CN105101970B - β-内酰胺酶抑制剂 - Google Patents
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Abstract
本文描述了调节β‑内酰胺酶的活性的化合物和组合物。在一些实施方案中，本文描述的化合物抑制β‑内酰胺酶。在某些实施方案中，本文描述的化合物在细菌感染的治疗中是有用的。
Description
相关申请的交叉引用
本申请要求2013年1月10日提交的系列号为61/751,161的美国申请和2013年3月14日提交的系列号为61/783,261的美国申请的权益，各申请均通过引用而整体并入本文。
技术领域
本发明涉及含硼化合物、组合物、制剂及其作为β-内酰胺酶抑制剂和作为抗菌剂的用途。
背景技术
抗生素是在临床上用于治疗细菌感染疾病的最有效的药物。它们因抗菌效果良好和副作用有限的优点而具有广阔的市场。其中，β-内酰胺类抗生素(例如，青霉素、头孢菌素和碳青霉烯)因具有强抗菌效果和低毒性而得到广泛应用。
为了对抗各种β-内酰胺的功效，细菌已进化为产生被称为β-内酰胺酶的β-内酰胺灭活酶的变体，并且在种间和种内分享这一工具的能力上进化。分别基于关键丝氨酸或锌在酶活性位点中的存在，将这些β-内酰胺酶归类为基于“丝氨酸”或“金属(metallo)”的。这种细菌抗性机制的快速扩散能够严重地限制医院和社区中的β-内酰胺治疗选择。
发明内容
本文描述了调节β-内酰胺酶的活性的化合物。在一些实施方案中，本文描述的化合物抑制β-内酰胺酶。在某些实施方案中，本文描述的化合物在细菌感染的治疗中是有用的。
在一个方面，本文提供了式I或式Ia的化合物，或其药学上可接受的盐、多晶型物、溶剂化物、互变异构体、代谢物或N-氧化物：
其中：
M为键、–O–、–S–、–S(O)–、SO2–或–N(R4)–；
m为0、1或2；
n为0、1、2或3；
条件是
当n为0时，则M为键；
p为2、3、4或5；
X1和X2独立地选自–OH、–OR8或F；
Z为>C＝O、>C＝S或>SO2；
ArA为任选地被一个或多个选自下组的取代基取代的芳环或杂芳环体系：氟、氯、溴、-CN、任选取代的C1–C6烷基、任选取代的C3–C6环烷基、任选取代的杂环、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、-OH、-OR10和-SR10；
每个Y选自
-NR4R5、-(CR6R7)vNR4R5、-NR4(CR6R7)vNR4R5、-O(CR6R7)vNR4R5、-S(O)0,1,2(CR6R7)vNR4R5、-N(R4)C(O)(CR6R7)vNR4R5、-(CR6R7)vN(R4)C(O)(CR6R7)vNR4R5、-(CR6R7)vNR4(CR6R7)vNR4R5、-NR4(CR6R7)vOR10、-NR4(CR6R7)vS(O)0,1,2R10、-C(O)NR4(CR6R7)vNR4R5、-S(O)0,1,2NR4(CR6R7)vNR4R5、-NR5C(O)NR4(CR6R7)vNR4R5、-OC(O)NR4(CR6R7)vNR4R5、-NR5C(＝NR7)NR4(CR6R7)vNR4R5、-N(R4)C(＝NR5)R6、-(CR6R7)vN(R4)C(＝NR5)R6、-NR4(CR6R7)vN(R4)C(＝NR5)R6、-O(CR6R7)vN(R4)C(＝NR5)R6、-S(O)0,1,2(CR6R7)vN(R4)C(＝NR5)R6、-(CR6R7)vC(＝NR5)NR4R5、-NR4(CR6R7)vC(＝NR5)NR4R5、-O(CR6R7)vC(＝NR5)NR4R5、-S(O)0,1,2(CR6R7)vC(＝NR5)NR4R5、-(CR6R7)vN(R4)C(＝NR5)NR4R5、-NR4(CR6R7)vN(R4)C(＝NR5)NR4R5、-O(CR6R7)vN(R4)C(＝NR5)NR4R5、-S(O)0,1,2(CR6R7)vN(R4)C(＝NR5)NR4R5、-NR4C(＝NR5)NR4C(＝NR5)NR4R5、-(CR6R7)vC(＝NR4)NR5C(＝NR4)NR4R5、-NR4(CR6R7)vC(＝NR4)NR5C(＝NR4)NR4R5、-O(CR6R7)vC(＝NR4)NR5C(＝NR4)NR4R5、-S(O)0,1,2-(CR6R7)vC(＝NR4)NR5C(＝NR4)NR4R5、-NR4C(＝NR5)NR4R5、-C(＝NR4)NR4R5、-C(＝NR4)NR4C(O)R6、-NR4SO2R6、-NR4C(O)R6、-NR4C(＝O)OR6、-C(O)NR4R5、-(CR6R7)vC(O)NR4R5、-SO2NR4R5、-杂芳基-NR4R5、-杂环基-NR4R5、-杂芳基-N(R4)C(＝NR5)NR4R5、-杂环基-N(R4)C(＝NR5)NR4R5、-N(R4)-杂芳基-NR4R5、-N(R4)-杂环基-NR4R5、-(CR6R7)v杂芳基-NR4R5、-(CR6R7)v杂环基-NR4R5、-(CR6R7)v杂芳基-N(R4)C(＝NR5)NR4R5、-(CR6R7)v杂环基-N(R4)C(＝NR5)NR4R5、-(CR6R7)v杂芳基、-(CR6R7)v杂环基、-O-杂芳基、-O-杂环基、-NR4(CR6R7)v杂芳基、-NR4(CR6R7)v杂环基、-O(CR6R7)v杂芳基、-O(CR6R7)v杂环基、-NR4(CR6R7)vNR5-杂芳基、-NR4(CR6R7)vNR5-杂环基、-O(CR6R7)vNR5-杂芳基、-O(CR6R7)vNR5-杂环基、-O(CR6R7)vO-杂环基、-NR4R5R9+Q-、-(CR6R7)vNR4R5R9+Q-、-NR4(CR6R7)vNR4R5R9+Q-、-NR4R9+(CR6R7)vNR4R5R9+Q- 2、-(CR6R7)v(T)+Q-和-O(CR6R7)vNR4R5R9+Q-；
其中：
T为吡啶–1–基、嘧啶–1–基或噻唑–3–基；
Q为药学上可接受的平衡离子；且
v为1–4；
或者两个Y与它们连接到ArA的碳原子一起形成任选取代的碳环或任选取代的杂环；
Ra、Rb和Rc独立地选自氢、氟、氯、溴、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C3-C6环烷基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、-OH、-OR10、-NR4R5和-SR10；
R1和R2独立地选自氢、氟、氯、溴、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C3-C6环烷基、-OH、-OR10、-SR10和-NR4R5，
或者R1和R2与它们所连接的碳一起形成氧代、肟或任选取代的碳环或任选取代的杂环；
R3为氢、任选取代的C1-C6烷基或药学上可接受的前药；
Rd、R4和R5独立地选自氢、-OH、-CN、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的烷氧基烷基、任选取代的羟基烷基、任选取代的氨基烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂芳烷基、(聚乙二醇)-乙基和任选取代的糖；
或者R4和R5与它们所连接的氮一起形成任选取代的杂环；
R6和R7独立地选自氢、氟、氯、溴、任选取代的C1-C6烷基、任选取
代的烷氧基烷基、任选取代的羟基烷基、任选取代的C3-C6环烷基、-OH、-OR10、-SR10、-NR4R5、-NR4C(O)R5、-C(O)NR4R5、-NR4SO2R5、任选取代的杂环基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；
或者R6和R7与它们所连接的碳一起形成氧代、肟或任选取代的碳环或任选取代的杂环；
R8为任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C3-C6环烷基或药学上可接受的硼酸酯基团；
R9为任选取代的C1-C6烷基；
R10为任选取代的C1-C6烷基或任选取代的C3-C6环烷基。
在式I或式Ia的化合物的一些实施方案中，Ra、Rb和Rc独立地选自氢、氟、氯、任选取代的C1–C6烷基、任选取代的C3–C6环烷基、–OH、–OR10、-NR4R5和–SR10。在某些实施方案中，Ra、Rb和Rc独立地为氢、氟或氯。在优选的实施方案中，Ra、Rb和Rc为氢。
在式I或式Ia的化合物的一些实施方案中，R3为氢、甲基、乙基、丙基、丁基或异丙基。在优选的实施方案中，R3为氢。
在式I或式Ia的化合物的一些实施方案中，X1和X2为–OH。
在式I或式Ia的化合物的一些实施方案中，Rd为氢或C1–C4–烷基。在优选的实施方案中，Rd为氢。
在式I或式Ia的化合物的一些实施方案中，Z为>C＝O或>SO2。在优选的实施方案中，Z为>C＝O。
在式I或式Ia的化合物的一些实施方案中，每个R1和R2独立地选自氟、氯、溴、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C3-C6环烷基、-OH、-OR10、-SR10和-NR4R5，或者R1和R2与它们所连接的碳一起形成氧代、肟或任选取代的碳环或任选取代的杂环。
在式I或式Ia的化合物的一些实施方案中，ArA选自苯、萘、吡啶、嘧啶、吡嗪、哒嗪、三嗪、噻吩、呋喃、吡咯、吡唑、三唑、咪唑、噻唑、异噻唑、噁唑、异噁唑、吲哚、吲唑、氮杂吲哚、氮杂吲唑、异吲哚、吲嗪、咪唑并吡啶、吡唑并-吡啶、噻唑并-吡啶、吡咯并-嘧啶、噻吩并-吡唑、苯并咪唑、苯并噻唑、苯并噁唑、苯并呋喃、苯并异噁唑、苯并异噻唑、喹啉、异喹啉、喹喔啉、喹唑啉、噌啉、苯并三嗪、萘啶、吡啶并-嘧啶、吡啶并-吡嗪、吡啶并哒嗪、异噁唑并-吡啶和噁唑并-吡啶。在某些实施方案中，ArA选自苯、吡啶、嘧啶、噻吩、噻唑、三唑、吲哚、苯并咪唑、氮杂吲哚、噻吩并吡唑、喹啉、喹唑啉和喹喔啉。在优选的实施方案中，ArA为苯、噻吩、吡啶、氮杂-吲哚或喹喔啉。
在式I或式Ia的化合物的一些实施方案中，至少一个Y选自NR4R5、-(CR6R7)vNR4R5、-NR4(CR6R7)vNR4R5、-O(CR6R7)vNR4R5、-N(R4)C(O)(CR6R7)vNR4R5、-(CR6R7)vN(R4)C(O)(CR6R7)vNR4R5、-C(O)NR4(CR6R7)vNR4R5、-S(O)0,1,2NR4(CR6R7)vNR4R5、-NR5C(O)NR4(CR6R7)vNR4R5、-OC(O)NR4(CR6R7)vNR4R5、-NR5C(＝NR7)NR4(CR6R7)vNR4R5、-N(R4)C(＝NR5)R6、-(CR6R7)vN(R4)C(＝NR5)R6、-NR4(CR6R7)vN(R4)C(＝NR5)R6、-O(CR6R7)vN(R4)C(＝NR5)R6、-(CR6R7)vC(＝NR5)NR4R5、-NR4(CR6R7)v C(＝NR5)NR4R5、-O(CR6R7)vC(＝NR5)NR4R5、-(CR6R7)vN(R4)C(＝NR5)NR4R5、-NR4(CR6R7)vN(R4)C(＝NR5)NR4R5、-O(CR6R7)vN(R4)C(＝NR5)NR4R5、-NR4C(＝NR5)NR4C(＝NR5)NR4R5、-(CR6R7)vC(＝NR4)NR5C(＝NR4)NR4R5、-NR4(CR6R7)vC(＝NR4)NR5C(＝NR4)NR4R5、-O(CR6R7)vC(＝NR4)NR5C(＝NR4)NR4R5、-NR4C(＝NR5)NR4R5、-C(＝NR4)NR4R5、-C(＝NR4)NR4C(O)R6、-NR4SO2R6、-NR4C(O)R6、-NR4C(＝O)OR6、-C(O)NR4R5、-(CR6R7)vC(O)NR4R5、-杂芳基-NR4R5、-杂环基-NR4R5、-杂芳基-N(R4)C(＝NR5)NR4R5、-杂环基-N(R4)C(＝NR5)NR4R5、-N(R4)-杂芳基-NR4R5、-N(R4)-杂环基-NR4R5、-(CR6R7)v杂芳基-NR4R5、-(CR6R7)v杂环基-NR4R5、-(CR6R7)v杂芳基-N(R4)C(＝NR5)NR4R5、-(CR6R7)v杂环基-N(R4)C(＝NR5)NR4R5、-(CR6R7)v杂芳基、-(CR6R7)v杂环基、-O-杂芳基、-O-杂环基、-NR4(CR6R7)v杂芳基、-NR4(CR6R7)v杂环基、-O(CR6R7)v杂芳基、-O(CR6R7)v杂环基和-O(CR6R7)vO-杂环基。在某些实施方案中，至少一个Y选自-NR4R5、-(CR6R7)vNR4R5、-NR4(CR6R7)vNR4R5、-O(CR6R7)vNR4R5、-C(O)NR4(CR6R7)vNR4R5、-NR5C(O)NR4(CR6R7)vNR4R5、-NR5C(＝NR7)NR4(CR6R7)vNR4R5、-N(R4)C(＝NR5)R6、-(CR6R7)vN(R4)C(＝NR5)R6、-NR4(CR6R7)vN(R4)C(＝NR5)R6、-(CR6R7)vC(＝NR5)NR4R5、-NR4(CR6R7)vC(＝NR5)NR4R5、-(CR6R7)vN(R4)C(＝NR5)NR4R5、-NR4(CR6R7)vN(R4)C(＝NR5)NR4R5、-NR4C(＝NR5)NR4C(＝NR5)NR4R5、-(CR6R7)vC(＝NR4)NR5C(＝NR4)NR4R5、-NR4(CR6R7)vC(＝NR4)NR5C(＝NR4)NR4R5、-NR4C(＝NR5)NR4R5、-C(＝NR4)NR4R5、-C(＝NR4)NR4C(O)R6、-NR4C(O)R6、-(CR6R7)vC(O)NR4R5、-杂环基-NR4R5、-杂环基-N(R4)C(＝NR5)NR4R5、-N(R4)-杂环基-NR4R5、-(CR6R7)v杂环基-NR4R5、-(CR6R7)v杂环基-N(R4)C(＝NR5)NR4R5、-(CR6R7)v杂环基和-NR4(CR6R7)v杂环基。在进一步的实施方案中，至少一个Y选自-杂芳基-NR4R5、-杂环基-NR4R5、-杂芳基-N(R4)C(＝NR5)NR4R5、-杂环基-N(R4)C(＝NR5)NR4R5、-N(R4)-杂芳基-NR4R5、-N(R4)-杂环基-NR4R5、-杂芳基-C(＝NR5)NR4R5、-杂环基-C(＝NR5)NR4R5、-(CR6R7)v杂芳基-NR4R5、-(CR6R7)v杂环基-NR4R5、-(CR6R7)v杂芳基-N(R4)C(＝NR5)NR4R5和-(CR6R7)v杂环基-N(R4)C(＝NR5)NR4R5。在优选的实施方案中，至少一个Y选自-NR4R5、-NR4C(＝NR5)NR4R5、-C(＝NR4)NR4R5、-N(R4)C(＝NR5)R6、-(CR6R7)vNR4R5、-(CR6R7)vN(R4)C(＝NR5)NR4R5、-NR4(CR6R7)vNR4R5、-NR4(CR6R7)vOR10、-(CR6R7)vNR4(CR6R7)vNR4R5、NR5C(＝NR5)NR4(CR6R7)vNR4R5、-NR4(CR6R7)vN(R4)C(＝NR5)NR4R5、-NR5C(O)CR6(NR4R5)(CR6R7)vNR4R5、-(CR6R7)vC(＝NR5)NR4R5、-(CR6R7)vN(R4)C(O)(CR6R7)vNR4R5、-C(＝NR4)NR4C(O)R6、-NR4(CR6R7)v杂芳基和-O(CR6R7)vNR4R5。在优选的实施方案中，至少一个Y为-(CR6R7)vNR4R5。
在某些实施方案中，两个Y基团与它们所连接的碳原子一起形成任选取代的碳环或任选取代的杂环。在一些实施方案中，该碳环或杂环任选地被1至3个选自下组的取代基取代：氟、氯、溴、-CN、任选取代的C1–C6烷基、任选取代的C3–C6环烷基、任选取代的杂环、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、-OH、-OR10、-SR10、-NR4R5、-(CR6R7)vNR4R5、-NR4(CR6R7)vNR4R5、-O(CR6R7)vNR4R5、-NR4C(＝NR5)NR4R5、-C(＝NR4)NR4R5、-杂芳基-NR4R5、-杂环基-NR4R5、-(CR6R7)v杂芳基-NR4R5、-(CR6R7)v杂环基-NR4R5、-(CR6R7)v杂芳基和-(CR6R7)v杂环基。在某些实施方案中，两个Y基团与它们所连接的原子一起形成吡咯啉或四氢吡啶环。在某些实施方案中，两个Y基团与它们所连接的原子一起形成吡咯啉环。
在一些实施方案中，p为2、3或4。在某些实施方案中，p为2或3。
在式I或式Ia的化合物的一些实施方案中，R4和R5独立地选自氢、-OH、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的烷氧基烷基、任选取代的羟基烷基和任选取代的杂环基。在优选的实施方案中，R4和R5独立地为氢或任选取代的C1-C6烷基。在某些实施方案中，R4和R5为氢。
在式I或式Ia的化合物的一些实施方案中，每个R6和R7独立地选自氢、任选取代的C1-C6烷基、-OH、-NR4R5和任选取代的杂环基，或者R6和R7与它们所连接的碳一起形成任选取代的杂环。在优选的实施方案中，每个R6和R7独立地为氢、氟或任选取代的C1-C6烷基。在一些实施方案中，R6和R7为氢。在一些优选的实施方案中，v为1。
在式I或式Ia的化合物的一些实施方案中，该化合物包含至少一个碱性胺。在一些实施方案中，该化合物包含至少两个碱性胺。
在式I或式Ia的化合物的某些实施方案中，该化合物选自由以下结构所代表的组：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、立体异构体、互变异构体、前药、代谢物、N-氧化物或异构体，其中该化合物以根据式I且如以上结构所示的闭合环状形式、根据式Ia的开放非环状形式或其混合物存在。
在一些实施方案中，式I或式Ia的化合物是由本文所示的任何结构所代表的立体异构体。在一些实施方案中，式I或式Ia的化合物是由本文所示的任何结构所代表的立体异构体的对映异构体。在某些实施方案中，式I或式Ia的化合物是由本文所示的任何结构所代表的立体异构体的非对映异构体。在一些实施方案中，式I或式Ia的化合物是由本文所示的任何结构所代表的立体异构体的对映异构体和/或非对映异构体的混合物。在某些实施方案中，式I或式Ia的化合物是由本文的任何结构所代表的立体异构体的外消旋物。
在另一方面，本文提供了包含本文所述的式I或式Ia化合物或其药学上可接受的盐、多晶型物、溶剂化物、前药、N-氧化物或异构体和药学上可接受的赋形剂的药物组合物。在一些实施方案中，该药物组合物进一步包含β-内酰胺抗生素。在某些实施方案中，该β-内酰胺抗生素是青霉素、头孢菌素、碳青霉烯、单环内酰胺、桥连的单环内酰胺或其组合。
