schlumberger Holdings | Corrosion inhibition |
| PL3478693T3 (pl) | 2016-06-30 | 2021-12-13 | Qpex Biopharma, Inc. | Pochodne kwasu boronowego i ich zastosowania terapeutyczne |
| IL273551B2 (en) | 2017-10-11 | 2024-02-01 | Qpex Biopharma Inc | Boronic acid derivatives and their synthesis |
| AU2019256351B2 (en) | 2018-04-20 | 2024-02-29 | Qpex Biopharma, Inc. | Boronic acid derivatives and therapeutic uses thereof |
| WO2020183011A1 (en) | 2019-03-14 | 2020-09-17 | Institut Curie | Htr1d inhibitors and uses thereof in the treatment of cancer |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2162792T3 (es) | 1991-09-18 | 2002-01-16 | Glaxo Group Ltd | Derivados de benzanilida como antagonistas de 5-ht1d. |
| EP0716650B1 (en) * | 1993-09-03 | 1999-03-24 | Smithkline Beecham Plc | Indole and indoline derivatives as 5ht1d receptor antagonists |
| JP2001506995A (ja) * | 1996-12-19 | 2001-05-29 | スミスクライン・ビーチャム・パブリック・リミテッド・カンパニー | Ｎ−ピペラジン−１−イルフェニル−ベンズアミド誘導体 |
| CA2288172A1 (en) * | 1997-04-18 | 1998-10-29 | Smithkline Beecham P.L.C. | A bicyclic aryl or a bicyclic heterocyclic ring containing compounds having a combined 5ht1a, 5ht1b and 5ht1d receptor antagonistic activity |
| CN1260781A (zh) | 1997-04-18 | 2000-07-19 | 史密丝克莱恩比彻姆有限公司 | 具有综合的5ht1a、5ht1b和5ht1d受体拮抗剂活性的吲哚衍生物 |
| GB9725931D0 (en) * | 1997-12-05 | 1998-02-04 | Smithkline Beecham Plc | Novel compounds |
| WO2001023374A1 (en) * | 1999-09-25 | 2001-04-05 | Smithkline Beecham P.L.C. | Piperazine derivatives as 5-ht1b antagonists |
-
2000
- 2000-09-21 WO PCT/EP2000/009442 patent/WO2001023374A1/en active IP Right Grant
- 2000-09-21 CN CNB008162697A patent/CN1190432C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-09-21 KR KR1020027003825A patent/KR20020030126A/ko not_active Ceased
- 2000-09-21 TR TR2002/00795T patent/TR200200795T2/xx unknown
- 2000-09-21 BR BR0014279-4A patent/BR0014279A/pt not_active IP Right Cessation
- 2000-09-21 US US10/089,013 patent/US6747030B1/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-09-21 DE DE60008262T patent/DE60008262T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2000-09-21 HK HK02108463.9A patent/HK1046909B/en not_active IP Right Cessation
- 2000-09-21 CA CA002385737A patent/CA2385737A1/en not_active Abandoned
- 2000-09-21 PT PT00967803T patent/PT1216239E/pt unknown
- 2000-09-21 JP JP2001526526A patent/JP2003510317A/ja active Pending
- 2000-09-21 NZ NZ517865A patent/NZ517865A/en unknown
- 2000-09-21 PL PL00362900A patent/PL362900A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2000-09-21 AT AT00967803T patent/ATE259363T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-09-21 AU AU77836/00A patent/AU765020B2/en not_active Ceased
- 2000-09-21 MX MXPA02003175A patent/MXPA02003175A/es active IP Right Grant
- 2000-09-21 DK DK00967803T patent/DK1216239T3/da active
- 2000-09-21 HU HU0202787A patent/HUP0202787A3/hu unknown
- 2000-09-21 IL IL14881800A patent/IL148818A0/xx unknown
- 2000-09-21 ES ES00967803T patent/ES2211624T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-09-21 EP EP00967803A patent/EP1216239B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-09-21 CZ CZ20021038A patent/CZ20021038A3/cs unknown
