UA124464C2 - Похідні боронової кислоти та їх терапевтичні застосування - Google Patents
Похідні боронової кислоти та їх терапевтичні застосування Download PDFInfo
- Publication number
- UA124464C2 UA124464C2 UAA201812390A UAA201812390A UA124464C2 UA 124464 C2 UA124464 C2 UA 124464C2 UA A201812390 A UAA201812390 A UA A201812390A UA A201812390 A UAA201812390 A UA A201812390A UA 124464 C2 UA124464 C2 UA 124464C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- substituted
- unsubstituted
- optionally substituted
- alkyl
- compound
- Prior art date
Links
- 150000001642 boronic acid derivatives Chemical class 0.000 title abstract description 5
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 604
- -1 for example Substances 0.000 claims abstract description 125
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 76
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 32
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 20
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 16
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 116
- 125000006714 (C3-C10) heterocyclyl group Chemical group 0.000 claims description 106
- 125000001313 C5-C10 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 99
- 125000004452 carbocyclyl group Chemical group 0.000 claims description 94
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 94
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 82
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 82
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 72
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 54
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 51
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 47
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 45
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 39
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 37
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 34
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 29
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 27
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 claims description 27
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 24
- 125000000171 (C1-C6) haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 23
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 21
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 20
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 19
- 229910052770 Uranium Inorganic materials 0.000 claims description 18
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 18
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 claims description 17
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 17
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 claims description 16
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 claims description 16
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 16
- DMJNNHOOLUXYBV-PQTSNVLCSA-N meropenem Chemical group C=1([C@H](C)[C@@H]2[C@H](C(N2C=1C(O)=O)=O)[C@H](O)C)S[C@@H]1CN[C@H](C(=O)N(C)C)C1 DMJNNHOOLUXYBV-PQTSNVLCSA-N 0.000 claims description 16
- 229960002260 meropenem Drugs 0.000 claims description 16
- 159000000000 sodium salts Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 claims description 16
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 claims description 15
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 14
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 12
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 9
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 8
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 7
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 claims description 6
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims description 6
- 235000019371 penicillin G benzathine Nutrition 0.000 claims description 6
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 229960004086 ceftibuten Drugs 0.000 claims description 5
- UNJFKXSSGBWRBZ-BJCIPQKHSA-N ceftibuten Chemical group S1C(N)=NC(C(=C\CC(O)=O)\C(=O)N[C@@H]2C(N3C(=CCS[C@@H]32)C(O)=O)=O)=C1 UNJFKXSSGBWRBZ-BJCIPQKHSA-N 0.000 claims description 5
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 claims description 5
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 4
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 claims description 4
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 4
- JETQIUPBHQNHNZ-NJBDSQKTSA-N (2s,5r,6r)-3,3-dimethyl-7-oxo-6-[[(2r)-2-phenyl-2-sulfoacetyl]amino]-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid Chemical compound C1([C@H](C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)S(O)(=O)=O)=CC=CC=C1 JETQIUPBHQNHNZ-NJBDSQKTSA-N 0.000 claims description 3
- WDLWHQDACQUCJR-ZAMMOSSLSA-N (6r,7r)-7-[[(2r)-2-azaniumyl-2-(4-hydroxyphenyl)acetyl]amino]-8-oxo-3-[(e)-prop-1-enyl]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)C(=C(CS3)/C=C/C)C(O)=O)=CC=C(O)C=C1 WDLWHQDACQUCJR-ZAMMOSSLSA-N 0.000 claims description 3
- JWCSIUVGFCSJCK-CAVRMKNVSA-N Disodium Moxalactam Chemical compound N([C@]1(OC)C(N2C(=C(CSC=3N(N=NN=3)C)CO[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)C(C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 JWCSIUVGFCSJCK-CAVRMKNVSA-N 0.000 claims description 3
- RJQXTJLFIWVMTO-TYNCELHUSA-N Methicillin Chemical compound COC1=CC=CC(OC)=C1C(=O)N[C@@H]1C(=O)N2[C@@H](C(O)=O)C(C)(C)S[C@@H]21 RJQXTJLFIWVMTO-TYNCELHUSA-N 0.000 claims description 3
- 229930195708 Penicillin V Natural products 0.000 claims description 3
- 229940024554 amdinocillin Drugs 0.000 claims description 3
- 229960003022 amoxicillin Drugs 0.000 claims description 3
- LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N amoxicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N 0.000 claims description 3
- 229960000723 ampicillin Drugs 0.000 claims description 3
- AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N ampicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N 0.000 claims description 3
- 229960004328 azidocillin Drugs 0.000 claims description 3
- ODFHGIPNGIAMDK-NJBDSQKTSA-N azidocillin Chemical compound C1([C@@H](N=[N+]=[N-])C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 ODFHGIPNGIAMDK-NJBDSQKTSA-N 0.000 claims description 3
- 229960003623 azlocillin Drugs 0.000 claims description 3
- JTWOMNBEOCYFNV-NFFDBFGFSA-N azlocillin Chemical compound N([C@@H](C(=O)N[C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C=1C=CC=CC=1)C(=O)N1CCNC1=O JTWOMNBEOCYFNV-NFFDBFGFSA-N 0.000 claims description 3
- 229960002699 bacampicillin Drugs 0.000 claims description 3
- PFOLLRNADZZWEX-FFGRCDKISA-N bacampicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)[C@H](C(S3)(C)C)C(=O)OC(C)OC(=O)OCC)=CC=CC=C1 PFOLLRNADZZWEX-FFGRCDKISA-N 0.000 claims description 3
- 229960002536 benzathine benzylpenicillin Drugs 0.000 claims description 3
- 229940095744 benzathine phenoxymethylpenicillin Drugs 0.000 claims description 3
- WHRVRSCEWKLAHX-LQDWTQKMSA-N benzylpenicillin procaine Chemical compound [H+].CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1.N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C([O-])=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 WHRVRSCEWKLAHX-LQDWTQKMSA-N 0.000 claims description 3
- 229960003669 carbenicillin Drugs 0.000 claims description 3
- FPPNZSSZRUTDAP-UWFZAAFLSA-N carbenicillin Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)C(C(O)=O)C1=CC=CC=C1 FPPNZSSZRUTDAP-UWFZAAFLSA-N 0.000 claims description 3
- 229960000717 carindacillin Drugs 0.000 claims description 3
- JIRBAUWICKGBFE-MNRDOXJOSA-N carindacillin Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)C(C(=O)OC=1C=C2CCCC2=CC=1)C1=CC=CC=C1 JIRBAUWICKGBFE-MNRDOXJOSA-N 0.000 claims description 3
- 229960001817 cefbuperazone Drugs 0.000 claims description 3
- SMSRCGPDNDCXFR-CYWZMYCQSA-N cefbuperazone Chemical compound O=C1C(=O)N(CC)CCN1C(=O)N[C@H]([C@H](C)O)C(=O)N[C@]1(OC)C(=O)N2C(C(O)=O)=C(CSC=3N(N=NN=3)C)CS[C@@H]21 SMSRCGPDNDCXFR-CYWZMYCQSA-N 0.000 claims description 3
- 229960002100 cefepime Drugs 0.000 claims description 3
- HVFLCNVBZFFHBT-ZKDACBOMSA-N cefepime Chemical compound S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C([O-])=O)=O)NC(=O)\C(=N/OC)C=2N=C(N)SC=2)CC=1C[N+]1(C)CCCC1 HVFLCNVBZFFHBT-ZKDACBOMSA-N 0.000 claims description 3
- ZJGQFXVQDVCVOK-MSUXKOGISA-N cefovecin Chemical compound S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C(O)=O)=O)NC(=O)/C(=N/OC)C=2N=C(N)SC=2)CC=1[C@@H]1CCCO1 ZJGQFXVQDVCVOK-MSUXKOGISA-N 0.000 claims description 3
- 229960003391 cefovecin Drugs 0.000 claims description 3
- 229960002642 cefozopran Drugs 0.000 claims description 3
- QDUIJCOKQCCXQY-WHJQOFBOSA-N cefozopran Chemical compound N([C@@H]1C(N2C(=C(CN3C4=CC=CN=[N+]4C=C3)CS[C@@H]21)C([O-])=O)=O)C(=O)\C(=N/OC)C1=NSC(N)=N1 QDUIJCOKQCCXQY-WHJQOFBOSA-N 0.000 claims description 3
- 229960002580 cefprozil Drugs 0.000 claims description 3
- 229940036735 ceftaroline Drugs 0.000 claims description 3
- ZBHXIWJRIFEVQY-IHMPYVIRSA-N ceftiofur Chemical compound S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C(O)=O)=O)NC(=O)\C(=N/OC)C=2N=C(N)SC=2)CC=1CSC(=O)C1=CC=CO1 ZBHXIWJRIFEVQY-IHMPYVIRSA-N 0.000 claims description 3
- 229960005229 ceftiofur Drugs 0.000 claims description 3
- VOAZJEPQLGBXGO-SDAWRPRTSA-N ceftobiprole Chemical compound S1C(N)=NC(C(=N\O)\C(=O)N[C@@H]2C(N3C(=C(\C=C/4C(N([C@H]5CNCC5)CC\4)=O)CS[C@@H]32)C(O)=O)=O)=N1 VOAZJEPQLGBXGO-SDAWRPRTSA-N 0.000 claims description 3
- 229950004259 ceftobiprole Drugs 0.000 claims description 3
- CXHKZHZLDMQGFF-ZSDSSEDPSA-N cefuzonam Chemical compound S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C(O)=O)=O)NC(=O)\C(=N/OC)C=2N=C(N)SC=2)CC=1CSC1=CN=NS1 CXHKZHZLDMQGFF-ZSDSSEDPSA-N 0.000 claims description 3
- 229950000807 cefuzonam Drugs 0.000 claims description 3
- NPGNOVNWUSPMDP-UTEPHESZSA-N chembl1650818 Chemical compound N(/[C@H]1[C@@H]2N(C1=O)[C@H](C(S2)(C)C)C(=O)OCOC(=O)C(C)(C)C)=C\N1CCCCCC1 NPGNOVNWUSPMDP-UTEPHESZSA-N 0.000 claims description 3
- BWWVAEOLVKTZFQ-ISVUSNJMSA-N chembl530 Chemical compound N(/[C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)=C\N1CCCCCC1 BWWVAEOLVKTZFQ-ISVUSNJMSA-N 0.000 claims description 3
- 229960001351 clometocillin Drugs 0.000 claims description 3
- JKXQBIZCQJLVOS-GSNLGQFWSA-N clometocillin Chemical compound N([C@@H]1C(N2[C@H](C(C)(C)S[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)C(OC)C1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 JKXQBIZCQJLVOS-GSNLGQFWSA-N 0.000 claims description 3
- 229960003326 cloxacillin Drugs 0.000 claims description 3
- LQOLIRLGBULYKD-JKIFEVAISA-N cloxacillin Chemical compound N([C@@H]1C(N2[C@H](C(C)(C)S[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)C1=C(C)ON=C1C1=CC=CC=C1Cl LQOLIRLGBULYKD-JKIFEVAISA-N 0.000 claims description 3
- YFAGHNZHGGCZAX-JKIFEVAISA-N dicloxacillin Chemical compound N([C@@H]1C(N2[C@H](C(C)(C)S[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)C1=C(C)ON=C1C1=C(Cl)C=CC=C1Cl YFAGHNZHGGCZAX-JKIFEVAISA-N 0.000 claims description 3
- 229960001585 dicloxacillin Drugs 0.000 claims description 3
- 229960002457 epicillin Drugs 0.000 claims description 3
- RPBAFSBGYDKNRG-NJBDSQKTSA-N epicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CCC=CC1 RPBAFSBGYDKNRG-NJBDSQKTSA-N 0.000 claims description 3
- 229960000433 latamoxef Drugs 0.000 claims description 3
- 229960003806 metampicillin Drugs 0.000 claims description 3
- FZECHKJQHUVANE-MCYUEQNJSA-N metampicillin Chemical compound C1([C@@H](N=C)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 FZECHKJQHUVANE-MCYUEQNJSA-N 0.000 claims description 3
- 229960003085 meticillin Drugs 0.000 claims description 3
- LSQZJLSUYDQPKJ-UHFFFAOYSA-N p-Hydroxyampicillin Natural products O=C1N2C(C(O)=O)C(C)(C)SC2C1NC(=O)C(N)C1=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960000596 penamecillin Drugs 0.000 claims description 3
- NLOOMWLTUVBWAW-HLLBOEOZSA-N penamecillin Chemical compound N([C@H]1[C@@H]2N(C1=O)[C@H](C(S2)(C)C)C(=O)OCOC(=O)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 NLOOMWLTUVBWAW-HLLBOEOZSA-N 0.000 claims description 3
- 229940056360 penicillin g Drugs 0.000 claims description 3
- 229940056367 penicillin v Drugs 0.000 claims description 3
- NONJJLVGHLVQQM-JHXYUMNGSA-N phenethicillin Chemical compound N([C@@H]1C(N2[C@H](C(C)(C)S[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)C(C)OC1=CC=CC=C1 NONJJLVGHLVQQM-JHXYUMNGSA-N 0.000 claims description 3
- 229960004894 pheneticillin Drugs 0.000 claims description 3
- BPLBGHOLXOTWMN-MBNYWOFBSA-N phenoxymethylpenicillin Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)COC1=CC=CC=C1 BPLBGHOLXOTWMN-MBNYWOFBSA-N 0.000 claims description 3
- BBTOYUUSUQNIIY-ANPZCEIESA-N phenoxymethylpenicillin benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C[NH2+]CC[NH2+]CC1=CC=CC=C1.N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C([O-])=O)(C)C)C(=O)COC1=CC=CC=C1.N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C([O-])=O)(C)C)C(=O)COC1=CC=CC=C1 BBTOYUUSUQNIIY-ANPZCEIESA-N 0.000 claims description 3
- 229960002292 piperacillin Drugs 0.000 claims description 3
- WCMIIGXFCMNQDS-IDYPWDAWSA-M piperacillin sodium Chemical compound [Na+].O=C1C(=O)N(CC)CCN1C(=O)N[C@H](C=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H]1C(=O)N2[C@@H](C([O-])=O)C(C)(C)S[C@@H]21 WCMIIGXFCMNQDS-IDYPWDAWSA-M 0.000 claims description 3
- 229960003342 pivampicillin Drugs 0.000 claims description 3
- ZEMIJUDPLILVNQ-ZXFNITATSA-N pivampicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)[C@H](C(S3)(C)C)C(=O)OCOC(=O)C(C)(C)C)=CC=CC=C1 ZEMIJUDPLILVNQ-ZXFNITATSA-N 0.000 claims description 3
- 229960004212 pivmecillinam Drugs 0.000 claims description 3
- 229940095783 procaine benzylpenicillin Drugs 0.000 claims description 3
- 229960003672 propicillin Drugs 0.000 claims description 3
- HOCWPKXKMNXINF-XQERAMJGSA-N propicillin Chemical compound N([C@@H]1C(N2[C@H](C(C)(C)S[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)C(CC)OC1=CC=CC=C1 HOCWPKXKMNXINF-XQERAMJGSA-N 0.000 claims description 3
- 229960004932 sulbenicillin Drugs 0.000 claims description 3
- 229960001114 temocillin Drugs 0.000 claims description 3
- BVCKFLJARNKCSS-DWPRYXJFSA-N temocillin Chemical compound N([C@]1(OC)C(N2[C@H](C(C)(C)S[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)C(C(O)=O)C=1C=CSC=1 BVCKFLJARNKCSS-DWPRYXJFSA-N 0.000 claims description 3
- FMZXNVLFJHCSAF-DNVCBOLYSA-N (6R,7R)-3-[(4-carbamoyl-1-pyridin-1-iumyl)methyl]-8-oxo-7-[(1-oxo-2-thiophen-2-ylethyl)amino]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound C1=CC(C(=O)N)=CC=[N+]1CC1=C(C([O-])=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)CC=3SC=CC=3)[C@H]2SC1 FMZXNVLFJHCSAF-DNVCBOLYSA-N 0.000 claims description 2
- HGGAKXAHAYOLDJ-FHZUQPTBSA-N 6alpha-[(R)-1-hydroxyethyl]-2-[(R)-tetrahydrofuran-2-yl]pen-2-em-3-carboxylic acid Chemical compound S([C@@H]1[C@H](C(N1C=1C(O)=O)=O)[C@H](O)C)C=1[C@H]1CCCO1 HGGAKXAHAYOLDJ-FHZUQPTBSA-N 0.000 claims description 2
- QYQDKDWGWDOFFU-IUODEOHRSA-N Cefotiam Chemical compound CN(C)CCN1N=NN=C1SCC1=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)CC=3N=C(N)SC=3)[C@H]2SC1 QYQDKDWGWDOFFU-IUODEOHRSA-N 0.000 claims description 2
- GNWUOVJNSFPWDD-XMZRARIVSA-M Cefoxitin sodium Chemical compound [Na+].N([C@]1(OC)C(N2C(=C(COC(N)=O)CS[C@@H]21)C([O-])=O)=O)C(=O)CC1=CC=CS1 GNWUOVJNSFPWDD-XMZRARIVSA-M 0.000 claims description 2
- UIOFUWFRIANQPC-JKIFEVAISA-N Floxacillin Chemical compound N([C@@H]1C(N2[C@H](C(C)(C)S[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)C1=C(C)ON=C1C1=C(F)C=CC=C1Cl UIOFUWFRIANQPC-JKIFEVAISA-N 0.000 claims description 2
- RRYMAQUWDLIUPV-BXKDBHETSA-N cefacetrile Chemical compound S1CC(COC(=O)C)=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)CC#N)[C@@H]12 RRYMAQUWDLIUPV-BXKDBHETSA-N 0.000 claims description 2
- 229960004841 cefadroxil Drugs 0.000 claims description 2
- NBFNMSULHIODTC-CYJZLJNKSA-N cefadroxil monohydrate Chemical compound O.C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)C(=C(CS3)C)C(O)=O)=CC=C(O)C=C1 NBFNMSULHIODTC-CYJZLJNKSA-N 0.000 claims description 2
- FUBBGQLTSCSAON-PBFPGSCMSA-N cefaloglycin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)C(=C(CS3)COC(=O)C)C(O)=O)=CC=CC=C1 FUBBGQLTSCSAON-PBFPGSCMSA-N 0.000 claims description 2
- 229950004030 cefaloglycin Drugs 0.000 claims description 2
- 229960003866 cefaloridine Drugs 0.000 claims description 2
- CZTQZXZIADLWOZ-CRAIPNDOSA-N cefaloridine Chemical compound O=C([C@@H](NC(=O)CC=1SC=CC=1)[C@H]1SC2)N1C(C(=O)[O-])=C2C[N+]1=CC=CC=C1 CZTQZXZIADLWOZ-CRAIPNDOSA-N 0.000 claims description 2
- 229960000603 cefalotin Drugs 0.000 claims description 2
- XIURVHNZVLADCM-IUODEOHRSA-N cefalotin Chemical compound N([C@H]1[C@@H]2N(C1=O)C(=C(CS2)COC(=O)C)C(O)=O)C(=O)CC1=CC=CS1 XIURVHNZVLADCM-IUODEOHRSA-N 0.000 claims description 2
- OLVCFLKTBJRLHI-AXAPSJFSSA-N cefamandole Chemical compound CN1N=NN=C1SCC1=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](O)C=3C=CC=CC=3)[C@H]2SC1 OLVCFLKTBJRLHI-AXAPSJFSSA-N 0.000 claims description 2
- 229960003012 cefamandole Drugs 0.000 claims description 2
- HGXLJRWXCXSEJO-GMSGAONNSA-N cefazaflur Chemical compound CN1N=NN=C1SCC1=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)CSC(F)(F)F)[C@H]2SC1 HGXLJRWXCXSEJO-GMSGAONNSA-N 0.000 claims description 2
- 229950004359 cefazaflur Drugs 0.000 claims description 2
- 229960005312 cefazedone Drugs 0.000 claims description 2
- VTLCNEGVSVJLDN-MLGOLLRUSA-N cefazedone Chemical compound S1C(C)=NN=C1SCC1=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)CN3C=C(Cl)C(=O)C(Cl)=C3)[C@H]2SC1 VTLCNEGVSVJLDN-MLGOLLRUSA-N 0.000 claims description 2
- 229960001139 cefazolin Drugs 0.000 claims description 2
- MLYYVTUWGNIJIB-BXKDBHETSA-N cefazolin Chemical compound S1C(C)=NN=C1SCC1=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)CN3N=NN=C3)[C@H]2SC1 MLYYVTUWGNIJIB-BXKDBHETSA-N 0.000 claims description 2
- 229960002966 cefcapene Drugs 0.000 claims description 2
- HJJRIJDTIPFROI-NVKITGPLSA-N cefcapene Chemical compound N([C@@H]1C(N2C(=C(COC(N)=O)CS[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)\C(=C/CC)C1=CSC(N)=N1 HJJRIJDTIPFROI-NVKITGPLSA-N 0.000 claims description 2
- HOGISBSFFHDTRM-GHXIOONMSA-N cefdaloxime Chemical compound N([C@H]1[C@@H]2N(C1=O)C(=C(CS2)COC)C(O)=O)C(=O)C(=N/O)\C1=CSC(N)=N1 HOGISBSFFHDTRM-GHXIOONMSA-N 0.000 claims description 2
- 229950006550 cefdaloxime Drugs 0.000 claims description 2
- 229960004069 cefditoren Drugs 0.000 claims description 2
- KMIPKYQIOVAHOP-YLGJWRNMSA-N cefditoren Chemical compound S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C(O)=O)=O)NC(=O)\C(=N/OC)C=2N=C(N)SC=2)CC=1\C=C/C=1SC=NC=1C KMIPKYQIOVAHOP-YLGJWRNMSA-N 0.000 claims description 2
- 229960002129 cefixime Drugs 0.000 claims description 2
- OKBVVJOGVLARMR-QSWIMTSFSA-N cefixime Chemical compound S1C(N)=NC(C(=N\OCC(O)=O)\C(=O)N[C@@H]2C(N3C(=C(C=C)CS[C@@H]32)C(O)=O)=O)=C1 OKBVVJOGVLARMR-QSWIMTSFSA-N 0.000 claims description 2
- 229960003791 cefmenoxime Drugs 0.000 claims description 2
- HJJDBAOLQAWBMH-YCRCPZNHSA-N cefmenoxime Chemical compound S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C(O)=O)=O)NC(=O)\C(=N/OC)C=2N=C(N)SC=2)CC=1CSC1=NN=NN1C HJJDBAOLQAWBMH-YCRCPZNHSA-N 0.000 claims description 2
- JSDXOWVAHXDYCU-VXSYNFHWSA-N cefminox Chemical compound S([C@@H]1[C@@](C(N1C=1C(O)=O)=O)(NC(=O)CSC[C@@H](N)C(O)=O)OC)CC=1CSC1=NN=NN1C JSDXOWVAHXDYCU-VXSYNFHWSA-N 0.000 claims description 2
- 229960002025 cefminox Drugs 0.000 claims description 2
- 229960004682 cefoperazone Drugs 0.000 claims description 2
- GCFBRXLSHGKWDP-XCGNWRKASA-N cefoperazone Chemical compound O=C1C(=O)N(CC)CCN1C(=O)N[C@H](C=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H]1C(=O)N2C(C(O)=O)=C(CSC=3N(N=NN=3)C)CS[C@@H]21 GCFBRXLSHGKWDP-XCGNWRKASA-N 0.000 claims description 2
- 229960004261 cefotaxime Drugs 0.000 claims description 2
- AZZMGZXNTDTSME-JUZDKLSSSA-M cefotaxime sodium Chemical compound [Na+].N([C@@H]1C(N2C(=C(COC(C)=O)CS[C@@H]21)C([O-])=O)=O)C(=O)\C(=N/OC)C1=CSC(N)=N1 AZZMGZXNTDTSME-JUZDKLSSSA-M 0.000 claims description 2
- SRZNHPXWXCNNDU-RHBCBLIFSA-N cefotetan Chemical compound N([C@]1(OC)C(N2C(=C(CSC=3N(N=NN=3)C)CS[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)C1SC(=C(C(N)=O)C(O)=O)S1 SRZNHPXWXCNNDU-RHBCBLIFSA-N 0.000 claims description 2
- 229960005495 cefotetan Drugs 0.000 claims description 2
- 229960001242 cefotiam Drugs 0.000 claims description 2
- 229960002682 cefoxitin Drugs 0.000 claims description 2
- LNZMRLHZGOBKAN-KAWPREARSA-N cefpimizole Chemical compound N1=CNC(C(=O)N[C@@H](C(=O)N[C@@H]2C(N3C(=C(C[N+]=4C=CC(CCS(O)(=O)=O)=CC=4)CS[C@@H]32)C([O-])=O)=O)C=2C=CC=CC=2)=C1C(=O)O LNZMRLHZGOBKAN-KAWPREARSA-N 0.000 claims description 2
- 229950004036 cefpimizole Drugs 0.000 claims description 2
- PWAUCHMQEXVFJR-PMAPCBKXSA-N cefpiramide Chemical compound C1=NC(C)=CC(O)=C1C(=O)N[C@H](C=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H]1C(=O)N2C(C(O)=O)=C(CSC=3N(N=NN=3)C)CS[C@@H]21 PWAUCHMQEXVFJR-PMAPCBKXSA-N 0.000 claims description 2
- 229960005446 cefpiramide Drugs 0.000 claims description 2
- 229960005090 cefpodoxime Drugs 0.000 claims description 2
- WYUSVOMTXWRGEK-HBWVYFAYSA-N cefpodoxime Chemical compound N([C@H]1[C@@H]2N(C1=O)C(=C(CS2)COC)C(O)=O)C(=O)C(=N/OC)\C1=CSC(N)=N1 WYUSVOMTXWRGEK-HBWVYFAYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960002588 cefradine Drugs 0.000 claims description 2
- RDMOROXKXONCAL-UEKVPHQBSA-N cefroxadine Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)C(=C(CS3)OC)C(O)=O)=CCC=CC1 RDMOROXKXONCAL-UEKVPHQBSA-N 0.000 claims description 2
- 229960003844 cefroxadine Drugs 0.000 claims description 2
- 229960003202 cefsulodin Drugs 0.000 claims description 2
- SYLKGLMBLAAGSC-QLVMHMETSA-N cefsulodin Chemical compound C1=CC(C(=O)N)=CC=[N+]1CC1=C(C([O-])=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](C=3C=CC=CC=3)S(O)(=O)=O)[C@H]2SC1 SYLKGLMBLAAGSC-QLVMHMETSA-N 0.000 claims description 2
- DZMVCVMFETWNIU-LDYMZIIASA-N ceftezole Chemical compound O=C([C@@H](NC(=O)CN1N=NN=C1)[C@H]1SC2)N1C(C(=O)O)=C2CSC1=NN=CS1 DZMVCVMFETWNIU-LDYMZIIASA-N 0.000 claims description 2
- 229960004366 ceftezole Drugs 0.000 claims description 2
- 229960004755 ceftriaxone Drugs 0.000 claims description 2
- VAAUVRVFOQPIGI-SPQHTLEESA-N ceftriaxone Chemical compound S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C(O)=O)=O)NC(=O)\C(=N/OC)C=2N=C(N)SC=2)CC=1CSC1=NC(=O)C(=O)NN1C VAAUVRVFOQPIGI-SPQHTLEESA-N 0.000 claims description 2
- 229960001668 cefuroxime Drugs 0.000 claims description 2
- JFPVXVDWJQMJEE-IZRZKJBUSA-N cefuroxime Chemical compound N([C@@H]1C(N2C(=C(COC(N)=O)CS[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)\C(=N/OC)C1=CC=CO1 JFPVXVDWJQMJEE-IZRZKJBUSA-N 0.000 claims description 2
- 229940106164 cephalexin Drugs 0.000 claims description 2
- ZAIPMKNFIOOWCQ-UEKVPHQBSA-N cephalexin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)C(=C(CS3)C)C(O)=O)=CC=CC=C1 ZAIPMKNFIOOWCQ-UEKVPHQBSA-N 0.000 claims description 2
- RDLPVSKMFDYCOR-UEKVPHQBSA-N cephradine Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)C(=C(CS3)C)C(O)=O)=CCC=CC1 RDLPVSKMFDYCOR-UEKVPHQBSA-N 0.000 claims description 2
- 229960000379 faropenem Drugs 0.000 claims description 2
- 229960002878 flomoxef Drugs 0.000 claims description 2
- UHRBTBZOWWGKMK-DOMZBBRYSA-N flomoxef Chemical compound O([C@@H]1[C@@](C(N1C=1C(O)=O)=O)(NC(=O)CSC(F)F)OC)CC=1CSC1=NN=NN1CCO UHRBTBZOWWGKMK-DOMZBBRYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960004273 floxacillin Drugs 0.000 claims description 2
- 229960001977 loracarbef Drugs 0.000 claims description 2
- GPXLMGHLHQJAGZ-JTDSTZFVSA-N nafcillin Chemical compound C1=CC=CC2=C(C(=O)N[C@@H]3C(N4[C@H](C(C)(C)S[C@@H]43)C(O)=O)=O)C(OCC)=CC=C21 GPXLMGHLHQJAGZ-JTDSTZFVSA-N 0.000 claims description 2
- 229960000515 nafcillin Drugs 0.000 claims description 2
- 229940124586 β-lactam antibiotics Drugs 0.000 claims 3
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000006272 (C3-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 2
- BVGLIYRKPOITBQ-ANPZCEIESA-N benzylpenicillin benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C[NH2+]CC[NH2+]CC1=CC=CC=C1.N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C([O-])=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1.N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C([O-])=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 BVGLIYRKPOITBQ-ANPZCEIESA-N 0.000 claims 2
- 229960000466 cefpirome Drugs 0.000 claims 2
- DKOQGJHPHLTOJR-WHRDSVKCSA-N cefpirome Chemical compound N([C@@H]1C(N2C(=C(C[N+]=3C=4CCCC=4C=CC=3)CS[C@@H]21)C([O-])=O)=O)C(=O)\C(=N/OC)C1=CSC(N)=N1 DKOQGJHPHLTOJR-WHRDSVKCSA-N 0.000 claims 2
- ZCCUWMICIWSJIX-NQJJCJBVSA-N ceftaroline fosamil Chemical compound S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C([O-])=O)=O)NC(=O)\C(=N/OCC)C=2N=C(NP(O)(O)=O)SN=2)CC=1SC(SC=1)=NC=1C1=CC=[N+](C)C=C1 ZCCUWMICIWSJIX-NQJJCJBVSA-N 0.000 claims 2
- 229960000198 mezlocillin Drugs 0.000 claims 2
- YPBATNHYBCGSSN-VWPFQQQWSA-N mezlocillin Chemical compound N([C@@H](C(=O)N[C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C=1C=CC=CC=1)C(=O)N1CCN(S(C)(=O)=O)C1=O YPBATNHYBCGSSN-VWPFQQQWSA-N 0.000 claims 2
- 229960004659 ticarcillin Drugs 0.000 claims 2
- OHKOGUYZJXTSFX-KZFFXBSXSA-N ticarcillin Chemical compound C=1([C@@H](C(O)=O)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)C=CSC=1 OHKOGUYZJXTSFX-KZFFXBSXSA-N 0.000 claims 2
- KEDAXBWZURNCHS-GPODMPQUSA-N (4r,5s,6s)-3-[(3s,5s)-5-[(3s)-3-[[2-(diaminomethylideneamino)acetyl]amino]pyrrolidine-1-carbonyl]-1-methylpyrrolidin-3-yl]sulfanyl-6-[(1r)-1-hydroxyethyl]-4-methyl-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1C[C@@H](CN1C)SC=1[C@H](C)[C@@H]2[C@H](C(N2C=1C(O)=O)=O)[C@H](O)C)N1CC[C@H](NC(=O)CN=C(N)N)C1 KEDAXBWZURNCHS-GPODMPQUSA-N 0.000 claims 1
- LZKPUSJSJVEXAW-WDXSGGTDSA-N (4s,5r,6s)-3-[7-[1-(2-amino-2-oxoethyl)pyridin-1-ium-3-carbonyl]imidazo[5,1-b][1,3]thiazol-2-yl]-6-[(1r)-1-hydroxyethyl]-4-methyl-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylate Chemical compound C=1([C@H](C)[C@@H]2[C@H](C(N2C=1C([O-])=O)=O)[C@H](O)C)C(SC1=2)=CN1C=NC=2C(=O)C1=CC=C[N+](CC(N)=O)=C1 LZKPUSJSJVEXAW-WDXSGGTDSA-N 0.000 claims 1
- WKJGTOYAEQDNIA-IOOZKYRYSA-N (6r,7r)-7-[[(2r)-2-amino-2-phenylacetyl]amino]-3-chloro-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid;hydrate Chemical compound O.C1([C@H](C(=O)N[C@@H]2C(N3C(=C(Cl)CS[C@@H]32)C(O)=O)=O)N)=CC=CC=C1 WKJGTOYAEQDNIA-IOOZKYRYSA-N 0.000 claims 1
- 241001482237 Pica Species 0.000 claims 1
- 241000159610 Roya <green alga> Species 0.000 claims 1
- 235000014548 Rubus moluccanus Nutrition 0.000 claims 1
- 241000270295 Serpentes Species 0.000 claims 1
- 229960002420 cefatrizine Drugs 0.000 claims 1
- UOCJDOLVGGIYIQ-PBFPGSCMSA-N cefatrizine Chemical compound S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C(O)=O)=O)NC(=O)[C@H](N)C=2C=CC(O)=CC=2)CC=1CSC=1C=NNN=1 UOCJDOLVGGIYIQ-PBFPGSCMSA-N 0.000 claims 1
- 229960004041 cefetamet Drugs 0.000 claims 1
- MQLRYUCJDNBWMV-GHXIOONMSA-N cefetamet Chemical compound N([C@@H]1C(N2C(=C(C)CS[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)\C(=N/OC)C1=CSC(N)=N1 MQLRYUCJDNBWMV-GHXIOONMSA-N 0.000 claims 1
- 229960003585 cefmetazole Drugs 0.000 claims 1
- SNBUBQHDYVFSQF-HIFRSBDPSA-N cefmetazole Chemical compound S([C@@H]1[C@@](C(N1C=1C(O)=O)=O)(NC(=O)CSCC#N)OC)CC=1CSC1=NN=NN1C SNBUBQHDYVFSQF-HIFRSBDPSA-N 0.000 claims 1
- 229960001958 cefodizime Drugs 0.000 claims 1
- XDZKBRJLTGRPSS-BGZQYGJUSA-N cefodizime Chemical compound S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C(O)=O)=O)NC(=O)\C(=N/OC)C=2N=C(N)SC=2)CC=1CSC1=NC(C)=C(CC(O)=O)S1 XDZKBRJLTGRPSS-BGZQYGJUSA-N 0.000 claims 1
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 claims 1
- 229960003884 hetacillin Drugs 0.000 claims 1
- DXVUYOAEDJXBPY-NFFDBFGFSA-N hetacillin Chemical compound C1([C@@H]2C(=O)N(C(N2)(C)C)[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 DXVUYOAEDJXBPY-NFFDBFGFSA-N 0.000 claims 1
- JAPHQRWPEGVNBT-UTUOFQBUSA-N loracarbef Chemical compound C1([C@H](C(=O)N[C@@H]2C(N3C(=C(Cl)CC[C@@H]32)C([O-])=O)=O)[NH3+])=CC=CC=C1 JAPHQRWPEGVNBT-UTUOFQBUSA-N 0.000 claims 1
- XFGOMLIRJYURLQ-GOKYHWASSA-N razupenem Chemical compound C=1([C@H](C)[C@@H]2[C@H](C(N2C=1C(O)=O)=O)[C@H](O)C)SC(SC=1)=NC=1C1=C[C@H](C)NC1 XFGOMLIRJYURLQ-GOKYHWASSA-N 0.000 claims 1
- 229950000381 razupenem Drugs 0.000 claims 1
- 229950003816 tomopenem Drugs 0.000 claims 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 248
- 239000003781 beta lactamase inhibitor Substances 0.000 abstract description 6
- 229940126813 beta-lactamase inhibitor Drugs 0.000 abstract description 6
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 abstract description 3
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 abstract description 3
- 238000012575 bio-layer interferometry Methods 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 142
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 115
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 115
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 106
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 105
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 104
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 87
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 80
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 78
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 76
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 72
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 71
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 62
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 43
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 43
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 43
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 42
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 41
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 32
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 31
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 31
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 30
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 30
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 29
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 28
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 27
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 27
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 27
- 229940022682 acetone Drugs 0.000 description 26
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 26
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical class [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 25
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 24
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 24
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 24
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 24
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 23
- 102100026933 Myelin-associated neurite-outgrowth inhibitor Human genes 0.000 description 22
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 21
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 20
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 19
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N Formic acid Chemical compound OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- WZPBZJONDBGPKJ-VEHQQRBSSA-N aztreonam Chemical compound O=C1N(S([O-])(=O)=O)[C@@H](C)[C@@H]1NC(=O)C(=N/OC(C)(C)C(O)=O)\C1=CSC([NH3+])=N1 WZPBZJONDBGPKJ-VEHQQRBSSA-N 0.000 description 18
- 229960003644 aztreonam Drugs 0.000 description 18
- 102000010410 Nogo Proteins Human genes 0.000 description 17
- 108010077641 Nogo Proteins Proteins 0.000 description 17
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 17
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 17
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 16
- MRMBZHPJVKCOMA-YJFSRANCSA-N biapenem Chemical compound C1N2C=NC=[N+]2CC1SC([C@@H]1C)=C(C([O-])=O)N2[C@H]1[C@@H]([C@H](O)C)C2=O MRMBZHPJVKCOMA-YJFSRANCSA-N 0.000 description 16
- 229960003169 biapenem Drugs 0.000 description 16
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 16
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 16
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 16
- WZPBZJONDBGPKJ-UHFFFAOYSA-N Antibiotic SQ 26917 Natural products O=C1N(S(O)(=O)=O)C(C)C1NC(=O)C(=NOC(C)(C)C(O)=O)C1=CSC(N)=N1 WZPBZJONDBGPKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 15
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 15
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 15
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- RRSNDVCODIMOFX-MPKOGUQCSA-N Fc1c(Cl)cccc1[C@H]1[C@@H](NC2(CCCCC2)[C@@]11C(=O)Nc2cc(Cl)ccc12)C(=O)Nc1ccc(cc1)C(=O)NCCCCCc1cccc2C(=O)N(Cc12)C1CCC(=O)NC1=O Chemical compound Fc1c(Cl)cccc1[C@H]1[C@@H](NC2(CCCCC2)[C@@]11C(=O)Nc2cc(Cl)ccc12)C(=O)Nc1ccc(cc1)C(=O)NCCCCCc1cccc2C(=O)N(Cc12)C1CCC(=O)NC1=O RRSNDVCODIMOFX-MPKOGUQCSA-N 0.000 description 14
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 14
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 14
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 14
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 14
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 14
- 125000004450 alkenylene group Chemical group 0.000 description 13
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 13
- 125000004404 heteroalkyl group Chemical group 0.000 description 13
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 108010068385 carbapenemase Proteins 0.000 description 12
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 12
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 12
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 12
- 101100006982 Mus musculus Ppcdc gene Proteins 0.000 description 11
- 102000006635 beta-lactamase Human genes 0.000 description 11
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 11
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 10
- 125000005620 boronic acid group Chemical group 0.000 description 10
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 10
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 10
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 10
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 10
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 10
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 10
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 10
- PAYROHWFGZADBR-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-amino-5-(5-iodo-4-methoxy-2-propan-2-ylphenoxy)pyrimidin-2-yl]amino]propane-1,3-diol Chemical compound C1=C(I)C(OC)=CC(C(C)C)=C1OC1=CN=C(NC(CO)CO)N=C1N PAYROHWFGZADBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YXXPYGJRCDOTNZ-UHFFFAOYSA-N O1BC=C(C2=C1C=CC=C2)C(=O)O Chemical compound O1BC=C(C2=C1C=CC=C2)C(=O)O YXXPYGJRCDOTNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N boronic acid Chemical compound OBO ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 9
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZOCHARZZJNPSEU-UHFFFAOYSA-N diboron Chemical compound B#B ZOCHARZZJNPSEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 9
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 9
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 9
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 9
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 9
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 9
- 108020004256 Beta-lactamase Proteins 0.000 description 8
- WKDDRNSBRWANNC-UHFFFAOYSA-N Thienamycin Natural products C1C(SCCN)=C(C(O)=O)N2C(=O)C(C(O)C)C21 WKDDRNSBRWANNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000005888 cyclopropanation reaction Methods 0.000 description 8
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 8
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- ZSKVGTPCRGIANV-ZXFLCMHBSA-N imipenem Chemical compound C1C(SCC\N=C\N)=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@H]([C@H](O)C)[C@H]21 ZSKVGTPCRGIANV-ZXFLCMHBSA-N 0.000 description 8
- 229960002182 imipenem Drugs 0.000 description 8
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 8
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 8
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 8
- VAMSVIZLXJOLHZ-QWFSEIHXSA-N tigemonam Chemical compound O=C1N(OS(O)(=O)=O)C(C)(C)[C@@H]1NC(=O)C(=N/OCC(O)=O)\C1=CSC(N)=N1 VAMSVIZLXJOLHZ-QWFSEIHXSA-N 0.000 description 8
- HUWSZNZAROKDRZ-RRLWZMAJSA-N (3r,4r)-3-azaniumyl-5-[[(2s,3r)-1-[(2s)-2,3-dicarboxypyrrolidin-1-yl]-3-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-oxo-4-sulfanylpentane-1-sulfonate Chemical compound OS(=O)(=O)CC[C@@H](N)[C@@H](S)C(=O)N[C@@H]([C@H](C)CC)C(=O)N1CCC(C(O)=O)[C@H]1C(O)=O HUWSZNZAROKDRZ-RRLWZMAJSA-N 0.000 description 7
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 101000939500 Homo sapiens UBX domain-containing protein 11 Proteins 0.000 description 7
- 241000557744 Khaya anthotheca Species 0.000 description 7
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 102100029645 UBX domain-containing protein 11 Human genes 0.000 description 7
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N acrylic acid group Chemical group C(C=C)(=O)O NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- MTAZNLWOLGHBHU-UHFFFAOYSA-N butadiene-styrene rubber Chemical compound C=CC=C.C=CC1=CC=CC=C1 MTAZNLWOLGHBHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 7
- JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N gtpl8555 Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)N[C@H](B1O[C@@]2(C)[C@H]3C[C@H](C3(C)C)C[C@H]2O1)CCC1=CC=C(F)C=C1 JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N 0.000 description 7
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 7
- 210000001853 liver microsome Anatomy 0.000 description 7
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 7
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 7
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 7
- 229950010206 tigemonam Drugs 0.000 description 7
- IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N (3S,8S,10R,13S,14S,17S)-17-isoquinolin-7-yl-N,N,10,13-tetramethyl-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-amine Chemical compound CN(C)[C@H]1CC[C@]2(C)C3CC[C@@]4(C)[C@@H](CC[C@@H]4c4ccc5ccncc5c4)[C@@H]3CC=C2C1 IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N 0.000 description 6
- UVNPEUJXKZFWSJ-LMTQTHQJSA-N (R)-N-[(4S)-8-[6-amino-5-[(3,3-difluoro-2-oxo-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl)sulfanyl]pyrazin-2-yl]-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-4-yl]-2-methylpropane-2-sulfinamide Chemical compound CC(C)(C)[S@@](=O)N[C@@H]1COCC11CCN(CC1)c1cnc(Sc2ccnc3NC(=O)C(F)(F)c23)c(N)n1 UVNPEUJXKZFWSJ-LMTQTHQJSA-N 0.000 description 6
- SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methylphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1CCN SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XASOHFCUIQARJT-UHFFFAOYSA-N 8-methoxy-6-[7-(2-morpholin-4-ylethoxy)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-2-(2,2,2-trifluoroethyl)-3,4-dihydroisoquinolin-1-one Chemical compound C(N1C(=O)C2=C(OC)C=C(C=3N4C(=NC=3)C=C(C=C4)OCCN3CCOCC3)C=C2CC1)C(F)(F)F XASOHFCUIQARJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 6
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 6
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 6
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 6
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 6
- 229940125810 compound 20 Drugs 0.000 description 6
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 6
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 6
- 238000002307 isotope ratio mass spectrometry Methods 0.000 description 6
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 6
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Substances [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 230000008569 process Effects 0.000 description 6
- BSIMZHVOQZIAOY-SCSAIBSYSA-N 1-carbapenem-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC[C@@H]2CC(=O)N12 BSIMZHVOQZIAOY-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 5
- WFOVEDJTASPCIR-UHFFFAOYSA-N 3-[(4-methyl-5-pyridin-4-yl-1,2,4-triazol-3-yl)methylamino]-n-[[2-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]benzamide Chemical compound N=1N=C(C=2C=CN=CC=2)N(C)C=1CNC(C=1)=CC=CC=1C(=O)NCC1=CC=CC=C1C(F)(F)F WFOVEDJTASPCIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- OJRUSAPKCPIVBY-KQYNXXCUSA-N C1=NC2=C(N=C(N=C2N1[C@H]3[C@@H]([C@@H]([C@H](O3)COP(=O)(CP(=O)(O)O)O)O)O)I)N Chemical compound C1=NC2=C(N=C(N=C2N1[C@H]3[C@@H]([C@@H]([C@H](O3)COP(=O)(CP(=O)(O)O)O)O)O)I)N OJRUSAPKCPIVBY-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 5
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 5
- IPWKHHSGDUIRAH-UHFFFAOYSA-N bis(pinacolato)diboron Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1B1OC(C)(C)C(C)(C)O1 IPWKHHSGDUIRAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 5
- 229940041011 carbapenems Drugs 0.000 description 5
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 5
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 5
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 5
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 5
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 5
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 5
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 5
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 5
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 5
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 5
- AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N (1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-6-[(3-chlorophenyl)methyl]-12,19-difluoro-11-hydroxy-8-(2-hydroxyacetyl)-9,13-dimethyl-6-azapentacyclo[10.8.0.02,9.04,8.013,18]icosa-14,17-dien-16-one Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2[C@H]3[C@]([C@]4(C=CC(=O)C=C4[C@@H](F)C3)C)(F)[C@@H](O)C[C@@]2([C@@]1(C1)C(=O)CO)C)N1CC1=CC=CC(Cl)=C1 AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N 0.000 description 4
- WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N (2s)-2-[[2-benzyl-3-[hydroxy-[(1r)-2-phenyl-1-(phenylmethoxycarbonylamino)ethyl]phosphoryl]propanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound N([C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)O)C(=O)C(CP(O)(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N 0.000 description 4
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 1-[2-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-4,6-dihydroxyphenyl]-3-(4-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 0.000 description 4
- 229940126657 Compound 17 Drugs 0.000 description 4
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 4
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 4
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 4
- XPZADNBAXZEVEE-UHFFFAOYSA-N OB1OC2=C(C=C1)C=CC(=C2C(=O)O)OC Chemical compound OB1OC2=C(C=C1)C=CC(=C2C(=O)O)OC XPZADNBAXZEVEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052774 Proactinium Inorganic materials 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 4
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 4
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 4
- QBYJBZPUGVGKQQ-SJJAEHHWSA-N aldrin Chemical compound C1[C@H]2C=C[C@@H]1[C@H]1[C@@](C3(Cl)Cl)(Cl)C(Cl)=C(Cl)[C@@]3(Cl)[C@H]12 QBYJBZPUGVGKQQ-SJJAEHHWSA-N 0.000 description 4
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 4
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 4
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 238000006795 borylation reaction Methods 0.000 description 4
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 4
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 4
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 4
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 4
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 4
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 4
- 229940126208 compound 22 Drugs 0.000 description 4
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 4
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 4
- 125000004438 haloalkoxy group Chemical group 0.000 description 4
- 239000008241 heterogeneous mixture Substances 0.000 description 4
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 4
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000011572 manganese Substances 0.000 description 4
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 4
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 4
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 4
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 4
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 4
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 4
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 4
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 4
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 4
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 4
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 4
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 4
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 4
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 4
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 4
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 4
- 229940126085 β‑Lactamase Inhibitor Drugs 0.000 description 4
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 description 3
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 3
- LHNIIDJCEODSHA-OQRUQETBSA-N (6r,7r)-3-[(e)-2-(2,4-dinitrophenyl)ethenyl]-8-oxo-7-[(2-thiophen-2-ylacetyl)amino]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SCC(=C(N2C1=O)C(=O)O)\C=C\C=1C(=CC(=CC=1)[N+]([O-])=O)[N+]([O-])=O)C(=O)CC1=CC=CS1 LHNIIDJCEODSHA-OQRUQETBSA-N 0.000 description 3
- MBIZFBDREVRUHY-UHFFFAOYSA-N 2,6-Dimethoxybenzoic acid Chemical compound COC1=CC=CC(OC)=C1C(O)=O MBIZFBDREVRUHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 3
- QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N Dimethyl sulfide Chemical compound CSC QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108090000204 Dipeptidase 1 Proteins 0.000 description 3
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- JUZNIMUFDBIJCM-ANEDZVCMSA-N Invanz Chemical compound O=C([C@H]1NC[C@H](C1)SC=1[C@H](C)[C@@H]2[C@H](C(N2C=1C(O)=O)=O)[C@H](O)C)NC1=CC=CC(C(O)=O)=C1 JUZNIMUFDBIJCM-ANEDZVCMSA-N 0.000 description 3
- 101150060239 MOM1 gene Proteins 0.000 description 3
- XSUXDJHVNPNNFJ-UHFFFAOYSA-N OBOC=C Chemical class OBOC=C XSUXDJHVNPNNFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N [(2r,3r,4s,5r,6r)-2-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[[(3s,5s,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]oxy]-4,5-disulfo Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1C[C@@H]2CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@@H]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H]1O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]1OS(O)(=O)=O LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 3
- 125000002015 acyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 150000001345 alkine derivatives Chemical group 0.000 description 3
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 150000001356 alkyl thiols Chemical class 0.000 description 3
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 3
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 3
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000005110 aryl thio group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 3
- XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N asunaprevir Chemical compound O=C([C@@H]1C[C@H](CN1C(=O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(C)(C)C)OC1=NC=C(C2=CC=C(Cl)C=C21)OC)N[C@]1(C(=O)NS(=O)(=O)C2CC2)C[C@H]1C=C XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N 0.000 description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 239000003782 beta lactam antibiotic agent Substances 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 3
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 3
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 3
- 125000003636 chemical group Chemical group 0.000 description 3
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 3
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 3
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 description 3
- 229940126142 compound 16 Drugs 0.000 description 3
- 229940125961 compound 24 Drugs 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- NZZFYRREKKOMAT-UHFFFAOYSA-N diiodomethane Chemical compound ICI NZZFYRREKKOMAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AVAACINZEOAHHE-VFZPANTDSA-N doripenem Chemical compound C=1([C@H](C)[C@@H]2[C@H](C(N2C=1C(O)=O)=O)[C@H](O)C)S[C@@H]1CN[C@H](CNS(N)(=O)=O)C1 AVAACINZEOAHHE-VFZPANTDSA-N 0.000 description 3
- 229960000895 doripenem Drugs 0.000 description 3
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 3
- 229960002770 ertapenem Drugs 0.000 description 3
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 3
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 3
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 3
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 3
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 3
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 3
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 3
- 238000006197 hydroboration reaction Methods 0.000 description 3
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 3
- 229910052745 lead Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 210000001589 microsome Anatomy 0.000 description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 3
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 3
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 3
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 3
- 238000012552 review Methods 0.000 description 3
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 3
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 238000005809 transesterification reaction Methods 0.000 description 3
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 3
- MOILFCKRQFQVFS-BDNRQGISSA-N (1r,3s,4r,5r)-4,6,6-trimethylbicyclo[3.1.1]heptane-3,4-diol Chemical compound C1[C@@H]2C(C)(C)[C@H]1C[C@H](O)[C@@]2(O)C MOILFCKRQFQVFS-BDNRQGISSA-N 0.000 description 2
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 2
- GXXLUDOKHXEFBQ-YJFSRANCSA-N (4r,5s,6s)-3-[1-(4,5-dihydro-1,3-thiazol-2-yl)azetidin-3-yl]sulfanyl-6-[(1r)-1-hydroxyethyl]-4-methyl-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound C=1([C@H](C)[C@@H]2[C@H](C(N2C=1C(O)=O)=O)[C@H](O)C)SC(C1)CN1C1=NCCS1 GXXLUDOKHXEFBQ-YJFSRANCSA-N 0.000 description 2
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000006727 (C1-C6) alkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- LBUJPTNKIBCYBY-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroquinoline Chemical compound C1=CC=C2CCCNC2=C1 LBUJPTNKIBCYBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YFOOEYJGMMJJLS-UHFFFAOYSA-N 1,8-diaminonaphthalene Chemical compound C1=CC(N)=C2C(N)=CC=CC2=C1 YFOOEYJGMMJJLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAZPDOYUCVFPOI-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropylboronic acid Chemical compound CC(C)CB(O)O ZAZPDOYUCVFPOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RGPXHQLKXPEHMD-UHFFFAOYSA-N 3,5-dihydroxypentanoic acid Chemical compound OCCC(O)CC(O)=O RGPXHQLKXPEHMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MCNQUWLLXZZZAC-UHFFFAOYSA-N 4-cyano-1-(2,4-dichlorophenyl)-5-(4-methoxyphenyl)-n-piperidin-1-ylpyrazole-3-carboxamide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=C(C#N)C(C(=O)NN2CCCCC2)=NN1C1=CC=C(Cl)C=C1Cl MCNQUWLLXZZZAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 2
- 241000283725 Bos Species 0.000 description 2
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 2
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101100016026 Drosophila melanogaster GstE14 gene Proteins 0.000 description 2
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 2
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 2
- 101000740462 Escherichia coli Beta-lactamase TEM Proteins 0.000 description 2
- 108090000371 Esterases Proteins 0.000 description 2
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 2
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282418 Hominidae Species 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101710150697 Inositol monophosphatase 1 Proteins 0.000 description 2
- 101710126181 Insulin-like growth factor 2 mRNA-binding protein 1 Proteins 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100029083 Minor histocompatibility antigen H13 Human genes 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LIMFPAAAIVQRRD-BCGVJQADSA-N N-[2-[(3S,4R)-3-fluoro-4-methoxypiperidin-1-yl]pyrimidin-4-yl]-8-[(2R,3S)-2-methyl-3-(methylsulfonylmethyl)azetidin-1-yl]-5-propan-2-ylisoquinolin-3-amine Chemical compound F[C@H]1CN(CC[C@H]1OC)C1=NC=CC(=N1)NC=1N=CC2=C(C=CC(=C2C=1)C(C)C)N1[C@@H]([C@H](C1)CS(=O)(=O)C)C LIMFPAAAIVQRRD-BCGVJQADSA-N 0.000 description 2
- UVNCQVZNWDINJX-FQEVSTJZSA-N N-[3-[(4S)-2-amino-4-methyl-6-propan-2-yl-1,3-thiazin-4-yl]-4-fluorophenyl]-5-methoxypyrazine-2-carboxamide Chemical compound COc1cnc(cn1)C(=O)Nc1ccc(F)c(c1)[C@]1(C)C=C(SC(N)=N1)C(C)C UVNCQVZNWDINJX-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 2
- OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N N-{[3-(2-benzamido-4-methyl-1,3-thiazol-5-yl)-pyrazol-5-yl]carbonyl}-G-dR-G-dD-dD-dD-NH2 Chemical compound S1C(C=2NN=C(C=2)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(N)=O)=C(C)N=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1 OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N 0.000 description 2
- 206010034133 Pathogen resistance Diseases 0.000 description 2
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- YZCKVEUIGOORGS-IGMARMGPSA-N Protium Chemical compound [1H] YZCKVEUIGOORGS-IGMARMGPSA-N 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 2
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 2
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 2
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 239000012491 analyte Substances 0.000 description 2
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 2
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 2
- 239000000043 antiallergic agent Substances 0.000 description 2
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 2
- 150000001502 aryl halides Chemical class 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 2
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N benzyl n-[(2r)-1-[(2s,4r)-2-[[(2s)-6-amino-1-(1,3-benzoxazol-2-yl)-1,1-dihydroxyhexan-2-yl]carbamoyl]-4-[(4-methylphenyl)methoxy]pyrrolidin-1-yl]-1-oxo-4-phenylbutan-2-yl]carbamate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1CO[C@H]1CN(C(=O)[C@@H](CCC=2C=CC=CC=2)NC(=O)OCC=2C=CC=CC=2)[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)(O)C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C1 KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N 0.000 description 2
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N bromomethane Chemical compound BrC GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- UIMOJFJSJSIGLV-JNHMLNOCSA-N carumonam Chemical compound O=C1N(S(O)(=O)=O)[C@H](COC(=O)N)[C@@H]1NC(=O)C(=N/OCC(O)=O)\C1=CSC(N)=N1 UIMOJFJSJSIGLV-JNHMLNOCSA-N 0.000 description 2
- 229960000662 carumonam Drugs 0.000 description 2
- 229960000484 ceftazidime Drugs 0.000 description 2
- NMVPEQXCMGEDNH-TZVUEUGBSA-N ceftazidime pentahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C([O-])=O)=O)NC(=O)\C(=N/OC(C)(C)C(O)=O)C=2N=C(N)SC=2)CC=1C[N+]1=CC=CC=C1 NMVPEQXCMGEDNH-TZVUEUGBSA-N 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 2
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 229940126086 compound 21 Drugs 0.000 description 2
- 229940125833 compound 23 Drugs 0.000 description 2
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 2
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 2
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 2
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQWPLXHWEZZGKY-UHFFFAOYSA-N diethylzinc Chemical compound CC[Zn]CC HQWPLXHWEZZGKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 2
- 239000002612 dispersion medium Substances 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 2
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- RPZHFKHTXCZXQV-UHFFFAOYSA-N mercury(I) oxide Inorganic materials O1[Hg][Hg]1 RPZHFKHTXCZXQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 2
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 238000012261 overproduction Methods 0.000 description 2
- 108010071437 oxacillinase Proteins 0.000 description 2
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- PDTFCHSETJBPTR-UHFFFAOYSA-N phenylmercuric nitrate Chemical compound [O-][N+](=O)O[Hg]C1=CC=CC=C1 PDTFCHSETJBPTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 2
- IVDFJHOHABJVEH-UHFFFAOYSA-N pinacol Chemical compound CC(C)(O)C(C)(C)O IVDFJHOHABJVEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 2
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 2
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K potassium phosphate Substances [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 239000011535 reaction buffer Substances 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 2
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 2
- JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M sodium periodate Chemical compound [Na+].[O-]I(=O)(=O)=O JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 241000894007 species Species 0.000 description 2
- 150000003413 spiro compounds Chemical class 0.000 description 2
- 125000003003 spiro group Chemical group 0.000 description 2
- SETMGIIITGNLAS-UHFFFAOYSA-N spizofurone Chemical compound O=C1C2=CC(C(=O)C)=CC=C2OC21CC2 SETMGIIITGNLAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950001870 spizofurone Drugs 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 2
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 2
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 description 2
- RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L thimerosal Chemical compound [Na+].CC[Hg]SC1=CC=CC=C1C([O-])=O RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229940033663 thimerosal Drugs 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 2
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 2
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 2
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- COIOYMYWGDAQPM-UHFFFAOYSA-N tris(2-methylphenyl)phosphane Chemical compound CC1=CC=CC=C1P(C=1C(=CC=CC=1)C)C1=CC=CC=C1C COIOYMYWGDAQPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 2
- NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N (+)-Neomenthol Chemical compound CC(C)[C@@H]1CC[C@@H](C)C[C@@H]1O NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N 0.000 description 1
- ASGMFNBUXDJWJJ-JLCFBVMHSA-N (1R,3R)-3-[[3-bromo-1-[4-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)phenyl]pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-6-yl]amino]-N,1-dimethylcyclopentane-1-carboxamide Chemical compound BrC1=NN(C2=NC(=NC=C21)N[C@H]1C[C@@](CC1)(C(=O)NC)C)C1=CC=C(C=C1)C=1SC(=NN=1)C ASGMFNBUXDJWJJ-JLCFBVMHSA-N 0.000 description 1
- UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N (1R,9R,10S,11R,12R,15S,18S,21R)-10,11,21-trihydroxy-8,8-dimethyl-14-methylidene-4-(prop-2-enylamino)-20-oxa-5-thia-3-azahexacyclo[9.7.2.112,15.01,9.02,6.012,18]henicosa-2(6),3-dien-13-one Chemical compound C([C@@H]1[C@@H](O)[C@@]23C(C1=C)=O)C[C@H]2[C@]12C(N=C(NCC=C)S4)=C4CC(C)(C)[C@H]1[C@H](O)[C@]3(O)OC2 UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N 0.000 description 1
- ABJSOROVZZKJGI-OCYUSGCXSA-N (1r,2r,4r)-2-(4-bromophenyl)-n-[(4-chlorophenyl)-(2-fluoropyridin-4-yl)methyl]-4-morpholin-4-ylcyclohexane-1-carboxamide Chemical compound C1=NC(F)=CC(C(NC(=O)[C@H]2[C@@H](C[C@@H](CC2)N2CCOCC2)C=2C=CC(Br)=CC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1 ABJSOROVZZKJGI-OCYUSGCXSA-N 0.000 description 1
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- IUSARDYWEPUTPN-OZBXUNDUSA-N (2r)-n-[(2s,3r)-4-[[(4s)-6-(2,2-dimethylpropyl)spiro[3,4-dihydropyrano[2,3-b]pyridine-2,1'-cyclobutane]-4-yl]amino]-3-hydroxy-1-[3-(1,3-thiazol-2-yl)phenyl]butan-2-yl]-2-methoxypropanamide Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@@H](C)OC)[C@H](O)CN[C@@H]1C2=CC(CC(C)(C)C)=CN=C2OC2(CCC2)C1)C(C=1)=CC=CC=1C1=NC=CS1 IUSARDYWEPUTPN-OZBXUNDUSA-N 0.000 description 1
- YJLIKUSWRSEPSM-WGQQHEPDSA-N (2r,3r,4s,5r)-2-[6-amino-8-[(4-phenylphenyl)methylamino]purin-9-yl]-5-(hydroxymethyl)oxolane-3,4-diol Chemical compound C=1C=C(C=2C=CC=CC=2)C=CC=1CNC1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O YJLIKUSWRSEPSM-WGQQHEPDSA-N 0.000 description 1
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- STBLNCCBQMHSRC-BATDWUPUSA-N (2s)-n-[(3s,4s)-5-acetyl-7-cyano-4-methyl-1-[(2-methylnaphthalen-1-yl)methyl]-2-oxo-3,4-dihydro-1,5-benzodiazepin-3-yl]-2-(methylamino)propanamide Chemical compound O=C1[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC)[C@H](C)N(C(C)=O)C2=CC(C#N)=CC=C2N1CC1=C(C)C=CC2=CC=CC=C12 STBLNCCBQMHSRC-BATDWUPUSA-N 0.000 description 1
- UDQTXCHQKHIQMH-KYGLGHNPSA-N (3ar,5s,6s,7r,7ar)-5-(difluoromethyl)-2-(ethylamino)-5,6,7,7a-tetrahydro-3ah-pyrano[3,2-d][1,3]thiazole-6,7-diol Chemical compound S1C(NCC)=N[C@H]2[C@@H]1O[C@H](C(F)F)[C@@H](O)[C@@H]2O UDQTXCHQKHIQMH-KYGLGHNPSA-N 0.000 description 1
- XSPUSVIQHBDITA-KXDGEKGBSA-N (6r,7r)-7-[[(2e)-2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetyl]amino]-3-[(5-methyltetrazol-2-yl)methyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C(O)=O)=O)NC(=O)/C(=N/OC)C=2N=C(N)SC=2)CC=1CN1N=NC(C)=N1 XSPUSVIQHBDITA-KXDGEKGBSA-N 0.000 description 1
- GPYKKBAAPVOCIW-HSASPSRMSA-N (6r,7s)-7-[[(2r)-2-amino-2-phenylacetyl]amino]-3-chloro-8-oxo-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid;hydrate Chemical compound O.C1([C@H](C(=O)N[C@@H]2C(N3C(=C(Cl)CC[C@@H]32)C(O)=O)=O)N)=CC=CC=C1 GPYKKBAAPVOCIW-HSASPSRMSA-N 0.000 description 1