在另一方面，本文提供了治疗受试者的细菌感染的方法，其包括向该受试者施用与治疗有效量的β-内酰胺抗生素联用的如本文所述的式I或式Ia的化合物。
在进一步的方面，本文提供了治疗受试者的细菌感染的方法，其包括向该受试者施用如本文所述的药物组合物，其任选与β-内酰胺抗生素联用。在某些实施方案中，治疗受试者的细菌感染的方法包括向该受试者施用与β-内酰胺抗生素联用的如本文所述的药物组合物。
援引并入
本说明书中提到的所有出版物、专利和专利申请均通过引用并入本文，其程度犹如特别且单独地指出每个单独的出版物、专利或专利申请通过引用而并入。
具体实施方式
β-内酰胺酶基于其氨基酸序列一般分为4类：Ambler类别A、B、C和D。A、C和D类的酶是活性位点丝氨酸β-内酰胺酶，而B类酶是Zn依赖性的。更新一代的头孢菌素和碳青霉烯部分地基于其避开早期基于丝氨酸的β-内酰胺酶变体的灭活效应的能力而开发。但是，近来新形式的基于丝氨酸的β-内酰胺酶—例如A类扩展谱β-内酰胺酶(ESBL)、A类碳青霉烯酶(例如，KPC-2)、染色体和质粒介导的C类头孢菌素酶(AmpC、CMY等)和D类苯唑西林酶—以及B类金属-β-内酰胺酶(例如VIM、NDM)的猛增已经开始减少β-内酰胺抗生素家族(包括较新一代β-内酰胺药物)的实用性，导致严重的医疗问题。实际上，编目的基于丝氨酸的β-内酰胺酶的数目已经从二十世纪70年代的少于10种爆发增长至超过750种变体(参见，例如Jacoby和Bush,“Amino Acid Sequences for TEM,SHV and OXA Extended-Spectrum andInhibitor Resistantβ-Lactamases”，在Lahey Clinic网站上)。
在二十世纪70年代和80年代开发了可商购的β-内酰胺酶抑制剂(克拉维酸、舒巴坦、三唑巴坦)以应对临床上相关的β-内酰胺酶(例如，青霉素酶)。这些β-内酰胺酶抑制剂对现在临床上出现的β-内酰胺酶(基于丝氨酸和基于金属两者)的多样性具有较差的活性。此外，这些酶抑制剂仅可作为与青霉素衍生物的固定组合使用。其与头孢菌素(或碳青霉烯)的组合临床上均无法使用。这一事实，以及较新一代头孢菌素和碳青霉烯的增加使用，正在推动新β-内酰胺酶变体(ESBL、碳青霉烯酶、染色体和质粒介导的C类、D类苯唑西林酶等)的选择和传播。尽管保持了对ESBL的良好抑制活性，但该传统的β-内酰胺酶抑制剂对新A类和B类碳青霉烯酶、对染色体和质粒介导的C类头孢菌素酶以及对许多D类苯唑西林酶是基本上无效的。
为了应对此日益增长的治疗上的弱点，以及因为有三个主要分子类别的基于丝氨酸的β-内酰胺酶和一个主要类别的金属-β-内酰胺酶，并且这些类别中的每一个包含显著数目的β-内酰胺酶变体，我们已经确定了用于开发具有广谱功能性的新型β-内酰胺酶抑制剂的方法。尤其是，我们已经确定了用于开发对基于丝氨酸的β-内酰胺酶和基于金属的β-内酰胺酶均具有活性的化合物的方法。本发明的化合物显示在全部四个主要类别的β-内酰胺酶中均具有强活性。
本发明涉及某些基于硼的化合物(硼酸和环状硼酸酯)，它们是β-内酰胺酶抑制剂和抗菌化合物。该化合物及其药学上可接受的盐可以单独地以及与β-内酰胺抗生素联合地用于治疗细菌感染，特别是抗生素抗性细菌感染。一些实施方案包括化合物、组合物、药物组合物、其用途和制备。
定义
在以下描述中，阐述了某些具体细节以便提供对各种实施方案的充分理解。然而，本领域技术人员将会理解，本发明可以在没有这些细节的情况下实施。在另外的情况中，没有详细地显示或描述公知的结构，以避免不必要地使实施方案的描述变得不清楚。除非上下文另外要求，贯穿本说明书和其后的权利要求，用语“包含”及其变化形式，例如“含有”和“包括”，被解释为开放的、包含性的意思，即，“包括但不限于”。另外，本文所提供的标题仅是为了方便起见，并非解释所要求保护的发明的范围或含义。
贯穿本说明书提到的“一个实施方案”或“实施方案”，意思是关于该实施方案描述的特定特征、结构或特性包括在至少一个实施方案中。因此，在贯穿本说明书各处中的短语“在一个实施方案中”或“在实施方案中”的出现不必全部是指相同的实施方案。此外，特定的特征、结构或特性可以在一个或多个实施方案中以任何合适的方式组合。而且，如在本说明书和所附的权利要求书中所用的，单数形式“一种”、“一个”和“该/所述”包括复数的指示物，除非上下文另外清楚地指明。还应指出，术语“或”通常以其包括“和/或”的意思使用，除非上下文另外清楚地指明。
术语“抗生素”是指降低微生物的活力，或抑制微生物的生长和增殖的化合物或组合物。短语“抑制生长或增殖”是指世代时间(即，细菌细胞分裂或群体加倍所需的时间)增加到至少约2倍。优选的抗生素是可以使世代时间增加到至少约10倍或更多(例如，至少约100倍或甚至无限，如全部细胞死亡)的抗生素。如在本公开内容中使用的，抗生素进一步拟包括抗微生物剂、抑菌剂或杀菌剂。关于本发明适用的抗生素的实例包括青霉素、头孢菌素和碳青霉烯。
术语“β-内酰胺抗生素”是指包含β-内酰胺官能团的具有抗生素性质的化合物。关于本发明可用的β-内酰胺抗生素的非限制实例包括青霉素、头孢菌素、青霉烯、碳青霉烯和单环内酰胺。
术语“β-内酰胺酶”是指能够使β-内酰胺抗生素失活的蛋白质。β-内酰胺酶可以是催化β-内酰胺抗生素的β-内酰胺环水解的酶。在此特别感兴趣的是微生物β-内酰胺酶。β-内酰胺酶可以是，例如，丝氨酸β-内酰胺酶或金属-β-内酰胺酶。感兴趣的β-内酰胺酶包括在监视β-内酰胺酶命名的正在运行的网站(www.lahey.org)上以及在Bush,K.和G.A.Jacoby.2010.An updated functional classification ofβ-lactamases.Antimicrob.Agents Chemother.54:969-976中公开的那些。在此特别感兴趣的β-内酰胺酶包括在细菌中发现的β-内酰胺酶，例如，包括SHV、CTX-M和KPC亚类在内的A类β-内酰胺酶、诸如VIM的B类β-内酰胺酶、C类β-内酰胺酶(染色体和质粒介导的)和D类β-内酰胺酶。术语“β-内酰胺酶抑制剂”是指能够抑制β-内酰胺酶活性的化合物。抑制β-内酰胺酶活性是指抑制A、B、C或D类β-内酰胺酶的活性。对于抗微生物应用，在50％抑制浓度下的抑制优选在等于或低于约100微克/mL，或等于或低于约50微克/mL，或等于或低于约25微克/mL的浓度下实现。术语“A类”、“B类”、“C类”和“D类”β-内酰胺酶是本领域技术人员所理解的，并描述在Bush,K.和G.A.Jacoby.2010.An updated functional classification ofβ-lactamases.Antimicrob.Agents Chemother.54:969-976中。
如本文所用的，下面的术语具有以下的含义，除非另外指明：
“氨基”是指-NH2基团。
“氰基”或“腈”是指-CN基团。
“羟基”或“氢氧基”是指-OH基团。
“硝基”是指-NO2基团。
“氧代”是指＝O取代基。
“肟”是指＝N-OH取代基。
“硫代”是指＝S取代基。
“烷基”是指具有1至约10个碳原子，更优选1至6个碳原子的任选取代的直链的或任选取代的支链的饱和烃单价基团，其中烷基残基的sp3-杂化碳通过单键连接至分子的其余部分。实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、2-甲基-1-丙基、2-甲基-2-丙基、2-甲基-1-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-3-丁基、2,2-二甲基-1-丙基、2-甲基-1-戊基、3-甲基-1-戊基、4-甲基-1-戊基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、2,2-二甲基-1-丁基、3,3-二甲基-1-丁基、2-乙基-1-丁基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、叔戊基和己基，以及更长的烷基基团，例如庚基、辛基等。无论它在本文中何时出现，数值范围如“C1-C6烷基”或“C1-6烷基”是指该烷基基团可以由1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子、4个碳原子、5个碳原子或6个碳原子组成，尽管本定义也涵盖其中没有指定数值范围的术语“烷基”的出现。除非在本说明书中另外特别指定，烷基可以任选地如下所述取代，例如用氧代、氨基、腈、硝基、羟基、烷基、亚烷基、炔基、烷氧基、芳基、环烷基、杂环基、杂芳基等取代。
“烯基”是指具有1个或多个碳-碳双键且具有2至约10个碳原子，更优选2至约6个碳原子的任选取代的直链或任选取代的支链烃单价基团，其中烯基残基的sp2-杂化碳通过单键连接至分子的其余部分。基团可以就双键而言呈顺式或反式构象，并应该理解为包括两种异构体。实例包括但不限于乙烯基(-CH＝CH2)、1-丙烯基(-CH2CH＝CH2)、异丙烯基[-C(CH3)＝CH2]、丁烯基、1,3-丁二烯基等。无论它在本文中何时出现，数值范围如“C2-C6烯基”或“C2-6烯基”是指该烯基基团可以由2个碳原子、3个碳原子、4个碳原子、5个碳原子或6个碳原子组成，尽管本定义也涵盖其中没有指定数值范围的术语“烯基”的出现。
“炔基”是指具有1个或多个碳-碳三键且具有2至约10个碳原子，更优选2至约6个碳原子的任选取代的直链或任选取代的支链烃单价基团。实例包括但不限于乙炔基、2-丙炔基、1,3-丁二炔基等。无论它在本文中何时出现，数值范围如“C2-C6炔基”或“C2-6炔基”是指该炔基基团可以由2个碳原子、3个碳原子、4个碳原子、5个碳原子或6个碳原子组成，尽管本定义也涵盖其中没有指定数值范围的术语“炔基”的出现。
“亚烷基”或“亚烷基链”是指直链或支链的二价烃链。除非在本说明书中另外特别指出，亚烷基基团可以任选地如下所述取代。
“烷氧基”是指式-ORa的基团，其中Ra是如定义的烷基基团。除非在本说明书中另外特别指出，烷氧基基团可以任选地如下所述取代。
“芳基”是指衍生自包含氢、6-30个碳原子和至少一个芳环的烃环体系的基团。芳基基团可以是单环、双环、三环或四环环系，其可以包括稠环或桥环体系。芳基基团包括但不限于，衍生自醋蒽烯(aceanthrylene)、苊烯、醋菲烯(acephenanthrylene)、蒽、薁、苯、荧蒽、芴、不对称引达省(as-indacene)、对称引达省、茚满、茚、萘、非那烯(phenalene)、菲、七曜烯(pleiadene)、芘和苯并菲的烃环体系的芳基基团。除非在本说明书中另外特别指出，术语“芳基”或前缀“芳-”(例如，在“芳烷基”中)意在包括被任选取代的芳基基团。
“环烷基”或“碳环”是指稳定的、非芳族单环或多环碳环环，其可以包括饱和的或不饱和的稠环或桥环体系。代表性环烷基或碳环包括但不限于，具有3至15个碳原子、3至10个碳原子、3至8个碳原子、3至6个碳原子、3至5个碳原子或3至4个碳原子的环烷基。单环环烷基或碳环包括，例如，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。多环环烷基或碳环包括，例如，金刚烷基、降冰片基、十氢化萘基、双环[3.3.0]辛烷、双环[4.3.0]壬烷、顺式-十氢化萘、反式-十氢化萘、双环[2.1.1]己烷、双环[2.2.1]庚烷、双环[2.2.2]辛烷、双环[3.2.2]壬烷和双环[3.3.2]癸烷以及7,7-二甲基-双环[2.2.1]庚烷基。除非在说明书中另外特别指出，环烷基或碳环基团可以任选被取代。环烷基基团的示例性实例包括但不限于以下部分： 等。
“芳烷基”是指–(亚烷基)-R基团，其中R是如上定义的芳基。
“环烷基烷基”是指–(亚烷基)-R基团，其中R是如上定义的环烷基；例如，环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基乙基或环己基甲基等。
“稠合的”是指稠合至现有环结构的本文描述的任何环结构。当稠环是杂环基环或杂芳基环时，变为稠合杂环基环或稠合杂芳基环的一部分的现有环结构上的任何碳原子可以被氮原子替代。
“卤代”或“卤素”是指溴、氯、氟或碘。
“卤代烷基”是指被一个或多个如上定义的卤代基团取代的如上定义的烷基基团，例如三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、三氯甲基、2,2,2-三氟乙基、1,2-二氟乙基、3-溴-2-氟丙基、1,2-二溴乙基等。除非在说明书中另外特别指出，卤代烷基基团可以任选被取代。
“卤代烷氧基”类似地是指式-ORa的基团，其中Ra是如定义的卤代烷基基团。除非在说明书中另外特别指出，卤代烷氧基基团可以任选地如下所述被取代。
“杂环烷基”或“杂环基”或“杂环环”或“杂环”是指包含2至23个碳原子与1至8个选自氮、氧、磷和硫的杂原子的稳定的3元至24元非芳族环基团。除非在说明书中另外特别地指出，杂环基基团可以是单环、双环、三环或四环环系，其可以包括稠环或桥环体系；并且杂环基基团中的氮、碳或硫原子可以任选地被氧化；氮原子可以任选地被季铵化；且杂环基基团可以是部分或完全饱和的。此类杂环基基团的实例包括但不限于，氮杂环丁基、二氧戊环基、噻吩基[1,3]二噻烷基、十氢异喹啉基、咪唑啉基、咪唑烷基、异噻唑烷基、异噁唑烷基、吗啉基、八氢吲哚基、八氢异吲哚基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、噁唑烷基、哌啶基、哌嗪基、4-哌啶酮基、吡咯烷基、吡唑烷基、奎宁环基、噻唑烷基、四氢呋喃基、三噻烷基、四氢吡喃基、硫代吗啉基、硫杂吗啉基、1-氧代-硫代吗啉基、1,1-二氧代-硫代吗啉基、12-冠-4、15-冠-5、18-冠-6、21-冠-7、氮杂-18-冠-6、二氮杂-18-冠-6、氮杂-21-冠-7和二氮杂-21-冠-7。除非在说明书中另外特别地指出，杂环基基团可以任选地被取代。杂环烷基基团，也称作非芳族杂环，其说明性实例包括：
等。术语杂环烷基还包括糖类的所有环形式，包括但不限于单糖、二糖和寡糖。除非另外指出，杂环烷基在环中具有2至10个碳。应理解，当提到杂环烷基中的碳原子数目时，杂环烷基中的碳原子数目与组成该杂环烷基的原子(包括杂原子)(即，杂环烷基环的骨架原子)的总数不同。除非在说明书中另外特别地指出，杂环烷基基团可以任选地被取代。
“杂芳基”是指包含氢原子、1至13个碳原子、1至6个选自氮、氧、磷和硫的杂原子和至少一个芳环的5元至14元环系基团。对于本发明而言，杂芳基基团可以是单环、双环、三环或四环环体系，其可以包括稠环或桥环体系；且杂芳基基团中的氮、碳或硫原子可以任选地被氧化；氮原子可以任选地被季铵化。实例包括但不限于，氮杂基、吖啶基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并吲哚基、苯并二氧戊环基、苯并呋喃基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并[b][1,4]二氧杂基、1,4-苯并二氧杂环己烷基、苯并萘并呋喃基(benzonaphthofuranyl)、苯并噁唑基、苯并二氧戊环基、苯并二氧杂环己烯基、苯并吡喃基、苯并吡喃酮基、苯并呋喃基、苯并呋喃酮基、苯并噻吩基(benzothienyl)(苯并噻吩基(benzothiophenyl))、苯并三唑基、苯并[4,6]咪唑并[1,2-a]吡啶基、咔唑基、噌啉基、二苯并呋喃基、二苯并噻吩基、呋喃基、呋喃酮基、异噻唑基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、吲唑基、异吲哚基、吲哚啉基、异吲哚啉基、异喹啉基、吲嗪基、异噁唑基、萘啶基、噁二唑基、2-氧代氮杂基、噁唑基、环氧乙烷基、1-氧化吡啶基(1-oxidopyridinyl)、1-氧化嘧啶基、1-氧化吡嗪基、1-氧化哒嗪基、1-苯基-1H-吡咯基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、酞嗪基、蝶啶基、嘌呤基、吡咯基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、喹啉基、奎宁环基、异喹啉基、四氢喹啉基、噻唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、三嗪基和噻吩基(thiophenyl)(即，噻吩基(thienyl))。除非在说明书中另外特别地指出，杂芳基基团可以任选地被取代。
所有上述基团可以是取代的或未取代的。如本文中使用的术语“取代的”意指任何上述基团(例如，烷基、亚烷基、烷氧基、芳基、环烷基、卤代烷基、杂环基和/或杂芳基)可以被进一步官能化，其中至少一个氢原子被连接至非氢原子取代基的键所替代。除非在说明书中特别地指出，取代的基团可以包括一个或多个选自以下的取代基：氧代、氨基、-CO2H、腈、硝基、羟基、硫氧基(thiooxy)、烷基、亚烷基、烷氧基、芳基、环烷基、杂环基、杂芳基、二烷基胺、芳基胺、烷基芳基胺、二芳基胺、三烷基铵(-N+R3)、N-氧化物、酰亚胺和烯胺；在诸如以下的基团中的硅原子：三烷基硅烷基基团、二烷基芳基硅烷基基团、烷基二芳基硅烷基基团、三芳基硅烷基基团，全氟烷基或全氟烷氧基，例如三氟甲基或三氟甲氧基。“取代的”还意指任何上述基团，其中一个或多个氢原子被连接至杂原子的更高价键(例如，双键或三键)所替代，该杂原子例如是氧代、羰基、羧基和酯基团中的氧，以及诸如亚胺、肟、腙和腈等基团中的氮。例如，“取代的”包括其中一个或多个氢原子被-NH2、-NRgC(＝O)NRgRh、-NRgC(＝O)ORh、-NRgSO2Rh、-OC(＝O)NRgRh、-ORg、-SRg、-SORg、-SO2Rg、-OSO2Rg、-SO2ORg、＝NSO2Rg和-SO2NRgRh所替代的任何上述基团。在前文中，Rg和Rh是相同或不同的，并独立地为氢、烷基、烷氧基、烷基氨基、硫代烷基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、卤代烷基、杂环基、N-杂环基、杂环基烷基、杂芳基、N-杂芳基和/或杂芳基烷基。此外，上述取代基中的每一个还可以任选地被一个或多个上述取代基所取代。此外，任何上述基团可以被取代为包括一个或多个内部氧、硫或氮原子。例如，烷基基团可以被一个或多个内部氧原子取代以形成醚或聚醚基团。类似地，烷基基团可以被一个或多个内部硫原子取代以形成硫醚、二硫化物等。