- 2000-09-22 PE PE2000000989A patent/PE20010641A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-09-22 CO CO00072095A patent/CO5200839A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-09-22 AR ARP000104983A patent/AR029454A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-09-22 MY MYPI20004437A patent/MY122391A/en unknown
-
2002
- 2002-03-22 NO NO20021459A patent/NO20021459D0/no not_active Application Discontinuation
-
2004
- 2004-03-17 US US10/802,236 patent/US20040176388A1/en not_active Abandoned
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US6747030B1 (en) | 2004-06-08 |
| EP1216239A1 (en) | 2002-06-26 |
| HUP0202787A3 (en) | 2003-12-29 |
| PL362900A1 (en) | 2004-11-02 |
| AU7783600A (en) | 2001-04-30 |
| NZ517865A (en) | 2003-11-28 |
| CA2385737A1 (en) | 2001-04-05 |
| DE60008262D1 (de) | 2004-03-18 |
| MXPA02003175A (es) | 2002-09-30 |
| NO20021459L (no) | 2002-03-22 |
| ATE259363T1 (de) | 2004-02-15 |
| AU765020B2 (en) | 2003-09-04 |
| ES2211624T3 (es) | 2004-07-16 |
| MY122391A (en) | 2006-04-29 |
| DK1216239T3 (da) | 2004-06-14 |
| US20040176388A1 (en) | 2004-09-09 |
| KR20020030126A (ko) | 2002-04-22 |
| HK1046909B (en) | 2004-12-03 |
| TR200200795T2 (tr) | 2002-07-22 |
| PE20010641A1 (es) | 2001-07-14 |
| EP1216239B1 (en) | 2004-02-11 |
| CN1190432C (zh) | 2005-02-23 |
| HK1046909A1 (en) | 2003-01-30 |
| AR029454A1 (es) | 2003-07-02 |
| WO2001023374A1 (en) | 2001-04-05 |
| CO5200839A1 (es) | 2002-09-27 |
| BR0014279A (pt) | 2002-05-21 |
| NO20021459D0 (no) | 2002-03-22 |
| CN1399635A (zh) | 2003-02-26 |
| HUP0202787A2 (hu) | 2002-12-28 |
| PT1216239E (pt) | 2004-05-31 |
| JP2003510317A (ja) | 2003-03-18 |
| IL148818A0 (en) | 2002-09-12 |
| DE60008262T2 (de) | 2004-12-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ20021038A3 (cs) | Piperazinové deriváty jako antagonisté 5-HT1B | |
| US5834493A (en) | Indole derivatives as 5-HT1A and/or 5-HT2 ligands | |
| US5846982A (en) | Inhibition of serotonin reuptake | |
| US7105548B2 (en) | Heteroaryl substituted triazole modulators of metabotropic glutamate receptor-5 | |
| CN110997661B (zh) | 环丙基脲甲酰肽2受体和甲酰肽1受体激动剂 | |
| JP2511550B2 (ja) | 融合多環式化合物、組成物、製造方法およびｐａｆ拮抗、抗ヒスタミンおよび／または抗炎症剤としてのその使用 | |
| KR100191258B1 (ko) | 치료제로서 유용한 3-아릴카르보닐-1h-인돌 및 그의 제조방법 | |
| CN1984655B (zh) | 可用于治疗血栓形成性疾病的p2y1受体脲拮抗剂 | |
| JP2001524116A (ja) | ５ｈｔ１ａ、５ｈｔ１ｂおよび５ｈｔ１ｄ受容体アンタゴニスト活性を合わせ持つインドール誘導体 | |
| JP2001526643A (ja) | ５ｈｔ１ａ、５ｈｔ１ｂおよび５ｈｔ１ｄ受容体アンタゴニスト活性を合わせ持つ化合物を含む二環式アリールまたは二環式複素環 | |
| JP2005527463A (ja) | Ｃｎｓ疾患を治療するための５−ｈｔ６受容体アフィニティーを有する３−アリールスルホニル−７−ピペラジニル−インドール、−ベンゾフランおよび−ベンゾチオフェン | |
| JP2002508366A (ja) | キノリンピペラジンおよびキノリンピペリジン誘導体、それらの製造方法、ならびに複合的５−ｈｔ１ａ、５−ｈｔ１ｂおよび５−ｈｔ１ｄ受容体アンタゴニストとしてのそれらの用途 | |
| JPH03190858A (ja) | 含窒素複素環式化合物、その製法及び該化合物を含良する医薬 | |
| JPH04235164A (ja) | ３−アリールカルボニル−１−アミノアルキル−１ｈ−インドール含有抗緑内障組成物 | |
| JP2001512727A (ja) | ５ｈｔ−１受容体のリガンドとしてのニ環式化合物 | |
| JP2002543079A (ja) | うつ病治療用のアザインドール誘導体 | |
| AU707770B2 (en) | Antimigraine 1,2,5-thiadiazole derivatives of indolylalkyl- pyridinyl and pyrimidinylpiperazines | |
| TW200404067A (en) | New compounds | |
| JP3164584B2 (ja) | ベンゾオキサゼピン誘導体およびその塩並びにそれらを含む医薬 | |
| JP2004529124A (ja) | ５−ｈｔ１ｂリガンドとしてのピペラジン誘導体およびその使用 | |
| EP1077213A2 (en) | Inhibition of serotonin reuptake | |
| JP2002534426A (ja) | 鬱病の処置のための新規な１，４−二基置換されたシクロヘキサン誘導体 | |
| JP2003513086A (ja) | ５ｈｔ受容体関連障害治療用ベンゾ［ｆ］インドール類 | |
| JP2002543071A (ja) | うつ病治療用のテトラヒドロイソキノリニルインドール誘導体 |