- 125000000027 (C1-C10) alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006728 (C1-C6) alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004737 (C1-C6) haloalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- ZXMGHDIOOHOAAE-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trifluoro-n-(trifluoromethylsulfonyl)methanesulfonamide Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)NS(=O)(=O)C(F)(F)F ZXMGHDIOOHOAAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGDPYGJFXILIQP-UHFFFAOYSA-N 1,1-dibromocyclopropane Chemical compound BrC1(Br)CC1 RGDPYGJFXILIQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JPRPJUMQRZTTED-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolanyl Chemical group [CH]1OCCO1 JPRPJUMQRZTTED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FLOJNXXFMHCMMR-UHFFFAOYSA-N 1,3-dithiolanyl Chemical group [CH]1SCCS1 FLOJNXXFMHCMMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KFHQOZXAFUKFNB-UHFFFAOYSA-N 1,3-oxathiolanyl Chemical group [CH]1OCCS1 KFHQOZXAFUKFNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VAZJLPXFVQHDFB-UHFFFAOYSA-N 1-(diaminomethylidene)-2-hexylguanidine Polymers CCCCCCN=C(N)N=C(N)N VAZJLPXFVQHDFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 1-[(1R)-1-(2,4-dichlorophenyl)ethyl]-6-[(4S,5R)-4-[(2S)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]-5-methylcyclohexen-1-yl]pyrazolo[3,4-b]pyrazine-3-carbonitrile Chemical compound ClC1=C(C=CC(=C1)Cl)[C@@H](C)N1N=C(C=2C1=NC(=CN=2)C1=CC[C@@H]([C@@H](C1)C)N1[C@@H](CCC1)CO)C#N KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 0.000 description 1
- WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 1-[(3s,4s)-4-[8-(2-chloro-4-pyrimidin-2-yloxyphenyl)-7-fluoro-2-methylimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl]-3-fluoropiperidin-1-yl]-2-hydroxyethanone Chemical compound CC1=NC2=CN=C3C=C(F)C(C=4C(=CC(OC=5N=CC=CN=5)=CC=4)Cl)=CC3=C2N1[C@H]1CCN(C(=O)CO)C[C@@H]1F WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 0.000 description 1
- 125000004812 1-ethylethylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- HZWZHWTZLZZBFF-UQYBFTDGSA-N 17beta-Hydroxy-7alpha-methylandrost-4-en-3-one Chemical compound C1C[C@]2(C)[C@@H](O)CC[C@H]2[C@@H]2[C@H](C)CC3=CC(=O)CC[C@]3(C)[C@H]21 HZWZHWTZLZZBFF-UQYBFTDGSA-N 0.000 description 1
- HFQWSMQJOHUNAR-UHFFFAOYSA-N 2,6,6-trimethylbicyclo[3.1.1]hept-3-ene-1,2-diol Chemical compound C1C2(O)C(C)(C)C1C=CC2(O)C HFQWSMQJOHUNAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FQMZXMVHHKXGTM-UHFFFAOYSA-N 2-(1-adamantyl)-n-[2-[2-(2-hydroxyethylamino)ethylamino]quinolin-5-yl]acetamide Chemical compound C1C(C2)CC(C3)CC2CC13CC(=O)NC1=CC=CC2=NC(NCCNCCO)=CC=C21 FQMZXMVHHKXGTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEICUBJHMOUMBG-UHFFFAOYSA-N 2-(2-decyl-2-oxo-1,3,6,2$l^{5}-dioxazaphosphocan-6-yl)ethanol Chemical compound CCCCCCCCCCP1(=O)OCCN(CCO)CCO1 KEICUBJHMOUMBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CQCAYWAIRTVXIY-UHFFFAOYSA-N 2-(triphenyl-$l^{5}-phosphanylidene)acetaldehyde Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)(=CC=O)C1=CC=CC=C1 CQCAYWAIRTVXIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEOIIOUWYNGYDA-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(6-aminopurin-9-yl)ethoxy]ethylphosphonic acid Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2CCOCCP(O)(O)=O VEOIIOUWYNGYDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VOZBMWWMIQGZGM-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(9,10-dinaphthalen-2-ylanthracen-2-yl)phenyl]-1-phenylbenzimidazole Chemical compound C1=CC=CC=C1N1C2=CC=CC=C2N=C1C1=CC=C(C=2C=C3C(C=4C=C5C=CC=CC5=CC=4)=C4C=CC=CC4=C(C=4C=C5C=CC=CC5=CC=4)C3=CC=2)C=C1 VOZBMWWMIQGZGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGABOZPQOOZAOI-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[[(3,5-dimethoxy-4-methylbenzoyl)-(3-phenylpropyl)amino]methyl]phenyl]acetic acid Chemical compound COC1=C(C)C(OC)=CC(C(=O)N(CCCC=2C=CC=CC=2)CC=2C=CC(CC(O)=O)=CC=2)=C1 WGABOZPQOOZAOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 2-amino-9-[(1S,6R,8R,9S,10R,15R,17R,18R)-8-(6-aminopurin-9-yl)-9,18-difluoro-3,12-dihydroxy-3,12-bis(sulfanylidene)-2,4,7,11,13,16-hexaoxa-3lambda5,12lambda5-diphosphatricyclo[13.2.1.06,10]octadecan-17-yl]-1H-purin-6-one Chemical compound NC1=NC2=C(N=CN2[C@@H]2O[C@@H]3COP(S)(=O)O[C@@H]4[C@@H](COP(S)(=O)O[C@@H]2[C@@H]3F)O[C@H]([C@H]4F)N2C=NC3=C2N=CN=C3N)C(=O)N1 YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 0.000 description 1
- TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 2-amino-9-[(2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-7-prop-2-ynyl-1H-purine-6,8-dione Chemical compound NC=1NC(C=2N(C(N(C=2N=1)[C@@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H]1O)F)CO)=O)CC#C)=O TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 0.000 description 1
- NPRYCHLHHVWLQZ-TURQNECASA-N 2-amino-9-[(2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-7-prop-2-ynylpurin-8-one Chemical compound NC1=NC=C2N(C(N(C2=N1)[C@@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H]1O)F)CO)=O)CC#C NPRYCHLHHVWLQZ-TURQNECASA-N 0.000 description 1
- 125000000069 2-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- QTWJRLJHJPIABL-UHFFFAOYSA-N 2-methylphenol;3-methylphenol;4-methylphenol Chemical compound CC1=CC=C(O)C=C1.CC1=CC=CC(O)=C1.CC1=CC=CC=C1O QTWJRLJHJPIABL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FIGYDZCRJFNSDZ-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropylboron Chemical compound [B]CC(C)C FIGYDZCRJFNSDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 3-[(1r)-1-[(2r,6s)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]ethyl]-n-[6-methyl-3-(1h-pyrazol-4-yl)imidazo[1,2-a]pyrazin-8-yl]-1,2-thiazol-5-amine Chemical compound N1([C@H](C)C2=NSC(NC=3C4=NC=C(N4C=C(C)N=3)C3=CNN=C3)=C2)C[C@H](C)O[C@H](C)C1 QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LZPWAYBEOJRFAX-UHFFFAOYSA-N 4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2$l^{2}-dioxaborolane Chemical compound CC1(C)O[B]OC1(C)C LZPWAYBEOJRFAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDBQJSCPCGTAFG-QHCPKHFHSA-N 4,4-difluoro-N-[(1S)-3-[4-(3-methyl-5-propan-2-yl-1,2,4-triazol-4-yl)piperidin-1-yl]-1-pyridin-3-ylpropyl]cyclohexane-1-carboxamide Chemical compound FC1(CCC(CC1)C(=O)N[C@@H](CCN1CCC(CC1)N1C(=NN=C1C)C(C)C)C=1C=NC=CC=1)F WDBQJSCPCGTAFG-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- UIADWSXPNFQQCZ-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(3,4-dichlorophenyl)-5-phenyl-1,3-oxazol-2-yl]butanoic acid Chemical compound ClC=1C=C(C=CC=1Cl)C=1N=C(OC=1C1=CC=CC=C1)CCCC(=O)O UIADWSXPNFQQCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDYVUKGVKRZQNM-UHFFFAOYSA-N 6-phosphonohexylphosphonic acid Chemical compound OP(O)(=O)CCCCCCP(O)(O)=O WDYVUKGVKRZQNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001960 7 membered carbocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000004936 Bromus mango Nutrition 0.000 description 1
- 239000004255 Butylated hydroxyanisole Substances 0.000 description 1
- 239000004322 Butylated hydroxytoluene Substances 0.000 description 1
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004650 C1-C8 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000041 C6-C10 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 101100314454 Caenorhabditis elegans tra-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- UQLLWWBDSUHNEB-CZUORRHYSA-N Cefaprin Chemical compound N([C@H]1[C@@H]2N(C1=O)C(=C(CS2)COC(=O)C)C(O)=O)C(=O)CSC1=CC=NC=C1 UQLLWWBDSUHNEB-CZUORRHYSA-N 0.000 description 1
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- 229940126639 Compound 33 Drugs 0.000 description 1
- 229940127007 Compound 39 Drugs 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005811 Corey-Fuchs synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- 238000006969 Curtius rearrangement reaction Methods 0.000 description 1
- NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N DL-menthol Natural products CC(C)C1CCC(C)CC1O NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L EDTA disodium salt (anhydrous) Chemical group [Na+].[Na+].OC(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC(O)=O)CC([O-])=O ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000305071 Enterobacterales Species 0.000 description 1
- UEXCJVNBTNXOEH-UHFFFAOYSA-N Ethynylbenzene Chemical group C#CC1=CC=CC=C1 UEXCJVNBTNXOEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003134 Eudragit® polymer Polymers 0.000 description 1
- 241000192125 Firmicutes Species 0.000 description 1
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 1
- 101100077083 Gallus gallus MIM1 gene Proteins 0.000 description 1
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 241001272567 Hominoidea Species 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101001051490 Homo sapiens Neural cell adhesion molecule L1 Proteins 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241000899793 Hypsophrys nicaraguensis Species 0.000 description 1
- VQTUBCCKSQIDNK-UHFFFAOYSA-N Isobutene Chemical compound CC(C)=C VQTUBCCKSQIDNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N L-N-acetyl-Cysteine Chemical compound CC(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000007228 Mangifera indica Species 0.000 description 1
- 235000014826 Mangifera indica Nutrition 0.000 description 1
- 244000246386 Mentha pulegium Species 0.000 description 1
- 235000016257 Mentha pulegium Nutrition 0.000 description 1
- 235000004357 Mentha x piperita Nutrition 0.000 description 1
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NUGPIZCTELGDOS-QHCPKHFHSA-N N-[(1S)-3-[4-(3-methyl-5-propan-2-yl-1,2,4-triazol-4-yl)piperidin-1-yl]-1-pyridin-3-ylpropyl]cyclopentanecarboxamide Chemical compound C(C)(C)C1=NN=C(N1C1CCN(CC1)CC[C@@H](C=1C=NC=CC=1)NC(=O)C1CCCC1)C NUGPIZCTELGDOS-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N N-[2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-N-methylprop-2-en-1-amine Chemical compound CN(CCC1=CNC2=C1C=CC=C2)CC=C GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFZAGIJXANFPFN-UHFFFAOYSA-N N-[3-[4-(3-methyl-5-propan-2-yl-1,2,4-triazol-4-yl)piperidin-1-yl]-1-thiophen-2-ylpropyl]acetamide Chemical compound C(C)(C)C1=NN=C(N1C1CCN(CC1)CCC(C=1SC=CC=1)NC(C)=O)C LFZAGIJXANFPFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100024964 Neural cell adhesion molecule L1 Human genes 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BXEFQPCKQSTMKA-UHFFFAOYSA-N OC(=O)C=[N+]=[N-] Chemical class OC(=O)C=[N+]=[N-] BXEFQPCKQSTMKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N Ozone Chemical compound [O-][O+]=O CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000282579 Pan Species 0.000 description 1
- TYMABNNERDVXID-DLYFRVTGSA-N Panipenem Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C(N1C=1C(O)=O)=O)[C@H](O)C)C=1S[C@H]1CCN(C(C)=N)C1 TYMABNNERDVXID-DLYFRVTGSA-N 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 229920002413 Polyhexanide Polymers 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- 108010013381 Porins Proteins 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- 241000720974 Protium Species 0.000 description 1
- 101100154700 Pseudomonas aeruginosa (strain ATCC 15692 / DSM 22644 / CIP 104116 / JCM 14847 / LMG 12228 / 1C / PRS 101 / PAO1) tsi5 gene Proteins 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108020004511 Recombinant DNA Proteins 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 101100024313 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) MRS4 gene Proteins 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- PNUZDKCDAWUEGK-CYZMBNFOSA-N Sitafloxacin Chemical compound C([C@H]1N)N(C=2C(=C3C(C(C(C(O)=O)=CN3[C@H]3[C@H](C3)F)=O)=CC=2F)Cl)CC11CC1 PNUZDKCDAWUEGK-CYZMBNFOSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004280 Sodium formate Substances 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000003477 Sonogashira cross-coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 235000009184 Spondias indica Nutrition 0.000 description 1
- 206010041925 Staphylococcal infections Diseases 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- 241000282898 Sus scrofa Species 0.000 description 1
- BFSBNVPBVGFFCF-UHFFFAOYSA-N Tabtoxin Natural products CC(O)C(C(O)=O)NC(=O)C(N)CCC1(O)CNC1=O BFSBNVPBVGFFCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000269722 Thea sinensis Species 0.000 description 1
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000251539 Vertebrata <Metazoa> Species 0.000 description 1
- LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N [(1s,3r,4ar,7s,8s,8as)-3-hydroxy-8-[2-[(4r)-4-hydroxy-6-oxooxan-2-yl]ethyl]-7-methyl-1,2,3,4,4a,7,8,8a-octahydronaphthalen-1-yl] (2s)-2-methylbutanoate Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=C[C@H]2C[C@@H](O)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)CC1C[C@@H](O)CC(=O)O1 LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N 0.000 description 1
- URSRDDAXMAGFTC-KXXDLYTDSA-N [(2s,3s,4s,5r,6r)-5-hydroxy-2-methyl-6-[[(2r,3s,4s,5r,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-[2-(4-hydroxyphenyl)ethoxy]oxan-2-yl]methoxy]-4-[(2s,3r,4s,5r)-3,4,5-trihydroxyoxan-2-yl]oxyoxan-3-yl] (e)-3-(3,4-dimethoxyphenyl)prop-2-enoate Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1\C=C\C(=O)O[C@@H]1[C@@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)CO2)O)[C@@H](O)[C@H](OC[C@@H]2[C@H]([C@H](O)[C@@H](O)[C@H](OCCC=3C=CC(O)=CC=3)O2)O)O[C@H]1C URSRDDAXMAGFTC-KXXDLYTDSA-N 0.000 description 1
- SMNRFWMNPDABKZ-WVALLCKVSA-N [[(2R,3S,4R,5S)-5-(2,6-dioxo-3H-pyridin-3-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] [[[(2R,3S,4S,5R,6R)-4-fluoro-3,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-hydroxyphosphoryl]oxy-hydroxyphosphoryl] hydrogen phosphate Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@H]2O[C@H]([C@H](O)[C@@H]2O)C2C=CC(=O)NC2=O)[C@H](O)[C@@H](F)[C@@H]1O SMNRFWMNPDABKZ-WVALLCKVSA-N 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 239000003070 absorption delaying agent Substances 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 239000008351 acetate buffer Substances 0.000 description 1
- VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N acetic acid 2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal Chemical compound CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940045942 acetone sodium bisulfite Drugs 0.000 description 1
- 229960004308 acetylcysteine Drugs 0.000 description 1
- 150000000475 acetylene derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000010306 acid treatment Methods 0.000 description 1
- 150000008043 acidic salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000000641 acridinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 241001148470 aerobic bacillus Species 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 238000011166 aliquoting Methods 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- 125000002178 anthracenyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000007080 aromatic substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001499 aryl bromides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 description 1
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 1
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 125000002785 azepinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003828 azulenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003385 bacteriostatic effect Effects 0.000 description 1
- UREZNYTWGJKWBI-UHFFFAOYSA-M benzethonium chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC(C(C)(C)CC(C)(C)C)=CC=C1OCCOCC[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 UREZNYTWGJKWBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001950 benzethonium chloride Drugs 0.000 description 1
- WURBFLDFSFBTLW-UHFFFAOYSA-N benzil Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)C(=O)C1=CC=CC=C1 WURBFLDFSFBTLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000002051 biphasic effect Effects 0.000 description 1
- VNEZFUGEQURPEN-VGDIZKAKSA-N bis[(+)-pinanediolato]diboron Chemical compound C([C@H]1OB(O[C@]11C)B2O[C@@]3(C)[C@@H]4C[C@H](C[C@H]3O2)C4(C)C)[C@@H]2C(C)(C)[C@H]1C2 VNEZFUGEQURPEN-VGDIZKAKSA-N 0.000 description 1
- 150000001639 boron compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000005621 boronate group Chemical class 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 125000004369 butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000019282 butylated hydroxyanisole Nutrition 0.000 description 1
- CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N butylated hydroxyanisole Chemical compound COC1=CC=C(O)C(C(C)(C)C)=C1.COC1=CC=C(O)C=C1C(C)(C)C CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043253 butylated hydroxyanisole Drugs 0.000 description 1
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 description 1
- 229940095259 butylated hydroxytoluene Drugs 0.000 description 1
- 125000000480 butynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000000609 carbazolyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 1
- 150000001728 carbonyl compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 230000021523 carboxylation Effects 0.000 description 1
- 238000006473 carboxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- QYIYFLOTGYLRGG-GPCCPHFNSA-N cefaclor Chemical compound C1([C@H](C(=O)N[C@@H]2C(N3C(=C(Cl)CS[C@@H]32)C(O)=O)=O)N)=CC=CC=C1 QYIYFLOTGYLRGG-GPCCPHFNSA-N 0.000 description 1
- 229960005361 cefaclor Drugs 0.000 description 1
- 229960004350 cefapirin Drugs 0.000 description 1
- 229960003719 cefdinir Drugs 0.000 description 1
- RTXOFQZKPXMALH-GHXIOONMSA-N cefdinir Chemical compound S1C(N)=NC(C(=N\O)\C(=O)N[C@@H]2C(N3C(=C(C=C)CS[C@@H]32)C(O)=O)=O)=C1 RTXOFQZKPXMALH-GHXIOONMSA-N 0.000 description 1
- DYAIAHUQIPBDIP-AXAPSJFSSA-N cefonicid Chemical compound S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C(O)=O)=O)NC(=O)[C@H](O)C=2C=CC=CC=2)CC=1CSC1=NN=NN1CS(O)(=O)=O DYAIAHUQIPBDIP-AXAPSJFSSA-N 0.000 description 1
- 229960004489 cefonicid Drugs 0.000 description 1
- RGFBRLNVZCCMSV-BIRGHMBHSA-N ceftaroline Chemical compound S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C([O-])=O)=O)NC(=O)\C(=N/OCC)C=2N=C(N)SN=2)CC=1SC(SC=1)=NC=1C1=CC=[N+](C)C=C1 RGFBRLNVZCCMSV-BIRGHMBHSA-N 0.000 description 1
- 229950000679 cefteram Drugs 0.000 description 1
- 229960001991 ceftizoxime Drugs 0.000 description 1
- NNULBSISHYWZJU-LLKWHZGFSA-N ceftizoxime Chemical compound N([C@@H]1C(N2C(=CCS[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)\C(=N/OC)C1=CSC(N)=N1 NNULBSISHYWZJU-LLKWHZGFSA-N 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 238000002144 chemical decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052729 chemical element Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007910 chewable tablet Substances 0.000 description 1
- 150000001804 chlorine Chemical group 0.000 description 1
- KQDDQXNVESLJNO-UHFFFAOYSA-N chloromethanesulfonyl chloride Chemical compound ClCS(Cl)(=O)=O KQDDQXNVESLJNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JYWJULGYGOLCGW-UHFFFAOYSA-N chloromethyl chloroformate Chemical compound ClCOC(Cl)=O JYWJULGYGOLCGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MLXKRQZNBPENEJ-UHFFFAOYSA-N chloromethyl hydrogen carbonate Chemical class OC(=O)OCCl MLXKRQZNBPENEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHSUYTOATWAVLW-WFVMDLQDSA-N cilastatin Chemical group CC1(C)C[C@@H]1C(=O)N\C(=C/CCCCSC[C@H](N)C(O)=O)C(O)=O DHSUYTOATWAVLW-WFVMDLQDSA-N 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- 125000000259 cinnolinyl group Chemical group N1=NC(=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 229940126212 compound 17a Drugs 0.000 description 1
- 229940125846 compound 25 Drugs 0.000 description 1
- 229940125851 compound 27 Drugs 0.000 description 1
- 229940127204 compound 29 Drugs 0.000 description 1
- 229940125877 compound 31 Drugs 0.000 description 1
- 229940125878 compound 36 Drugs 0.000 description 1
- 229940125807 compound 37 Drugs 0.000 description 1
- 229940127573 compound 38 Drugs 0.000 description 1
- 229940126540 compound 41 Drugs 0.000 description 1
- 229940125936 compound 42 Drugs 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000000973 cosmetic coloring agent Substances 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 229930003836 cresol Natural products 0.000 description 1
- 229940013361 cresol Drugs 0.000 description 1
- 229960005168 croscarmellose Drugs 0.000 description 1
- 239000001767 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 125000001651 cyanato group Chemical group [*]OC#N 0.000 description 1
- 125000004850 cyclobutylmethyl group Chemical group C1(CCC1)C* 0.000 description 1
- 125000006622 cycloheptylmethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004210 cyclohexylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004851 cyclopentylmethyl group Chemical group C1(CCCC1)C* 0.000 description 1
- 150000001942 cyclopropanes Chemical class 0.000 description 1
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 238000006114 decarboxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 1
- DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N diclofenac Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001259 diclofenac Drugs 0.000 description 1
- XNYOSXARXANYPB-UHFFFAOYSA-N dicyclohexylborane Chemical compound C1CCCCC1BC1CCCCC1 XNYOSXARXANYPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000723 dihydrobenzofuranyl group Chemical group O1C(CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004852 dihydrofuranyl group Chemical group O1C(CC=C1)* 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- 125000005594 diketone group Chemical group 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- HRKQOINLCJTGBK-UHFFFAOYSA-L dioxidosulfate(2-) Chemical compound [O-]S[O-] HRKQOINLCJTGBK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000005879 dioxolanyl group Chemical group 0.000 description 1
- GLJFFZOATODZQQ-XNOMRPDFSA-L disodium;(z)-2,3-diethylbut-2-enedioate Chemical compound [Na+].[Na+].CC\C(C([O-])=O)=C(/CC)C([O-])=O GLJFFZOATODZQQ-XNOMRPDFSA-L 0.000 description 1
- 239000003974 emollient agent Substances 0.000 description 1
- 239000008393 encapsulating agent Substances 0.000 description 1
- 238000011067 equilibration Methods 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000005678 ethenylene group Chemical group [H]C([*:1])=C([H])[*:2] 0.000 description 1
- 229960004667 ethyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000010944 ethyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001761 ethyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- KTWOOEGAPBSYNW-UHFFFAOYSA-N ferrocene Chemical compound [Fe+2].C=1C=C[CH-]C=1.C=1C=C[CH-]C=1 KTWOOEGAPBSYNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002222 fluorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 239000000989 food dye Substances 0.000 description 1
- 235000010855 food raising agent Nutrition 0.000 description 1
- ISXSFOPKZQZDAO-UHFFFAOYSA-N formaldehyde;sodium Chemical compound [Na].O=C ISXSFOPKZQZDAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 239000008369 fruit flavor Substances 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000001408 fungistatic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940083124 ganglion-blocking antiadrenergic secondary and tertiary amines Drugs 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004475 heteroaralkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004446 heteroarylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006038 hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000005980 hexynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 1
- 235000001050 hortel pimenta Nutrition 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M hydron;tetrabutylazanium;sulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000003165 hydrotropic effect Effects 0.000 description 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 description 1
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002636 imidazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- PQNFLJBBNBOBRQ-UHFFFAOYSA-N indane Chemical compound C1=CC=C2CCCC2=C1 PQNFLJBBNBOBRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 229910052738 indium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003387 indolinyl group Chemical group N1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007917 intracranial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGFYSGNNHQQTJW-UHFFFAOYSA-N iodonium Chemical compound [IH2+] MGFYSGNNHQQTJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 229910052741 iridium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001261 isocyanato group Chemical group *N=C=O 0.000 description 1
- 125000004594 isoindolinyl group Chemical group C1(NCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N isomaltotriose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O)O1 FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N 0.000 description 1
- 125000003253 isopropoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(O*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000654 isopropylidene group Chemical group C(C)(C)=* 0.000 description 1
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001810 isothiocyanato group Chemical group *N=C=S 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 230000000155 isotopic effect Effects 0.000 description 1
- 125000003965 isoxazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003971 isoxazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 1
- 239000006193 liquid solution Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- RENRQMCACQEWFC-UGKGYDQZSA-N lnp023 Chemical compound C1([C@H]2N(CC=3C=4C=CNC=4C(C)=CC=3OC)CC[C@@H](C2)OCC)=CC=C(C(O)=O)C=C1 RENRQMCACQEWFC-UGKGYDQZSA-N 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- WPBNNNQJVZRUHP-UHFFFAOYSA-L manganese(2+);methyl n-[[2-(methoxycarbonylcarbamothioylamino)phenyl]carbamothioyl]carbamate;n-[2-(sulfidocarbothioylamino)ethyl]carbamodithioate Chemical compound [Mn+2].[S-]C(=S)NCCNC([S-])=S.COC(=O)NC(=S)NC1=CC=CC=C1NC(=S)NC(=O)OC WPBNNNQJVZRUHP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 235000019988 mead Nutrition 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 229940041616 menthol Drugs 0.000 description 1
- 102000020235 metallo-beta-lactamase Human genes 0.000 description 1
- 108060004734 metallo-beta-lactamase Proteins 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- LGRLWUINFJPLSH-UHFFFAOYSA-N methanide Chemical compound [CH3-] LGRLWUINFJPLSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000015688 methicillin-resistant staphylococcus aureus infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 229940102396 methyl bromide Drugs 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- SNVLJLYUUXKWOJ-UHFFFAOYSA-N methylidenecarbene Chemical group C=[C] SNVLJLYUUXKWOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 229940041009 monobactams Drugs 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 230000004899 motility Effects 0.000 description 1
- 230000036457 multidrug resistance Effects 0.000 description 1
- WIDKTXGNSOORHA-CJHXQPGBSA-N n,n'-dibenzylethane-1,2-diamine;(2s,5r,6r)-3,3-dimethyl-7-oxo-6-[(2-phenylacetyl)amino]-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid;tetrahydrate Chemical compound O.O.O.O.C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1.N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1.N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 WIDKTXGNSOORHA-CJHXQPGBSA-N 0.000 description 1
- LPOIGVZLNWEGJG-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-5-(4-methylpiperazin-1-yl)-2-nitroaniline Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C(NCC=2C=CC=CC=2)=C1 LPOIGVZLNWEGJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001326 naphthylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N nifedipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- CTNZOGJNVIFEBA-UPSUJEDGSA-N nocardicin A Chemical compound C1=CC(OCC[C@@H](N)C(O)=O)=CC=C1C(=N\O)\C(=O)N[C@@H]1C(=O)N([C@@H](C(O)=O)C=2C=CC(O)=CC=2)C1 CTNZOGJNVIFEBA-UPSUJEDGSA-N 0.000 description 1
- CTNZOGJNVIFEBA-SCTDSRPQSA-N nocardicin A Natural products N[C@@H](CCOc1ccc(cc1)C(=NO)C(=O)N[C@@H]2CN([C@H](C(=O)O)c3ccc(O)cc3)C2=O)C(=O)O CTNZOGJNVIFEBA-SCTDSRPQSA-N 0.000 description 1
- 125000006574 non-aromatic ring group Chemical group 0.000 description 1
- SJYNFBVQFBRSIB-UHFFFAOYSA-N norbornadiene Chemical compound C1=CC2C=CC1C2 SJYNFBVQFBRSIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- 125000003261 o-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- PIDFDZJZLOTZTM-KHVQSSSXSA-N ombitasvir Chemical compound COC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NC1=CC=C([C@H]2N([C@@H](CC2)C=2C=CC(NC(=O)[C@H]3N(CCC3)C(=O)[C@@H](NC(=O)OC)C(C)C)=CC=2)C=2C=CC(=CC=2)C(C)(C)C)C=C1 PIDFDZJZLOTZTM-KHVQSSSXSA-N 0.000 description 1
- 239000002997 ophthalmic solution Substances 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- UWYHMGVUTGAWSP-JKIFEVAISA-N oxacillin Chemical compound N([C@@H]1C(N2[C@H](C(C)(C)S[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)C1=C(C)ON=C1C1=CC=CC=C1 UWYHMGVUTGAWSP-JKIFEVAISA-N 0.000 description 1
- 229960001019 oxacillin Drugs 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000160 oxazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005968 oxazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003551 oxepanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000466 oxiranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L palladium(II) chloride Chemical compound Cl[Pd]Cl PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229950011346 panipenem Drugs 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000003961 penetration enhancing agent Substances 0.000 description 1
- 125000002255 pentenyl group Chemical group C(=CCCC)* 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 125000005981 pentynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007967 peppermint flavor Substances 0.000 description 1
- KHIWWQKSHDUIBK-UHFFFAOYSA-N periodic acid Chemical compound OI(=O)(=O)=O KHIWWQKSHDUIBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000008017 pharmaceutical colorant Substances 0.000 description 1
- 229960003742 phenol Drugs 0.000 description 1
- XEBWQGVWTUSTLN-UHFFFAOYSA-M phenylmercury acetate Chemical compound CC(=O)O[Hg]C1=CC=CC=C1 XEBWQGVWTUSTLN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 125000004592 phthalazinyl group Chemical group C1(=NN=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000005633 phthalidyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 229930006728 pinane Natural products 0.000 description 1
- XOKSLPVRUOBDEW-UHFFFAOYSA-N pinane of uncertain configuration Natural products CC1CCC2C(C)(C)C1C2 XOKSLPVRUOBDEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004482 piperidin-4-yl group Chemical group N1CCC(CC1)* 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 1
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 1
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229920006146 polyetheresteramide block copolymer Polymers 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 1
- 229940100467 polyvinyl acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 102000007739 porin activity proteins Human genes 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000008057 potassium phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 229940027836 primaxin Drugs 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 125000001325 propanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001698 pyrogenic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 229910052761 rare earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000003340 retarding agent Substances 0.000 description 1
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 description 1
- JDNQPKBFOBQRBN-UHFFFAOYSA-N ruthenium monohydride Chemical compound [RuH] JDNQPKBFOBQRBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 235000002020 sage Nutrition 0.000 description 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 1
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- HLBBKKJFGFRGMU-UHFFFAOYSA-M sodium formate Chemical compound [Na+].[O-]C=O HLBBKKJFGFRGMU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000019254 sodium formate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- KSAVQLQVUXSOCR-UHFFFAOYSA-M sodium lauroyl sarcosinate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCC(=O)N(C)CC([O-])=O KSAVQLQVUXSOCR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229940001584 sodium metabisulfite Drugs 0.000 description 1
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 235000011008 sodium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940001474 sodium thiosulfate Drugs 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- YNJORDSKPXMABC-UHFFFAOYSA-M sodium;2-hydroxypropane-2-sulfonate Chemical compound [Na+].CC(C)(O)S([O-])(=O)=O YNJORDSKPXMABC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 238000012916 structural analysis Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 125000004426 substituted alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 238000012385 systemic delivery Methods 0.000 description 1
- BFSBNVPBVGFFCF-WDOVLDDZSA-N tabtoxin Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC[C@]1(O)CNC1=O BFSBNVPBVGFFCF-WDOVLDDZSA-N 0.000 description 1
- 108010055631 tabtoxin Proteins 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 125000004213 tert-butoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(O*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003507 tetrahydrothiofenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004632 tetrahydrothiopyranyl group Chemical group S1C(CCCC1)* 0.000 description 1
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001984 thiazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002769 thiazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001583 thiepanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000858 thiocyanato group Chemical group *SC#N 0.000 description 1
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000036962 time dependent Effects 0.000 description 1
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 1
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000004306 triazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- IHZAEIHJPNTART-UHFFFAOYSA-N tribromofluoromethane Chemical compound FC(Br)(Br)Br IHZAEIHJPNTART-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002827 triflate group Chemical group FC(S(=O)(=O)O*)(F)F 0.000 description 1
- PBIMIGNDTBRRPI-UHFFFAOYSA-N trifluoro borate Chemical compound FOB(OF)OF PBIMIGNDTBRRPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N tripropylamine Chemical compound CCCN(CCC)CCC YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052721 tungsten Inorganic materials 0.000 description 1
- 241001148471 unidentified anaerobic bacterium Species 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 150000003952 β-lactams Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic System
- C07F5/02—Boron compounds
- C07F5/05—Cyclic compounds having at least one ring containing boron but no carbon in the ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/407—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. ketorolac, physostigmine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4196—1,2,4-Triazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
- A61K31/426—1,3-Thiazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/69—Boron compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic System
- C07F5/02—Boron compounds
- C07F5/025—Boronic and borinic acid compounds
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Abstract
В даній заявці запропоновані композиції протимікробних сполук, фармацевтичні композиції, спосіб їх застосування й одержання. Деякі варіанти реалізації стосуються похідних боронової кислоти та їх застосування як терапевтичних агентів, наприклад інгібіторів β-лактамаз (BLIs).
Description
(57) Реферат:
В даній заявці запропоновані композиції протимікробних сполук, фармацевтичні композиції, спосіб їх застосування й одержання. Деякі варіанти реалізації стосуються похідних боронової кислоти та їх застосування як терапевтичних агентів, наприклад інгібіторів В-лактамаз (ВІ І5).
РІВЕНЬ ТЕХНІКИ
Область техніки
ЇО00О1| Дана заявка відноситься до областей хімії та медицини. Більше конкретно, дана заявка відноситься до протимікробних сполук на основі боронової кислоти, композицій, їх одержання та їх застосування в якості терапевтичних агентів.
Опис рівня техніки (0002) Протягом останньої половини століття антибіотики є ефективними засобами для лікування інфекційних захворювань. З моменту розробки антибіотикотерапії до кінця 1980-х років у розвинених країнах бактеріальні інфекції перебували практично під повним контролем.
Однак в результаті впливу, викликаного застосуванням антибіотиків, широко поширилися механізми множинної стійкості, і вони загрожують клінічній цінності антибактеріальної терапії.
Збільшення кількості стійких до антибіотиків штамів стало особливо поширене у великих лікарнях і центрах з догляду. Наслідки збільшення кількості стійких штамів включають більше високу захворюваність та смертність, більше тривалу госпіталізацію пацієнтів і збільшення витрат на лікування.
ЇО00О3| Різні бактерії у процесі еволюції придбали здатність виробляти ферменти, дезактивуючі Д-лактами, а саме р-лактамази, які протидіють ефективності різних ВД-лактамних антибіотиків. В-лактамази можуть бути об'єднані в 4 класи залежно від їх амінокислотних послідовностей, а саме в класи А, В, С і 0 згідно з класифікацією Атрбіег. Ферменти класів А, С і
О включають рД-лактамази, які містять в активному центрі серин, ферменти класу В зустрічаються рідше, і вони є 7п-залежними. Зазначені ферменти каталізують хімічне розкладання р-лактамних антибіотиків, у результаті чого вони втрачають активність. Деякі Д- лактамази можуть переноситися всередині та між різними штамами і видами бактерій. Швидке поширення бактеріальної стійкості й еволюція полірезистентних штамів серйозно обмежують доступні варіанти лікування В-лактамами.
І0004| Збільшення числа штамів бактерій, які експресують Д-лактамазу класу 0, таких як
Асіпеорасіег раштаппії, стало зростаючою погрозою, пов'язаною з множинною лікарською стійкістю. Штами А. Баштаппії експресують р-лактамази класів А, С і 0. р-лактамази класу 0, такі як сімейства оксацилінази (ОХА), є особливо ефективними при руйнуванні ВД-лактамних
Зо антибіотиків типу карбапенемів, наприклад іміпенему, що являє собою активний компонент типу карбапенемів у складі Примаксину (РгітахіпФ) від МетгеК (Мопіеїоиг, К. еї аї., Стї. Саге Мигї5е 2008, 28, 15; Реге?, Е. єї аіІ., Ехреп Вему. Апії Іптесі. Тег. 2008, 6, 269; Вои, а.; Мапіпе2-Веап,
У., Апійтістор. Адепів Спетоїйег. 2000, 40, 428. 2006, 50, 2280; Вои, а. еї аї., У. Апіітісгоб.
Адепіз СПептоїйег. 2000, 44, 1556). Це створило актуальну погрозу для ефективного застосування лікарських засобів зазначеної категорії для лікування та запобігання бактеріальних інфекцій. І дійсно, число внесених у каталоги р-лактамаз на основі серину різко збільшилося від менше десяти в 1970-х роках до більше 300 варіантів. Зазначені проблеми сприяли розробці п'яти «поколінь» цефалоспоринів. При первісному впровадженні в клінічну практику цефалоспорини розширеного спектра були стійкі до гідролізу під дією переважних р- лактамаз класу А ТЕМ-1 ї 5НМУ-1. Однак розвиток стійких штамів шляхом замін окремих амінокислот в ТЕМ-1 ї 5НМУ-1 у процесі еволюції призвів до появи фенотипу В-лактамаз розширеного спектра (Е5БВІ). 0005) Недавно з'явилися нові р-лактамази, які гідролізують протимікробні засоби класу карбапенемів, включаючи іміпенем, біапенем, дорипенем, меропенем й ертапенем, а також інші
В-лактамні антибіотики. Зазначені карбапенемази належать до молекулярних класів А, В і 0.
Карбапенемази класу А типу КРОС (КіІерзіеа рпештопіає саграрепетазе) головним чином виявляються в КіІерзіеПа рпештопіає, але в цей час їх наявність також відзначена в інших бактерій сімейства Епіегорасіегіасеає, Рзепдотопаб5 аегидіпоза й Асіпефобасіег Баштаппії.
Карбапенемаза типу КРОС була вперше описана в 1996 році у Північній Кароліні, але з тих пір одержала широке поширення в США. Особливі проблеми вона викликала в районі Нью-Йорка, де було представлено декілька звітів про її поширення у великих лікарнях і захворюваності пацієнтів. Крім того, зазначені ферменти недавно були зареєстровані у Франції, Греції, Швеції,
Великобританії, і спалах пов'язаної з ними інфекції недавно був відзначений в Німеччині.
Лікування інфекцій, викликаних стійкими штамами, із застосуванням карбапенемів може мати несприятливі результати. (0006) Цинк-залежні метало-р-лактамази класу В головним чином представлені типами МІМ,
ІМР ї МОМ. ІМР- і МІМ-продукуючі К. рпештопіа були вперше виявлені в 1990-х роках в Японії та в 2001 році у Південній Європі, відповідно. ІМР-позитивні штами як і раніше часто зустрічаються в Японії, а також викликали внутрішньолікарняні спалахи в Китаї й Австралії. Однак поширення бо ІМР-продукуючих бактерій сімейства Епіегорасіегіасеае в інших країнах світу, очевидно, певною мірою обмежене. МІМ-продукуючі ентеробактерії нерідко можуть бути виділені в середземноморських країнах, що досягає масштабів епідемії в Греції. Частота виділення МІМ- продукуючих штамів залишається низкою у Північній Європі та в США. У протилежність цьому, характерною рисою ізолятів МОМ-продукуючих К. рпештопіа було їхнє швидке поширення з епіцентру, Індійського субконтиненту, в Західну Європу, Північну Америку, Австралію та на
Далекий Схід. Більше того, гени МОМ швидко поширилися серед різних видів бактерій, відмінних від К. рпештопіа.
Ї0007| Плазмід-експресовані карбапенемази класу О відносяться до типу ОХА-48. ОХА-48- продукуючі К. рпештопіа були вперше виявлені в Туреччині в 2001 році. Середній Схід і
Північна Африка залишаються основними вогнищами зараження. Однак недавнє виділення організмів, які продукують карбапенемази типу ОХА-48, в Індії, Сенегалі й Аргентині свідчить про можливість глобального поширення. Виділення ОХА-48 у бактерій, відмінних від К. рпештопіа, підкреслює потенціал ОХА-48 до поширення.
І0008| Лікування інфекцій, викликаних штамами, які продукують кожну із зазначених карбапенема»з, із застосуванням карбапенемів може мати невеликий ефект.
І0009| Інший механізм опосередкованої В-лактамазами стійкості до карбапенемів включає комбінацію механізмів проникності або відтоку разом з гіперпродукцією бета-лактамаз. Одним із прикладів є втрата порину разом з гіперпродукцією бета-лактамази атрс, в результаті чого виникає стійкість до іміпенему в Рзхепдотопах5 аегидіпоза. В результаті підвищеної експресії ефлюксних насосів разом з гіперпродукцією В-лактамази атрс також може виникнути стійкість до карбапенему, такому як меропенем. 0010) Таким чином, існує необхідність у поліпшених інгібіторах р-лактамаз (ВІ І5).
КОРОТКИЙ ОПИС ВИНАХОДУ
0011) Деякі варіанти реалізації, описані у даному документі, відносяться до сполук, що мають структуру формули І або ІЇ, або їх фармацевтично прийнятних солей: ва в ва в? з-д 1 т вх 1 т вошОох нещ й 1"Вв-уг2 й ів
Кк Кк М / У в/ в/з
І Пп де
Ж являє собою М або СЕ";
Ко) т являє собою ціле число, що становить 0 або 1; (а)
В2 ї ВЗ разом з атомами, до яких вони приєднані, утворюють конденсоване кільце або кільцеву систему, вибрану з групи, що складається з Сзукарбоциклілу, 3-10-членного гетероциклілу, Св-ло арилу та 5-10 членного гетероарилу, кожний з яких необов'язково заміщений одним або більше Р», і кожний з Е", В", Ваг ї Е? незалежно вибраний з групи, що складається з Н, аміно, галогену, ціано, гідрокси, необов'язково заміщеного Сів алкілу, необов'язково заміщеного Сі-6 галогеналкілу, необов'язково заміщеного Сіє оалкокси, необов'язково заміщеного Сі-6 галогеналкокси, необов'язково заміщеного (Сі-є алкоксі)С:-є алкілу, необов'язково заміщеного бло алкенілу, необов'язково заміщеного Сг-оалкінілу, необов'язково заміщеного Сз.7 карбоциклілу, необов'язково заміщеного 3-10-ч-ленного гетероциклілу, необов'язково заміщеного Св-осарилу, необов'язково заміщеного 5-10-членного гетероарилу, необов'язково заміщеного (Сзукарбоцикліл)С:-валкілу, необов'язково заміщеного (3-10-членного гетероцикліл)С:-валкілу, необов'язково заміщеного (Св-іосарил)Сі-валкілу, (Св-ло арил)Сі-валкокси, необов'язково заміщеного (5-10-членного гетероарил)С|і-валкілу, ацилу, С-карбокси, О-карбокси,
С-амідо, М-амідо, 5-сульфонамідо, М-сульфонамідо, -582,. -С(ОХСНг)оз5Ве, -С(ОХ(СНг) 1, -
МмА'С(О)МВИВе, -МА'Б(О)2гМв'Не, -С(-МАе)Ве, -С(-МАе)МА Ве, -МА'ЄвВе(-Мве), -МВІС(-МАе)МВ НВ, - 5(ОХСН») 1-38: і -МВІ5(О)2МВОНУ; або (5)
ВЗ ії В" разом з атомами, до яких вони приєднані, утворюють спіроциклічне кільце або кільцеву систему, вибрану з групи, що складається з Сз7укарбоциклілу та 3-10-членного гетероциклілу, кожний з яких необов'язково заміщений одним або більше Р», і кожний з ЕК", В-, Ве і Р? незалежно вибраний з групи, що складається з Н, аміно, галогену, ціано, гідрокси, необов'язково заміщеного Сів алкілу, необов'язково заміщеного Сі-6 галогеналкілу, необов'язково заміщеного Сіє оалкокси, необов'язково заміщеного Сі-6 галогеналкокси, необов'язково заміщеного (Сі-є алкоксі)С:-є алкілу, необов'язково заміщеного
Сг-лоалкенілу, необов'язково заміщеного Сг-оалкінілу, необов'язково заміщеного /Сз-7 карбоциклілу, необов'язково заміщеного 3-10-ч-ленного гетероциклілу, необов'язково заміщеного Св-осарилу, необов'язково заміщеного 5-10-членного гетероарилу, необов'язково заміщеного (Сзукарбоцикліл)С:-валкілу, необов'язково заміщеного (3-10-членного гетероцикліл)С:-валкілу, необов'язково заміщеного (Св-іосарил)Сі-валкілу, (Св-ло арил)Сі-валкокси, необов'язково заміщеного (5-10-членного гетероарил)С|і-валкілу, ацилу, С-карбокси, О-карбокси,
С-амідо, М-амідо, 5-сульфонамідо, М-сульфонамідо, -5852,. -С(ОХСНг)озеНе, -С(ОХСНг) 1-3, -
МАС(ОМВ' НА», -«МА(О)2МААе, -С(-МАе)ве, -С(-МАгМВН», -МАСВе(-МВе), -МВІС(-МАг)МАНВ, -
З(О)Х(СНг) 1-8: ї -МА'Є(О)гМА ОН; або (с)
А Її В? разом з атомами, до яких вони приєднані, утворюють спіроциклічне кільце або кільцеву систему, вибрану з групи, що складається з Сз7укарбоциклілу та 3-10-членного гетероциклілу, кожний з яких необов'язково заміщений одним або більше Р», і кожний з БЕЗ, В", В2г ї Е? незалежно вибраний з групи, що складається з Н, аміно, галогену, ціано, гідрокси, необов'язково заміщеного Сів алкілу, необов'язково заміщеного Сі-6 галогеналкілу, необов'язково заміщеного Сів оалкокси, необов'язково заміщеного Сі-6 галогеналкокси, необов'язково заміщеного (Сі-є алкоксі)С:-є алкілу, необов'язково заміщеного
Сг-лоалкенілу, необов'язково заміщеного Сг-оалкінілу, необов'язково заміщеного /Сз-7 карбоциклілу, необов'язково заміщеного 3-10-ч-ленного гетероциклілу, необов'язково заміщеного Св-осарилу, необов'язково заміщеного 5-10-членного гетероарилу, необов'язково заміщеного (Сзукарбоцикліл)С:-валкілу, необов'язково заміщеного (3-10-членного гетероцикліл)С:-валкілу, необов'язково заміщеного (Св-іосарил)Сі-валкілу, (Св-ло арил)Сі-валкокси, необов'язково заміщеного (5-10-членного гетероарил)С|і-валкілу, ацилу, С-карбокси, О-карбокси,
С-амідо, М-амідо, 5-сульфонамідо, М-сульфонамідо, -582,. -С(ОХСНг)оз5Ве, -С(ОХ(СНг) 1, -
МмА'С(О)МВИВе, -МА'Б(О)2гМв'Не, -С(-МАе)Ве, -С(-МАе)МА Ве, -МА'ЄвВе(-Мве), -МВІС(-МАе)МВ НВ, - (Осн) зве і -МА'Є(О)2МА ОВУ; або (9)
Ва ї КЕ? разом з атомами, до яких вони приєднані, утворюють спіроциклічне кільце або кільцеву систему, вибрану з групи, що складається з Сз7укарбоциклілу та 3-10-членного гетероциклілу, кожний з яких необов'язково заміщений одним або більше Р», і кожний з КК", В-, ВЗ ії КЕ" незалежно вибраний з групи, що складається з Н, аміно, галогену, ціано, гідрокси, необов'язково заміщеного Сів алкілу, необов'язково заміщеного Сі-6 галогеналкілу, необов'язково заміщеного Сіє оалкокси, необов'язково заміщеного Сі-6 галогеналкокси, необов'язково заміщеного (С -в алкоксі)С:-в алкілу, необов'язково заміщеного С2- іосалкенілу, необов'язково заміщеного Сг-ісалкінілу, необов'язково заміщеного Сз.7 карбоциклілу, необов'язково заміщеного 3-10-членного гетероциклілу, необов'язково заміщеного Св-оарилу, необов'язково заміщеного //5-10-членного гетероарилу, необов'язково заміщеного (Сз--зкарбоцикліл)Сі-валкілу, необов'язково заміщеного (3-10-членного гетероцикліл)С:-валкілу, необов'язково заміщеного (Св-лоарил)Сівалкілу, (Свєло арил)Сівалкокси, необов'язково заміщеного (5-10-членного гетероарил)Сі-валкілу, ацилу, С-карбокси, О-карбокси, С-амідо, М- амідо, 5-сульфонамідо, М-сульфонамідо, -582, -«С(ОХСНг)озеНе, -«СОХСН?г) 1-38, -МВ'С(О)МАА, -МАБ(О)2МВНе, -С(-МАе)Ве, -С(-МАг)МАиВе, -МАС Ве(- Ме), -«МАС(-МАе)ІМВНе, -(ОХ СН) зве і -
МАЗ(О)2МАОНУ; або (є)
Ве ї В разом з атомами, до яких вони приєднані, утворюють конденсоване кільце або кільцеву систему, вибрану з групи, що складається з Сз7 карбоциклілу, 3-10-членного гетероциклілу, Свло арилу та 5-10-членного гетероарилу, кожний з яких необов'язково заміщений одним або більше Р», і кожний з Е", В, ВЗ ї Е? незалежно вибраний з групи, що складається з Н, аміно, галогену, ціано, гідрокси, необов'язково заміщеного Сів алкілу, необов'язково заміщеного Сі-6 галогеналкілу, необов'язково заміщеного Сіє оалкокси, необов'язково заміщеного Сі-6 галогеналкокси, необов'язково заміщеного (С -в алкоксі)С:-в алкілу, необов'язково заміщеного С2- іосалкенілу, необов'язково заміщеного Сг-ісалкінілу, необов'язково заміщеного Сз.7 карбоциклілу, необов'язково заміщеного 3-10-членного гетероциклілу, необов'язково заміщеного Св-оарилу, необов'язково заміщеного //5-10-членного гетероарилу, необов'язково заміщеного 60 (Сз--карбоцикліл)Сі-валкілу, необов'язково заміщеного (3-10-членного гетероцикліл)С:-валкілу,
необов'язково заміщеного (Св-лоарил)Сівалкілу, (Свєло арил)Сівалкокси, необов'язково заміщеного (5-10-членного гетероарил)Сі-валкілу, ацилу, С-карбокси, О-карбокси, С-амідо, М- амідо, 5-сульфонамідо, М-сульфонамідо, -582, -«СОХСНг)озНве, -ФКОХСНг) 1-89, -МВ'Є(О)МВІВ, -МА'(О)2Мв Ве, -С(-Мве)ве, -«С(-МАеМВ Ве, -«МВіС ВУ - Ме), -МАС(-МАе)ІМАВе, -(О)(СН?г) 1 зе і -
МА Б(О2гМНОНе;
В: являє собою -У5(СНг)-а;
Ї являє собою ціле число, що становить 0 або 1;
С вибраний з групи, що складається з Н, аміно, галогену, ціано, гідрокси, необов'язково заміщеного Сі-вє алкілу, необов'язково заміщеного Сі-є галогеналкілу, необов'язково заміщеного
Сі алкокси, необов'язково заміщеного Сі-є галогеналкокси, необов'язково заміщеного (С1-6 алкоксі)Сі- оалкілу, необов'язково заміщеного Сг-оалкенілу, необов'язково заміщеного
Сг-іосалкінілу, необов'язково заміщеного Сз-7 карбоциклілу, необов'язково заміщеного 3-10- членного гетероциклілу, необов'язково заміщеного Св-оарилу, необов'язково заміщеного 5-10- членного гетероарилу, необов'язково заміщеного (Сз-7 карбоцикліл)С:-валкілу, необов'язково заміщеного (3-10-членного гетероцикліл) С.і-валкілу, необов'язково заміщеного (Св-лосарил)
Сівалкілу, (Св-лоарил)Сі-єалкокси, необов'язково заміщеного (5-10--ленного гетероарил)
С:-валкілу, ацилу, С-карбокси, О-карбокси, С-амідо, М-амідо, 5-сульфонамідо, М-сульфонамідо, -58е, -Ф(ОХСНг)юзеАе, -С(ОХСНг)і ВУ, 0 -МА'С(О)МАВе, 0 -МА'(О)2МАЯе, -С(-МА2)Ае, ОС- с(-МАе)мАиВ», -МВ'ЄВУ- Ме), -МВІС(-МАе)МВНе, -(ОХСНг) 1-38: ії -МВІБ(О)2МАВ ОВУ;
А вибраний з групи, що складається з Сз-; карбоциклілу, 3-10-членного гетероциклілу,
Св-оарилу та 5-10-ч-ленного гетероарилу, кожний з яких необов'язково заміщений одним або більше К"2;
ВУ вибраний з групи, що складається з Н, галогену, необов'язково заміщеного Сз-в алкілу,
ОН, -С(О)ОК, необов'язково заміщеного Сів алкокси, аміно, -М(ОРН8)ВАУ, необов'язково заміщеного С:-є алкілтіолу, С-амідо, 5-сульфонамідо, СМ, сульфінілу, сульфонілу й ізостера карбонової кислоти;
К вибраний з групи, що складається з Н, Сі. о алкілу, -СВ'ЯВПТОС(О) Со алкілу, -СВ'"ВПОС(О)Сз-карбоциклілу,8 -СВ'ЄНПОС(О)(3-7--ленного гетероциклілу), -СВ'ЄВПОС(О)
Сг-валкоксіалкілу, -СВОВпОС(О)ОС :оалкілу, -СВ'ЄВПОС(О)ОСз-карбоциклілу, зо 0 -СВ'єД"ОС(0)0(3-7-членного гетероциклілу), -СВ'ЄВПОС(О)ОСг-валкоксіалкілу, -СВ'"ВПОС(О)Св-іоарилу, -СВ'ЄВПОС(О)» Св-о арилу, -СВ'єВ"О(О)МА ЗА, -САовпОоС(О)О(СН»г) з С(О)МА ЗА, -СНовпОС(О)О(СНг)2-зОС(О)С а алкілу, і) о-4
Й
-СВ'В"ОС(О)Ю(СНг)І зС(0)ОС: « алкілу, -«СВ'ЄВ"'ОС(ОХСНг)ї ЗОС(О) С: « алкілу та в".
В' вибраний з групи, що складається з -ОН, необов'язково заміщеного С.-в алкокси, аміно та з5 0 -МЖ(ОВУВУ; кожний КЗ ї Е? незалежно вибраний з групи, що складається з Н, галогену, необов'язково заміщеного С.і-залкілу, необов'язково заміщеного Сз-7 карбоциклілу, необов'язково заміщеного 3- 10-членного гетероциклілу, необов'язково заміщеного Св-осарилу та необов'язково заміщеного 5-10-членного гетероарилу; кожний Ко ї КЕ" незалежно вибраний з групи, що складається з Н, необов'язково заміщеного
Сі-алкілу, необов'язково заміщеного Сз- карбоциклілу, необов'язково заміщеного 3-10- членного гетероциклілу, необов'язково заміщеного Св-оарилу та необов'язково заміщеного 5- 10-членного гетероарилу;
В"? вибраний з групи, що складається з водню, аміно, галогену, ціано, гідрокси, необов'язково заміщеного Сів алкілу, необов'язково заміщеного Сі- галогеналкілу, необов'язково заміщеного Сів алкокси, необов'язково заміщеного С:- галогеналкокси, необов'язково заміщеного (Сі- алкоксі)Сі- алкілу, необов'язково заміщеного Сг-салкенілу, необов'язково заміщеного Сг-оалкінілу, необов'язково заміщеного Сз; карбоциклілу, необов'язково заміщеного 3-10-членного гетероциклілу, необов'язково заміщеного Св-оарилу, необов'язково заміщеного 5-10--ленного гетероарилу, необов'язково заміщеного (Сз-7 карбоцикліл)С:і-вєалкілу, необов'язково заміщеного (3-10-членного гетероцикліл) С|і-валкілу, необов'язково заміщеного /(Свлоарил)С:і-валкілу, (Свє-лосарил)Сівалкокси, необов'язково заміщеного (5-10-членного гетероарил)Сі-валкілу, ацилу, С-карбокси, О-карбокси, С-амідо, М- амідо, 5З-сульфонамідо, М-сульфонамідо, сульфгідрилу, -С(О)(СНг)озеАе, -С(ОХСН2) з, -
МмА'С(О)МВИВе, -МА'Б(О)2гМв'Не, -С(-МАе)Ве, -С(-МАе)МА Ве, -МА'ЄвВе(-Мве), -МВІС(-МАе)МВ НВ, - (Осн) 1-3 8е, -МВ'З(О)2МА ОВ ї ««СНг)р-У9(СНг)ак;
кожний КЗ і Е"є незалежно вибраний з групи, що складається з Н, необов'язково заміщеного
Сівалкілу, необов'язково заміщеного Сз- карбоциклілу, необов'язково заміщеного 3-10- членного гетероциклілу, необов'язково заміщеного Св-оарилу та необов'язково заміщеного 5- 10-членного гетероарилу;
В" являє собою необов'язково заміщений С-в алкіл;
Уг вибраний з групи, що складається з -О-, -5- і -МАУ-;
УЗ вибраний з групи, що складається з -ОН, -5Н і -МНА?;
У" вибраний з групи, що складається з -ОН, необов'язково заміщеного С.-в алкокси, аміно та -МОНУ) ВУ; і
У» вибраний з групи, що складається з -5-, -5(0)-, -5(0)2-, -О-, -СВІНо- і -МНАе-, або У5 відсутній; ув вибраний з групи, що складається з -5-, -5(0)-, -5(0)2-, -О-, -СВІВ- і -МВ-;
К вибраний з групи, що складається з С-амідо; М-амідо; 5-сульфонамідо; М-сульфонамідо; -
МАС(ОМВ Не; -МАБ(О)2МАНе; -С(-Мве)ве; -С(-МА)МАНе; -МА'ЄВУ-МАе);. -МАС(-МАг)МВНо;
С..« алкілу, необов'язково заміщеного 0-2 замісниками, вибраними з групи, що складається з
Сі. алкокси, аміно, галогену, С-амідо та М-амідо; Св-о арилу, необов'язково заміщеного 0-2 замісниками, вибраними з групи, що складається з С-4« алкілу, С:-4 алкокси, аміно, галогену, С- амідо та М-амідо; Сз-7 карбоциклілу, необов'язково заміщеного 0-2 замісниками, вибраними з групи, що складається з Сз-4 алкілу, Сі-4 алкокси, аміно, галогену, С-амідо та М-амідо; 5-10- членного гетероарилу, необов'язково заміщеного 0-2 замісниками, вибраними з групи, що складається з С.-4 алкілу, С:і-4 алкокси, аміно, галогену, С-амідо та М-амідо; і 3-10-ч-ленного гетероциклілу, необов'язково заміщеного 0-2 замісниками, вибраними з групи, що складається з
С..« алкілу, С:і-4 алкокси, аміно, галогену, С-амідо та М-амідо; кожний БК, НУ, Ве, В'ї Ко незалежно вибраний з групи, що складається з Н, галогену, необов'язково заміщеного Сі-алкілу, необов'язково заміщеного Сз; карбоциклілу, необов'язково заміщеного 3-10-ч-ленного гетероциклілу, необов'язково заміщеного Св-сарилу та необов'язково заміщеного 5-10-ч-ленного гетероарилу; і кожний р і д незалежно становить 0 або 1. 0012) Деякі варіанти реалізації, описані у даному документі, відносяться до сполук, що
Зо мають структуру формули ПІ або ІМ, або їх фармацевтично прийнятних солей: ва в? ка дк?
З ї ВЗ . в | т
В св у? св / у в в! З ш ІУ де (а) кожний з К2 і КЗ незалежно вибраний з групи, що складається з Н, аміно, галогену, ціано, гідрокси, необов'язково заміщеного Сі-є алкілу, необов'язково заміщеного Сі-6є галогеналкілу, необов'язково заміщеного Сів алкокси, необов'язково заміщеного С:- галогеналкокси, необов'язково заміщеного (Сі- алкоксі)Сі- алкілу, необов'язково заміщеного Сг-салкенілу, необов'язково заміщеного Сг-оалкінілу, необов'язково заміщеного Сз; карбоциклілу, необов'язково заміщеного 3-10-членного гетероциклілу, необов'язково заміщеного Св-оарилу, необов'язково заміщеного 5-10-ч-ленного гетероарилу, необов'язково заміщеного (Сз- 7ткарбоцикліл)Сі-алкілу, необов'язково заміщеного (3-10-членного гетероцикліл)С|і-валкілу, необов'язково заміщеного (Св-лоарил)Сівалкілу, (Свєло арил)Сівалкокси, необов'язково заміщеного (5-10-членного гетероарил)Сі-валкілу, ацилу, С-карбокси, О-карбокси, С-амідо, М- амідо, 5-сульфонамідо, М-сульфонамідо, -582, -«С(ОХСНг)озеНе, -«СОХСН?г) 1-38, -МВ'С(О)МАА, -МАБ(О)2МВНе, -С(-МАе)Ве, -С(-МАг)МАиВе, -МАС Ве(- Ме), -«МАС(-МАе)ІМВНе, -(ОХ СН) зве і -
МАЗ(О)2г-МА ОВУ, або ВЗ і ВЗ разом з атомами, до яких вони приєднані, утворюють конденсоване кільце або кільцеву систему, вибрану з групи, що складається з Сз.7карбоциклілу, 3-10-членного гетероциклілу, Свло арилу та 5-10-членного гетероарилу, кожний з яких необов'язково
БО заміщений одним або більше Р»; т являє собою ціле число, що становить 0 або 1; і кожний Ка і В? незалежно вибраний з групи, що складається з Н, аміно, галогену, ціано,
гідрокси, необов'язково заміщеного Сі-є алкілу, необов'язково заміщеного Сі-6 галогеналкілу, необов'язково заміщеного Сів алкокси, необов'язково заміщеного С:- галогеналкокси, необов'язково заміщеного (Сі- алкоксі)Сі- алкілу, необов'язково заміщеного Сг-салкенілу, необов'язково заміщеного Сг-оалкінілу, необов'язково заміщеного Сз; карбоциклілу, необов'язково заміщеного 3-10-членного гетероциклілу, необов'язково заміщеного Св-оарилу, необов'язково заміщеного //5-10-членного гетероарилу, необов'язково заміщеного (Сз--зкарбоцикліл)Сі-валкілу, необов'язково заміщеного (3-10-членного гетероцикліл)С:-валкілу, необов'язково заміщеного (Св-лоарил)Сівалкілу, (Свєло арил)Сівалкокси, необов'язково заміщеного (5-10-членного гетероарил)Сі-валкілу, ацилу, С-карбокси, О-карбокси, С-амідо, М- амідо, 5-сульфонамідо, М-сульфонамідо, -582, -«С(ОХСНг)озеНе, -«СОХСН?г) 1-38, -МВ'С(О)МАА, -МАБ(О)2МВНе, -С(-МАе)Ве, -С(-МАг)МАиВе, -МАС Ве(- Ме), -«МАС(-МАе)ІМВНе, -(ОХ СН) зве і -
МАБ(О)26МАОНУ, або Кз ї Ре разом з атомами, до яких вони приєднані, утворюють спірокільце або спірокільцеву систему, вибрану з групи, що складається з Сз.7карбоциклілу та 3-10-ч-ленного гетероциклілу, кожний з яких необов'язково заміщений одним або більше К?; або (Б) т становить 1;
Ва ї ВЗ разом з атомами, до яких вони приєднані, утворюють конденсоване кільце або кільцеву систему, вибрану з групи, що складається з Сз7укарбоциклілу та 3-10-членного гетероциклілу, кожний з яких необов'язково заміщений одним або більше КЕ»; і кожний К2 і 2? незалежно вибраний з групи, що складається з Н, аміно, галогену, ціано, гідрокси, необов'язково заміщеного Сі-є алкілу, необов'язково заміщеного Сі-6 галогеналкілу, необов'язково заміщеного Сів алкокси, необов'язково заміщеного С:- галогеналкокси, необов'язково заміщеного (Сі- алкоксі)Сі- алкілу, необов'язково заміщеного Сг-салкенілу, необов'язково заміщеного Сг-оалкінілу, необов'язково заміщеного Сз; карбоциклілу, необов'язково заміщеного 3-10-членного гетероциклілу, необов'язково заміщеного Св-оарилу, необов'язково заміщеного 5-10--ленного гетероарилу, необов'язково заміщеного (Сз-7 карбоцикліл)С:і-вєалкілу, необов'язково заміщеного (3-10-членного гетероцикліл)С:-валкілу, необов'язково заміщеного (Св-лоарил)Сівалкілу, (Свєло арил)Сівалкокси, необов'язково заміщеного (5-10-членного гетероарил)Сі-валкілу, ацилу, С-карбокси, О-карбокси, С-амідо, М-
Зо амідо, 5-сульфонамідо, М-сульфонамідо, -582, -«СОХСНг)озНве, -ФКОХСНг) 1-89, -МВ'Є(О)МВІВ, -МА'(О)2Мв Ве, -С(-Мве)ве, -«С(-МАеМВ Ве, -«МВіС ВУ - Ме), -МАС(-МАе)ІМАВе, -(О)(СН?г) 1 зе і -
МАБЗ(О)2МАОНУ;
В5 являє собою -У5(СНгз-а;
Ї являє собою ціле число, що становить 0 або 1;
С вибраний з групи, що складається з Н, аміно, галогену, ціано, гідрокси, необов'язково заміщеного Сі-вє алкілу, необов'язково заміщеного Сі-є галогеналкілу, необов'язково заміщеного
Сі алкокси, необов'язково заміщеного Сі-є галогеналкокси, необов'язково заміщеного (С1-6 алкоксі)С1-є алкілу, необов'язково заміщеного Сг-салкенілу, необов'язково заміщеного С2-1о алкінілу, необов'язково заміщеного Сз-7 карбоциклілу, необов'язково заміщеного 3-10-членного гетероциклілу, необов'язково заміщеного Св-сарилу, необов'язково заміщеного 5-10-членного гетероарилу, необов'язково заміщеного (Сз-7 карбоцикліл)С:-валкілу, необов'язково заміщеного (3-10-ч-ленного гетероцикліл)у С.і-валкілу, необов'язково заміщеного (Св-оарил)С:-валкілу, (Св-лоарил)Сі-валкокси, необов'язково заміщеного (5-10-членного гетероарил)С:-валкілу, ацилу,
С-карбокси, О-карбокси, С-амідо, М-амідо, 5-сульфонамідо, М-сульфонамідо, -582, -«ССОХСНг)о-з 582, -С(ОХСН2)1-з 89, -МАС(О)МАИВ», -МА(О)2МВВ»8, -С(-МВе)ве, -С(-МАе)МВ'НВ», -«МА'СВе(-МНАе), -МВ'Є(-МАг)МААе, -(ОХСНг) 1-38 ії -«МА'Є(О)2МАОНУ;
А являє собою кільцеву систему, вибрану з групи, що складається з Сз-7 карбоциклілу, 3-10- членного гетероциклілу, Св-осарилу та 5-10-членного гетероарилу, кожний з яких необов'язково заміщений одним або більше В'2;
В? вибраний з групи, що складається з Н, галогену, необов'язково заміщеного Сі-є алкілу,
ОН, -С(О)ОК, необов'язково заміщеного Сі-є алкокси, аміно, -М(ОНВ8)А?, необов'язково заміщеного С:-є алкілтіолу, С-амідо, 5-сульфонамідо, СМ, сульфінілу, сульфонілу й ізостера карбонової кислоти;
К вибраний з групи, що складається з Н, Сію алкілу, -СВН'ЄВПЛОС(О)С:-о алкілу, -СВ'ЄНПОС(О)Сз-окарбоциклілу, -«СА'АПОС(О)(3-7-членного гетероциклілу), -«СА'ЯАПОС(О)С»-в алкоксіалкілу, -«СВ'ЯЄВПТОС(О)ЮС залкілу, -«СВ'ЯВПТОС(О)ОСз-карбоциклілу, -«СВ'ВпОС(О)О(3- 7--ленного гетероциклілу), -СВ'ЄВПОС(О)ОС»-валкоксіалкілу, -СВ'ВПОС(О)Свлоарилу, (--
САОАпОС(О)осв-о /- арилу, -СВ'єД"С(О)МА ЗАя, -СВ'євпОоС(ОО(СН»г) і з С(О)МАЗВя, -СВовпОоС(О)д(СНг)»зОо (ОС а алкілу, -СВОВпПОС(О)О(СНг) і з С(О)ОсС: 4 алкілу,
і) 0-Х и -СВВ"ОС(О)(СНг)ї ЗОС(О) С. алкілу та в.