术语“任选的”或“任选/任选地”意指随后描述的事件或情况可以发生或可以不发生，并且该描述包括其中所述事件或情况发生的情形和其中所述事件或情况不发生的情形。例如，“任选取代的烷基”意指如上定义的“烷基”或“取代的烷基”。此外，任选取代的基团可以是未取代的(例如，-CH2CH3)、完全取代的(例如，-CF2CF3)、单取代的(例如，-CH2CH2F)或以介于完全取代与单取代之间的任意水平取代的(例如，-CH2CHF2、-CH2CF3、-CF2CH3、-CFHCHF2等)。关于包含一个或多个取代基的任何基团，本领域技术人员将会理解，此类基团并不打算引入在空间上不切实际和/或在合成上不可行的任何取代或取代模式(例如，取代的烷基包括任选取代的环烷基基团，其转而被定义为包括任选取代的烷基基团，这可能是无穷的)。因此，所述的任何取代基通常应被理解为具有约1,000道尔顿，并且更通常地，最大约500道尔顿的最大分子量。
“有效量”或“治疗有效量”是指作为单一剂量或作为一系列剂量的一部分施用至哺乳动物受试者的化合物有效地产生所需治疗效果的量。
个体(例如，哺乳动物，诸如人)或细胞的“治疗(处理)”是试图用于改变个体或细胞的自然进程的任意类型的干预。在一些实施方案中，治疗包括在病理事件开始或与病原体接触后施用药物组合物，并包括稳定病况(例如，病况没有恶化)或减轻病况。在其他实施方案中，治疗还包括预防性处理(例如，当怀疑个体患有细菌感染时施用本文描述的组合物)。
“互变异构体”是指从分子的一个原子到同一分子的另一个原子的质子位移。本文提出的化合物可以作为互变异构体存在。互变异构体是通过氢原子的迁移(伴随单键和邻近双键的转换)可互变的化合物。在其中互变异构化是可能的键合布置中，将存在互变异构体的化学平衡。考虑本文公开的化合物的所有互变异构体形式。互变异构体的准确比例取决于几个因素，包括温度、溶剂和pH。互变异构体互变的一些实例包括：
本文公开的化合物的“代谢物”是当化合物被代谢时形成的该化合物的衍生物。术语“活性代谢物”是指当化合物被代谢时形成的该化合物的生物活性衍生物。如本文中使用的术语“代谢的”是指通过其特定物质被生物体改变的过程(包括但不限于，水解反应和酶催化的反应，诸如氧化反应)的总和。因此，酶可以产生针对化合物的特定结构改变。例如，细胞色素P450催化多种氧化和还原反应，而二磷酸尿苷葡萄糖醛酸基转移酶催化活化的葡萄糖醛酸分子到芳族醇、脂族醇、羧酸、胺和游离巯基基团的转移。关于代谢的更多信息可以从The Pharmacological Basis of Therapeutics,9th Edition,McGraw-Hill(1996)获得。本文公开的化合物的代谢物可以通过向宿主施用化合物并分析来自宿主的组织样品，或者通过在体外将化合物与肝细胞一起孵育并分析所得化合物来鉴定。这两种方法都是本领域公知的。在一些实施方案中，化合物的代谢物通过氧化过程形成并且对应于相应的含羟基化合物。在一些实施方案中，化合物被代谢成药理学活性代谢物。
化合物
本文描述了调节β-内酰胺酶的活性的化合物。在一些实施方案中，本文描述的化合物抑制β-内酰胺酶。在某些实施方案中，本文描述的化合物在细菌感染的治疗中是有用的。在一些实施方案中，该细菌感染是上呼吸道感染或下呼吸道感染、尿路感染、腹内感染或皮肤感染。
在一个方面中，本文提供了式I或式Ia的化合物或其药学上可接受的盐、多晶型物、溶剂化物、互变异构体、代谢物或N-氧化物：
其中：
M为键、–O–、–S–、–S(O)–、SO2–或–N(R4)–；
m为0、1或2；
n为0、1、2或3；
条件是
当n为0时，则M为键；
p为0、1、2或3；
X1和X2独立地选自–OH、–OR8或F；
Z为>C＝O、>C＝S或>SO2；
ArA为任选取代的芳环或杂芳环体系；
每个Y选自
氟、氯、溴、-CN、任选取代的C1–C6烷基、任选取代的C3–C6环烷基、任选取代的杂环、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、＝O、-OH、-OR10、-SR10、-NR4R5、-(CR6R7)vNR4R5、-NR4(CR6R7)vNR4R5、-O(CR6R7)vNR4R5、-S(O)0,1,2(CR6R7)vNR4R5、-N(R4)C(O)(CR6R7)vNR4R5、-(CR6R7)vN(R4)C(O)(CR6R7)vNR4R5、-(CR6R7)vNR4(CR6R7)vNR4R5、-NR4(CR6R7)vOR10、-NR4(CR6R7)vS(O)0,1,2R10、-C(O)NR4(CR6R7)vNR4R5、-S(O)0,1,2NR4(CR6R7)vNR4R5、-NR5C(O)NR4(CR6R7)vNR4R5、-OC(O)NR4(CR6R7)vNR4R5、-NR5C(＝NR7)NR4(CR6R7)vNR4R5、-N(R4)C(＝NR5)R6、-(CR6R7)vN(R4)C(＝NR5)R6、-NR4(CR6R7)vN(R4)C(＝NR5)R6、-O(CR6R7)vN(R4)C(＝NR5)R6、-S(O)0,1,2(CR6R7)vN(R4)C(＝NR5)R6、-(CR6R7)vC(＝NR5)NR4R5、-NR4(CR6R7)vC(＝NR5)NR4R5、-O(CR6R7)vC(＝NR5)NR4R5、-S(O)0,1,2(CR6R7)vC(＝NR5)NR4R5、-(CR6R7)vN(R4)C(＝NR5)NR4R5、-NR4(CR6R7)vN(R4)C(＝NR5)NR4R5、-O(CR6R7)vN(R4)C(＝NR5)NR4R5、-S(O)0,1,2(CR6R7)vN(R4)C(＝NR5)NR4R5、-NR4C(＝NR5)NR4C(＝NR5)NR4R5、-(CR6R7)vC(＝NR4)NR5C(＝NR4)NR4R5、-NR4(CR6R7)vC(＝NR4)NR5C(＝NR4)NR4R5、-O(CR6R7)vC(＝NR4)NR5C(＝NR4)NR4R5、-S(O)0,1,2-(CR6R7)vC(＝NR4)NR5C(＝NR4)NR4R5、-NR4C(＝NR5)NR4R5、-C(＝NR4)NR4R5、-C(＝NR4)NR4C(O)R6、-NR4SO2R6、-NR4C(O)R6、-NR4C(＝O)OR6、-C(O)NR4R5、-(CR6R7)vC(O)NR4R5、-SO2NR4R5、-杂芳基-NR4R5、-杂环基-NR4R5、-杂芳基-N(R4)C(＝NR5)NR4R5、-杂环基-N(R4)C(＝NR5)NR4R5、-N(R4)-杂芳基-NR4R5、-N(R4)-杂环基-NR4R5、-(CR6R7)v杂芳基-NR4R5、-(CR6R7)v杂环基-NR4R5、-(CR6R7)v杂芳基-N(R4)C(＝NR5)NR4R5、-(CR6R7)v杂环基-N(R4)C(＝NR5)NR4R5、-(CR6R7)v杂芳基、-(CR6R7)v杂环基、-O-杂芳基、-O-杂环基、-NR4(CR6R7)v杂芳基、-NR4(CR6R7)v杂环基、-O(CR6R7)v杂芳基、-O(CR6R7)v杂环基、-NR4(CR6R7)vNR5-杂芳基、-NR4(CR6R7)vNR5-杂环基、-O(CR6R7)vNR5-杂芳基、-O(CR6R7)vNR5-杂环基、-O(CR6R7)vO-杂环基、-NR4R5R9+Q-、-(CR6R7)vNR4R5R9+Q-、-NR4(CR6R7)vNR4R5R9+Q-、-NR4R9+(CR6R7)vNR4R5R9+Q- 2、-(CR6R7)v(T)+Q-和-O(CR6R7)vNR4R5R9+Q-；
其中：
T为吡啶–1–基、嘧啶–1–基或噻唑–3–基；
Q为药学上可接受的平衡离子；且
v为1–4；
或者两个Y与它们所连接的碳原子一起形成任选取代的碳环或任选取代的杂环；
Ra、Rb和Rc独立地选自氢、氟、氯、溴、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C3-C6环烷基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、-OH、-OR10、-NR4R5和-SR10；
R1和R2独立地选自氢、氟、氯、溴、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C3-C6环烷基、-OH、-OR10、-SR10和-NR4R5，
或者R1和R2与它们所连接的碳一起形成氧代、肟或任选取代的碳环或任选取代的杂环；
R3为氢、任选取代的C1-C6烷基或药学上可接受的前药；
Rd、R4和R5独立地选自氢、-OH、-CN、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的烷氧基烷基、任选取代的羟基烷基、任选取代的氨基烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂芳烷基、(聚乙二醇)-乙基和任选取代的糖；
或者R4和R5与它们所连接的氮一起形成任选取代的杂环；
R6和R7独立地选自氢、氟、氯、溴、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的烷氧基烷基、任选取代的羟基烷基、任选取代的C3-C6环烷基、-OH、-OR10、-SR10、-NR4R5、-NR4C(O)R5、-C(O)NR4R5、-NR4SO2R5、任选取代的杂环基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；
或者R6和R7与它们所连接的碳一起形成氧代、肟或任选取代的碳环或任选取代的杂环；
R8为任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C3-C6环烷基或药学上可接受的硼酸酯基团；
R9为任选取代的C1-C6烷基；
R10为任选取代的C1-C6烷基或任选取代的C3-C6环烷基。
在一个方面，本文提供了式(I)或式(Ia)的化合物、其药学上可接受的盐、多晶型物、溶剂化物、前药、N–氧化物或异构体：
其中：
M为键、–O–、–S–、–S(O)–、SO2–或–N(R4)–；
m为0、1或2；
n为0、1、2或3；
条件是
当n为0时，则M为键；
p为2、3、4或5；
X1和X2独立地选自–OH、–OR8或F；
Z为>C＝O、>C＝S或>SO2；
ArA为任选地被一个或多个取代基取代的芳环或杂芳环体系，该取代基选自氟、氯、溴、-CN、任选取代的C1–C6烷基、任选取代的C3–C6环烷基、任选取代的杂环、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、-OH、-OR10和-SR10；
每个Y选自
-NR4R5、-(CR6R7)vNR4R5、-NR4(CR6R7)vNR4R5、-O(CR6R7)vNR4R5、-S(O)0,1,2(CR6R7)vNR4R5、-N(R4)C(O)(CR6R7)vNR4R5、-(CR6R7)vN(R4)C(O)(CR6R7)vNR4R5、-(CR6R7)vNR4(CR6R7)vNR4R5、-NR4(CR6R7)vOR10、-NR4(CR6R7)vS(O)0,1,2R10、-C(O)NR4(CR6R7)vNR4R5、-S(O)0,1,2NR4(CR6R7)vNR4R5、-NR5C(O)NR4(CR6R7)vNR4R5、-OC(O)NR4(CR6R7)vNR4R5、-NR5C(＝NR7)NR4(CR6R7)vNR4R5、-N(R4)C(＝NR5)R6、-(CR6R7)vN(R4)C(＝NR5)R6、-NR4(CR6R7)vN(R4)C(＝NR5)R6、-O(CR6R7)vN(R4)C(＝NR5)R6、-S(O)0,1,2(CR6R7)vN(R4)C(＝NR5)R6、-(CR6R7)vC(＝NR5)NR4R5、-NR4(CR6R7)vC(＝NR5)NR4R5、-O(CR6R7)vC(＝NR5)NR4R5、-S(O)0,1,2(CR6R7)vC(＝NR5)NR4R5、-(CR6R7)vN(R4)C(＝NR5)NR4R5、-NR4(CR6R7)vN(R4)C(＝NR5)NR4R5、-O(CR6R7)vN(R4)C(＝NR5)NR4R5、-S(O)0,1,2(CR6R7)vN(R4)C(＝NR5)NR4R5、-NR4C(＝NR5)NR4C(＝NR5)NR4R5、-(CR6R7)vC(＝NR4)NR5C(＝NR4)NR4R5、-NR4(CR6R7)vC(＝NR4)NR5C(＝NR4)NR4R5、-O(CR6R7)vC(＝NR4)NR5C(＝NR4)NR4R5、-S(O)0,1,2-(CR6R7)vC(＝NR4)NR5C(＝NR4)NR4R5、-NR4C(＝NR5)NR4R5、-C(＝NR4)NR4R5、-C(＝NR4)NR4C(O)R6、-NR4SO2R6、-NR4C(O)R6、-NR4C(＝O)OR6、-C(O)NR4R5、-(CR6R7)vC(O)NR4R5、-SO2NR4R5、-杂芳基-NR4R5、-杂环基-NR4R5、-杂芳基-N(R4)C(＝NR5)NR4R5、-杂环基-N(R4)C(＝NR5)NR4R5、-N(R4)-杂芳基-NR4R5、-N(R4)-杂环基-NR4R5、-(CR6R7)v杂芳基-NR4R5、-(CR6R7)v杂环基-NR4R5、-(CR6R7)v杂芳基-N(R4)C(＝NR5)NR4R5、-(CR6R7)v杂环基-N(R4)C(＝NR5)NR4R5、-(CR6R7)v杂芳基、-(CR6R7)v杂环基、-O-杂芳基、-O-杂环基、-NR4(CR6R7)v杂芳基、-NR4(CR6R7)v杂环基、-O(CR6R7)v杂芳基、-O(CR6R7)v杂环基、-NR4(CR6R7)vNR5-杂芳基、-NR4(CR6R7)vNR5-杂环基、-O(CR6R7)vNR5-杂芳基、-O(CR6R7)vNR5-杂环基、-O(CR6R7)vO-杂环基、-NR4R5R9+Q-、-(CR6R7)vNR4R5R9+Q-、-NR4(CR6R7)vNR4R5R9+Q-、-NR4R9+(CR6R7)vNR4R5R9+Q- 2、-(CR6R7)v(T)+Q-和-O(CR6R7)vNR4R5R9+Q-；
其中：
T为吡啶–1–基、嘧啶–1–基或噻唑–3–基；
Q为药学上可接受的平衡离子；且
v为1–4；
或者两个Y与它们所连接的碳原子一起形成任选取代的碳环或任选取代的杂环；
Ra、Rb和Rc独立地选自氢、氟、氯、溴、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C3-C6环烷基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、-OH、-OR10、-NR4R5和-SR10；
R1和R2独立地选自氢、氟、氯、溴、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C3-C6环烷基、-OH、-OR10、-SR10和-NR4R5，
或者R1和R2与它们所连接的碳一起形成氧代、肟或任选取代的碳环或任选取代的杂环；
R3为氢、任选取代的C1-C6烷基或药学上可接受的前药；
Rd、R4和R5独立地选自氢、-OH、-CN、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的烷氧基烷基、任选取代的羟基烷基、任选取代的氨基烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂芳烷基、(聚乙二醇)-乙基和任选取代的糖；
或者R4和R5与它们所连接的氮一起形成任选取代的杂环；
R6和R7独立地选自氢、氟、氯、溴、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的烷氧基烷基、任选取代的羟基烷基、任选取代的C3-C6环烷基、-OH、-OR10、-SR10、-NR4R5、-NR4C(O)R5、-C(O)NR4R5、-NR4SO2R5、任选取代的杂环基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；
或者R6和R7与它们所连接的碳一起形成氧代、肟或任选取代的碳环或任选取代的杂环；
R8为任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C3-C6环烷基或药学上可接受的硼酸酯基团；
R9为任选取代的C1-C6烷基；
R10为任选取代的C1-C6烷基或任选取代的C3-C6环烷基。
在式I或式Ia的化合物的一些实施方案中，Ra、Rb和Rc独立地选自氢、氟、氯、任选取代的C1–C6烷基、任选取代的C3–C6环烷基、–OH、–OR10、-NR4R5和–SR10。在某些实施方案中，Ra、Rb和Rc独立地为氢、氟或氯。在优选的实施方案中，Ra、Rb和Rc为氢。
在式I或式Ia的化合物的一些实施方案中，R3为氢、甲基、乙基、丙基、丁基或异丙基。在优选的实施方案中，R3为氢。
在式I或式Ia的化合物的一些实施方案中，X1和X2为–OH。
在式I或式Ia的化合物的一些实施方案中，Rd为氢或C1–C4–烷基。在一些实施方案中，Rd为甲基。在优选的实施方案中，Rd为氢。
在式I或式Ia的化合物的一些实施方案中，Z为>C＝O或>SO2。在优选的实施方案中，Z为>C＝O。
在式I或式Ia的化合物的一些实施方案中，ArA选自苯、萘、吡啶、嘧啶、吡嗪、哒嗪、三嗪、噻吩、呋喃、吡咯、吡唑、三唑、咪唑、噻唑、异噻唑、噁唑、异噁唑、吲哚、吲唑、氮杂吲哚、氮杂吲唑、异吲哚、吲嗪(indolizine)、咪唑并吡啶、吡唑并-吡啶、噻唑并-吡啶、吡咯并-嘧啶、噻吩并-吡唑、苯并咪唑、苯并噻唑、苯并噁唑、苯并呋喃、苯并异噁唑、苯并异噻唑、喹啉、异喹啉、喹喔啉、喹唑啉、噌啉、苯并三嗪萘啶、吡啶并-嘧啶、吡啶并-吡嗪、吡啶并哒嗪、异噁唑并-吡啶和噁唑并-吡啶。在某些实施方案中ArA选自苯、吡啶、嘧啶、噻吩、噻唑、三唑、吲哚、苯并咪唑、氮杂吲哚、噻吩并吡唑、喹啉、喹唑啉和喹喔啉。在优选的实施方案中，ArA为苯、噻吩、吡啶、氮杂-吲哚或喹喔啉。
在式I或式Ia的化合物的一些实施方案中，至少一个Y选自氟、氯、-CN、任选取代的C1-C6烷基、-OH、-OR10、-NR4R5、-(CR6R7)vNR4R5、-NR4(CR6R7)vNR4R5、-O(CR6R7)vNR4R5、-N(R4)C(O)(CR6R7)vNR4R5、-(CR6R7)vN(R4)C(O)(CR6R7)vNR4R5、-C(O)NR4(CR6R7)vNR4R5、-S(O)0,1,2NR4(CR6R7)vNR4R5、-NR5C(O)NR4(CR6R7)vNR4R5、-OC(O)NR4(CR6R7)vNR4R5、-NR5C(＝NR7)NR4(CR6R7)vNR4R5、-N(R4)C(＝NR5)R6、-(CR6R7)vN(R4)C(＝NR5)R6、-NR4(CR6R7)vN(R4)C(＝NR5)R6、-O(CR6R7)vN(R4)C(＝NR5)R6、-(CR6R7)vC(＝NR5)NR4R5、-NR4(CR6R7)vC(＝NR5)NR4R5、-O(CR6R7)vC(＝NR5)NR4R5、-(CR6R7)vN(R4)C(＝NR5)NR4R5、-NR4(CR6R7)vN(R4)C(＝NR5)NR4R5、-O(CR6R7)vN(R4)C(＝NR5)NR4R5、-NR4C(＝NR5)NR4C(＝NR5)NR4R5、-(CR6R7)vC(＝NR4)NR5C(＝NR4)NR4R5、-NR4(CR6R7)vC(＝NR4)NR5C(＝NR4)NR4R5、-O(CR6R7)vC(＝NR4)NR5C(＝NR4)NR4R5、-NR4C(＝NR5)NR4R5、-C(＝NR4)NR4R5、-C(＝NR4)NR4C(O)R6、-NR4SO2R6、-NR4C(O)R6、-NR4C(＝O)OR6、-C(O)NR4R5、-(CR6R7)vC(O)NR4R5、-杂芳基-NR4R5、-杂环基-NR4R5、-杂芳基-N(R4)C(＝NR5)NR4R5、-杂环基-N(R4)C(＝NR5)NR4R5、-N(R4)-杂芳基-NR4R5、-N(R4)-杂环基-NR4R5、-(CR6R7)v杂芳基-NR4R5、-(CR6R7)v杂环基-NR4R5、-(CR6R7)v杂芳基-N(R4)C(＝NR5)NR4R5、-(CR6R7)v杂环基-N(R4)C(＝NR5)NR4R5、-(CR6R7)v杂芳基、-(CR6R7)v杂环基、-O-杂芳基、-O-杂环基、-NR4(CR6R7)v杂芳基、-NR4(CR6R7)v杂环基、-O(CR6R7)v杂芳基、-O(CR6R7)v杂环基和-O(CR6R7)vO-杂环基。在某些实施方案中，至少一个Y选自氟、氯、-CN、任选取代的C1-C6烷基、-OH、-NR4R5、-(CR6R7)vNR4R5、-NR4(CR6R7)vNR4R5、-O(CR6R7)vNR4R5、-C(O)NR4(CR6R7)vNR4R5、-NR5C(O)NR4(CR6R7)vNR4R5、-NR5C(＝NR7)NR4(CR6R7)vNR4R5、-N(R4)C(＝NR5)R6、-(CR6R7)vN(R4)C(＝NR5)R6、-NR4(CR6R7)vN(R4)C(＝NR5)R6、-(CR6R7)vC(＝NR5)NR4R5、-NR4(CR6R7)vC(＝NR5)NR4R5、-(CR6R7)vN(R4)C(＝NR5)NR4R5、-NR4(CR6R7)vN(R4)C(＝NR5)NR4R5、-NR4C(＝NR5)NR4C(＝NR5)NR4R5、-(CR6R7)vC(＝NR4)NR5C(＝NR4)NR4R5、-NR4(CR6R7)vC(＝NR4)NR5C(＝NR4)NR4R5、-NR4C(＝NR5)NR4R5、-C(＝NR4)NR4R5、-C(＝NR4)NR4C(O)R6、-NR4C(O)R6、-(CR6R7)vC(O)NR4R5、-杂环基-NR4R5、-杂环基-N(R4)C(＝NR5)NR4R5、-N(R4)-杂环基-NR4R5、-(CR6R7)v杂环基-NR4R5、-(CR6R7)v杂环基-N(R4)C(＝NR5)NR4R5、-(CR6R7)v杂环基和-NR4(CR6R7)v杂环基。在进一步的实施方案中，至少一个Y选自-杂芳基-NR4R5、-杂环基-NR4R5、-杂芳基-N(R4)C(＝NR5)NR4R5、-杂环基-N(R4)C(＝NR5)NR4R5、-N(R4)-杂芳基-NR4R5、-N(R4)-杂环基-NR4R5、-杂芳基-C(＝NR5)NR4R5、-杂环基-C(＝NR5)NR4R5、-(CR6R7)v杂芳基-NR4R5、-(CR6R7)v杂环基-NR4R5、-(CR6R7)v杂芳基-N(R4)C(＝NR5)NR4R5和-(CR6R7)v杂环基-N(R4)C(＝NR5)NR4R5。在特定实施方案中，至少一个Y为2-(NR4R5)-吡啶基、2-(NR4R5)-嘧啶基、2-(NR4R5)-噻唑基、2-(NR4R5)-咪唑基、3-(NR4R5)-吡唑基、3-(R4R5N)-异噻唑基、2-(R4R5N)-噁唑基、哌啶、吡咯烷、4-氨基-哌啶基、3-氨基-吡咯烷基、哌嗪或4-甲醛肟-哌嗪基。在优选的实施方案中，至少一个Y选自-NR4R5、-NR4C(＝NR5)NR4R5、-C(＝NR4)NR4R5、-N(R4)C(＝NR5)R6、-(CR6R7)vNR4R5、-(CR6R7)vN(R4)C(＝NR5)NR4R5、-NR4(CR6R7)vNR4R5、-NR4(CR6R7)vOR10、-(CR6R7)vNR4(CR6R7)vNR4R5、NR5C(＝NR5)NR4(CR6R7)vNR4R5、-NR4(CR6R7)vN(R4)C(＝NR5)NR4R5、-NR5C(O)CR6(NR4R5)(CR6R7)vNR4R5、-(CR6R7)vC(＝NR5)NR4R5、-(CR6R7)vN(R4)C(O)(CR6R7)vNR4R5、-C(＝NR4)NR4C(O)R6、-NR4(CR6R7)v杂芳基和-O(CR6R7)vNR4R5。
在某些实施方案中，两个Y基团与它们所连接的碳原子一起形成任选取代的碳环或任选取代的杂环。在一些实施方案中，该碳环或杂环任选地被1至3个选自下组的取代基取代：氟、氯、溴、-CN、任选取代的C1–C6烷基、任选取代的C3–C6环烷基、任选取代的杂环、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、-OH、-OR10、-SR10、-NR4R5、-(CR6R7)vNR4R5、-NR4(CR6R7)vNR4R5、-O(CR6R7)vNR4R5、-NR4C(＝NR5)NR4R5、-C(＝NR4)NR4R5、-杂芳基-NR4R5、-杂环基-NR4R5、-(CR6R7)v杂芳基-NR4R5、-(CR6R7)v杂环基-NR4R5、-(CR6R7)v杂芳基和-(CR6R7)v杂环基。在某些实施方案中，这两个Y基团与它们所连接的原子一起形成吡咯烷环。
在一些实施方案中，p为0、1、2或3。在某些实施方案中，p为1或2。在一些实施方案中，p为2。在其他实施方案中，p为1。
在式I或式Ia的化合物的一些实施方案中，R4和R5独立地选自氢、-OH、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的烷氧基烷基、任选取代的羟基烷基和任选取代的杂环基。在优选的实施方案中，R4和R5独立地为氢或任选取代的C1-C6烷基。
在式I或式Ia的化合物的一些实施方案中，R6和R7独立地选自氢、任选取代的C1-C6烷基、-OH、-NR4R5和任选取代的杂环基，或者R6和R7与它们所连接的碳一起形成任选取代的杂环。在优选的实施方案中，R6和R7独立地为氢、氟或任选取代的C1-C6烷基。
在式I或式Ia的化合物的一些实施方案中，Ra、Rb、Rc、R3为氢；X1和X2为–OH；Z为>C＝O；n为0；m为0或1；R1和R2当存在时为氢；ArA为苯或吡啶；p为2；且至少一个Y为–(CH2)vNR4R5；v为1或2；且R4和R5为H或C1-C6烷基。在式I或式Ia的化合物的一些实施方案中，Ra、Rb、Rc、R3为氢；X1和X2为–OH；Z为>C＝O；n为0；m为0或1；R1和R2当存在时为氢；ArA为苯或吡啶；p为2；且至少两个Y基团为–(CH2)vNR4R5；v为1或2；且R4和R5为H或C1-C6烷基。在式I或式Ia的化合物的一些实施方案中，Ra、Rb、Rc、R3为氢；X1和X2为–OH；Z为>C＝O；n为0；m为0；ArA为苯或吡啶；p为2；且两个Y基团为–(CH2)vNR4R5；v为1或2；且R4和R5为H或C1-C6烷基。在式I或式Ia的化合物的一些实施方案中，Ra、Rb、Rc、R3为氢；X1和X2为–OH；Z为>C＝O；n为0；m为0；ArA为苯或吡啶；p为2；且两个Y基团为–(CH2)vNR4R5；v为1；且R4和R5为H或C1-C6烷基。在式I或式Ia的化合物的一些实施方案中，Ra、Rb、Rc、R3为氢；X1和X2为–OH；Z为>C＝O；n为0；m为0；ArA为苯或吡啶；p为2；且两个Y基团为–(CH2)vNR4R5；v为1；且R4和R5为H。在式I或式Ia的化合物的一些实施方案中，Ra、Rb、Rc、R3为氢；X1和X2为–OH；Z为>C＝O；n为0；m为0；ArA为苯；p为2；且两个Y基团为–(CH2)vNR4R5；v为1；且R4和R5为H。
在式I或式Ia的化合物的一些实施方案中，Ra、Rb、Rc、R3为氢；X1和X2为–OH；Z为>C＝O；n为0；m为0或1；R1和R2当存在时为氢；ArA为苯或吡啶；p为2；且两个Y基团与它们所连接的原子一起形成任选取代的碳环或任选取代的杂环。在一些实施方案中，两个Y基团与它们所连接的原子一起形成任选取代的吡咯啉或四氢吡啶环。在一些实施方案中，两个Y基团与它们所连接的原子一起形成任选取代的吡咯啉环。在一些实施方案中，该碳环或杂环被1至3个选自下组的取代基取代：氟、氯、溴、-CN、任选取代的C1–C6烷基、任选取代的C3–C6环烷基、任选取代的杂环、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、-OH、-OR10、-SR10、-NR4R5、-(CR6R7)vNR4R5、-NR4(CR6R7)vNR4R5、-O(CR6R7)vNR4R5、-NR4C(＝NR5)NR4R5、-C(＝NR4)NR4R5、-杂芳基-NR4R5、-杂环基-NR4R5、-(CR6R7)v杂芳基-NR4R5、-(CR6R7)v杂环基-NR4R5、-(CR6R7)v杂芳基和-(CR6R7)v杂环基。
在式I或式Ia的化合物的一些实施方案中，M为键；m和n为0；p为0、1、2或3；X1和X2独立地选自–OH、–OR8或F；Ra、Rb、Rc、R3为氢；ArA为任选地被一个或多个选自下组的取代基取代的芳香或杂芳香基团：氟、氯、溴、-CN、任选取代的C1–C6烷基、任选取代的C3–C6环烷基、任选取代的杂环、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、-OH、-OR10和-SR10。在一些实施方案中，ArA选自嘧啶、吡嗪、哒嗪、三嗪、噻吩、呋喃、吡咯、吡唑、三唑、咪唑、异噻唑、噁唑、异噁唑、吲哚、吲唑、氮杂吲哚、氮杂吲唑、吲嗪、咪唑并吡啶、吡唑并-吡啶、噻唑并-吡啶、吡咯并-嘧啶、噻吩并-吡唑、苯并咪唑、苯并噻唑、苯并噁唑、苯并呋喃、苯并异噁唑、苯并异噻唑、喹啉、异喹啉、喹喔啉、喹唑啉、噌啉、苯并三嗪、萘啶、吡啶并-嘧啶、吡啶并-吡嗪、吡啶并哒嗪、异噁唑并-吡啶和噁唑并-吡啶。在一些实施方案中，ArA为双环芳香基团，例如，ArA选自吲哚、吲唑、氮杂吲哚、氮杂吲唑、吲嗪、咪唑并吡啶、吡唑并-吡啶、噻唑并-吡啶、吡咯并-嘧啶、噻吩并-吡唑、苯并咪唑、苯并噻唑、苯并噁唑、苯并呋喃、苯并异噁唑、苯并异噻唑、喹啉、异喹啉、喹喔啉、喹唑啉、噌啉、苯并三嗪、萘啶、吡啶并-嘧啶、吡啶并-吡嗪、吡啶并哒嗪、异噁唑并-吡啶和噁唑并-吡啶。在一些实施方案中，ArA选自嘧啶、噻吩、噁唑、三唑、吲哚、苯并咪唑、氮杂吲哚、噻吩并吡唑、喹啉、喹唑啉和喹喔啉。
在式I或式Ia的化合物的一些实施方案中，M为键；m为0；n为1；p为0、1、2或3；X1和X2独立地选自–OH、–OR8或F；Ra、Rb、Rc、R3为氢；ArA为任选地被一个或多个选自下组的取代基取代的芳香或杂芳香基团：氟、氯、溴、-CN、任选取代的C1–C6烷基、任选取代的C3–C6环烷基、任选取代的杂环、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、-OH、-OR10和-SR10。在一些实施方案中，ArA选自嘧啶、吡嗪、哒嗪、三嗪、噻吩、呋喃、吡咯、吡唑、三唑、咪唑、异噻唑、噁唑、异噁唑、吲哚、吲唑、氮杂吲哚、氮杂吲唑、吲嗪、咪唑并吡啶、吡唑并-吡啶、噻唑并-吡啶、吡咯并-嘧啶、噻吩并-吡唑、苯并咪唑、苯并噻唑、苯并噁唑、苯并呋喃、苯并异噁唑、苯并异噻唑、喹啉、异喹啉、喹喔啉、喹唑啉、噌啉、苯并三嗪、萘啶、吡啶并-嘧啶、吡啶并-吡嗪、吡啶并哒嗪、异噁唑并-吡啶和噁唑并-吡啶。在优选的实施方案中，ArA为双环芳香基团，例如，ArA选自吲哚、吲唑、氮杂吲哚、氮杂吲唑、吲嗪、咪唑并吡啶、吡唑并-吡啶、噻唑并-吡啶、吡咯并-嘧啶、噻吩并-吡唑、苯并咪唑、苯并噻唑、苯并噁唑、苯并呋喃、苯并异噁唑、苯并异噻唑、喹啉、异喹啉、喹喔啉、喹唑啉、噌啉、苯并三嗪、萘啶、吡啶并-嘧啶、吡啶并-吡嗪、吡啶并哒嗪、异噁唑并-吡啶和噁唑并-吡啶。在一些实施方案中，ArA为吲哚、吲唑、氮杂吲哚、氮杂吲唑、吲嗪或苯并咪唑。在某些实施方案中，ArA选自嘧啶、噻吩、噁唑、三唑、吲哚、苯并咪唑、氮杂吲哚、噻吩并吡唑、喹啉、喹唑啉和喹喔啉。
在另一方面，本文提供了式I或式Ia的化合物，或其药学上可接受的盐、多晶型物、溶剂化物、互变异构体、代谢物或N-氧化物，其中：
M为键；
m为0；
n为0、1或2；
条件是
当n为0时，则M为键；
p为0、1、2或3；
X1和X2独立地选自–OH、–OR8或F；
Z为>C＝O、>C＝S或>SO2；
ArA为任选地被选自下组的取代基取代的芳环或杂芳环体系：氟、氯、溴、-CN、任选取代的C1–C6烷基、任选取代的C3–C6环烷基、任选取代的杂环、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、＝O、-OH、-OR10和-SR10；
每个Y选自
-NR4R5、-(CR6R7)vNR4R5、-NR4(CR6R7)vNR4R5、-O(CR6R7)vNR4R5、-S(O)0,1,2(CR6R7)vNR4R5、-N(R4)C(O)(CR6R7)vNR4R5、-(CR6R7)vN(R4)C(O)(CR6R7)vNR4R5、-(CR6R7)vNR4(CR6R7)vNR4R5、-NR4(CR6R7)vOR10、-NR4(CR6R7)vS(O)0,1,2R10、-C(O)NR4(CR6R7)vNR4R5、-S(O)0,1,2NR4(CR6R7)vNR4R5、-NR5C(O)NR4(CR6R7)vNR4R5、-OC(O)NR4(CR6R7)vNR4R5、-NR5C(＝NR7)NR4(CR6R7)vNR4R5、-N(R4)C(＝NR5)R6、-(CR6R7)vN(R4)C(＝NR5)R6、-NR4(CR6R7)vN(R4)C(＝NR5)R6、-O(CR6R7)vN(R4)C(＝NR5)R6、-S(O)0,1,2(CR6R7)vN(R4)C(＝NR5)R6、-(CR6R7)vC(＝NR5)NR4R5、-NR4(CR6R7)vC(＝NR5)NR4R5、-O(CR6R7)vC(＝NR5)NR4R5、-S(O)0,1,2(CR6R7)vC(＝NR5)NR4R5、-(CR6R7)vN(R4)C(＝NR5)NR4R5、-NR4(CR6R7)vN(R4)C(＝NR5)NR4R5、-O(CR6R7)vN(R4)C(＝NR5)NR4R5、-S(O)0,1,2(CR6R7)vN(R4)C(＝NR5)NR4R5、-NR4C(＝NR5)NR4C(＝NR5)NR4R5、-(CR6R7)vC(＝NR4)NR5C(＝NR4)NR4R5、-NR4(CR6R7)vC(＝NR4)NR5C(＝NR4)NR4R5、-O(CR6R7)vC(＝NR4)NR5C(＝NR4)NR4R5、-S(O)0,1,2-(CR6R7)vC(＝NR4)NR5C(＝NR4)NR4R5、-NR4C(＝NR5)NR4R5、-C(＝NR4)NR4R5、-C(＝NR4)NR4C(O)R6、-NR4SO2R6、-NR4C(O)R6、-NR4C(＝O)OR6、-C(O)NR4R5、-(CR6R7)vC(O)NR4R5、-SO2NR4R5、-杂芳基-NR4R5、-杂环基-NR4R5、-杂芳基-N(R4)C(＝NR5)NR4R5、-杂环基-N(R4)C(＝NR5)NR4R5、-N(R4)-杂芳基-NR4R5、-N(R4)-杂环基-NR4R5、-(CR6R7)v杂芳基-NR4R5、-(CR6R7)v杂环基-NR4R5、-(CR6R7)v杂芳基-N(R4)C(＝NR5)NR4R5、-(CR6R7)v杂环基-N(R4)C(＝NR5)NR4R5、-(CR6R7)v杂芳基、-(CR6R7)v杂环基、-O-杂芳基、-O-杂环基、-NR4(CR6R7)v杂芳基、-NR4(CR6R7)v杂环基、-O(CR6R7)v杂芳基、-O(CR6R7)v杂环基、-NR4(CR6R7)vNR5-杂芳基、-NR4(CR6R7)vNR5-杂环基、-O(CR6R7)vNR5-杂芳基、-O(CR6R7)vNR5-杂环基、-O(CR6R7)vO-杂环基、-NR4R5R9+Q-、-(CR6R7)vNR4R5R9+Q-、-NR4(CR6R7)vNR4R5R9+Q-、-NR4R9+(CR6R7)vNR4R5R9+Q- 2、-(CR6R7)v(T)+Q-和-O(CR6R7)vNR4R5R9+Q-；
其中：
T为吡啶–1–基、嘧啶–1–基或噻唑–3–基；
Q为药学上可接受的平衡离子；且
v为1–4；
或者两个Y与它们所连接的碳原子一起形成任选取代的碳环或任选取代的杂环；
Ra、Rb和Rc独立地选自氢、氟、氯、溴、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C3-C6环烷基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、-OH、-OR10、-NR4R5和-SR10；
R1和R2独立地选自氟、氯、溴、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C3-C6环烷基、-OH、-OR10、-SR10和-NR4R5，
或者R1和R2与它们所连接的碳一起形成氧代、肟或任选取代的碳环或任选取代的杂环；
R3为氢、任选取代的C1-C6烷基或药学上可接受的前药；
Rd、R4和R5独立地选自氢、-OH、-CN、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的烷氧基烷基、任选取代的羟基烷基、任选取代的氨基烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂芳烷基、(聚乙二醇)-乙基和任选取代的糖；
或者R4和R5与它们所连接的氮一起形成任选取代的杂环；
R6和R7独立地选自氢、氟、氯、溴、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的烷氧基烷基、任选取代的羟基烷基、任选取代的C3-C6环烷基、-OH、-OR10、-SR10、-NR4R5、-NR4C(O)R5、-C(O)NR4R5、-NR4SO2R5、任选取代的杂环基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；