В" вибраний з групи, що складається з -ОН, необов'язково заміщеного Сі-є алкокси, аміно та -М(ОН8)В8; кожний КЗ ії К? незалежно вибраний з групи, що складається з Н, галогену, необов'язково Ззаміщеного С.і-алкілу, необов'язково заміщеного Сз-7 карбоциклілу, необов'язково заміщеного 3- 10-членного гетероциклілу, необов'язково заміщеного Св-осарилу та необов'язково заміщеного 5-10-членного гетероарилу; кожний КЗ ї В" незалежно вибраний з групи, що складається з Н, необов'язково заміщеного
Сі-алкілу, необов'язково заміщеного Сз- карбоциклілу, необов'язково заміщеного 3-10- членного гетероциклілу, необов'язково заміщеного Св-оарилу та необов'язково заміщеного 5- 10-членного гетероарилу;
В"? вибраний з групи, що складається з водню, аміно, галогену, ціано, гідрокси, необов'язково заміщеного Сів алкілу, необов'язково заміщеного Сі- галогеналкілу, необов'язково заміщеного Сів алкокси, необов'язково заміщеного С:- галогеналкокси, необов'язково заміщеного Сі-6є алкілтіолу, необов'язково заміщеного (Сі-є алкоксі)С1-є алкілу, необов'язково заміщеного Сг-салкенілу, необов'язково заміщеного Сг-салкінілу, необов'язково заміщеного Сз; карбоциклілу, необов'язково заміщеного 3-10--ленного гетероциклілу, необов'язково заміщеного Св-оарилу, необов'язково заміщеного 5-10-ч-ленного гетероарилу, необов'язково заміщеного (Сз-7карбоцикліл)С.-валкілу, необов'язково заміщеного (3-10-членного гетероцикліл)С:-валкілу, необов'язково заміщеного (Св-оарил)С:-валкілу, (Св-осарил)Сі-валкокси, необов'язково заміщеного (5-10-членного гетероарил)С|і-валкілу, ацилу, С-карбокси, О-карбокси,
С-амідо, М-амідо, 5-сульфонамідо, М-сульфонамідо, сульфгідрилу, -С(О)(СНг)озоНВе, -
С(ОХ(СНг) ів, -МВ'С(О)МА Ве, -МА'Б(О)2Мв'Ве, -С(-МвАе)Ве, -С(-МАе)МВ'Ня, -МВ'СВЯ-МН), -
МмАС(-МАгМВ'В», -(ОХСНг) з 82, -МА'5(О)2МА ОВ і -««СНа)р-У9(СНгак; кожний КЗ ї "7 незалежно вибраний з групи, що складається з Н, необов'язково заміщеного
Сівалкілу, необов'язково заміщеного Сз- карбоциклілу, необов'язково заміщеного 3-10- членного гетероциклілу, необов'язково заміщеного Св-оарилу та необов'язково заміщеного 5- 10-членного гетероарилу;
В": являє собою необов'язково заміщений Св алкіл;
Ко) Уг вибраний з групи, що складається з -О-, -5- і -МАУ-;
УЗ вибраний з групи, що складається з -ОН, -5Н і -МНА?;
У" вибраний з групи, що складається з -ОН, необов'язково заміщеного С.-в алкокси, аміно та -МО 8);
У» вибраний з групи, що складається з -5-, -5(0)-, -5(0)2-, -О-, -СВ'Не- і -МА8-, або У відсутній;
Ууб вибраний з групи, що складається з -5-, -5(0)-, -5(0)2-, -О-, -СВ/ВО- і -МВ'-;
К вибраний з групи, що складається з С-амідо; М-амідо; 5-сульфонамідо; М-сульфонамідо; -
МАС(ОМВ Не; -МАБ(О)2МАНе; -С(-Мве)ве; -С(-МА)МАНе; -МА'ЄВУ-МАе);. -МАС(-МАг)МВНо;
Сі. алкілу, необов'язково заміщеного 0-2 замісниками, вибраними з групи, що складається з
Сі. алкокси, аміно, галогену, С-амідо та М-амідо; Св-о арилу, необов'язково заміщеного 0-2 замісниками, вибраними з групи, що складається з С-4« алкілу, С:-4 алкокси, аміно, галогену, С- амідо та М-амідо; Сз-7 карбоциклілу, необов'язково заміщеного 0-2 замісниками, вибраними з групи, що складається з Сз-4 алкілу, Сі-4 алкокси, аміно, галогену, С-амідо та М-амідо; 5-10- членного гетероарилу, необов'язково заміщеного 0-2 замісниками, вибраними з групи, що складається з С.-4 алкілу, С:і-4 алкокси, аміно, галогену, С-амідо та М-амідо; і 3-10-ч-ленного гетероциклілу, необов'язково заміщеного 0-2 замісниками, вибраними з групи, що складається з
С..« алкілу, С:і-4 алкокси, аміно, галогену, С-амідо та М-амідо; кожний БК, НУ, Ве, В'ї Ко незалежно вибраний з групи, що складається з Н, галогену, необов'язково заміщеного Сі-алкілу, необов'язково заміщеного Сз; карбоциклілу, необов'язково заміщеного 3-10-членного гетероциклілу, необов'язково заміщеного Св-сарилу та необов'язково заміщеного 5-10-ч-ленного гетероарилу; і кожний р і д незалежно становить 0 або 1. 0013) Деякі інші варіанти реалізації, описані у даному документі, відносяться до сполук, що мають структуру формули У, або їх фармацевтично прийнятних солей ва в? п ваше в2-7х 2 х і в-У во «І 7 у де
Ж являє собою М або СЕ"; т являє собою ціле число, що становить 0 або 1; г являє собою ціле число, що становить 0 або 1; (а)
В2 ї ВЗ разом з атомами, до яких вони приєднані, утворюють конденсоване кільце або кільцеву систему, вибрану з групи, що складається з Сзукарбоциклілу, 3-10-членного гетероциклілу, Свло арилу та 5-10-членного гетероарилу, кожний з яких необов'язково заміщений одним або більше Р», і кожний з Е", В", Ваг ї Е? незалежно вибраний з групи, що складається з Н, аміно, галогену, ціано, гідрокси, необов'язково заміщеного Сів алкілу, необов'язково заміщеного Сі-6 галогеналкілу, необов'язково заміщеного Сіє оалкокси, необов'язково заміщеного Сі-6 галогеналкокси, необов'язково заміщеного (Сі-є алкоксі)С:-є алкілу, необов'язково заміщеного
Сг-лоалкенілу, необов'язково заміщеного Сг-оалкінілу, необов'язково заміщеного /Сз-7 карбоциклілу, необов'язково заміщеного 3-10-ч-ленного гетероциклілу, необов'язково заміщеного Св-осарилу, необов'язково заміщеного 5-10-членного гетероарилу, необов'язково заміщеного (Сзукарбоцикліл)С:-валкілу, необов'язково заміщеного (3-10-членного гетероцикліл)С:-валкілу, необов'язково заміщеного (Св-іосарил)Сі-валкілу, (Св-ло арил)Сі-валкокси, необов'язково заміщеного (5-10-членного гетероарил)С|і-валкілу, ацилу, С-карбокси, О-карбокси,
С-амідо, М-амідо, 5-сульфонамідо, М-сульфонамідо, -582,. -С(ОХСНг)оз5Ве, -С(ОХ(СНг) 1, -
МмА'С(О)МВИВе, -МА'Б(О)2гМв'Не, -С(-МАе)Ве, -С(-МАе)МА Ве, -МА'ЄвВе(-Мве), -МВІС(-МАе)МВ НВ, - 5(ОХСН») 1-38: і -МВІ5(О)2МВОНУ; або (5)
ВАЗ ії В" разом з атомами, до яких вони приєднані, утворюють спіроциклічне кільце або кільцеву систему, вибрану з групи, що складається з Сз7укарбоциклілу та 3-10-членного гетероциклілу, кожний з яких необов'язково заміщений одним або більше ГР», і кожний з ЕК", В-, Ве і Р? незалежно вибраний з групи, що складається з Н, аміно, галогену, ціано, гідрокси, необов'язково заміщеного Сів алкілу, необов'язково заміщеного Сі-6
Зо галогеналкілу, необов'язково заміщеного Сіє оалкокси, необов'язково заміщеного Сі-6 галогеналкокси, необов'язково заміщеного (Сі-є алкоксі)С:-є алкілу, необов'язково заміщеного
Сг-лоалкенілу, необов'язково заміщеного Сг-оалкінілу, необов'язково заміщеного /Сз-7 карбоциклілу, необов'язково заміщеного 3-10-ч-ленного гетероциклілу, необов'язково заміщеного Св-осарилу, необов'язково заміщеного 5-10-членного гетероарилу, необов'язково заміщеного (Сзукарбоцикліл)С:-валкілу, необов'язково заміщеного (3-10-членного гетероцикліл)С:-валкілу, необов'язково заміщеного (Св-іосарил)Сі-валкілу, (Св-ло арил)Сі-валкокси, необов'язково заміщеного (5-10-членного гетероарил)С|і-валкілу, ацилу, С-карбокси, О-карбокси,
С-амідо, М-амідо, 5-сульфонамідо, М-сульфонамідо, -5852,. -С(ОХСНг)озеНе, -С(ОХСНг) 1-3, -
МАС(ОМВ' НА», -«МА(О)2МААе, -С(-МАе)ве, -С(-МАгМВН», -МАСВе(-МВе), -МВІС(-МАг)МАНВ, - 40. Б(ОХСН»2) 1-38: ії -МА'Б(О)2МАОНВУ; або (с)
В'Її 82 разом з атомами, до яких вони приєднані, утворюють спіроциклічне кільце або кільцеву систему, вибрану з групи, що складається з Сзукарбоциклілу та 3-10-членного гетероциклілу, кожний з яких необов'язково заміщений одним або більше Р», і кожний з ЕЗ, В", Ваг ї Е? незалежно вибраний з групи, що складається з Н, аміно, галогену, ціано, гідрокси, необов'язково заміщеного Сів алкілу, необов'язково заміщеного Сі-6 галогеналкілу, необов'язково заміщеного Сіє оалкокси, необов'язково заміщеного Сі-6 галогеналкокси, необов'язково заміщеного (Сі-є алкоксі)С:-є алкілу, необов'язково заміщеного
Сг-лоалкенілу, необов'язково заміщеного Сг-оалкінілу, необов'язково заміщеного /Сз-7 карбоциклілу, необов'язково заміщеного 3-10-ч-ленного гетероциклілу, необов'язково заміщеного Св-осарилу, необов'язково заміщеного 5-10-членного гетероарилу, необов'язково заміщеного (Сзукарбоцикліл)С:-валкілу, необов'язково заміщеного (3-10-членного гетероцикліл)С:-валкілу, необов'язково заміщеного (Св-іосарил)Сі-валкілу, (Св-ло арил)Сі-валкокси,
необов'язково заміщеного (5-10-членного гетероарил)С|і-валкілу, ацилу, С-карбокси, О-карбокси,
С-амідо, М-амідо, 5-сульфонамідо, М-сульфонамідо, -5852,. -С(ОХСНг)озеНе, -С(ОХСНг) 1-3, -
МмА'С(О)МВИВе, -МА'Б(О)2гМв'Не, -С(-МАе)Ве, -С(-МАе)МА Ве, -МА'ЄвВе(-Мве), -МВІС(-МАе)МВ НВ, - 5(ОХСН») 1-38: і -МВІ5(О)2МВОНУ; або (а)
Ва ї ЕЯ разом з атомами, до яких вони приєднані, утворюють спіроциклічне кільце або кільцеву систему, вибрану з групи, що складається з Сз карбоциклілу та 3-10-членного гетероциклілу, кожний з яких необов'язково заміщений одним або більше Р», і кожний з ЕК", В-, ВЗ ії КЕ" незалежно вибраний з групи, що складається з Н, аміно, галогену, ціано, гідрокси, необов'язково заміщеного Сів алкілу, необов'язково заміщеного Сі-6 галогеналкілу, необов'язково заміщеного Сіє оалкокси, необов'язково заміщеного Сі-6 галогеналкокси, необов'язково заміщеного (Сі-є алкоксі)С:-є алкілу, необов'язково заміщеного
Сг-лоалкенілу, необов'язково заміщеного Сг-оалкінілу, необов'язково заміщеного /Сз-7 карбоциклілу, необов'язково заміщеного 3-10-ч-ленного гетероциклілу, необов'язково заміщеного Св-осарилу, необов'язково заміщеного 5-10-членного гетероарилу, необов'язково заміщеного (Сз; карбоцикліл)Сі:валкілу, необов'язково заміщеного //(3-10-членного гетероцикліл)С:-валкілу, необов'язково заміщеного (Св-іосарил)Сі-валкілу, (Св-ло арил)Сі-валкокси, необов'язково заміщеного (5-10-членного гетероарил)С|і-валкілу, ацилу, С-карбокси, О-карбокси,
С-амідо, М-амідо, 5-сульфонамідо, М-сульфонамідо, -582,. -С(ОХСНг)оз5Ве, -С(ОХ(СНг) 1, -
МмА'С(О)МВИВе, -МА'Б(О)2гМв'Не, -С(-МАе)Ве, -С(-МАе)МА Ве, -МА'ЄвВе(-Мве), -МВІС(-МАе)МВ НВ, -
З(О)Х(СНг) 1-8: ї -МА'Є(О)гМА ОН; або (є)
Ва ї К7 разом з атомами, до яких вони приєднані, утворюють конденсоване кільце або кільцеву систему, вибрану з групи, що складається з Сз7 карбоциклілу, 3-10-членного гетероциклілу, Свло арилу та 5-10-членного гетероарилу, кожний з яких необов'язково заміщений одним або більше Р», і кожний з Е", В, ВЗ ї Е? незалежно вибраний з групи, що складається з Н, аміно, галогену, ціано, гідрокси, необов'язково заміщеного Сів алкілу, необов'язково заміщеного Сі-6 галогеналкілу, необов'язково заміщеного Сіє оалкокси, необов'язково заміщеного Сі-6
Зо галогеналкокси, необов'язково заміщеного (Сі-є алкоксі)С:-є алкілу, необов'язково заміщеного
Сг-лоалкенілу, необов'язково заміщеного Сг-оалкінілу, необов'язково заміщеного /Сз-7 карбоциклілу, необов'язково заміщеного 3-10-ч-ленного гетероциклілу, необов'язково заміщеного Св-осарилу, необов'язково заміщеного 5-10-членного гетероарилу, необов'язково заміщеного (Сзукарбоцикліл)С:-валкілу, необов'язково заміщеного (3-10-членного гетероцикліл)С:-валкілу, необов'язково заміщеного (Св-іосарил)Сі-валкілу, (Св-ло арил)Сі-валкокси, необов'язково заміщеного (5-10-членного гетероарил)С|і-валкілу, ацилу, С-карбокси, О-карбокси,
С-амідо, М-амідо, 5-сульфонамідо, М-сульфонамідо, -5852,. -С(ОХСНг)озеНе, -С(ОХСНг) 1-3, -
МмА'С(О)МВИВе, -МА'Б(О)2гМв'Не, -С(-МАе)Ве, -С(-МАе)МА Ве, -МА'ЄвВе(-Мве), -МВІС(-МАе)МВ НВ, - 5(ОХСН») 1-38: ії -МВІ(О)2МВОНУ;
В: являє собою -У5(СНг)-а;
Ї являє собою ціле число, що становить 0 або 1;
С вибраний з групи, що складається з Н, аміно, галогену, ціано, гідрокси, необов'язково заміщеного Сі-вє алкілу, необов'язково заміщеного Сі-є галогеналкілу, необов'язково заміщеного
Сі алкокси, необов'язково заміщеного Сі-є галогеналкокси, необов'язково заміщеного (С1-6 алкоксі)Сі- оалкілу, необов'язково заміщеного Сг-оалкенілу, необов'язково заміщеного
Сг-іосалкінілу, необов'язково заміщеного Сз-7 карбоциклілу, необов'язково заміщеного 3-10- членного гетероциклілу, необов'язково заміщеного Св-оарилу, необов'язково заміщеного 5-10- членного гетероарилу, необов'язково заміщеного (Сз-7 карбоцикліл)С:-валкілу, необов'язково заміщеного (3-10-членного гетероцикліл) С.і-валкілу, необов'язково заміщеного (Св-лосарил)
Сівалкілу, (Св-лоарил)Сі-єалкокси, необов'язково заміщеного (5-10--ленного гетероарил)
С:-валкілу, ацилу, С-карбокси, О-карбокси, С-амідо, М-амідо, 5-сульфонамідо, М-сульфонамідо, -58е, -Ф(ОХСНг)юзеАе, -С(ОХСНг)і ВУ, 0 -МА'С(О)МАВе, 0 -МА'(О)2МАЯе, -С(-МА2)Ае, ОС- с(-МАе)мАиВ», -МВ'ЄВУ- Ме), -МВІС(-МАе)МВНе, -(ОХСНг) 1-38: ії -МВІБ(О)2МАВ ОВУ;
В вибраний з групи, що складається з необов'язково заміщеного -(СНг)иС(ФО0ОК й ізостера карбонової кислоти; п являє собою ціле число, вибране з 0-6;
К вибраний з групи, що складається з Н, Сі- о алкілу, -СВ'ВПОС(О)С:іо алкілу, -СВ'ЯВПОС(О)Сз-карбоциклілу,8 -СА'ОА"ОС(0)(3-7-ч-ленного гетероциклілу), -СВ'ЄВПТОС(О)
Сг-валкоксіалкілу, -СВ'ЯВПОС(О)ОС залкілу, -СНовпОС(О)ОСзкарбоциклілу, во 0 -СВ'євпОС(0)О(3-7-членного гетероциклілу), -СНоВпОС(О)ОсСг валкоксіалкілу,
-СВ'ЯАПОС(О)Сев-оарилу, -СНОВпПОС(О)»Св-1о арилу, -Св'ови"С(О)МА ЗА, -САовпОоС(О)О(СН»г) з С(О)МА ЗА, -СНовпОС(О)О(СНг)2-зОС(О)С а алкілу, (в) о-4 и -СВ'ЄВ"ОС(ОЮ(СНг) зС(0)ОС: а алкілу, -СВ'ЄВ"ОС(ОДСНг)І зОС(О)С: а алкілу та в,
В" вибраний з групи, що складається з -ОН, необов'язково заміщеного Сі-є алкокси, аміно та -МЩОВ8)А8; кожний КЗ ії К? незалежно вибраний з групи, що складається з Н, галогену, необов'язково заміщеного С.і-залкілу, необов'язково заміщеного Сз-7 карбоциклілу, необов'язково заміщеного 3- 10-членного гетероциклілу, необов'язково заміщеного Св-осарилу та необов'язково заміщеного 5-10-членного гетероарилу; кожний Ко ї КЕ" незалежно вибраний з групи, що складається з Н, необов'язково заміщеного
Сі-алкілу, необов'язково заміщеного Сз- карбоциклілу, необов'язково заміщеного 3-10- членного гетероциклілу, необов'язково заміщеного Св-оарилу та необов'язково заміщеного 5- 10-членного гетероарилу; кожний КЗ і Е"є незалежно вибраний з групи, що складається з Н, необов'язково заміщеного
Сівалкілу, необов'язково заміщеного Сз-7 карбоциклілу, необов'язково заміщеного 3-10- членного гетероциклілу, необов'язково заміщеного Св-оарилу та необов'язково заміщеного 5- 10-членного гетероарилу;
В": являє собою необов'язково заміщений Св алкіл;
Уг вибраний з групи, що складається з -О-, -5- і -МАУ-;
У» вибраний з групи, що складається з -5-, -5(0)-, -5(0)2-, -О-, -СВ'Не- і -МА8-, або У відсутній; кожний г, ВУ, Ве, В'ї Бо незалежно вибраний з групи, що складається з Н, галогену, необов'язково заміщеного Сі-алкілу, необов'язково заміщеного Сз; карбоциклілу, необов'язково заміщеного 3-10-ч-ленного гетероциклілу, необов'язково заміщеного Св-сарилу та необов'язково заміщеного 5-10-ч-ленного гетероарилу; і кожний В" і КЕ незалежно вибраний з групи, що складається з Н, галогену, ціано, аміно, С- амідо, М-амідо, необов'язково заміщеного С.і-4алкілу, необов'язково заміщеного /Сз-7 карбоциклілу, необов'язково заміщеного 3-10-ч-ленного гетероциклілу, необов'язково заміщеного Св-оарилу та необов'язково заміщеного 5-10-членного гетероарилу; або К" і КЕ.
Зо разом з атомами, до яких вони приєднані, утворюють спіроциклічне кільце або кільцеву систему, вибрану з групи, що складається з Сз.-7 карбоциклілу, 3-10-членного гетероциклілу, Св-1о арилу та 5-10-членного гетероарилу, кожний з яких необов'язково заміщений одним або більше
ВУ. 0014) Деякі варіанти реалізації, описані у даному документі, відносяться до сполук, що мають структуру формули МІ, або їх фармацевтично прийнятних солей: ва в? 3 т в" ві г
В освВв--у2 ве 7
Км де г являє собою ціле число, що становить 0 або 1; (а) кожний з К2 і З незалежно вибраний з групи, що складається з Н, аміно, галогену, ціано, гідрокси, необов'язково заміщеного Сі-є алкілу, необов'язково заміщеного Сі-6 галогеналкілу, необов'язково заміщеного Сів алкокси, необов'язково заміщеного С:- галогеналкокси, необов'язково заміщеного (Сі- алкоксі)С:і-ї алкілу, необов'язково заміщеного Сг-о алкенілу, необов'язково заміщеного Сг-оалкінілу, необов'язково заміщеного Сз; карбоциклілу, необов'язково заміщеного 3-10-членного гетероциклілу, необов'язково заміщеного Св-оарилу, необов'язково заміщеного 5-10--ленного гетероарилу, необов'язково заміщеного (Сз-7 карбоцикліл)С:і-вєалкілу, необов'язково заміщеного (3-10-членного гетероцикліл)С:-валкілу, необов'язково заміщеного /(Свлоарил)С:і-валкілу, (Свє-лосарил)Сівалкокси, необов'язково заміщеного (5-10-членного гетероарил)Сі-валкілу, ацилу, С-карбокси, О-карбокси, С-амідо, М- амідо, 5-сульфонамідо, М-сульфонамідо, -582, -«С(ОХСНг)озеНе, -«СОХСН?г) 1-38, -МВ'С(О)МАА, -МА'(О)2Мв Ве, -С(-Мве)ве, -«С(-МАеМВ Ве, -«МВіС ВУ - Ме), -МАС(-МАе)ІМАВе, -(О)(СН?г) 1 зе і -
МАЗ(О)2г-МА ОВУ, або ВЗ і ВЗ разом з атомами, до яких вони приєднані, утворюють конденсоване кільце або кільцеву систему, вибрану з групи, що складається з Сз-7 карбоциклілу та 3-10- членного гетероциклілу, кожний з яких необов'язково заміщений одним або більше Р»; т являє собою ціле число, що становить 0 або 1; кожний Ка і В? незалежно вибраний з групи, що складається з Н, аміно, галогену, ціано, гідрокси, необов'язково заміщеного Сі-є алкілу, необов'язково заміщеного Сі-6 галогеналкілу, необов'язково заміщеного Сів алкокси, необов'язково заміщеного С:- галогеналкокси, необов'язково заміщеного (Сі- алкоксі)С:і-ї алкілу, необов'язково заміщеного Сг-о алкенілу, необов'язково заміщеного Сг-оалкінілу, необов'язково заміщеного Сз; карбоциклілу, необов'язково заміщеного 3-10-членного гетероциклілу, необов'язково заміщеного Св-оарилу, необов'язково заміщеного 5-10--ленного гетероарилу, необов'язково заміщеного (Сз-7 карбоцикліл)С:і-вєалкілу, необов'язково заміщеного (3-10-членного гетероцикліл)С:-валкілу, необов'язково заміщеного /(Свлоарил)С:і-валкілу, (Свє-лосарил)Сівалкокси, необов'язково заміщеного (5-10-членного гетероарил)Сі-валкілу, ацилу, С-карбокси, О-карбокси, С-амідо, М- амідо, 5-сульфонамідо, М-сульфонамідо, -582, -«СОХСНг)озНве, -ФКОХСНг) 1-89, -МВ'Є(О)МВІВ, -МА'(О)2Мв Ве, -С(-Мве)ве, -«С(-МАеМВ Ве, -«МВіС ВУ - Ме), -МАС(-МАе)ІМАВе, -(О)(СН?г) 1 зе і -
МАЗ(О)г2МА ОВУ, або ва і Р? разом з атомами, до яких вони приєднані, утворюють кільце або кільцеву систему, вибрану з групи, що складається з Сз7укарбоциклілу та 3-10-членного гетероциклілу, кожний з яких необов'язково заміщений одним або більше КЕ»; або (Б) т становить 1;
Ва ї ЕЗ разом з атомами, до яких вони приєднані, утворюють кільце або кільцеву систему, вибрану з групи, що складається з Сз.7карбоциклілу та 3-10-членного гетероциклілу, кожний з яких необов'язково заміщений одним або більше ЕК»; і кожний К2 і В? незалежно вибраний з групи, що складається з Н, аміно, галогену, ціано, гідрокси, необов'язково заміщеного Сі-є алкілу, необов'язково заміщеного Сі-6 галогеналкілу,
Ко) необов'язково заміщеного Сів алкокси, необов'язково заміщеного С:- галогеналкокси, необов'язково заміщеного (Сі- алкоксі)С:і-ї алкілу, необов'язково заміщеного Сг-о алкенілу, необов'язково заміщеного Сг-оалкінілу, необов'язково заміщеного Сз; карбоциклілу, необов'язково заміщеного 3-10-членного гетероциклілу, необов'язково заміщеного Св-оарилу, необов'язково заміщеного 5-10--ленного гетероарилу, необов'язково заміщеного (Сз-7 карбоцикліл)С:і-вєалкілу, необов'язково заміщеного (3-10-членного гетероцикліл)С:-валкілу, необов'язково заміщеного /(Свлоарил)С:і-валкілу, (Свє-лосарил)Сівалкокси, необов'язково заміщеного (5-10-членного гетероарил)Сі-валкілу, ацилу, С-карбокси, О-карбокси, С-амідо, М- амідо, 5-сульфонамідо, М-сульфонамідо, -582, -«СОХСНг)озНве, -ФКОХСНг) 1-89, -МВ'Є(О)МВІВ, -МА'(О)2Мв Ве, -С(-Мве)ве, -«С(-МАеМВ Ве, -«МВіС ВУ - Ме), -МАС(-МАе)ІМАВе, -(О)(СН?г) 1 зе і -
МА(О)г2МА ОВ;
В: являє собою -У5(СНг)-а;
Ї являє собою ціле число, що становить 0 або 1;
С вибраний з групи, що складається з Н, аміно, галогену, ціано, гідрокси, необов'язково заміщеного Сі-вє алкілу, необов'язково заміщеного Сі-є галогеналкілу, необов'язково заміщеного
Сі алкокси, необов'язково заміщеного Сі-є галогеналкокси, необов'язково заміщеного (С1-6 алкоксі)Сі- оалкілу, необов'язково заміщеного Сг-оалкенілу, необов'язково заміщеного
Сг-іосалкінілу, необов'язково заміщеного Сз-7 карбоциклілу, необов'язково заміщеного 3-10- членного гетероциклілу, необов'язково заміщеного Св-оарилу, необов'язково заміщеного 5-10- членного гетероарилу, необов'язково заміщеного (Сз-7 карбоцикліл)С:-валкілу, необов'язково заміщеного (3-10-членного гетероцикліл) С.і-валкілу, необов'язково заміщеного (Св-лосарил)
Сівалкілу, (Св-лоарил)Сі-єалкокси, необов'язково заміщеного (5-10--ленного гетероарил)
С:-валкілу, ацилу, С-карбокси, О-карбокси, С-амідо, М-амідо, 5-сульфонамідо, М-сульфонамідо, -58е, -Ф(ОХСНг)юзеАе, -С(ОХСНг)і ВУ, 0 -МА'С(О)МАВе, 0 -МА'(О)2МАЯе, -С(-МА2)Ае, ОС- с(-МАе)мАиВ», -МВ'ЄВУ- Ме), -МВІС(-МАе)МВНе, -(ОХСНг) 1-38: ії -МВІБ(О)2МАВ ОВУ;
В вибраний з групи, що складається з необов'язково заміщеного -(СНег)иС(О)ОК й ізостера карбонової кислоти; п являє собою ціле число, вибране з 0-6;
К вибраний з групи, що складається з Н, Сію алкілу, -СВ'ЄВПЛОС(О)Сію алкілу, -СВ'ЯВПОС(О)Сз-карбоциклілу,8 -СА'ОА"ОС(0)(3-7-ч-ленного гетероциклілу), -СВ'ЄВПТОС(О) 60 Сг-валкоксіалкілу, -СВ'ЯВПОС(О)ОС залкілу, -СНовпОС(О)ОСзкарбоциклілу,
-бв'єАпОС(О)О(3-7-членного гетероциклілу), -СВОАпПОС(О)ОСег-валкоксіалкілу, -СВ'ЯАПОС(О)Сев-оарилу, -СНОВпПОС(О)»Св-1о арилу, -Св'ови"С(О)МА ЗА, -СВ'ЯВпОС(О)О(СНг) з С(О)МА ЗА, -СВ'ЯВ ПОС (СНг)2зОС(О) Са алкілу, і) 0-4 --и -СВ'ЄВ"ОС(ОЮ(СНг) зС(0)ОС: а алкілу, -СВ'ЄВ"ОС(ОДСНг)І зОС(О)С: а алкілу та в,
В" вибраний з групи, що складається з -ОН, необов'язково заміщеного Сі-є алкокси, аміно та -М(ОН8)В8; кожний КЗ ії К? незалежно вибраний з групи, що складається з Н, галогену, необов'язково заміщеного С.і-залкілу, необов'язково заміщеного Сз-7 карбоциклілу, необов'язково заміщеного 3- 10-членного гетероциклілу, необов'язково заміщеного Св-осарилу та необов'язково заміщеного 5-10-членного гетероарилу; кожний КЗ ї В" незалежно вибраний з групи, що складається з Н, необов'язково заміщеного
Сі-алкілу, необов'язково заміщеного Сз- карбоциклілу, необов'язково заміщеного 3-10- членного гетероциклілу, необов'язково заміщеного Св-оарилу та необов'язково заміщеного 5- 10-членного гетероарилу; кожний КЗ ї "7 незалежно вибраний з групи, що складається з Н, необов'язково заміщеного
Сівалкілу, необов'язково заміщеного Сз- карбоциклілу, необов'язково заміщеного 3-10- членного гетероциклілу, необов'язково заміщеного Св-оарилу та необов'язково заміщеного 5- 10-членного гетероарилу;
В": являє собою необов'язково заміщений Св алкіл;
Уг вибраний з групи, що складається з -О-, -5- і -МАУ-;
У» вибраний з групи, що складається з -5-, -5(0)-, -5(0)2-, -О-, -СВ'Не- і -МА8-, або У відсутній; кожний г, ВУ, Ве, В'ї Бо незалежно вибраний з групи, що складається з Н, галогену, необов'язково заміщеного Сі-алкілу, необов'язково заміщеного Сз; карбоциклілу, необов'язково заміщеного 3-10-ч-ленного гетероциклілу, необов'язково заміщеного Св-сарилу та необов'язково заміщеного 5-10-ч-ленного гетероарилу; і кожний В" і КЕ незалежно вибраний з групи, що складається з Н, галогену, ціано, аміно, С- амідо, М-амідо, необов'язково заміщеного С.і-4алкілу, необов'язково заміщеного /Сз-7 карбоциклілу, необов'язково заміщеного 3-10-ч-ленного гетероциклілу, необов'язково
Зо заміщеного Св-оарилу та необов'язково заміщеного 5-10-членного гетероарилу; або В" і Кв. разом з атомами, до яких вони приєднані, утворюють спіроциклічне кільце або кільцеву систему, вибрану з групи, що складається з Сз-7 карбоциклілу, 3-10-членного гетероциклілу, Св-1о арилу та 5-10-членного гетероарилу, кожний з яких необов'язково заміщений одним або більше
ВУ.
ІЇ0015| Деякі інші варіанти реалізації, описані у даному документі, відносяться до фармацевтичних композицій, що містять терапевтично ефективну кількість сполуки, що має структуру формули І, ЇЇ, І, ІМ, М або МІ, описаної у даному документі, або її фармацевтично прийнятних солей та фармацевтично прийнятну допоміжну речовину. У деяких варіантах реалізації зазначена фармацевтична композиція може додатково містити додатковий лікарський засіб. 0016) Деякі інші варіанти реалізації, описані у даному документі, відносяться до способів лікування бактеріальної інфекції, які включають введення сполуки, що має структуру формули І,
Ії, ШІ, ІМ, М або МІ, описаної у даному документі, або її фармацевтично прийнятних солей суб'єкту, що потребує цього. У деяких варіантах реалізації зазначений спосіб додатково включає введення зазначеному суб'єкту додаткового лікарського засобу, наприклад зазначений додатковий лікарський засіб може бути вибраний з антибактеріального агента, протигрибкового агента, противірусного агента, протизапального агента або протиалергійного агента.
ДОКЛАДНИЙ ОПИС ВАРІАНТІВ РЕАЛІЗАЦІЇ
Сполуки формули І або ЇЇ
І00171| У деяких варіантах реалізації запропоновані сполуки, що містять фрагмент боронової кислоти, які діють як протимікробні агенти й/або як потенціатори протимікробних агентів. Різні варіанти реалізації зазначених сполук включають сполуки, що мають структури формули І або
ІЇ, описаної вище, або їх фармацевтично прийнятні солі. У деяких варіантах реалізації сполук формули ! або ІП К вибраний з Н, Сі алкілу, -«СВ'ЯАПОС(О)С:-залкілу, -«СВ'ЯНПОС(О)
в) 0-4 -
Осі -залкілу, -«СА В ПОС(О)Св-оарилу, -«СВ'ЄВПОС(О)Св-ісарилу та . ва в? ва в?
З З
Ах и т В т в во
В2-А, і 2-Х, А в! В-У в! В. У / У в! в! З
І п 0018) У деяких варіантах реалізації сполуки формули І або ІЇ також являють собою сполуки, що мають структуру формули Іа або Іа, або їх фармацевтично прийнятні солі: а ь лу: Кк ва в? в Кк п в Кк ве 2 Е Ге
Кк й в2 в! в-У в! в в/ в" Уз
Іа Па або .
І0019| У деяких варіантах реалізації сполуки формули Іа або Па також являють собою сполуки, що мають структуру формули Б або ІБ, або їх фармацевтично прийнятні солі: ва в? ва в в" во
З З
Кк т З Кк п З ве АДМ в А Ам ві в-х2 В:
Ге / уз Ге
В в.
ІБ або Ппь де кожний 4, І, М незалежно вибраний з СЕ?" або М (азоту). 002091 У деяких варіантах реалізації т становить 0, і сполуки формули Ір або ІБ також являють собою сполуки, що мають структуру формули Іс або Пс, або їх фармацевтично прийнятні солі:
Кк! З в2 ж е2 во 1 У 1 У
Кк | т Кк | Мі в М В М в'7 зуг - вті УА -
УЗ во во
Іс або Пс
І0021| У деяких варіантах реалізації сполуки формули Іс або Пс перебувають у різній стереоізомерній формі, включаючи сполуки, представлені структурою формули Іс-1, Іс-2, Псо-1 або Пс-2, або їх фармацевтично прийнятні солі:
ВЗ ра ВЗ ра ? в3 ві 2 З ві в2 2 Кк 2 Кк
Кк: е Ж Ві: чу в, Х чу
Ге) т З в Й | ТЕ ГА | те і | с! М в М в М М ма - М м - ду Адм В" чуг - в 7 в У во во ве во
Іс-1 , Іс-2 , Пс-1 або Пс-2 00221 У деяких варіантах реалізації сполук формули І, Та, ІБ, Іс, ІЇ, Па, ІБ або Пс В: і ЕЗ разом з атомами, до яких вони приєднані, утворюють кільце або кільцеву систему, вибрану з групи, що складається з Сзкарбоциклілу, 3-10-членного гетероциклілу, Свло арилу та 5-10-членного гетероарилу, кожний з яких необов'язково заміщений одним або більше РЕ». У деяких таких варіантах реалізації Б2 і ВЗ разом з атомами, до яких вони приєднані, утворюють
Сз-7карбоцикліл, необов'язково заміщений одним або більше КК». У деяких інших варіантах реалізації МК? ії КЗ разом з атомами, до яких вони приєднані, утворюють циклопропіл, біцикло(2.2.1|гептил, біцикло|2.2.1|)гептеніл, тетрагідрофураніл або дигідрофураніл, кожний з яких необов'язково заміщений одним або більше Ко». У деяких конкретних варіантах реалізації сполука формули Іс або Іс також являє собою сполуку, що має структуру формули Ід або Па, або її фармацевтично прийнятні солі:
В в" 1 У в! | Я в т,
І в М ду 2М ВІ че 2
Ге УЗ во ї« або па ; де циклопропільний фрагмент во рай щі необов'язково заміщений одним або більше К?. В одному з варіантів реалізації в чу щей ворс щі заміщений одним ЕКЗ. В іншому варіанті реалізації ту заміщений двома І».
І0023| У деяких варіантах реалізації сполуки формули Ії або Па перебувають у різних стереоіїзомерних формах, включаючи сполуки, представлені структурою формули 1а-1, 1а-2, Па-ї або Па-2, або їх фармацевтично прийнятні солі:
В во ве в"
Ку 1 1 КУ в! | в В. | ня 54 | рі ЕК. | у
І ! в М в М ви АИМ ди Веу ЯМ вирі АЙ во вро У ве? У до 14-1 І1а-2 па-1 або па-2 (0024) У деяких варіантах реалізації сполук формули І, Іа, ІБ, Іс, Іа, І, Па, ПЬ, Пс або Па, описаної у даному документі, Б' являє собою водень. В іншому варіанті реалізації Б' являє собою необов'язково заміщений С-є алкіл, наприклад С.-вгідроксіалкіл. 0025) У деяких варіантах реалізації сполук формули І, Іа, ІБ, Іс, Іа, І, Па, ПЬ, Пс або Па, описаної у даному документі, К" являє собою водень.
Зо 0026) У деяких інших варіантах реалізації сполук формули І, Іа, ІБ, Іс, Ії, Па, ІБ або Пс КЗ ї разом з атомами, до яких вони приєднані, утворюють спірокільце або спірокільцеву систему, вибрану з групи, що складається з Сз.7карбоциклілу та 3-10-членного гетероциклілу, кожний з яких необов'язково заміщений одним або більше ЕЕ». У деяких таких варіантах реалізації КЗ ії ке разом з атомами, до яких вони приєднані, утворюють Сз-7зкарбоцикліл, необов'язково заміщений одним або більше КЕ». В одному з варіантів реалізації КЗ ї 2" разом з атомами, до яких вони приєднані, утворюють циклопропіл, необов'язково заміщений одним або більше КК». У деяких інших варіантах реалізації КЗ ї КЕ" разом з атомами, до яких вони приєднані, утворюють 3-10- членний гетероцикліл, необов'язково заміщений одним або більше РЕ», наприклад 3-, 4-, 5-, 6- або 7-ч-ленний гетероцикліл, що містить один, два або три гетероатома, вибраних із групи, що складається з кисню, азоту або сірки. У деяких таких варіантах реалізації Е' являє собою водень. У деяких таких варіантах реалізації КЕ? являє собою водень. 0027) У деяких варіантах реалізації сполук формули І, Іа, ІБ, Іс, Іа, І, Па, ПЬ, Пс або Па, описаної у даному документі, КУ являє собою -С(О)ОВ. У деяких таких варіантах реалізації Є являє собою Н або Сі алкіл. У деяких інших варіантах реалізації БК являє собою -
САОАПОС(О)С: залкіл, -СВ'ЯАПОС(О)Сзкарбоцикліл, -бн'єдпОоСФ(О)(3-7-членний гетероциклілу або -СВ'ЄВПОС(О)Сг-валкоксіалкіл. У деяких таких варіантах реалізації
У б с зазначений 3-7--ленний гетероцикліл являє собою о, або о У деяких інших варіантах реалізаці ЖК являє собою -СВ'ЄВ"ОС(О)ОСі-залкіл, -СА'В"ПОС(О)
ОСзлкарбоцикліл, -СВ'ЯД"ОС(О)О(3-7-ч-ленний гетероцикліл)у або -САВпПОС(О)ОСс»- валкоксіалкіл. У деяких таких варіантах реалізації зазначений 3-7--ленний гетероцикліл являє
У бо со собою о, або о У деяких інших варіантах реалізації Б являє собою
СА 'А"С(О)МА ЗА", У деяких таких варіантах реалізації кожний з КЗ ї В"? незалежно являє собою Н або Сіє алкіл. У деяких інших варіантах реалізації К являє собою -
СА п ОоС(О)О(СНг) з С(О)МАЗВЯ, -СВ'ЯВ ПОС (СНг)2зОС(О) Ста алкіл, 20. -СВ'ЄВпПОС(ОХСНг) зОС(О)С1.4 алкіл або -САОВАпОС(О)О(СН?г)ізС(О)ОС..4 алкіл. У деяких варіантах реалізації кожний К"9 ії К" незалежно являє собою водень або С.-валкіл. 0028) У деяких варіантах реалізації сполук формули І, а, ІБ, Іс, Іа, Ії, Па, ППБ, Пс або Па, описаної у даному документі, ЕК" являє собою -ОН. 0029) У деяких варіантах реалізації сполук формули І, Іа, ІБ, Іс або Ід, описаної у даному документі, 2 являє собою -О-. 0030) У деяких варіантах реалізації сполук формули ІЇ, Па, ППБ, Пс або Ід, описаної у даному документі, У? являє собою -ОН. У деяких варіантах реалізації У" являє собою -ОН. 0031) У деяких варіантах реалізації сполук формули І, Іа, ІБ, Іс, Іа, І, Па, ППБ, Пс або Па, описаної у даному документі, У? відсутній, і ї становить 0, і 2? вибраний з групи, що складається
Ко) з аміно, галогену, ціано, гідрокси, необов'язково заміщеного Сі-в алкокси, ацилу, С-карбокси, О- карбокси, С-амідо, М-амідо, 5-сульфонамідо, М-сульфонамідо, -582, -С(ОХСНг)оз5Не, -
С(О(СН2) зе, -МАС(ОМААе, -МА(О)2МвНе, -С(-МАе)Ае, -С(-МАе)МА Ве, -МА'СВУ-МАе), -
МмАС(-МАг)МАВ»е, -(ОХ СН) 1-38: ї -МА'Є(О)2МАОНУ, В одному з варіантів реалізації К? являє собою галоген. 00321 У деяких варіантах реалізації сполук формули Ір, Іс, Іа, Пр, Пс або Па, описаної у даному документі, кожний У, Її і М являє собою С/г. У деяких таких варіантах реалізації 2 являє собою водень, галоген, С:-є алкокси або С.і-є галогеналкокси. У деяких інших варіантах реалізації щонайменше один із У), І ії М формули ІБ, Іс, Іа, ППБ, Іс або Іа являє собою М (азот). В одному з таких варіантів реалізації М являє собою азот.
І00331| У деяких варіантах реалізації сполуки формули І або ІЇ, описаної у даному документі, вибрані з групи, що складається з
АН Н
Не Н ного о7 ноо о7 нобо о ного Е оон, од ох ШИ оон, оон,
Е й
Н Н Е
Не. Н
В. В. р но о в нобо в НОССО о ного о о7тоНн, око, окол ШИ он. «В ра в - що, нов но" 25 оо оон о7 тон о7 тон но со ї Н
Н в- Не : «В-о в ноо ної о її и: но но Зо 5 но со но о, оон, е, оон,
Н Н
Ен / щи / нон «В ного в ноббо ЯМ, ноо а" но То ОМе ноо о7 сон, о7 сон, ного он о Н
Н - Н -В "В но-7о ОМме НОТ СО ОМе но" о г о у в Тон. ного о ооо
Н
Н н
Н
Н В Н в. но То Е (Ф) в. но То г О ри ше ного г О о7ТоТо во ч о оболо М,
Н Н
Н н но о Е О но" о Е ЕО о
Н н
Н Н Н я: Н ного кі хи но" Во Е
М. но со (о) (о) ле Оу тоди о ото о
Н
Н
Н
Н в в Е ного Е ї но со (в)
ХХ вето отр о7То7То7 то, о А
Н
Н Н Н
9)
Н і й і но" о г о У но со в о ного в о б; о ото М о ото оо, о ооо | о, ,
Нн Н -В. в но о Е 0) но со Е Ге) осо 7о о ото бо о о
Н Н н Н ї «В. нН но"8-о Е а (оного Е Х. и
М реч ІФ) но То Е Ге) б7Толтототрх ото в о, 0 | о ото ох, з таблиці 1 і їх фармацевтично прийнятних солей. 0034) У деяких варіантах реалізації зазначені фармацевтично прийнятні солі вибрані з солей лужних металів або солей амонію. В одному з варіантів реалізації зазначені фармацевтично прийнятні солі являють собою натрієві солі зі структурами, вибраними з групи, що складається 3:
Нн Н
Ние Н
В 7.В 7,В ного 07 но7ісо 07 но7ісо 07 й й з он Й й «ОН» Й Й
Ма 07 СО Ма Ма 07 ТО Ма Ма 07 То Ма
Е г
Е (У 7В 7 В Фі ногІсо Е о нобіСо 07 ного 07 «он он « ОН - КУ Ж - я - я
Ма 07 СО Ма Ма 07 ТО Ма Ма О7 со Ма ,
В ного 07 - ОН - я
Ма Ге) О Ма
Сполуки формули ПІ або ЇМ 0035) У деяких варіантах реалізації запропоновані сполуки, що містять фрагмент боронової кислоти, які діють як протимікробні агенти й/або як потенціатори протимікробних агентів. Різні варіанти реалізації зазначених сполук включають сполуки, що мають структури формули ІІ або
ІМ, описаної вище, або їх фармацевтично прийнятні солі. У деяких варіантах реалізації сполук формули ПШ або ІМ К вибраний з Н, Сію алкілу, -«СВ'ЯВПЛОС(О)Ст-залкілу, -«СВ'ЄНПТОС(О) в) о-4 -
Осі -залкілу, -«СА В ПОС(О)Св-оарилу, -«СВ'ЄВПОС(О)Св-ісарилу та . ва ве ва в? 3 .. ВЗ дк во | во в2 в-у2 вв / їх в в' З ш ІУ
І0036| У деяких варіантах реалізації сполуки формули ІШ або ІМ також являють собою сполуки, що мають структуру формули Ша або ІМа, або їх фармацевтично прийнятні солі: ва ве ва вро
З З
Кк і т | З Кк пі | Я
І !
М М
2 ві ТО ж Оля
М в ре що УЗ р
Ша ІУа або ; де кожний .), І, М незалежно вибраний з СК"? або М (азоту). 0037) У деяких варіантах реалізації т становить 0, і сполуки формули Ша або І Ма також являють собою сполуки, що мають структуру формули ШЬ або ІМЬ, або їх фармацевтично прийнятні солі: ві а. В в Кк У й | б й І 5) М в М во у вро
Шшь ІУЬ або . 0038) У деяких варіантах реалізації сполук формули ПІ, Ша, ПІБ, ІМ, Ма або ІМБЬ, описаної у даному документі, 22 вибраний з Н, галогену або Св алкілу.
0039) У деяких варіантах реалізації сполук формули ПІ, Ша, ПІБ, ІМ, Ма або ІМБЬ, описаної у даному документі, КЗ являє собою водень. 0040) У деяких інших варіантах реалізації сполук формули І, Ша, ПІБ, ІМ, Ма або ІМБ, описаної у даному документі, Б? ії БЕЗ разом з атомами, до яких вони приєднані, утворюють конденсоване кільце або кільцеву систему, вибрану з групи, що складається з Сз.7/карбоциклілу, 3-10-членного гетероциклілу, Свє-ло арилу та 5-10-членного гетероарилу, кожний з яких необов'язково заміщений одним або більше Р». У деяких таких варіантах реалізації К2 і КЗ разом з атомами, до яких вони приєднані, утворюють /Сзукарбоцикліл, необов'язково заміщений одним або більше Ко». В одному з варіантів реалізації К2 і З разом з атомами, до яких вони приєднані, утворюють циклопропіл, необов'язково заміщений одним або більше ЕК». 0041) У деяких варіантах реалізації сполук формули ПІ, Ша, ПІБ, ІМ, Ма або ІМБЬ, описаної у даному документі, КУ являє собою -С(О)ОК. У деяких таких варіантах реалізації Є являє собою
Н або С..5 алкіл. У деяких інших варіантах реалізації КЕ являє собою -СВ'ОНПОС(О) Сі залкіл, -СВ'ЯВПОС(О)Сз-карбоцикліл, -СА ОА ПТОС(О)(3-7--ленний гетероцикліл) або -«СВ'ЯЄВПТОС(О)С»- валкоксіалкіл. У деяких таких варіантах реалізації зазначений 3-7--ленний гетероцикліл являє
У бо, собою о, або о. У деяких інших варіантах реалізації К являє собою -
СА'єВПТОС(О)ОсС: залкіл, -СВ'ЄВПОС(О)ОСз-карбоцикліл, -бн'єНптОоС(0)0(3-7-членний гетероцикліл)у або -СВ'ЄАПОС(О)ОСг-валкоксіалкіл. У деяких таких варіантах реалізації
У бло зазначений 3-7--ленний гетероцикліл являє собою о, або о. У деяких інших варіантах реалізації К являє собою СЕТВ"С(О)МА'ЗА"". У деяких таких варіантах реалізації кожний з К"З ї К"" незалежно являє собою Н або С..в алкіл. У деяких інших варіантах реалізації К являє собою -«САОАПОС(О)О(СНг) 3 С(О)МА ЗА, -СААпОС(О)О(СНг)»ь зо С(О)С а алкіл, -СВ'ЯВПОС(ОСН2г) і з3ОС(О)С1-4 алкіл або -СВОВпОС(О)О(СН»г):зС(0)ОС:.4 алкіл. У деяких варіантах реалізації кожний КЗ ії К" незалежно являє собою водень або Сі.-валкіл. 00421 У деяких варіантах реалізації сполук формули ПІ, Ша, ПІБ, ІМ, Ма або ІМ, описаної у даному документі, КЕ" являє собою -ОН. 0043) У деяких варіантах реалізації сполук формули І, Ша або ІШЬ, описаної у даному документі, У? являє собою -О-. 0044) У деяких варіантах реалізації сполук формули ІМ, Ма або ІМЬ, описаної у даному документі, УЗ являє собою -ОН. У деяких варіантах реалізації У" являє собою -ОН. 0045) У деяких варіантах реалізації сполук формули Ша, ПІБ, ІМа або ІМБЬ, описаної у даному документі, кожний .), І. ії М являє собою СК". У деяких таких варіантах реалізації К'2 вибраний з водню, галогену або Сі-в алкокси. У деяких інших варіантах реалізації щонайменше один із), і
М являє собою М (азот). В одному з варіантів реалізації М являє собою М.
І0046| У деяких варіантах реалізації сполуки формули ПШШ або ІМ вибрані з групи, що
ЕЕ й ного о ЛА - но о в) складається з ООН і ОТ ОН ОСсСз таблиці 1 або їх фармацевтично прийнятних солей.
І0047| У деяких варіантах реалізації зазначені фармацевтично прийнятні солі вибрані з солей лужних металів або солей амонію. В одному з варіантів реалізації зазначені фармацевтично прийнятні солі являють собою натрієві солі.
Сполуки формули М 0048) У деяких варіантах реалізації запропоновані сполуки, що містять фрагмент боронової кислоти, які діють як протимікробні агенти й/або як потенціатори протимікробних агентів. Різні варіанти реалізації зазначених сполук включають сполуки, що мають структури формули У, описаної вище, або їх фармацевтично прийнятні солі. У деяких варіантах реалізації сполук формули М К вибраний з Н, С:.о алкілу, -СА'ВАПОС(О)С:-залкілу, -САВПпОС(О)ОС. салкілу,
в) 0-4 - -СВ'ОВпПОС(О)Св-оарилу, -«СВН'ЯВПОС(О) ОСв-іоарилу та . ва ве п вал ко де
Г в-7х 2 в-У во в! і
У
00491 У деяких варіантах реалізації сполуки формули М також являють собою сполуки, що мають структуру формули Ма, або їх фармацевтично прийнятні солі: ка р в: В. в3 в г в2 2 в-и 6 в! | й; в
Уа 0050) У деяких варіантах реалізації т становить 1, і сполуки формули Ма також являють собою сполуки, що мають структуру формули У, або їх фармацевтично прийнятні солі:
З 4 в2 Кк ва в! в? тв у2 в
Кк г
Вк
УВ
0051) У деяких варіантах реалізації сполук формули М, Ма або МБ як К2, так і Е? являють собою Н. 0052) У деяких варіантах реалізації сполук формули М, Ма або МБ, описаної у даному документі, Кг і ЕЗ разом з атомами, до яких вони приєднані, утворюють конденсоване кільце або кільцеву систему, вибрану з групи, що складається з Сз7 карбоциклілу, 3-10-членного гетероциклілу, Свло арилу та 5-10-членного гетероарилу, кожний з яких необов'язково заміщений одним або більше ЕК». У деяких таких варіантах реалізації КЗ: і ЕЗ разом з атомами, до яких вони приєднані, утворюють Сз.7карбоцикліл, необов'язково заміщений одним або більше
В». В одному з варіантів реалізації К2 і ЕЗ разом з атомами, до яких вони приєднані, утворюють циклопропіл, необов'язково заміщений одним або більше Р».
ІЇ0053| У деяких варіантах реалізації сполук формули М, Ма або Мр, описаної у даному документі, г становить 1, і як В", так і Б! являють собою Н. 0054) У деяких варіантах реалізації сполук формули М, Ма або МБ, описаної у даному документі, К5 являє собою -(СНг)С(ФООР, і п становить 0. У деякому такому варіанті реалізації зазначена сполука також являє собою сполуку, що має структуру формули Мс, або її
Зо фармацевтично прийнятні солі:
в діт (ех(е)ві4 ві в! ук
Ус . . ля ; . . , де циклопропільний фрагмент І необов'язково заміщений во ща одним або більше КК». В одному з прикладів ту заміщений одним ЕК», і зазначена / Сн чо в в! дт ху сщФООоКк . уч сполука також представлена структурою формули Ма: .
Ї0О055| У деяких варіантах реалізації сполуки формули Мс перебувають у різних стереоіїзомерних формах, включаючи сполуки, представлені структурою формули Мсо-1 або Мс- 2, або їх фармацевтично прийнятні солі: в В
Фо те в" у2 еце)10/54 дт бу оо
Ус-1 або МУе-2 . 0056) У деяких варіантах реалізації сполук формули М, Ма, УЬ або Мс, описаної у даному документі, КЕ" являє собою -ОН. 0057) У деяких варіантах реалізації сполук формули М, Ма, Мо або Мс, описаної у даному документі, У являє собою -О-.
Сполуки формули МІ 0058) У деяких варіантах реалізації запропоновані сполуки, що містять фрагмент боронової кислоти, які діють як протимікробні агенти й/або як потенціатори протимікробних агентів. Різні варіанти реалізації зазначених сполук включають сполуки, що мають структури формули Мі, описаної вище, або їх фармацевтично прийнятні солі. У деяких варіантах реалізації сполук формули МІ ЕК вибраний з Н, Сію алкілу, -СА'ОАПОС(О)Суі-залкілу, -«САВПпОС(О)ОсС. салкілу, в) 0-4 - -СВ'ВпПОС(О)Св-оарилу, -«СВ'ЯЄВПТОС(О)ОСв-іосарилу та . ра г п в т Кк ві г
В осВв-у2 ве в!
М
0059) У деяких варіантах реалізації т становить 1, і сполуки формули МІ також являють собою сполуки, що мають структуру формули Міа, або їх фармацевтично прийнятні солі:
в3 ра 2 ь в д е т! г? тсту2
У й вив!
Ма 0060) У деяких варіантах реалізації сполук формули МІ або Міа як Ве, так і Б? являють собою Н. 0061) У деяких варіантах реалізації сполук формули МІ або Міа г становить 1, і як В", так і ЕК. являють собою Н.
І0062| У деяких варіантах реалізації сполук формули МІ або Міа, описаної у даному документі, Кб являє собою -(СНг)иС(ООК, і п становить 0. У деякому такому варіанті реалізації зазначена сполука також являє собою сполуку, що має структуру формули МІБ, або її фармацевтично прийнятні солі:
Ге 2 т дтВту2 (ее
МІВ
Ї0063| У деяких варіантах реалізації сполук формули МІ, Ма або МІ6, описаної у даному документі, ЕК" являє собою -ОН. 0064) У деяких варіантах реалізації сполук формули МІ, Міа або МІВ, описаної у даному документі, 2 являє собою -О-. 0065) Ілюстративні сполуки, описані у даному документі, представлені в таблиці 1 нижче.
Таблиця 1
Сполука Сполука
КА
Ніе
В.
То Тнобто 07 2 но о 97 о он о7 тон
Н й в
З 4 ж - но" о о Но о Р о Тон о он
Е
Е ай ? в но со 7 но о о оон о7 тон
Таблиця 1
Сполука Сполука ше в 7 ц ного о
С - ра но То о оон о тон 4 но":о 07 10 в. но о оон о Тон
Н
Не 11 В. 12 ного 07 щО, о7 тон о7 тон
Н
Н
13 14 и: но" б:о Е но о о7 тон но То
Н
Н и: 16 5! но во пий но то 07 он
Н в-. Н'" 17 же о 18 но о о 5 но о
Е о7 тон
Е Н
Н'. | хх 19 в-. 20 но (Ф) Е но о М но о о7 Тон
Н нон н 5 в 21 лий 22 но" Во ОМе 7 Тон но о
Таблиця 1
Сполука Сполука є) о)
Н
Н т 23 В 24 в но о ОМе но то ОМе о сон ного
Н Н
Н Н в 26 В. но о г ОО з но о г о ї н
Н Н
«В 7 Д|ноо гео 7 ново г о о ото чоло,
Н Н
Н Н
29 в 10) в. ного Е ОО но со Е р о є) ооо о7сто7лтосо ї Н й Н
З ного м 32 но" З:о и о є)
М
-- о) й о ото
Н
Н
Н
Н
«Ву 33 но То Е 34 пово во о7то7 о о ХК ж о7То7тосТо о й Н й Н | но о Е у 36 но" 8-о Б о о обтеттетте ті о7то7то том, (в,
Таблиця 1
Мо Мо
Н
Н
Н
Н в (о) 37 в 38 |но со БЕ о вто г г М ра ура о7столтосто ооо (о
Н Н
Н Н
«В. в 39 но со Е О 40 ного Е О рааья о)
Ге) Ге) Ге) о ооо в в) о)
Н Н
Н ї Н
А я 42 АВ. ного Й ї і ного г 0 ре осо 7 о) ще ооо ж (в)
Н
Н
43 в. но со БЕ ОО
Ге)
Ге! ото -
ІЇ0066б| У деяких варіантах реалізації зазначені фармацевтично прийнятні солі вибрані з солей лужних металів або солей амонію. В одному з варіантів реалізації зазначені фармацевтично прийнятні солі являють собою натрієві солі, включаючи динатрієві солі.
Ї0067| Коли сполуки, розкриті в даному описі, містять щонайменше один хіральний центр, вони можуть існувати у вигляді окремих енантіомерів і діастереомерів або у вигляді сумішей таких ізомерів, включаючи рацемати. Поділ окремих ізомерів або селективний синтез окремих ізомерів здійснюють шляхом застосування різних способів, які добре відомі фахівцям в даній області техніки. Якщо не зазначено інше, всі такі ізомери та їх суміші включені в обсяг сполук, розкритих в даному описі. Крім того, сполуки, розкриті в даному описі, можуть існувати в одній або декількох кристалічних або аморфних формах. Якщо не зазначено інше, всі такі форми, включаючи будь-які поліморфні форми, включені в обсяг сполук, розкритих в даному описі. Крім того, деякі зі сполук, розкритих в даному описі, можуть утворювати сольвати з водою (тобто гідрати) або бути звичайними органічними розчинниками. Якщо не зазначено інше, такі сольвати включені в обсяг сполук, розкритих в даному описі. 0068) Фахівцю в даній області техніки буде зрозуміло, що деякі структури, описані у даному документі, можуть являти собою резонансні форми або таутомери сполук, які можуть бути досить точно представлені іншими хімічними структурами навіть з кінетичної точки зору; фахівцю в даній області техніки буде зрозуміло, що такі структури можуть відповідати лише дуже невеликій частині зразка такої сполуки (сполук). Вважається, що такі сполуки входять в обсяг зображених структур, хоча такі резонансні форми або таутомери не представлені у даному документі. 0069) У деяких варіантах реалізації завдяки легкому протіканню реакції обміну всередині молекул складних ефірів боронових кислот сполуки, описані у даному документі, можуть перетворюватися в альтернативні форми або існувати в рівновазі з ними. Відповідно, у деяких варіантах реалізації сполуки, описані у даному документі, можуть існувати в комбінації з однією або декількома із зазначених форм. Наприклад, як продемонстровано нижче, сполуки, розкриті в даному описі, можуть існувати у вигляді циклічних боронатних складних моноефірів, що мають структуру формул І, Іа, ІБ, Іс і Ід, або в ациклічній формі у вигляді боронових кислот, що мають структуру формул ІІ, МПа, ППБ, Пс, Па, або можуть існувати у вигляді суміші двох зазначених форм залежно від середовища. У деяких варіантах реалізації сполуки, розкриті в даному описі, можуть існувати у циклічній формі у вигляді циклічних боронатних складних моноефірів, що мають структуру формул ІШ, Ша і ШБ, або в ациклічній формі у вигляді боронових кислот, що мають структуру формул ІМ, ІМа їі ІМБ, або можуть існувати у вигляді суміші двох зазначених форм залежно від середовища. Ілюстративні рівняння рівноваги між циклічними боронатними складними моноефірами і бороновими кислотами в ациклічній формі представлені нижче: ва ві ве
З З
Кк ' х В 1 вх во во --К -- в в! в в! В
В! в/з
І Пп ва де ву де
К в3
Кк в т в ро | ие
Сини 2 А 2 2 в Кк вх в-У / ж 7 Уз вВ/ в шШш ІМ
І0070) У деяких варіантах реалізації сполуки, описані у даному документі, можуть існувати в циклічній димерній формі, тримерній формі або тетрамерній формі. Наприклад, сполука формули ІІ може існувати в димерній формі (ІІ-А), тримерній формі (І1І-В) або тетрамерній формі (ПІ-С):
З да в2 Ма в? «гу 0-8 и о / о о в)
Ь Ге) р о ТЯ 1
Кк в! Кк /к
С М 2 е в2 4 рі ЄтеЕ є) Кк в3 в- й ві в в т ВА 2 рі а вно да в в) до" Кк Ге в) Ф)
П-А | пП-в або ва ве (в)
А в Ку о в е2 о-38 еЗ о-8 щі 2 ві о І е вага ) ве ь о,
Кк е в! Ї де 2 (Ф)
В-о ві ГФ) в в В т рі вв'о ве в)
Пп-сС І
Визначення 0071) Якщо не зазначено інше, всі технічні та наукові терміни в контексті даного опису мають ті самі значення, які зазвичай розуміються фахівцем в даній області техніки. Всі патенти, заявки, опубліковані заявки й інші публікації, посилання на які наведені в даному описі, повністю включені в нього за допомогою посилань, якщо не зазначено інше. У випадку, якщо для терміна в даному описі існує безліч визначень, визначення у даному розділі мають переважну силу, якщо не зазначено інше. В даному описі та прикладеній формулі винаходу форми однини включають посилання на форми множини за винятком випадків, коли з контексту явно слідує інше. Якщо не зазначено інше, використовуються традиційні методи мас-спектроскопії, ЯМР,
ВЕРХ, хімії білків, біохімії, технологій рекомбінантних ДНК і фармакології. Застосування союзу «або» або «і» означає «і/або», якщо не зазначено інше. Крім того, використання терміна «що включає», а також інших форм, таких як «включати», «включає» і «включений» не є обмежуючим. В даному описі, будь то в обмежувальній або в основній частині пункту формули, терміни «містити» («містить») і «що містить» слід інтерпретувати як такий, що має необмежуючі значення. Тобто зазначені терміни слід інтерпретувати синонімічно з фразами «що має щонайменше» або «що включає щонайменше». При вживанні в контексті процесу термін «що включає» означає, що процес включає щонайменше перераховані стадії, але може включати додаткові стадії. При вживанні в контексті сполуки, композиції або пристрою термін «що містить» означає, що сполука, композиція або пристрій містить щонайменше перераховані ознаки або компоненти, але може також містити додаткові ознаки або компоненти.
І0072| У контексті даного опису заголовки розділів призначені тільки для організаційних цілей та не повинні бути витлумачені як обмежуючі описаний предмет даного винаходу.
Ї0О073| У контексті даного опису розповсюджені в органічній хімії скорочення визначені в такий спосіб:
Ас Ацетил вод. Водний
Вп Бензил
В2 Бензоїл
ВОС або Вос трет-Бутоксикарбоніл "с Температура в градусах Цельсію дхмМ Дихлорметан
ДМФА М,М-диметилформамід
ЕА Етилацетат
ЕЗВІ. В-лактамаза розширеного спектра
КЕ Етил
Г Грам (грами) год або година Година (годинник)
НАТО 2-(7-аза-1 Н-бензотриазол-1-іл)-1,1,3,3-тетраметилуронію гексафторфосфат іРг Ізопропіл хв або хв Хвилина (хвилини)
МЕСМ Ацетонітрил мл Мілілітр (мілілітри)
ЯМР Ядерний магнітний резонанс
ПЕ Петролейний ефір ра Захисна група
РП Феніл
Кк. т. Кімнатна температура тТвВОМ5еЇ трет-Бутилдиметилсилілхлорид тво трет-Бутилдиметилсиліл
Трет,ї третинний тФо Трифтороцтова кислота тгФ Тетрагідрофуран
ТШХ Тонкошарова хроматографія мкл Мікролітр (мікролітри) 0074) У контексті даного опису «Са-Сь» або «Саь», в якому «а» і «р» являють собою цілі числа, відноситься до числа атомів вуглецю в зазначеній групі. Тобто зазначена група може містити від «а» до «р» атомів вуглецю включно. Таким чином, наприклад, «С1-С« алкільна» або «Сі-4 алкільна» група відноситься до всіх алкільних груп, що містять від 1 до 4 атомів вуглецю, тобто СНз-, СНіСНе-, СНнІСнНеСнН»-, (СНнз)25:СН-, СнаснНгсНнНасСН»-, СНІСНСН(СН)- і (СНз)зо-. 0075) Термін «галоген» («паіодеп») або «галоген» («Ппаїо») у контексті даного опису означає будь-який з нерадіоактивних атомів головної підгрупи 7 групи періодичної таблиці елементів, наприклад фтор, хлор, бром або йод, при цьому фтор і хлор є переважними. 0076) У контексті даного опису «алкіл» відноситься до нерозгалуженого або розгалуженого вуглеводневого ланцюга, який є повністю насиченим (тобто не містить подвійних або потрійних зв'язків). Алкільна група може містити від 1 до 20 атомів вуглецю (з кожній появі в даному описі числовий діапазон, такий як «від 1 до 20», відноситься до кожного цілого числа в даному діапазоні; наприклад «від 1 до 20 атомів вуглецю» означає, що алкільна група може складатися 3 1 атома вуглецю, 2 атомів вуглецю, З атомів вуглецю та т.д. до 20 атомів вуглецю включно, хоча дане визначення також охоплює вживання терміна «алкіл», коли числовий діапазон не позначений). Алкільна група також може являти собою алкіл середнього розміру, що містить від 1 до 9 атомів вуглецю. Алкільна група також могла б являти собою нижчий алкіл, що містить від 1 до 4 атомів вуглецю. Алкільна група може бути позначена як «С:-4 алкіл» або подібними позначеннями. Винятково для прикладу, «Сі-4 алкіл» указує на те, що в алкільному ланцюзі міститься від одного до чотирьох атомів вуглецю, тобто зазначений алкільний ланцюг вибраний з групи, що складається з метилу, етилу, пропілу, ізопропілу, н-бутилу, ізобутилу, втор-бутилу та трет-бутилу. Типові алкільні групи включають, але не обмежуються ними, метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, ізобутил, третинний бутил, пентил, гексил і тому подібне.