或者R6和R7与它们所连接的碳一起形成氧代、肟或任选取代的碳环或任选取代的杂环；
R8为任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C3-C6环烷基或药学上可接受的硼酸酯基团；
R9为任选取代的C1-C6烷基；
R10为任选取代的C1-C6烷基或任选取代的C3-C6环烷基。
在一些实施方案中，R6和R7独立地选自氟、氯、溴、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的烷氧基烷基、任选取代的羟基烷基、任选取代的C3-C6环烷基、-OH、-OR10、-SR10、-NR4R5、-NR4C(O)R5、-C(O)NR4R5、-NR4SO2R5、任选取代的杂环基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；或者R6和R7与它们所连接的碳一起形成任选取代的碳环或任选取代的杂环。在一些实施方案中，R6和R7独立地选自氟、氯、溴、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的烷氧基烷基、任选取代的羟基烷基、任选取代的C3-C6环烷基、-OH、-OR10、-SR10、-NR4R5、-NR4C(O)R5、-C(O)NR4R5和-NR4SO2R5。在一些实施方案中，v为1；且R6和R7为氟。在一些实施方案中，v为1；且R6和R7与它们所连接的碳一起形成碳环，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基基团。在一些实施方案中，v为1；且R6和R7与它们所连接的碳一起形成杂环，例如，如氮杂环丙烷、氮杂环丁烷、吡咯烷或哌啶。在一些实施方案中，ArA为苯基或吡啶。在一些实施方案中，R1和R2独立地选自氟、氯、溴。在某些实施方案中，R1和R2与它们所连接的碳一起形成任选取代的碳环或任选取代的杂环。
在式1或式1a的化合物的一些实施方案中，p为1、2或3；且至少一个Y选自-O(CR6R7)vNR4R5、-(CR6R7)v杂芳基-NR4R5、-NR4(CR6R7)vNR4R5、-C(O)NR4(CR6R7)vNR4R5和-N(R4)C(O)(CR6R7)vNR4R5。
在式1或式1a的化合物的一些实施方案中，p为0；且ArA为被杂芳基取代的芳基或杂芳基。在一些实施方案中，p为0；且ArA选自苯、萘、吡啶、嘧啶、吡嗪、哒嗪、三嗪、噻吩、呋喃、吡咯、吡唑、三唑、咪唑、噻唑、异噻唑、噁唑、异噁唑、吲哚、吲唑、氮杂吲哚、氮杂吲唑、吲嗪、咪唑并吡啶、吡唑并-吡啶、噻唑并-吡啶、吡咯并-嘧啶、噻吩并-吡唑、苯并咪唑、苯并噻唑、苯并噁唑、苯并呋喃、苯并异噁唑、苯并异噻唑、喹啉、异喹啉、喹喔啉、喹唑啉、噌啉、苯并三嗪萘啶、吡啶并-嘧啶、吡啶并-吡嗪、吡啶并哒嗪、异噁唑并-吡啶和噁唑并-吡啶；其中ArA被杂芳基取代。在一些实施方案中，p为0且ArA被选自下组的杂芳基取代：氮杂基、吖啶基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并吲哚基、苯并二氧戊环基、苯并呋喃基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并[b][1,4]二氧杂基、1,4-苯并二氧杂环己烷基、苯并萘并呋喃基(benzonaphthofuranyl)、苯并噁唑基、苯并二氧戊环基、苯并二氧杂环己烯基(benzodioxinyl)、苯并吡喃基、苯并吡喃酮基、苯并呋喃基、苯并呋喃酮基、苯并噻吩基(benzothienyl)(苯并噻吩基(benzothiophenyl))、苯并三唑基、苯并[4,6]咪唑并[1,2-a]吡啶基、咔唑基、噌啉基、二苯并呋喃基、二苯并噻吩基、呋喃基、呋喃酮基、异噻唑基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、吲唑基、异吲哚基、吲哚啉基、异吲哚啉基、异喹啉基、吲嗪基、异噁唑基、萘啶基、噁二唑基、2-氧代氮杂基、噁唑基、环氧乙烷基、1-氧化吡啶基(1-oxidopyridinyl)、1-氧化嘧啶基、1-氧化吡嗪基、1-氧化哒嗪基、1-苯基-1H-吡咯基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、酞嗪基、蝶啶基、嘌呤基、吡咯基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、喹啉基、奎宁环基、异喹啉基、四氢喹啉基、噻唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、三嗪基和噻吩基(thiophenyl)(即，噻吩基(thienyl))。在一些实施方案中，p为0且ArA为被选自咪唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基和三唑基的杂芳基取代的苯、吡啶或嘧啶。
化合物的制备
本文描述了抑制β-内酰胺酶活性的式I或式Ia的化合物及其制备方法。本文还描述了此类化合物的药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物、药学活性代谢物和药学上可接受的前药。还提供了包含至少一种这样的化合物或该化合物的药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物、药学活性代谢物或药学上可接受的前药以及药学上可接受的赋形剂的药物组合物。
式I或式Ia的化合物可以使用本领域技术人员已知的标准合成反应或使用本领域中已知的方法合成。这些反应可以以线性顺序使用以提供化合物，或者它们可以用来合成随后通过本领域中已知的方法连接的片段。
用于合成本文描述的化合物的起始材料可以合成或可以从诸如但不限于AldrichChemical Co.(Milwaukee,Wisconsin)、Bachem(Torrance,California)或Sigma ChemicalCo.(St.Louis,Mo.)的商业来源获得。本文描述的化合物和具有不同取代基的其他相关化合物可以使用本领域技术人员已知的技术和材料合成，该技术和材料例如描述于例如March,ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY第4版.,(Wiley 1992)；Carey和Sundberg,ADVANCEDORGANIC CHEMISTRY第4版.,Vols.A and B(Plenum 2000,2001)；Green和Wuts,PROTECTIVEGROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS第3版.,(Wiley 1999)；Fieser and Fieser’s Reagentsfor Organic Synthesis,Volumes 1-17(John Wiley and Sons,1991)；Rodd’s Chemistryof Carbon Compounds,Volumes 1-5和增刊(Elsevier Science Publishers,1989)；Organic Reactions,Volumes 1-40(John Wiley and Sons,1991)；和Larock’sComprehensive Organic Transformations(VCH Publishers Inc.,1989)中。(所有这些文献均通过引用全文并入)。用于合成本文描述的化合物的其他方法可见于国际专利公开No.WO 01/01982901；Arnold等人，Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters 10(2000)2167-2170；Burchat等人，Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters 12(2002)1687-1690中。用于制备如本文公开的化合物的通常方法可以衍生自本领域中已知的反应，且如技术人员会认识到的，所述反应可以通过使用合适的试剂和条件来改变，以引入在如本文提供的通式中发现的各个部分。
如果需要，反应的产物可以使用常规技术进行分离和纯化，所述常规技术包括但不限于，过滤、蒸馏、结晶、色谱法等。此类材料可以使用包括物理常数和波谱数据在内的常规手段来表征。
本文描述的化合物可以制备为单一异构体或异构体的混合物。
本文公开的化合物的其他形式
异构体
在一些实施方案中，由于硼原子的亲氧性质，本文描述的化合物可以转化为替代形式或与替代形式平衡存在，尤其是在包含水的环境(水溶液、血浆等)中。因此，本文描述的化合物可以在式I所示的“闭合”环状形式与式Ia所示的“开放”非环状形式之间的平衡中存在。此外，本文描述的化合物可以缔合成分子内二聚体、三聚体和相关的组合。
此外，在一些实施方案中，本文描述的化合物作为几何异构体存在。在一些实施方案中，本文描述的化合物具有一个或多个双键。本文提出的化合物包括所有顺式(cis)、反式(trans)、顺(syn)、反(anti)、entgegen(E)和zusammen(Z)异构体及其相应的混合物。在一些情况下，化合物作为互变异构体存在。本文描述的化合物包括在本文描述的通式内的所有可能的互变异构体。在一些情况下，本文描述的化合物具有一个或多个手性中心，且各中心以R构型或S构型存在。本文描述的化合物包括所有非对映异构体、对映异构体和差向异构体形式及其相应的混合物。在本文提供的化合物和方法的另外的实施方案中，由单一制备步骤、组合或互变产生的对映异构体和/或非对映异构体的混合物对于本文描述的应用是有用的。在一些实施方案中，本文所述的化合物通过以下方法制备为它们的单独的立体异构体：使化合物的外消旋混合物与旋光性拆分剂反应以形成一对非对映异构体化合物，分离该非对映异构体并回收光学纯的对映异构体。在一些实施方案中，可分离的复合物(例如，结晶非对映异构体盐)是优选的。在一些实施方案中，非对映异构体具有不同的物理性质(例如，熔点、沸点、溶解度、反应性等)并通过利用这些差异进行分离。在一些实施方案中，通过手性色谱法，或优选地通过基于溶解度差异的分离/解析技术来分离非对映异构体。在一些实施方案中，然后通过不会导致外消旋化的任何实际手段将光学纯的对映异构体与拆分剂一起回收。
在一些实施方案中，式I或式Ia的化合物是由本文所示的任何结构所代表的立体异构体。在一些实施方案中，式I或式Ia的化合物是由本文所示的任何结构所代表的立体异构体的对映异构体。在某些实施方案中，式I或式Ia的化合物是由本文所示的任何结构所代表的立体异构体的非对映异构体。在一些实施方案中，式I或式Ia的化合物是由本文所示的任何结构所代表的立体异构体的对映异构体和/或非对映异构体的混合物。在某些实施方案中，式I或式Ia的化合物是由本文的任何结构所代表的立体异构体的外消旋物。
标记的化合物
在一些实施方案中，本文描述的化合物以其同位素标记的形式存在。在一些实施方案中，本文公开的方法包括通过施用此类同位素标记的化合物来治疗疾病的方法。在一些实施方案中，本文公开的方法包括通过施用作为药物组合物的此类同位素标记的化合物来治疗疾病的方法。因此，在一些实施方案中，本文公开的化合物包括同位素标记的化合物，除了一个或多个原子被原子质量或质量数不同于通常在自然界中发现的原子质量或质量数的原子所替代这一事实外，这些同位素标记的化合物与本文中所述的化合物是相同的。可以引入本发明化合物的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟和氯的同位素，分别如2H、3H、13C、14C、l5N、18O、17O、31P、32P、35S、18F和36Cl。包含前述同位素和/或其他原子的其他同位素的本文描述的化合物及其代谢物、药学上可接受的盐、酯、前药、溶剂化物、水合物或衍生物在本发明的范围内。某些同位素标记的化合物，例如放射性同位素如3H和14C引入其中的那些，在药物和/或底物组织分布测定中是有用的。氚化的，即3H，和碳-14，即14C同位素，因其易于制备和检测而是特别优选的。此外，用重同位素如氘即2H取代产生了由更高的代谢稳定性如增加的体内半衰期或减少的剂量需求而导致的某些治疗益处。在一些实施方案中，同位素标记的化合物、其药学上可接受的盐、酯、前药、溶剂化物、水合物或衍生物通过任何合适的方法制备。
在一些实施方案中，本文描述的化合物通过其他手段来标记，该手段包括但不限于，使用发色团或荧光部分、生物发光标记物或化学发光标记物。
药学上可接受的盐
在一些实施方案中，本文所述的化合物作为其药学上可接受的盐存在。在一些实施方案中，本文公开的方法包括通过施用此类药学上可接受的盐来治疗疾病的方法。在一些实施方案中，本文公开的方法包括通过施用作为药物组合物的此类药学上可接受的盐来治疗疾病的方法。
在一些实施方案中，本文所述的化合物具有酸性或碱性基团，并因此与许多无机或有机碱以及无机和有机酸中的任何物质反应，以形成药学上可接受的盐。在一些实施方案中，这些盐在本发明化合物的最终分离和纯化期间原位制备，或通过分别使纯化的其游离形式的化合物与合适的酸或碱反应并分离由此形成的盐来制备。
药学上可接受的盐的实例包括通过本文所述的化合物与矿物质、有机酸或无机碱反应而制备的那些盐，此类盐包括：乙酸盐、丙烯酸盐、己二酸盐、藻酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸氢盐、溴化物、丁酸盐、丁炔-1,4-二酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、己酸盐、辛酸盐、氯苯甲酸盐、氯化物、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、癸酸盐、二葡糖酸盐、磷酸二氢盐、二硝基苯甲酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐(glucoheptanoate)、甘油磷酸盐、羟乙酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、己炔-1,6-二酸盐、羟基苯甲酸盐、γ-羟基丁酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、碘化物、异丁酸盐、乳酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、扁桃酸盐、偏磷酸盐、甲磺酸盐、甲氧基苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、磷酸一氢盐、1-萘磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、棕榈酸盐(palmoate)、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、焦硫酸盐、焦磷酸盐、丙炔酸盐、邻苯二甲酸盐、苯乙酸盐、苯基丁酸盐、丙磺酸盐、水杨酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、亚硫酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、磺酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐、十一酸盐和二甲苯磺酸盐。
此外，本文所述的化合物可制备成通过使该化合物的游离碱形式与药学上可接受的无机或有机酸反应而形成的药学上可接受的盐，该药学上可接受的无机或有机酸包括但不限于：无机酸，诸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、偏磷酸等；以及有机酸，诸如乙酸、丙酸、己酸、环戊烷丙酸、羟基乙酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、富马酸、对甲苯磺酸、酒石酸、三氟乙酸、柠檬酸、苯甲酸、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、芳基磺酸、甲磺酸、乙磺酸、1,2-乙二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲基双环-[2.2.2]辛-2-烯-1-羧酸、葡庚糖酸、4,4’-亚甲基双(3-羟基-2-烯-1-羧酸)、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、月桂基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、羟基萘甲酸、水杨酸、硬脂酸和粘康酸。在一些实施方案中，其他酸，如草酸，尽管本身并非药学上可接受的，但被用于制备在获得本发明的化合物及其药学上可接受的酸加成盐中可用作中间体的盐。
在一些实施方案中，本文所述的包含游离酸基团的那些化合物与药学上可接受的金属阳离子的合适的碱(诸如氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐、硫酸盐)、与氨或与药学上可接受的有机伯、仲、叔或季胺反应。代表性的盐包括碱或碱土金属盐，如锂、钠、钾、钙和镁以及铝盐等。碱的说明性实例包括氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化胆碱、碳酸钠、N+(C1-4烷基)4等。
可用于形成碱加成盐的代表性的有机胺包括乙胺、二乙胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌嗪等。应当理解，本文所述的化合物还包括它们包含的任何碱性含氮基团的季碱化(quaternization)。应当理解，本文所述的化合物还包括它们包含的任何含硼基团的季碱化。这样的季碱化可由用路易斯碱处理路易斯酸性硼以形成复合物或盐而引起。在一些实施方案中，水或油溶性或可分散性产物通过这样的季碱化获得。
溶剂化物
在一些实施方案中，本文所述的化合物作为溶剂化物存在。本发明提供了通过施用此类溶剂化物来治疗疾病的方法。本发明进一步提供了通过施用作为药物组合物的此类溶剂化物来治疗疾病的方法。
溶剂化物含有化学计量或非化学计量量的溶剂，并且，在一些实施方案中，是与药学上可接受的溶剂诸如水、乙醇等在结晶过程中形成的。当溶剂是水时形成水合物，或者当溶剂是醇时形成醇化物。本文所述的化合物的溶剂化物可以方便地在本文所述的过程中制备或形成。仅举例而言，本文所述的化合物的水合物可以方便地通过使用包括但不限于二氧杂环己烷、四氢呋喃或甲醇的有机溶剂从水性/有机溶剂混合物中重结晶来制备。此外，本文提供的化合物可以以非溶剂化以及溶剂化形式存在。通常，对于本文提供的化合物和方法而言，溶剂化形式被认为等同于非溶剂化形式。
多晶型物
在一些实施方案中，本文所述的化合物作为多晶型物存在。本发明提供了通过施用此类多晶型物来治疗疾病的方法。本发明进一步提供了通过施用作为药物组合物的此类多晶型物来治疗疾病的方法。
因此，本文所述的化合物包括其所有结晶形式，称为多晶型物。多晶型物包括相同元素组成的化合物的不同晶体堆积排列。在某些情况下，多晶型物具有不同的X-射线衍射图样、红外光谱、熔点、密度、硬度、晶体形状、光学和电学性质、稳定性和溶解度。在某些情况下，诸如重结晶溶剂、结晶速率和储存温度等多种因素导致单晶形式占优势。
前药
在一些实施方案中，本文所述的化合物以前药形式存在。本发明提供了通过施用此类前药来治疗疾病的方法。本发明进一步提供了通过施用作为药物组合物的此类前药来治疗疾病的方法。
前药通常为这样的药物前体，其在施用至个体并随后吸收后，经由某种过程(诸如通过代谢途径进行的转化)而转化为活性的或更具活性的物质。一些前药具有存在于该前药上的、使其具有较低的活性和/或赋予该药物溶解性或某种其他性质的化学基团。一旦所述化学基团从前药上裂解和/或修饰，则产生活性药物。前药通常是有用的，因为在一些情况下，它们比母体药物更容易给药。例如，它们是通过口服给药可生物利用的，而母体则不是。在某些情况下，前药还具有相对于母体药物改善的在药物组合物中的溶解性。前药的非限制性实例是如本文所述的化合物，该化合物作为酯(即“前药”)施用以促进跨细胞膜(其中水溶性不利于移动性)传送，但其随后一旦在细胞内部(其中水溶性是有益的)则代谢水解为羧酸——活性实体。前药的其他实例可以是与酸基团键合的短肽(聚氨基酸)，其中肽被代谢以显露活性部分。(参见，例如，在教科书Drug Design and Development(Krosgaard-Larsen和Bundgaard编著,1991,第5章,113-191)中的"Design andApplication of Prodrugs"，该文献通过引用并入本文)。
在一些实施方案中，前药被设计为可逆的药物衍生物，用作改性剂(modifiers)以增强药物至位点特异性组织的转运。至今前药的设计已在于增加治疗性化合物的有效水溶性以用于靶向至其中水是主要溶剂的区域。
此外，本文所述的化合物的前药衍生物可以通过本文所述的方法或本领域已知的其他方法(进一步的细节参见Saulnier等人.,Bioorganic and Medicinal ChemistryLetters,1994,4,1985)来制备。仅举例而言，适当的前药可以通过使非衍生化合物与诸如但不限于1,1-酰氧基烷基碳酰氯(1,1-acyloxyalkylcarbanochloridate)、碳酸对硝基苯酯等合适的氨甲酰化剂反应来制备。本文所述化合物的前药形式(其中前药在体内代谢以产生如本文所阐述的衍生物)包括在权利要求的范围内。实际上，本文所述化合物中的一些为另一衍生物或活性化合物的前药。
在一些实施方案中，前药包括这样的化合物，其中氨基酸残基或者两个或更多个(例如，两个、三个或四个)氨基酸残基的多肽链通过酰胺或酯键共价连接到本发明化合物的游离氨基、羟基或羧酸基团。氨基酸残基包括但不限于20种天然存在的氨基酸，并且还包括4-羟基脯氨酸、羟基赖氨酸、锁链赖氨酸(demosine)、异锁链赖氨酸(isodemosine)、3-甲基组氨酸、正缬氨酸、β-丙氨酸、γ-氨基丁酸、瓜氨酸(cirtulline)、高半胱氨酸、高丝氨酸、鸟氨酸和甲硫氨酸砜。在其他实施方案中，前药包括这样的化合物，其中核酸残基或者两个或更多个(例如，两个、三个或四个)核酸残基的寡核苷酸共价连接到本发明的化合物。
本文所述化合物的药学上可接受的前药还包括但不限于，酯、碳酸酯、硫代碳酸酯、N-酰基衍生物、N-酰氧基烷基衍生物、叔胺的季铵衍生物、N-曼尼希(Mannich)碱、席夫(Schiff)碱、氨基酸缀合物、磷酸酯、金属盐和磺酸酯。具有游离氨基、酰氨基、羟基或羧基基团的化合物可转化成前药。例如，游离的羧基基团可以衍生化为酰胺或烷基酯。在某些情况下，所有这些前药部分合并包括但不限于醚、胺和羧酸官能团的基团。
羟基前药包括酯，诸如但不限于，酰氧基烷基(例如，酰氧基甲基、酰氧基乙基)酯、烷氧基羰基氧基烷基酯、烷基酯、芳基酯、磷酸酯、磺酸酯、硫酸酯和含二硫键的酯；醚；酰胺；氨基甲酸酯；半琥珀酸酯；二甲基氨基乙酸酯和磷酰基氧基甲氧基羰基，如在AdvancedDrug Delivery Reviews 1996,19,115中概述的。
胺衍生的前药包括但不限于以下基团和这些基团的组合以及磺酰胺和磷酰胺：
在某些情况下，在任何芳环部分上的位点对各种代谢反应敏感，因此，在芳环结构上并入适当的取代基可减少、最小化或消除这种代谢途径。
代谢物
在一些实施方案中，式I或式Ia的化合物对各种代谢反应敏感。因此，在一些实施方案中，将适当的取代基并入该结构将减少、最小化或消除代谢途径。在具体的实施方案中，用于降低或消除芳环对代谢反应的易感性的适当的取代基，仅举例而言，为卤素或烷基基团。
在另外的或其他实施方案中，本文所述的式I或式Ia的化合物在施用至有需要的生物体后被代谢以产生代谢物，该代谢物随后用于产生期望的效果，包括期望的治疗效果。
药物组合物/制剂
在另一方面，本文提供了药物组合物，其包含如本文所述的式I或式Ia的化合物，或其药学上可接受的盐、多晶型物、溶剂化物、前药、N-氧化物或异构体，以及药学上可接受的赋形剂。在一些实施方案中，该药物组合物进一步包含β-内酰胺抗生素。在某些实施方案中，该β-内酰胺抗生素是青霉素、头孢菌素、碳青霉烯、单环内酰胺、桥连的单环内酰胺或其组合。
在一些实施方案中，本文所述的化合物被配制成药物组合物。使用一种或多种有利于将活性化合物加工成可在医药上使用的制剂的药学上可接受的非活性成分以常规方式配制药物组合物。合适的制剂取决于所选择的施用途径。本文所述的药物组合物的概述可见于，例如，Remington:The Science and Practice of Pharmacy,第十九版(Easton,Pa.:Mack Publishing Company,1995)；Hoover,John E.,Remington’s PharmaceuticalSciences,Mack Publishing Co.,Easton,Pennsylvania 1975；Liberman,H.A.和Lachman,L.编著.,Pharmaceutical Dosage Forms,Marcel Decker,New York,N.Y.,1980；以及Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems,第七版.(LippincottWilliams&Wilkins1999)，这些文献以其公开内容通过引用并入本文。
本文提供了包含式I或式Ia的化合物和至少一种药学上可接受的非活性成分的药物组合物。在一些实施方案中，本文所述的化合物作为其中式I或式Ia的化合物与其他活性成分混合的药物组合物施用，如在联合治疗中。在其他实施方案中，该药物组合物包含其他药用或医药剂、载体、佐剂、防腐剂、稳定剂、湿润剂或乳化剂、溶解促进剂、用于调节渗透压的盐、和/或缓冲液。在其他实施方案中，药物组合物包含其他在治疗上有价值的物质。
如本文所用的药物组合物是指式I或式Ia的化合物与其他化学组分(即药学上可接受的非活性成分)的混合物，该化学组分诸如是载体、赋形剂、粘合剂、填充剂、悬浮剂、调味剂、甜味剂、崩解剂、分散剂、表面活性剂、润滑剂、着色剂、稀释剂、增溶剂、润湿剂、增塑剂、稳定剂、渗透增强剂、湿润剂、防沫剂、抗氧化剂、防腐剂或其一种或多种的组合。该药物组合物有利于将化合物施用至生物体。在实施本文提供的治疗方法或使用方法时，治疗有效量的本文所述的化合物以药物组合物施用至患有待治疗的疾病、病症或状况的哺乳动物。在一些实施方案中，所述哺乳动物是人。治疗有效量可以根据疾病的严重程度、受试者的年龄和相对健康状况、所用化合物的效力以及其他因素而广泛不同。所述化合物可以单独使用或与一种或多种治疗剂组合作为混合物的组分使用。
本文所述的药物制剂通过合适的施用途径施用至受试者，合适的施用途径包括但不限于，口服、肠胃外(例如，静脉内、皮下、肌肉内)、鼻内、颊、局部、直肠或经皮施用途径。本文所述的药物制剂包括但不限于，水性液体分散液、液体、凝胶、糖浆、酏剂、浆液、悬浮液、自乳化分散液、固溶体、脂质体分散液、气雾剂、固体口服剂型、粉剂、立即释放制剂、控制释放制剂、快速融解制剂、片剂、胶囊、丸剂、粉剂、糖锭剂(dragee)、泡腾制剂、冻干制剂、延迟释放制剂、延长释放制剂、脉冲释放制剂、多颗粒制剂以及混合的立即释放和控制释放制剂。
包含式I或式Ia的化合物的药物组合物以常规方式，诸如，仅举例而言，通过常规混合、溶解、制粒、制锭(dragee-making)、磨细、乳化、包封、包埋或压缩过程而生产。
所述药物组合物将包含至少一种式I或式Ia的化合物作为游离酸或游离碱形式或药学上可接受的盐形式的活性成分。此外，本文所述的方法和药物组合物包括使用N-氧化物(如果合适的话)、晶型、无定形相，以及这些化合物的具有相同类型活性的活性代谢物。在一些实施方案中，本文所述的化合物以非溶剂化形式或与药学上可接受的溶剂如水、乙醇等以溶剂化形式存在。本文提出的化合物的溶剂化形式也被认为在本文公开。
用于口服使用的药物制剂通过以下方法获得：将一种或多种固体赋形剂与本文所述化合物中的一种或多种混合，任选地研磨所得混合物，并在加入合适的助剂(如果需要的话)后加工颗粒混合物，以获得片剂或糖锭核。合适的赋形剂包括，例如，填料诸如糖，包括乳糖、蔗糖、甘露糖醇或山梨糖醇；纤维素制剂诸如，例如，玉米淀粉、小麦淀粉、米淀粉、马铃薯淀粉、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、微晶纤维素、羟丙甲基纤维素、羧甲基纤维素钠；或其他赋形剂，诸如：聚乙烯吡咯烷酮(PVP或聚维酮)或磷酸钙。如果需要的话，加入崩解剂，诸如交联羧甲纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮、琼脂或藻酸或其盐诸如藻酸钠。在一些实施方案中，将染料或颜料加入到片剂或糖锭剂包衣中以用于标识或表征活性化合物剂量的不同组合。
口服施用的药物制剂包括由明胶制成的推入-配合(push-fit)胶囊，以及由明胶和增塑剂如甘油或山梨糖醇制成的软密封胶囊。所述推入-配合胶囊含有与诸如乳糖的填料、诸如淀粉的粘合剂和/或诸如滑石或硬脂酸镁的润滑剂和任选的稳定剂混合的活性成分。在软胶囊中，活性化合物溶解或悬浮于合适的液体如脂肪油、液体石蜡或液体聚乙二醇中。在一些实施方案中，加入稳定剂。
在某些实施方案中，可以采用药物化合物的递送系统，诸如，例如，脂质体和乳液。在某些实施方案中，本文提供的组合物还可以包括粘膜粘附性聚合物，其选自，例如，羧甲基纤维素、卡波姆(丙烯酸聚合物)、聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚丙烯酰胺、聚卡波非、丙烯酸/丙烯酸丁酯共聚物、藻酸钠和葡聚糖。
联合治疗
根据式I或式Ia的化合物可以与一种或多种抗生素联合用于细菌感染的治疗。这些抗生素可以通过常用的途径并因此以常用的量，与式I或Ia的化合物同时或顺序施用。当式I或Ia的化合物与一种或多种抗生素同时使用时，包含这类其他药物和本发明化合物的单位剂型形式的药物组合物是优选的。然而，联合治疗还可以包括其中式I或Ia的化合物与一种或多种抗生素以不同的重叠时间表施用的治疗。还考虑到，当与一种或多种抗生素联合使用时，抗生素可以以比各自单独使用时更低的剂量使用。
因此，本发明的药物组合物还包括除根据式I或式Ia的化合物外还包含一种或多种抗生素的药物组合物。在一些实施方案中，包含式I或Ia的化合物的药物组合物进一步包含β-内酰胺抗生素。在某些实施方案中，该β-内酰胺抗生素是青霉素、头孢菌素、碳青霉烯、单环内酰胺、桥连的单环内酰胺或其组合。
以上组合包括式I或Ia的化合物不仅与一种抗生素，而且与两种或更多种抗生素的组合。同样地，式I或Ia的化合物，无论是与抗生素联合还是它们自身，均可以与用于预防、治疗、控制、减轻或降低细菌感染或与细菌感染相关的状况的风险的其他药物联合使用。这类其他药物可以通过常用的途径并因此以常用的量，与式I或Ia的化合物同时或顺序施用。当式I或Ia的化合物与一种或多种其他药物同时使用时，除本发明的化合物外还包含这类其他药物的药物组合物是优选的。因此，本发明的药物组合物还包括除式I或Ia的化合物外还含有一种或多种其他活性成分的药物组合物。式I或Ia的化合物与第二活性成分的重量比可以变化并将依赖于各成分的有效剂量。通常，将使用各自的有效剂量。
在一些实施方案中，根据式I或式Ia的化合物与一种或多种抗生素联合用于细菌感染的治疗。在某些实施方案中，该细菌感染是上呼吸道感染或下呼吸道感染、尿路感染、腹内感染或皮肤感染。在一些实施方案中，所述一种或多种抗生素选自β-内酰胺抗生素。β-内酰胺抗生素包括但不限于，青霉素、青霉烯、碳青霉烯、头孢菌素、头霉素、单环内酰胺或其组合。青霉素包括但不限于，阿莫西林、氨苄青霉素、叠氮西林、阿洛西林、巴氨西林、苄星青霉素、苄星苯氧甲基青霉素、苄基青霉素(G)、羧苄西林(carbenicillin)、卡茚西林、氯甲西林、氯唑西林、双氯西林、依匹西林、氟氯西林、海他西林、美西林、美坦西林、甲氧西林、美洛西林、萘夫西林、苯唑西林、培那西林、非奈西林、苯氧甲基青霉素(V)、哌拉西林、匹氨西林、匹美西林、普鲁卡因青霉素、丙匹西林、磺苄西林、酞氨西林、替莫西林、替卡西林。青霉烯包括但不限于法罗培南。碳青霉烯包括但不限于，比阿培南、厄他培南、多利培南、亚胺培南、美罗培南、帕尼培南。头孢菌素(Cephalosprins)/头霉素包括但不限于，头孢赛曲、头孢克洛、头孢羟氨苄、头孢氨苄、头孢来星、头孢洛宁、头孢噻啶、头孢噻吩、头孢孟多、头孢匹林、头孢曲嗪、头孢氮氟、头孢西酮、头孢唑林、头孢拉宗、头孢卡品、头孢达肟、头孢地尼、头孢托仑、头孢吡肟、头孢他美、头孢克肟、头孢甲肟、头孢美唑、头孢米诺、头孢地嗪、头孢尼西、头孢哌酮、头孢雷特、头孢噻肟、头孢替坦、头孢替安、头孢维星、头孢西丁、头孢唑兰、头孢咪唑、头孢匹胺、头孢匹罗、头孢泊肟、头孢丙烯、头孢喹肟、头孢喹诺、头孢拉定、头孢沙定、头孢磺啶、头孢罗膦、头孢他啶、头孢特仑、头孢替唑、头孢布烯、头孢噻呋、头孢噻林、头孢唑肟、头孢比普(ceftobiprole)、头孢曲松、头孢呋辛、头孢唑南、氟氧头孢、拉氧头孢、氯碳头孢。单环内酰胺包括但不限于，氨曲南、卡芦莫南、诺卡霉素A(nocardicin A)、替吉莫南。
药物组合物的施用
合适的施用途径包括但不限于，口服、静脉内、直肠、气雾剂、肠胃外、眼部、肺部、经粘膜、经皮、阴道、耳、鼻和局部施用。此外，仅举例而言，肠胃外递送包括肌肉内、皮下、静脉内、髓内注射，以及鞘内、直接心室内、腹膜内、淋巴管内和鼻内注射。
在一些实施方案中，式I或式Ia的化合物及其组合物以任何合适的方式施用。施用方式可以基于例如是否需要局部或全身治疗以及基于待治疗的区域来选择。例如，该组合物可以口服、肠胃外(例如，静脉内、皮下、腹膜内或肌肉内注射)、通过吸入、体外、局部(包括经皮、眼部、阴道、直肠、鼻内)等施用。
组合物的肠胃外施用(如果使用)通常以注射为特征。可注射剂可以以常规形式，作为液体溶液或悬浮液、适用于在注射前悬浮于液体中的溶液的固体形式或作为乳液进行制备。最近改良的肠胃外施用方法涉及使用缓慢释放或持续释放体系以使得保持恒定剂量。
抗细菌活性的测定
用于抑制β-内酰胺酶活性的测定是本领域公知的。例如，可以在标准酶抑制测定中利用化合物抑制β-内酰胺酶活性的能力(参见，例如Page,Biochem J,295:295-304(1993))。由于编码许多β-内酰胺酶的基因和cDNA克隆是已知的，因此用于这类测定中的β-内酰胺酶可以从细菌来源纯化或优选通过重组DNA技术产生(参见，例如Cartwright和Waley,Biochem J 221:505-12(1984))。
或者，可以确定已知产生或经工程化而产生β-内酰胺酶的细菌对抑制剂的敏感性。其他细菌抑制测定包括琼脂皿扩散法(agar disk diffusion)和琼脂稀释法(参见，例如Traub和Leonhard,Chemotherapy 43159-67(1997))。因此，可以通过使β-内酰胺酶与有效量的本发明的化合物接触或通过使产生β-内酰胺酶的细菌与有效量的该化合物接触使得细菌内的β-内酰胺酶与该抑制剂接触来抑制β-内酰胺酶。所述接触可以在体外或体内发生。“接触”意指将β-内酰胺酶和抑制剂放在一起以使得抑制剂可以与β-内酰胺酶结合。有效抑制β-内酰胺酶的化合物的量可以根据经验确定，并且作出这样的确定在本领域的技术范围内。抑制包括降低和消除β-内酰胺酶活性。
方法
本发明还提供了通过例如降低细菌对β-内酰胺抗生素的抗性来抑制细菌生长的方法，此类方法包括使细菌细胞培养物或细菌感染的细胞培养物、组织或有机体与本文描述的β-内酰胺酶抑制剂接触。优选地，将通过施用式I或Ia的β-内酰胺酶抑制剂而抑制的细菌是对β-内酰胺抗生素具有抗性的细菌。术语“具有抗性的”是本领域普通技术人员完全理解的(参见，例如Payne等人,Antimicrobial Agents and Chemotherapy 38767-772(1994)；Hanaki等人,Antimicrobial Agents and Chemotherapy 301120-1126(1995))。
这些方法可用于在多种情境下抑制细菌生长。在某些实施方案中，将式I或Ia的化合物施用至体外实验细胞培养物以阻止β-内酰胺抗性细菌的生长。在某些其他实施方案中，将式I或Ia的化合物施用至哺乳动物，包括人，以阻止体内β-内酰胺抗性细菌的生长。根据该实施方案的方法包括向包括人在内的哺乳动物施用治疗有效量的β-内酰胺酶抑制剂持续治疗有效的一段时间。优选地，β-内酰胺酶抑制剂以如上所述的药物组合物的形式施用。在一些实施方案中，β-内酰胺抗生素与如上所述的β-内酰胺酶抑制剂共施用。
在另一个方面，本文提供了治疗细菌感染的方法，该方法包括向受试者施用包含式I或式Ia的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的赋形剂的药物组合物。在一些实施方案中，治疗受试者的细菌感染的方法包括向该受试者施用如本文所述的药物组合物，任选地与β-内酰胺抗生素联合。在一些实施方案中，该细菌感染是上呼吸道感染或下呼吸道感染、尿路感染、腹内感染或皮肤感染。