І0077| У контексті даного опису «алкокси» відноситься до групи формули -ОК, де К являє собою алкіл, визначений вище, такий як «С.і-о алкокси», включаючи, але не обмежуючись ними, метокси, етокси, н-пропокси, 1-метилетокси (ізопропокси), н-бутокси, ізо-бутокси, втор-бутокси і трет-бутокси та тому подібне. 0078) У контексті даного опису «алкілтіо» відноситься до групи формули -ЗК, де К являє собою алкіл, визначений вище, такий як «Сію алкілтіо» та тому подібне, включаючи, але не обмежуючись ними, метилмеркапто, етилмеркапто, н-пропілмеркапто, 1-метилетилмеркапто (ізопропілмеркапто), н-бутилмеркапто, ізобутилмеркапто, втор-бутилмеркапто, трет- бутилмеркапто та тому подібне.
Ї0079| У контексті даного опису «алкеніл» відноситься до нерозгалуженого або розгалуженого вуглеводневого ланцюга, що містить один або більше подвійних зв'язків.
Алкенільна група може містити від 2 до 20 атомів вуглецю, хоча дане визначення також охоплює вживання терміна «алкеніл», коли числовий діапазон не позначений. Алкенільна група також може являти собою алкеніл середнього розміру, що містить від 2 до 9 атомів вуглецю.
Алкенільна група також могла б являти собою нижчий алкеніл, що містить від 2 до 4 атомів вуглецю. Алкенільна група може бути позначена як «Сг-4 алкеніл» або подібними позначеннями.
Винятково для прикладу, «Сг2-4 алкеніл» указує на те, що в алкенільному ланцюзі міститься від двох до чотирьох атомів вуглецю, тобто зазначений алкенільний ланцюг вибраний з групи, що складається з етенілу, пропен-1-ілу, пропен-2-ілу, пропен-3-ілу, бутен-1-ілу, бутен-2-ілу, бутен-
З-ілу, бутен-4-ілу, 1-метилпропен-1-ілу, 2-метилпропен-1-ілу, 1-етилетен-1-ілу, 2-метилпропен-
З-ілу, бута-1,3-дієнілу, бута-1 2-дієнілу та бута-1,2-дієн-4-ілу. Типові алкенільні групи включають, але не обмежуються ними, етеніл, пропеніл, бутеніл, пентеніл і гексеніл і тому подібне.
ІЇОО80| У контексті даного опису «алкініл» відноситься до нерозгалуженого або розгалуженого вуглеводневого ланцюга, що містить один або більше потрійних зв'язків.
Алкінільна група може містити від 2 до 20 атомів вуглецю, хоча дане визначення також охоплює вживання терміна «алкініл», коли числовий діапазон не позначений. Алкінільна група також може являти собою алкініл середнього розміру, що містить від 2 до 9 атомів вуглецю. Алкінільна група також могла б являти собою нижчий алкініл, що містить від 2 до 4 атомів вуглецю.
Алкінільна група може бути позначена як «Сг.« алкініл» або подібними позначеннями. Винятково для прикладу, «Сг-4 алкініл» указує на те, що в алкінільному ланцюзі міститься від двох до чотирьох атомів вуглецю, тобто зазначений алкінільний ланцюг вибраний з групи, що складається з етинілу, пропін-1-ілу, пропін-2-ілу, бутин-1-ілу, бутин-З-ілу, бутин-4-ілу та 2- бутинілу. Типові алкінільні групи включають, але не обмежуються ними, етиніл, пропініл, бутиніл, пентиніл і гексиніл і тому подібне.
ІЇОО81| У контексті даного опису «гетероалкіл» відноситься до нерозгалуженого або розгалуженого вуглеводневого ланцюга, що містить у кістяку ланцюга один або більше гетероатомів, тобто елемент, відмінний від вуглецю, включаючи, але не обмежуючись ними, азот, кисень та сірку. Гетероалкільна група може містити від 1 до 20 атомів вуглецю, хоча дане визначення також охоплює вживання терміна «гетероалкіл», коли числовий діапазон не позначений. Гетероалкільна група також може являти собою гетероалкіл середнього розміру, що містить від 1 до 9 атомів вуглецю. Гетероалкільна група також могла б являти собою нижчий гетероалкіл, що містить від 1 до 4 атомів вуглецю. Гетероалкільна група може бути позначена як «Сі гетероалкіл» або подібними позначеннями. Гетероалкільна група може містити один або більше гетероатомів. Винятково для прикладу, «Сі-4 гетероалкіл» указує на те, що в гетероалкільному ланцюзі міститься від одного до чотирьох атомів вуглецю, і в кістяку ланцюга додатково міститься один або більше гетероатомів. (0082) У контексті даного опису «алкілен» означає повністю насичену бірадикальну хімічну
Зо групу з розгалуженим або прямим ланцюгом, що містить тільки вуглець та водень, який приєднаний до іншої частини молекули через дві точки приєднання (тобто алкандіїл).
Алкіленова група може містити від 17 до 20 атомів вуглецю, хоча дане визначення також охоплює вживання терміна алкілен, коли числовий діапазон не позначений. Алкіленова група також може являти собою алкілен середнього розміру, що містить від 1 до 9 атомів вуглецю.
Алкіленова група також могла б являти собою нижчий алкілен, що містить від 1 до 4 атомів вуглецю. Алкіленова група може бути позначена як «С.-« алкілен» або подібними позначеннями.
Винятково для прикладу, «С:-4 алкілен» указує на те, що в алкіленовому ланцюзі міститься від одного до чотирьох атомів вуглецю, тобто зазначений алкіленовий ланцюг вибраний з групи, що складається з метилену, етилену, етан-1,1-діїлу, пропілену, пропан-1,1-діїлу, пропан-2 2-діїлу, 1- метилетилену, бутилену, бутан-1,1-ділу, бутан-2,2-ділу, 2-метилпропан-ї1,1-діїлу, - 1- метилпропілену, 2-метилпропілену, 1,1-диметилетилену, 1,2-диметилетилену та 1-етилетилену.
ЇО083| У контексті даного опису «алкенілен» означає бірадикальну хімічну групу з нерозгалуженим або розгалуженим ланцюгом, що містить тільки вуглець та водень, і містить щонайменше один подвійний зв'язок вуглець-вуглець, який приєднаний до іншої частини молекули через дві точки приєднання. Алкеніленова група може містити від 2 до 20 атомів вуглецю, хоча дане визначення також охоплює вживання терміна «алкенілен», коли числовий діапазон не позначений. Алкеніленова група також може являти собою алкенілен середнього розміру, що містить від 2 до 9 атомів вуглецю. Алкеніленова група також могла б являти собою нижчий алкенілен, що містить від 2 до 4 атомів вуглецю. Алкеніленова група може бути позначена як «Сг алкенілен» або подібними позначеннями. Винятково для прикладу, «С2-4 алкенілен» указує на те, що в алкеніленовому ланцюзі міститься від двох до чотирьох атомів вуглецю, тобто зазначений алкеніленовий ланцюг вибраний з групи, що складається з етенілену, етен-1,1-діллу, пропенілену, пропен-1,1-діїлу, проп-2-ен-1,1-діілу, 1-метилетенілену, бут-1-енілену, бут-2-енілену, бут-1,3-дієнілену, бутен-1,1-діілу, бут-1,3-дієн-1,1-діїлу, бут-2-ен- 1,1-діілу, бут-3-ен-1,1-діїлу, 1-метилпроп-2-ен-1,1-ділу, 2-метилпроп-2-ен-1,1-діїлу, 1- етилетенілену, 1,2-диметилетенілену, 1-метилпропенілену, 2-метилпропенілену, 3- метилпропенілену, 2-метилпропен-1,1-діїлу та 2,2-диметилетен-1,1-діїлу.
І0084| Термін «ароматичний» відноситься до кільця або кільцевої системи, що містить сполучену пі-електронну систему, і включає як карбоциклічні ароматичні групи (наприклад, бо феніл), так і гетероциклічні ароматичні групи (наприклад, піридин). Зазначений термін включає моноциклічні групи або поліциклічні групи з конденсованими кільцями (тобто кільцями, що мають загальні сусідні пари атомів) за умови, що кільцева система в цілому є ароматичною. 0085) У контексті даного опису «арил» відноситься до ароматичного кільця або кільцевої системи (тобто двох або більше конденсованих кілець, що мають два загальні сусідні атоми вуглецю), яка містить тільки вуглець у кільцевому кістяку. Коли арил являє собою кільцеву систему, кожне кільце в зазначеній системі є ароматичним. Арильна група може містити від 6 до 18 атомів вуглецю, хоча дане визначення також охоплює вживання терміна «арил», коли числовий діапазон не позначений. У деяких варіантах реалізації арильна група містить від 6 до атомів вуглецю. Арильна група може бути позначена як «Св-о арил», «Св або Со арил» або 10 подібними позначеннями. Приклади арильних груп включають, але не обмежуються ними, феніл, нафтил, азуленіл і антраценіл. 0086) У контексті даного опису «арилокси» й «арилтіо» відносяться до груп КО- і К5-, у яких
Е являє собою арил, визначений вище, таких як «Св-о арилокси» або «Св-о арилтіо» та тому подібне, включаючи, але не обмежуючись ними, фенілокси.
І0087| «Аралкіл» або «арилалкіл» являє собою арильну групу, що приєднується в якості замісника через алкіленову групу, таку як «С7-4 аралкіл» і тому подібне, включаючи, але не обмежуючись ними, бензил, 2-фенілетил, 3З-фенілпропіл і нафтилалкіл. У деяких випадках зазначена алкіленова група являє собою нижчу алкіленову групу (тобто С..4« алкіленову групу).
І0088| У контексті даного опису «гетероарил» відноситься до ароматичного кільця або кільцевої системи (тобто двох або більше конденсованих кілець, що мають два загальні сусідні атоми), яка містить у кільцевому кістяку один або більше гетероатомів, тобто елемент, відмінний від вуглецю, включаючи, але не обмежуючись ними, азот, кисень та сірку. Коли гетероарил являє собою кільцеву систему, кожне кільце в зазначеній системі є ароматичним.
Гетероарильна група може містити 5-18 кільцевих елементів (тобто зазначене число атомів, що становлять кільцевий кістяк, включаючи атоми вуглецю та гетероатоми), хоча дане визначення також охоплює вживання терміна «гетероарил», коли числовий діапазон не позначений. У деяких варіантах реалізації гетероарильна група містить від 5 до 10 кільцевих елементів або від 5 до 7 кільцевих елементів. Гетероарильная група може бути позначена як «5-7-членний гетероарил» «5-10-ч-ленний гетероарил» або подібними позначеннями. Приклади
Зо гетероарильних кілець включають, але не обмежуються ними, фурил, тієніл, фталазиніл, піроліл, оксазоліл, тіазоліл, імідазоліл, піразоліл, ізоксазоліл, ізотіазоліл, триазоліл, тіадіазоліл, піридиніл, піридазиніл, піримідиніл, піразиніл, триазиніл, хінолініл, ізохінолініл, бензімідазоліл, бензоксазоліл, бензотіазоліл, індоліл, ізоіндоліл і бензотієніл.
І0089| «Гетероаралкіл» або «гетероарилалкіл» являє собою гетероарильну групу, що приєднується в якості замісника через алкіленову групу. Приклади включають, але не обмежуються ними, 2-тієнілметил, З-тієнілметил, фурилметил, тієнілетил, піролілалкіл, піридилалкіл, ізоксазолілалкіл й імідазолілалкіл. У деяких випадках зазначена алкіленова група являє собою нижчу алкіленову групу (тобто С..« алкіленову групу). 0090) У контексті даного опису «карбоцикліл» означає неароматичне циклічне кільце або кільцеву систему, що містить у кістяку кільцевої системи тільки атоми вуглецю. Коли карбоцикліл являє собою кільцеву систему, два або більше кілець можуть бути з'єднані один з одним таким чином, що утворюються конденсовані, місткові або спіросполуки. Карбоцикліли можуть мати будь-який ступінь насичення за умови, що щонайменше одне кільце в кільцевій системі не є ароматичним. Таким чином, карбоцикліли включають циклоалкіли, циклоалкеніли і циклоалкініли. Карбоциклільна група може містити від З до 20 атомів вуглецю, хоча дане визначення також охоплює вживання терміна «карбоцикліл», коли числовий діапазон не позначений. Карбоциклільна група також може являти собою карбоцикліл середнього розміру, що містить від З до 10 атомів вуглецю. Карбоциклільна група також могла б являти собою карбоцикліл, що містить від З до 6 атомів вуглецю. Карбоциклільна група може бути позначена як «Сзвє карбоцикліл» або подібними позначеннями. Приклади карбоциклільних кілець включають, але не обмежуються ними, циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогексеніл, 2,3-дигідроінден, біциклої(2.2.2|октаніл, адамантил і спіроІ(4.4|нонаніл. 00911 «(Карбоцикліл)алкіл» являє собою карбоциклільну групу, що приєднується в якості замісника через алкіленову групу, прикладами є «Са-чо (карбоцикліл)алкіл» і тому подібне, включаючи, але не обмежуючись ними, циклопропілметил, циклобутилметил, циклопропілетил, циклопропілбутил, циклобутилетил, циклопропілізопропіл, циклопентилметил, циклопентилетил, циклогексилметил, циклогексилетил, циклогептилметил і тому подібне. У деяких випадках зазначена алкіленова група являє собою нижчу алкіленову групу. 0092) У контексті даного опису «циклоалкіл» означає повністю насичене карбоциклільне бо кільце або кільцеву систему. Приклади включають циклопропіл, циклобутил, циклопентил і
Зо циклогексил. 0093) У контексті даного опису «циклоалкеніл» означає карбоциклільне кільце або кільцеву систему, що містить щонайменше один подвійний зв'язок, при цьому жодне кільце в зазначеній кільцевій системі не є ароматичним. Прикладом є циклогексеніл. 0094) У контексті даного опису «гетероцикліл» означає неароматичне циклічне кільце або кільцеву систему, що містить у кільцевому кістяку щонайменше один гетероатом. Гетероцикліли можуть бути з'єднані один з одним таким чином, що утворюються конденсовані, місткові або спіросполуки. Гетероцикліли можуть мати будь-який ступінь насичення за умови, що щонайменше одне кільце в кільцевій системі не є ароматичним. Гетероатом (гетероатоми) може бути присутнім у неароматичному або ароматичному кільці кільцевої системи.
Гетероциклільна група може містити від З до 20 кільцевих елементів (тобто зазначено число атомів, що становлять кільцевий кістяк, включаючи атоми вуглецю та гетероатоми), хоча дане визначення також охоплює вживання терміна «гетероцикліл», коли числовий діапазон не позначений. Гетероциклільна група також може являти собою гетероцикліл середнього розміру, що містить від З до 10 кільцевих елементів. Гетероциклільна група також могла б являти собою гетероцикліл, що містить від З до б кільцевих елементів. Гетероциклільна група може бути позначена як «3-6б--ленний гетероцикліл» або подібними позначеннями. У переважних шестичленних моноциклічних гетероциклілах гетероатом (гетероатоми) вибраний з від одного до трьох з 0, М або 5, й у переважних п'ятичленних моноциклічних гетероциклілах гетероатом (гетероатоми) вибраний з одного або двох гетероатомів, вибраних із О, М або 5. Приклади гетероциклільних кілець включають, але не обмежуються ними, азепініл, акридиніл, карбазоліл, циннолініл, діоксоланіл, імідазолініл, імідазолідиніл, морфолініл, оксираніл, оксепаніл, тієпаніл, піперидиніл, піперазиніл, діоксопіперазиніл, піролідиніл, піролідоніл, піролідіоніл, 4-піперидоніл, піразолініл, піразолідиніл, 1,3-діоксиніл, 1,3-діоксаніл, 1,4-діоксиніл, 1,4-діоксаніл, 1,3-оксатіаніл, 1,4-оксатіїніл, 1,4-оксатіаніл, 2Н-1,2-оксазиніл, триоксаніл, гексагідро-1,3,5-триазиніл, 1,3- діоксоліл, 1,3-діоксоланіл, 1,3-дитіоліл, 1,3-дитіоланіл, ізоксазолініл, ізоксазолідиніл, оксазолініл, оксазолідиніл, оксазолідиноніл, тіазолініл, тіазолідиніл, 1,3-оксатіоланіл, індолініл, ізоіндолініл, тетрагідрофураніл, тетрагідропіраніл, тетрагідротіофеніл, тетрагідротіопіраніл, тетрагідро-1,4- тіазиніл, тіаморфолініл, дигідробензофураніл, бензімідазолідиніл і тетрагідрохінолін.
Зо (0095) «(Гетероцикліл)алкіл» являє собою гетероциклільну групу, що приєднується в якості замісника через алкіленову групу. Приклади включають, але не обмежуються ними, імідазолінілметил й індолінілетил. 0096) У контексті даного опису «ацил» відноситься до -С(-О)К, де К вибраний з водню, необов'язково заміщеного Сі- алкілу, галогену, необов'язково заміщеного Сг2вє алкенілу, необов'язково заміщеного Сов алкінілу, необов'язково заміщеного Сз; карбоциклілу, необов'язково заміщеного Св-іо арилу, необов'язково заміщеного 5-10-членного гетероарилу та необов'язково заміщеного 3-10-ч-ленного гетероциклілу, визначених в даному описі.
Необмежуючі приклади включають форміл, ацетил, пропаноїл, бензоїл й акрил.
І0097| Група «О-карбокси» відноситься до групи «-ОС(-О)К», в якій К вибраний з водню, необов'язково заміщеного Сі- алкілу, галогену, необов'язково заміщеного Сг2в алкенілу, необов'язково заміщеного Сов алкінілу, необов'язково заміщеного Сз; карбоциклілу, необов'язково заміщеного Св-іо арилу, необов'язково заміщеного 5-10-членного гетероарилу та необов'язково заміщеного 3-10-членного гетероциклілу, визначених в даному описі. 00981) Група «С-карбокси» відноситься до групи «-С(-О)ОК», в якій К вибраний з водню, галогену, необов'язково заміщеного Сі алкілу, необов'язково заміщеного Сг2-в алкенілу, необов'язково заміщеного Сов алкінілу, необов'язково заміщеного Сз; карбоциклілу, необов'язково заміщеного Св-іо арилу, необов'язково заміщеного 5-10-членного гетероарилу та необов'язково заміщеного 3-10-ч-ленного гетероциклілу, визначених в даному описі.
Необмежуючий приклад включає карбоксил (тобто -С(-О)ОН).
І0099| Група «ціано» відноситься до групи «-СМ».
ІО100) Група «ціанато» відноситься до групи «-ОСМ».
ІО101) Група «ізоціанато» відноситься до групи «-МСО».
І0102| Група «тіоціанато» відноситься до групи «-5СМ».
ІО103) Група «ізотіоціанато» відноситься до групи «-МО5».
І0104| Група «сульфініл» відноситься до групи «-5(-О)К», в якій К вибраний з водню, необов'язково заміщеного С:-є алкілу, необов'язково заміщеного Сг2-є алкенілу, необов'язково заміщеного Сг-в алкінілу, необов'язково заміщеного Сз.7 карбоциклілу, необов'язково заміщеного
Св-о арилу, необов'язково заміщеного 5-10-членного гетероарилу та необов'язково заміщеного 3-10-членного гетероциклілу, визначених в даному описі. бо ІО105| Група «сульфоніл» відноситься до групи «-502К», в якій К вибраний з водню,
необов'язково заміщеного С:-є алкілу, необов'язково заміщеного Сг2-є алкенілу, необов'язково заміщеного Сг-в алкінілу, необов'язково заміщеного Сз.7 карбоциклілу, необов'язково заміщеного
Св-о арилу, необов'язково заміщеного 5-10-членного гетероарилу та необов'язково заміщеного 3-10-членного гетероциклілу, визначених в даному описі.
ІО106) Група «5-сульфонамідо» відноситься до групи «-502МВАВв», в якій кожний з Ка і Кв незалежно вибраний з водню, галогену, необов'язково заміщеного Сі-є алкілу, необов'язково заміщеного Сі-є алкокси, необов'язково заміщеного Сг-є алкенілу, необов'язково заміщеного С2-6 алкінілу, необов'язково заміщеного Сз-7 карбоциклілу, необов'язково заміщеного Св-о арилу, необов'язково заміщеного 5-10-членного гетероарилу та необов'язково заміщеного 3-10- членного гетероциклілу, визначених в даному описі.
І01071| Група «М-сульфонамідо» відноситься до групи «-М(НАа)ЗО»Вв», в якій кожний з Ка і Кв незалежно вибраний з водню, галогену, необов'язково заміщеного Сі-є алкілу, необов'язково заміщеного Сг-в алкенілу, необов'язково заміщеного Сг алкінілу, необов'язково заміщеного Сз-7 карбоциклілу, необов'язково заміщеного Св-о арилу, необов'язково заміщеного 5-10-членного гетероарилу та необов'язково заміщеного 3-10--ленного гетероциклілу, визначених в даному описі.
І0108| Група «С-амідо» відноситься до групи «-С(-О)МААНв», в якій кожний з КА і Кв незалежно вибраний з водню, галогену, необов'язково заміщеного Сі-є алкілу, необов'язково заміщеного Сі-є алкокси, необов'язково заміщеного Сг-є алкенілу, необов'язково заміщеного С2-6 алкінілу, необов'язково заміщеного Сз-7 карбоциклілу, необов'язково заміщеного Св-о арилу, необов'язково заміщеного 5-10-членного гетероарилу та необов'язково заміщеного 3-10- членного гетероциклілу, визначених в даному описі.
І0109| Група «М-амідо» відноситься до групи «-М(НА)С(-О)Нв», в якій кожний з КА і Кв незалежно вибраний з водню, галогену, необов'язково заміщеного Сі-є алкілу, необов'язково заміщеного Сі-є алкокси, необов'язково заміщеного Сг-є алкенілу, необов'язково заміщеного С2-6 алкінілу, необов'язково заміщеного Сз-7 карбоциклілу, необов'язково заміщеного Св-о арилу, необов'язково заміщеного 5-10-членного гетероарилу та необов'язково заміщеного 3-10- членного гетероциклілу, визначених в даному описі.
ІО11091| Група «О-карбаміл» відноситься до групи «-ОС(-О)МААВв», в якій кожний з Ка і Кв
Зо незалежно вибраний з водню, Сі-є алкілу, Сгвє алкенілу, Сг-є алкінілу, Сз-7 карбоциклілу, Св-1о арилу, 5-10-членного гетероарилу та 5-10-ч-ленного гетероциклілу, визначених в даному описі. 0111) Група « М-карбаміл» відноситься до групи «-М(НА»ОС(-О) Рв», в якій кожний з Ра і Кв незалежно вибраний з водню, Сі-є алкілу, Сгвє алкенілу, Сг-є алкінілу, Сз-7 карбоциклілу, Св-1о арилу, 5-10-членного гетероарилу та 5-10-ч-ленного гетероциклілу, визначених в даному описі. 01121 Група «О-тіокарбаміл» відноситься до групи «-0ОС(-5)МААРв», в якій кожний з Ка і Кв незалежно вибраний з водню, Сі-є алкілу, Сгвє алкенілу, Сг-є алкінілу, Сз-7 карбоциклілу, Св-1о арилу, 5-10-членного гетероарилу та 5-10-ч-ленного гетероциклілу, визначених в даному описі. 0113) Група «М-тіокарбаміл» відноситься до групи «-М(ВАОС(-5) Ав», в якій кожний з Ба і Кв незалежно вибраний з водню, Сі-є алкілу, Сгвє алкенілу, Сг-є алкінілу, Сз-7 карбоциклілу, Св-1о арилу, 5-10-членного гетероарилу та 5-10-ч-ленного гетероциклілу, визначених в даному описі.
І0114| Група «аміно» відноситься до групи «-МААНв», в якій кожний з Ка і Кв незалежно вибраний з водню, галогену, необов'язково заміщеного С.-є алкілу, необов'язково заміщеного
Сгвє алкенілу, необов'язково заміщеного Сов алкінілу, необов'язково заміщеного Сз-7 карбоциклілу, необов'язково заміщеного Св-о арилу, необов'язково заміщеного 5-10-членного гетероарилу та необов'язково заміщеного 3-10--ленного гетероциклілу, визначених в даному описі. Необмежуючий приклад включає вільну аміногрупу (тобто -МН»).
ІО115) Група «аміноалкіл» відноситься до аміногрупи, зв'язаної через алкіленову групу. 0116) Група «алкоксіалкіл» відноситься до алкоксигрупи, зв'язаної через алкіленову групу, такої як «Сг-в алкоксіалкіл» і таке інше.
ІО117| У контексті даного опису заміщену групу одержують з незаміщеної вихідної групи, в якій була зроблена заміна одного або більше атомів водню на інший атом або групу. Якщо не зазначено інше, коли вважається, що група є «заміщеною», це означає, що зазначена група заміщена одним або більше замісниками, незалежно вибраними з С.:-Св алкілу, Сі-Свє алкенілу,
С1-Св алкінілу, Сі-Сє гетероалкілу, Сз-С7 карбоциклілу (необов'язково заміщеного галогеном, С1-
Св алкілом, Сі-Свє алкокси, С1-Св галогеналкілом і Сі-Св галогеналкокси), Сз-С7-карбоцикліл-С1-
Св-алкілу (необов'язково заміщеного галогеном, Сі-Сє алкілом, С:і-Св алкокси, Сі-Св галогеналкілом і Сі-Сє галогеналкокси), 3-10-членного гетероциклілу (необов'язково заміщеного галогеном, С1і-Свє алкілом, Сі-Свє алкокси, Сі-Свє галогеналкілом і Сі-Свє галогеналкокси), 3-10- членного гетероцикліл-С1-Св-алкілу (необов'язково заміщеного галогеном, С1і-Св алкілом, С1-Св бо алкокси, Сі-Сє галогеналкілом і Сі-Сє галогеналкокси), арилу (необов'язково заміщеного галогеном, Сі-Св алкілом, Сі-Св алкокси, Сі-Сє галогеналкілом і Сі-Сє галогеналкокси), арил(С:-
Св)алкілу (необов'язково заміщеного сгалогеном, Сі-Сє алкілом, С-і-Сєв алкокси, С1-Св галогеналкілом і Сі-Сє галогеналкокси), 5-10-членного гетероарилу (необов'язково заміщеного галогеном, С1і-Свє алкілом, Сі-Свє алкокси, Сі-Свє галогеналкілом і Сі-Свє галогеналкокси), 5-10- членного гетероарил(С1-Св)алкілу (необов'язково заміщеного галогеном, С1-Св алкілом, С1-Св алкокси, Сі-Св галогеналкілом і Сі-Сє галогеналкокси), галогену, ціано, гідрокси, Сі-Свє алкокси,
Сі-Св алкоксі(Сі-Св)алкілу (тобто простого ефіру), арилокси, сульфгідрилу (меркапто), галоген(С1-Св)алкілу (наприклад, -СЕз), галоген(Сі-Св)далкокси (наприклад, -ОСЕз), С1-Св алкілтіо, арилтіо, аміно, аміно(С:-Св)алкілу, нітро, О-карбамілу, М-карбамілу, О-тіокарбамілу, М- тіокарбамілу, С-амідо, М-амідо, 5-сульфонамідо, М-сульфонамідо, С-карбокси, О-карбокси, ацилу, ціанато, ізоціанато, тіоціанато, ізотіоціанато, сульфінілу, сульфонілу й оксо (50). У всіх випадках, коли група описана як «необов'язково заміщена», зазначена група може бути заміщена вищевказаними замісниками.
ІО118| Слід розуміти, що деякі способи найменування радикалів можуть включати або монорадикал, або бірадикал залежно від контексту. Наприклад, коли для замісника потрібні дві точки приєднання до іншої частини молекули, мається на увазі, що зазначений замісник являє собою бірадикал. Наприклад, замісник, визначений як алкіл, для якого потрібні дві точки приєднання, включає бірадикали, такі як -СНа-, -СНа.СНо-, -СН.СН(СНз)СНо- і тому подібне.
Інші способи найменування радикалів ясно вказують на те, що зазначений радикал являє собою бірадикал, такий як «алкілен» або «алкенілен». 0119) Коли повідомляється, що дві групи К утворюють кільце (наприклад, карбоциклільне, гетероциклільне, арильне або гетероарильне кільце) «разом з атомом, до якого вони приєднані», це означає, що отримана ланка, утворена зазначеним атомом і зазначеними двома групами К, являє собою згадане кільце. Зазначене кільце іншим способом не обмежене визначенням кожної групи К, взятої окремо. Наприклад, коли є присутнім наступна підструктура: в! 3
М.
ІК ї К2 визначені як вибрані з групи, що складається з водню й алкілу, або Кі Кг разом з
Зо азотом, до якого вони приєднані, утворюють гетероцикліл, це означає, що К' і К? можуть бути вибрані з водню або алкілу, або в якості альтернативи зазначена підструктура має структуру: сх) де кільце А являє собою гетероарильне кільце, що містить зображений азот. (0120) Аналогічним чином, коли повідомляється, що дві «сусідні» групи К утворюють кільце «разом з атомом, до якого вони приєднані», це означає, що отримана ланка, утворена зазначеними атомами, проміжними зв'язками та зазначеними двома групами К, являє собою згадане кільце. Наприклад, коли є присутнім наступна підструктура: в! в2
ІК ї К2 визначені як вибрані з групи, що складається з водню й алкілу, або Кі Кг разом з атомами, до яких вони приєднані, утворюють арил або карбоцикліл, це означає, що К' і Кк? можуть бути вибрані з водню або алкілу, або в якості альтернативи зазначена підструктура має структуру:
де А являє собою арильне кільце або карбоцикліл, що містить зображений подвійний зв'язок.
ІО121| У всіх випадках, коли замісник зображений як бірадикал (тобто має дві точки приєднання до іншої частини молекули), слід розуміти, що зазначений замісник може бути приєднаний у будь-якому напрямку, якщо не зазначено інше. Таким чином, наприклад, замісник, іль р зображений як -АЕ- або Е л включає замісник, орієнтований так, що А приєднаний до крайньої лівої точки приєднання молекули, а також замісник у випадку, коли А приєднаний до крайньої правої точки приєднання зазначеної молекули. 0122) У контексті даного опису «ізостери» хімічної групи являють собою інші хімічні групи, які проявляють такі самі або подібні властивості. Наприклад, тетразол являє собою ізостер карбонової кислоти, оскільки він імітує властивості карбонової кислоти навіть незважаючи на те, що вони мають дуже різні молекулярні формули. Тетразол являє собою один із багатьох можливих ізостеричних замінників карбонової кислоти. Інші передбачувані ізостери карбонової кислоти включають -503Н, -502НМВ, -РОЗ(В)2, -РОЗ(В)2, -«СОМНМНБЗО»В, -СОНМЗОК і -
СОМЕСМ, де К вибраний з водню, Сі-вє алкілу, Со-єв алкенілу, Сг-є алкінілу, Сз-7 карбоциклілу, Св-1о арилу, 5-10-ч-ленного гетероарилу та 3-10-членного гетероциклілу, визначених в даному описі.
Крім того, ізостери карбонової кислоти можуть включати 5-7-ч-ленні карбоцикли або гетероцикли, що містять будь-яку комбінацію СН», 0, 5 або М у будь-якому хімічно стабільному ступені окиснення, де будь-які з атомів зазначеної кільцевої структури необов'язково заміщені в одному або декількох положеннях. Наступні структури являють собою необмежуючі приклади передбачуваних карбоциклічних і гетероциклічних ізостерів. Атоми зазначеної кільцевої структури можуть бути необов'язково заміщені КЕ, визначеним вище, за одним або декількома положеннями. зн
Х Нн
Кн Я м зм Кан Кулон й -
ЩО хв / х й Мі М и
НнМ-М М-М НМ М-М Мн МН нос не он
М
МН 0-М 8-М нк-К (9) -ш
Е в Ге) он о о о
А о Ен м Мн Мн
МН нк-йК 0-й 5-4 (е) (е) (9) (о)
Зо І0123| Також передбачається, що коли до ізостеру карбонової кислоти додають хімічні замісники, отримана сполука зберігає властивості ізостеру карбонової кислоти.
Передбачається, що коли ізостер карбонової кислоти необов'язково заміщений одним або більше фрагментами, вибраними з К, визначеного вище, то замісник і положення заміщення вибрані таким чином, що вони не позбавляють зазначену сполуку властивостей ізостеру карбонової кислоти. Аналогічним чином, також передбачається, що введення одного або більше замісників КЕ у карбоциклічний або гетероциклічний ізостер карбонової кислоти не є заміщенням за одним або більше атомами, які зберігають або мають важливе значення для властивостей ізостеру карбонової кислоти у випадку зазначеної сполуки, якщо такий замісник
(замісники) позбавив би зазначену сполуку властивостей ізостеру карбонової кислоти. (0124) Також передбачаються інші ізостери карбонової кислоти, конкретно не представлені в даному описі. 01251 «Суб'єкт» у контексті даного опису означає людину або відмінний від людини ссавець, наприклад собаку, кішку, мишу, пацюка, корову, вівцю, свиню, козу, відмінного від людини примата, або птаха, наприклад курку, а також будь-яке інше хребетне або безхребетне.
ІО126| Термін «ссавця» застосовують в його звичайному біологічному значенні. Таким чином, він, зокрема, включає, але не обмежується ними, приматів, включаючи мавп (шимпанзе, людиноподібних мавп (аре5), нелюдиноподібних мавп (топКеу5)) і людей, велика рогата худоба, коней, овець, кіз, свиней, кроликів, собак, кішок, гризунів, пацюків, мишей, морських свинок або тому подібне.
ІО127| Термін «фармацевтично прийнятний носій» або «фармацевтично прийнятна допоміжна речовина» включає будь-які та всі розчинники, дисперсійні середовища, покриття, антибактеріальні та протигрибкові агенти, ізотонічні та сповільнювані усмоктування агенти і тому подібне. Застосування таких середовищ й агентів для фармацевтично активних речовин добре відомо в даній області техніки. За винятком випадків, коли яке-небудь традиційне середовище або агент несумісні з активним інгредієнтом, передбачається їхнє застосування в терапевтичних композиціях. Крім того, можуть бути включені різні ад'юванти, такі як ад'юванти, широко застосовувані в даній області техніки. Міркування щодо включення різних компонентів у фармацевтичні композиції описані, наприклад, в Сіїтап еї аїЇ. (Ед5з.) (1990); Соодтап апа
Сіїтап'є: Тпе Рпагтасоїодіса! Ваві5 ої Тпегарешіс5, 8Іп Еда., Регдатоп Ргез5.
ІО128| Терапевтичний ефект до деякої міри послабляє один або більше симптомів захворювання або стану та включає лікування захворювання або стану. «Лікування» означає, що симптоми захворювання або стани усунуті; однак деякі тривалі або постійні ефекти можуть зберігатися навіть після одержання курсу лікування (такі як велике ушкодження тканин).
ІО129| «Лікувати», «лікування» або «здійснення лікування» у контексті даного опису відноситься до введення сполуки або фармацевтичної композиції суб'єкту для профілактичних іМабо терапевтичних цілей. Термін «профілактичне лікування» відноситься до лікування суб'єкта, в якого ще не проявляються симптоми захворювання або стану, але який
Зо сприйнятливий до або іншим способом підданий ризику розвитку конкретного захворювання або стану, внаслідок чого зазначене лікування знижує ймовірність того, що у пацієнта розів'ється зазначене захворювання або стан. Термін «терапевтичне лікування» відноситься до проведення лікування відносно суб'єкта, що вже страждає від захворювання або стану.
ІЇО130| Коли сполуки, розкриті в даному описі, містять щонайменше один хіральний центр, вони можуть існувати у вигляді окремих енантіомерів і діастереомерів або у вигляді сумішей таких ізомерів, включаючи рацемати. Поділ окремих ізомерів або селективний синтез окремих ізомерів здійснюють шляхом застосування різних способів, які добре відомі фахівцям в даній області техніки. Якщо не зазначено інше, всі такі ізомери та їх суміші включені в обсяг сполук, розкритих в даному описі. Крім того, сполуки, розкриті в даному описі, можуть існувати в одній або декількох кристалічних або аморфних формах. Якщо не зазначено інше, всі такі форми, включаючи будь-які поліморфні форми, включені в обсяг сполук, розкритих в даному описі. Крім того, деякі зі сполук, розкритих в даному описі, можуть утворювати сольвати з водою (тобто гідрати) або зі звичайними органічними розчинниками. Якщо не зазначено інше, такі сольвати включені в обсяг сполук, розкритих в даному описі.
ІЇО13911| Фахівцю в даній області техніки буде зрозуміло, що деякі структури, описані у даному документі, можуть являти собою резонансні форми або таутомери сполук, які можуть бути досить точно представлені іншими хімічними структурами навіть з кінетичної точки зору; фахівцю в даній області техніки буде зрозуміло, що такі структури можуть відповідати лише дуже невеликій частині зразка такої сполуки (сполук). Вважається, що такі сполуки входять в обсяг зображених структур, хоча такі резонансні форми або таутомери не представлені у даному документі.
ІО132| В описаних сполуках можуть бути присутніми ізотопи. Кожний хімічний елемент, представлений у структурі сполуки, може включати будь-який ізотоп зазначеного елемента.
Наприклад, зі структури сполуки може бути ясно видно або зрозуміло, що в зазначеній сполуці присутній атом водню. У будь-якому положенні зазначеної сполуки, в якому може бути присутнім атом водню, зазначений атом водню може являти собою будь-який ізотоп водню, включаючи, але не обмежуючись ними, водень-ї (протій) і водень-2 (дейтерій). Таким чином, в даному описі посилання на сполуку охоплює всі можливі ізотопні форми, якщо з контексту явно не слідує інше. бо 0133) «Проліки» відносяться до агента, який перетворюється у вихідний лікарський засіб іп мімо. Проліки часто підходять для застосування, оскільки в деяких ситуаціях їх може бути легше вводити, ніж вихідний лікарський засіб. Наприклад, вони можуть бути біодоступними при пероральному введенні, тоді як для вихідного лікарського засобу це не так. Проліки також можуть мати поліпшену розчинність у фармацевтичних композиціях у порівнянні з вихідним лікарським засобом. Необмежуючим прикладом проліків може бути сполука, яку вводять у вигляді складного ефіру («проліків») для полегшення передавання через клітинну мембрану, де розчинність у воді негативно впливає на рухомість, але яке далі метаболічно гідролізується до карбонової кислоти, що являє собою активну сполуку, як тільки виявляється всередині клітини, де розчинність у воді забезпечує позитивний ефект. Іншим прикладом проліків може бути короткий пептид (поліамінокислота), пов'язаний з кислотною групою, при цьому зазначений пептид метаболізується з вивільненням активного фрагмента. Традиційні процедури вибору й одержання підходящих пролікарських похідних описані, наприклад, у джерелі ЮОезідп ої Ргодгидеь (єд. Н. Випадаага, ЕІбеміег, 1985), зміст якого повністю включений в даний опис за допомогою посилання. (0134) Термін «пролікарський складний ефір» відноситься до похідних сполук, розкритих в даному описі, отриманих шляхом додавання кожної з декількох утворюючих складні ефіри груп, які гідролізуються у фізіологічних умовах. Приклади пролікарських складноефірних груп включають півоїлоксиметил, ацетоксиметил, фталідил, інданіл і метоксиметил, а також інші такі групи, відомі в даній області техніки, включаючи (5-В8-2-оксо-1,3-діоксолен-4-іл)уметильну групу.
Інші приклади пролікарських складноефірних груп можна знайти, наприклад, в Т. Нідиспі апа мМ. еіейа, «Рго-дгид5 ах Моме! Оеїїмегу Зузіет5», Мої. 14, А.б.5. бутровзішт 5Бегіе5, Атегісап
Спетіса! Зосієїу (1975) і «Віогемегзіріе Сагтіег5 іп Огид Оезідп: Тпеогу апа Арріїсайоп», едйеа Бу
Е. В. Восне, Регдатоп Ргев55: Мем Могк, 14-21 (1987) (де наведені приклади складних ефірів, що підходять для застосування в якості проліків для сполук, що містять карбоксильні групи). Зміст кожного із зазначених вище джерел повністю включений в даний опис за допомогою посилання. 0135) «Метаболіти» сполук, розкритих в даному описі, включають активні речовини, які утворюються при введенні зазначених сполук у біологічне середовище.
ІО136| «Сольват» відноситься до сполуки, отриманої шляхом взаємодії розчинника та сполуки, описаної у даному документі, метаболіту або солі зазначеної сполуки. ПідходяЯщими
Зо сольватами є фармацевтично прийнятні сольвати, включаючи гідрати.
ІО137| Термін «фармацевтично прийнятна сіль» відноситься до солей, які зберігають біологічну ефективність та властивості сполуки, і які не є біологічно або іншим способом небажаними для застосування у фармацевтичному засобі. У багатьох випадках сполуки згідно з даним винаходом здатні утворювати кислотні й/або основні солі завдяки присутності аміно- іабо карбоксильних груп або груп, подібних ним. Фармацевтично прийнятні кислотно-адитивні солі можуть бути отримані із застосуванням неорганічних кислот й органічних кислот.
Неорганічні кислоти, з яких можуть бути отримані солі, включають, наприклад, хлористоводневу кислоту, бромистоводневу кислоту, сірчану кислоту, азотну кислоту, фосфорну кислоту та тому подібне. Органічні кислоти, з яких можуть бути отримані солі, включають, наприклад, оцтову кислоту, пропіонову кислоту, гліколеву кислоту, піровиноградну кислоту, щавлеву кислоту, малеїнову кислоту, малонову кислоту, бурштинову кислоту, фумарову кислоту, винну кислоту, лимонну кислоту, бензойну кислоту, коричну кислоту, мигдальну кислоту, метансульфонову кислоту, етансульфонову кислоту, п-толуолсульфонову кислоту, саліцилову кислоту та тому подібне. Фармацевтично прийнятні основно-адитивні солі можуть бути отримані із застосуванням неорганічних й органічних основ. Неорганічні основи, з яких можуть бути отримані солі, включають, наприклад, основи, що містять натрій, калій, літій, амоній, кальцій, магній, залізо, цинк, мідь, марганець, алюміній та тому подібне; особливо переважними є солі амонію, калію, натрію, кальцію та магнію. Органічні основи, з яких можуть бути отримані солі, включають, наприклад, первинні, вторинні та третинні аміни, заміщені аміни, включаючи існуючі у природі заміщені аміни, циклічні аміни, основні іонообмінні смоли та тому подібне, зокрема, такі як ізопропіламін, триметиламін, діетиламін, триетиламін, трипропіламін й етаноламін.
Багато таких солей відомі в даній області техніки, як описано у документі МО 87/05297, доппеоп еї аІ.,, опублікованому 11 вересня 1987 року (зміст якого повністю включений в даний опис за допомогою посилання). Деякі приклади фармацевтично прийнятних основно-адитивних солей сполук, розкритих в даному описі, мають структуру формули Г, Іа", ІБ", Іс", Іа", І", Па", ПЬ", Пс або па"
да Ге ва в?
Кк) З
Ф сщФОКк (ехо) ї ДК о хх --е в! 8-0 в! 8-0 но но / он он ) у , Іа! , ва в?
ЗА
Кк зх | НІ
Ф в2 (2) Ам 7 в! в-о но Ін с(О)ЮВ
Ір , ра ве 2 З во 4 Ге 1 У й в т в Й в! Ух Ф (ех(о) 10/54
Ф е | і! 2 в
В дм 7 в М 1 вно ної о но-РУоу я Ах те; Нобно ОН вою союВ но
Іс' , Іа , І" , ра Ге ра в? 4 4
З З й т Кк пі | З «ок 2 2 т-КХе в Же дм вк яко но он ФООК но бом но (0)
Па' , Пе , «В ді
Ф но-. в М 7 воно й но с(0)юв
Пе
Ге в! З 72 Но В | М но7/ но но с(оюВ або па" , де кожний з 79 їв може бути незалежно вибраний з катіона лужного металу або катіона амонію (МН). 0138) Деякі інші приклади фармацевтично прийнятних основно-адитивних солей сполук, описаних у даному документі, мають структуру формули ПГ, Ша", ШВУ, Ма" або ІМБ"
ва ве ві в
Кк!
Кі КІ в
Кк тя ЕЕ т б в2 У
Ф | СОЮ 8 | | т Ф т ЗІ ;/в-о яв-о0 но ке) но | но | с(о)юВ он он он С(ОЮК
Пп" , Ша , ше ,
З де ва в?
З З
Ге сок І 7» О 72 | о | дм в ,вНО в2 Д:ще)
НО / "он но |чон сов но он
У" , ІМа' 3
Е2 т б но | но он с(0ЮВ або ІМ" ; де кожний з 79 | В може бути незалежно вибраний з катіона лужного металу або катіона амонію (МН).
І0139)| Деякі інші приклади фармацевтично прийнятних основно-адитивних солей сполук, описаних у даному документі, мають структуру формули У", Ма", МЕ" або Ме" ра Ге ра в? 4 3 З
Кк 1 т Кк т 79 п Хе оо) о: 79 к-Х о С(ФОЮВ. 1 8в-0 1 в-0
Но" | по он он
У , Уа ,
А
"КК В в! В 1 (55) й 79 в сФОКк 7 р с(оювВ но о (0) но" | он но ув: або Ус де кожний з 7 Ф ; в незалежно може являти собою катіон лужного металу або катіон амонію (МНе).
Способи одержання 0140) Сполуки, розкриті в даному описі, можуть бути синтезовані способами, описаними нижче, або шляхом модифікації зазначених способів. Варіанти модифікації способів включають, серед іншого, зміну температури, розчинника, реагентів і т.д., відомі фахівцям в даній області техніки. В цілому, у всіх способах одержання сполук, розкритих в даному описі, може бути необхідно та/"або бажано захищати чутливі або реакційноздатні групи будь-яких потрібних молекул. Захист може бути здійснений за допомогою традиційних захисних груп, таких як групи, описані в джерелах Ргоїесіїме Сгоир5 іп Огдапіс Спетівігу (ей. 9У.Б.М/. Мсотіе, Ріеєпит Ргез5, 1973) і Р.С.М. Стееп, Т.М. М/ийнв, Ргоїесііпуд Стоирз іп Огдапіс Зупіпевів (Зга єд.) УМієу, Мем МОЖ (1999), зміст обох із зазначених джерел тим самим повністю включений в даний опис за допомогою посилання. Захисні групи можуть бути видалені на будь-якій зручній з наступних стадій способами, відомими в даній області техніки. Хімічні перетворення для синтезу, придатні для одержання підходящих сполук, відомі в даній області техніки та включають, наприклад, перетворення, описані в джерелах К. Гагоск, Сотргепепзіме Огдапіс Тгапвіоптайопб5, МОН
РибіїзПегв, 1989, або І. Радиеце, ейд., Епсусіоредіа ої Неадепів Тог Огдапіс Зупіпевів, допп УМіеу апа 5опв, 1995, зміст обох із зазначених джерел тим самим повністю включений в даний опис за допомогою посилання. Способи, представлені й описані у даному документі, є винятково ілюстративними, не призначені для обмеження обсягу домагань та не повинні бути витлумачені, як обмежуючі обсяг домагань яким-небудь чином. Фахівці в даній області зможуть розпізнати модифікації розкритих способів синтезу та розробити альтернативні способи синтезу на підставі наведеного в даному описі розкриття; всі такі модифікації й альтернативні способи перебувають у рамках обсягу домагань. 0141) На наступних схемах захисні групи для атомів кисню вибрані таким чином, щоб вони підходили для проведення необхідних стадій синтезу, а також підходили для стадій їх введення та зняття захисту у всіх схемах синтезу (Р..М. Сгееп, Т.М/. Муин5, Ргоїесіїпд сгоимрз іп Огдапіс
Зупіпезіз (Зга ей.) Мупеу, Мем Жогк (1999)). Методи роботи із захисними та/або стереоспрямованими групами, що підходять для похідних боронової кислоти, описані в нещодавньому огляді хімії боронових кислот: 0.0. Наї! (Еа.), Вогопіс Асід5. Ргерагайоп апа
Арріїсайоп іп Огдапіс Зупіпезіє апа Меаісіпе, УМіеу МСН (2005), й у більше ранніх оглядах:
Майезоп, 0. 5. (1988). Авуттеїйс зупіпевзів м/ййп рогопіс езієї5. Ассоцпів ої Спетіса! Везеагси, 21(8), 294-300, ії Мацезоп, 0. 5. (1989). Теїгапеагоп, 45(7), 1859-1885), зміст усіх зазначених джерел повністю включений в даний опис за допомогою посилання. В останніх оглядових статтях також описана методологія стереоселективного введення галогенметинової функціональної групи після боронату, що використовується в наведених нижче схемах синтезу.
І0142)| На додаток до стандартних методів зняття захисту з кислотним каталізом також
Зо можуть бути використані спеціальні методи зняття захисних і/або стереоспрямовуючих груп з боронових кислот із застосуванням фторидів (Уиеп, А. К. І., 5 Нийоп, С. А. (2005). Теігапедгоп
Ї енегв, 46(46), 7899-7903, зміст даної статті повністю включений в даний опис за допомогою посилання) або періодатного окиснення (Соції5, 5. у., еї аІ. (1994). Теігапедгоп І еЦегв, 35(29), 5109-5112, зміст даної статті повністю включений в даний опис за допомогою посилання) при одержанні сполук, розкритих в даному описі. 0143) У способах із застосуванням пінандіолу й інших хіральних допоміжних сполук на основі діолів для стереоспецифічного введення нових хіральних центрів початкові стадії з проміжними бороновими сполуками можуть бути здійснені за допомогою хіральних боронатних складних ефірів або в якості альтернативи на початкових стадіях можуть бути застосовані нехіральні боратні/боронатні проміжні сполуки, а потім перед стадією, на якій потрібна стереоселективність, може бути проведена переетерифікація з хіральними діолами.
Ілюстративні схеми синтезу для одержання сполук формуліЇ, Ш ії М (0144) Наступні ілюстративні схеми представлені для того, щоб проінструктувати читача, і в цілому являють приклад способу одержання сполук, включених в даний опис. Крім того, після вивчення нижчеподаних схем реакцій та прикладів фахівцю в даній області техніки будуть очевидні інші способи одержання сполук, описаних у даному документі. Якщо не зазначено інше, всі змінні мають значення, визначені вище. 0145) Сполуки формули ІХ (варіанти реалізації сполуки формули І), де К являє собою Н, можуть бути отримані, як зображено на схемах 1-4 із ключових проміжних сполук 1-3, 1-5, ПІ-З ї
ЇМ-1, які можуть бути одержані шляхом відомих реакцій (Вогопіс Асід5: Ргерагайоп5 апа
Арріїсайопе іп Огдапіс Зупіпевзів, Медісіпе апа Маїегіа!є, О. ах. Наї, ед., УМПеу-усй, МУеіпНнеїт, 2011, зміст даного джерела повністю включений в даний опис за допомогою посилання).
Схема 1 и о щі» -м см
А. Ко овднання и й М оо 0/ борипювання Ак Ї -О пров й ож о й песо ж оп Вк НК - їв
Одержання | Пдроборування | ш-00 Відновлення тат ен» - викенів ! щ е одні РИЛЮВАННЯ сих ве Цикпопропанування у М
КОТ нн ША Її дуроптнтнннттютюнюттюнтннтнице чужу й
Н Н ск мех в оо КУ ре ; в. ї ув ожо ' Ж «ВИН Є вці в і І «но | на це
Змиттв захноту р» пр екю дю З КУ 5 КЕ нота и обов
Формула їх 0146 Сполуки формули ЇХ можуть бути отримані із застосуванням в якості вихідної речовини захищених арильних або гетероарильних попередників формули І-1 через 72- вінілборонат (І-3) з наступним циклопропануванням і зняттям захисту. Сполуки формули 1-3 можуть бути отримані з І-2 (де Х являє собою галоген), яка може бути отримана відомими способами одержання 2-галогеналкенів (Теїганеагоп І єїй., 2001, 42, 3893-3896) із традиційними захисними групами для К, К" і К", такими як описано в джерелі Ргоїесіїме Сгоишрз5 іп Огдапіс
Спетізігу (ей. У.Е.М/. Мсотіе, Ріепит, 1973), зміст якого повністю включений в даний опис за допомогою посилання; і в джерелі Ргоїесіїптд Стоцре іп Огдапіс Зупіпевів Р.Сх.М. УМийв, ТЛ.
Стееп, МУйПеу, Мем МоїКк, 1999), зміст якого повністю включений в даний опис за допомогою посилання). З арильних сполук формули 1-2 в результаті борилювання відомими доступними способами (Спет. Неу. 2010, 110, 890-931, зміст зазначеного джерела повністю включений в даний опис за допомогою посилання) й одержання боронатних складних ефірів з бажаними хіральними допоміжними речовинами одержують проміжні сполуки формули і-3. В якості альтернативи вінілборонатна похідна І-3 також може бути отримана за допомогою ацетиленової похідної формули 1-5, яка також може бути отримана зі сполук формули 1-1 шляхом комбінації з ацетиленом, таким як у реакції Соногашири. Фенілацетиленові похідні формули 1-5 можуть бути перетворені в 2-вінілборонати (І-3) шляхом приєднання пінаколборану до термінальних алкінів, каталізованого пінцетним комплексом гідриду рутенію (). Ат. Спет. 5ос., 2012, 134, 14349- 14352). Для одержання сполук формули І-3 з термінальних алкінів (1-5) також може бути використане каталізоване міддю 27-селективне гідроборування алкінів 1,8- діамінонафталінбораном (Ого. І ей., 2016, 18, 1390-1393). Термінальні ацетилени формули 1-5 можуть бути селективно перетворені в сполуки формули 1-6 в умовах каталізованого сріблом гідроборування (Теїгапейдгоп, 2014, 70, 5815-5819). Такі алкінілборонати формули І-6 можуть бути стереоселективно відновлені до цис-алкенілпінаколборонатів (1-3) шляхом гідроборування з дициклогексилбораном (у). Огу. Спет., 2008, 73, 6841-6844).
Зо І0147| Циклопропанування сполук формули І-3 до сполук І-4 може бути здійснене шляхом приєднання карбенів, опосередкованого палладієм або 2п (У. Ат. Спет. 5ос., 2015, 137, 13176- 13182). Такі перетворення також можуть бути здійснені з одержанням сполук І-4 з високою енантіоселективністю (Теїганейдгоп, 2008, 64, 7041-7095; Биг. У. Огу. Спет. 2000, 2557-2562). В якості альтернативи диметилоксосульфонію метилід також реагує з енонами, при цьому відбувається 1,4-приєднання, а потім відбувається замикання кільця з одержанням циклопропанових похідних (Тейапейгтоп Іей.,2003,44, 3629-3630). У таких реакціях циклопропанування сполук І-3 до сполук І-4 може бути застосований фосфатний карбеноїд
(ВО)2Р(ІО)ОЯпеСнНЬаЇ (9. Ога. Спет., 2010, 75, 1244-1250; Ог9у. Ргосе55 Нез. Юеу., 2016, 20, 786- 798), який можна зберігати. Йодонію іліди, отримані з диметилового ефіру малонової кислоти, також можуть бути застосовані в каталізованому КП циклопропануванні для підвищення реакційної здатності (Ога. І ей., 2012, 14, 317-3173).
І0148| Одночасне зняття захисних груп для пінанового складного ефіру та саліцилової кислоти зі сполук формули І-4 може бути досягнуте шляхом обробки розведеної НСІ або трифтороцтовою кислотою з одержанням бажаних сполук структури ІХ. Зазначене перетворення також може бути здійснене шляхом обробки за допомогою ВСіз або ВВгІз, як розкрито у документі МО 2009/064414, зміст якого повністю включений в даний опис за допомогою посилання. В якості альтернативи зазначене зняття захисту може бути здійснене шляхом переетерифікації з ізобутилбороновою кислотою у присутності розведеної кислоти (як розкрито у документі МО 2009/064413, зміст якого повністю включений в даний опис за допомогою посилання) або іншими відомими способами (3). Огуд. Спет. (2010), 75, 468-471, зміст зазначеного джерела повністю включений в даний опис за допомогою посилання). Також відома двостадійна методика зняття захисту з алкілпінаколілборонатних складних ефірів шляхом переетерифікації з діетаноламіном з наступним гідролізом (9. Огд. Спет., 2011, 76, 3571-3575).
Зі сполук формули І-4, де 7 являє собою захищений САМ (1,8-діамінонафталіном) борамід, може бути знятий захист із застосуванням м'яких кислотних умов (). Ат. Спет. 5ос. 2007, 129, 758-759).
Схема 2
СН Чон Декарйокавлювання Усна тм
Є С Борилювання А Бартана ї й АЖ о
У ншшс се ше ен А У р-он «Кох й се не Ше ож ок
Но А НЯ ца щ- «а їх ов КБКАВОН)»
Посдивиная і 5 «Анех Ун ;
З г ке г; | їй г Мк, мен чи 00 Зняття захисту ен й дасбе у Нв ко
В 7 І
ЩЕ формула їх
І0149| В альтернативній послідовності сполуки формули ІЇХ можуть бути отримані за допомогою конвергентного підходу з проміжних сполук 1І-3 і 1І-4, як представлено на схемі 2.
Похідні саліцилової кислоти формули 1І-4, де М являє собою відхідну групу, піддають реакції комбінації з реактивом Реформатського 1І-3 в умовах Негіши з одержанням проміжних сполук формули 1І-5 (Теїганеєдгоп, 2014, 1508-1515; 9). Ог9у. Спет., 2013, 78, 8250-8266, зміст кожного із зазначених джерел повністю включений в даний опис за допомогою посилання). Проміжні
Ко) сполуки формули 1І-4, де ХУ являє собою -В(ОН)», піддають опосередкованому палладієм крос- комбінації типу Сузукі зі сполуками 1І-3 (У. Огу. Спет., 1996, 61, 8718-8719) з одержанням сполук формули 1І-5. Проміжні сполуки 1І-3 можуть бути отримані шляхом декарбоксилювання сполук ІІ- 2 (яке розкрито у УМО 2011154953), які в свою чергу можуть бути отримані з відповідної карбонової кислоти шляхом впровадження за зв'язком С-Н (Апдем. Спет. Іпі. Ед., 2016, 55, 785- 789) або шляхом реакції Сімонса-Сміта у відношенні цис-вінілборонатних попередників (Єшиг. у.
Ог9. Спет. 2000, 2557-2562). Проміжні сполуки формули 1І-5 можуть бути далі перетворені в сполуку формули ІХ в умовах, описаних в схемі 1.
Схема З що Одержання свенй
СКАН, термінальних Зее-сВеЮ й АК
М. вовтиленів Кк Борипювання 000000И77 їй я х | й х й З ж М
КО 00 В оф ож м о во ко о жк ТВі й х ЩОКУ)
Ще я Но
Циклопрованування ' :
АС ув На) і че я це ке
Во | нятти захисту Гм, 7 овеве | 27 (рнеке,
Вон пре не Ва,
Н
Ше Й і к сгосов ко ху
Формува Хі
ІО150| В іншому прикладі сполуки формули ХІ (варіанти реалізації сполуки формули М) можуть бути отримані з ацетиленової проміжної сполуки ІПІ-2 шляхом борилювання з наступним циклопропануванням, як представлено на схемі 3. Спирти формули 1-1 можуть бути отримані різними способами, відомими в літературі, в обох хіральних формах. Такі захищені спирти ПІ-1 можуть бути отримані шляхом селективного відновлення дикетонів з одержанням 3,5- дигідроксипентаноатних (т-1) (9. Огд. СПпет., 2000, 65, 7792-7799) або 3,6- дигідроксипентаноатних (т-2) (Огу. Віотої. Спет., 2011, 9,4823-4830) проміжних сполук.
Ацетиленові проміжні сполуки формули ІПІ-2 можуть бути отримані в результаті окиснення проміжних сполук ІПІ-1 з наступним застосуванням методу Корі-Фуксу (Ог9у. Зупій. 2005, 81, 1). В якості альтернативи альдегіди ПІ-1 також можуть бути перетворені в сполуки ПІ-2 шляхом обробки диметил-1-(1-діазо-2-оксопропіл/уфосфонатом (). Ат. СПпет. 5ос., 2003, 125, 3714- 3715). Такі ацетиленові проміжні сполуки І-2 можуть бути далі перетворені в сполуки ХІ шляхом послідовності реакцій борилювання, циклопропанування та зняття захисту, описаної вище в схемі 1.
Схема 4 : 1. Цикпот» і гм пануєання Щ ДЗ до 1. Курціує веж т прю Шийний Шанси | й 2. Зняття захисту пн м
ЙО буде ре Ув-ї ГЕ Ян ве ов ос з. гіддоліз Кк їх ша пиши пекннянннннннннннннннню я які ув т ВОК | КУ Тк ща НО 5 дикттз захивту | ї. Одержання зміще 1. Одержання звідів сзнмитте захисту | 5. Зматте закисту | 2. Зняття захисту . ' ї з ї КОХЗНАТе чи ще Бити М Ві Ша де соя, Мк ві що й в
ВИШ я Ше ен ние шу ие Ве М їх ШИ Шк:
НО о ї тей й. гу й М на" В чу ж Б
Бех ГЯКЗ о те се ов ма ща вуж
ІЇО151| Сполуки формули ІМ-2 (варіанти реалізації сполук формули ІІ), ІМ-4 (варіанти реалізації сполук формули І) і ІМ-6 (варіанти реалізації сполук формули І) можуть бути отримані з відповідним чином захищених вінілборонатних проміжних сполук формули ІМ-1 (отриманих, як описано в схемі 1), як представлено на схемі 4. Похідні формули ІМ-1 можуть бути перетворені безпосередньо у вінілборонати ІМ-2 шляхом зняття захисту в умовах, описаних вище в схемі 1.
Проміжні сполуки формули ІМ-1 можуть бути оброблені діазоацетатами (Теїганедгоп, 2008, 64, 7041-7095), при цьому відбувається циклопропанування, а потім відбувається селективне зняття складноефірного захисту з одержанням проміжних сполук формули ІМ-3, що являють собою карбонові кислоти. З таких карбонових кислот одержують аміди з наступним зняттям захисту з одержанням амідних аналогів формули ІМ-4 (Ог9у. Ргосез5 Нев. ЮОєм., 2016, 20, 140- 177). Карбонові кислоти /ІМ-3 можуть бути перетворені в карбамати (ІМ-5) шляхом перегрупування Курціуса (Спет. Неу. 1988, 88, 297-368; Огу. І ен., 2005, 4107-4110; Єиг. У. Оу.
Спет. 2009, 5998-6008, зміст зазначених джерел повністю включений в даний опис за допомогою посилання). З проміжних сполук ІМ-5 в результаті селективного гідролізу карбамату з наступним одержанням відповідних амідів одержують сполуки формули ІМ-6. Сполуки формули
ЇМ-5 також можуть бути перетворені в сполуки формули ІХ, де У? являє собою -МНО(О)-О-, шляхом гідролізу.
Схема 5. 4.7 Ж. В «А ИН 7 | 7 і ов у | ще х Ж ---3- х КУ -- --3- "ЗХ зо) о о ко о
М-1 У-2 М-3
Х - ОК, ВІ, І х"--ССН, -В(ОН)» и - Е, ОБ", 5" 0152) Проміжні сполуки формули МУ-3 можуть бути отримані, як представлено на схемі 5.
Сполуки М-3 можуть бути застосовані для одержання сполуки формули ІХ. Такі проміжні сполуки формули МУ-3 можуть бути синтезовані зі сполук У-2, де Х являє собою трифлатну, або бром-, або йодгрупу. Синтез боронатів М-3 може бути здійснений за допомогою реакції
Зо борилювання Міяури шляхом крос-комбінації біс(пінаколато) дибору (Вгріпг) з арилгалогенідами (У. Ога. Спет., 1995, 60, 7508-7510). Комбінація арилгалогенідів з термінальними ацетиленами, каталізоване палладієм й іншими перехідними металами, може бути здійснене шляхом реакції крос-комбінації Соногашири з одержанням ацетиленів формули У-3 (Спет. бос. Веум., 2011, 40, 5084-5121). Сполуки, де Х' заміщений бром- або йодгрупами, можуть бути отримані з відповідним чином захищених комерційних похідних 2,5-гідроксибензойної кислоти (). Меад.
Спет., 2003, 46, 3437-3440, зміст зазначеного джерела повністю включений в даний опис за допомогою посилання). Проміжні сполуки М-2 також можуть бути отримані шляхом карбоксилювання похідних формули М-1, де 7" являє собою фтор, або ОК", або ЗЕ", способом, описаним у документі УМО 2012/106995, зміст якого повністю включений в даний опис за допомогою посилання.
Синтез проліків 0153) Сполуки формули ІХ, де К являє собою фрагмент проліків, можуть бути синтезовані різними відомими способами для різних проліків карбонових кислот (Ргодгиде: СНаІМепде5 апа
Вемжагаз, М. 9). егеїЇа, єї а!., єд., Зргіпдег, Мем Хогк, 2007, зміст зазначеного джерела повністю включений в даний опис за допомогою посилання). Зазначені проліки включають, але не обмежуються ними, заміщені або незаміщені алкілові складні ефіри, (ацилоксі)далкіл (З5упіпевів 2012, 44, 207, зміст зазначеного джерела повністю включений в даний опис за допомогою посилання), Калкоксикарбоніл)окси|метилові складні ефіри (М/010097675, зміст зазначеного джерела повністю включений в даний опис за допомогою посилання) або (оксодіоксолілуметилові складні ефіри (). Мей. Спет. 1996, 39, 323-338, зміст зазначеного джерела повністю включений в даний опис за допомогою посилання). Такі проліки можуть бути отримані зі сполук формули МІ-14, де К являє собою Н, шляхом обробки кислотою або в нейтральних умовах (наприклад, шляхом комбінації з карбодімідом) у присутності спиртів (ВОН) або шляхом промотованої основою етерифікації з ЕХ, де Х являє собою відхідну групу, у присутності відповідної основи.
Схема 6 т ВС або НВ мм
МК аз Сі збо ВВЕ Ко г м иа К рах доки дин
ТЗ А т пен Ай р и й пк й в 3 . я ву й ит ее і і (снах тов 7 основа ни я я ок
Р і.
ОМ Он м Формула їх 0154) Одна з ілюстративних, але необмежуючих загальних схем синтезу для одержання проліків представлена на схемі 6. Боронова кислота формули МІ-1, де К являє собою водень, може реагувати із заміщеним хлором/бромом фрагментом проліків з одержанням проліків формули ІХ, де К являє собою фрагмент проліків. Приклади фрагмента проліків К можуть (о) 4 (9) ка являти собою -Сі-залкіл, -«СВ'ЯВПТОС(О) Сі валкіл, -«СА'АПОС(О)ОС. валкіл і .
Схема 7
Зо б. що (сна ще «НоС) Ух М У? о ков -- зе " І 7 ОР" ОН в. | й но о 2 -В(ОК")Ь вок
МІ-1 ІХ
ІО155) В якості альтернативи боронатні похідні формули МІІ-1, де 7 являє собою боронатний складний ефір пінаколу або пінандіолу, або борамід 1,8-діамінонафталіну (). Ат. Спет. 50с., 2007, 129, 758), або відповідні тетрафторборати (Спет. Кем. 2008, 108, 288-325, зміст зазначеного джерела повністю включений в даний опис за допомогою посилання), також можуть бути застосовані для введення проліків й їх перетворення в кінцеві проліки, як представлено на схемі 7. Такі карбонові кислоти (МІІ-1) можуть бути отримані зі сполук формули
І-44 шляхом селективного зняття захисту з ОК. Група проліків також може бути введена ближче до початку зазначеної послідовності в сполуки формули І-ї-, де К являє собою К. Така послідовність, в якій проліки вводять у більше «ранні» проміжні сполуки, можлива тільки у тому випадку, коли зазначений складний ефір є стабільним в умовах кінцевого зняття захисту для видалення захисної групи для фенолу та боронатної складноефірної групи.
Введення та фармацевтичні композиції (0156) Зазначені сполуки вводять у терапевтично ефективній дозі. Незважаючи на те, що дозування для людини ще потребують оптимізації, для сполук, описаних у даному документі добова доза, як правило, може становити від приблизно 0,25 мг/кг до приблизно 120 мг/кг або більше від маси тіла, від приблизно 0,5 мг/кг або менше до приблизно 70 мг/кг, від приблизно 1,0 мг/кг до приблизно 50 мг/кг від маси тіла або від приблизно 1,5 мг/кг до приблизно 10 мг/кг від маси тіла. Таким чином, для введення людині масою 70 кг діапазон доз становив би від приблизно 17 мг на добу до приблизно 8000 мг на добу, від приблизно 35 мг на добу або менше до приблизно 7000 мг на добу або більше, від приблизно 70 мг на добу до приблизно 6000 мг на добу, від приблизно 100 мг на добу до приблизно 5000 мг на добу або від приблизно 200 мг до приблизно 3000 мг на добу. Кількість активної сполуки, що вводиться, звичайно, буде залежати від суб'єкта та стану захворювання, що піддається лікуванню, тяжкості хвороби, способу та схеми введення, і рішення лікаря.
І0157| Введення сполук, розкритих в даному описі, або їх фармацевтично прийнятних солей може бути здійснене за допомогою будь-якого із загальноприйнятих способів уведення для агентів, які служать для схожих цілей, у тому числі, але не обмежуючись ними, перорально, підшкірно, внутрішньовенно, інтраназально, місцево, черезшкірно, внутрішньочеревинно, внутрішньом'язово, внутрішньолегенево, вагінально, ректально або інтраокулярно.
Пероральний та парентеральний способи введення є традиційними при лікуванні ознак, які є предметом переважних варіантів реалізації. 0158) Сполуки, які підходять описаним вище чином, можуть бути приготовлені в складі фармацевтичних композицій для застосування для лікування зазначених станів. Застосовані стандартні методи готування фармацевтичних складів, такі як методи, розкриті в джерелі
Зо Кетіпдіоп'є Те Зсіепсе апа Ргасіїсе ої Рпагтасу, 2151 Еа., Пірріпсой УміПат»е 8. УМІКіп5 (2005), зміст якого повністю включений в даний опис за допомогою посилання. Відповідно, деякі варіанти реалізації включають фармацевтичні композиції, які містять: (а) безпечну та терапевтично ефективну кількість сполуки, описаної у даному документі (включаючи (Її енантіомери, діастереоіїзомери, таутомери, поліморфи та сольвати), або її фармацевтично прийнятних солей та (Б) фармацевтично прийнятний носій, розріджувач, допоміжну речовину або їх комбінацію. 01591 Крім вибраної сполуки, що підходить описаним вище чином, деякі варіанти реалізації включають композиції, які містять фармацевтично прийнятний носій. Термін «фармацевтично прийнятний носій» або «фармацевтично прийнятна допоміжна речовина» включає будь-які та всі розчинники, дисперсійні середовища, покриття, антибактеріальні та протигрибкові агенти, ізотонічні агенти й агенти, що сповільнюють всмоктування, та тому подібне. Застосування таких середовищ й агентів для фармацевтично активних речовин добре відомо в даній області техніки. Крім випадків, коли яке-небудь традиційне середовище або агент несумісні з активним інгредієнтом, передбачається їхнє застосування в терапевтичних композиціях. Крім того, можуть бути включені різні ад'юванти, такі як ад'юванти, які широко застосовуються в даній області техніки. Міркування з включення різних компонентів у фармацевтичні композиції описані, наприклад, в джерелі Сіїтап еї аї. (Ед5.) (1990); Соодтап апа Сійтапє: Те
РПпаптасоіодіса! Вахі5 ої Тпегарешіісв5, 8ІП Ед., Регдатоп Ргез5, зміст якого повністю включений в даний опис за допомогою посилання.
ЇО160| Деякими прикладами речовин, які можуть служити в якості фармацевтично прийнятних носіїв або їх компонентів, є цукри, такі як лактоза, глюкоза та сахароза; крохмалі, такі як кукурудзяний крохмаль та картопляний крохмаль; целюлоза та її похідні, такі як натрій карбоксиметилцелюлоза, етилцелюлоза та метилцелюлоза; порошкоподібний трагакант; солод; желатин; тальк; тверді змащувальні речовини, такі як стеаринова кислота та стеарат магнію; сульфат кальцію; рослинні олії, такі як арахісова олія, бавовняна олія, кунжутна олія, оливкова олія, кукурудзяна олія та масло какао; поліоли, такі як пропіленгліколь, гліцерин, сорбіт, манніх і поліетиленгліколь; альгінова кислота; емульгатори, такі як Твіни; змочувальні агенти, такі як лаурилсульфат натрію; забарвлюючі агенти; ароматизуючі агенти; агенти для таблетування, стабілізатори; антиоксиданти; консерванти; апірогенна вода; ізотонічний сольовий розчин і 60 фосфатні буферні розчини.
ІО161| Вибір фармацевтично прийнятного носія для застосування разом з цільовою сполукою, як правило, визначається способом введення сполуки.
ІО162)| Композиції, описані у даному документі, переважно представлені у вигляді одиничної лікарської форми. У контексті даного опису «одинична лікарська форма» являє собою композицію, що містить кількість сполуки, яка підходить для введення суб'єкту-тварині, переважно суб'єкту-ссавцю, в однократній дозі, відповідно до належної медичної практики (доса теаісаї! ргасіісе). Одержання однократної або одиничної лікарської форми, однак, не означає, що зазначену лікарську форму вводять один раз на добу або один раз на курс терапії. Такі лікарські форми розглядаються як передбачувані до введення один, два, три або більше разів на добу, і можуть бути введені у вигляді інфузії протягом деякого періоду часу (наприклад, від приблизно 30 хвилин до приблизно 2-6 годин), або введені у вигляді безперервної інфузії, і можуть бути дані більше одного разу в ході курсу терапії хоча й однократне введення конкретно не виключено. Фахівцю в даній області техніки буде зрозуміло, що зазначений склад не включає конкретно повний курс терапії, і такі рішення залишаються на розсуд фахівців в області лікування, а не в області приготування складів. 0163) Композиції, що підходять описаним вище чином, можуть перебувати у будь-якій з множини підходящих форм для різних шляхів уведення, наприклад, для перорального, назального, ректального, місцевого (включаючи трансдермальне), очного, внутрішньомозкового, внутрішньочерепного, інтратекального, внутрішньоартеріального, внутрішньовенного, внутрішньом'язового або інших парентеральних шляхів уведення. Фахівцю в даній області техніки буде зрозуміло, що композиції для перорального та назального введення містять композиції, які вводять шляхом інгаляції, і вони приготовлені з використанням доступних методик. Залежно від конкретного бажаного шляху введення можуть бути використані різноманітні фармацевтично прийнятні носії, добре відомі в даній області техніки.
Фармацевтично прийнятні носії містять в собі, наприклад, тверді або рідкі наповнювачі, розріджувачі, гідротропні агенти, поверхнево-активні агенти й інкапсулюючі речовини. Можуть бути включені необов'язкові фармацевтично активні речовини, які по суті не заважають інгібуючій активності сполуки. Кількість носія, яка використовується в комбінації зі сполукою, є достатньою для забезпечення практичної кількості матеріалу для введення на одиничну дозу
Зо сполуки. Методи та композиції для приготування лікарських форм, що підходять для застосування в способах, описаних у даному документі, описані в наступних джерелах: Модег
Ріпаптасешіісв, 4 Еа., Спарієї5 9 апа 10 (ВапКег 45 АНодев, єдіюгв, 2002); Переттап еї аї.,
Рпаптасешіса! бозаде Еопте: Табієї5 (1989); і Апзеї, Іпігодисіоп (о Рпагтасеціїйса! бозаде Богт5 8 Еайоп (2004), зміст усіх із зазначених джерел включений в даний опис за допомогою посилання.
Ї0164| Можуть бути використані різні пероральні лікарські форми, включаючи такі тверді форми, як таблетки, капсули, гранули й об'ємні порошки. Таблетки можуть бути являти собою спресовані подрібнені порошки для таблеток, можуть бути покриті ентеросолюбільним покриттям, покриті цукром, покриті плівкою або можуть бути спресовані по декілька, можуть містити підходящі сполучні, змазуючі агенти, розріджувачі, розпушуючі агенти, забарвлюючі агенти, ароматизуючі агенти, агенти, що викликають текучість, й агенти, що сприяють плавленню. Рідкі лікарські форми для перорального введення включають водні розчини, емульсії, суспензії, розчини та/або суспензії, відновлені з нешипучих гранул, і шипучі препарати, відновлені з шипучих гранул, які містять підходящі розчинники, консерванти, емульгуючі агенти, суспендуючі агенти, розріджувачі, підсолоджувачі, агенти, що сприяють плавленню, забарвлюючі агенти й ароматизуючі агенти.
ЇО165| Фармацевтично прийнятний носій, який підходить для приготування одиничних лікарських форм для перорального введення, добре відомий в даній області техніки. Таблетки зазвичай містять традиційні фармацевтично сумісні ад'юванти, такі як інертні розріджувачі, такі як карбонат кальцію, карбонат натрію, манніт, лактоза та целюлоза; сполучні, такі як крохмаль, желатин і сахароза; розпушувачі, такі як крохмаль, альгінова кислота та кроскармелоза; змащувальні агенти, такі як стеарат магнію, стеаринова кислота та тальк. Для поліпшення характеристик текучості порошкової суміші можуть бути використані речовини, що сприяють ковзанню, такі як діоксид кремнію. Для забезпечення зовнішнього вигляду можуть бути додані забарвлюючі агенти, такі як барвники для харчових продуктів, ліків і косметики (ЕОЗС, англ.: їосй, агодб5 апа соз5ітеїіс). Підсолоджувачі й ароматизуючі агенти, такі як аспартам, сахарин, ментол, перцева м'ята та фруктові запашники, є коштовними ад'ювантами для жувальних таблеток. Капсули зазвичай містять один або більше твердих розріджувачів, розкритих вище.
Вибір компонентів носіїв залежить від другорядних міркувань, таких як смак, вартість та 60 стабільність при зберіганні, які не є критичними, і може бути легко зроблений фахівцем в даній області техніки.
ІЇ0166| Композиції для перорального введення також включають рідкі розчини, емульсії, суспензії та т.п. Фармацевтично прийнятні носії, які підходять для одержання таких композицій, добре відомі в даній області техніки. Типові компоненти носіїв для сиропів, еліксирів, емульсій та суспензій включають етанол, гліцерин, пропіленгліколь, полієтиленгліколь, рідку сахарозу, сорбіт і воду. Для суспензій типові суспендуючі агенти включають метилцелюлозу, натрій карбоксиметилцелюлозу, АВІЦЕЛ КС-591 (АМІСЕЇ ВО-591), трагакант й альгінат натрію; типові змочувальні агенти включають лецитин і полісорбат 80; а типові консерванти включають метилпарабен і бензоат натрію. Рідкі композиції для перорального введення можуть також містити один або більше компонентів, таких як підсолоджувачі, ароматизуючі агенти та барвники, описані вище.
ЇО167| Такі композиції можуть бути також покриті за допомогою традиційних методів, які зазвичай залежать від рН або часу покриттями, такими що цільова сполука вивільняється в шлунково-кишковому тракті у безпосередній близькості від бажаного місцевого застосування або в різний час, щоб пролонгувати бажану дію. Такі лікарські форми зазвичай включають, але не обмежуються ними, один або більше з фталату ацетату целюлози, фталату полівінілацетату, фталату гідроксипропілметилцелюлози, етилцелюлози, покриттів Еудрагіта (Ецйагадію, восків і шелаку. 0168) Композиції, описані у даному документі, можуть необов'язково включати інші активні лікарські речовини.
ІО169)| Інші композиції, які підходять для досягнення системної доставки цільових сполук, включають лікарські форми для сублінгвального, букального та назального введення. Такі композиції зазвичай містять одну або більше розчинних речовин-наповнювачів, таких як сахароза, сорбіт і манніт, і зв'язувальні речовини, такі як аравійська камедь (асасіа), мікрокристалічна целюлоза, карбоксиметилцелюлоза та гідроксипропілметилцелюлоза. Також можуть бути включені речовини, які сприяють ковзанню, змазуючі речовини, підсолоджувачі, барвники, антиоксиданти й ароматизуючі агенти, розкриті вище. 0170 Рідку композицію, яка розроблена для місцевого офтальмологічного застосування, готовлять таким чином, щоб її можна було вводити місцево в око. Комфорт повинен бути
Зо максимальним, наскільки це можливо, хоча іноді з міркувань приготування (наприклад, стабільності лікарського засобу) може бути необхідно, щоб комфорт виявився менше оптимального. У тому випадку, якщо комфорт не може бути максимізований, рідина повинна бути приготовлена таким чином, щоб така рідина переносилася пацієнтом при місцевому офтальмологічному застосуванні. Крім того, офтальмологічно прийнятна рідина повинна бути або впакована для однократного застосування, або може містити консервант для запобігання забруднення протягом декількох застосувань.
ЇО171| Розчини або лікарські засоби для офтальмологічного застосування часто готовлять з використанням фізіологічного розчину як основного носія. Офтальмологічні розчини переважно повинні підтримуватися при комфортному рН за допомогою підходящої буферної системи.
Склади можуть також містити звичайні фармацевтично прийнятні консерванти, стабілізатори та поверхнево-активні речовини. 01721) Консерванти, які можуть бути використані у фармацевтичних композиціях, розкритих у даному документі, включають, але не обмежуються ними, бензалконію хлорид, полігексаметиленбігуанід (РНМВ), хлорбутанол, тимеросал, ацетат фенілртуті та нітрат фенілртуті. Підходящою поверхнево-активною речовиною є, наприклад, Твін 80. Крім того, в офтальмологічних препаратах, розкритих у даному документі, можуть бути використані різні підходящі носії (мейпісіе5). Ці носії включають, але не обмежуються ними, полівініловий спирт, повідон, гідроксипропілметилцелюлозу, полоксамери, карбоксиметилцелюлозу, гідроксіетилцелюлозу й очищену воду. 0173) При необхідності або для зручності можуть бути додані регулятори тонічності. Вони включають, але не обмежуються ними, солі, зокрема хлорид натрію, хлорид калію, манніт і гліцерин або будь-який інший офтальмологічно підходящий регулятор тонічності.
Ї0174| Можуть бути використані різні буфери та засоби для регулювання рН за умови, що отриманий в результаті препарат буде офтальмологічно прийнятним. Для багатьох композицій рН буде становити від 4 до 9. Відповідно, буфери включають ацетатні буфери, цитратні буфери, фосфатні буфери та боратні буфери. Для регулювання рН цих сполук при необхідності можуть бути використані кислоти або основи.
ІЇ0175| У тому ж ключі офтальмологічно прийнятні антиоксиданти включають, але не обмежуються ними, метабісульфіт натрію, тіосульфат натрію, ацетилцистеїн, бутильований бо гідроксіанізол і бутильований гідрокситолуол.
Ї0176| Іншими допоміжними компонентами, які можуть бути включені в офтальмологічні препарати, є хелатуючі агенти. Підходящим хелатуючим агентом є едетат динатрію, хоча замість нього або в комбінації з ним можуть бути також використані й інші хелатуючі агенти.
ІО177| Для місцевого застосування використовують креми, мазі, гелі, розчини або суспензії та т.д., що містять сполуку, розкриту у даному документі. Сполуки для місцевого застосування зазвичай можуть містити фармацевтичний носій, співрозчинник, емульгатор, підсилювач проникнення, консервуючу систему та пом'якшуючий засіб. 0178) Для внутрішньовенного введення сполуки та композиції, описані у даному документі, можуть бути розчинені або дисперговані у фармацевтично прийнятному розріджувачі, такому як сольовий розчин або розчин декстрози. Підходящі допоміжні речовини можуть бути включені для досягнення бажаного рН, включаючи, але не обмежуючись ними, Маон, карбонат натрію, ацетат натрію, НСІ і лимонну кислоту. У різних варіантах реалізації рН кінцевої композиції становить від 2 до 8 або переважно від 4 до 7. Допоміжні речовини-антиоксиданти, можуть включати бісульфіт натрію, ацетон-бісульфіт натрію, формальдегід натрію, сульфоксилат, тіосечовину й ЕДТА. Інші необмежуючі приклади підходящих допоміжних речовин, які можна виявити в готовій композиції для внутрішньовенного введення, можуть включати фосфати натрію або калію, лимонну кислоту, винну кислоту, желатин і вуглеводи, такі як декстроза, манніт і декстран. Інші прийнятні допоміжні речовини описані в джерелах Ромеї, еї аї.,
Сотрепаїцт ої Ехсірієпів їог Рагепієга! Гоптиїайоп5, РОА у Ріпапт зсі апа Тесі 1998, 52 238- 311, ії Мета еї аї., Ехсіріеєпів апа ТНеїг Роїє іп Арргомед Іпіесіабіє Ргодисів: Сцтепі Оваде апа
Ешиге бігесіїоп5, РОА У РНагпт 5сі апа Тесн 2011, 65 287-332, зміст обох із зазначених джерел повністю включений в даний опис за допомогою посилання. Для забезпечення бактеріостатичного або фунгістатичного розчину також можуть бути включені антимікробні агенти, включаючи, але не обмежуючись ними, нітрат фенілртуті, тимеросал, бензетонію хлорид, бензалконію хлорид, фенол, крезол і хлорбутанол.
Ї0179| Композиції для внутрішньовенного введення можуть бути надані для осіб, що здійснюють догляд за пацієнтом, у формі однієї або більше твердих речовин, які відновлюють за допомогою підходящого розріджувача, такого як стерильна вода, сольовий розчин або декстроза у воді, незадовго до введення. В інших варіантах реалізації зазначені композиції
Зо представлені в розчині, готовому для парентерального введення. В інших варіантах реалізації зазначені композиції представлені в розчині, який додатково розбавляють перед уведенням. У варіантах реалізації, які включають введення комбінації сполуки, описаної у даному документі, й іншого агента, зазначена комбінація може бути надана особам, які здійснюють догляд у вигляді суміші, або особи, які здійснюють догляд, можуть змішати зазначені два агенти перед уведенням, або зазначені два агенти можна вводити окремо.
ЇО180| Фактична доза активних сполук, описаних у даному документі, залежить від конкретної сполуки та від підлягаючого лікуванню стану; вибір підходящої дози перебуває в сфері компетенції фахівця в даній області техніки.
Способи лікування
ІО181| Деякі варіанти реалізації даного винаходу включають способи лікування бактеріальних інфекцій за допомогою сполук і композицій, що містять сполуки, описані у даному документі. Деякі способи включають введення сполуки, композиції, фармацевтичної композиції, описаних у даному документі суб'єкту, що має потребу в цьому. В деяких варіантах реалізації суб'єкт може являти собою тварину, наприклад ссавця (у тому числі людину). В деяких варіантах реалізації бактеріальна інфекція включає бактерії, описані у даному документі. З вищесказаного буде очевидно, що способи лікування бактеріальної інфекції включають способи запобігання бактеріальної інфекції в суб'єкта, що має ризик бактеріальної інфекції.
ІО182) У деяких варіантах реалізації суб'єкт являє собою людину.
ІО183)| Інші варіанти реалізації включають введення комбінації сполук суб'єкту, що має потребу в цьому. Комбінація може включати сполуку, композицію, фармацевтичну композицію, описані у даному документі, разом з додатковим лікарським засобом.
ІО184| Деякі варіанти реалізації включають спільне введення сполуки, композиції та/або фармацевтичної композиції, описаних у даному документі, з додатковим лікарським засобом.
Під терміном «спільне введення» розуміється, що два або більше агентів можуть бути виявлені в кровотоці пацієнта в деякий час незалежно від того, коли й як вони були фактично введені. В одному з варіантів реалізації зазначені агенти вводять одночасно. В одному такому варіанті реалізації введення в комбінації здійснюють шляхом об'єднання агентів в одній лікарській формі. В іншому варіанті реалізації зазначені агенти вводять послідовно. В одному з варіантів реалізації зазначені агенти вводять одним шляхом, наприклад перорально. В іншому варіанті 60 реалізації зазначені агенти вводять різними шляхами, наприклад один вводять перорально, а інший вводять внутрішньовенно (в.в.).
ІО185| Приклади додаткових лікарських засобів включають антибактеріальний агент, протигрибковий агент, противірусний агент, протизапальний агент і протиалергійний агент.
ІО186| Переважні варіанти реалізації включають комбінації сполуки, композиції або фармацевтичної композиції, описані у даному документі, з антибактеріальним агентом, таким як
В-лактам. Приклади таких р-лактамів включають Амоксицилін, Ампіцилін (наприклад,
Півампіцилін, Гетацилін, Бакампіцилін, Метампіцилін, Талампіцилін), Епіцилін, Карбеніцилін (Кариндацилін), Тикарцилін, Темоцилін, Азлоцилін, Піперацилін, Мезлоцилін, Мецилінам (Півмецилінам), Сулбеніцилін, Бензилпеніцилін (С), Клометоцилін, Бензатину бензилпеніцилін,
Прокаїну бензилпеніцилін, Азидоцилін, Пенамецилін, Феноксиметилпеніцилін (М), Пропіцилін,
Бензатину феноксиметилпеніцилін, Фенетицилін, Клоксацилін (наприклад, Диклоксацилін,
Флуклоксацилін), Оксацилін, Метицилін, Нафцилін, Фаропенем, бБіапенем, Доріпенем,
Ертапенем, Іміпенем, Меропенем, Паніпенем, Цефазолін, Цефацетрил, Цефадроксил,
Цефалексин, Цефалогліцин, Цефалоніум, Цефалоридин, Цефалотин, Цефапірин, Цефатризин,
Цефазедон, Цефазафлур, Цефрадин, Цефроксадин, Цефтезол, Цефаклор, Цефамандол,
Цефмінокс, Цефоніцид, Цефоранід, Цефотіам, Цефпрозил, Цефбуперазон, Цефуроксим,
Цефузонам, Цефокситин, Цефотетан, Цефметазол, Лоракарбеф, Цефіксим, Цефтазидим,
Цефтриаксон, Цефкапен, Цефдалоксим, Цефдинір, Цефдиторен, Цефетамет, Цефменоксим,
Цефодизим, Цефоперазон, Цефотаксим, Цефпімізол, Цефпірамід, Цефподоксим, Цефсулодин,
Цефтерам, Цефтибутен, Цефтіолен, Цефтизоксим, Фломоксеф, Латамоксеф, Цефепім,
Цефозопран, Цефпіром, Цефхіном, Цефтобіпрол, Цефтаролін, Цефтіофур, Цефхіном,
Цефовецин, Азтреонам, Тигемонам і Карумонам.
І0187| Переважні варіанти реалізації включають р-лактами, такі як Цефтазидим, Біапенем,
Доріпенем, Ертапенем, Іміпенем, Меропенем, Тебіпенем, Тебіпенему півоксил, Апапенем і
Паніпенем. 0188) Додаткові переважні варіанти реалізації включають р-лактами, такі як Азтреонам,
Тигемонам і Карумонам.
ІО189| Деякі варіанти реалізації включають комбінацію сполук, композицій та/або фармацевтичних композицій, описаних у даному документі, 3 додатковим агентом, де зазначений додатковий агент містить монобактам. Приклади монобактамів включають азтреонам, тигемонам, нокардицин А, карумонам і табтоксин. У деяких таких варіантах реалізації сполука, композиція та/або фармацевтична композиція містить інгібітор бета- лактамази класу А, С або 0. Деякі варіанти реалізації включають спільне введення сполуки, композиції або фармацевтичної композиції, описаних у даному документі, з одним або більше
З5 додатковими агентами.
ІО190| Деякі варіанти реалізації включають комбінацію сполук, композицій та/або фармацевтичних композицій, описаних у даному документі, з додатковим агентом, де зазначений додатковий агент містить інгібітор бета-лактамази класу В. Приклад інгібітора бета- лактамази класу В включає МЕ1071 (Уозпікаги ІвпПії еї аї, "й Міо Роїепііайоп ої Саграрепет5 мій МЕ1Т071, а Моме! МеїаїПо-Б-І астатабзе Іппірйог, адаїпві МеїайПо-5-Іасіатабзе Ргодисіпд
Рзейдотопазх аегидіпоза Сіїіпіса! ІзоЇа(е5" Апійпісгор. Адепі5 СпетоїПег. доїі:10.1128/ААС.01397- 09 (дшу 2010)). Деякі варіанти реалізації включають спільне введення сполуки, композиції або фармацевтичної композиції, описаних у даному документі, з одним або більше додатковими агентами.
ІО191| Деякі варіанти реалізації включають комбінацію сполук, композицій та/або фармацевтичних композицій, описаних у даному документі, 3 додатковим агентом, де зазначений додатковий агент містить один або більше агентів, які включають інгібітор бета- лактамази класу А, В, С або 0. Деякі варіанти реалізації включають спільне введення сполуки, композиції або фармацевтичної композиції, описаних у даному документі, з одним або більше додатковими агентами.
Показання для застосування 01921) Сполуки та композиції, що містять сполуки, описані у даному документі, можуть бути застосовані для лікування бактеріальних інфекцій. Бактеріальні інфекції, які можна лікувати за допомогою сполук, композицій та способів, описаних у даному документі, можуть включати широкий спектр бактерій. Приклади організмів включають грампозитивні бактерії, грамнегативні бактерії, аеробні й анаеробні бактерії, такі як 5іарпуіососси5, Іасіобасійив5, еігеріососсив5,
Загсіпа, Ез5сПегісніа, Епіегорасієї, Кіервзівйа, Реецйдотопавх, Асіпеїобрасієї, Мусобасієтійт,
Ргоїєиз, Сатруіобрасієї, СпПгобасієг, Мівзегіа, Вассіїйшв5, Васієгоїде5, Реріососсив, Сіозіашт, заІтопеїа, ЗпідейПа, зеїгтайа, Наеторпйиз, ВгисеїІа й інші організми. бо ІЇ0193| Додаткові приклади бактеріальних інфекцій включають Рзепйдотопав5 аегидіпоза,
Реємидотопав5 Пиогезсепо5, Рзепдотопав асідомогап5, Рзепдотопах аїсаїїдепе5, Рзхейдотопав ршйда, 5іепоїгорпотопа5 тайорпіїййа, Ви"КПоїдегіа серасіа, Аеготопав5 ПуагорніЇйа, ЕвсНегісніа соїї, Сігобасієг Ітешйпайї, Заітопеїа їурпітигішт, заітопеїа їурпі, Заітопеїйа рагаїурпі, ЗаІтопеїа епівгіїаїв, Зпідеїа дузепівегіає, ЗпідеПа Пехпетгі, ЗпідеПа зоппеї, Епіегорасієг сіоасає, Епіегорасієг аегодепез, КіерзіеєІа рпештопіає, Кіерзівєа охуюса, бЗегтайа тагсезсепв, ЕгапсізеПа ішШагепвів,
МогдапейПа тогдапії, Ргоїєив5 тігабіїйв, Ргоїєи5 миїЇдаг5, Ргомідепсіа аїсаІНасієеп5, Ргомідепсіа гейдеті, Ргомідепсіа 5іцапії, Асіпеюбасієї Баитаппії, Асіпе(обасієг саїІсоасеїїси5, Асіпеюбасієвг
Ппаєтоїуїіїсив, Мегвіпіа епіегосоїйіса, Мегвіпіа ревії5, Меїгвіпіа рзецйдоїирегсціо5і5, Мегзіпіа іпіеттедіа, ВогаєїєЇйа репивзвів, ВогаеєїеЇПа рагарепиввів, Вогаєїеййа Бгопспізеріїса, Наеторпи5 іпнепгає, Наеторпішз рагаіпінепгає, Наеторпіш5 паетоїуїйсив5, Наеторпіши5 раганаєтоїуїїсив,
Наеторпйи5 дисгеуії, Равзієшейнйа тийПйосіда, РавієшгеПйПа Паєтоїуїїса, Вгаппатега саїаттнаї в,
Неїїсорасіег руїогі, Сатруорасієї їТеїшве, Сатруіобрасієг |є|Їшпі, Сатруобрасієї сої, Воіттеїїа
Бигддопеті, Мірпо сПпоІегає, Мірпо рагапнаєтоїуїіїсиє5, Іедіопейа рпешторпйа, І івіетіа топосуїодепе5, Меїівзегпа допопіоеає, Меїбззега тепіпойіаів5, КіпоаєЇйа, МогахеїЇа, СагапегейПа мадіпаїі5, Васіегоїде5 Ппадіїї5, Васіегоїде5 аївіазопі5, групу гомологів Васієгоїде5 3452А,
Васієгоїде5 миїЇдаїи5, Васієгоїде5 омаїй5, Васієгоїде5 ІПеїаіоїаотісгтоп, Васієгоїде5 ипітогтів,
Васієгоїде5 еддепнії, Васіегоіїдев5 5ріапсНпісив, Сіовіпаішт аїйнісіе, Мусобасієгішт Шрегсиціовів,
Мусобасієгішт амішт, Мусобрасієтішт іпігасейшШіагє, Мусобрасієгішт Іеєргає, Согупебасієгт дірпінегпіає, Согуперасієтішт цісегап5, бймМеріососсив рпеитопіає, Зігеріососсив адаїасііає, зігеріососсив руодепев, Епівегососсив Таєсаїї5, Епіегососси5 Таєсішт, єтарпуіососсив аицгеив, еарпуососсив еріденптідієх, еїарпуіососси5 заргорпуїіси5, іарнуососсив /іпісттеаіив, еарпуїососсив5 Ппуіси5 5Иир5р. пуісиб5, Єарпуіососси5 Ппаетоїуїси5, 5іарпуіососси5 Ппотіпіб або еарнуіососсив зассНаго|умісив. 0194) Для додаткової ілюстрації винаходу наведені наступні приклади. Зазначені приклади, природно, не повинні бути витлумачені як спеціально обмежуючі даний винахід. Варіації зазначених прикладів у межах обсягу домагань перебувають у сфері компетенції фахівця в даній області техніки і вважаються вхідними в обсяг даного винаходу, описаного та заявленого тут. Читач може зрозуміти, що фахівець в даній області техніки, ознайомившись з даним описом і маючи власні знання в даній області техніки, може підготувати та застосувати даний винахід без додаткових прикладів. Наступні приклади додатково ілюструють даний винахід, використовуються винятково в ілюстративних цілях і не повинні вважатися обмежуючими.
ПРИКЛАДИ
Загальні методики (0195) Матеріали, які застосовуються для одержання циклічних похідних складних ефірів боронових кислот, описаних у даному документі, можуть бути отримані відомими способами або доступні у продажі. Для фахівця в даній області техніки очевидно, що способи одержання попередників і функціональних груп, що відповідають заявленим сполукам, у цілому описані в літературі, включаючи, наприклад, методики, описані у документах 57271186 і
ММО2009064414, зміст кожного з яких повністю включений у дану заявку за допомогою посилання. У зазначених реакціях також можливе застосування варіантів, які самі по собі відомі фахівцям в даній області техніки, але не вказуються у більших подробицях. Фахівець в даній області техніки з урахуванням відомостей з літератури та даного опису зможе одержати будь-які запропоновані сполуки. 0196) Очевидно, що фахівець в області органічної хімії може легко провести маніпуляції без додаткових інструкцій, а це означає, що здійснення даних маніпуляцій перебуває в сфері компетенції фахівця в даній області техніки. Такі маніпуляції включають відновлення карбонільних сполук до їх відповідних спиртів, процеси окиснення, ацилювання, ароматичного заміщення, як електрофільного, так і нуклеофільного, етерифікації з одержанням простих ефірів, етерифікації з одержанням складних ефірів, омилення та т.п. Зазначені маніпуляції обговорюються в стандартних керівництвах, таких як Магсп Адмапсейд Огдапіс Спетівігу (У/їеу),
Сагеу апа З,ипабего, Адмапсей Огдапіс Спетівігу (зміст даної публікації повністю включений в даний опис за допомогою посилання) та тому подібні.
І0197| Фахівцю в даній області техніки буде очевидно, що деякі реакції найкраще проводити, коли інші функціональні групи в молекулі замасковані або захищені, що дозволяє уникнути яких- небудь небажаних побічних реакцій та/або збільшити вихід реакції. Як правило, для забезпечення таких підвищених виходів або запобігання небажаних реакцій фахівець в даній області техніки використовує захисні групи. Зазначені реакції можуть бути знайдені в літературі та також перебувають у сфері компетенції фахівця в даній області техніки. Приклади більшості зазначених маніпуляцій можуть бути знайдені, наприклад, в джерелі Т. сгеепе апа Р. М/цї5 бо Ргоїесііпд Сгоирз5 іп Огдапіс Зупіпевзіз, 4 Еа., дУопп Умієу б 5опз (2007), зміст якого повністю включений в даний опис за допомогою посилання.
ІО198) Наступні ілюстративні схеми представлені для того, щоб проінструктувати читача, і відображають переважні способи одержання сполук, наведених в якості прикладів у даному описі. Зазначені способи є необмежуючими, і буде очевидно, що для одержання зазначених сполук можуть бути застосовані й інші способи. Такі способи конкретно включають хімію твердих фаз, включаючи комбінаторну хімію. Фахівець в даній області техніки грунтовно підготовлений для того, щоб одержати зазначені сполуки способами, наведеними в літературі та в даному описі. Нумерація сполук, яка використана в схемах синтезу, зображених нижче, відноситься тільки до конкретних схем і не повинна бути витлумачена та поплутана з номерами з інших розділів даної заявки. (0199) Товарні знаки, які використані в даному описі, наведені винятково для прикладу та відображають ілюстративні матеріали, використані під час винаходу. Фахівцю в даній області техніки буде зрозуміло, що варіації в серійних виробничих і подібних процесах очікувані. Отже, приклади та використані в них товарні знаки є необмежуючими і не передбачаються для обмеження, а є винятково ілюстрацією того, як фахівець в даній області техніки може вибрати спосіб здійснення одного або більше варіантів реалізації даного винаходу.
ПРИКЛАД 1
Динатрієва сіль 2-гідрокси-5-метокси-1а, 7р-дигідро-1 Н-циклопропаї|с1|(1,2)| бензоксаборинін-4- карбонової кислоти (сполука 1") й ст Ж Бе ек до соло, жу Кеди бю, аа УК АК м Ще я хе пн рр ші ри
Ми : а МУ РО ОМ су, ів ! -
Бач Н ен Кн Її :
Сех сю і ФА, ЕЕ у овут т
ШЕУ у тву і СИХ ох а А НЯ й Мей 7 я хх я За: НІ В У ще АДМ РІКУ. ЧЕН НМХ В ЩІ Н ще, ЗК Ху ке В і
ТЕКА ДМА НКРС, В ее м ве
Мена іі моб нм
Що ОВ ї КОСА, КОВО хе Со ГУДЕ пк й ше ЗАД ння У М Н МИХ
Че в, ї : ви зичимо ЕНКЧХ Ак Ши ї їх х с, ї А БАНЧАК, МКК Її Хо Ї НК
Якиве че ЯКО
ОО М т й бу не м
Мам. еНСМлЬ не І зр МОБ цюкоВн, Ех. Пи
Ка, ЕН « в ІН. | ! вт,
ККеююююю юю юю. У щу Ту ее ем ях нн нн а нн а а Ж І Н
БФ, Я кл А ах вч, ТЕ, МВиБНОНь НОЮ бета
В йОСЕЖСхЕу А і ян КОС М ще ай х : Ма просту Мід
Яд а: МУ МО І
Стадія 1: Синтез сполуки 18. 0200) До суспензії 2,6-диметоксибензойної кислоти (1А) (50 г, 274 ммоль) в СНеСі» (200 мл) повільно додавали розчин брому (14,06 мл, 274 ммоль, 1 екв.) в СНосСі» (20 мл) протягом 8 год.
Після перемішування при кімнатній температурі протягом ночі світло-помаранчеву суспензію
Зо нагрівали та частину розчинника (метилбромід, бромоводень та СНеоСіг-) видаляли шляхом дистиляції при атмосферному тиску (загальний дистильований об'єм 100 мл). Додавали етанол (150 мл) і СНоСі», що залишився, відганяли при атмосферному тиску при повільному підвищенні температури лазні до 90"С. Після завершення дистиляції (1 год) гетерогенну суміш охолоджували до кімнатної температури. Після перемішування протягом 1 год при кімнатній температурі суспензію охолоджували до 0"С. Після перемішування при 0"С протягом 2 год тверді речовини збирали шляхом фільтрування. Фільтрат рециркулювали для ополіскування колби й якоря магнітної мішалки. Тверді речовини обполіскували етанолом при 0"С (2 х 50 мл), сушили на повітрі, після чого сушили під високим вакуумом з одержанням сполуки 1В у вигляді дрібних білих голок (58,23 г, 85,9905).
Стадія 2: Синтез сполуки 1С
І02011| Вміст шприца об'ємом 10 мл, наповненого трифтороцтовим ангідридом (11,25 мл, 81 ммоль, 2 екв.), і шприца об'ємом 20 мл, наповненого ацетоном (17 мл, 232 ммоль, 5,7 екв.), за допомогою шприцевого насоса одночасно додавали до прозорого розчину сполуки 18 (10 г, 40 ммоль) у ТФО (10 мл) при 70"С протягом 24 годин. Через 1 годину вихідна речовина починала викристалізовуватися. Додавали ТФО (5 мл) з одержанням прозорого розчину. Після ще однієї години при 70"С розчин ставав злегка неоднорідним. Після завершення зазначеного додавання згідно з ВЕРХ відношення продукту до вихідної речовини становило 89:11. Після перемішування при 70"С протягом ночі зазначене відношення становило 92:68. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури, розбавляли етилацетатом (15 мл), фільтрували через целіт і шар целіту та колбу обполіскували етилацетатом (2 х 10 мл). Прозорий чорний фільтрат концентрували до сухого стану. Тверді речовини вносили в етилацетат (50 мл) і СНеСі» (10 мл, для поліпшення розчинності продукту) і двічі промивали насиченим розчином Мансоз (50 і 30 мл). Коричневий/чорний розчин концентрували до сухого стану. Залишок вносили в етилацетат (10 мл) й отриману суміш нагрівали до кипіння зі зворотнім холодильником. Додавали гептан (З х 10 мл) й отриману суміш доводили до кипіння зі зворотнім холодильником (після останнього додавання гептану продукт починав кристалізуватися). Гетерогенну суміш кип'ятили зі зворотнім холодильником протягом 15 хв і давали можливість охолонути до кімнатної температури. Після перемішування при кімнатній температурі протягом 2 годин і 0"С протягом 2 годин тверді речовини збирали шляхом фільтрування. Фільтрат рециркулювали для ополіскування колби. Тверді речовини обполіскували сумішшю 3:1 гептан/етилацетат при 0"С (2 х 10 мл), сушили на повітрі, після чого сушили під високим вакуумом з одержанням сполуки 1С у вигляді світло-коричневого порошку (8,83 г, 76905).
Стадія 3: Синтез сполуки 10 (02021) До розчину сполуки 1С (8,61 г, 30 ммоль, 1,0 екв.) у ДМФА (30 мл) додавали акрилову кислоту (3,1 мл, 45 ммоль, 1,5 екв.), ТЕА (12,5 мл, 90 ммоль, З екв.), РД(ОАС)»2 (337 мг, 1,5
Зо ммоль, 0,05 екв.) і три(о-толіл/уфосфін (913 мг, 3,0 ммоль, 0,1 екв.). Отриману реакційну суміш продували азотом і перемішували при 1007С протягом 14 годин. Реакційну суміш концентрували до сухого стану та тверду речовину промивали за допомогою 0,2 н. НСІ ї ДХМ з одержанням сполуки 10 (5,3 г, 6495) у вигляді брудно-білої твердої речовини, яка була досить чистою. "Н
ЯМР (СОСІз, 300 МГц): 67,70-7,64 (т, 2Н), 6,63 (а, У - 9,0 Гц, 1Н), 6,29 (й, У -16,2 Гц, 1Н), 3,89 (5, ЗН), 1,65 (5, 6Н).
Стадія 4: Синтез сполуки ТЕ 0203) До суспензії сполуки 10 (5,2 г, 18,7 ммоль, 1,0 екв.) у хлороформі (200 мл) по краплях додавали рідкий бром (1,1 мл, 21,5 ммоль, 1,15 екв.) протягом 5 хвилин при 0"С. Отриманий реакційний розчин перемішували при 07С протягом 2 годин, після чого концентрували при зниженому тиску. Отримана жовта тверда речовина являла собою неочищену сполуку 1Е (8,2 г, 9995), яку застосовували безпосередньо на наступній стадії без очищення.
Стадія 5: Синтез сполуки ТЕ
І0204| До розчину сполуки 1Е (8,2 г, 18,7 ммоль, 1,0 екв.) у ДМФА (24 мл) по краплях додавали триетиламін (5,2 мл, 37,4 ммоль, 2,0 екв.) протягом 2 хвилин при 0"С. Отриману реакційну суміш повільно нагрівали до кімнатної температури та перемішували протягом 8 годин. Реакційну суміш розбавляли за допомогою ЕОАс і промивали за допомогою 0,1 н. НСІ їі води. Після сушіння над Маг2504 органічний шар концентрували та піддавали хроматографії (гексани/Е(ОАс - від 3/1 до 1/1) з одержанням сполуки 1Е (3,2 г) у вигляді брудно-білої твердої речовини. "Н ЯМР (СОСіз, 300 МГц): 68,23 (й, У - 9,3 Гц, 1Н), 7,09 (й, У - 8,4 Гц, 1Н), 6,69 (а, 9 - 9,0 Гу, 1Н), 6,44 (а, У -8,4 Гц, 1Н), 3,99 (5, ЗН), 1,72 (5, 6Н).
Стадія 6: Синтез сполуки 10 0205) Суміш сполуки 1Е (626 мг, 2,0 ммоль, 1,0 екв.), біс((юпінандіолато) дибору (1,1 г, 3,0 ммоль, 1,5 екв.), Расіхаррі) (163 мг, 0,2 ммоль, 0,1 екв.) і КОАс (400 мг, 4,0 ммоль, 2,0 екв.) в діоксані (15 мл) перемішували при 60"С протягом 2 годин в атмосфері азоту. Реакційну суміш розбавляли за допомогою ЕОАс і промивали за допомогою 0,1 н. НСІ і води. Після сушіння над
Маг5О. органічний шар концентрували й очищали за допомогою колоночної хроматографії (гексани/ЕІЮАс - від 3/1 до 1/1) з одержанням сполуки 15 (605 мг, 73905) у вигляді жовтої твердої речовини. ІЕР-МС: (МАНІ: 413.
Стадія 7: Синтез сполуки ТН бо (0206) До розчину сполуки 15 (98 мг, 0,24 ммоль, 1,0 екв.) і РІ(ОАсС)» (2,7 мг, 0,012 ммоль,
0,05 екв.) у ТГФ (З мл) повільно додавали діазометан (5 мл, свіжоприготовлений, приблизно 0,2- 0,3 М у простому ефірі) при -107С протягом 15 хвилин. Отриманий розчин повільно нагрівали до кімнатної температури та перемішували протягом 2 годин, після чого концентрували до сухого стану. Отриманий залишок очищали за допомогою колоночної хроматографії (гексани/Б(Ас - від 3/1 до 1/1) з одержанням сполуки 1Н (70 мг, 7090) у вигляді жовтого масла. ІЕР-МС: |МНІ": 427.
Стадія 8: Синтез сполуки 1"
І0207| Суміш сполуки 1Н (95 мг, 0,22 ммоль, 1,0 екв.) в діоксані (1,5 мл) та З н. Маон (1,5 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години, після якої РХМС свідчила про зникнення вихідної речовини. Реакційну суміш охолоджували до 0"С і послідовно додавали ТЕЗ (200 мг), ТФО (5 мл) й і-ВИБ(ОН)» (80 мг). Отриманий жовтий прозорий розчин перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин, після чого концентрували до сухого стану. Залишок розчиняли в суміші вода/мескм й очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (С18, ацетонітрил і вода як рухомі фази, 0,195 НСООН). Отриману тверду речовину (26 мг) розчиняли в суміші
Месм/вода та рН доводили до 9,5 за допомогою 1 н. Маон (0,22 мл). Після ліофілізації отриману неочищену натрієву сіль сполуки 1 розчиняли в 0,6 мл води та по краплях додавали ацетон (1,1 мл). Отриману суспензію перемішували при кімнатній температурі протягом З годин.
Суміш фільтрували та тверду речовину двічі промивали 1095 води в ацетоні з одержанням натрієвої солі сполуки 1 (24 мг) у вигляді твердої речовини білого кольору. "Н ЯМР (020, 300
Мгц): 56,83 (а, У - 8,4 Гц, 1Н), 6,15 (а, 9 - 8,4 Гу, 1Н), 3,50 (5, ЗН), 1,60-1,48 (т, 1Н), 0,60-0,46 (т, 1Н), 0,06-0,10 (т, 2Н). ІЕР-МС: ІМ-НгО--НІ": 217.
ПРИКЛАД 2
Динатрієва сіль (Іа5,7БА)-2-гідрокси-5-метокси-1а, 7р-дигідро-1 Н-циклопропа|с)1,21 бензоксаборинін-4-карбонової кислоти (сполука 2) деко ВА віпатеной, мейк у шин й й ДЕК. й я не ко ДЕМО кт, о ї пе зомь й ач вих сядь путч одкортіттооттоов Ще не й ТЗ
ВО ТО МВ
Стадія 1: Синтез сполуки 2А
Зо І0208| Суміш сполуки ТЕ (940 мг, 3,0 ммоль, 1,0 екв.), біс((-)пінандіолато) дибору (В2(- )ріпапаіо!)г) (1,4 г, 3,9 ммоль, 1,3 екв.), РасСіх(аррі) (245 мг, 0,3 ммоль, 0,1 екв.) і КОАс (600 мг, 6,0 ммоль, 2,0 екв.) в діоксані (15 мл) перемішували при 60"С протягом 2 годин в атмосфері азоту. Реакційну суміш розбавляли за допомогою ЕОАс і промивали за допомогою 0,1 н. НСІ Її води. Після сушіння над Маг25О4 органічний шар концентрували й очищали за допомогою колоночної хроматографії (гексани/Б(ОАс - від З/1 до 1/1) з одержанням сполуки 2А (560 мг, 4590) у вигляді жовтої твердої речовини. ІЕР-МС: (МАНІ: 413.
Стадія 2: Синтез сполуки 20
І0209| До розчину Еб2п (11,0 мл, 1 М в гексанах, 11,0 ммоль, 8,0 екв.) в ДХМ (8 мл) по краплях додавали дійодметан (1,44 мл, 16,0 ммоль, 12 екв.) протягом З хвилин при -787С в атмосфері азоту. Отриману білу суміш перемішували при -78"С протягом 10 хвилин, після чого по краплях додавали сполуку 2А (560 мг, 1,36 ммоль, 1,0 екв.) в ДХМ (6 мл) протягом 5 хвилин.
Отриманий розчин повільно нагрівали до кімнатної температури протягом б годин і перемішували протягом 30 годин. Реакційну суміш гасили насиченим водним розчином хлориду амонію та піддавали екстракції за допомогою ЕЇОАс (2х). Об'єднаний органічний шар сушили над Маг505, а потім концентрували до сухого стану. Залишок протягом короткого часу очищали за допомогою колоночної хроматографії (гексани/ЕгОАс - від 3/1 до 1/1) з одержанням суміші двох ізомерів (28 і 2С) (510 мг, згідно з ЯМР/ВЕРХ відношення двох ізомерів становило -- 1:3) у вигляді жовтого масла. Зазначену суміш додатково очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (С18, ацетонітрил і вода як рухомі фази, 0,195 НСООН) з одержанням сполуки ЗС у вигляді твердої речовини білого кольору (154 мг). ІЕР-МС: (МеНІ": 427.
Стадія 3: Синтез сполуки 2" 0210) Суміш сполуки 2С (217 мг, 0,51 ммоль, 1,0 екв.) в діоксані (3,0 мл) та З н. Маон (3,0 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин, після яких РХМС свідчила про зникнення вихідної речовини. Реакційну суміш охолоджували до 0"С і послідовно додавали ТЕЗ (300 мг), ТФО (5 мл) й і-ВИБ(ОН)» (150 мг). Отриманий жовтий прозорий розчин перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин, після чого концентрували до сухого стану. Залишок розчиняли в суміші вода/мескм й очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (С18, ацетонітрил і вода як рухомі фази, 0,195 НСООН) з одержанням вільної кислоти сполуки 2 (74 мг) у вигляді твердої речовини білого кольору. Отриману тверду речовину (74 мг) розчиняли в суміші
Месм/вода та рН доводили до 9,5 за допомогою 1 н. Маон (0,58 мл). Після ліофілізації отриману неочищену натрієву сіль сполуки 2 розчиняли в 1,5 мл води та по краплях додавали ацетон (4,5 мл). Отриману суспензію перемішували при кімнатній температурі протягом З годин.
Суміш фільтрували та тверду речовину двічі промивали 1095 води в ацетоні з одержанням сполуки 2" (82 мг) у вигляді твердої речовини білого кольору. "Н ЯМР (020, 300 МГц): 66,85 (й, 9 -8,4 Гц, 1Н), 6,19 (а, У - 8,4 Гц, 1Н), 3,53 (5, ЗН), 1,62-1,55 (т, 1Н), 0,64-0,55 (т, 1Н), 0,12-0,050 (т, 2Н). ІЕР-МС: ІМ-НгО-НІ": 217.
ПРИКЛАД З
Динатрієва сіль (Іай,765)-2-гідрокси-5-метокси-1а, 7р-дигідро-1 Н-циклопропа|с)1,21 бензоксаборинін-4-карбонової кислоти (сполука 3) мене :: в ща ню тку, о ше а нн и МО чт ом м МИ ння ка а о на а Сх п с о и о ВО
ЦК чай 00 ВКМотееки СК ка ЧУ тет
ЯКУ Ко ЗВ
ПЗ. МВОМ, діоновн о! нет ма Ок ке щи Й Ь а ЩО ока
З
Стадія 1: Синтез сполуки ЗВ
І0211| До розчину Еб2п (13,6 мл, 1М в гексанах, 13,6 ммоль, 8,0 екв.) в ДХМ (8 мл) по краплях додавали дійодметан (1,69 мл, 21 ммоль, 12 екв.) протягом З хвилин при -789С в
Зо атмосфері азоту. Отриману білу суміш перемішували при -782С протягом 10 хвилин, після чого по краплях додавали сполука 105 (700 мг, 1,7 ммоль, 1,0 екв.) в ДХМ (8 мл) протягом 5 хвилин.
Отриманий розчин повільно нагрівали до кімнатної температури протягом б годин і перемішували протягом 30 годин. Реакційну суміш гасили насиченим водним розчином хлориду амонію та піддавали екстракції за допомогою ЕЇОАс (2х). Об'єднаний органічний шар сушили над Маг505, а потім концентрували до сухого стану. Залишок протягом короткого часу очищали за допомогою колоночної хроматографії (гексани/ЕгОАс - від 3/1 до 1/1) з одержанням суміші двох ізомерів сполуки ЗА і ЗВ (670 мг, згідно ЯМР/ВЕРХ відношення двох ізомерів становило -- 1:3) у вигляді жовтого масла. Зазначену суміш додатково очищали за допомогою препаративної
ВЕРХ (С18, ацетонітрил і вода як рухомі фази, 0,195 НСООН) з одержанням 330 мг чистої сполуки ЗВ у вигляді твердої речовини білого кольору. ІЕР-МС: МАНІ: 427. Абсолютну конфігурацію сполуки ЗВ визначали за допомогою рентгеноструктурного аналізу монокристалів.
Стадія 2: Синтез сполуки З"
І0212| Суміш сполуки ЗВ (245 мг, 0,58 ммоль, 1,0 екв.) в діоксані (4,0 мл) і З н. Маон (4,0 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин, після яких РХМС свідчила про зникнення вихідної речовини. Реакційну суміш охолоджували до 0"С і послідовно додавали ТЕЗ
(300 мг), ТФО (5 мл) й і-ВИБ(ОН)» (180 мг). Отриманий жовтий прозорий розчин перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин, після чого концентрували до сухого стану. Залишок розчиняли в суміші вода/мескм і очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (С18, ацетонітрил і вода як рухомі фази, 0,195 НСООН) з одержанням вільної кислоти сполуки З (80 мг) у вигляді твердої речовини білого кольору. Отриману тверду речовину (80 мг) розчиняли в суміші
Месм/вода та рН доводили до 9,5 за допомогою 1 н. Маон (0,62 мл). Після ліофілізації отриману неочищену натрієву сіль сполуки З розчиняли в 1,5 мл води та по краплях додавали ацетон (4,5 мл). Отриману суспензію перемішували при кімнатній температурі протягом З годин.
Суміш фільтрували та тверду речовину двічі промивали 1095 води в ацетоні з одержанням сполуки 3' (84 мг) у вигляді твердої речовини білого кольору. "Н ЯМР (020, 300 МГц): 66,86 (й, 9 -854 Гу, 1Н), 6,20 (4,9 - 8,1 Гу, 1Н), 3,53 (5, ЗН), 1,64-1,55 (т, 1Н), 0,64-0,55 (т, 1Н), 0,13-0,05 (т, 2Н). ІЕР-МС: ІМ-НгО-НІ": 217.
ПРИКЛАД 4
Динатрієвая сіль 5-фтор-2-гідрокси-Та,7р-дигідро-1 Н-циклопропа|с)/1,2|бензоксаборинін-4- карбонової кислоти (сполука 4 ще ОО ЕК РИСА, ВК ше що й СКУ ее пла А А ЛЯ АТчАААААЧАА ЗАЛ АЛ АЛ АК АН А А Аа А АлАТ ди - пеня ма чи й ТД ПНО А НКРЕ сув ші їй я БЕ
Я та хе ТМ МНМА БО Кт, КН У ш- ву узршичих і чечехичих шо жк Вера, ДЕК
Ве ,
СН; ВКОКОх сок в 7 Ш Троя. МОМ, дю у: ви
І Кік Жов Й й й 7 ОК і й
Стадія 1: Синтез сполуки 4А
І0213| Сполуку 4А одержували з проміжної сполуки, що являла собою Вос-трет-бутиловий складний ефір (раніше розкритого у МО 2015/179308), шляхом зняття захисної групи за допомогою ТФО з наступним введенням ізопропіліденової захисної групи, як описано на стадії 2 прикладу 1.
Стадія 2: Синтез сполуки 488 (0214) До розчину сполуки 4А (16,0 г, 58 ммоль, 1,0 екв.) в ДМФА (50 мл) додавали акрилову кислоту (6,0 мл, 87 ммоль, 1,5 екв.), ТЕА (24 мл, 175 ммоль, З екв.), РЯ(ОАс)»г (651 мг, 2,9 ммоль, 0,05 екв.) і три(о-толіл)фосфін (1,77 г, 5,8 ммоль, 0,1 екв.). Отриману реакційну суміш
Зо продували азотом і перемішували при 1007С протягом 14 годин. Реакційну суміш концентрували до сухого стану та тверду речовину промивали за допомогою 0,2 н. НСІ і ДХМ з одержанням жовтої твердої речовини. Тверду речовину перекристалізовували в ЕТОАс і гексанах з одержанням сполуки 4В (8,2 г, 5395) у вигляді твердої речовини брудно-білого кольору. "Н ЯМР (СбОрзОр, 400 МГц): 68,01 (да, 1), 7,78 (а, 9 - 16,4 Гу, 1Н), 7,00 (аа, 1н), 6,57 (а, 9У-16,0 Гу, 1Н), 1,80 (5, 6Н).
Стадія 3: Синтез сполуки 4 0215) До суспензії сполуки 48 (8,2 г, 30,8 ммоль, 1,0 екв.) в хлороформі (300 мл) по краплях додавали рідкий бром (1,8 мл, 35,4 ммоль, 1,15 екв.) протягом 5 хвилин при 0"С. Отриманий реакційний розчин перемішували при 0"С протягом 2 годин, після чого концентрували при зниженому тиску. Отримана жовта тверда речовина являла собою неочищену сполуку 4С (14,7 г), яку застосовували безпосередньо на наступній стадії без очищення.
Стадія 4: Синтез сполуки 40 (0216) До розчину сполуки 4С (14,7 г, 30,8 ммоль, 1,0 екв.) в ДМФА (35 мл) по краплях додавали триетиламін (8,6 мл, 61,6 ммоль, 2,0 екв.) протягом 2 хвилин при 0"С. Отриману реакційну суміш повільно нагрівали до кімнатної температури та перемішували протягом 8 годин. Реакційну суміш розбавляли за допомогою ЕІОАс і промивали за допомогою 0,1 н. НСІ і води. Після сушіння над Маг2504 органічний шар концентрували та піддавали хроматографії (гексани/Е(ЮАс - від 3/1 до 1/1) з одержанням сполуки 40 (5,5 г) у вигляді твердої речовини брудно-білого кольору. "Н ЯМР (СОСІ», 400 МГц): 68,20 (да, 1н), 7,08 (а, У - 8,0 Гц, 1Н), 6,88 (Ї, У -8,2 Гц, 1Н), 6,55 (а, У - 8,0 Гц, 1Н), 1,75 (5, 6Н).
Стадія 5: Синтез сполуки 4Е
І0217| Суміш сполуки 40 (700 мг, 2,3 ммоль, 1,0 екв.), біс((юпінандіолато)дибору (1,24 г, 3,5 ммоль, 1,5 екв.), Расіхарроі) (188 мг, 0,23 ммоль, 0,1 екв.) і КОАс (450 мг, 4,6 ммоль, 2,0 екв.) в діоксані (15 мл) перемішували при 60"С протягом 2 годин в атмосфері азоту. Реакційну суміш розбавляли за допомогою ЕОАс і промивали за допомогою 0,1 н. НОСІ і води. Після сушіння над
Маг5О. органічний шар концентрували й очищали за допомогою колоночної хроматографії (гексани/ЕІЮАс - від 3/1 до 1/1) з одержанням сполуки 4Е (240 мг, 2695) у вигляді жовтої твердої речовини. ІЕР-МС: (МАНІ: 401.
Стадія 6: Синтез сполуки 4Е (0218) До розчину сполуки 4Е (240 мг, 0,6 ммоль, 1,0 екв.) і РЯ(ОАс)» (6,8 мг, 0,03 ммоль, 0,05 екв.) в ТГФ (З мл) повільно додавали діазометан (6 мл, свіжоприготовлений, приблизно 0,2- 0,3 М у простому ефірі) при -107С протягом 15 хвилин. Отриманий розчин повільно нагрівали до кімнатної температури та перемішували протягом 2 годин, після чого концентрували до сухого стану. Отриманий залишок очищали за допомогою колоночної хроматографії (гексани/Б(Ас - від 3/1 до 1/1) з одержанням сполуки 4Е (240 мг, 9995) у вигляді жовтого масла. ІЕР-МС: МАНІ":
А15.
Стадія 7: Синтез сполуки 4"
І0219| Суміш сполуки 4Е (140 мг, 0,34 ммоль, 1,0 екв.) в діоксані (1,5 мл) та З н. Маон (1,5 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години, після якої РХМС свідчила про зникнення вихідної речовини. Реакційну суміш охолоджували до 0"С і послідовно додавали ТЕ5 (250 мг), ТФО (5 мл) й і-ВИБ(ОН)» (100 мг). Отриманий жовтий прозорий розчин перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин, після чого концентрували до сухого стану. Залишок
Зо розчиняли в суміші вода/месм й очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (С18, ацетонітрил і вода як рухомі фази, 0,195 ТФО). Отриману тверду речовину (28 мг) розчиняли в суміші
Месм/вода та рН доводили до 9,5 за допомогою 1 н. Маон (0,27 мл). Після ліофілізації неочищену натрієву сіль сполуки 4 розчиняли в 1,0 мл води та по краплях додавали ацетон (8,0 мл). Отриману суспензію перемішували при кімнатній температурі протягом З годин. Суміш фільтрували та тверду речовину двічі промивали 1095 води в ацетоні з одержанням сполуки 4" (26 мг) у вигляді твердої речовини брудно-білого кольору. "Н ЯМР (020, 300 МГц): 66,87 (І, 9 - 7,2 Гу, 1Н), 6,25 (а, У - 8,4 Гу, 1Н), 1,65-1,56 (т, 1Н), 0,67-0,57 (т, 1Н), 0,14-0,03 (т, 2Н). Е
ЯМР (020, 300 МГц): 6-124,9. ІЕР-МС: ІМ-НгО-НІ": 205.
ПРИКЛАД 5
Динатрієва сіль 1,1-дифтор-2-гідрокси-5-метокси-1а, 7/Ю-дигідроциклопропаї!|с|(1,21 бензоксаборинін-4-карбонової кислоти (сполука 5)
Ме. ше ин кХ ше и п де ЩО
Стадія 1: Синтез сполуки 5А (0220) До суспензії сполуки 10 (180 мг, 0,44 ммоль, 1,0 екв.) та йодиду натрію (52 мг, 0,35 ммоль, 0,8 екв.) в ТГФ (6 мл) повільно додавали ТМ5-СЕз (0,65 мл, 4,4 ммоль, 10 екв.) при 657С протягом б годин. Ще через 12 годин реакційну суміш охолоджували та концентрували до сухого стану. Отриманий залишок очищали за допомогою колоночної хроматографії (гексани/Е(Ас : від 4/1 до 1/1) з одержанням сполуки 5А (40 мг, 20905) у вигляді жовтого масла.
ІЕР-МС: (Ма-НІ": 463.
Стадія 2: Синтез сполуки 5'
І0221| Суміш сполуки 5А (40 мг, 0,09 ммоль, 1,0 екв.) в діоксані (0,7 мл) та З н. Маон (0,7 мл)
перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин, після яких РХМС свідчила про зникнення вихідної речовини. Реакційну суміш охолоджували до 0"С і послідовно додавали ТЕЗ (80 мг), ТФО (1,5 мл) й і-ВиБ(ОН)» (30 мг). Отриманий жовтий прозорий розчин перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин, після чого концентрували до сухого стану. Залишок розчиняли в суміші вода/мМесм й очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (С18, ацетонітрил і вода як рухомі фази, 0,195 НСООН). Отриману тверду речовину (10 мг) розчиняли в суміші
МесмМм/вода та рН доводили до 9,5 за допомогою 1 н. Маон. Після ліофілізації одержували сполуку 5' у формі натрієвої солі (11 мг) у вигляді жовтої твердої речовини. "Н ЯМР (020, 300
МГц): 66,86 (й, 9 - 8,4 Гц, 1Н), 6,26 (й, 9 - 8,4 Гц, 1Н), 3,55 (5, ЗН), 2,37 (І, У - 10,8 Гц, 1Н), 1,05- 0,92 (т, 1Н). ІЕР-МС: |ІМ-НгО-АНІ": 253.
ПРИКЛАД 6
Динатрієва сіль (7А1о0А)-6-гідрокси-3-метокси-ба,7,10,10а-тетрагідро-6Н-7,10- метанодибензоїс,е)|(/1,2|оксаборинін-4-карбонової кислоти (сполука 6)
М и ше Ще х нс БРЕД, КА как ЗЕ
Стадія 1: Синтез сполуки бА (02221 У пробірці, що запаюється, до суміші РА(ОАС)» (273 мг, 1,22 ммоль, 0,1 екв.) в ТГФф (20 мл) додавали РРИ:з (640 мг, 2,44 ммоль, 0,2 екв.) і КзРО- ЗНО (8,1 г, 30,5 ммоль, 2,5 екв.).
Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хвилин в атмосфері азоту, після чого додавали сполуку 1С (3,5 г, 12,2 ммоль, 1,0 екв.), норборнадієн (2,25 г, 24,4 ммоль, 2,0 екв.) і біс(пінаколато)дибор (Вг(Ріпасої!)25) (4,65 г, 18,3 ммоль, 1,5 екв.). Потім отриману суміш перемішували при 100"С протягом 16 годин, після чого фільтрували та концентрували. Залишок очищали за допомогою флеш-хроматографії на діоксиді кремнію (ПЕ/ЕА - 20:1-8:1) з одержанням сполуки бА (800 мг, 1795) у вигляді твердої речовини білого кольору. ІЕР-МС: МАНІ": 427.
Стадія 2: Синтез сполуки 6' (0223) До суміші сполуки бА (300 мг, 0,7 ммоль, 1,0 екв.) в діоксані (4 мл) та концентрованої
НС (2 мл) додавали і-ВиБ(ОН)» (144 мг, 1,4 ммоль, 2,0 екв.). Отриману суміш перемішували при
Зо кімнатній температурі протягом 1 години, після чого упарювали до сухого стану. Залишок розчиняли в НгО/СНзСМ (4 мл/4 мл) і рН доводили до 12 за допомогою 2 н. Маон. Реакцію контролювали за допомогою РХМС і проводили до тих пір, поки весь димер не був переведений у мономер. Суміш очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (С18, ацетонітрил і вода як рухомі фази, нейтральні умови) з одержанням сполуки 6' (13 мг, 695) у вигляді твердої речовини білого кольору. ІЕР-МС: МАНІ": 287. "Н ЯМР (400 МГц, СОзО0): 5 6,95 (й, У - 8,0 Гц, 1Н), 6,37 (й,
У 8,0 Гц, 1), 3,82-3,74 (т, 2Н), 3,67 (5, ЗН), 2,62 (5, 1Н), 2,20 (І, 9У 2 7,2 Гу, 2Н), 1,47-1,43 (т, 1Н), 1,36-1,24 (т, 1Н), 0,91-0,89 (т, 1Н).
ПРИКЛАД 7
Динатрієва сіль (78,105)-6-гідрокси-3-метокси-ба, 7,8,9,10,10а-гексагідро-6Н-7,10- метанодибензоїс,е)|(/1,2|оксаборинін-4-карбонової кислоти (сполука 7) моя уч М НУЮЛоНЕоМ моя їй тА т
Стадія 1: Синтез сполуки 7А
(0224) Суміш сполуки бА (300 мг, 0,7 ммоль, 1,0 екв.) і Ра/С (30 мг, 1095 на вугіллі) в ТГФ (10 мл) перемішували в атмосфері водню (1 атм) при кімнатній температурі протягом 16 годин до тих пір, поки РХМС не свідчила про зникнення вихідної речовини. Суміш фільтрували й упарювали до сухого стану з одержанням сполуки 7А (560 мг, 5495) у вигляді твердої речовини білого кольору. ІЕР-МС: МАНІ": 429.