在一些实施方案中，被治疗或预防的感染包含细菌，该细菌包括铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)、荧光假单胞菌(Pseudomonas fluorescens)、食酸假单胞菌(Pseudomonas acidovorans)、产碱假单胞菌(Pseudomonas alcaligenes)、恶臭假单胞菌(Pseudomonas putida)、嗜麦芽糖寡氧单胞菌(Stenotrophomonas maltophilia)、洋葱伯克氏菌(Burkholderia cepacia)、嗜水气单胞菌(Aeromonas hydrophilia)、大肠杆菌(Escherichia coli)、弗氏柠檬酸杆菌(Citrobacter freundii)、鼠伤寒沙门氏菌(Salmonella typhimurium)、伤寒沙门氏菌(Salmonella typhi)、副伤寒沙门氏菌(Salmonella paratyphi)、肠炎沙门氏菌(Salmonella enteritidis)、痢疾志贺氏菌(Shigella dysenteriae)、弗氏志贺氏菌(Shigella flexneri)、索氏志贺氏菌(Shigellasonnei)、阴沟肠杆菌(Enterobacter cloacae)、产气肠杆菌(Enterobacter aerogenes)、肺炎克雷伯氏菌(Klebsiella pneumoniae)、产酸克雷伯氏菌(Klebsiella oxytoca)、粘质沙雷氏菌(Serratia marcescens)、土拉热弗朗西斯氏菌(Francisella tularensis)、摩氏摩根氏菌(Morganella morganii)、奇异变形菌(Proteus mirabilis)、普通变形菌(Proteus vulgaris)、产碱普罗威登斯菌(Providencia alcalifaciens)、雷氏普罗威登斯菌(Providencia rettgeri)、斯氏普罗威登斯菌(Providencia stuartii)、鲍氏不动杆菌(Acinetobacter baumannii)、乙酸钙不动杆菌(Acinetobacter calcoaceticus)、溶血不动杆菌(Acinetobacter haemolyticus)、小肠结肠炎耶尔森氏菌(Yersiniaenterocolitica)、鼠疫耶尔森氏菌(Yersinia pestis)、假结核耶尔森氏菌(Yersiniapseudotuberculosis)、中间耶尔森氏菌(Yersinia intermedia)、百日咳博德特氏菌(Bordetella pertussis)、副百日咳博德特氏菌(Bordetella parapertussis)、支气管炎博德特氏菌(Bordetella bronchiseptica)、流感嗜血菌(Haemophilus influenzae)、副流感嗜血菌(Haemophilus parainfluenzae)、溶血嗜血菌(Haemophilus haemolyticus)、副溶血嗜血菌(Haemophilus parahaemolyticus)、杜氏嗜血菌(Haemophilus ducreyi)、多杀巴斯德氏菌(Pasteurella multocida)、溶血巴斯德氏菌(Pasteurella haemolytica)、粘膜炎布兰汉氏球菌(Branhamella catarrhalis)、幽门螺杆菌(Helicobacter pylori)、胚胎弯曲杆菌(Campylobacter fetus)、空肠弯曲杆菌(Campylobacter jejuni)、大肠弯曲杆菌(Campylobacter coli)、布氏疏螺旋体(Borrelia burgdorferi)、霍乱弧菌(Vibriocholerae)、副溶血弧菌(Vibrio parahaemolyticus)、侵肺军团菌(Legionellapneumophila)、单核细胞增生利斯特氏菌(Listeria monocytogenes)、淋病奈瑟氏球菌(Neisseria gonorrhoeae)、脑膜炎奈瑟氏球菌(Neisseria meningitidis)、金氏菌属(Kingella)、莫拉氏菌属(Moraxella)、阴道加德纳氏菌(Gardnerella vaginalis)、脆弱拟杆菌(Bacteroides fragilis)、吉氏拟杆菌(Bacteroides distasonis)、拟杆菌3452A同源群、普通拟杆菌(Bacteroides vulgatus)、卵形假杆菌(Bacteroides ovalus)、多形拟杆菌(Bacteroides thetaiotaomicron)、单形拟杆菌(Bacteroides uniformis)、埃氏拟杆菌(Bacteroides eggerthii)、内脏拟杆菌(Bacteroides splanchnicus)、艰难梭菌(Clostridium difficile)、结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis)、鸟分枝杆菌(Mycobacterium avium)、胞内分枝杆菌(Mycobacterium intracellulare)、麻风分枝杆菌(Mycobacterium leprae)、白喉棒杆菌(Corynebacteriumdiphtheriae)、溃疡棒杆菌(Corynebacterium ulcerans)、肺炎链球菌(Streptococcus pneumoniae)、无乳链球菌(Streptococcus agalactiae)、酿脓链球菌(Streptococcus pyogenes)、粪肠球菌(Enterococcus faecalis)、屎肠球菌(Enterococcus faecium)、金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、表皮葡萄球菌(Staphylococcus epidermidis)、腐生葡萄球菌(Staphylococcus saprophyticus)、中间葡萄球菌(Staphylococcus intermedius)、猪葡萄球菌猪亚种(Staphylococcus hyicus subsp.hyicus)、溶血葡萄球菌(Staphylococcushaemolyticus)、人葡萄球菌(Staphylococcus hominis)或解糖葡萄球菌(Staphylococcussaccharolyticus)。
在一些实施方案中，被治疗或预防的感染包含细菌，该细菌包括铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)、荧光假单胞菌(Pseudomonas fluorescens)、嗜麦芽糖寡氧单胞菌(Stenotrophomonas maltophilia)、大肠杆菌(Escherichia coli)、弗氏柠檬酸杆菌(Citrobacter freundii)、鼠伤寒沙门氏菌(Salmonella typhimurium)、伤寒沙门氏菌(Salmonella typhi)、伤寒沙门氏菌(Salmonella typhi)、肠炎沙门氏菌(Salmonellaenteritidis)、痢疾志贺氏菌(Shigella dysenteriae)、弗氏志贺氏菌(Shigellaflexneri)、索氏志贺氏菌(Shigella sonnei)、阴沟肠杆菌(Enterobacter cloacae)、产气肠杆菌(Enterobacter aerogenes)、肺炎克雷伯氏菌(Klebsiella pneumoniae)、产酸克雷伯氏菌(Klebsiella oxytoca)、粘质沙雷氏菌(Serratia marcescens)、乙酸钙不动杆菌(Acinetobacter calcoaceticus)、溶血不动杆菌(Acinetobacter haemolyticus)、小肠结肠炎耶尔森氏菌(Yersinia enterocolitica)、鼠疫耶尔森氏菌(Yersinia pestis)、假结核耶尔森氏菌(Yersinia pseudotuberculosis)、中间耶尔森氏菌(Yersiniaintermedia)、流感嗜血菌(Haemophilus influenzae)、副流感嗜血菌(Haemophilusparainfluenzae)、溶血嗜血菌(Haemophilus haemolyticus)、副溶血嗜血菌(Haemophilusparahaemolyticus)、幽门螺杆菌(Helicobacter pylori)、胚胎弯曲杆菌(Campylobacterfetus)、空肠弯曲杆菌(Campylobacter jejuni)、大肠弯曲杆菌(Campylobacter coli)、霍乱弧菌(Vibrio cholerae)、副溶血弧菌(Vibrio parahaemolyticus)、侵肺军团菌(Legionella pneumophila)、单核细胞增生利斯特氏菌(Listeria monocytogenes)、淋病奈瑟氏球菌(Neisseria gonorrhoeae)、脑膜炎奈瑟氏球菌(Neisseria meningitidis)、莫拉氏菌属(Moraxella)、脆弱拟杆菌(Bacteroides fragilis)、普通拟杆菌(Bacteroidesvulgatus)、卵形假杆菌(Bacteroides ovalus)、多形拟杆菌(Bacteroidesthetaiotaomicron)、单形拟杆菌(Bacteroides uniformis)、埃氏拟杆菌(Bacteroideseggerthii)或内脏拟杆菌(Bacteroides splanchnicus)。
实施例
缩写列表
如上所用，并在本发明的整个说明书中，除非另外指出，下面的缩写应理解为具有以下含义：
ACN 乙腈
Bn 苄基
BOC或Boc 氨基甲酸叔丁酯
BOP 苯并三唑-1-基-氧基三(二甲基氨基)鏻
t-Bu 叔丁基
Cbz 氨基甲酸苄酯
Cy 环己基
DBU 1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯
DCC 二环己基碳二亚胺
DCM 二氯甲烷(CH2Cl2)
DIC 1,3-二异丙基碳二亚胺
DEAD 偶氮二羧酸二乙酯
DIAD 偶氮二羧酸二异丙酯
DIEA 二异丙基乙胺
DMAP 4-(N,N-二甲基氨基)吡啶
DMP试剂 戴斯-马丁(Dess-Martin)高碘烷试剂
DMF 二甲基甲酰胺
DMA N,N-二甲基乙酰胺
DME 1,2-二甲氧基-乙烷
DMSO 二甲基亚砜
Dppf 1,1'-二(二苯基膦基)二茂铁
EDCI 1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐
eq 当量
Et 乙基
Et2O 二乙醚
EtOH 乙醇
EtOAc 乙酸乙酯
HOAt 1-羟基-7-氮杂苯并三唑
HOBT 1-羟基苯并三唑
HOSu N-羟基琥珀酰胺
HPLC 高效液相色谱法
LAH 氢化锂铝(lithium aluminum anhydride)
Me 甲基
MeI 甲基碘
MeOH 甲醇
MOMCl 甲氧基甲基氯
MOM 甲氧基甲基
MS 质谱法
NMP N-甲基-吡咯烷-2-酮
NMR 核磁共振
PyBOP 苯并三唑-1-基-氧基三-吡咯烷基-鏻六氟磷酸盐
SPHOS 2-二环己基膦基-2',6'-二甲氧基联苯基
TBD 1,5,7-三氮杂双环[4.4.0]-癸-5-烯
RP-HPLC 反相-高压液相色谱法
TBS 叔丁基二甲基硅烷基
TBSCl 叔丁基二甲基硅烷基氯化物
TBTU O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓
TEOC 氨基甲酸2-三甲基硅烷基乙酯
TFA 三氟乙酸
Tf2O 三氟甲磺酸酐
TMG 1,1,3,3-四甲基胍
THF 四氢呋喃
THP 四氢吡喃
TLC 薄层色谱法
XPHOS 2-二环己基膦基-2′,4′,6′-三异丙基联苯基
本发明化合物的制备的通用实施例
本发明化合物的起始材料和中间体可以通过应用或适应下述方法、其明显的化学等同方案或例如在文献如The Science of Synthesis,Volumes 1-8.E.M.Carreira等人编著，Thieme publishers(2001-2008)中描述的进行制备。试剂和反应选择的细节也可通过使用商业计算机检索引擎如Scifinder(www.cas.org)或Reaxys(www.reaxys.com)进行结构和反应检索而获得。
本发明的某些化合物(I)(方案1)由相应的官能团保护的硼酸酯(II)通过以下步骤制备：在-78℃至0℃的温度下在诸如二氯甲烷的溶剂中用诸如BCl3的路易斯酸处理，接着进行水性猝灭(aqueous quench)。
方案1
或者，通过在室温至100℃的温度下在二氧杂环己烷中用盐酸水溶液(约3-5摩尔)处理(II)而由(II)获得(I)。
必需的硼酸酯(II)通过胺(III)与(羧或磺)酸(IV)的偶合获得(方案2)。该转化通过以下方法实现：首先活化作为酰基氯、酸酐或反应性酯(Va、Vb或Vc)的酸官能团，接着在大约室温下，通常在非亲核碱如4-甲基-吗啉、三乙胺或二异丙基乙胺的存在下，在诸如DMF、DMA、NMP、THF或二氯甲烷(或其混合物)等溶剂中用(III)处理活化的底物。
酰基氯(Va)的形成涉及在大约室温下，在诸如DMF的催化剂的存在下，在诸如二氯甲烷的溶剂中，用诸如亚硫酰氯、五氯化磷或草酰氯的氯化剂处理(IV)。在某些情况下，DMF还用作共溶剂。酸酐(Vb)(Z为C＝O)的形成涉及在室温或更低的温度下，在非亲核碱如三乙胺或二异丙胺的存在下，在诸如二氯甲烷的惰性溶剂中，用位阻型酰基氯或氯甲酸酯如三甲基乙酰氯或氯甲酸异丙酯处理(IV)。活化酯(Vc)的形成涉及在室温或更低的温度下，在诸如DMF、DMA、NMP或二氯甲烷的溶剂中，用诸如EDCI、DCC/HOBt、HATU、BOP试剂或TBTU的活化试剂体系处理(IV)(International Journal of Pharmaceutical Sciences Reviewand Research(2011),8(1),108-119)。
必需的酸(IV)通过多种不同的反应顺序来制备。虽然在下文引用的示例性实施例之间存在共同的主题和策略，但合适的反应顺序的选择(包括保护基团需要)由在靶分子中存在的官能团的性质和布置来决定，并因此可以涉及示例方法的显而易见的调整以便在特定的情况下应用。
方案2
在其中Y1＝任选取代的1,3-二氨基-丙基或1,4-二氨基-丁基的情况下(方案3)，必需的酸(IV)如下制备：一般在诸如二氯甲烷、醚、苯或甲苯的溶剂中，在路易斯酸或干燥剂如MgSO4、CuSO4、Ti(OEt)4或分子筛的存在下，并且在一些情况下，在Dean Stark型反应器系统中，用叔丁基亚磺酰胺(t-butylsulphinamine)处理合适的苄基氧基-烷基取代的苯甲醛或苯基-酮(VIa VIb)(Chemical Reviews,(2010),110(6),3600-3740)。所得叔丁基亚磺酰亚胺(t-butylsulphinimine)(VII)然后在-60°至0℃的温度下，在诸如THF、醚、二氯甲烷或甲苯的溶剂中，与合适的有机金属如烯烃取代的烷基格氏试剂(Grignard)缩合，以提供亚磺酰胺(sulfinamine)取代的芳族化合物(VIII)。通过在大约室温下，在溶剂如二氯甲烷或二氧杂环己烷中的HCl中，用酸如三氟乙酸处理(VIII)实现亚磺酰基的去除，以产生相应的伯胺(IX)。
方案3
可以使用多种程序将伯胺(IX)进一步官能化。例如，作为BOC或其他合适的衍生物对(IX)的保护(Greene's Protective Groups in Organic Synthesis；4th Edition:JohnWiley&Sons,Inc.,2006)提供氨基甲酸酯(X)。在0℃至约100℃的温度下，在诸如THF、DMF、DMA或乙腈的溶剂中，在诸如氢化钠或碳酸钾等碱的存在下，用烷化剂如烷基卤化物或烷基-磺酸酯处理该氨基甲酸酯，以得到N-烷基化的衍生物(XI)。通过在溶剂系统如叔丁醇/水或丙酮/水中，在共氧化剂如N-甲基吗啉N-氧化物的存在下，用催化量的四氧化锇处理完成(XI)中的烯烃的氧化裂解(Org.Synth.Oxid.Met.Compd.(1986),633-93.Plenum,NewYork)，以得到相应的邻位二-羟基-衍生物。该二醇然后在大约室温下在溶剂如THF/水中用高碘酸钠裂解，以得到(XII)。
通过在大约室温或更低温度下，在诸如二氯甲烷、甲醇、1,4-二氧杂环己烷、THF或乙酸(或其组合)的溶剂中，在还原剂(Organic Reactions,Vol.59,E.W.Baxter和A.B.Reitz,Wiley 2002)如NaBH4、NaCNBH3或Na(AcO)3BH的存在下，用仲胺(R4R5NH)处理(XII)完成仲氨基官能团的安装，以得到(XIII)。(XIII)通过以下方式转化为必需的羧酸：首先去除苄基保护基团，一般是通过氢解反应，使用非均相催化剂如碳载钯，在诸如乙酸乙酯、THF甲醇或乙酸的溶剂中，在氢气氛(1-5巴)下进行，以产生伯醇。使用两步程序将该醇氧化为相应的酸；其涉及初始氧化为醛，其中使用基于DMSO的氧化剂系统，如斯文氧化(Swern oxidation)(Organic Reactions.(1990),39,297–572)，或者通过在大约室温下在溶剂如二氯甲烷中用过量的戴斯马丁高碘烷(Dess Martin periodinane)处理(Journalof Organic Chemistry.(1983),48,4155)。通过在大约室温下，在溶剂如叔丁醇/水中，用亚氯酸钠/NaH2PO4和2,3-二甲基-丁-2-烯处理来完成该中间体醛的随后氧化(Journal ofOrganic Chemistry,(1980),45,4825)。在某些情况下，也可以在大约室温下，在比例为3/2/2的水/CCl4/CH3CN的溶剂混合物中，使用大量氧化方案之一如使用NaIO4和催化性RuCl3(Journal of Organic Chemistry,(1981),46(19),3936-8)，或者在大约室温下使用DMF中的重铬酸吡啶鎓(Tetrahedron Letters,(1979),20(52):399)，将伯醇直接氧化为(IV)。