Стадія 2: Синтез сполуки 7" (0225) До суміші сполуки 7А (300 мг, 0,7 ммоль, 1,0 екв.) в діоксані (4 мл) та концентрованої
НС (2 мл) додавали і-ВиБ(ОН)» (143 мг, 1,4 ммоль, 2,0 екв.). Отриману суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години, після чого упарювали до сухого стану. Залишок розчиняли в НгО/СНзСМ (4 мл/4 мл) і рН доводили до 12 за допомогою 2 н. Маон. Реакцію контролювали за допомогою РХМС і проводили до тих пір, поки весь димер не був переведений у мономер. Суміш очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (С18, ацетонітрил і вода як рухомі фази, нейтральні умови) з одержанням сполуки 7 (32 мг, 1595) у вигляді твердої речовини білого кольору. ІЕР-МС: (Мені: 289. "Н ЯМР (400 МГц, СОзОб): 5 6,80 (а, У - 8,4 Гц, 1Н), 6,27 (да, У - 2, 8,4 Гц, 1Н), 3,71 (5, ЗН), 2,71 (9,9 - 9,6 Гу, 1Н), 2,12 (5, 1Н), 1,95 (5, 1Н), 1,41- 1,38 (т, 2Н), 1,34-1,31 (т, 1Н), 1,30-1,26 (т, 2Н), 0,76 (а, У - 9,6 Гц, 1Н), 0,68 (а, 9 - 10,0 Гц, 1Н).
ПРИКЛАД 8
З-Фтор-2-гідрокси-7-метокси-1,2-бензоксаборинін-8-карбонова кислота (сполука 8)
Во КВК ся шо пет гр. ВЕК. п ока певен А ом дю ої ше ою
ДЕК ек «М ї
Ме вв нку м ! ва уд Хм, зн Майн Бо вто, ше ТВ ОВ чт нер оик яч дн як тт КО ОМ
Стадія 1: Синтез сполуки ВА (0226) Гетерогенну суміш арилброміду 1С (20 г, 70 ммоль), вінілтрифторборату (11,2 г, 84 ммоль, 1,2 екв.) і РасаррО)СіІ» (204 мг, 0,4 мол. 95) в суміші 7/3 1-пропанол/вода (100 мл) дегазували аргоном при кімнатній температурі. Додавали ЕМ (14,6 мл, 104 ммоль, 1,5 екв.) й отриману реакційну суміш нагрівали при 100"С. Після досягнення 70"С жовтогаряча гетерогенна реакційна суміш ставала світло-бурштиновою та злегка мутною.
Жовтогарячу/бурштинову реакційну суміш охолоджували до 50"С. Додавали воду (60 мл) й ЕА
Зо (60 мл). Двофазну жовтогарячу реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури та фільтрували через целіт 545 (2 г). Колбу та шар целіту обполіскували етилацетатом (2 х 10 мл).
Фільтрат розподіляли. Органічний шар промивали водою (60 мл), після чого концентрували до сухого стану. Жовтогарячу тверду речовину вносили в суміш 3/7 1-пропанол/вода (80 мл) і нагрівали при 907"С. Одержували двофазний розчин. Для одержання гомогенного розчину додавали пропанол (б мл). Після охолодження при 60"С одержували двофазну суміш.
Додавали затравочні кристали та суміші давали можливість охолонути до 50"С; одержували гетерогенну суміш. Після перемішування протягом 1 год при 50"С суспензії давали можливість охолонути до кімнатної температури, після чого перемішували при 0"С. Після перемішування при 0"С протягом 2 год тверді речовини збирали шляхом фільтрування. Фільтрат рециркулювали для ополіскування колби, і відфільтрований осад обполіскували холодною сумішшю 7/3 пропанол/вода (2 х 20 мл), сушили на повітрі, після чого сушили під високим вакуумом з одержанням сполуки 8А у вигляді сірої твердої речовини (12,30 г, вихід 75,490).
Стадія 2: Синтез сполуки 88
І0227| Розчин сполуки ВА у ДХМ барботували за допомогою Оз при -78"С до тих пір, поки розчин не ставав злегка блакитнуватим. Для видалення кольору розчин барботували азотом.
До безбарвного розчину додавали диметилсульфід (3 мл) і повільно нагрівали до кімнатної температури протягом 6 годин. Розчинник видаляли при зниженому тиску та залишок очищали за допомогою колоночної хроматографії з одержанням сполуки 88.
Стадія 3: Синтез сполуки 8С (0228) До розчину трифенілфосфіну (1,33 г, 5,06 ммоль, 1,3 екв.) в ТГФ (50 мл) додавали фтортрибромметан (1,37 г, 5,06 ммоль, 1,3 екв.) при кімнатній температурі. Через 5 хвилин додавали сполуку 88 (920 мг, 3,9 ммоль, 1,0 екв.). До отриманого прозорого розчину повільно по краплях додавали розчин діетилцинку (5,0 мл, 1,0 М в гексанах, 5 ммоль, 1,3 екв.) протягом хвилин. Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 20 годин, після чого гасили метанолом (10 мл). Отриману реакційну суміш розбавляли за допомогою ЕОАс і промивали водою. Після сушіння над Маг25О4 органічний шар концентрували й очищали за 10 допомогою колоночної хроматографії (гексани/Е(ОАс : від 3/1 до 1/1) з одержанням сполуки 8С (800 мг, 6295) у вигляді злегка жовтого масла. "Н ЯМР (СОСІ», 300 МГц): 57,83 (Її, 1Н), 6,65-6,58 (т, 1Н я 1Н від ізомеру 1), 6,15 (а, 1Н від ізомеру 2), 3,95 (5, ЗН).
Стадія 4: Синтез сполуки 8Е (02291) До розчину сполуки 8С (800 мг, 2,4 ммоль, 1 екв.) і сполуки 80 (0,59 мл, 2,9 ммоль, 1,2 екв.) в ТГФ (20 мл) по краплях додавали розчин н-бутиллітію (1,06 мл, 2,5 М в гексані, 2,7 ммоль, 1,1 екв.) протягом 5 хвилин при -78"С в атмосфері азоту. Отриманий розчин повільно нагрівали до кімнатної температури протягом З годин, після чого гасили насиченим водним розчином хлориду амонію. Суміш піддавали екстракції за допомогою ЕАс (2х10 мл).
Об'єднаний органічний шар сушили над Маг5О»4, а потім концентрували до сухого стану.
Залишок протягом короткого часу очищали за допомогою колоночної хроматографії (дихлорметан/ЕюАс - від 5/1 до 1/1) з одержанням суміші двох ізомерів сполуки 8Е (520 мг, 5790) у вигляді жовтої твердої речовини. ІЕР-МС: МАНІ": 379.
Стадія 5: Синтез сполуки 8 0230) Суміш сполуки 8Е (460 мг, 1,2 ммоль, 1,0 екв.) в діоксані (6,0 мл) та З н. Маон (6,0 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом З годин, після яких РХМСОС свідчила про зникнення вихідної речовини. рН суміші доводили до З за допомогою 1 н. НСІ і додавали МесСМ з одержанням прозорого розчину. Зазначений розчин очищали за допомогою препаративної
ВЕРХ (С18, ацетонітрил і вода як рухомі фази, 0,195 НСООН) з одержанням вільної кислоти сполуки 8 (28 мг) у вигляді брудно-білої твердої речовини. "Н ЯМР (020-СОз3СМ, 300 МГц):
Зо б7,70ц(а,9у 8,7 Гу, 1), 7,57 (а,9У - 20,1 Гц, 1Н), 7,17 (а, 9 - 9,0 Гц, 1Н), 4,10 (5, ЗН). 196 ЯМР (020 - СОзСМ, 300 МГц): 6-135,47 (4). ІЕР-МС: ІМ-НгО НІ": 221.
ПРИКЛАД 9 2-Гідрокси-7-метокси-1,2-бензоксаборинін-8-карбонова кислота (сполука 9) ший ех Мет раю, УКЛ ОА З в. МЕС
ОК 7 Що КАЄ, Діожсвм А дюжове с ай ЗЕ ом ТИ нн щи ом нини ша а с прут вчу ПИ суто, несе ва ? ' те вх зв бом
Стадія 1: Синтез сполуки ЗА
І0231| Суміш сполуки ТЕ (62 мг, 0,2 ммоль, 1,0 екв.), біс(пінаколато)ддибору (76 мг, 0,3 ммоль, 1,5 екв.), Расіг(аррі) (16 мг, 0,02 ммоль, 0,1 екв.) і КОАс (40 мг, 0,4 ммоль, 2,0 екв.) в діоксані (2 мл) перемішували при 65"С протягом 2 годин в атмосфері азоту. Реакційну суміш розбавляли за допомогою ЕОАс і промивали за допомогою 0,1 н. НОСІ і води. Після сушіння над
Маг5О. органічний шар концентрували й очищали за допомогою колоночної хроматографії (гексани/ЕІЮАс - від З/1 до 1/1) з одержанням сполуки 9А (29 мг, 4095) у вигляді жовтої твердої речовини. ІЕР-МС: |МНІ": 361.
Стадія 2: Синтез сполуки 9
І0232| Суміш сполуки 9А (29 мг, 0,08 ммоль, 1,0 екв.) в діоксані (0,5 мл) та З н. Маон (0,5 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин, після яких РХМС свідчила про зникнення вихідної речовини. рН реакційної суміші доводили до 3, і зазначену реакційну суміш розчиняли в суміші вода/месм. Отриманий розчин очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (С18, ацетонітрил і вода як рухомі фази, 0,190 НСООН) з одержанням вільної кислоти сполуки 9 (3,6 мг) у вигляді ясно-жовтої твердої речовини. "Н ЯМР (СОзО0р, 300 МГц): 67,74 (й, 9 - 11,7 Гц, 1Н), 7,47(а,9-9,0 Гц, 1Н), 6,92 (й, У - 8,4 Гц, 1Н), 6,02 (й, 9 - 11,7 Гц, 1Н), 3,90 (5, ЗН). ІЕР-МС:
ІМ-НгО-АНІ": 203.
ПРИКЛАД 10 2-Гідрокси-Та, 7р-дигідро-1Н-циклопропа|с|/1,2|бензоксаборинін-4-карбонова кислота
(сполука 10) шт М ще ЕДІДЯЕГВ сеху Це КОМИ ДЖ; ТМ оку АСВ танути аю о не А пи Як пос 7 ху «Ин одту м . КоошеМ
ТО дхм, ку. В НЕ ОМ кт к "ОН 0 вцетом г КЕ щу кх 08 На КО зав
З сх МЕМ «. Ну пе ну ї А весни ОН дехи Вилежах по й вх Ку | пен і У к: І: яке їхіву КОДУ О сей, не ГЕ ши кт. че й чаЕ БУК й я дей у в . ія : Птн і вна -к І я ікону Еш Кл ге Ї не Моря дюжано ВО б чу У 0 ЕБО НВ, у шшш щ б о печнн І вм МаСМАСВНЯЯ 1. !
Стадія 1: Синтез сполуки 108 0233) До суміші сполуки 10А (20 г, 116 ммоль, 1,0 екв.) і ОМАР (4,2 г, 34 ммоль, 0,3 екв.) в
ДХМ (200 мл) додавали ВосгО (37,8 г, 173 ммоль, 1,5 екв.) й отриману суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години. Реакцію контролювали за допомогою ТШХ. Суміш концентрували при зниженому тиску та залишок очищали за допомогою флеш-хроматографії на діоксиді кремнію (ПЕ/ЕА - від 50:11 до 20:1) з одержанням сполуки 10В (31 г, 9895) у вигляді світло-жовтого масла.
Стадія 2: Синтез сполуки 10С (0234| До розчину сполуки 108 (34 г, 125 ммоль, 1,0 екв.) в ТГФ (350 мл) по краплях додавали ІА (75 мл, 150 ммоль, 1,2 екв.) при -78"С. Отриманий розчин повільно нагрівали до кімнатної температури та перемішували протягом 16 годин. Реакцію контролювали за допомогою ТШХ. Суміш концентрували при зниженому тиску та залишок очищали за допомогою флеш-хроматографії на діоксиді кремнію (ПЕ/ЕА - від 50:1 до 20:1) з одержанням сполуки 100 (21,8 г, 6495) у вигляді світло-жовтого масла.
Стадія 3: Синтез сполуки 100 (0235) До розчину сполуки 10С (21,8 г, 79,8 ммоль, 1,0 екв.) в ДХМ (110 мл) додавали ТФО (110 мл) при кімнатній температурі. Після 16 годин при зазначеній температурі суміш концентрували при зниженому тиску та залишок очищали за допомогою флеш-хроматографії на діоксиді кремнію (ПЕ/ЕА - від 50:1 до 10:1) з одержанням сполуки 100 (13,9 г, 8095) у вигляді твердої речовини білого кольору.
Стадія 4: Синтез сполуки 10Е (0236) До розчину сполуки 100 (14,7 г, 68 ммоль, 1,0 екв.) в ТФО (95 мл) додавали ДМФА (65 мл) при 0"С з наступним повільним додаванням ацетону (50,6 мл) та ТФОА (65 мл) у той самий
Зо час. Після 16 годин при 1007С в атмосфері азоту отриману суміш концентрували при зниженому тиску та залишок очищали за допомогою флеш-хроматографії на діоксиді кремнію (ПЕ/ЕА - від 50:1 до 10:1) з одержанням сполуки 10Е (7,7 г, 4495) у вигляді жовтої твердої речовини.
Стадія 5: Синтез сполуки 10Е
І0237| Суміш сполуки 10Е (7,54 г, 29,7 ммоль, 1,0 екв.), акрилової кислоти (3,18 г, 44,2 ммоль, 1,5 екв.), РЯА(ОАсС)» (662 мг, 2,95 ммоль, 0,1 екв.), Р(о-іо1у)з (1,81 г, 5,9 ммоль, 0,2 екв.) і
ТЕА (8,9 г, 88,4 ммоль, 3,0 екв.) у ДМФА (150 мл) продували за допомогою М» (Зх), а потім бо перемішували при 1007С протягом 16 годин. Суміш концентрували при зниженому тиску й отриману тверду речовину промивали за допомогою 20956 ЕА в гексанах з одержанням неочищеної сполуки 10Е (4,4 г, 6095) у вигляді коричневої твердої речовини, яку застосовували безпосередньо на наступній стадії без додаткового очищення.
Стадія 6: Синтез сполуки 1005 (0238) До суміші сполуки 10Е (4,4 г, 17,7 ммоль, 1,0 екв.) в СНСЇІз (200 мл) додавали Вг» (3,4 г, 21,3 ммоль, 1,2 екв.) протягом 10 хв при 0"С і перемішували при зазначеній температурі протягом 2 годин, після чого концентрували до сухого стану. Отримана неочищена сполука 100 (7,2 г, 9995) являла собою коричневу тверду речовину, яку застосовували безпосередньо на наступній стадії.
Стадія 7: Синтез сполуки ТОН
І0239| До розчину сполуки 100 (7,2 г, 17,7 ммоль, 1,0 екв.) в ДМФА (100 мл) по краплях додавали ТЕА (3,59 г, 35,5 ммоль, 2,0 екв.) при 0"С і перемішували при кімнатній температурі протягом 16 годин, після чого упарювали до сухого стану. Залишок очищали за допомогою флеш-хроматографії на діоксиді кремнію (ПЕ/ЕА - від 100:1 до 5:1) з одержанням сполуки 10Н (3,0 г, 6095) у вигляді світло-жовтої твердої речовини.
Стадія 8: Синтез сполуки 101 (0240) Суміш сполуки 10ОН (800 мг, 2,8 ммоль, 1,0 екв.), бісї((ї)-пінандіолато|дибору (1,5 г, 4,3 ммоль, 1,5 екв.), РаСіхаррі (230 мг, 0,28 ммоль, 0,1 екв.) і КОАс (560 мг, 5,67 ммоль, 2,0 екв.) в діоксані (15 мл) продували за допомогою Ме2 (Зх) і нагрівали при 65"С протягом З годин. Реакцію контролювали за допомогою РХМС. Реакційну суміш фільтрували й упарювали до сухого стану.
Залишок очищали за допомогою флеш-хроматографії на діоксиді кремнію (ПЕ/ЕА - від 100:1 до 5:11) з одержанням сполуки 101 (240 мг, 2295) у вигляді світло-жовтого масла. ІЕР-МС: МАНІ": 383.
Стадія 9: Синтез сполуки 10) (0241) До суміші сполуки 101 (200 мг, 0,52 ммоль, 1,0 екв.) і РЯ(ОАс)» (5,9 мг, 0,026 ммоль, 0,05 екв.) в ТГФ (5 мл) повільно додавали СНеМ?» (свіжоприготовлений, у 15 мл ЕСО, приблизно б ммоль) протягом 1 години при -15"С. Отриману суміш повільно нагрівали до кімнатної температури та перемішували протягом 16 годин. Суміш фільтрували й упарювали до сухого
Зо стану з одержанням сполуки 10) (200 мг, 9695) у вигляді світло-жовтого масла. ІЕР-МС: |МН І": 397.
Стадія 10: Синтез сполуки 10 (0242) До розчину сполуки 10 (200 мг, 0,5 ммоль, 1,0 екв.) в АСМ (5 мл) і воді (1 мл) додавали З н. Маон (1,5 мл) при кімнатній температурі. Після З годин при З0"С до отриманої суміші додавали ТЕЗ (2 мл), ТФО (б мл) й і-ВИБ(ОН)» (77 мг, 0,76 ммоль, 1,5 екв. і перемішували при кімнатній температурі протягом однієї години. Реакцію контролювали за допомогою РХМСО. Суміш концентрували під вакуумом й очищали за допомогою препаративної
ВЕРХ (С18) з одержанням сполуки 10 (20 мг, 1995) у вигляді твердої речовини білого кольору.
ІН ЯМР (400 МГц, СОзОб): б 7,62 (да, у - 1,2, 1,6 Гц, 1Н), 7,38 (й, -8,0 Гц, 1Н), 6,894, - 8,0
Гу, 1Н), 2,33-2,27 (т, 1Н), 1,23-1,17 (т, 1Н), 0,68-0,54 (т, 2Н). ІЕР-МС: |(М-МесМ.еНнІ": 246.
ПРИКЛАД 11
Динатрієва сіль /2-гідрокси-7-метокси-спіро|ЗН-1,2-бензоксаборинін-4,1-циклопропан|-8- карбонової кислоти (сполука 117)
Мт криалеЧю я Ж | Жені ех по расою ме Со Ка ком ту КОдЄ, уокоаю ОТ етьи Вед; рин п ЛИШ
Кк | А шк че ' й о ре | Я щ-
У ї ОО БЕН, ТЕ са ВИНИ шк ух тах о Ше не за: Ма
Стадія 1: Синтез сполуки 11А (0243) Суміш сполуки 1С (10,0 г, 34,8 ммоль, 1,0 екв.), бісі((к)-пінандіолато|дибору (18,7 г, 52,2 ммоль, 1,5 екв.), Расіхаррі) (1,42 г, 1,74 ммоль, 0,05 екв.) і КОАс (10,2 г, 105 ммоль, 3,0 екв.) в діоксані (80 мл) перемішували при 857С протягом 16 год в атмосфері азоту. Реакцію контролювали за допомогою ТШХ. Суміш охолоджували, фільтрували та концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою флеш-хроматографії на діоксиді кремнію (ПЕ/ЕА - від 100:0 до 5:1) з одержанням сполуки 11А (8,07 г, 6095) у вигляді злегка жовтої твердої речовини. ІЕР-МС: |Ма-НІ": 387.
Стадія 2: Синтез сполуки 118 (0244) До розчину сполуки 1,1-дибромциклопропану (4,4 г, 22,1 ммоль, 2,1 екв.) в ТГФф (15 мл) повільно додавали п-Виї і (6,2 мл, 15,5 ммоль, 1,5 екв.) протягом 30 хв при -110 9С і перемішували протягом однієї години при зазначеній температурі. Потім до реакційної суміші додавали сполука 11А (4 г, 10,36 ммоль, 1,0 екв.) в ТГФ (25 мл) протягом 20 хв. Після 2 годин при -1107"С реакційну суміш повільно нагрівали до кімнатної температури та перемішували протягом 16 годин. Суміш гасили насиченим водним МНАСІ (4 мл) і піддавали екстракції за допомогою ЕА (3 х 20 мл). Об'єднаний органічний шар сушили над Маг5О»4, після чого концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою флеш-хроматографії на діоксиді кремнію (ПЕ/ЕА - від 100:0 до 10:11) з одержанням сполуки 118 (2,0 г, 45905) у вигляді злегка жовтої твердої речовини. ІЕР-МС: МАНІ": 427.
Стадія 3: Синтез сполуки 11С (0245) До розчину сполуки 118 (1 г, 2,3 ммоль, 1,0 екв.) ії СН2ІСІ (2,07 г, 11,8 ммоль, 5,1 екв.) в ТГФ (50 мл) додавали п-Виї і (1,8 мл, 4,6 ммоль, 2,0 екв.) при -78"С. Після 2 годин при -787С реакційну суміш повільно нагрівали до кімнатної температури та перемішували протягом 16 годин. Суміш гасили насиченим водним МНАСІ (4 мл) і піддавали екстракції за допомогою ЕА (3 х 20 мл). Об'єднаний органічний шар сушили над Маг5О», після чого концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою флеш-хроматографії на діоксиді кремнію (ПЕ/ЕА - від 100:0 до 10:1) з одержанням сполуки 11С (380 мг, 37905) у вигляді твердої речовини білого кольору. ІЕР-МС: (МАНІ: 441.
Стадія 4: Синтез сполуки 11" (0246) До розчину сполуки 11С (190 мг, 0,432 ммоль, 1,0 екв.) в АСМ (З мл) додавали З н.
Маон (3 мл) при кімнатній температурі. Через дві години до отриманої суміші додавали ТЕЗ (2 мл), ТФО (5 мл) й і-ВиИБ(ОН)» (88 мг, 0,86 ммоль, 2,0 екв.) і перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хвилин. Реакцію контролювали за допомогою РХМС. Суміш концентрували під вакуумом, повторно розчиняли в суміші МесСмМ/вода та рН доводили до 12 за допомогою З н. Маон. Отриманий розчин очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (С18, нейтральні умови) з одержанням сполуки 11", що являє собою динатрієву сіль (40 мг, 3790), у вигляді твердої речовини білого кольору. "Н ЯМР (400 МГц, СОзОр): 6 6,45 (а, 9 - 8,8 Гц, 1Н), 6,19 (а, У - 8,4 Гц, 1Н), 3,69 (5, ЗН), 0,68 (, 2Н), 0,56 (І, 2Н), 0,45 (5, 2Н). ІЕР-МС: ІМНІ": 249.
ПРИКЛАД 12
Динатрієва сіль (Іаб5,76А)-5-фтор-2-гідрокси-Та, 7б-дигідро-1 Н-циклопропа|с)(1,21 бензоксаборинін-4-карбонової кислоти (сполука 12)
У шен руху да Кух. мя ях я зриву У г 7 ячу о гам
Стадія 1: Синтез сполуки 12А і сполуки 128 (0247) До розчину сполуки 40 (2,0 г, 5,0 ммоль, 1,0 екв.) і РІД(ОАсС)» (56 мг, 0,25 ммоль, 0,05 екв.) в ТГФ (30 мл) повільно додавали діазометан (200 мл, свіжоприготовлений, приблизно 0,2
М у простому ефірі, 10 екв.) при -207С протягом 2 годин. Отриманий розчин повільно нагрівали до кімнатної температури та перемішували протягом 12 годин, після чого концентрували до сухого стану. Отриманий залишок очищали за допомогою колоночної хроматографії (гексани/ЕЮАс - від 3/1 до 1/1) з одержанням суміші сполук 12А і 128 (1,96 г, 99965) у вигляді жовтого масла. Два ізомери додатково очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (С18, ацетонітрил і вода як рухомі фази, 0,1 95 НСООН) з одержанням сполуки 12А (650 мг, 3195) і сполуки 128 (750 мг, 3695) у вигляді твердої речовини білого кольору. (0248| "Н ЯМР (СОСІ», 400 МГц) для сполуки 12А: б 7,37-7,33 (т, 1Н), 6,73, - 9,2 Гц, 1Н), 4,02 (аа, У - 1,6, 1,6 Гу, 1Н), 2,27-2,24 (т, 1Н), 2,15-2,08 (т, 1Н), 2,05-2,00 (т, 1Н), 1,87 1,9 -5,2
Гу, 1Н), 1,76 (5, ЗН), 1,74 (5, ЗН), 1,29-1,21 (т, 2Н), 1,19 (5, ЗН), 1,17-1,13 (т, 1Н), 1,07 (5, ЗН), 0,69 (5, ЗН), 0,56-0,53 (т, 1Н), 0,52-0,49 (т, 1Н). ІЕР-МС: (МАНІ: 415. (0249) Н ЯМР (СОСІ», 400 МГц) для сполуки 128: б 7,32-7,25 (т, 1Н),6,72(,9 -9,2 Гц, 1Н), 4,00 (аа, 9 - 1,6, 1,6 Гц, 1Н), 2,28-2,24 (т, 1Н), 2,17-2,14 (т, 1Н), 1,86-1,81 (т, 2Н), 1,75 (в, 8Н), 1,62 (9, У - 1,2 Гу, 1Н), 1,21-1,19 (т, 1Н), 1,18 (5, ЗН), 1,17 (5, ЗН), 1,16-1,13 (т, 1Н), 0,72 (5, ЗН), 0,53-0,47 (т, 2Н). ІЕР-МС: МАНІ": 415.
Стадія 2: Синтез сполуки 12" (0250) Суміш сполуки 12А (650 мг, 1,6 ммоль, 1,0 екв.) в діоксані (4 мл) та З н. Маон (1,05 мл, 2 екв.) перемішували при кімнатній температурі протягом 0,5 години, після яких РХМС свідчила про зникнення вихідної речовини. Реакційну суміш охолоджували до 0"С і послідовно додавали ТЕЗ (1 мл), ТФО (5 мл) й і-ВиИБ(ОН)» (320 мг, 3,14 ммоль, 2 екв.). Отриманий жовтий прозорий розчин перемішували при кімнатній температурі протягом 0,5 години, після чого концентрували до сухого стану. Залишок розчиняли в суміші вода/МесСМ й очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (С18, ацетонітрил і вода як рухомі фази, 0,1 956 ТФО) з одержанням вільної кислоти сполуки 12 (132 мг) у вигляді твердої речовини білого кольору після ліофілізації. Зазначену тверду речовину розчиняли в суміші МеСм/вода та рН доводили до 9,5 за допомогою 1 н. Маон (1,02 мл). Після ліофілізації неочищену натрієву сіль розчиняли
Зо в 2,0 мл води та повільно додавали ацетон (50 мл). Отриману суспензію перемішували при кімнатній температурі протягом З годин. Суміш фільтрували та тверду речовину двічі промивали ацетоном з одержанням сполуки 127, що являє собою динатрієву сіль (146 мг), у вигляді твердої речовини брудно-білого кольору. "Н ЯМР (020, 300 МГц): 56,87 (І, 9 - 7,2 Гу, 1Н), 6,25 (й, У - 8,4 Гц, 1Н), 1,65-1,56 (т, 1Н), 0,67-0,57 (т, 1Н), 0,14 (т, 2Н). "ГЕ ЯМР (020, 300
МГц): 6-124,9. ІЕР-МС: |ІМ-НгО--НІ": 205.
ПРИКЛАД 13
Динатрієва сіль (Іай,765)-5-фтор-2-гідрокси-Та, 7б-дигідро-1 Н-циклопропа|с)(1,21 бензоксаборинін-4-карбонової кислоти (сполука 13) ки Ме пе зи м ще ке з а ча : УЗ в. АН, ДЕМОН. кт ма де й щих с в
Вона
ТЕ
І0251| Суміш сполуки 128 (750 мг, 1,8 ммоль, 1,0 екв.) в діоксані (4 мл) та З н. Маон (1,2 мл, 2 екв.) перемішували при кімнатній температурі протягом 0,5 години, після яких РХМС свідчила про зникнення вихідної речовини. Реакційну суміш охолоджували до 0"С і послідовно додавали
ТЕ5 (1 мл), ТФО (5 мл) й і-ВиИБ(ОН)» (369 мг, 3,6 ммоль, 2 екв.). Отриманий жовтий прозорий розчин перемішували при кімнатній температурі протягом 0,5 години, після чого концентрували до сухого стану. Залишок розчиняли в суміші вода/МесСмМм й очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (С18, ацетонітрил і вода як рухомі фази, 0,1 96 ТФО) з одержанням вільної кислоти сполуки 13 (160 мг) у вигляді твердої речовини білого кольору після ліофілізації.
Зазначену тверду речовину розчиняли в суміші МеСМ/вода та рН доводили до 9,5 за допомогою 1 н. Маон (1,38 мл). Після ліофілізації неочищену натрієву сіль розчиняли в 2,0 мл води та повільно додавали ацетон (50 мл). Отриману суспензію перемішували при кімнатній температурі протягом З годин. Суміш фільтрували та тверду речовину двічі промивали ацетоном з одержанням сполуки 13", що являє собою динатрієву сіль (145 мг), у вигляді твердої речовини брудно-білого кольору. "Н ЯМР (020, 300 МГц): 56,87 (І, У - 7,2 Гц, 1Н), 6,25:3а4,9- 84
Гц, 1Н), 1,65-1,56 (т, 1Н), 0,67-0,57 (т, 1Н), 0,14 (т, 2Н). "ЕЕ ЯМР (020, 300 МГц): 6-124,9. ІЕР-
Ме: ІМ-НгО-НІ": 205. (0252) В якості альтернативи сполука 13" може бути синтезована із застосуванням методу енантіоселективного циклопропанування, представленого на наступній схемі: т я ще Ко т К. к 7 ніби Хух Що йо ен ши М мак я і ЕН і! ІН На ох м КЕ : ДАЧНА міш и Н
ТО кода дюювац БЖ в здд шини | І не МАМ ДЕКО ЗК Тк яю щІштОН - ех й 2 У Ї Кі хе р КІ їх ве пи в ВЕ Є ИН НЕ | МЕ чн ж НИ НС
Ма ХМ т. о і ши пан В ячусео 0 пк.
М з що АВ ; ше І шк г й ча т | ТК номеОМ дюковн. КУ. перо
Стадія 1: Синтез сполуки 13А 0253) Проміжну сполуку 13А одержували зі сполуки 40 із застосуванням способу, описаного на стадії 1 прикладу 9.
Стадія 2: Синтез сполуки 138 (0254) До розчину сполуки 13А (23,5 г, 67,5 ммоль, 1,0 екв.) в ацетоні (675 мл) і воді (41 мл) додавали водний розчин ацетату амонію (304 мл, 1 М у воді, 4,5 екв.), а потім періодат натрію (43,4 г, 203 ммоль, 3,0 екв.) при 0"С. Отриману реакційну суміш нагрівали до 40"С і перемішували при зазначеній температурі до тих пір, поки ЯМР і РХМС не свідчили про зникнення сполуки 13А (зазвичай це займає 24 години). Реакційну суміш фільтрували із застосуванням целіту та промивали ацетоном. Фільтрат концентрували до приблизно 250 мл і
Зо піддавали екстракції дихлорметаном (300 мл) й етилацетатом (300 мл). Об'єднані органічні шари сушили над Маг50О», після чого концентрували при зниженому тиску. Неочищену сполуку 138 (12,0 г) одержували у вигляді жовтої твердої речовини, яку застосовували безпосередньо на наступній стадії без очищення. ІЕР-МС: МАНІ": 267.
Стадія 3: Синтез сполуки 130 (0255) До розчину неочищеної сполуки 138 (12,0 г, -« 45 ммоль, 1,0 екв.) у дихлорметані (150 мл) додавали сполуку 13С (11,0 г, 54 ммоль, 1,2 екв.) і Мо5О»х4 (12 г). Отриману суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 12 годин, після чого фільтрували в атмосфері азоту. До фільтрату додавали ще сполуку 13С (4,6 г, 23 ммоль, 0,5 екв.). Отриманий розчин сполуки 130 застосовували безпосередньо на наступній стадії без додаткового очищення. ІЕР-МС: (ІМ-54--НІ": 267.
Стадія 4: Синтез сполуки 13ЕЕ
І0256| Розчин дієтилцинку (360 мл, 1,0 М розчин в гексанах, 8,0 екв.) додавали в дихлорметан (600 мл) при -782С, після чого по краплях додавали дійодметан (44 мл, 12 екв.).
Отриману білу суміш перемішували при -78"С протягом 30 хвилин, після чого додавали розчин сполуки 130 (-- 45 ммоль, розчин в дихлорметані з попередньої стадії, попередньо охолоджений до -78"С) за допомогою канюлі в атмосфері азоту. Отриману реакційну суміш перемішували при -18"С протягом З годин і повільно нагрівали до кімнатної температури протягом періоду 4 години. Реакційну суміш гасили насиченим водним хлоридом амонію (- 1 л) і піддавали екстракції дихлорметаном (500 мл) й етилацетатом (500 мл). Після сушіння над Ма25О4 органічний шар концентрували з одержанням неочищеної сполуки 13Е у вигляді жовтої твердої речовини, яку застосовували безпосередньо на наступній стадії без очищення. ІЕР-МС: |М-
ЗАНІ": 281.
Стадія 5: Синтез сполуки 128
І0257| До розчину неочищеної сполуки 13Е (-- 45 ммоль, 1,0 екв.) в ТГФ (150 мл) додавали (ї)-пінандіол (23,0 г, 135 ммоль, 3,0 екв.-) і М9505 (20 г). Отриману реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 12 годин, після чого фільтрували та концентрували до сухого стану. Отриманий залишок очищали за допомогою колоночної хроматографії (гексани/Е(ОАс - від 5/1 до 3/1) з одержанням сполуки 128 (12,1 г, чистота -- 9090 і т. надл. «- 9395) у вигляді жовтої твердої речовини. Отриманий продукт додатково очищали за допомогою перекристалізації в 1095 розчині етилацетату в гексанах з одержанням 6,8 г чистої сполуки 12В (чистота » 9995 і т. надл. » 9995). "Н ЯМР (СОСІ», 400 МГц) для сполуки 128: б 7,32- 7,25 (т,1Н),6,72(1,9-9,2 Гц, 1Н), 4,00 (ад, У - 1,6, 1,6 Гц, 1Н), 2,28-2,24 (т, 1Н), 2,17-2,14 (т, 1Н), 1,686-1,81 (т, 2Н), 1,75 (5, 8Н), 1,62 (й, У - 1,2 Гу, 1Н), 1,21-1,19 (т, 1Н), 1,18 (5, ЗН), 1,17 (5,
ЗН), 1,16-1,13 (т, 1Н), 0,72 (5, ЗН), 0,53-0,47 (т, 2Н).
Стадія 6: Синтез сполуки 13" (0258) Суміш сполуки 128 (830 мг, 2 ммоль, 1,0 екв.) в діоксані (8 мл) та З н. Маон (4 мл, 6 екв.) перемішували при кімнатній температурі протягом З годин, після яких РХМС свідчила про зникнення вихідної речовини. рН реакційної суміші доводили до 2 за допомогою 6 н. НСІ і
Зо послідовно додавали і-ВиИБ(ОН)» (815 мг, 8 ммоль, 4 екв.). Отриману суміш перемішували при кімнатній температурі протягом З годин, а потім відразу очищали за допомогою препаративної
ВЕРХ (С18, ацетонітрил і вода як рухомі фази, 0,1 95 НСООН) з одержанням вільної кислоти сполуки 13 (310 мг) у вигляді твердої речовини білого кольору після ліофілізації. Зазначену тверду речовину розчиняли в суміші МесСм/вода та рН доводили до 9,5 за допомогою 1 н.
Маон. Після ліофілізації неочищену натрієву сіль розчиняли в 0,5 мл води та повільно додавали ацетон (25 мл). Отриману суспензію перемішували при кімнатній температурі протягом З годин. Суміш фільтрували та тверду речовину двічі промивали ацетоном з одержанням сполуки 13! (146 мг) у вигляді твердої речовини брудно-білого кольору. "Н ЯМР (020, 300 МГц): 66,87 (І, 9 - 7,2 Гу, 1Н), 6,25 (а, У - 8,4 Гц, 1Н), 1,65-1,56 (т, 1Н), 0,67-0,57 (т, 1Н), 0,14 (т, 2Н). "Е ЯМР (020, 300 МГц): 6-124,9. ІЕР-МС: |М-Н2О-НІ": 205.
ПРИКЛАД 14
Динатрієва сіль 4,4-дигідроксиспіро(5-окса-4-борануїдабіцикло!|4.4.О|дека-1(6),7,9-триєн-2,1"- циклопропан|-7-карбонової кислоти (сполука 14)
КА є «Ж сеине вес Згод | ши НИНІ ат левом, ТЕ шк НН НУ од ших кл. ТК ТОд
ХО оизу, МЮН АСВ Ве М
У м хх ГУ 2 УМ ох Ма 445 МИ, ХО КЕ їЕ
Стадія 1: Синтез сполуки 14А (02591 До розчину сполуки 10Е (10 г, 35,46 ммоль, 1,0 екв.), біс((к)-пінандіолато|дибору (15,2 г, 42,55 ммоль, 1,2 екв.) і Расіхаррю) (2,9 г, 3,546 ммоль, 0,1 екв.) в діоксані (250 мл) додавали
КОАс (7,0 г, 71 ммоль, 2,0 екв.). Отриману суміш перемішували при 657С протягом З год в атмосфері азоту. Потім суміш фільтрували та фільтрат концентрували у вакуумі. Залишок очищали за допомогою колоночної хроматографії на силікагелі (ПЕ/ЕА, 100:1-10:1) з одержанням сполуки 14А (2,9 г, 21965).
Стадія 2: Синтез сполуки 14С (0260) Розчин сполуки 148 (2,8 г, 14,04 ммоль, 2,0 екв.) в ТГФ (25 мл) охолоджували до - 1109С, після чого повільно додавали п-Виї її (4,2 мл, 10,53 ммоль, 1,5 екв.) і перемішували при - 11092 протягом 30 хв. Потім додавали розчин сполуки 14А (2,5 г, 7,02 ммоль, 1,0 екв.) в ТГФ (25 мл). Отриману суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хв в атмосфері азоту. Після завершення реакції суміш вливали у вод. МНАСІ, і піддавали екстракції етилацетатом. Органічний шар промивали сольовим розчином, сушили над Ма»5бО», концентрували й очищали за допомогою колоночної хроматографії на силікагелі (ПЕ/ЕА, 5:1-10:1) з одержанням сполуки 14С (880 мг, 35965).
Стадія 3: Синтез сполуки 140 0261) До розчину сполуки 14С (880 мг, 2,22 ммоль, 1,0 екв.) в ТГФ (15 мл) додавали СНеІСІ (2,0 г, 11,11 ммоль, 5,0 екв.) й отриману суміш охолоджували до -782С. До розчину повільно додавали п-Виї і (2,7 мл, 6,66 ммоль, 3,0 екв.) і перемішували при -782С протягом 30 хв. Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 12 год в атмосфері азоту. Після завершення реакції суміш вливали у вод. МНАСІ і піддавали екстракції за допомогою ДХМ. Органічний шар промивали сольовим розчином, сушили над Ма»5О»4, концентрували, очищали за допомогою колоночної хроматографії на силікагелі (ПЕ/ЕА, 5:1-10:1) з одержанням сполуки 140 (110 мг, 2590).
Стадія 4: Синтез сполуки 14" (0262) До суміші сполуки 140 (100 мг, 0,24 ммоль, 1,0 екв.) в НгО/СНіСМ (0,5 мл/3 мл) додавали 2 н. Маон (0,24 мл, 0,48 ммоль, 2,0 екв.). Отриманий розчин перемішували при
Зо кімнатній температурі протягом 1 год. До суміші додавали ТФО/ТЕЗ (4 мл/1 мл) й і-ВИВ(ОН)»г (48,9 мг, 0,48 ммоль, 2,0 екв.). Отриману суміш перемішували при 309С протягом 30 хв. рн розчину доводили до «10 за допомогою 1 н. Маон. Залишок очищали за допомогою препаративної ВЕРХ з одержанням сполуки 14" (4 мг, 1595). РХМС: 260 |МААСМаНІ". "Н ЯМР (400 МГц, СОзОр) б 7,63 (й, 9 - 7,6 Гц, 1Н), 6,85 (а, У - 7,6 Гу, 1Н), 6,41-6,24 (т, 1Н), 0,85-0,76 (т, 2Н), 0,69-0,64 (т, 2Н), 0,56-0,51 (т, 2Н).
ПРИКЛАД 15
Динатрієва сіль 8-фтор-4,4-дигідроксиспіро(5-окса-4-борануїдабіцикло|4.4.О|дека-1(6),7,9- триєн-2,1"-циклопропані-7-карбонової кислоти (сполука 15)
Ко шк як за "же
Кох с х - ши МОН М « коня щи: ЧИН | іде Вакври тх хе о ї 7 еВОВЦОНі РО с Н Й
Стадія 1: Синтез сполуки 15А 0263) Суміш сполуки 4А (7,0 г, 25,44 ммоль, 1,0 екв.), біск(к)-пінандіолато|дибору (10,9 г,
30,52 ммоль, 1,2 екв.) і Расіг(аррі) (2,08 г, 2,544 ммоль, 0,1 екв.) і КОАс (5,0 г, 50,88 ммоль, 2,0 екв.) в діоксані (200 мл) перемішували при 659С протягом З год в атмосфері азоту. Суміш фільтрували та фільтрат концентрували у вакуумі. Залишок очищали за допомогою колоночної хроматографії на силікагелі (ПЕ/ЕА, 100:1--10:1) з одержанням сполуки 15А (3,0 г, 3190).
Стадія 2: Синтез сполуки 158 (0264| До розчину сполуки 15А (3,19 г, 16,02 ммоль, 2,0 екв.) в ТГФ (25 мл) при -110960 повільно додавали п-Виїі (2,5 М, 4,8 мл, 12,01 ммоль, 1,5 екв.) і перемішували при -11096 протягом 30 хв. Потім додавали розчин сполуки 148 (3,0 г, 8,01 ммоль, 1,0 екв.) в ТГФ (25 мл).
Отриману суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хв в атмосфері азоту.
Після завершення реакції суміш вливали у вод. МНАСІ, і піддавали екстракції етилацетатом.
Органічний шар промивали сольовим розчином, сушили над Маг25О4 і концентрували з одержанням сполуки 158 (1,0 г, 30965).
Стадія 3: Синтез сполуки 150 (0265) До розчину сполуки 158 (800 мг, 1,93 ммоль, 1,0 екв.) і СНеІСІ (1,73 г, 9,65 ммоль, 5,0 екв.) в ТГФ (15 мл) при -782С повільно додавали п-Виї і (2,3 мл, 5,79 ммоль, 3,0 екв.) і перемішували при -782С протягом 30 хв. Суміш перемішували в атмосфері азоту при кімнатній температурі протягом 12 год. Суміш вливали у вод. МНАСІ і піддавали екстракції за допомогою
ДХМ. Органічний шар промивали сольовим розчином, сушили над Маг5О54 і концентрували з одержанням сполуки 15С (100 мг, 12965).
Стадія 4: Синтез сполуки 15" (0266) До суміші сполуки 15С (100 мг, 0,23 ммоль, 1,0 екв.) в НеО/СНзЗСМ (0,5 мл/3 мл) додавали 2 н. Маон (0,23 мл, 0,46 ммоль, 2,0 екв.) і перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год. Потім до суміші додавали ТФО/ТЕ5 (4 мл/1 мл) й і-ВИБ(ОН)» (46,8 мг, 0,46 ммоль, 2,0 екв.). Суміш перемішували при 302С протягом 30 хв. До суміші додавали 1 н. Ман для доведення рН зазначеної суміші до «10 ії концентрували. Залишок очищали за допомогою препаративної ВЕРХ з одержанням сполуки 15' (6 мг, 1195). РХМС: 278 |МААСМАНІ". "Н ЯМР (400 МГц, СОзОр) 6 6,75 (й, 9 - 2,4 Гц, 1Н), 6,41 (а, 9 - 1,6 Гу, 1Н), 0,75-0,79 (т, 2Н), 0,64-0,69 (т, 2Н), 0,61-0,55 (т, 2Н).
ПРИКЛАД 16
Динатрієва сіль (Іай,765)-2,2-дигідрокси-Та, 7/б-дигідро-1 Н-циклопропаї|сіІ(1,21 бензоксаборинін-4-карбонової кислоти (сполука 16")
Й Кк Нм ноу в ви ку те ТОД ча
Стадія 1: Синтез сполук 16А і 168
І0267| До суміші сполуки 101 (2,9 г, 7,59 ммоль, 1,0 екв.) і РІ(ОАС)» (85 мг, 0,37 ммоль, 0,05 екв.) в ТГФ (50 мл) при -157С по краплях додавали діазометан (200 мл). Після додавання отриману суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі, а потім фільтрували та фільтрат концентрували. Залишок очищали за допомогою препаративної ВЕРХ з одержанням сполуки 16А (860 мг, 2895) і сполуки 168 (950 мг, 31905).
Стадія 2: Синтез сполуки 16 (0268) До розчину сполуки 168 (950 мг, 2,3 ммоль, 1,0 екв.) в АСМ/Н2гО (6 мл/6б мл) додавали 0,5 н. Маон для доведення рН до 12. Отриману суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год. До суміші додавали і-ВИВ(ОН)» (480 мг, 4,6 моль, 2,0 екв.) і рН доводили до -2 із застосуванням З н. НСІ. Суміш очищали за допомогою препаративної ВЕРХ і ліофілізували з одержанням вільної кислоти, яку розчиняли в суміші АСМ/вода. рН розчину доводили до 9 із застосуванням 0,5 н. Маон. До суміші додавали суміш ацетон/вода (50 мл/2 мл) і перемішували при кімнатній температурі протягом З год. Тверду речовину фільтрували, промивали водою та сушили з одержанням сполуки 16' (344 мг, 6395). РХМС: 246 |М- АСМ «НІ". "Н ЯМР (400 МГЦ, бОрзОор) б 7,23(а,9 -8 Гу, 1Н), 7,06 (а, У - 7,2 Гц, 1Н), 6,53-6,47 (т, 1Н), 1,78-1,70 (т, 1Н), 0,86- 0,78 (т, 1Н), 0,41-0,36 (т, 1Н), 0,34-0,28 (т, 1Н).
ПРИКЛАД 17
Динатрієва сіль 5-(2-фторетокси)-2,2-дигідрокси-1а, 7/Ю-дигідро-1 Н-циклопропаї!сі(1, 21 бензоксаборинін-4-карбонової кислоти (сполука 17 а ацетон, ОМЕ се -й до»
МИ ОСЬ ОМА. я ЩО ще Не но он вжи ші пккогеве клея ВО, бвоно кт. яЯ год це щас кт. 18 год оче - ВС, год а в с ож ПЕКИ ал ЕН, ет ши Байк й Що ІН с Же І я. що
ТО ет. не сей зі ом ТЕХ Я ке А ше
НКУ 5 ІК М. хм МО І ! 1 тод Щек чуВ зт і
Стадія 1: Синтез сполуки 178 (0269) До суміші сполуки 17А (8,0 г, 51,9 ммоль, 1,0 екв.), ацетону (4,9 мл, 67,47 ммоль, 1,3 екв.) і ОМАР (316 мг, 2,595 ммоль, 0,05 екв.) в ОМЕ (30 мл) при 0"С додавали тіонілхлорид (4,85 мл, 67,47 ммоль, 1,3 екв.). Отриману реакційну суміш перемішували при 0"С протягом 1 год і перемішували при кімнатній температурі протягом 23 год в атмосфері азоту. Потім суміш гасили за допомогою вод. МанНсоз і піддавали екстракції етилацетатом. Органічний шар промивали сольовим розчином, сушили над Ма»25О4 і концентрували у вакуумі. Залишок очищали за допомогою колоночної хроматографії на силікагелі (ПЕ/ЕА, 301) з одержанням сполуки 178 (7,1 г, 70965).
Стадія 2: Синтез сполуки 170
І0270| Суміш сполуки 17В (3,1 г, 15,97 ммоль, 1,0 екв.), 1-йодетану (2,69 г, 15,5 ммоль, 1,5 екв.) і К»бОз (4,27 г, 31 ммоль, 2,0 екв-) в ДМФА (10 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 12 год в атмосфері азоту. Потім додавали воду та піддавали екстракції сумішшю 2:11 ПЕ:ЕА. Органічний шар промивали сольовим розчином, сушили над Маг5Ох і концентрували під вакуумом з одержанням неочищеної сполуки 17 (3,9 г, 10090).
Стадія 3: Синтез сполуки 170 (02711) До розчину сполуки 17С (3,9 г, 16 ммоль, 1,0 екв.) в СНСІз (20 мл) додавали бром (0,92 мл, 17,9 ммоль, 1,1 екв.). Отриману реакційну суміш перемішували при 65"С протягом 0,5 год. Потім реакційну суміш концентрували. Залишок очищали за допомогою колоночної хроматографії на силікагелі (ПЕ/ЕА, 5:1) з одержанням сполуки 170 (4,6 г, 8990).
Стадія 4: Синтез сполуки 17Е
І0272| Розчин сполуки 170 (4,1 г, 11,6 ммоль, 1,0 екв.), акрилову кислоту (1,68 г, 23,3 ммоль, 2,0 екв.), РІ(ОАсС)» (285 мг, 1,16 ммоль, 0,1 екв.), Р(О-О1у)з (532 мг, 1,75 ммоль, 0,15 екв.) і триетиламін (4,87 мл, 3,49 ммоль, 3,0 екв.) в ДМФА (30 мл) перемішували при 1007С протягом 12 год в атмосфері азоту. Після охолодження до кімнатної температури суміш фільтрували.
Фільтрат промивали сумішшю ДХМ/Меойн (101), рН доводили до 4-5 із застосуванням 0,2 н.
НС. Суміш фільтрували для збирання твердої речовини, яку сушили з одержанням сполуки 17Е (31 г, 7790).
Стадія 5: Синтез сполуки 17Е
(0273) До розчину сполуки 17Е (3,0 г, 9,7 ммоль, 1,0 екв.) у хлороформі (30 мл) додавали бром (0,54 мл, 10,6 ммоль, 1,1 екв.) і перемішували при кімнатній температурі протягом 12 год.
Реакційну суміш концентрували з одержанням неочищеної сполуки 17Е (5,0 г).
Стадія 6: Синтез сполуки 17Сї (0274) До розчину сполуки 17Е (5,0 г, 9,7 ммоль, 1,0 екв.) в ДМФА (40 мл) при 0"С додавали триетиламін (2,7 мл, 19,4 ммоль, 2,0 екв.). Отриману суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 12 год. Додавали воду й отриману суміш піддавали екстракції сумішшю 17 ПЕ:ЕА. Органічний шар промивали сольовим розчином, сушили над Маг50х і концентрували у вакуумі. Залишок очищали за допомогою колоночної хроматографії на силікагелі (ПЕ/ЕА, 30:1- 71) з одержанням сполуки 17 (2,36 г, 64965).
Стадія 7: Синтез сполуки 17Н
І0275| Суміш сполуки 172 (2,46 г, 7,15 ммоль, 1,0 екв.) в діоксані (30 мл) дегазували за допомогою М». Потім до суміші додавали біс((ї)-пінандіолато|дибор (3,0 г, 8,58 ммоль, 1,2 екв.),
Расіх(аррі) (583 мг, 0,715 ммоль, 1,0 екв.) й ацетат калію (2,1 г, 2,14 ммоль, 3,0 екв.). Отриману суміш перемішували при 582С протягом 1 год і концентрували. Залишок очищали за допомогою препаративної ВЕРХ з одержанням сполуки 17Н (370 мг, 12905).
Стадія 8: Синтез сполуки 171 (0276) До розчину сполуки 17Н (370 мг, 0,833 ммоль, 1,0 екв.) в сухому ТГФф (2 мл) при -3070 додавали діазометан (10 мл, 3,332 ммоль, 4,0 екв.) і РІД(ОАС)» (10,2 мг, 0,042 ммоль, 0,05 екв.).
Отриману суміш перемішували при -302С протягом 2 год і фільтрували. Фільтрат концентрували під вакуумом. Залишок очищали за допомогою колоночної хроматографії на силікагелі (ПЕ/ЕА, 171) з одержанням сполуки 171 (340 мг, 89905).
Стадія 9: Синтез сполуки 17"
І0277| До розчину сполуки 171 (340 мг, 0,74 ммоль, 1,0 екв.-) в АСМ/НгО (1,5 мл/1,5 мл) додавали 2 н. Маон (0,74 мл, 1,48 ммоль, 2,0 екв.). Отриману суміш перемішували при кімнатній температурі протягом З год. До суміші додавали і-ВИВ(ОН)» (151 мг, 1,48 ммоль, 2,0 екв.) й АСМ/ТГФ (2 мл/2 мл). рН розчину доводили до 2-3 (3 н. НС) і перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год. Суміш концентрували у вакуумі, рН доводили до «10 (1 н. маон). Суміш очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (нейтральні умови) з одержанням
Зо сполуки 17" (94 мг, 4795). РХМС: 267 МАНІ. "Н ЯМР (400 МГц, СОзО0) б 7,06 (а, у - 8,8 Гц, 1Н), 6,35 (й, 7 - 8 Гц, 1Н), 4,75-4,55 (т, 2Н), 4,22-4,13 (т, 2Н), 1,85-1,76 (т, 1Н), 0,91-0,80 (т, 1Н), 0,37-0,28 (т, 2Н).
ПРИКЛАД 18
Динатрієва сіль (Іа5,76Н)-2,2-дигідрокси-Та, 7/б-дигідро-1 Н-циклопропаї|сіІ(1,21 бензоксаборинін-4-карбонової кислоти (сполука 187)
МЕ. в У, че сук
РО й, Веввноної ОК см
І0278| До розчину сполуки 16А (860 мг, 2,1 ммоль, 1,0 екв.) в АСМ/Н2гО (6 мл/б мл) додавали 0,5 н. МаоН для доведення рН до 12. Отриману суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год. До суміші додавали і-ВИВ(ОН)» (480 мг, 4,6 моль, 2,2 екв.). Із застосуванням 3,0 н. НСІ рН розчину доводили до «2, зазначений розчин очищали за допомогою препаративної ВЕРХ і ліофілізували з одержанням вільної кислоти. Зазначену кислоту розчиняли в суміші АСМ/вода та до отриманого розчину додавали 0,5 н. Маон для доведення рН до 9. До суміші додавали суміш ацетон/НгО (50 мл/2 мл) і перемішували при кімнатній температурі протягом З год. Тверду речовину збирали та сушили з одержанням сполуки 18' (340 мг, 6995). РХМС: 246 |(МААСМ НІ". "Н ЯМР (400 МГц, СО3О0) б 7,22 (а, -8 Гц, 1Н), 7,05 (а, 9 - 7,2 Гц, 1Н), 6,52-6,48 (т, 1Н), 1,79-1,71 (т, 1Н), 0,86-0,79 (т, 1Н), 0,42-0,35 (т, 1Н), 0,33-0,26 (т, 1Н).
ПРИКЛАД 19
Динатрієва сіль 5,6-дифтор-2,2-дигідрокси-1а, 7/р-дигідро-1 Н-циклопропаї!|сІ(1,21 бензоксаборинін-4-карбонової кислоти (сполука 19)
З ОМА, В Ша чн с теоува хл.уагод що Й ПОВ птоз ик сво кт, год Одес | й Не хАч ток тах зве їв фею Ман, Вт, ДМА 7 й тк жом й Її й в Ше. ВЕ
Це: АВ ку певна и и щ гуд нина ОО м одувя вино дн Сокол Щі вв М Новою, ДУБьА дя шок. Та пд так ех ТА МОЮ УЮ чкх
НЕК Ти й Е ВЕН КИ, г дув рел ЮоЙ ж во яхті к МУ ПА ї ЗЕ У и -хї сив, ЙЕт АШЕ пихи
Ще ї Що ТА, ДНА | ек щи Км. дежощи | з ц і іх ій ї
Вр Ове МОБ ЕНУЄ едют МКС Та тод р ние ім ККУ чк їх «ї Тк ск ш ви м ше ей х внатхм | ше й до
СНОМ РОКАХ зу п ниМенЕн ше з
ТЕ ВК їх МІ х та и Бе ЗИ . ЕЕ Я. Мас 7 ма дубом
Стадія 1: Синтез сполуки 198 (0279 До суміші сполуки 19А (20 г, 154 ммоль, 1,0 екв.) в ТГФ (200 мл) додавали ВосгО (402 г, 185 ммоль, 1,2 екв.) і ОМАР (940 мг, 7,69 ммоль, 0,05 екв.). Отриману суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год в атмосфері азоту та концентрували у вакуумі.
Залишок очищали за допомогою колоночної хроматографії на силікагелі (ПЕ/ЕА, 1:0-10:1) з одержанням сполуки 198 (28 г, 7990).
Стадія 2: Синтез сполуки 190 (0280) До суміші сполуки 198 (8,4 г, 36,5 ммоль, 1,0 екв.) в ТГФ (20 мл) додавали ІБА, отриманий з діїзопропіламіну (4,1 г, 40 ммоль, 1,1 екв.) і п-Вигі (2,5 М, 17,5 мл, 44 ммоль, 1,2 екв.). Отриману суміш перемішували при кімнатній температурі протягом З год в атмосфері азоту та гасили за допомогою вод. МНеАСІ, піддавали екстракції за допомогою ЕА, розділяли й органічний шар промивали сольовим розчином, сушили над Маг2505» і концентрували у вакуумі.
Залишок очищали за допомогою колоночної хроматографії на силікагелі (ПЕ/ЕА, 100:0-100:1) з одержанням сполуки 19С (5,3 г, 6390).
Стадія 3: Синтез сполуки 190 0281) До розчину сполуки 19С (5,3 г, 23 ммоль, 1,0 екв.) в ДХМ (20 мл) додавали МВ5 (4,3 г, 24 ммоль, 1,05 екв.) і дізопропіламін (460 мг, 4,6 ммоль, 0,2 екв.) і перемішували при кімнатній температурі протягом 4 год. Потім реакційну суміш концентрували з одержанням залишку, який очищали за допомогою колоночної хроматографії на силікагелі (ПЕ) з одержанням сполуки 190 (5,0 г, 71905).
Стадія 4: Синтез сполуки 19Е (0282) До розчину сполуки 190 (4,0 г, 12,9 ммоль, 1,0 екв.) в ДХМ (1 мл) додавали ТФО (2 мл) та перемішували при кімнатній температурі протягом 12 год. Потім суміш фільтрували і фільтрат концентрували й очищали з одержанням сполуки 19Е (745 мг, 23905).
Стадія 5: Синтез сполуки 19Е
І0283| До розчину сполуки 19Е (200 мг, 0,79 ммоль, 1,0 екв.) в ДМФА (2 мл) при 070 додавали гідрид натрію (133 мг, 60905, 1,98 ммоль, 2,5 екв.). Отриману суміш перемішували при 0"С протягом 15 хв, а потім додавали бензилбромід (299 мг, 1,75 ммоль, 2,2 екв.). Отриману суміш перемішували при кімнатній температурі протягом З год і гасили розчином хлориду амонію (1 мл). Суміш піддавали екстракції за допомогою 1:1 ПЕ:ЕА. Органічний шар промивали сольовим розчином, сушили над Ма»25О4 і концентрували у вакуумі. Залишок очищали за допомогою препаративної ТШХ з одержанням сполуки 19Е (100 мг, 29905).
Стадія 6: Синтез сполуки 1921 (0284) До розчину сполуки 19Е (500 мг, 1,4 ммоль, 1,0 екв.) в сухому ДМФА (4 мл) додавали акрилову кислоту (0,19 мл, 2,8 ммоль, 2,0 екв.), РІД(ОАсС)» (34,7 мг, 0,142 ммоль, 0,1 екв.), Р(О-
Т01у)з (65 мг, 0,21 ммоль, 0,15 екв.) і триетиламін (0,59 мл, 4,26 ммоль, 3,0 екв.). Отриману суміш перемішували при 1007"С протягом 12 год. Суміш фільтрували та піддавали екстракції за допомогою ЕА. Органічний шар промивали сольовим розчином, сушили над Маг5О» і концентрували під вакуумом з одержанням сполуки 195 (369 мг, 75965).
Стадія 7: Синтез сполуки 19Н 0285) До суміші сполуки 195 (2,33 г, 5,49 ммоль, 1,0 екв.) в хлороформі (20 мл) при 070 додавали бром (0,31 мл, 6,04 ммоль, 1,1 екв.). Отриману суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 12 год і концентрували з одержанням неочищеної сполуки 19Н (2,33 г, 7390).
Стадія 8: Синтез сполуки 191 (0286| До розчину сполуки 19Н (2,33 г, 5,49 ммоль, 1,0 екв.) в ДМФА (15 мл) при 070 додавали триетиламін (1,11 г, 11,0 ммоль, 2,0 екв.). Отриману суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 12 год. Суміш концентрували у вакуумі. Залишок очищали за допомогою колоночної хроматографії на силікагелі (ПЕ/ЕА, 3:1) з одержанням сполуки 191 (1,73 г, 94965).
Стадія 9: Синтез сполуки 19)
І0287| До суміші сполуки 191 (1,68 г, 3,67 ммоль, 1,0 екв.) в діоксані (20 мл) додавали біс|(ж)- пінандіолато|дибор (1,57 г, 4,4 ммоль, 1,2 екв.), Расіхаррі) (299 мг, 0,37 ммоль, 0,1 екв.) і КОАс (1,08 г, 11 ммоль, 3,0 екв.). Отриману суміш перемішували при 59"С протягом 1,5 год, а потім концентрували. Залишок очищали за допомогою препаративної ТШХ з одержанням сполуки 19.) (408 мг, 22965).
Стадія 10: Синтез сполуки 19К (0288) До розчину сполуки 19.) (408 мг, 0,731 ммоль, 1,0 екв.) і РД(ОАсС)»: (9 мг, 0,036 ммоль, 0,05 екв.) в сухому ТГФ (2 мл) при -40"С додавали діазометан (20 мл, 2,92 ммоль, 4,0 екв.) і перемішували при -407"С протягом 2 год, після чого фільтрували. Фільтрат концентрували під вакуумом з одержанням сполуки 19К (379 мг, 90965).
Стадія 11: Синтез сполуки 19' (0289) До розчину сполуки 19К (375 мг, 0,66 ммоль, 1,0 екв.) в ДХМ (1 мл) додавали розчин трибромборану в ДХМ (1 М, 6,6 мл, 6,6 ммоль, 10 екв.). Отриману суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год. Суміш концентрували, розчиняли в ацетонітрилі та воді (1 мл/1 мл) й очищали за допомогою препаративної ВЕРХ з одержанням вільної кислоти (28,7 мГ), яку обробляли за допомогою 0,1 н. Маон (2,0 екв.) в МесмМ/Нго при кімнатній температурі протягом 2 год. Суміш знову очищали за допомогою препаративної ВЕРХ з одержанням сполуки 19 (28,2 мг, 1895) у вигляді твердої речовини білого кольору. РХМС: 282 |ІМ-МесСМаеНІ". "Н ЯМР (400 МГц, СОзО0) б 7,05-6,93 (т, 1Н), 1,85-1,76 (т, 1Н), 0,91-0,83 (т, 1Н), 0,48-0,91 (т, 2Н).
ПРИКЛАД 20
Динатрієва сіль (Та5,7ЬБНА)-2-гідрокси-Та,7р-дигідро-1 Н-циклопропа|6б,7|оксабориніної|2,3- с|Іпіридин-4-карбонової кислоти (сполука 207) зах явОВ. ХЕМИ. з Зк Яд за
ВОАС о . о РЕМ ям ХВ щ ям
Нема «Му мех ТЕХ х не її гі мон Ка я Кя -ї
МТД їй тод
ТА вм Вирвеєюи Ш олео ок ОК ех, и м що га Дюкоах Мои о шо ша що КО хо що ЩІ їде с ке бе ши НА
ТЕ КУ х Ко Й -к МРТ, МОВ МЕ сур мк «НК Кт, зах я жу Та меси ее й й
Ной х вою, о:
Стадія 1: Синтез сполуки 208
І0290| До розчину сполуки 20А (100,0 г, 0,719 моль, 1,0 екв.) в метанолі (1,5 л) додавали конц. сірчану кислоту (120 мл, 2,157 моль, 3,0 екв.) й отриману реакційну суміш нагрівали до кипіння зі зворотнім холодильником (832С) протягом ночі. Розчинник видаляли під вакуумом, залишок розбавляли водою (1,5 л) і рН доводили до 8,5 за допомогою твердого КгСОз, після чого піддавали екстракції за допомогою ДХМ (3 х 1 л). Органічні фази сушили над сульфатом натрію та концентрували при зниженому тиску з одержанням сполуки 208 (94 г, 85905) у вигляді злегка блакитнуватої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІз») б 10,61 (5, 1Н), 8,28 (аа, 9 - 4,1, 1,4 Гц, 1Н), 7,42 (да, У - 8,5, 4,2 Гц, 1Н), 7,37 (аа, У - 8,5, 1,5 Гц, 1Н), 4,05 (5, ЗН).
Стадія 2: Синтез сполуки 200 0291) До розчину сполуки 208 (114 г, 0,745 моль, 1,0 екв.) у воді (8 л) при 10"С додавали бром (114,6 мл, 2,235 моль, 3,0 екв.). Отриману реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Реакційну суміш піддавали екстракції за допомогою ДХМ (2 х 8 л).
Органічну фазу відокремлювали, сушили над сульфатом натрію та концентрували з одержанням неочищеної сполуки 20С (186 г, 8195) у вигляді злегка жовтої твердої речовини. "Н
ЯМР (400 МГц, СОСІ») 6 11,35 (5, 1Н), 7,56 (5, 1Н), 4,06 (5, ЗН).
Стадія 3: Синтез сполуки 200 (02921 До розчину сполуки 20С (186 г, 0,631 моль, 1,0 екв.) і карбонату цезію (514,3 г, 1,578 моль, 2,5 екв.) в ДМФА (2 л) при 0"С додавали бензилбромид (89,1 мл, 0,757 моль, 1,2 екв.).
Отриману реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 год. Реакційну суміш фільтрували через шар целіту. Фільтрат концентрували при зниженому тиску з одержанням залишку, який очищали за допомогою колоночної флеш-хроматографії на діоксиді кремнію (ПЕ/ЕА - 20:1) з одержанням сполуки 200 (199 г, 8395) у вигляді твердої речовини білого кольору. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІЗ») б 7,88 (5, 1Н), 7,52-7,50 (0,9 - 6,1 Гц, 2Н), 7,43-7,37 (й,
У Е7,2 Гу, ЗН), 5,13 (5, 2Н), 3,92 (5, ЗН).
Стадія 4: Синтез сполуки 20Е
Ко) І0293| Розчин сполуки 200 (199 г, 0,499 моль, 1,0 екв.), РД(РРз)4 (28,8 г, 0,025 моль, 0,05 екв.) ії форміату натрію (37,3 г, 0,549 моль, 1,1 екв.) в ДМФА (2 л) в атмосфері азоту нагрівали при 80"С і перемішували протягом ночі. Після фільтрування через шар целіту фільтрат концентрували при зниженому тиску. Залишок розтирали у порошок із застосуванням
Меон/дхм/ЕА/ПЕ (1:3:3:3, 2 х 2 л), маткову рідину концентрували при зниженому тиску та залишок очищали за допомогою флеш-хроматографії на діоксиді кремнію (ПЕ/ЕА - 101) з одержанням сполуки 20Е (78 г, 4995) у вигляді злегка жовтої твердої речовини. "Н ЯМР (400
МГц, СОСІ») 6 8,25-8,20 (т, 1Н), 7,68-7,65 (т, 1Н), 7,49 (т, 2Н), 7,37-7,30 (т, 2Н), 7,22-7,20 (т, 3,0 Гу, 1Н), 5,16-- 4,99 (т, 2Н), 3,89-3,88 (т, 3,0 Гц, ЗН).
Стадія 5: Синтез сполуки 20Е (0294) До розчину сполуки 20Е (78 г, 0,243 моль, 1,0 екв.) в сухому ДМФА (800 мл) додавали сполуку акрилову кислоту (26,3 г, 0,364 моль, 1,5 екв.), РЖ(ОАС)» (3,27 г, 14,6 ммоль, 0,04 екв.),
Р(о-ю1у)з (4,44 г, 29,2 ммоль, 0,08 екв.) і триетиламін (152 мл, 1,09 моль, 3,0 екв.). Отриману реакційну суміш в атмосфері М2 перемішували при 1007С протягом ночі. Реакцію контролювали за допомогою ТШХ. Суміш фільтрували та концентрували при зниженому тиску. Тверду речовину промивали сумішшю 3:3:1 ПЕЕА:мМеон (2х) і фільтрували. Тверду речовину сушили з одержанням сполуки 20Е (60,2 г, 7995) у вигляді твердої речовини брудно-білого кольору. "Н
ЯМР (400 МГц, ДМСОО-аб) 5 8,43 (а, У - 4,9 Гц, 1Н), 7,96 (а, У - 4,9 Гу, 1Н), 7,69 (а, У - 16,2 Гц, 1Н), 7,40-7,37 (т, 5Н), 6,77 (9, У - 16,1 Гц, 1Н), 4,96 (5, 2Н), 3,85 (5, ЗН).
Стадія 6: Синтез сполуки 2005 (0295) До розчину сполуки 20Е (60,2 г, 0,192 моль, 1,0 екв.) в оцтовій кислоті (1,0 л) при 57С додавали бром (19,7 мл, 0,384 моль, 2,0 екв.). Отриману реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом двох діб. Реакцію контролювали за допомогою РХМС. Потім розчинник видаляли при зниженому тиску з одержанням неочищеної сполуки 200 (87 г), яку застосовували безпосередньо на наступній стадії без додаткового очищення.
Стадія 7: Синтез сполуки 20Н (0296) До розчину неочищеної сполуки 205 (87 г, 0,184 ммоль, 1,0 екв.) в ДМФА (1,0 л) при 0"С додавали триетиламін (76,8 мл, 0,552 моль, 3,0 екв.). Отриману реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Реакцію контролювали за допомогою
РХМС. Потім суміш фільтрували, фільтрат концентрували при зниженому тиску та залишок очищали за допомогою флеш-хроматографії на діоксиді кремнію (ПЕ/ЕА - 30:1-15:1-7:1) з одержанням сполуки 20ОН (13,2 г, 1995 за дві стадії) у вигляді коричневого масла. "Н ЯМР (400
МГц, СОСІ») 6 8,50 (й, у - 4,68 Гц, 1Н), 7,96 (й, 9 - 4,8 Гц, 1Н), 7,43-7,37 (т, 5Н), 7,24 (4,9 - 8,3 Гц, 1Н), 6,71 (9,9 8,3 Гц, 1Н), 5,01 (5, 2Н), 3,96 (5, ЗН).
Стадія 8: Синтез сполуки 201
І0297| Суміш броміду 20ОН (14,8 г, 42,6 ммоль, 1,0 екв.), біс(пінаколато)дибору (16,3 г, 64 ммоль, 1,5 екв.), (1,1 -бісідифенілфосфіно)фероцені|дихлорпаладію (5,2 г, 6,4 ммоль, 0,15 екв.), ацетату калію (8,4 г, 85,0 ммоль, 2,0 екв.) в діоксані (150 мл) дегазували та наповнювали азотом три рази і нагрівали при 507"С протягом ночі. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури, фільтрували через шар целіту та промивали етилацетатом. Фільтрат концентрували й очищали за допомогою колоночної флеш-хроматографії (етилацетат:гексан - від 1:2 до 2:1 і ДХМ:Меон, 10:1) з одержанням складного ефіру боронової кислоти 201 (14,6 г, 87905) у вигляді коричневого масла.
Стадія 9: Синтез сполуки 20 (0298) Суміш сполуки 201 (4,75 г, 12,0 ммоль, 1,0 екв.) і ()-пінандіолу (4,08 г, 24,0 ммоль, 2,0 екв.) в ТГФ (50 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Реакційну суміш концентрували й очищали за допомогою колоночної флеш-хроматографії (етилацетат:гексан - від 1:3 до 1:2) з одержанням сполуки 20 (4,0 г, 7595) у вигляді світло-жовтого масла.
Стадія 10: Синтез сполук 20К і 201. (0299) До суміші сполуки 207 (4,0 г, 8,95 ммоль, 1,0 екв.) й ацетату паладія (60 мг, 0,268 ммоль, 0,03 екв.) в ТГФ (50 мл) при -107С (на лазні з крижаною водою та сіллю) по краплях додавали розчин діазометану (0,30 М у простому ефірі, 150 мл, 45 ммоль, 5,0 екв.) протягом 30 хв. Коричневий прозорий розчин нагрівали до кімнатної температури та перемішували протягом ночі. Реакційну суміш фільтрували через шар целіту та промивали за допомогою ДХМ. Фільтрат концентрували й очищали за допомогою колоночної флеш-хроматографії (етилацетат:гексан - від 1:3 до 1:2) з одержанням циклопропаннельованої (сусіоргораппиасеа) ізомерної суміші (3,37 г, 8295) у вигляді жовтого масла. Частину суміші діастереоізомерів очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (С18, 250х21 мм, 0,195 розчин мурашиної кислоти як в ацетонітрилі, так й у воді) з одержанням ізомеру 2ОК і чистого ізомеру 201.
Стадія 11: Синтез сполуки 20!
ІОЗ0О0| До розчину сполуки 20ОК (150 мг, 0,28 ммоль, 1,0 екв.) в дихлорметані (6 мл) при - 78"С додавали трибромід бору (0,08 мл, 0,84 ммоль, 3,0 екв.). Отриману реакційну суміш повільно нагрівали до кімнатної температури та перемішували протягом 1 год. Суміш концентрували з одержанням твердого залишку, який розчиняли в ацетонітрилі (5 мл). До отриманого розчину при кімнатній температурі додавали 3 н. НОСІ (1,5 мл) й ізобутилборонову кислоту (114 мг, 1,12 ммоль, 4,0 екв.). Після перемішування при кімнатній температурі протягом 4 год реакційну суміш очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (С18, 250 х 21 мм, 0,190 розчин мурашиної кислоти як в ацетонітрилі, так й у воді) з одержанням вільної кислоти сполуки 20 (34 мг, 9495). Кислотний продукт (34 мг, 0,16 ммоль) в суміші ацетонітрил/вода (1:2, 5 мл) обробляли за допомогою 0,1 н. Маон (3,5 мл), перемішували протягом 4 год і ліофілізували з одержанням натрієвої солі сполуки 20" (50,6 мг) у вигляді твердої речовини брудно-білого 60 кольору. РХМС: 206 (М--11". "Н ЯМР (300 МГц, 020) 5 7,54 (а,9У - 5,1 Гц, 1Н), 7,17 (9, 9 - 5,4 Гц,
1Н), 1,82- 1,75 (т, 1Н), 0,96-0,87 (т, 1Н), 0,45-0,28 (т, 2Н).
ПРИКЛАД 21
Динатрієва сіль (Тав,705)-2-гідрокси-1а, 7р-дигідро-1 Н-циклопропа|6б,7|оксабориніної|2,3- с|Іпіридин-4-карбонової кислоти (сполука 217)
В ві х ще туї ВІ ге КЗ
ЗОМ яз. днк ча ОХ зе ЕМ: ц ЩІ ен Н К ВЕШЕНОН» мі й ЕЙ
Що я 1. І УЧ УУ У яукофК В я шій
Один ВЕ жк
КАК я Е ЗНО ВОМ Ок Б як я
ЕЧ ьо
МОН ще
ІО30О1) До розчину сполуки 201. (420 мг, 0,91 ммоль, 1,0 екв.) в дихлорметані (20 мл) при - 78"С додавали трибромід бору (0,264 мл, 2,74 ммоль, 3,0 екв.). Отриману реакційну суміш повільно нагрівали до кімнатної температури та перемішували протягом 2 год. Суміш концентрували з одержанням залишку, який розчиняли в ацетонітрилі (10 мл). До отриманого розчину при кімнатній температурі додавали З н. НОСІ (З мл) й ізобутилборонову кислоту (200 мг, 2,0 екв.). Після перемішування при кімнатній температурі протягом 4 год реакційну суміш концентрували, розчиняли в ацетонітрилі та воді, і ліофілізували з одержанням неочищеного продукту у вигляді жовто-коричневої твердої речовини. Зазначений неочищений продукт очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (С18, 250 х 21 мм, 0,195 розчин мурашиної кислоти як в ацетонітрилі, так й у воді) з одержанням вільної кислоти сполуки 21 (175 мг, 94905).
Кислотний продукт (175 мг, 0,85 ммоль) в суміші ацетонітрил/вода (1:2, 15 мл) обробляли за допомогою 1 н. Маон (0,85 мл), перемішували протягом 2 год і ліофілізували з одержанням неочищеної натрієвої солі у вигляді світло-жовтої твердої речовини. Зазначену жовту тверду речовину розчиняли у воді (2,2 мл). До отриманого розчину додавали ацетон (20 мл).
Ацетоновий розчин декантували та тверду речовину промивали ацетоном (Зх). Процес промивання водою/ацетоном повторювали з одержанням чистого продукту, що представляв собою натрієву сіль сполуки 21! (150 мг, 7895), після сушіння під вакуумом. РХМС: 206 (МАТ. 'Н
ЯМР (300 МГц, 020) б 7,46 (а, 9 - 4,68 Гц, 1Н), 7,06 (а, 9 - 5,1 Гц, 1Н), 1,75-1,65 (т, 1Н), 0,88- 0,78 (т, 1Н), 0,36-0,18 (т, 2Н).
ПРИКЛАД 22
Динатрієва сіль /2,2-дигідрокси-Та-(гідроксиметил)-5-метокси-1,7р-дигідроциклопропа!|с
П,2Ібензоксаборинін-4-карбонової кислоти (сполука 22)
Коо) т» чи й - ше х сне пд,
ІН Н «ДО а кра НІ : т. йха й і па п ня МУ ой
З ї "Ек денна, Ф се ем Дийиччнніининни о вре пове
Ши КОСИ НЯ, дежевн ов ши ще 3 2 Є щи М 15 ВА ща прог тро Вел ЕАХМ Ши ше мам
УЖЕ МЕ М. ше, т коню Ех, МЕМ: птдттАААДААЛ тт ААААААААЮМ ЕЙ МЕ тоще ему чяя ж я У Ум уяв уч яю Ух су Бе Жумде ААУ Ах М че» Ша мога» ня в ак с спи, ох нею маку ти БА КК р ше св я кА г Оу 2
ТВОЮ, тку важеєв тва. ОН сот вени: ШИ Я ше НИ ше 0000 С ще щи
Мо коту ру ее; Шен КЕ пана й НУ ТУ й "Ед ма с
Стадія 1: Синтез сполуки ВА
І0302| Суміш сполуки 1С (60,0 г, 0,210 моль, 1,0 екв.), вінілтрифторборату калію (42,2 г, 0,315 моль, 1,5 екв.), Расіг«(аррі) (17,0 г, 0,021 моль, 0,1 екв.) і триетиламіну (87,7 мл, 0,629 моль, 3,0 екв.) в діоксані (600 мл) в атмосфері азоту нагрівали до 957С протягом ночі. ТШХ свідчила про те, що сполуки 1С не залишалося. Реакційну суміш фільтрували через шар целіту.
Фільтрат концентрували при зниженому тиску з одержанням залишку, який очищали за допомогою колоночної флеш-хроматографії на діоксиді кремнію (ПЕ/ЕА/ДХМ - 2:11) з одержанням сполуки 8А (43 г, 8795) у вигляді твердої речовини білого кольору. "Н ЯМР (400
МГц, СОС») б 7,65 (а, У - 8,9 Гц, 1Н), 6,80 (аа, у - 17,6, 11,4 Гц, 1Н), 6,64 (а, ) - 8,8 Гу, 1Н), 5,66 (9,9 - 17,7 Гц, 1Н), 5,41-5,11 (т, 1Н), 3,96 (5, ЗН), 1,71 (9,9 - 8,9 Гц, 6Н).
Стадія 2: Синтез сполуки 88
ІО303| Розчин сполуки 8А (23 г, 0,098 моль, 1,0 екв.) в ДХМ (200 мл) при -78"С барботували озоном до тих пір, поки колір зазначеного розчину не ставав блакитним. Реакційну суміш перемішували протягом 16 год. ТШХ свідчила про те, що сполуки ВА не залишалося. До реакційної суміші додавали РР: (15 г, 0,057 моль, 0,6 екв.), нагрівали до кімнатної температури та перемішували протягом 0,5 год. Реакцію контролювали за допомогою ТШХ. Реакційну суміш концентрували при зниженому тиску з одержанням залишку, який очищали за допомогою колоночної рфлеш-хроматографії на діоксиді кремнію (ПЕ/ЕА/ДХМ - 3:11) з одержанням сполуки 88 (15 г, 6495) у вигляді жовтої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 10,22 (5, 1Н), 8,08 (4,9 -9,0 Гц, 1Н), 6,76 (а, ) - 8,6 Гу, 1Н), 4,05 (5, ЗН), 1,79 (5, 6Н).
Стадія 3: Синтез сполуки 22А (0304) До розчину сполуки 88 (15 г, 0,064 моль, 1,0 екв.) в сухому ТГФ (200 мл) додавали 2- (трифенілфосфораніліден)ацетальдегід (35 г, 0,115 моль, 1,8 екв.) в атмосфері азоту. Отриману реакційну суміш перемішували при 100"7С протягом ночі. Реакційну суміш концентрували при зниженому тиску з одержанням залишку, який очищали за допомогою колоночної флеш- хроматографії на діоксиді кремнію (ДХМ/МеОнН - 100:1) з одержанням сполуки 22А (6,0 г, 3695) у вигляді жовтої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІв) б 9,73-9,61 (т, 1Н), 7,83-7,72 (т, 1Н), 7,64 - 7,54 (т, 1Н), 6,78-6,62 (т, 2Н), 4,09-3,96 (т, ЗН), 1,86-1,72 (т, 6Н).
Стадія 4: Синтез сполуки 228 0305) До розчину сполуки 22А (6,0 г, 0,023 моль, 1,0 екв.) в сухому ДХМ (120 мл) при -7870 в атмосфері азоту додавали бром (1,17 мл, 0,023 моль, 1,0 екв.-). Отриманий розчин перемішували протягом 0,5 год. Додавали триетиламін (3,8 мл, 0,027 моль, 1,2 екв.).
Отриманий розчин нагрівали до кімнатної температури та перемішували протягом ночі.
Реакційну суміш концентрували при зниженому тиску з одержанням залишку, який очищали за допомогою колоночної флеш-хроматографії на діоксиді кремнію (ДХМ/МеОН - 300:1) з одержанням сполуки 22В (6,2 г, 8095) у вигляді жовтої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц,
СОбсІ») б 9,34 (5, 1Н), 8,76 (ад, - 8,5 Гц, 1Н), 8,06 (5, 1Н), 6,79 (а, У - 9,0 Гц, 1Н), 4,05 (5, ЗН), 1,77 (9,9 - 16,3 Гу, 6Н).
Стадія 5: Синтез сполуки 220
ІО306| До розчину сполуки 228 (6,2 г, 0,018 моль, 1,0 екв.) в метанолі (60 мл) додавали
Мавна (0,69 г, 0,018 моль, 1,0 екв.) при 09С в атмосфері азоту, отриману реакційну суміш перемішували протягом 0,5 год, після яких ТШХ свідчила про те, що сполуки 228В не залишалося. Суміш концентрували при зниженому тиску з одержанням залишку, який очищали за допомогою колоночної флеш-хроматографії на діоксиді кремнію (ДХМ/МеОН - 10071) з одержанням сполуки 22 (5,7 г, 92905) у вигляді білої твердої речовини, що утворює піну. "Н ЯМР
(400 МГц, СОСІз) б 8,10 (а, 9 - 7,2 Гу, 1Н), 7,02 (5, 1Н), 6,68 (а, 9 - 7,1 Гц, 1Н), 4,42 (5, 2Н), 3,98 (а, У - 1,68 Гц, ЗН), 1,72 (й, У - 1,8 Гу, 6Н).
Стадія 6: Синтез сполуки 220
І0307| До розчину сполуки 22С (4,5 г, 0,013 моль, 1,0 екв.) і піридину (2,1 мл, 0,026 моль, 2,0 екв.) в АСМ (45 мл) при 0"С додавали ТВ5ООТІ (3,6 мл, 0,016 моль, 1,2 екв.) в атмосфері азоту.
Отриману реакційну суміш нагрівали до кімнатної температури та перемішували протягом ночі.
ТШХ свідчила про те, що сполуки 22С не залишалося. Потім розчинник гасили насиченим
Мансоз (20 мл) і піддавали екстракції за допомогою ЕА (З х 100 мл). Органічні фази сушили над сульфатом натрію та концентрували при зниженому тиску з одержанням залишку, який очищали за допомогою колоночної флеш-хроматографії на діоксиді кремнію (ПЕ/ЕА - 71) з одержанням сполуки 220 (5,6 г, 9395) у вигляді твердої речовини білого кольору. "Н ЯМР (400
МГц, СОСІ») б 8,14 (а, 9 - 8,68 Гц, 1Н), 7,14 (5, 1Н), 6,67 (9,9 - 9,1 Гц, 1Н), 4,39 (5, 2Н), 3,98 (в,
ЗН), 1,71 (5, 6Н), 0,96 (5, 9Н), 0,14 (5, 6Н).
Стадія 7: Синтез сполуки 22Е
І0308| Суміш сполуки 220 (5,6 г, 0,012 моль, 1,0 екв.), біс((-)-пінандіолато|дибору (6,6 г, 0,018 моль, 1,5 екв.) і КОАс (3,6 г, 0,037 моль, 3,0 екв.) і РасіІх(аррі) (1,0 г, 0,001 моль, 0,1 екв.) в сухому діоксані (60 мл) в атмосфері азоту. Реакційну суміш перемішували при 60"С протягом ночі. ТШХ свідчила про те, що сполуки 220 не залишалося. Потім суміш фільтрували та фільтрат піддавали екстракції за допомогою ЕА (З х 150 мл). Органічну фазу сушили над сульфатом натрію та концентрували при зниженому тиску з одержанням залишку, який очищали за допомогою колоночної флеш-хроматографії на діоксиді кремнію (ПЕ/ЕА - 101) з одержанням сполуки 22Е (5,5 г, 8195) у вигляді жовтого масла. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 7,68 (04,9 -8,4 Гц, 1Н), 7,19 (5, 1Н), 6,554, -8,8 Гц, 1Н), 4,42 (5, 2Н), 4,28 (а, 9 - 7,7 Гц, 1Н), 3,95 (5,
ЗН), 2,28 (ад, у - 33,7, 22,5 Гц, 2Н), 2,03 (5, 1Н), 1,90 (5, 2Н), 1,70 (5, 6Н), 1,36 (5, ЗН), 1,16 (й, У - 10,4 Гц, 1Н), 0,94 (5, 15Н), 0,11 (5, 6Н).
Стадія 8: Синтез сполуки 22Е
ІО309| До розчину сполуки 22Е (200 мг, 0,360 ммоль, 1,0 екв.) і РД(ОАС)» (4 мг, 0,018 ммоль, 0,05 екв.) в сухому ТГФф (З мл) при -207С в атмосфері азоту додавали СН2М» (0,277 М у простому ефірі, 19,5 мл, 5, ммоль, 15 екв.). Отриману реакційну суміш нагрівали до кімнатної
Зо температури та перемішували протягом 4 год. Реакцію контролювали за допомогою РХМС.
Потім суміш фільтрували та фільтрат концентрували при зниженому тиску з одержанням залишку, який очищали за допомогою препаративної ТШХ (ПЕ/ЕА - 3,511) з одержанням сполуки 22Е (90 мг, 43,995) у вигляді безбарвного масла. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 7,30 (а, 9 - 8,68 Гц, 1), 7,24 (5,1Н), 4,04 (1, 9) - 10,7 Гу, 1Н), 3,92 (5, ЗН), 3,89 (в, 1Н), 3,59 (4,9 - 3,7 Гц, 1Н), 2,20 -2,13 (т, 1Н), 2,081, У - 7,0 Гц, 1Н), 2,01 (а, У - 5,9 Гц, 1Н), 1,84 (5, 1Н), 1,76 (5, 1Н), 1,70 (5, 6Н), 1,59 (5, 1Н), 1,27 (да, У - 10,9, 6,9 Гц, ЗН), 1,16 (5, 1Н), 1,14 (5, 1Н), 0,89 (5, 12Н), 0,70 (а,
У - 4,3 Гц, ЗН), 0,50 (а, 2 -10,1 Гц, 1Н), 0,06 (а, У - 5,68 Гц, 6Н).
Стадія 9: Синтез сполуки 2205
ІО310| До розчину сполуки 22Е (85 мг, 0,149 ммоль, 1,0 екв.) в МеОнН/НгО (2 мл/0,4 мл) додавали КНР» (76 мг, 0,974 ммоль, 7 екв.), перемішували при З0"С протягом 5 год, після чого перемішували при кімнатній температурі протягом 1 доби. Реакцію контролювали за допомогою
РХМС. Реакційну суміш очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (в нейтральних умовах) з одержанням сполуки 220 (30 мг, 62,595) у вигляді твердої речовини білого кольору. "Н ЯМР (400
МГЦ, сазод) б 7,34 (й, ) - 8,8 Гц, 1Н), 6,691, У - 9,0 Гц, 1Н), 3,87 (5, ЗН), 3,73 (а, У - 10,8 Гц, 1Н), 3,38 (а, У - 10,9 Гц, 1Н), 1,82, У - 7,0 Гу, 1Н), 1,72 (5, 6Н), 1,33 (І, У - 5,0 Гу, 1Н), 0,88 (ад, у - 8,1, 4,3 Гц, 1Н).
Стадія 10: Синтез сполуки 22
ІО311| До суміші сполуки 2205 (30 мг, 0,093 ммоль, 1,0 екв.) в АСМ/НгО (0,5 мл/0,5 мл) додавали З М Маон (0,06 мл, 0,186 ммоль, 2,0 екв.) і перемішували протягом 2 год. Реакцію контролювали за допомогою РХМС. Реакційну суміш очищали за допомогою препаративної
ВЕРХ (в нейтральних умовах) з одержанням сполуки 22 (9,5 мг, 3990) у вигляді твердої речовини білого кольору. "Н ЯМР (400 МГц, СОзОб) 5 6,88 (а, у - 8,2 Гц, 1Н),6,23(4,9-8,2 Гц, 1Н), 3,95 (й, 9 - 10,2 Гу, 1Н), 3,70 (5, ЗН), 3,07 (9,9 - 10,2 Гу, 1Н), 1,48 (аа, у - 7,7, 3,9 Гц, 1Н), 0,53 (0, У - 8,9 Гц, 2Н).
ПРИКЛАД 23
Динатрієва сіль (Заб5,955)-4,4-дигідрокси-7-метокси-1,3,3а,9р-тетрагідрофурої3,4-с|(1,21 бензоксаборинін-б-карбонової кислоти (сполука 237)
ш нах я
РУС, тод «КВ, год ря і Ве и, чн Є і я М
КІ ух еще Мк х ік
Кене, КОС дюн и ще чи вт. ЗТ ши ак я
ЩО І1Ктод БМ ни нн що 23
Ек щі
У У У
ВЕБ Ма киш ШИ.
ТР Її СЕУ щи ГУ
Стадія 1: Синтез сполуки 238
І0О312| Суміш сполуки 23ЗА (15,0 г, 174,8 ммоль, 10,0 екв.), сполуки 1С (5,0 г, 17,5 ммоль, 1,0 екв.), Х-РІо5 (5,0 г, 10,49 ммоль, 0,6 екв.), КзРОх (18,5 г, 87,4 ммоль, 5,0 екв.) і Раг(ава)з (3,2 г, 3,50 ммоль, 0,2 екв.) в ТГФ (150 мл) нагрівали при 75"С протягом 16 год в атмосфері азоту.
Суміш охолоджували до кімнатної температури, фільтрували та фільтрат концентрували у вакуумі. Залишок очищали за допомогою колоночної хроматографії на силікагелі (ПЕ/ЕА, 5:1) з одержанням сполуки 23В (1,1 г, 22965).
Стадія 2: Синтез сполуки 23С 03131 До розчину сполуки 23В (440 мг, 1,5 ммоль, 1,0 екв.) в сухому ТГФ (15 мл) при -7870 по краплях додавали ГІНМОЗ5 (1,8 мл, 1,8 ммоль, 1,2 екв.). Отриманий розчин перемішували при -7876 протягом 30 ХВ. До суміші додавали сполуку М-(5-хлор-2- піридил)біс(трифторметансульфонімід) (650 мг, 1,66 ммоль, 1,1 екв.) в сухому ТГФ (5 мл) і перемішували при -782С протягом 1,5 год. Після завершення реакції суміш вливали у воду та піддавали екстракції етилацетатом. Органічний шар промивали сольовим розчином, сушили над Маг505 і концентрували. Залишок очищали за допомогою колоночної хроматографії на силікагелі (ПЕ/ЕА, 1:1) з одержанням сполуки 22С (367 мг, 57905).
Стадія 3: Синтез сполуки 230 (0314) До розчину сполуки 23С (400 мг, 1,06 ммоль, 1,0 екв.) в діоксані (20 мл) додавали сполуку біс(пінаколато)дибор (323 мг, 1,27 ммоль, 1,2 екв.), РасСіхаррі) (26 мг, 0,032 ммоль, 0,03 екв.) і КОАс (312 мг, 3,18 ммоль, 3,0 екв.). Отриману суміш перемішували при 8093 протягом ночі. До реакційної суміші додавали воду та піддавали екстракції етилацетатом. Органічний шар промивали сольовим розчином, сушили над Маг250О54 і концентрували. Залишок очищали за допомогою колоночної хроматографії на силікагелі (ПЕ/ЕА, 1:1) з одержанням сполуки 230 (310 мг, 8190).
Стадія 4: Синтез сполуки 23Е
Зо 0315) До розчину сполуки 230 (90 мг, 0,22 ммоль, 1,0 екв.) в метанолі (10 мл) додавали
Ра/с (9 мг, 1095 мас./мас.). Отриману суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 5 год, після чого фільтрували та фільтрат концентрували з одержанням неочищеної сполуки 23Е (90 мг).
Стадія 5: Синтез сполуки 23"
ІО316| До суміші сполуки 23Е (90 мг, 0,22 ммоль, 1,0 екв.» в СНз3СМ/Нг2О (1 мл/1 мл) додавали 3,0 н. Маон для доведення рН розчину до 9-10. Отриману суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 12 год й очищали за допомогою препаративної ВЕРХ з одержанням сполуки 23" (17,1 мг, 29965). РХМС: 265 МАНІ". "Н ЯМР (400 МГц, СОзОбБ) б 6,83 (а, у) 8,4 Гц, 1Н), 6,35 (ай, У - 8,4 Гу, 1Н), 4,01-3,94 (т, ЗН), 3,73 (5, ЗН), 3,61-3,52 (т, 1Н), 3,41-3,28 (т, 1Н), 1,55-1,42 (т, 1Н).
ПРИКЛАД 24
Динатрієва сіль /4,4-дигідрокси-7-метокси-1,3-дигідрофурої|3,4-с|1 2|бензоксаборинін-6б- карбонової кислоти (сполука 24) ек ех Б ж Що як. се й
Стадія 1: Синтез сполуки 24А 0317) До розчину сполуки 230 (150 мг, 0,373 ммоль, 1,0 екв.) в СНЗОН/НгО (1,5 мл/0,3 мл) додавали КНР» (203 мг, 2,61 моль, 7,0 екв.). Отриману суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 12 год й очищали за допомогою препаративної ВЕРХ з одержанням сполуки 24А (25 мг, 21965).
Стадія 2: Синтез сполуки 24"
ІО318| До суміші сполуки 24А (47 мг, 0,14 ммоль, 1,0 екв; в СНз3СМ/Нг2О (1 мл/1 мл) додавали 3,0 н. МаоОН для доведення рН зазначеної суміші до 10. Отриману суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 12 год й очищали за допомогою препаративної ВЕРХ з одержанням сполуки 24" (20 мг, 5290). РХМС: 263 МАНІ". "Н ЯМР (400
МГц, СО3О0): б 6,69 (а, -8,8 Гц, 1Н), 6,33 (а, У - 8,4 Гц, 1Н), 4,98-4,92 (т, 2Н), 4,86-4,81 (т, 2Н), 3,75 (5, ЗН).
ПРИКЛАД 25
Загальні методики одержання попередників проліків, що являють собою хлорметилкарбонати оп СМТ: а
І0О319) До розчину, що перемішується, хлорметилхлорформіату (5,0 ммоль) та піридину (5,1 ммоль) у безводному дихлорметані (30 мл) при 0"С (на крижаній лазні) повільно додавали
Зо спирт (5,0 ммоль). Реакційну суміш нагрівали до кімнатної температури та реакцію контролювали за допомогою пластини для ТШХ. Після того, як вихідна речовина була повністю витрачена, розчинники видаляли з одержанням залишку, який очищали за допомогою флеш- хроматографії на силікагелі з одержанням відповідного хлоридного попередника проліків.
І0320| Наступні попередники проліків синтезували із застосуванням загальної методики, описаної вище.
СІ 0.0 -к З -Я (в; 29А (О321| "Н ЯМР (300 МГц, СОСІз) 6 5,72 (5, 2Н), 4,32 (4,97 - 9,0 Гц, 2Н), 1,14 (1,9 - 9,0 Гц, ЗН).
СІ 0. 0 -и з до
З0А (о3221| "Н ЯМР (300 МГц, СОСІз) 6 5,72 (5, 2Н), 4,74-4,62 (т, 1Н), 1,98-1,92 (т, 2Н), 1,81-1,69
(т, 2Н), 1,42-1,25 (т, 5Н). у; сито со 32А (О323| "Н ЯМР (300 МГц, СОСІз) 6 5,73 (5, 2Н), 5,21-4,92 (т, 1Н), 4,92-4,88 (т, 2Н), 4,73-4,69 (т, 2Н).
Х в) ситебтоти
ЗБА о (03241 "Н ЯМР (300 МГц, СОСІз) 6 5,76 (5, 2Н), 4,69 (5, 2Н), 4,26 (ай, У -15,0,16,0 Гц, 2Н), 1,30 (І, 9 - 9,0 Гу, ЗН).
Х
М сито то оМе
ЗбА (0325| "Н ЯМР (300 МГц, СОСІ») б 5,73 (5, 2Н), 4,37 (І,.9У - 6,0 Гц, 2Н), 3,64 (І. - 6,0 Гц, 2Н), 3,39 (5, ЗН). оо; сито сТо
З7А
ІО326| "Н ЯМР (300 МГц, СОСІз) 6 5,73 (5, 2Н), 4,90-4,81 (т, 2Н), 3,97-3,90 (т, 2Н), 2,04-1,98 (т, 2Н), 1,80-1,74 (т, 2Н).
Х
(в) ситебто т 40 о
І0327| "Н ЯМР (300 МГц, СОСІЗ») б 5,74 (5,2Н),4,4341,9У -6,0 Гц, 2Н), 4,31 (1.9 -6,0 Гц, 2Н), 2,09 (в, ЗН). (о) о ло ио ци о
АА
Коо) (03281) "Н ЯМР (300 МГц, СОСіз) 6 5,77 (5, 2Н), 4,81 (5, 2Н), 3,02 (5, ЗН), 2,98 (5, ЗН).
Загальні методики одержання попередників проліків, що являють собою хлорметилацилокси складні ефіри т /В-ої сі о о ВчАМсІ Її ---- ща кон сито св
К»Со»з
СНоСІ.-НО
І0329| До розчину, що добре перемішується, кислоти (5,0 ммоль) і гідроксиду калію (5,1 ммоль), тетрабутиламонію гідросульфату (0,5 ммоль) і бікарбонату калію (50 ммоль) у воді (2 мл) та ДХМ (4 мл) додавали хлорметансульфонілхлорид (5,0 ммоль). Суміш контролювали за допомогою пластини для ТШХ. Коли вихідна речовина була повністю витрачена, суміш З рази піддавали екстракції за допомогою ДХМ. Об'єднаний ДХМ розчин сушили над сульфатом натрію. Розчин концентрували та залишок очищали за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі з елюентом 1095 ДХМ в етилацетаті з одержанням зазначеного продукту.
І0330| Наступні попередники проліків синтезували із застосуванням загальної методики, описаної вище. о; з
З8А 0331) "Н ЯМР (300 МГц, СОСІв) б 5,71 (5, 2Н), 4,47-4,41 (т, 1Н), 3,68-3,60 (т, 2Н), 2,25-2,21 (т, 2Н), 2,10 (5, ЗН). (е)
СІМ ,0 ()
З9А
І0332| Н ЯМР (300 МГц, СОС») б 5,71 (5, 2Н), 4,01-3,91 (т, 1Н), 3,46-3,38 (т, 2Н), 3,38-3,25 (т, 2Н), 1,95-1,71 (т, АН). (е)
СІ в) -к рт (в) 42А (0333) "Н ЯМР (300 МГц, СОСІз) 6 5,75 (5, 2Н), 4,67 (5, 2Н), 2,12 (5, ЗН).
СІ (о) -уо о о 4ЗА (03341) "Н ЯМР (300 МГц, СОСІз) 6 5,77 (5, 2Н), 4,11 (5, 2Н), 3,47 (5, ЗН);
Зо Загальні методики одержання проліків сполуки 13 м -еК ех г Не б хе о "т ВИ, 3 з на гу з зу в 0335) Колбу об'ємом 10 мл сушили полум'ям під вакуумом, знову наповнювали азотом й охолоджували до кімнатної температури. У зазначену колбу вносили сполуку 13 (100 мг, 0,45 ммоль, 1 екв.), карбонат калію (186 мг, 1,35 ммоль, З екв.) і йодид калію (224 мг, 1,35 ммоль, З екв.). Реакційну колбу поміщали у вакуум і знову наповнювали азотом три рази. За допомогою шприца в атмосфері азоту додавали безводний ДМФА (2 мл, 0,25 М), а потім свіжоприготовлений хлорид (0,90 ммоль, 2 екв.). Отриману суміш перемішували при 507С протягом 12 год в атмосфері, створюваній азотом з балона. Реакцію контролювали за допомогою РХМС і ВЕРХ. Після того, як вихідна речовина була витрачена, суміш охолоджували до кімнатної температури. Додавали ацетонітрил (1 мл) і воду (2 мл), і прозорий розчин очищали за допомогою препаративної ВЕРХ з одержанням бажаного продукту після ліофілізації.
ІО336) Наступні проліки синтезували із застосуванням загальної методики, описаної вище.
ІО3371 Ізопропоксикарбонілоксиметил-(тан,7р5)-5-фтор-2-гідрокси-1а, 7р-дигідро-1 Н- циклопропа!|сІ|/1,2|бензоксаборинін-4-карбоксилат (сполука 25):
Н
Н р: но о Е ї Х о7то7то7То 25
РХМС: 676,0 (2мМаА11; "Н ЯМР (300 МГц, СОС») б 7,34 (да, -8,416,3 Гц, 1Н),6,744,9-90
Гц, 1Н), 5,99 (й, у - 5,4 Гц, 1Н), 5,86 (й, 9 - 5,7 Гц, 1Н), 4,98-4,92 (т, 1Н), 2,28-2,21 (т, 1Н), 1,37- 1,30 (т, 8Н), 0,69-0,61 (т, 1Н), 0,48-0,43 (т, 1Н); "Є ЯМР (282 МГц, СОС») б -117,4. (озЗ8) Бутаноїлоксиметил-(тан, 765)-5-фтор-2-гідрокси-Та, 7б-дигідро-1 Н- циклопропаїсІ/1,2|бензоксаборинін-4-карбоксилат (сполука 26):
Н
Н
«В. но о ЕЕ о ооо 26
РХМС: 340,0 МАНгОГ; "Н ЯМР (300 МГц, СОСІз) б 7,27 (19-60 Гц, 1Н), 6,67 (І, У - 9,0 Гц, 1Н), 5,94 (й, У - 3,0 Гу, 1Н), 5,87 (а, у - 3,0 Гц, 1Н), 2,41-2,36 (т, 2Н), 2,30-2,17 (т, 1Н), 1,73-1,61
Зо (т, 2Н), 1,30-1,25 (т, 1Н), 0,94 (ї, У - 7,5 Гц, ЗН), 0,67-0,57 (т, 1Н), 0,46-0,38 (т, 1Н); "РЕ (СОСіз», 282 МГц) 6 -117,6.
ІОЗЗ9І Циклопропоксикарбонілоксиметил-(тан,7р5)-5-фтор-2-гідрокси-1а, 7р-дигідро-1 Н- циклопропаї!їсІ(/1,2|бензоксаборинін-4-карбоксилат (сполука 27):
Н
Н но" Е ОО о ото 27
РХМС: 338,0 (М. НгОГ; "Н ЯМР (300 МГц, СОСІв) 6 7,14 1,9 -6,0 Гц, 1), 6,534, - 9,0 Гц, 1Н), 5,79 (9,9 - 3,0 Гц, 1Н), 5,69 (9, у - 3,0 Гц, 1Н), 2,30-2,17 (т, 1Н), 1,78-1,60 (т, 1Н), 1,16-1,00 (т, 2Н), 1,00-0,85 (т, 2Н), 0,58-0,60 (т, 1Н), 0,48-0,42 (т, 1Н); "Р (СОСіз, 282 МГц) 6 -11 7,6. 0340 Ацетоксиметил-(тан,705)-5-фтор-2-гідрокси-Та, 7р-дигідро-1 Н- циклопропаї!їсІ(/1,2|бензоксаборинін-4-карбоксилат (сполука 28):
Н
Н
«В. но о ЕЕ ОО ооо 28
РХМС: 317,0 |М-Ма|; "Н ЯМР (300 МГц, СОСІз) б 7,14 (1,9 -6,0 Гц, 1Н), 6,53 (1, У - 9,0 Гц, 1Н), 5,79 (9,9 - 3,0 Гц, 1Н), 5,69 (й, 9 - 3,0 Гц, 1Н), 2,30-2,17 (т, 1Н), 2,17 (в, ЗН), 1,30-1,25 (т, 1Н), 0,58-0,60 (т, 1Н), 0,48-0,42 (т, 1Н); "ЯМР (СОСІ», 282 МГц) 6 -117 4.
ІОЗА1І Етоксикарбонілоксиметил-(танв,705)-5-фтор-2-гідрокси-Та, 7р-дигідро-1 Н- циклопропа!|с|/1,2|бензоксаборинін-4-карбоксилат (сполука 29):
Н
Н
«В. но о Е Її о7то7то7 то 29
РХМС: 646,7 (2М-НІ; "Н ЯМР (300 МГц, СОСІв) б 7,14 1,9 -6,0 Гц, 1Н), 6,53, - 9,0 Гу, 1Н), 5,79 (9,9 - 3,0 Гу, 1Н), 5,69 (а, у) - 3,0 Гц, 1Н), 4,08 (4,4 -6,0 Гц, 1Н), 2,04-1,98 (т, 1Н), 1,41 (9 - 3,0 Гц, ЗН), 1,20-1,12 (т, 1Н), 0,51-0,41 (т, 1Н), 0,27-0,21 (т, 1Н); "Є ЯМР (СОСсіз», 282
МГц) 6 -117.2.
ІО342І Циклогексоксикарбонілоксиметил-(тан,705)-5-фтор-2-гідрокси-Та, 7р-дигідро-1 Н- циклопропаї!їсІ(/1,2|бензоксаборинін-4-карбоксилат (сполука 30):
Н
Н шов о7то7тото
РХМС: 754,7 (2М-НІ; "Н ЯМР (300 МГц, СОСІ») б 7,33 (ай, 9У1 15,0 Гц, 9 - 8,7 Гц, 1Н), 6,72 (ї,
У - 8,4 Гц, 1Н), 5,98 (а, У - 6,0 Гц, 1Н), 5,87 (д,9У -6,0 Гу, 1Н), 4,72-4,65 (т, 1Н), 2,25-2,19 (т, 30 0 2Н), 1,76-1,73 (т, 2Н), 1,56-1,45 (т, ЗН), 1,42-1,20 (т, 4Н), 0,67-0,61 (т, 1Н), 0,48-0,43 (т, 1Н); 19Є ЯМР (СОСІз, 282 МГц) 6 -117,6.
ІОЗ4ЗІ (2-«(диметиламіно)-2-оксоетилІ|-(тан,7р5)-5-фтор-2-гідрокси-Та, 7р-дигідро-1 Н-
циклопропаї!їсІ(/1,2|бензоксаборинін-4-карбоксилат (сполука 31):
Н
Н
«В. но (в) Е
М
В
31 (в)
РХМС: 308,0 МАНІ"; "Н ЯМР (300 МГц, СОСІз) б 7,34 (да,уУ -8,416,5 Гц, 1Н), 6,71 4,9 -9,0
Гц, 1ТН), 4,39 (й, у) - 13,68 Гц, 1Н), 4,24 (й, 9) - 13,6 Гц, 1Н), 3,10 (5, ЗН), 3,01 (в, ЗН), 2,21-2,15 (т, 1Н), 1,37-1,30 (т, 1Н), 0,69-0,61 (т, 1Н), 0,48-0,43 (т, 1Н); "ЕЕ ЯМР (282 МГц, СОСІз) 6 -117,4. (ОЗ441 Оксетан-3-ілоксикарбонілоксиметил-(тан,705)-5-фтор-2-гідрокси-Та, 7р-дигідро-1 Н- циклопропаї!їсІ(/1,2|бензоксаборинін-4-карбоксилат (сполука 32):
Н
Н
«В. Е рови; о7то7тосо 32
РХМС: 351,0 ІМ-НгОТ; "Н ЯМР (300 МГц, СОСІз) б 7,36 (ай, 91 -15,0 Гц, 9» - 8,7 Гц, 1Н), 6,74 (9-84 Гц, 1), 6,00 (а, -6,0 Гц, 1Н), 5,90 (а, 9 - 6,0 Гц, 1Н), 5,51-5,44 (т, 1Н), 4,94-4,89 (т, 1Н), 4,79-4,70 (т, 1Н), 2,04-1,98 (т, 1Н), 1,41 (1, 9 - 3,0 Гц, ЗН), 1,20-1,12 (т, 1Н), 0,51-0,41 (т, 1Н), 0,27-0,21 (т, 1Н); "Є ЯМР (СОСІ», 282 МГц) 6 -117,6. 0345 (5-Метил-2-оксо-1,3-діоксол-4-ілуметил-(тав,705)-5-фтор-2-гідрокси-Та, 7б-дигідро- 1Н-циклопропаї!сІ/1,2|бензоксаборинін-4-карбоксилат (сполука 33):
Н
Н но" б:о Е о) оо ві 7-о (о); 33
РХМС: 352,0 |МАН2гО|; "Н ЯМР (300 МГц, СОСІ») б 7,34 (1.9 -6,0 Гц, 1Н), 6,73 (19 -9,0 Гц, 1Н), 5,08 (5, 2Н), 2,22 (5, ЗН), 2,30-2,17 (т, 1Н), 1,41-1,31 (т, 1Н), 0,67-0,58 (т, 1Н), 0,46-0,38 (т, 1Н); "ЕЕ ЯМР (СОСІз, 282 МГц) 6 -117,5.
ІОЗА6І 1-Етоксикарбонілоксіетил-(тан,7р05)-5-фтор-2-гідрокси-Та, 7р-дигідро-1 Н- циклопропаї!їсІ(/1,2|бензоксаборинін-4-карбоксилат (сполука 34):
Н
Н но" о Т ) осо осо 34
Ко) РХМС: 356,0 МА. НгОЇ"; "Н ЯМР (300 МГц, СОСІЗз) 6 7,34-7,27 (т, 1Н), 6,73-6,68 (т, 1Н), 6,12- 5,96 (т, 1Н), 4,27-4,23 (т, 2Н), 2,22-2,17 (т, 1Н), 1,36 (ї, У - 6,0 Гц, ЗН), 1,41-1,31 (т, 1Н), 0,67-
0,58 (т, 1Н), 0,46-0,38 (т, 1Н); "Є ЯМР (СОСІ», 282 МГц) 6 -117,6, -117,8. 03471 (2-Етоксі-2-оксоетокси)карбонілоксиметил-(танв,705)-5-фтор-2-гідрокси-Та, 7б-дигідро- 1Н-циклопропаї!сІ/1,2|бензоксаборинін-4-карбоксилат (сполука 35):
Н
Н но" :о Е ОО о ото точ в) 35
РХ-МС: 382,8 (МАНІ; "Н ЯМР (300 МГц, СОСІв) б 7,33 (аа, 91 -6,0, дг - 3,0 Гц, 1Н), 6,73, - 9,0 Гц, 1ТН), 5,59 (й, у - 3,0 Гц, 1Н), 5,53 (й, У - 3,0 Гц, 1ТН), 4,41 (5, 2Н), 4,29-4,22 (т, 2Н), 2,26- 2,21 (т, 1Н), 1,38-1,33 (т, 1Н), 1,30 (ї, У - 3,0 Гц, ЗН), 0,68-0,63 (т, 1Н), 0,49-0,45 (т, 1); Е
ЯМР (СОСІ», 282 МГц) 6 -117,8.
ІОЗА8)І 2-Метоксіетоксикарбонілоксиметил-(тан,705)-5-фтор-2-гідрокси-Та, 7р-дигідро-1 Н- циклопропаї!їсІ(/1,2|бензоксаборинін-4-карбоксилат (сполука 36):
Н
Н но" бо Е ї о7со7о7 со 36
РХМС: 355,0 МАНІ; "Н ЯМР (300 МГц, СОСІз) б 7,34 (аа, 91 -6,0, 9Уг - 3,0 Гц, 1Н), 6,73 (І, У -9,3 Гц, 1Н), 5,99 (а, У -6,0 Гу, 1Н), 5,89 (а, У -6,0 Гц, 1Н), 4,39-4,36 (т, 2Н), 3,66-3,64 (т, 2Н), 3,39 (5, ЗН), 2,03-1,97 (т, 1Н), 1,40-1,33 (т, 1Н), 0,66-0,60 (т, 1Н), 0,47-0,43 (т, 1Н); "є ЯМР (СОСІз, 282 МГц) б -116,6.
ІО349| Тетрагідропіран-4-ілоксикарбонілоксиметил-(тан,705)-5-фтор-2-гідрокси-Та, 7р- дигідро-1Н-циклопропа|сІ/1,2|бензоксаборинін-4-карбоксилат (сполука 37):
Н
Н но" о Е О Іф; ооо 37
РХМС: 759,7 (2МНІ; "Н ЯМР (300 МГц, СОСІз) б 7,34 (аа, 9У1 15,0 Гц, 92 - 8,7 Гц, 1Н), 6,73 (9 - 8,4 Гц, 1Нн), 5,994, -6,0 Гц, 1Н), 5,89(а4,9 -6,0 Гц, 1Н), 4,91-4,86 (т, 1Н), 3,98-3,89 (т, 2Н), 3,58-3,51 (т, 2Н), 2,25-2,19 (т, 1Н), 2,03-1,97 (т, 2Н), 1,83-1,71 (т, 2Н), 1,40-1,33 (т, 1Н), 0,68-0,62 (т, 1Н), 0,47-0,44 (т, 1Н); "ЕЕ ЯМР (СОСІ», 282 МГц) 56 -117,6. 03501 (анв,705)-5-Фтор-2-гідрокси-Та, 7б-дигідро-1 Н-циклопропа|с|(1,2| бензоксаборинін-4-
Зо карбоніл|оксиметил-(2Н8)-1-ацетилпіролідин-2-карбоксилат (сполука 38):
Н
Н
«В 19) но о БЕ ОО
АЛ
"оо НО; 38
РХМС: 392,1 МАНІ; "Н ЯМР (300 МГц, СОСІз) 6 7,14, 9-60 Гц, 1), 6,531, - 9,0 Гц, 1Н), 5,79 (9,9 - 3,0 Гц, 1Н), 5,69 (й, у - 3,0 Гц, 1Н), 4,53-4,49 (т, 1Н), 3,70-3,60 (т, 1Н), 3,58-3,54 (т, 1Н), 2,30-2,32 (т, 1Н), 2,21-2,01 (т, 4Н), 2,12 (5, ЗН), 1,30-1,25 (т, 1Н), 0,58-0,60 (т, 1Н), 0,48-0,42 (т, 1Н); "Е ЯМР (СОСІ», 282 МГц) 5 -119,3.
І0351| Тетрагідропіран-4-карбонілоксиметил-(тан,7р5)-5-фтор-2-гідрокси-1а, 7р-дигідро-1 Н- циклопропаї!їсІ(/1,2|бензоксаборинін-4-карбоксилат (сполука 39):
Н
Н но" б:о ЕЕ ОО (в) 39
РХМС: 728,0 (2М-НІ; "Н ЯМР (300 МГц, СОСІз) б 7,33 (аа, 91 -6,0, 92 - 3,0 Гу, 1Н), 6,73 (ї, У - Гц, 1Н), 5,59 (а, У-6,0 Гц, 1Н), 5,53 (а, у - 6,0 Гу, 1Н), 3,95-3,91 (т, 2Н), 3,46-3,37 (т, 2Н), 2,64- 2,59 (т, 1Н), 2,26-2,21 (т, 1Н), 1,72-1,60 (т, 4Н), 1,38-1,33 (т, 1Н), 0,67-0,58 (т, 1Н), 0,46-0,38 (т, 1Н); "ЕЕ ЯМР (СОСІ», 282 МГц) 6 -114,6.
ІОЗ521 2-Ацетоксіетоксикарбонілоксиметил-(тан,7р5)-5-фтор-2-гідрокси-1а, 7р-дигідро-1 Н- циклопропаї!їсІ(/1,2|бензоксаборинін-4-карбоксилат (сполука 40):
Н
Н но" б:о Е ї в) о7толтото т 40 о
РХМС: 763,99І12М-НІ; "Н ЯМР (300 МГц, СОСІв) б 7,14(1,9-6,0 Гц, 1), 6,531,9 -9,0 Гц, 1Н), 5,79 (а, - 3,0 Гу, 1Н), 5,69 (й, - 3,0 Гц, 1Н), 4,41 (1, 9) - 3,9 Гц, 1Н), 4,32, 9 - 3,9 Гц, 1Н), 2,30-2,17 (т, 1Н), 1,30-1,25 (т, 1Н), 0,58-0,60 (т, 1Н), 0,48-0,42 (т, 1Н); "ЕЕ ЯМР (СОСі», 282
МГц) 6 -116,9.
ІОЗ5ЗІ (2-«"Диметиламіно)-2-оксоетокси)Їкарбонілоксиметил-(тан,7р5)-5-фтор-2-гідрокси-
Та,7р-дигідро-1Н-циклопропа|с|/1,2|бензоксаборинін-4-карбоксилат (сполука 41):
Н
Н
«В но Е ї
М обтолтототрх 41 ів)
Ко) РХМС: 399,05 |МАНгО|; "Н ЯМР (300 МГц, СОС») б 7,31 (аа, 91 -6,0, 92 - 3,0 Гц, 1Н), 6,71 (ї,
У -9,3 Гу, 1Н), 6,03 (а, У -12,0 Гц, 1Н), 5,94 (й, У -12,0 Гц, 1Н), 4,81 (5, 2Н), 3,02 (5, ЗН), 2,98 (5,
ЗН), 2,23-2,17 (т, 1Н), 1,40-1,33 (т, 1Н), 0,66-0,60 (т, 1Н), 0,47-0,43 (т, 1Н); "є ЯМР (СОСсі», 282
МГц) 6 -118,2.
ІОЗ541 (2-Ацетоксіацетил)оксиметил-(тан,705)-5-фтор-2-гідрокси-Та, 7б-дигідро-1 Н- циклопропаї|сІП1,2|бензоксаборинін-4-карбоксилат (сполука 42)
Н
Н
«В. но о Е ОО о ото о о) 42
РХМС: 703,90 (2М.АНІ"; "Н ЯМР (300 МГц, СОСІв) б 7,33 (1,9 -6,0 Гц, 1Н), 6,724, 9 - 9,0 Гц, 1Н), 6,01 (9,9 - 3,0 Гу, 1), 5,94 (й, 9 - 3,0 Гц, 1Н), 4,70 (5, 1Н), 2,21 (5, ЗН), 2,23-2,19 (т, 1Н), 1,41-1,31 (т, 1Н), 0,67-0,58 (т, 1Н), 0,46-0,38 (т, 1Н). "Є ЯМР (СОСІ», 282 МГц) 6 -117,8.
ІОЗ55І (2-Метоксіацетил)оксиметил-(тан,765)-5-фтор-2-гідрокси-Та, 7б-дигідро-1 Н- циклопропаї!їсІ(/1,2|бензоксаборинін-4-карбоксилат (сполука 43):
Н
Н р: но о ЕЕ о в) 43
РХМС: 647,7 |2МАНІ"; "Н ЯМР (300 МГц, СОСІз) б 7,33 (1, 9 -6,0 Гц, 1Н), 6,72, -9,0 Гц, 1нН), 6,04 (а,94- 3,0 Гц, 1Н), 6,01 (а, 9 - 3,0 Гц, 1Н), 4,11 (5, ЗН), 3,47 (5, 2Н), 2,30-2,17 (т, 1Н), 1,35-1,34 (т, 2Н), 0,67-0,58 (т, 1Н), 0,46-0,38 (т, 1Н); "Е ЯМР (СОСІ», 282 МГц) 6 -116,9.
ПРИКЛАД 26. ПОТЕНЦІЮВАННЯ АЗТРЕОНАМУ 0356) Активність та спектр дії інгібіторів ВД-лактамаз (ВІ І5) визначали шляхом оцінки їх потенціюючої активності у відношенні азтреонаму в аналізі потенціювання з титруванням дози із застосуванням штамів різних бактерій, які стійкі до азтреонаму через експресію різних р- лактамаз. Азтреонам являє собою монобактамний антибіотик і гідролізується більшістю бета- лактамаз, які відносяться до класу А або С (але не класу В або ОБ). Ефект потенціювання відзначали як здатність сполук ВІ! інгібувати ріст у присутності субінгібуючої концентрації азтреонаму. Значення мінімальної інгібуючої концентрації (МІК, МІС5) для випробовуваних штамів варіювалися від 64 мкг/мл до »128 мкг/мл. Азтреонам був присутній в середовищі для випробувань в концентрації 4 мкг/мл. Сполуки випробовували в концентраціях не більше 40 мкг/мл. В зазначеному аналізі активність сполук була наведена у вигляді мінімальної концентрації ВІЇ, необхідної для інгібування росту бактерій у присутності 4 мкг/мл азтреонаму
Зо (МРС). В таблиці 2 зведені дані з активності ВІЇ у відношенні потенціювання азтреонаму (МРСФа) для різних штамів з надекспресією бета-лактамаз класу А (ЕЗВІ і КРОС) і класу С.
Також представлена МІК азтреонаму для кожного штаму.
Таблиця 2. Активність ВІ І5 у відношенні потенціювання азтреонаму проти штамів, що експресують ферменти класу А та класу С.
Таблиця 2 сш е |в) нр|тш|нвоі вон» азтреонаму 2128 2128 2128 64 128 2128 64 2128 (мкг/мл)
АЛ АЛ АЛ АЛ А/Т А/Т А/Т
СтХ-М-14ІСТХ-М-15І 5НМУ-5 | 5НУ-12 | ТЕМ-10| КРО-2 ЕСІТ002 | СМУ-6
КРІО005 | КРІ009 | ес308 | КРІОТО | ес302 | КРІО04 ЕС1010 76 2 12171212 21:17: 8 | хх | хх | хх! х хх 7И573З8 1 м мм хм ххх кислота
Х - МРСоа « 5 мкг/мл
У Е 5 мкг/мл « МРС х 20 мкг/мл 7 - МРСдооа » 20 мкг/мл
ПРИКЛАД 27. ПОТЕНЦІЮВАННЯ ТИГЕМОНАМУ
ІО357| Вибрані інгібітори рД-лактамаз також випробовували на їхню здатність потенціювати монобактамний антибіотик тигемонам. Ефект потенціювання відзначали як здатність сполук ВІ інгібувати ріст у присутності субінгібуючої концентрації тигемонаму. Значення МІК для випробовуваних штамів варіювалися від 16 мкг/мл до »64 мкг/мл. Тигемонам був присутній в середовищі для випробувань в концентрації 4 мкг/мл. Сполуки випробовували в концентраціях не більше 40 мкг/мл. В зазначеному аналізі активність сполук була наведена у вигляді мінімальної концентрації ВІЇ, необхідної для інгібування росту бактерій у присутності 4 мкг/мл азтреонаму (МРС). В таблиці З зведені дані з активності ВІЇ у відношенні потенціювання тигемонаму (МРС) для різних штамів з надекспресією бета-лактамаз класу А (ЕЗВІ) та класу
С. Також представлена МІК тигемонама для кожного штаму.
Таблиця 3. Активність Ві І5 у відношенні потенціювання тигемонаму проти штамів, що експресують ферменти класу А та класу С.
Таблиця З ее Нв ШИ ПЕ ШИ ПЕС НЕО НО тигемонама »64 »64 »64 »64 »64 32 16 (мкг/мл)
ТІВ МРС» | ТІ МРС. ме ТІ МРС мРе ТІС МРСА ТІ МРС4
Сполука | СТХ-МА14| СТХ-МАЯ5| сдуб ЗНМЯ2 | тТЕМЯО|Ї вСІ1002 сМУ-6
КРІОО5 КР1О09 КР1О1О0 ЕСТО10 ес3о8 есзог 76 ЇЇ 2 12171212 хи 1 2:2 7886 Її м | хх | ххх хх хх 7733 1 2 121721 1:21 хх кислота
Х - МРСоха « 5 мкг/мл
М Е 5 мкг/мл « МРСдва х 20 мкг/мл 7 - МРСдооа » 20 мкг/мл
ПРИКЛАД 28. ПОТЕНЦІЮВАННЯ БІАПЕНЕМУ
ІЇО358| Інгібітори В-лактамаз також випробовували на їхню здатність потенціювати карбапенем біапенем проти штамів, що продукують карбапенемази класу А (КРОС) та класу Ю (ОХА-48). Ефект потенціювання відзначали як здатність сполук ВІ І інгібувати ріст у присутності субінгібуючої концентрації біапенему. МІК біапенему для випробовуваних штамів становила 16- 32 мкг/мл. Біапенем був присутній в середовищі для випробувань в концентрації 1 мкг/мл.
Сполуки випробовували в концентраціях не більше 40 мкг/мл. В зазначеному аналізі активність сполук була наведена у вигляді мінімальної концентрації ВІЇ, необхідної для інгібування росту бактерій у присутності 1 мкг/мл біапенему (МРСаеі). В таблиці 4 зведені дані з активності ВІ! у відношенні потенціювання біапенему (МРСае!ї) для двох штамів з надекспресією карбапенемаз класу А (КРОС) та класу ОЮ (ОХА-48). Також представлена МІК біапенему для кожного штаму.
Таблиця 4. Активність ВІ І5 у відношенні потенціювання біапенему проти штамів, що експресують карбапенемази класу А (КРОС) або класу О (ОХА-48).
Таблиця 4 (мкг/мл)
КРО-2 КР1086 МОМ-1 МІМ-1 261 111111111712411111171241112 81 Г11х1Г11х1Гх їх 81 11х111х111141111112 кислота
Х - МРСаз « 5 мкг/мл
М Е 5 мкг/мл « МРСаез «х 20 мкг/мл 7 - МРСаз » 20 мкг/мл
ПРИКЛАД 29. ПОТЕНЦІЮВАННЯ МЕРОПЕНЕМУ
ІЇО359| Інгібітори В-лактамаз також випробовували на їхню здатність потенціювати карбапенем меропенем проти штамів Асіпе(орасіег Баштаппії, що продукують карбапенемази класу Ю (ОХА-23 й ОХА-72). Ефект потенціювання відзначали як здатність сполук ВІ інгібувати ріст у присутності субінгібуючої концентрації меропенему. МІК меропенему для випробовуваних штамів становила від 32 до »64 мкг/мл. Меропенем був присутній в середовищі для випробувань в концентрації 8 мкг/мл. Сполуки випробовували в концентраціях не більше 20 мкг/мл. В зазначеному аналізі активність сполук була наведена у вигляді мінімальної концентрації ВГ, необхідної для інгібування росту бактерій у присутності 8 мкг/мл меропенему (МРСаез). В таблиці 5 зведені дані з активності ВІЇ у відношенні потенціювання меропенему (МРОСоаев) для двох штамів з надекспресією карбапенемаз ОХА-72 й ОХА-23. Також представлена МІК меропенему для кожного штаму.
Таблиця 5. Активність ВІЇ5 у відношенні потенціювання меропенему проти штамів
Асіпегорасіег баштаппії, що експресують карбапенемази класу Ю
Таблиця 5
МРМ МРС» АВ1О54 6141114 вх нини
Х - МРСаз « 5 мкг/мл
М Е 5 мкг/мл « МРСаез «х 20 мкг/мл 7 - МРСаз » 20 мкг/мл н/в - не визначено
ПРИКЛАД 30. ІНГІБУЮЧА АКТИВНІСТЬ
ІО360О| Значення К; для інгібування очищених ферментів класу А, С і О визначали спектрофотометрично із застосуванням нітроцефіну в якості субстрату-репортера. Очищені ферменти змішували з інгібіторами в різних концентраціях у реакційному буфері та витримували протягом 10 хв при кімнатній температурі. Додавали нітроцефін і реєстрували профілі розщеплення субстрату при 490 нм кожні 10 сек протягом 10 хв. Результати зазначених експериментів представлені в таблиці 6. Зазначені експерименти підтвердили, що описані сполуки є інгібіторами з широким спектром активності у відношенні різних Д-лактамаз.
Таблиця 6. Активність Ві І5 (Кі, мкм) у відношенні інгібування розщеплення нітроцефіну очищеними ферментами класуА, Сір
Таблиця 6
Кі . ! ! ! ! (стх- Кі вну Кі СЕМ: Кі(КРС- Кі (Ре8, КІ Ева: Кі хх Кі их кі (мім-
Сполука МСЕ МСЕ), МСЕ), 2, МОР), МСЕ), МОВ МСЕ), МСЕ), 1, МОБ), ), МКМ МКМ МКМ
МКМ МКМ МКМ МКМ МКМ МКМ
76 1211 м|х ххх "їх 78 | хХ| нв | х | х | х | х | х хх. 79 | нв | нв | Х | Х | х | мМ | х х/ 72. кислота
Х-АКіх01 мМ
М 2ОМ1 МКМ « К; х 1 мМ 24 -Кі» 1 мМ н/в - не визначено 0361 Значення К; для інгібування очищених ферментів класу В МОМ-1 й ІМР-1 визначали спектрофотометрично із застосуванням іміпенему в якості субстрату-репортера. Очищені ферменти змішували з інгібіторами в різних концентраціях у реакційному буфері та витримували протягом 10 хв при кімнатній температурі. Додавали іміпенем і реєстрували профілі розщеплення субстрату при 294 нм кожні 30 секунд протягом 30 хвилин при 37"С.
Результати зазначених експериментів представлені в таблиці 7. Зазначені експерименти додатково підтвердили, що описані сполуки мають здатність інгібувати карбапенемазну активність метало-бета-лактамаз.
Таблиця 7. Активність Ві І5 (Кі, мкм) у відношенні інгібування розщеплення іміпенему очищеними ферментами класу В МОМ-1 й ІМР-1
Таблиця 7 ниинижиншинннбжнннннншлишшшн 8111111 Її 9111
Х-АКіх01 мМ
М 2ОМ1 МКМ « К; х 1 мМ 24 -Кі» 1 мМ
ПРИКЛАД 31. МЕХАВ-ОРАМ-ЗАЛЕЖНИЙ ЕФЛЮКС ВІ І5 (0362) Також оцінювали ефлюкс Ві І5 з Рзендотопах аегидіпозха за допомогою ефлюксного насоса МехАВ-ОргМм. Плазміду, що експресує ген, який кодує КРО-2, вводили в два штами Р. аегидіпоха, РАМ1032 і РАМ1154, у яких надекспресувалися або був відсутній МехАВ-ОргМ, відповідно. Внаслідок експресії КРО-2 обидва штами ставали стійкими до біапенему. Біапенем не підданий ефлюксу в Р. аегидіпозха, й обидва штами мали однакову МІК біапенему, що становила 32 мкг/мл. Визначали активність ВІІ5 у відношенні потенціювання біапенему у випадку зазначених штамів. Активність визначали як здатність ВІ І знижувати МІК біапенему в 64 рази, з 32 мкг/мл до 0,5 мкг/мл, або МРСва«. Визначали відношення значень МРСвє для кожного ВІ! у випадку РАМ10О32/КРОС-2 (у високому ступені здатного до ефлюксу) і
РАМІ1154/КРО-2 (нездатного до ефлюксу) для одержання показника ефлюкса (ПЕ), представленого в таблиці 8.
Таблиця 8. МехАВ-Орг/М-залежний ефлюкс ВІ І5 із Р. Аегидіпоза
Таблиця 8 ше іш я
Сполука КРО-2 КРО-2 06111111 77717171 нв7777717171717171снв 81111112 11111125. 1111 2 811111111111111мо 1 177111111125....17771180 н/в - не визначено 0363) Зазначені експерименти продемонстрували, що на описані сполуки ефлюксний насос
МехАВ-ОргМ діє, виводячи їх з Р. аєгидіпоза, в різному ступені, і що ефлюкс, опосередкований
МехАВ-ОргМм, можна було подолати.
ПРИКЛАД 32: СТАБІЛЬНІСТЬ ПРОЛІКІВ СПОЛУКИ 13 В СИРОВАТЦІ ЛЮДИНИ
І0364| Швидкість гідролізу для декількох проліків сполуки 13 оцінювали іп міго шляхом вимірювання їх стабільності в сироватці людини та мікросомах печінки людини. 0365) Всі експерименти зі стабільності в сироватці проводили шляхом аліквотування 10 мкл випробовуваної сполуки в концентрації 500 мкг/мл (10-кратна кінцева концентрація) в суміші 95:5 об./06б. вода:ацетонітрил у пробірки Еррепдогї об'ємом 1,5 мл. Для кожної пробірки призначали конкретний момент часу: 0, 5, 10 або 30 хвилин. Потім пробірки нагрівали до 377С на водяній лазні разом із сироваткою людини (Віогесіатаціоп5) в окремій пробірці. Активність сироваткової естерази для кожної застосовуваної партії сироватки встановлювали шляхом аналізу не родинних складному ефіру проліків в якості контролю. Для запуску реакції у пробірки для всіх моментів часу додавали 90 мкл сироватки із застосуванням піпетки для багаторазового дозування з доведенням тим самим кінцевої концентрації випробовуваної сполуки до 50 мкг/мл і кінцевої концентрації ацетонітрилу до 0,595 об./06б. В кожний момент часу реакцію зупиняли та сироваткові білюи осаджували шляхом додавання рівного об'єму холодного ацетонітрилу, що містив 25 мкг/мл диклофенаку в якості внутрішнього стандарту. Суміш струшували, після чого центрифугували протягом 5 хвилин при 15000 об/хв. Потім 50 мкл надосадової рідини поєднували з 100 мкл води у віалі для ВЕРХ з жовтого скла, що містила скляну вставку, і 10,0 мкл зазначеної суміші вводили в систему ВЕРХ.
ІЇО36б| Аналіз зразків для експериментів зі стабільності в сироватці проводили із застосуванням бінарного насоса для ВЕРХ Адіїепі 1100, забезпеченого діодно-матричним детектором, установленим для контролю поглинання при 286 нм (ширина смуги 8 нм). Поділу досягали на колонці Умаїег5 ХВгідде ВЕН 5піеїа 2,1х50 мм із частинками 5 мкм і захисній колонці
Рпепотепех (зетіпі із застосуванням швидкості потоку 400 мкл/хв із 0,195 розчином трифтороцтової кислоти у воді для рухомої фази А і 0,195 розчином трифтороцтової кислоти в метанолі для рухомої фази В. Початкові умови являли собою 8095 рухомої фази А, 2095 рухомої фази В із градієнтом б9Уо у хвилину до 8095 В через 10 хвилин з наступним повторним врівноважуванням при початкових умовах. Зразки аналізували разом з відповідними холостими пробами для забезпечення специфічності.
І0367| Хроматограми перевіряли на появу активного лікарського засобу (сполуки 13), щоб переконатися, що випробовувана сполука перетворювалася в активну. Швидкість активації визначали шляхом контролю концентрації випробовуваної сполуки в такий спосіб. Площу піка для аналізованої сполуки ділили на площу піка для внутрішнього стандарту з одержанням відношення площ. Відношення площ для кожного моменту часу ділили на відношення площ для моменту часу 0 з одержанням відсотка, що залишився в кожний момент часу. Наносили на графік значення натурального логарифма відсотка, що залишився залежно від часу в Місго5ой
Ехсеї і проводили через них пряму, отриману методом лінійної регресії. Період напіввиведення для кожної випробовуваної сполуки оцінювали шляхом розподілу натурального логарифма 2 на тангенс кута нахилу прямої, отриманої методом лінійної регресії. Відсоток, що залишився, для кожної випробовуваної сполуки й обчислений період напіввиведення представлені в таблиці 9 нижче.
Таблиця 9. Швидкість активації проліків сполуки 13 в сироватці людини при концентрації проліків 50,0 мкг/мл
Таблиця 9
Розрахунковий до від вихідного|о від вихідногої9о від вихідного| 95 від вихідного період відношення відношення відношення відношення напіввиведення
Мо сполуки ї ї Щі Щі - площ при 1-0 | площ при 1-5 | площ при Ї-10 | площ при 1-30 (хвилини) (округлений хв хв хв хв до найближчого цілого значення) 93 | 100 | 484 | 154 | 0 | 4 42 17771вю 11291 Ї11ви1 11101113 43 | лю | 5856 | 345 | 29 | 6
ПРИКЛАД 33: СТАБІЛЬНІСТЬ ПРОЛІКІВ СПОЛУКИ 13 В МІКРОСОМАХ ПЕЧІНКИ ЛЮДИНИ (НІМ)
ІО368| Всі експерименти зі стабільності в мікросомах проводили шляхом розведення випробовуваної сполуки до 2,00 мкМ (2-кратна кінцева концентрація) у 50 мМ рн 7,4 калій- фосфатному буфері, що містив 3,3 мМ Масі». Потім 50 мкл зазначеного розчину розділяли на аліквоти у пробірки Еррепадогії об'ємом 1,5 мл, по дві на кожний момент часу для чотирьох конкретних моментів часу: 0, 5, 10 ї 30 хвилин. Тим часом розчин мікросом печінки людини
Зо (ХепоТесп, ІЇ/С) в концентрації 20,0 мг/мл розбавляли до 1,00 мг/мл (2-кратна кінцева концентрація). Активність естерази для кожної застосовуваної партії мікросом установлювали шляхом аналізу не родинних складному ефіру проліків в якості контролю. Потім обидві пробірки
Еррепдойї для кожного моменту часу та розведені мікросоми печінки нагрівали до 37"С на водяній лазні. Не додавали ніяких кофакторів (наприклад, МАОРН), щоб гарантувати протікання тільки гідролітичних реакцій, а не реакцій, опосередкованих іншими кофактор-залежними ферментами (наприклад, ферментами СУР450).
ІО369| Для запуску реакції у пробірки для всіх моментів часу додавали 50 мкл розведених мікросом печінки людини із застосуванням піпетки для багаторазового дозування з доведенням тим самим кінцевої концентрації випробовуваної сполуки до 1,00 мкМ і кінцевої концентрації мікросом печінки людини до 0,500 мг/мл. В кожний момент часу реакцію зупиняли та білки осаджували шляхом додавання 200 мкл суміші 10:45:45 об./06б./06. вода:метанол:ацетонітрил, що містила не родинні складному ефіру проліки в концентрації 250 нг/мл в якості внутрішнього стандарту. Отриману суміш струшували та центрифугували протягом 5 хвилин при 15000 об/хв, після чого 100 мкл надосадової рідини переносили в 96-ямковий планшет і поєднували з 500 мкл води в рамках підготовки до аналізу на РХМС.
ІО370| Аналіз зразків для експериментів зі стабільності в мікросомах проводили із застосуванням введення 20,0 мкл в автодозатор ГЕАР РАЇ з бінарним насосом для ВЕРХ
Адіепі 1100, з'єднаним з мас-спектрометром АВ 5сіех 3200 ОТгар. Поділу досягали на колонці
Умаїего5 ХВгідде ВЕН 5ЗпПіейа 2,1х50 мм із частинками 5 мкм і захисній колонці Рпепотепех Сетіпі із застосуванням швидкості потоку 400 мкл/хв із 0,195 розчином мурашиної кислоти у воді для рухомої фази А і 0,195 розчином мурашиної кислоти в ацетонітрилі для рухомої фази В.
Градієнт регулювали в міру необхідності з одержанням бажаного дозволу та часу прогону.
Детектування проводили у позитивному режимі; параметри джерела та критерії вибору батьківських-дочірніх іонів вибирали в міру необхідності для кожної сполуки, щоб досягти відповідної межі детектування та відношення сигнал/шум. Зразки аналізували разом з відповідними холостими пробами для забезпечення специфічності.
ІО371| Швидкість гідролізу для кожних проліків визначали шляхом контролю концентрації випробовуваної сполуки в такий спосіб. Площу піка для аналізованої сполуки ділили на площу піка для внутрішнього стандарту з одержанням відношення площ. Відношення площ для кожної з двох повторностей в кожний момент часу ділили на відношення площ для моменту часу 0 з одержанням відсотка, що залишився в кожний момент часу. Наносили на графік значення натурального логарифма відсотка, що залишився залежно від часу для всіх повторностей в
Місгозой ЕхсеІ і проводили через них пряму, отриману методом лінійної регресії. Період напіввиведення для кожної випробовуваної сполуки оцінювали шляхом розподілу натурального логарифма 2 на тангенс кута нахилу прямої, отриманої методом лінійної регресії. Відсоток, що залишився, для кожної випробовуваної сполуки й обчислений період напіввиведення представлені в таблиці 10 нижче.
Таблиця 10. Швидкість активації проліків сполуки 13 в 0,500 мг/мл мікросом печінки людини при концентрації проліків 1,00 мкМ
Таблиця 10
Середній 95 | Середній 90 Середній зв Розрахунковий період від вихідногоівід вихідного ВІД Середній 95 від напіввиведення
Мо сполуки | відношення | відношення відношення вихідного відношення | (хвилини) (округлений площ при 1-0 площ при площ при площ при ї-30 хв |до найближчого цілого хв 155 хв Щ значення) 1-10 хв 43 | лою | 644 | 446 | 06 2 щЩ | 4
Claims (58)
1. Сполука, що має структуру формули Іс або Іс, або її фармацевтично прийнятна сіль, вякій й Пюте еКя ше й з НЕ Кон й ни ши в? тю У й ЗЕ М «7 м ! Й а є ей -Е т ща Ш не ліс Зо В2 ї ЕЗ разом з атомами, до яких вони приєднані, утворюють конденсоване кільце або кільцеву систему, вибрану з групи, що складається з Сз.7циклоалкілу та 3-10-членного гетероциклілу, кожний з яких незаміщений або заміщений одним або більше Б», їі кожний з КК" ї К7 незалежно вибраний з групи, що складається з Н, аміно, галогену, ціано, гідрокси, незаміщеного або заміщеного Сівалкілу, незаміщеного або заміщеного Сівгалогеналкілу, незаміщеного або заміщеного С:і-валкокси, незаміщеного або заміщеного Сівгалогеналкокси, незаміщеного або заміщеного (С|і-валкоксі)Сівалкілу, незаміщеного або заміщеного Сг-оалкенілу, незаміщеного або заміщеного Сг-оалкінілу, незаміщеного або заміщеного Сз-карбоциклілу, незаміщеного або заміщеного 3-10-членного гетероциклілу, незаміщеного або заміщеного Св-лоарилу, незаміщеного або заміщеного 5-10-ч-ленного гетероарилу, незаміщеного або заміщеного (Сз-карбоцикліл)С:і-валкілу, незаміщеного або заміщеного (3-10-членного гетероцикліл)Сі-валкілу, незаміщеного або заміщеного (Св-іосарил) Сі-валкілу, (Свлоарил)С:і-єалкокси, незаміщеного або заміщеного (5-10--ленного гетероарил) С:-валкілу, ацилу, С-карбокси, О-карбокси, С-амідо, М-амідо, 5-сульфонамідо, М-сульфонамідо, -58е, -Ф(ОХСНг)юозеНе, -С(ОХСН2)ізВУ, -МВІС(О)МАНе, 0 -МАЗ(О)2МАЯе, -С(-МА2)Ае, ОС- б(-МАе)МмВ'Ве, МА'СВУ-МНе), -МАС(-МАе)МВиВ», -(ОХСНг) з 8: ії -МВ'Є(О2МА ОВУ; або
В: являє собою -У5-(СНг)-О;
Ї являє собою ціле число, що становить 0 або 1;
С вибраний з групи, що складається з Н, аміно, галогену, ціано, гідрокси, незаміщеного або заміщеного С:-валкілу, незаміщеного або заміщеного С:-вєгалогеналкілу, незаміщеного або заміщеного С:-вєалкокси, незаміщеного або заміщеного С:-галогеналкокси, незаміщеного або заміщеного (С:-валкоксі)С:-валкілу, незаміщеного або заміщеного Сг-оалкенілу, незаміщеного або заміщеного Сг-салкінілу, незаміщеного або заміщеного Сз7карбоциклілу, незаміщеного або заміщеного 3-10-членного гетероциклілу, незаміщеного або заміщеного Св-лоарилу, незаміщеного або заміщеного 5-10-членного гетероарилу, незаміщеного або заміщеного
(Сз--карбоцикліл)Сієалкілу, незаміщеного або заміщеного (3-10--ленного гетероцикліл) Сівалкілу, незаміщеного або заміщеного (Св-лоарил)С:-валкілу, (Св-сарил)С:-валкокси, незаміщеного або заміщеного (5-10--ленного гетероарил)С:-валкілу, ацилу, С-карбокси, О- карбокси, С-амідо, М-амідо, З-сульфонамідо, М-сульфонамідо, -5Н82, -С(ОХСНг)озеНВе, - С(ОХ(СНг) ів, -МВ'С(О)МА Ве, -МА'Б(О)2Мв'Ве, -С(-МвАе)Ве, -С(-МАе)МВ'Ня, -МВ'СВЯ-МН), -
МмвіС(-МАг)МА Не, -(ОХСНг)1-з Ве ї -МА'6(О)2гМА ОН; кожний .), Ї, М незалежно являють собою СЕ: або М (азот);
ВУ вибраний з групи, що складається з -С(ФО)ОК й ізостеру карбонової кислоти; Е вибраний з групи, що складається з Н, Сі-залкілу, -СВ'ЄВПОС(О)Сісалкілу, -«СА'НпОС(О) Сз-карбоциклілу, -«СВ'ЄД"ТОС(О)(3-7-ч-ленного гетероциклілу), -«СА'ЄАПОС(О)Сг-валкоксіалкілу, -
СА'ВпПОС(О)ОС. залкілу, -СВ'ЄВПОС(О)ОСз карбоциклілу, --СВ'ЯДПТОС(О0)О(3-7-членного гетероциклілу), -СВ'ЄА"ПОС(О)Сг-валкоксіалкілу, -СВ'ЄАПОС(О)Св-оарилу, -СА"В"ОС(О) Свлоарилу, -СВ'ЄВ"С(О)МАЗА", 0/-СА'єВПпОС(ОО(СНг) з С(О)МАЗАМ, 0 -сСВ'ВЯТОСОЮ (СнНг)23ОС(О) С. -лалкілу,
-СВ'ЄВПОС(О)О(СНг) і 3 С(О)ОС. лалкілу, Зо НИ: ви щої -СВВПОС(О (СН) зС(О)ОС: лалкілу та Мк В" вибраний з групи, що складається з -ОН і незаміщеного або заміщеного С:-валкокси; кожний Ко ії К" незалежно вибрані з групи, що складається з Н, незаміщеного або заміщеного Сі-алкілу, незаміщеного або заміщеного Сз.7карбоциклілу, незаміщеного або заміщеного 3-10-
членного гетероциклілу, незаміщеного або заміщеного Свлоарилу та незаміщеного або заміщеного 5-10-членного гетероарилу;
В"? вибраний з групи, що складається з водню, аміно, галогену, ціано, гідрокси, незаміщеного або заміщеного С.і-валкілу, незаміщеного або заміщеного С:-вєгалогеналкілу, незаміщеного або заміщеного С:-вєалкокси, незаміщеного або заміщеного С:-галогеналкокси, незаміщеного або заміщеного (С:-валкоксі)С:-валкілу, незаміщеного або заміщеного Сг-салкенілу, незаміщеного або заміщеного Сг-салкінілу, незаміщеного або заміщеного Сз7карбоциклілу, незаміщеного або заміщеного 3-10-членного гетероциклілу, незаміщеного або заміщеного Св-лоарилу, незаміщеного або заміщеного 5-10-членного гетероарилу, незаміщеного або заміщеного (Сз--зкарбоцикліл)Сієалкілу, незаміщеного або заміщеного (3-10--ленного гетероцикліл)
Сівалкілу, незаміщеного або заміщеного (Св-лоарил)С:-валкілу, (Св-сарил)С:-валкокси, незаміщеного або заміщеного (5-10--ленного гетероарил)С:-валкілу, ацилу, С-карбокси, О- карбокси, С-амідо, М-амідо, 5-сульфонамідо, М-сульфонамідо, сульфгідрилу, -С(О)(СНг)оз5Не, - С(ОХ(СНг) ів, -МВ'С(О)МА Ве, -МА'Б(О)2Мв'Ве, -С(-МвАе)Ве, -С(-МАе)МВ'Ня, -МВ'СВЯ-МН), - МмАС(-МАгМВ'В», -(О(СНг) зве, -МА'(О)2МА ОВ і -««СНг)р-У9-(СНг)ак;
кожний з КЗ ії К"" незалежно вибрані з групи, що складається з Н, незаміщеного або заміщеного Сівалкілу, незаміщеного або заміщеного Сз.7карбоциклілу, незаміщеного або заміщеного 3-10- членного гетероциклілу, незаміщеного або заміщеного Свлоарилу та незаміщеного або заміщеного 5-10-членного гетероарилу;
В": являє собою незаміщений або заміщений С -валкіл;
Уг являє собою -О- або-5-;
УЗ являє собою -ОН або -5Н; У вибраний з групи, що складається з -ОН і незаміщеного або заміщеного С:-валкокси; У» відсутній; Ууб вибраний з групи, що складається з -5-, -5(0)-, -5(0)2-, -О-, -СВ/ВО- і -МВ'-; К вибраний з групи, що складається з С-амідо; М-амідо; 5-сульфонамідо; М-сульфонамідо; - МАС(О)МВВе; -МА'Б(О)2МВ'Не; -С(-М8е)В8е; -С(-МвеМА Ве; -МВ'СВУ-МНАе);. -МАС(-МАе)МВ А; Сі-алкілу, незаміщеного або заміщеного 1-2 замісниками, вибраними з групи, що складається з С:-«алкокси, аміно, галогену, С-амідо та М-амідо; Св-оарилу, незаміщеного або заміщеного 1-2 замісниками, вибраними з групи, що складається з Сі-залкілу, Сі--алкокси, аміно, галогену, С- амідо та М-амідо; Сз/карбоциклілу, незаміщеного або заміщеного 1-2 замісниками, вибраними з групи, що складається з Сі-алкілу, Сі-4-алкокси, аміно, галогену, С-амідо та М-амідо; 5-10- членного гетероарилу, незаміщеного або заміщеного 1-2 замісниками, вибраними з групи, що складається з Сі-алкілу, Сі-алкокси, аміно, галогену, С-амідо та М-амідо; і 3-10-ч-ленного гетероциклілу, незаміщеного або заміщеного 1-2 замісниками, вибраними з групи, що складається з С:-залкілу, Сі-4«лкокси, аміно, галогену, С-амідо та М-амідо; кожний з В, ВУ, Ве, Вії Во незалежно вибрані з групи, що складається з Н, галогену, незаміщеного або заміщеного Сі-4залкілу, незаміщеного або заміщеного Сз.7карбоциклілу, незаміщеного або заміщеного 3-10-членного гетероциклілу, незаміщеного або заміщеного Св-оарилу та незаміщеного або заміщеного 5-10-членного гетероарилу; та кожний р і д незалежно становлять 0 або 1.
2. Сполука за п. 1, в якій К2 і КЗ разом з атомами, до яких вони приєднані, утворюють Сз-7циклоалкіл, що незаміщений або заміщений одним або більше К».
3. Сполука за п. 2, що має структуру формули Іа або Па, або її фармацевтично прийнятна сіль: В нй щ Й ян б я МУ нт ту Зх Е і и и : и ї її в пух в У що і: Н й ще се ж ще чия Зк їй або ЕК й т В з Н й 3 лет ух в якій циклопропільний фрагмент 7 незаміщений або заміщений одним або більше ЕК».
4. Сполука за п. 3, що має структуру формули 1-1, Іа-2, Па-1 або Па-2, або її фармацевтично прийнятна сіль: т т туї ХУ ще ЇХ че ее М цу її ще Ше М В хе тя Ша щу ми й й й або І
5. Сполука за будь-яким із пп. 1-4, в якій кожний ., І і М являють собою СА 2, Ко)
6. Сполука за п. 5, в якій кожний К'- незалежно являє собою водень, галоген, Сі-валкокси або Сі-вгалогеналкокси.
7. Сполука за будь-яким із пп. 1-4, в якій щонайменше один із У, І. і М являє собою М.
8. Сполука за п. 7, в якій М являє собою М.
9. Сполука за будь-яким із пп. 1-8, в якій КЕ" являє собою водень або Сі-вгідроксіалкіл.
10. Сполука за будь-яким із пп. 1-9, в якій Е" являє собою водень.
11. Сполука за будь-яким із пп. 1-10, в якій КУЄ являє собою -С(О)ОВ.
12. Сполука за п. 11, в якій ЕЕ являє собою Н.
13. Сполука за п. 11, в якій К являє собою Сі-залкіл, -СА'ЄВПОС(О)С:-залкіл, -СВ'ЯЄВГПОС(О) наве
Ос. салкіл, -СА'ЯВПОС(О)Св-оарил, -СВ'ЄВТОС(О)ОСв-іосарил або о.
14. Сполука за п. 11, в якій К являє собою -СВ'ЄВПТОС(О)Сз-;карбоцикліл, -СВ'ВпОС(О)(3-7- членний гетероцикліл) або САВА" ОС(О)С»-валкоксіалкіл.
15. Сполука за п. 14, в якій 3-7-ч-ленний гетероцикліл КЕ являє собою е З й Ух пе у ї Ї й Н а Бе й аб о ож й й
16. Сполука за п. 11, в якій Е являє собою -«СВ'ЯВПОС(О)ОС:з:- карбоцикліл, -СВ'ЄД ПТ ОС(О)О(3- 7-і-ленний гетероцикліл) або -«СА'ВПпОС(О)ОС»-валкоксіалкіл.
17. Сполука за п. 16, в якій 3-7-ч-ленний гетероцикліл КЕ являє собою свя "бул
М. ту ЧК щ ще га: ? або ше
18. Сполука за п. 11, в якій К являє собою -СВ'ОВД'С(О)МА ЗА,
19. Сполука за п. 11, в якій К являє собою -СВ'ВПОС(О)О(СНг) і з С(О)МАЗАЯ,С- СА ПОС) (СНг)2 ОС) С: -лалкіл, -СВ'ЯєВпОоС(О) СН) зОС(О) Сі лалкіл або - СА пОС(О)О(СНг) з С(О)ОсС.-лалкіл.
20. Сполука за будь-яким із пп. 13-19, в якій щонайменше один із Б'Є ї В" являє собою Н.
21. Сполука за будь-яким із пп. 13-20, в якій обидва В'с ії В" являють собою Н.
22. Сполука за будь-яким із пп. 1-21, в якій В/ являє собою -ОН.
23. Сполука за будь-яким із пп. 1-22, в якій У? являє собою -О-.
24. Сполука за будь-яким із пп. 1-22, в якій УЗ являє собою -ОН.
25. Сполука за будь-яким із пп. 1-22 і 24, в якій У" являє собою -ОН.
26. Сполука за будь-яким із пп. 1-25, в якій ї дорівнює 0, і Е? вибраний з групи, що складається з аміно, галогену, ціано, гідрокси, незаміщеного або заміщеного С:-валкокси, ацилу, С-карбокси, С-амідо, М-амідо, М-сульфонамідо, -582, -С(ОХСНг)озеНе, -С(ОХСНг)1-з Не, -МАС(О)МВ'Не, - МмА(О)2МВВе, -С(-М8е)ве, -С(-МАе)МВВе, -МВіСвВе-МАе), -МАС(-МАе)МАиВ»8, -(О(СНг) зв і - МАБ(О)2МАОНУ,
27. Сполука за п. 1, яка вибрана з групи, що складається з їх б пече ГУ Роден що но НОЯ КО, КО не ау ко й хх нжЕй т хх ра и й х я Ах се ою сон ох» он си яі ц н Й М Е ш- ма Я щі М цк и дей, що еВ є йжу 7 ух М чи се ен о Нет то ! В і В І : неє В зрут едх кож Воутють ми че й я гг це У з яе зе ! й А. й ей, х губ гу бен | вуж тгун | том В пк ще й і по : | ! «кут б тру КТ Ом 4 | ! а Ко гу М ! Ж в В і зм ге чех ще їх в ВН К хуруТ ПУ Й їх ї іди В те в ся НН У ще Я варт ху ОВК т Н Я кН ці ї су, нь ЧИ я «ші
М В в в їй ен НЯ ВЗН. ую не ме з КЕ сх т БК, во ГКЯКТОХ и А ет ух Го вс ШІ Кк ТА щк их дк Я ї «М возе хх Б тки я з хх Ме Ей ху : ц Е і ц Н БиТл її Н Н НН Н : В і і ЕВ : Н : Н ; Н - ! ; 1 ЕН : : НН Н : и Х хз и се Н НК Н Н п ; Ж Ї З КК І: Ії -ї - ї не г р я а дна чик Кх хо Ум, Кх пут НТ ера чи «лих се їх уже Же ПИ ую и М ж ЕК гак я оцих ща З Кі НЕ ее де ко їх ее НУ сх т Кз - і! МИТИ рих її В КОКО Бе ї Н : М - ! Н : Н г Н Н Н Н ЕЕ Н Н З в
М. но сл, зів их мала т ТОВ Но и Х с хи ЯК мкг че - ее Ж, п їх Соні хну 4 А НЕ Х ї КУ - їх - й х МИ х ї А СУМ и че в ПИ а я о ць Щіжюж зе сх Вел би СХ, їх Ом ее по і ії і і ЩІ : : (В і ї НН Н - НУ Ще хх Щ її Її 17 х М ї БКЯ Е У ех М кі ет «М А Ж кв их КШЮ Я хи ШЕ Ложка БУ ване Ма ІН КУ чи В с: і ко ГУ ву см ОККО г В кн во ха ! : їх і і ся мйк, ке ее кто лх оо не а а щі су вит Мих к КУ у Її . ги ва й Ки хе: ЕВ: хі й І: МТ , ї М т г 3 го щ- В г На вне НК т Ж Кіюону с що і -я їй . т В ц Н Й ее ее Н и Н вів До М, їз бах ее Ех їх ЩІ КН т 1 г ї КР т, м М мок у ії : їі НІ : Не ннне о ах т - и МН а НІ .ї На ЕК Я у що Б Ес с Ух що и Ме я : ге су дит я и г ев ет со ЗИ : : тож Ве ш зам ! ТЕ на а : й І НУ було гу ту чик «их рез 5
3. й - М МА ха й Канни и ния Дт» Не не нн КЕ її ту с м каса Мне жу ж се ХХ щі я; : КАХ БУ Б В з 4 ї4 Га У У ї чі їх, й НЯ ще ок пяти, с. Ти Ж зх он Хісжеку т Ше віжею зом ще й Н М НН : і КА Н х НУ 1 ге МЕ ях Ко ся НУ ої Ії ЩО КО ож го б ек пика нн ях цк зх еле я М Ос Ех му г і КЕ ЕФ : х ЕВ Ко Н і ву Те хе Н НН і і Н ц 3 ни і і Н с ко сх, - «М -к й мя шк дя рах р НК НИ о и ву ери ру ру за ке не х т І В З В; З З г Ме хи ке ке х ї ща г М й Ух ух ! ге Я АК Тих рю В Гу шю ух КИ Сд Т й : хи ком ве Її. хх А Е Няні у вч : г у ОК шию Н й Н и з ІЗ «к У ЦИМ МИ - КН р В Мой, вінке ОО «Крит, п нн Я о не ас Ей ни : щу аю ТІ її меч т ее її : Н к : КЗ с ї х а Мо Н ІЗ Н - НУ Як Я ї ї Я У пси М Н Я КБ ПИ й я «х ще їх гУ зх У ву гр, Ки фр. Ки пу ат УМ, Яся ялин ГУ 4 Її У сег Її КХ КО не си: ех Шк х ' к і: М МУ І і чи ше о НА 1 КЕ ЩЕ Води ІН о на А У Ех п у у їу Її «7 іо БК Ме ж в хх М - х М шк х 3 на ЕМ Рок ТК Мак баб Я п ! Й ц Н каві ки АЖ у КЕ : се СМ г, Ше «х, КІ КІ ріже її ша ц КоЧе Я З Ну : БМ КУ з х їх в оон пи У В ! в пок Кох ШОМДИТ : и еле оч Я : и г - Бе ге ї ї І ща нт Ко сте. А У КУ Ух А Н М кдд, дик в оч : ' НУ т у НІ ГУ т м Н І и їх НО Б ї2 НІ ен с и ве вх її У са 15 М ху М о о Ах х м ЯКУ ей Р м ін не Не М: Ну чо несу НЕ і ЩІ ! п Но я Н : їх и іт М, в Ан Її рей ти Мох іден" С «Ко жу я МЕек дО мех виш ВЕК Тжу ит в у ре 7 Н НЕ ї Н и Н ВУ ГУ ї В ЗІ : и 1 х НН А КУМ й ї 7 А Не З ре х. ї й : М до тА ГУ «МО А хи НИ Е їУ и АМДтя я ижу ТК ще вон Я и 2 щу ТЕО о о ни З а и Ех пе Ку ме і У х Е В Н ; ЕВ М Б ох і У їх -Х. не х Х й ї 7 пор ка он нн аа ТК х ту туго жо М Кк МА М. ще МЕ у т КУ є У зи М й ж й АК ГЕ й а ення пен Меект ру Мік ож БІ ц і 1 ЩЕ Н КЕ 1 і К Н г ЩУ -3 - не ух п а Й й Ж ди КИ ду - ВЕК су щу їш ча МГУ ч не Е г ПАХ зі Н 7 Б ко щк Н ! а Е В Н НН я ве о ЗХ. мех р роя В ще ЖК ет о ке у рю цю дих ен м і : НВ; ем о М : Й ІН ї хх ах ХА Її й хе х я
Н Н Я хх Б -я хе ВИНИ Бе ШИН небу чека і не чик код пев ее а ня ях, - В с ех чу нс -7 : в ха я ще цк Не к. або її фармацевтично прийнятні солі. ге же Ух ет З ще
28. Сполука, що має структуру ! або її фармацевтично прийнятна сіль.
29. Сполука за будь-яким із пп. 1-28, в якій зазначена фармацевтично прийнятна сіль являє собою сіль лужного металу або сіль амонію.
30. Сполука за п. 29, в якій зазначена фармацевтично прийнятна сіль являє собою натрієву сіль.
31. Фармацевтична композиція, яка містить терапевтично ефективну кількість сполуки за будь- яким із пп. 1-30 або її фармацевтично прийнятну сіль та фармацевтично прийнятну допоміжну речовину.
32. Фармацевтична композиція за п. 31, яка додатково містить додатковий лікарський засіб.
33. Фармацевтична композиція за п. 32, в якій зазначений додатковий лікарський засіб являє собою Вр-лактамний антибактеріальний агент.
34. Фармацевтична композиція за п. 33, в якій зазначений р-лактамний антибактеріальний агент вибраний з групи, що складається з Амоксициліну, Ампіциліну (Півампіциліну, Гетациліну, Бакампіциліну, Метампіциліну, Талампіциліну), Епіциліну, Карбеніциліну (Кариндациліну), Тикарциліну, Темоциліну, Азлоциліну, Піперациліну, Мезлоциліну, Мецилінаму (Півмецилінаму), Сулбеніциліну, Бензилпеніциліну (5), Клометоциліну, Бензатину бензилпеніциліну, Прокаїну бензилпеніциліну, Азидоциліну, Пенамециліну, Феноксиметилпеніциліну (М), Пропіциліну, Бензатину феноксиметилпеніциліну, Фенетициліну, Клоксациліну (Диклоксациліну, Флуклоксациліну), Оксациліну, Метициліну, Нафциліну, Фаропенему, Томопенему, Разупенему, Цефазоліну, Цефацетрилу, Цефадроксилу, Цефалексину, Цефалогліцину, Цефалоніуму, Цефалоридину, Цефалотину, Цефапірину, Цефатризину, Цефазедону, Цефазафлури, Цефрадину, Цефроксадину, Цефтезолу, Цефаклори, Цефамандолу, Цефміноксу, Цефоніциду, Цефораніду, Цефотіаму, Цефпрозилу, Цефбуперазону, Цефуроксиму, Цефузонаму, Цефокситину, Цефотетану, Цефметазолу, Лоракарбефи, Цефіксиму, Цефтриаксону, Цефкапену, Цефдалоксиму, Цефдиніри, Цефдиторену, Цефетамету, Цефменоксиму, Зо Цефодизиму, Цефоперазону, Цефотаксиму, Цефпімізолу, Цефпіраміди, Цефподоксиму, Цефсулодину, Цефтераму, Цефтибутену, Цефтіолену, Цефтизоксиму, Фломоксефи, Латамоксефи, Цефепіму, Цефозопрану, Цефпірому, Цефхіному, Цефтобіпролу, Цефтароліну, СХА-101, ВМ/О-54428, МСО-04,546, МЕ 1036, Цефтіофури, Цефхіному, Цефовецину, КУМО-442831, ВУО-333441 і КЕММО-333442.
35. Фармацевтична композиція за п. 33 або 34, в якій зазначений В-лактамний антибактеріальний агент являє собою Меропенем або його фармацевтично прийнятну сіль.
36. Фармацевтична композиція за п. 33 або 34, в якій зазначений ДВ-лактамний антибактеріальний агент являє собою Цефтибутен або його фармацевтично прийнятну сіль.
37. Спосіб лікування бактеріальної інфекції в суб'єкта, що має потребу в цьому, який включає введення сполуки за будь-яким із пп. 1-30 або її фармацевтично прийнятної солі суб'єкту.
38. Спосіб за п. 37, який додатково включає введення зазначеному суб'єкту додаткового лікарського засобу.
39. Спосіб за п. 38, у якому зазначений додатковий лікарський засіб являє собою рВ-лактамний антибактеріальний агент.
40. Спосіб за п. 39, у якому зазначений р-лактамний антибактеріальний агент вибраний з групи, що складається з Амоксициліну, Ампіциліну (Півампіциліну, Гетациліну, Бакампіциліну, Метампіциліну, Талампіциліну), Епіциліну, Карбеніциліну (Кариндациліну), Тикарциліну, Темоциліну, Азлоциліну, Піперациліну, Мезлоциліну, Мецилінаму (Півмецилінаму), Сулбеніциліну, Бензилпеніциліну (5), Клометоциліну, Бензатин бензилпеніциліну, Прокаїну бензилпеніциліну, Азидоциліну, Пенамециліну, Феноксиметилпеніциліну (М), Пропіциліну, Бензатину феноксиметилпеніциліну, Фенетициліну, Клоксациліну (Диклоксациліну, Флуклоксациліну), Оксациліну, Метициліну, Нафциліну, Фаропенему, Томопенему, Разупенему, Цефазоліну, Цефацетрилу, Цефадроксилу, Цефалексину, Цефалогліцину, Цефалоніуму, Цефалоридину, Цефалотину, Цефапірину, Цефатризину, Цефазедону, Цефазафлури, Цефрадину, Цефроксадину, Цефтезолу, Цефаклори, Цефамандолу, Цефміноксу, Цефоніциду, Цефораніду, Цефотіаму, Цефпрозилу, Цефбуперазону, Цефуроксиму, Цефузонаму, Цефокситину, Цефотетану, Цефметазолу, Лоракарбефи, Цефіксиму, Цефтриаксону, Цефкапену, Цефдалоксиму, Цефдиніри, Цефдиторену, Цефетамету, Цефменоксиму, Цефодизиму, Цефоперазону, Цефотаксиму, Цефпімізолу, Цефпіраміди, Цефподоксиму, Цефсулодину, Цефтераму, Цефтибутену, Цефтіолену, Цефтизоксиму, Фломоксефи, Латамоксефи, Цефепіму, Цефозопрану, Цефпірому, Цефхіному, Цефтобіпролу, Цефтароліну, СХА-101, ВМУ-54428, МО-04,546, МЕ1036, Цефтіофури, Цефхіному, Цефовецину, КУМО-442831, ВУМО-333441 і ЕМУО-333442.
41. Спосіб за п. 40, у якому зазначений р-лактамний антибактеріальний агент являє собою Меропенем або його фармацевтично прийнятну сіль.
42. Спосіб за п. 40, у якому зазначений р-лактамний антибактеріальний агент являє собою Цефтибутен або його фармацевтично прийнятну сіль.
43. Спосіб за будь-яким із пп. 37-42, у якому зазначений суб'єкт являє собою ссавця.
44. Спосіб за п. 43, у якому зазначений ссавець являє собою людину.
45. Спосіб за будь-яким із пп. 37-44, у якому зазначена інфекція включає бактерії, вибрані з групи, що складається з Рхейдотопах5 асідомогап5, Рзепдотопах аїсаійдепе5, Рзенйдотопав5 рийада, ВикЖКПоїЇдегіа серасіа, Аеготопа5 Пуагорпіййа, ЕгапсізеПа ІшШагепві5, МогдапеПНа тогадапії, Ргоївєив тігабіїв5, Ргоїєи5 миїЇдагів5, Ргомідепсіа аіІсаїїтасіеп5, Ргомідепсіа гейдеїі, Ргомідепсіа зїЩшанії, Асіпеїобасієг Баштапгпії, ВогаєїеПа репиввів, Вогаєїеіа рагарепивзвів, ВогаеїеПНа Бгопспізеріїса, Наеторпйи5 дисгеуії, Равзієшейнйа тийПйосіда, РавієшгеПйПа Паєтоїуїїса, Вгаппатега саїаттнаї в, Воїтеїйа бБигдаопе"гі, КіпдеїМПа, СагапегеМйа мадіпаїї5, Васіегоіїде5 аївїазопі5, групи гомологів Васієгоїде5 3452А, Сіовідіит айісіє, Мусобасіегшт іШбрегсціові5, Мусобасієгішт амішт, Мусобасієгіит іпігасеїІшаге, Мусобасієгійт Іергає, Согупебасівгцт аірпйегтіає, Согуперасієтійт Шцсегапе, Зінеріососсив рпешйтопіає, бігеріососсивз адаіасцає, йМеріососсив руодепев, Епіегососсиз Гаєсаїї5, Епівгососсив Таесішт, єФарпуіососсив ацтеив, біарпуіососсив еріаептіаів, еарнуіососсив заргорНпуїїси5, Єарпуіососсив іпіептєдіив, етарпуіососсив Нуїсив виИирер. Нуїісив, зіарпуіососси5 паетоїуїсиз, Зарпуюсоссив5 потіпів і Харпуіососсив засспагоїуїсив.
46. Спосіб за будь-яким із пп. 37-44, у якому зазначена інфекція включає бактерії, вибрані з групи, що складається з Рзхейдотопах аєегидіпоза, Роенидотопавз Пиогезсепв, Зіепоїторпотопав тайорпНійа, ЕвсПегісніа соїї, Сйгорасієї Ппешйпаїй, зЗаітопейа іурпітигішт, зЗаїтопеїа урні, заІтопеїіа рагаїурні, ЗаІтопегІа епіегпііаі5, ЗпідеїПа дузепіегіає, ЗпідеїЇПа ЛПехпетгі, ЗпідеПа 5оппеї, Епіегорасієг сіоасає, Епіегорасієгї аєгодепез, КіерзіеІа рпештопіає, Кіерзієїїа охуїоса, Зегтайа тагсеб5сеп5, Асіпеїобрасієї саїісоасеїїсиб5, Асіпеїобрасієї Паетоїуїісив5, Мегвіпіа епіегосоїйса, Уегзіпіа ребії5, МУегзіпіа рзепйдоїшрегсціо5і5, МУегзіпіа іпіептедіа, Наеторпій5 іпПнепгає, Наеторпйи5 рагаійпПШепгає, Наеторпіш5 Наетоїуїїси5, Наеторпіш5 рагапаєто|уїїсив, Неїїсобасіеєг руїогі, Сатру!обасієг Тейи5, Сатруіобасієг іє)ипі, Сатруобасівг соїї, Мібгіо споіегає, Мібпо раганаєтоїуїїйсив, І едіопейа рпеиторнпійа, І ієїепа топосуїюдепев, Меїіззепа допоптовеає, Меївзепйа тепіподіїаі5, МогахеїІа, Васіегоїде5 ігадіїв, Васієгоїде5 миїдаїши5, Васієгоїдев5 омаїшв, Васіегоїде5 ІПе(аіоїаотісгоп, Васіегоїде5 ипіогті5, Васіегоїде5 еддегйі та Васіегоіїде5 5ріапсНпісив.
47. Застосування сполуки за будь-яким із пп. 1-30 або її фармацевтично прийнятної солі при приготуванні лікарського засобу для лікування бактеріальної інфекції.
48. Застосування за п. 47, в якому бактеріальна інфекція спричинена стійкими до В-лактамного антибактеріального агента еліегобасіеласеає.
49. Застосування за п. 47 або 48, в якому сполуку або її фармацевтично прийнятну сіль застосовують у поєднанні з ВД-лактамним антибактеріальним агентом.
50. Застосування за будь-яким із пп. 47-49, в якому ВД-лактамний антибактеріальний агент являє собою Меропенем або Цефтибутен або їх фармацевтично прийнятні солі.
51. Застосування за будь-яким із пп. 49 або 50, в якому ВД-лактамний антибактеріальний агент призначений для введення окремо від сполуки або її фармацевтично прийнятної солі.
52. Застосування за будь-яким із пп. 49 або 50, в якому ВД-лактамний антибактеріальний агент і сполука або її фармацевтично прийнятна сіль знаходяться в одній лікарській формі.
53. Застосування фармацевтичної композиції, яка включає сполуку за будь-яким із пп. 1-30 або її фармацевтично прийнятну сіль та ВД-лактамний антибактеріальний агент при приготуванні лікарського засобу для лікування бактеріальної інфекції.
54. Застосування за п. 53, в якому бактеріальна інфекція спричинена стійкими до ВД-лактамного антибактеріального агента еліегобасіепасеаєвє.
55. Застосування за п. 53 або 54, в якому ВД-лактамний антибактеріальний агент являє собою Меропенем або його фармацевтично прийнятну сіль.
56. Застосування за п. 53 або 54, в якому ВД-лактамний антибактеріальний агент являє собою Цефтибутен або його фармацевтично прийнятну сіль.
57. Застосування за будь-яким із пп. 53-56, в якому В-лактамний антибактеріальний агент призначений для введення окремо від сполуки або її фармацевтично прийнятної солі.
58. Застосування за будь-яким із пп. 53-56, в якому Д-лактамний антибактеріальний агент і сполука або її фармацевтично прийнятна сіль знаходяться в одній лікарській формі.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201662357165P | 2016-06-30 | 2016-06-30 | |
| PCT/US2017/039787 WO2018005662A1 (en) | 2016-06-30 | 2017-06-28 | Boronic acid derivatives and therapeutic uses thereof |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA124464C2 true UA124464C2 (uk) | 2021-09-22 |
Family
ID=60785544
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UAA201812390A UA124464C2 (uk) | 2016-06-30 | 2017-06-28 | Похідні боронової кислоти та їх терапевтичні застосування |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (4) | US10294249B2 (uk) |
| EP (1) | EP3478693B1 (uk) |
| JP (1) | JP7060245B2 (uk) |
| KR (1) | KR102403296B1 (uk) |
| CN (1) | CN109415386B (uk) |
| AU (1) | AU2017290060B2 (uk) |
| BR (1) | BR112018077015B1 (uk) |
| CA (1) | CA3026582A1 (uk) |
| CL (1) | CL2018003681A1 (uk) |
| CO (1) | CO2018013978A2 (uk) |
| DK (1) | DK3478693T3 (uk) |
| ES (1) | ES2894251T3 (uk) |
| IL (1) | IL263450B (uk) |
| MX (1) | MX2018015892A (uk) |
| MY (1) | MY196909A (uk) |
| PH (1) | PH12018502747A1 (uk) |
| PL (1) | PL3478693T3 (uk) |
| PT (1) | PT3478693T (uk) |
| SA (1) | SA518400742B1 (uk) |
| SG (1) | SG11201811549UA (uk) |
| UA (1) | UA124464C2 (uk) |
| WO (1) | WO2018005662A1 (uk) |
| ZA (1) | ZA201808327B (uk) |
Families Citing this family (26)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR102087313B1 (ko) | 2010-08-10 | 2020-03-11 | 렘펙스 파머수티클스 인코퍼레이티드 | 고리형 보론산 에스터 유도체의 제조방법 |
| CN105101970B (zh) | 2013-01-10 | 2018-11-20 | 维纳拓尔斯制药公司 | β-内酰胺酶抑制剂 |
| CN106687465B (zh) | 2014-06-11 | 2019-04-16 | 维纳拓尔斯制药公司 | β-内酰胺酶抑制剂 |
| US10662205B2 (en) | 2014-11-18 | 2020-05-26 | Qpex Biopharma, Inc. | Cyclic boronic acid ester derivatives and therapeutic uses thereof |
| US20180051041A1 (en) | 2015-03-17 | 2018-02-22 | Rempex Pharmaceuticals, Inc. | Boronic acid derivatives and therapeutic uses thereof |
| US10399996B2 (en) | 2015-09-11 | 2019-09-03 | VenatoRx Pharmaceuticals, Inc. | Beta-lactamase inhibitors |
| UA124464C2 (uk) * | 2016-06-30 | 2021-09-22 | Кьюпекс Біофарма, Інк. | Похідні боронової кислоти та їх терапевтичні застосування |
| JOP20190188A1 (ar) | 2017-02-01 | 2019-08-01 | Rempex Pharmaceuticals Inc | جهاز وعملية تدفق مستمرة لإنتاج مشتق حمض بورونيك |
| KR102603489B1 (ko) | 2017-03-06 | 2023-11-16 | 에버레스트 메디신즈 (싱가포르) 피티이. 리미티드 | 베타-락타마제 억제제를 포함하는 고체 형태 및 조합 조성물과 이의 용도 |
| WO2018218190A1 (en) | 2017-05-26 | 2018-11-29 | VenatoRx Pharmaceuticals, Inc. | Penicillin-binding protein inhibitors |
| WO2018218154A1 (en) | 2017-05-26 | 2018-11-29 | VenatoRx Pharmaceuticals, Inc. | Penicillin-binding protein inhibitors |
| CA3078627A1 (en) | 2017-10-11 | 2019-04-18 | Qpex Biopharma, Inc. | Boronic acid derivatives and synthesis thereof |
| CN112424209A (zh) * | 2018-04-20 | 2021-02-26 | Qpex生物制药有限公司 | 硼酸衍生物及其治疗用途 |
| WO2020112542A1 (en) * | 2018-11-29 | 2020-06-04 | VenatoRx Pharmaceuticals, Inc. | Combination compositions comprising a beta-lactamase inhibitor and uses thereof |
| CN114340639A (zh) | 2019-06-19 | 2022-04-12 | Qpex生物制药有限公司 | 硼酸衍生物及其治疗用途 |
| TW202123945A (zh) * | 2019-09-13 | 2021-07-01 | 日商鹽野義製藥股份有限公司 | 具有抗菌作用的醫藥組成物 |
| CN114929715A (zh) * | 2019-10-25 | 2022-08-19 | 住友制药株式会社 | 新型取代稠环型化合物 |
| EP4121433A1 (en) * | 2020-03-18 | 2023-01-25 | Qpex Biopharma, Inc. | Boronic acid derivatives and therapeutic uses thereof |
| JP2023524525A (ja) * | 2020-05-05 | 2023-06-12 | キューペックス バイオファーマ， インコーポレイテッド | ボロン酸誘導体、ならびにその合成、多形体、および治療的使用 |
| CN116615431A (zh) * | 2020-08-20 | 2023-08-18 | 辉诺生物医药科技（杭州）有限公司 | 硼酸类化合物 |
| CA3212788A1 (en) * | 2021-04-05 | 2022-10-13 | Qpex Biopharma, Inc. | Ceftibuten dosing regimens |
| KR20230169189A (ko) | 2021-04-13 | 2023-12-15 | 투오지에 바이오텍 (상하이) 컴퍼니 리미티드 | β-락타마제 억제제로서 작용하는 붕산 유도체 |
| CN113150022B (zh) * | 2021-04-23 | 2022-12-06 | 四川大学 | 3-取代五元环状硼酸酯衍生物及其药物组合物和制药用途 |
| TW202317085A (zh) * | 2021-10-19 | 2023-05-01 | 大陸商上海濟煜醫藥科技有限公司 | 三環類硼酸衍生物及其製備方法和應用 |
| WO2023155869A1 (zh) * | 2022-02-18 | 2023-08-24 | 辉诺生物医药科技（杭州）有限公司 | 新的硼酸类化合物的晶型及其制备方法 |
| CN114716465A (zh) * | 2022-05-06 | 2022-07-08 | 上海中医药大学 | 一种双环硼酸酯类化合物的制备方法及其应用 |
Family Cites Families (102)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3686398A (en) * | 1970-07-20 | 1972-08-22 | Chevron Res | 10,9-boroxarophenanthrene as fungicides |
| US4194047A (en) | 1975-11-21 | 1980-03-18 | Merck & Co., Inc. | Substituted N-methylene derivatives of thienamycin |
| US4260543A (en) | 1978-07-03 | 1981-04-07 | Merck & Co., Inc. | Crystalline N-formimidoyl thienamycin |
| US4409214A (en) | 1979-11-19 | 1983-10-11 | Fujisawa Pharmaceutical, Co., Ltd. | 7-Acylamino-3-vinylcephalosporanic acid derivatives and processes for the preparation thereof |
| US4353807A (en) * | 1981-03-24 | 1982-10-12 | Mobil Oil Corporation | Lubricants and fuels containing boroxarophenanthrene compounds |
| FR2573070B1 (fr) | 1984-11-13 | 1987-01-30 | Rhone Poulenc Sante | Procede de preparation de composes carbonyles |
| US4783443A (en) | 1986-03-03 | 1988-11-08 | The University Of Chicago | Amino acyl cephalosporin derivatives |
| CA1283404C (en) | 1986-07-01 | 1991-04-23 | Shigeru Sanai | Cephalosporin compounds, processes for their preparation and antibacterial agents |
| ZA893284B (en) | 1988-05-04 | 1990-03-28 | Igen Inc | Peptide analogs and their use as haptens to elicit catalytic antibodies |
| US5442100A (en) | 1992-08-14 | 1995-08-15 | The Procter & Gamble Company | β-aminoalkyl and β-N-peptidylaminoalkyl boronic acids |
| US5888998A (en) | 1997-04-24 | 1999-03-30 | Synphar Laboratories, Inc. | 2-oxo-1-azetidine sulfonic acid derivatives as potent β-lactamase inhibitors |
| CA2291055A1 (en) | 1997-06-13 | 1998-12-17 | Northwestern University | Inhibitors of .beta.-lactamases and uses therefor |
| US6184363B1 (en) | 1997-06-13 | 2001-02-06 | Northwestern University | Inhibitors of β-lactamases and uses therefor |
| WO2000035905A1 (en) | 1998-12-16 | 2000-06-22 | Northwestern University | INHIBITORS OF β-LACTAMASES AND USES THEREFOR |
| AU3124300A (en) | 1998-12-16 | 2000-07-03 | Northwestern University | Inhibitors of beta-lactamases and uses therefor |
| HUP0202787A3 (en) | 1999-09-25 | 2003-12-29 | Smithkline Beecham Plc | Piperazine derivatives as 5-ht1b antagonists, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| AU762935B2 (en) | 1999-10-28 | 2003-07-10 | Merck & Co., Inc. | Novel succinic acid metallo-beta-lactamase inhibitors and their use in treating bacterial infections |
| AU2001292732A1 (en) | 2000-09-12 | 2002-03-26 | Larry C. Blasczcak | Beta-lactam analogs and uses therefor |
| ZA200302085B (en) | 2000-09-14 | 2004-03-15 | Pantherix Ltd | 3-(heteroaryl acetamido)-2-oxo-azetidine-1-sulfonic acids derivatives as antibacterial agents. |
| US6586615B1 (en) | 2001-01-10 | 2003-07-01 | Bristol-Myers Squibb Company | α-aminoboronic acids prepared by novel synthetic methods |
| DE10118698A1 (de) | 2001-04-17 | 2002-11-07 | Jerini Ag | Verfahren zur Immobilisierung und damit hergestellte Anordnungen von Verbindungen auf einer planaren Oberfläche |
| WO2003057144A2 (en) * | 2001-12-26 | 2003-07-17 | Guilford Pharmaceuticals | Change inhibitors of dipeptidyl peptidase iv |
| FR2835186B1 (fr) | 2002-01-28 | 2006-10-20 | Aventis Pharma Sa | Nouveaux composes heterocycliques, actifs comme inhibiteurs de beta-lactamases |
| JP2003229277A (ja) | 2002-02-04 | 2003-08-15 | Matsushita Electric Ind Co Ltd | 発光素子材料およびそれを用いた発光素子並びに装置 |
| AUPS065102A0 (en) | 2002-02-20 | 2002-03-14 | Unisearch Limited | Fluorous acetalation |
| CN100528846C (zh) | 2002-09-11 | 2009-08-19 | 株式会社吴羽 | 胺化合物及其用途 |
| EP1571170B1 (en) | 2002-10-30 | 2018-09-05 | Sumitomo Chemical Company, Limited | High-molecular compounds and polymer light emitting devices made by using the same |
| US7439253B2 (en) | 2002-12-06 | 2008-10-21 | Novexel | Heterocyclic compounds, their preparation and their use as medicaments, in particular as antibacterials and beta-lactamase inhibitors |
| US7271186B1 (en) | 2002-12-09 | 2007-09-18 | Northwestern University | Nanomolar β-lactamase inhibitors |
| CA2511178A1 (en) | 2002-12-20 | 2004-07-15 | Migenix Corp. | Ligands of adenine nucleotide translocase (ant) and compositions and methods related thereto |
| TW200418791A (en) | 2003-01-23 | 2004-10-01 | Bristol Myers Squibb Co | Pharmaceutical compositions for inhibiting proteasome |
| JP4233365B2 (ja) | 2003-03-25 | 2009-03-04 | 三井化学株式会社 | アザジオール錯体化合物、及び該化合物を用いる光記録媒体 |
| WO2005033090A1 (ja) | 2003-10-06 | 2005-04-14 | Sumitomo Chemical Company, Limited | 芳香族化合物 |
| ATE369370T1 (de) | 2003-10-10 | 2007-08-15 | Pfizer Prod Inc | Substituierte 2h-(1,2,4)triazolo(4,3-a)pyrazine als gsk-3-inhibitoren |
| EP1743676A1 (en) * | 2003-11-12 | 2007-01-17 | Phenomix Corporation | Heterocyclic boronic acid derivatives, dipeptidyl peptidase IV inhibitors |
| TW200600494A (en) | 2004-03-08 | 2006-01-01 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Bisphenyl compounds useful as vitamin d3 receptor agonists |
| US20060019116A1 (en) | 2004-07-22 | 2006-01-26 | Eastman Kodak Company | White electroluminescent device with anthracene derivative host |
| TW200618820A (en) | 2004-11-05 | 2006-06-16 | Alza Corp | Liposome formulations of boronic acid compounds |
| US20060178357A1 (en) | 2005-02-10 | 2006-08-10 | Buynak John D | Chphalosporin-derived mercaptans as inhibitors of serine and metallo-beta-lactamases |
| HUE054365T2 (hu) | 2005-02-16 | 2021-09-28 | Anacor Pharmaceuticals Inc | Bór-ftalidok terápiás alkalmazásra |
| CA2591439C (en) | 2005-02-22 | 2013-03-26 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Rosuvastatin and salts thereof free of rosuvastatin alkylether and a process for the preparation thereof |
| WO2006101779A2 (en) | 2005-03-15 | 2006-09-28 | The University Of Chicago | Non-aqueous electrolytes for lithium ion batteries |
| US7825139B2 (en) * | 2005-05-25 | 2010-11-02 | Forest Laboratories Holdings Limited (BM) | Compounds and methods for selective inhibition of dipeptidyl peptidase-IV |
| TW200734311A (en) | 2005-11-21 | 2007-09-16 | Astrazeneca Ab | New compounds |
| EP1965798B1 (en) | 2005-12-07 | 2011-10-19 | Basilea Pharmaceutica AG | Useful monobactam antibiotics |
| RU2642628C2 (ru) | 2006-02-16 | 2018-01-25 | Анакор Фармасьютикалз, Инк. | Бор-содержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных средств |
| US20100009957A1 (en) | 2006-09-27 | 2010-01-14 | Blizzard Timothy A | Novel inhibitors of beta-lactamase |
| EP2124942B1 (en) | 2007-03-23 | 2016-04-27 | Basilea Pharmaceutica AG | Combination medicaments for treating bacterial infections |
| US8013203B2 (en) * | 2007-07-23 | 2011-09-06 | The Board Of Trustees Of The University Of Illinois | System for controlling the reactivity of boronic acids |
| KR20100059952A (ko) * | 2007-09-06 | 2010-06-04 | 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 | 가용성 구아닐레이트 사이클라제 활성제 |
| GB0719366D0 (en) | 2007-10-03 | 2007-11-14 | Smithkline Beecham Corp | Compounds |
| MX2010005252A (es) | 2007-11-13 | 2011-04-11 | Novartis Int Pharm Ltd | Inhibidores de beta-lactamasa. |
| US20100120715A1 (en) | 2007-11-13 | 2010-05-13 | Burns Christopher J | Beta-lactamase inhibitors |
| SI2231667T1 (sl) | 2008-01-18 | 2013-12-31 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Beta laktamazni inhibitorji |
| US8129398B2 (en) | 2008-03-19 | 2012-03-06 | Bristol-Myers Squibb Company | HIV integrase inhibitors |
| WO2009140309A2 (en) | 2008-05-12 | 2009-11-19 | Anacor Pharmaceuticals, Inc. | Boron-containing small molecules |
| WO2009139834A1 (en) | 2008-05-13 | 2009-11-19 | Poniard Pharmaceuticals, Inc. | Bioactive compounds for treatment of cancer and neurodegenerative diseases |
| WO2010075286A1 (en) | 2008-12-24 | 2010-07-01 | University Of Washington | MOLECULAR ACTIVATORS OF THE Wnt/β-CATENIN PATHWAY |
| WO2010097675A1 (en) | 2009-02-27 | 2010-09-02 | Dhanuka Laboratories Ltd. | An improved preparation process for cefpodoxime proxetil |
| WO2010104818A1 (en) * | 2009-03-09 | 2010-09-16 | Bristol-Myers Squibb Company | Aza pyridone analogs useful as melanin concentrating hormone receptor-1 antagonists |
| AR076667A1 (es) * | 2009-05-12 | 2011-06-29 | Novartis Int Pharm Ltd | Inhibidores de beta-lactamasa |
| BRPI1010881A2 (pt) | 2009-06-08 | 2016-05-31 | California Capital Equity Llc | derivados de triazina e suas aplicações terapêuticas. |
| JP2013500974A (ja) | 2009-07-28 | 2013-01-10 | アナコール ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド | 三置換ホウ素含有分子 |
| US20120329770A1 (en) | 2010-02-26 | 2012-12-27 | Gary Igor Dmitrienko | Cephalosporin derivatives useful as beta-lactamase inhibitors and compositions and methods of use thereof |
| RU2012146101A (ru) | 2010-03-31 | 2014-05-10 | Милленниум Фармасьютикалз, Инк. | Производные 1-амино-2-циклопропилэтилбороновой кислоты |
| US20110288063A1 (en) | 2010-05-19 | 2011-11-24 | Naeja Pharmaceutical Inc. | Novel fused bridged bicyclic heteroaryl substituted 6-alkylidene penems as potent beta-lactamase inhibitors |
| JP5603487B2 (ja) | 2010-06-10 | 2014-10-08 | テクニオン リサーチ アンド ディベラップメント ファウンデイション リミテッド | ヨウ化物の調製のためのプロセス |
| KR102087313B1 (ko) * | 2010-08-10 | 2020-03-11 | 렘펙스 파머수티클스 인코퍼레이티드 | 고리형 보론산 에스터 유도체의 제조방법 |
| BR112013010099B1 (pt) | 2010-10-26 | 2021-08-10 | Mars, Incorporated | Boronatos como inibidores de arginase |
| AU2011329486A1 (en) | 2010-11-18 | 2013-04-18 | Glaxo Group Limited | Compounds |
| EP2487159A1 (en) | 2011-02-11 | 2012-08-15 | MSD Oss B.V. | RorgammaT inhibitors |
| EP2508506A1 (en) | 2011-04-08 | 2012-10-10 | LEK Pharmaceuticals d.d. | Preparation of sitagliptin intermediates |
| CN102320960A (zh) | 2011-08-02 | 2012-01-18 | 安徽东健化工科技有限公司 | 一种6-氟水杨酸的制备方法 |
| US9012491B2 (en) | 2011-08-31 | 2015-04-21 | Rempex Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic boronic acid ester derivatives and therapeutic uses thereof |
| WO2013053372A1 (en) | 2011-10-13 | 2013-04-18 | Therabor Pharmaceuticals | Boronic acid inhibitors of beta-lactamases |
| WO2013056163A1 (en) | 2011-10-14 | 2013-04-18 | The Regents Of The University Of California | Beta-lactamase inhibitors |
| WO2013092979A1 (en) | 2011-12-22 | 2013-06-27 | Ares Trading S.A. | Alpha-amino boronic acid derivatives, selective immunoproteasome inhibitors |
| EP2802593A1 (en) | 2012-01-09 | 2014-11-19 | The University of Tromsoe | Therapeutic boron-containing compounds |
| EP2615080A1 (en) | 2012-01-12 | 2013-07-17 | LEK Pharmaceuticals d.d. | Preparation of Optically Pure ß-Amino Acid Type Active Pharmaceutical Ingredients and Intermediates thereof |
| WO2013122888A2 (en) | 2012-02-15 | 2013-08-22 | Rempex Pharmaceuticals, Inc. | Methods of treating bacterial infections |
| US9156858B2 (en) | 2012-05-23 | 2015-10-13 | Rempex Pharmaceuticals, Inc. | Boronic acid derivatives and therapeutic uses thereof |
| US10561675B2 (en) | 2012-06-06 | 2020-02-18 | Rempex Pharmaceuticals, Inc. | Cyclic boronic acid ester derivatives and therapeutic uses thereof |
| US9422314B2 (en) * | 2012-12-07 | 2016-08-23 | VenatoRx Pharmaceuticals, Inc. | Beta-lactamase inhibitors |
| US9101638B2 (en) | 2013-01-04 | 2015-08-11 | Rempex Pharmaceuticals, Inc. | Boronic acid derivatives and therapeutic uses thereof |
| MX2015008627A (es) | 2013-01-04 | 2015-09-23 | Rempex Pharmaceuticals Inc | Derivados de acido boronico y usos terapeuticos de los mismos. |
| US9241947B2 (en) | 2013-01-04 | 2016-01-26 | Rempex Pharmaceuticals, Inc. | Boronic acid derivatives and therapeutic uses thereof |
| EA201591003A1 (ru) | 2013-01-04 | 2015-12-30 | Ремпекс Фармасьютикалз, Инк. | Производные бороновой кислоты и их терапевтическое применение |
| CN105101970B (zh) | 2013-01-10 | 2018-11-20 | 维纳拓尔斯制药公司 | β-内酰胺酶抑制剂 |
| EP2970340B1 (en) | 2013-03-14 | 2020-02-12 | Venatorx Pharmaceuticals, Inc. | Beta-lactamase inhibitors |
| WO2014144380A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Intrexon Corporation | Boron-containing diacylhydrazines |
| EP3139930A4 (en) | 2014-05-05 | 2018-01-17 | Rempex Pharmaceuticals, Inc. | Salts and polymorphs of cyclic boronic acid ester derivatives and therapeutic uses thereof |
| US10385074B2 (en) | 2014-05-05 | 2019-08-20 | Rempex Pharmaceuticals, Inc. | Synthesis of boronate salts and uses thereof |
| JP6672176B2 (ja) | 2014-05-19 | 2020-03-25 | レンペックス・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド | ボロン酸誘導体およびその治療的使用 |
| US9511142B2 (en) | 2014-06-11 | 2016-12-06 | VenatoRx Pharmaceuticals, Inc. | Beta-lactamase inhibitors |
| CN106687465B (zh) | 2014-06-11 | 2019-04-16 | 维纳拓尔斯制药公司 | β-内酰胺酶抑制剂 |
| AU2015284307A1 (en) | 2014-07-01 | 2017-02-02 | Rempex Pharmaceuticals, Inc. | Boronic acid derivatives and therapeutic uses thereof |
| WO2016065282A1 (en) | 2014-10-24 | 2016-04-28 | The Regents Of The University Of Michigan | Nasal formulation, nasal kit, and method for enhancing nasal nitric oxide (no) levels |
| US10662205B2 (en) | 2014-11-18 | 2020-05-26 | Qpex Biopharma, Inc. | Cyclic boronic acid ester derivatives and therapeutic uses thereof |
| US20180051041A1 (en) | 2015-03-17 | 2018-02-22 | Rempex Pharmaceuticals, Inc. | Boronic acid derivatives and therapeutic uses thereof |
| CN107530364A (zh) | 2015-04-24 | 2018-01-02 | 莱姆派克斯制药公司 | 治疗细菌感染的方法 |
| UA124464C2 (uk) | 2016-06-30 | 2021-09-22 | Кьюпекс Біофарма, Інк. | Похідні боронової кислоти та їх терапевтичні застосування |
| CA3078627A1 (en) | 2017-10-11 | 2019-04-18 | Qpex Biopharma, Inc. | Boronic acid derivatives and synthesis thereof |
-
2017
- 2017-06-28 UA UAA201812390A patent/UA124464C2/uk unknown
- 2017-06-28 BR BR112018077015-9A patent/BR112018077015B1/pt active IP Right Grant
- 2017-06-28 MX MX2018015892A patent/MX2018015892A/es unknown
- 2017-06-28 SG SG11201811549UA patent/SG11201811549UA/en unknown
- 2017-06-28 AU AU2017290060A patent/AU2017290060B2/en active Active
- 2017-06-28 PT PT17821161T patent/PT3478693T/pt unknown
- 2017-06-28 KR KR1020197003015A patent/KR102403296B1/ko active IP Right Grant
- 2017-06-28 MY MYPI2018002676A patent/MY196909A/en unknown
- 2017-06-28 WO PCT/US2017/039787 patent/WO2018005662A1/en unknown
- 2017-06-28 ES ES17821161T patent/ES2894251T3/es active Active
- 2017-06-28 CA CA3026582A patent/CA3026582A1/en active Pending
- 2017-06-28 PL PL17821161T patent/PL3478693T3/pl unknown
- 2017-06-28 JP JP2018565257A patent/JP7060245B2/ja active Active
- 2017-06-28 DK DK17821161.1T patent/DK3478693T3/da active
- 2017-06-28 CN CN201780041247.XA patent/CN109415386B/zh active Active
- 2017-06-28 EP EP17821161.1A patent/EP3478693B1/en active Active
- 2017-06-28 US US15/636,424 patent/US10294249B2/en active Active
-
2018
- 2018-12-03 IL IL263450A patent/IL263450B/en unknown
- 2018-12-10 ZA ZA2018/08327A patent/ZA201808327B/en unknown
- 2018-12-19 CL CL2018003681A patent/CL2018003681A1/es unknown
- 2018-12-21 CO CONC2018/0013978A patent/CO2018013978A2/es unknown
- 2018-12-21 PH PH12018502747A patent/PH12018502747A1/en unknown
- 2018-12-25 SA SA518400742A patent/SA518400742B1/ar unknown
-
2019
- 2019-04-08 US US16/378,323 patent/US10570159B2/en active Active
-
2020
- 2020-02-18 US US16/793,965 patent/US11180512B2/en active Active
-
2021
- 2021-11-05 US US17/520,365 patent/US20220056055A1/en active Pending
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| UA124464C2 (uk) | Похідні боронової кислоти та їх терапевтичні застосування | |
| JP7148652B2 (ja) | 大環状広域スペクトル抗生物質 | |
| CN108884058B (zh) | 大环广谱抗生素 | |
| TW201431866A (zh) | 硼酸衍生物及其治療用途 | |
| EA018313B1 (ru) | Ингибиторы вируса гепатита с | |
| WO2016149393A1 (en) | Boronic acid derivatives and therapeutic uses thereof | |
| JP7329260B2 (ja) | ボロン酸誘導体およびその治療的使用 | |
| JP7461425B2 (ja) | 大環状広域抗生物質 | |
| RU2773346C2 (ru) | Производные бороновой кислоты и их терапевтические применения | |
| NZ749864A (en) | Boronic acid derivatives and therapeutic uses thereof | |
| BR112020021356B1 (pt) | Derivados de ácido borônico e usos terapêuticos dos mesmos | |
| UA80250C2 (en) | Inhibitors of cruzipain and other cysteine proteases |