在其中Y1＝任选取代的1,2-二氨基-乙基的情况下，必需的酸(IV)由合适的芳基-卤化物(M＝I、Br、Cl)或芳基-三氟甲磺酸酯(M＝O3SCF3)(XIV)制备(方案4)，其通过在大约室温至100℃下，在诸如1,4-二氧杂环己烷、DME、THF水溶液的溶剂中，在诸如Na2CO3、Cs2CO3、Na3PO4的碱和钯催化剂如(Ph3P)4Pd、Dppf/Pd(OAc)2或PEPPSI催化剂体系的存在下，用合适的乙烯基-硼(XV)酸处理，以得到烯烃衍生物(XVI)(Journal of OrganometallicChemistry,(1999),576,147–168)。在-30℃至0℃的温度下，在诸如乙腈的溶剂中，在诸如Mn(OAc)3(H2O)2的温和氧化剂和诸如乙酸或三氟乙酸等酸的存在下，用叠氮钠处理(XVI)提供二叠氮化物(XVII)(Synthetic Communications,28(10),1913-1922；1998)。
通过在诸如THF的溶剂中用诸如三苯基膦的还原剂处理，以及随后用过量的水对中间体氮杂-正膦的原位水解，产生双胺(XVIII)而对二叠氮化物进行后续还原。在某些情况下，通过在诸如THF或甲醇的溶剂中，在诸如碳载钯的催化剂的存在下，用氢气处理(XVII)来实现二叠氮化物的还原。(XVIII)的后续官能化如上所述完成，以产生(XIX)。特别是，在其中R4构成哌嗪环结构的一部分的情况下，在大约室温下，在诸如THF或二氯甲烷水溶液的溶剂中，在诸如三乙胺的碱的存在下，用烷基-二卤化物如1,2-二溴乙烷处理(XVIII)，以得到(XIXa)。中间体(XIXa)如上所述转化为(XIXb)。由相应的酯(XIX或XIXb)通过酯官能团的甲缩醛水解(formal hydrolysis)获得必需的酸(IV)。所采用的反应条件取决于所用酯的类型。在甲基、乙基或其他简单烷基的情况下，水解通常通过在THF、水和甲醇的溶剂混合物中用诸如氢氧化钠或氢氧化锂的碱水溶液进行简短处理来实现。然而，也可以使用其他酸保护基团，如苄基、2-三甲基硅烷基-乙基或2,2,2-三氯乙基。在这些情况下，使用在文献(Greene's Protective Groups in Organic Synthesis.FourthEdition.John Wiley&Sons,Inc.2006)中的标准脱保护程序来实现酯到相应酸的转化。
方案4
可替代地，1,2-二氨基-乙基子结构可以由合适的芳基-烷基酮如(XX)制备(方案5)。例如，在约0℃下，在三乙胺的存在下，在醚中用三甲基甲硅烷基-三氟甲磺酸酯处理(XX)提供甲硅烷基-烯醇醚(XXI)。在-78℃至室温的温度下，在惰性溶剂如二氯甲烷或环己烷中，用卤化试剂如溴、NCS或三溴化吡啶鎓处理(XXI)提供α-卤代-酮(XXII)。在室温或更高的温度下，(XXII)与胺(NHR4R5)在惰性溶剂如甲苯、THF、乙腈或DMA中缩合，以产生α-氨基-酮(XXIII)。如上所述的(XXIII)的还原胺化产生二氨基-乙基衍生物(XXIV)，其进一步如上所述处理(苄基醚去除和氧化)以提供必需的酸(IV)。
方案5
在其中Y1为1,2-二氨基-取代的-丙基或丁基的情况下，在大约室温下，在溶剂如THF中，在铜催化剂如CuBr:DMS的存在下，由合适的苯基-卤化物(I、Br、Cl)或三氟甲磺酸酯和烯丙基或丁烯基格氏试剂制备用于上述化学的必需的烯烃底物。
在1,2-二氨基体系的变型中(其中Y1为氨基-烷基，Y2为氨基烷基，使得Y1的承载胺的碳上的取代基和Y2的承载胺的碳上的取代基一起形成环)，必需的酸(IV)由合适的苯并-稠合的环状烯烃(XXV)制备(方案6)。(XXV)的双叠氮化提供环状双叠氮化物(XXVI)，其如前所述处理以提供必需的酸(IV)。
方案6
在其中Y1＝任选取代的氨基-烷基-氨基的情况下，必需的酸(IV)如下制备(方案7)：合适的芳基溴化物(XXVII，M＝Br)、芳基碘化物(XXVII；M＝I)、芳基氯化物(XXVII；M＝Cl)或芳基-磺酸酯(XXVII；M＝O3SR)与二胺(或单-N-保护的-二胺)(XXVIII)交叉偶合(Metal-Catalyzed Cross Coupling Reactions,2nd Ed.,Wiley-VCH:2004)以得到中间体(XXIX)。随后是酯官能团的水解以产生(IV)。(XXVII)与胺的交叉偶合通常在钯催化下进行，其中使用钯源如钯双(二苄亚基丙酮)、三(二苄亚基丙酮基)双-钯或二乙酸钯，在诸如甲苯、THF、DMF或DMA的溶剂中，在80至110℃的温度下，在诸如叔丁醇钠、磷酸钾或六甲基二硅氮化锂的碱和配体如2-二环己基-膦基-2’-二甲基氨基-联苯、2,2’-双(二苯基-膦基)-1,1’-联亚萘、9,9-二甲基-4,5-双(二苯基膦基)-氧杂蒽、三(叔丁基)-膦、2-(二叔丁基膦基)-1,1'-联苯、2,8,9-三异丁基-2,5,8,9-四氮杂-1-磷杂双环[3.3.3]十一烷、2-甲基-N,N'-双(异丁基)-2-[[(异丁基)氨基]-甲基]-1,3-丙二胺或PEPPSI体系的存在下进行(Chemical Society Reviews,(2011),40,5151-5169)。在某些情况下，(XXVII)和(XXVIII)的交叉偶合采用铜催化剂如碘化亚铜和1,3二羰基配体如2-异丁酰基-环己酮，在DMF中，在诸如Cs2CO3的碱的存在下，在室温至100℃的温度下进行。在其中M为全氟丁磺酸酯的情况下，碱通常为DBU或MTBD(7-甲基-1,5,7-三氮杂-双环-[4.4.0]-癸-5-烯)且配体为2,4,6-三异丙基-2’二环己基膦基-联苯或9,9-二甲基-4,5-双(二苯基膦基)-氧杂蒽，在溶剂如甲苯中，温度为100-150℃(Journal of Organic Chemistry(2006),71,430)。
在(XXVIII)中使用的N-保护基团通常是氨基甲酸酯，如叔丁基、苄基或2-三甲基甲硅烷基-乙基。这类基团的去除采用文献中描述的标准条件(Greene's ProtectiveGroups in Organic Synthesis,第四版,John Wiley&Sons,Inc.,2006)。
方案7
在其中Y1＝任选取代的氨基-烷基且Y2独立地为任选取代的氨基烷基的情况下，必需的酸((IV)，图1)通常通过向相应的羟基或氧代取代的碳骨架中相继引入胺官能团而制备。羟基官能团向胺的转化通过文献中已知的大量反应顺序之一来实现(ComprehensiveOrganic Transformations,VCH publishers.1989)。这些通常涉及醇向离去基团如碘化物、溴化物、苯磺酸酯、甲磺酸酯或三氟甲磺酸酯的转化，随后在诸如DMF、DMA、DMSO或乙腈的溶剂中使用叠氮阴离子盐如叠氮化钠或四丁基叠氮化铵替代离去基团。然后如上所述通过氢化或施陶丁格反应(Staudinger reaction)将叠氮化物还原为相应的伯胺。或者，伯氨基官能团的引入通过在光延(Mitsunobu)条件下醇官能团转化为相应的邻苯二甲酰亚胺(Chemical Reviews,(2009)2551-2651)，随后通过在室温或更高的温度下在溶剂如乙醇中用过量的肼处理使邻苯二甲酰亚胺脱保护而实现。
氧代官能团向相应的胺的转化通过亚胺的C＝N官能团的还原胺化或叔丁基亚磺酰胺形成和氢化物添加/烷基化来实现(Chemical Reviews,(2010),110(6),3600-3740)。在其中氧代是羧酸基团的一部分的特殊情况下，可以通过库尔提斯重排(Curtiusrearrangement)引入胺官能团。(Tetrahedron(1974),30(14):2151–2157)。
图1
合适的羟基或氧代取代的碳骨架通过文献中已知的众多顺序之一来制备。在任何给定情况下使用的顺序取决于所需二胺官能团的特定排列。例如，在其中p＝0且m＝2的情况下((IV)，图1)，碳骨架如方案8所示制备。如前所述，在还原剂如硼氢化钠的存在下用仲胺(R3R4NH)处理3-溴-4-甲酰基-苯甲酸酯(XXX)提供苄胺(XXXI)。在赫克(Heck)反应条件下该中间体暴露于甲基-乙烯基酮产生α,β-不饱和酮(XXXII)。在室温至70℃下，在诸如甲苯、乙酸乙酯、甲醇或THF(或其混合物)的溶剂中，在氢气气氛(1-4atm)下使用Pd、Rh或Pt催化剂如10％碳载钯或Wilkonson催化剂对(XXXII)进行还原得到饱和酮(XXXIII)。或者，通过在大约室温下在溶剂如甲醇中用过量镁处理来还原不饱和酮(XXXII)(TetrahedronLetters,(1986)；27(21),2409-2410)。如上所述用仲胺(R4’R5’NH)对(XXXIII)的还原胺化提供(XXXIV)。最后，(XXXIV)中酯官能团的水解产生必需的酸(IV)。
方案8
除了醇或羰基衍生化外，还可以以隐藏形式(如硝基、氰基或酰胺)引入或者在碳框架构建中使用的C-C键形成反应过程中直接引入氨基官能团。举例来说(方案9)，在甲苯和水的溶剂混合物中，在Pd(OAc)2和膦配体如SPhos或XPhos和碱如碳酸钾的存在下，芳基氯化物(XXXV)与(BOC-氨基甲基)-三氟硼酸钾的偶合产生苄胺衍生物(XXXVI)(OrganicLetters,(2011),13(15),3956-3959)。BOC胺的官能化如上所述实现以得到(XXXVII)。在氟离子源的存在下，该中间体与甲硅烷基-氮酸酯(XXXVIII)的偶合提供硝基醛醇(nitroaldol)产物(XXXIX)(European Journal of Organic Chemistry,(2007),16,2561-2574)。在THF中用氢化铝锂对(XXXIX)的还原产生双胺(XL)。该中间体再次如上所述衍生化以产生(XLI)。(XLI)然后如上所述转化为相应的酸(IV)。
方案9
在其中Y1＝任选取代的氨基-烷基且Y2为任选取代的氨基的情况下，如方案7所示，通过如上所述的钯催化的胺化由相应的溴化物(XXVI)制备必需的酸(IV)(方案10)(Metal-Catalyzed Cross Coupling Reactions,2nd Ed.,Wiley-VCH:2004)。
方案10
在该体系的变型中(其中Y1＝取代的氨基-烷基且Y2为取代的氨基，使得Y1的承载胺的碳上的取代基和Y2的N-取代基一起形成环)，必需的酸(IV)(方案11)由适当取代的苯胺(XLIII)、醛或酮(XLIV)和N-乙烯基氨基甲酸酯(XLV)如下制备：其在大约0℃下，在溶剂如二氯甲烷中，在酸如二芳基磷酸酯(例如，BINOL的磷酸酯(Journal of the AmericanChemical Society,(2011),133(37),14804-14813)的存在下进行波瓦罗夫反应(Povarovreaction)(Name Reactions in Heterocyclic Chemistry II,(2011),385-399Wiley)，以得到(XLVI)。如前所述，(XLVI)中的胺官能团的后续衍生化以及随后的酯水解产生(IV)。
方案11
在其中Y1＝任选氨基取代的哌啶且Y2为H的情况下，必需的酸(IV)(方案12)如下制备：如前所述，芳基格氏试剂如(XLIX)与适当保护的亚磺酰亚胺(sulphinimide)如(XLVIII)反应以提供中间体(L)。在二氯甲烷或二氧杂环己烷中的HCl中，用诸如TFA的酸处理(L)产生脱保护的氨基酯(LI)。使用标准方法，(LI)的Boc保护，及随后伯醇向相应的甲苯磺酸酯的转化，产生(LII)。在诸如DMA、NMP或DMF的溶剂中用诸如K2CO3、NaH、DBU或TMG的碱处理(LII)实现环化以得到(LIII)。如前所述将(LIII)脱保护并衍生化，以产生必需的酸(IV)。
方案12
在其中Y1＝六氢嘧啶-2-亚胺且Y2为H的该体系的变型中，必需的酸(IV)(方案13)如下制备：2-苯基-1,3-二氨基-丙烷(LIV)衍生物与2-甲基-2-异硫脲硫酸酯(LV)缩合(Journal of Medicinal Chemistry,(1985),28(6),694-8)，以得到(LVI)，如前所述将其处理以得到(IV)。必需的1,3-二胺(LIV)如下获得：通过双酰胺(LVII)的霍夫曼降解(Hofmann degradation)；通过如前所述(Organic Letters,(2207),9(21),4203-4206)将二胺官能团引入相应的羟基-取代的碳骨架(LVIII)，或者通过在诸如THF的溶剂中用氢化物供体如氢化铝锂还原二硝基衍生物(LIX)。该二硝基衍生物由合适的醛/酮通过在室温下在氧化铝的存在下与硝基甲烷缩合而获得(European Journal of Organic Chemistry,(2010),(3),483-493)或者通过在氟化季铵离子源的存在下的硝基烯烃甲硅烷基-氮酸酯缩合而获得(Angewandte Chemie International Edition,(2006),45,7606-7608)。
方案13
在其中Y1＝任选氨基-烷基-取代的哌啶的情况下，在诸如THF、DMSO、甲苯或DMF的溶剂中，在诸如氢化钠、叔丁醇钾或氢氧化钠的碱的存在下，用双-(氯烷基胺)对适当取代的苯基-乙腈、苯基-丙酮或苯基乙酸衍生物如(LX)的烷基化制备必需的酸(IV)(方案14)。在其中NaOH水溶液是碱的情况下，也可以使用相转移催化剂如甲基-三辛烷基氯化铵(Journal of Heterocyclic Chemistry,(1986),23(1),73-5)来提供(LXI)。
在钯催化剂如(Ph3P)4Pd的存在下，在溶剂如DMF中，用乙烯基或烯丙基锡烷将(LXI)中的碘/溴进行官能化产生烯烃官能化的哌啶(LXII)。在诸如THF或甘醇二甲醚的溶剂中用强还原剂如氢化铝锂处理(LXII)提供4,4-二取代的哌啶(LXIII)。胺官能团衍生化以得到(LXIV)如已经描述的那样实现。安装羧基官能团以得到(IV)通过硼氢化/氧化以得到相应的伯醇；或烯烃官能团氧化裂解以得到截短一个碳的醛，随后如前所述进一步氧化为该酸而完成。
方案14
在该体系的特定变型中(Y1＝4-取代的哌啶且Y2为取代的胺，使得哌啶4位上的取代基和(Y2)胺上的取代基一起形成环)，由适当取代的2-氟-芳基/杂芳基乙腈制备必需的酸(IV)(方案15)(Tetrahedron,(2004),60(22),4874-4878)。例如，如上所述，用双-(2-氯乙基)-胺衍生物处理溴或碘取代的2-氟-乙腈(LXV)提供哌啶(LXVI)。在溶剂如DMF中在钯催化剂如(Ph3P)4Pd的存在下用乙烯基或烯丙基锡烷对碘/溴的官能化产生烯烃官能化的哌啶(LXVII)。在溶剂如甘醇二甲醚中用强还原剂如氢化铝锂/乙醇处理(LXVII)提供螺-吲哚(LXVIII)。
方案15
胺官能团衍生化以得到(LXIX)如已经描述的那样实现。安装羧基官能团以得到(IV)通过如前所述的烯烃官能团的氧化而完成。
在该体系的另一个变型中，Y1＝4-取代的哌啶使得哌啶4位上的取代基和A上的邻位取代基一起形成碳环状环。在这种情况下，由合适的芳基稠合的环戊二烯制备必需的酸(IV)(方案16)。例如，在大约0℃下，在溶剂如THF中，在强碱如LHMDS的存在下用双-(2-氯乙基)-胺衍生物处理(LXX)产生螺-环戊二烯(LXXI))(Bioorganic and MedicinalChemistry Letters,(2012),22(1),363-366)。在大约0℃下在THF中用9-BBN对烯烃的硼氢化及随后的氧化处理(work up)(NaOH/H2O2)提供
方案16
羟基衍生物(LXXII)。如上所述的醇官能团的衍生化产生二胺衍生物(LXXIII)。酸官能团的安装如上所述通过溴化物与烯丙基或乙烯基锡烷的Stille偶合以及随后烯烃基团的氧化和所得醇/醛进一步氧化为相应的酸来完成。
在其中Y1为哌啶-4-基-取代的C1-C3烷基、Y2为C1-氨基-烷基使得Y1的哌啶的C4和Y2的C1-烷基通过键连接以形成5、6或7元环的情况下，由适当取代的芳基/杂芳基稠合的碳环酮制备必需的酸(IV)(方案17)。例如，在大约50℃下，在诸如DMF、DMA或NMP的溶剂中，在诸如NaH的碱的存在下，用取代的双-(溴乙基)-胺处理酮(LXXIV)(Bioorganic&MedicinalChemistry Letters,(2010)20(2),746-754)产生螺-哌啶-酮(LXXV)。第二氨基官能团的安装如下实现：在室温至回流的温度下，在溶剂如苯中，在路易斯酸如TiCln(OiPr)4-n(n＝0-4)的存在下，用胺(NHR4’R5’)处理(LXXV)，以得到亚胺(LXXVI)(European Journal ofOrganic Chemistry,(2007),18,2945-2957.Journal of the Chemical Society,PerkinTransactions 1:Organic and Bio-Organic Chemistry(1988),12,3399-406)。在诸如THF、甘醇二甲醚或甲醇的溶剂中，用氢化物还原剂如NaBH4或LiBH4还原亚胺(LXXVI)以得到(LXXVIII)。或者，用LHMDS处理(LXXV)以在原位形成N-三甲基甲硅烷基亚胺(LXXVII)，随后在溶剂如THF中用NaBH4或LiBH4还原，提供伯胺(LXXIX)，其然后如已经描述的那样衍生化。第三种方法包括用NaBH4或LiBH4处理(LXXV)，随后在大约0℃下，在诸如苯或甲苯的溶剂中，在DBU的存在下，所得醇(LXXX)与二苯基磷酰基叠氮化物反应，随后在50至100℃的温度下加热一段时间以得到叠氮化物(LXXXI)。还原该叠氮化物，并如前所述衍生化所得的伯胺(LXXIX)。如前所述完成对(LXXXII)中苄氧基烷基侧链的处理以提供(IV)。
方案17
在该系统的变型中(其中Y1为氨基取代的C2-C4烷基，Y2为哌啶-4-基，使得Y2的哌啶上的C-4取代基和Y1的氨基取代的碳一起形成5、6或7元环)，使用如上所述基本相同的哌啶环形成和胺安装的方法，由合适的环酮(LXXXIII)制备必需的羧酸(IV)(方案18)。
方案18
在该体系的特定变型中(其中Y1为二碱性或阳离子取代的C3-C4烷基，使得Y1上的C2取代基和位于Y1邻位的ArA上的取代基一起形成环)，由合适的芳基/杂芳基-稠合的碳环酮(LXXXIV)制备必需的羧酸(IV)(方案19)。例如，在标准条件下形成(LXXXIV)的甲硅烷基-烯醇醚，随后在溶剂如二氯甲烷中在路易斯酸如TiClnOiPr4-n(n＝0-4)的存在下甲硅烷基烯醇醚与合适的硝基-烯烃缩合，从而提供硝基-乙基-取代的酮(LXXXV)(Journal of theAmerican Chemical Society,(1984)106(7),2149-56)。在THF中用氢化物供体如氢化铝锂还原(LXXXV)产生氨基醇(LXXXVI)。如前所述，(LXXXVI)的伯氨基的衍生化产生醇(LXXXVII)。如前所述，醇向叠氮化物以及随后向衍生化的胺的转化提供二胺(LXXXVIII)。如前所述处理该中间体以产生(IV)。类似地，在TMSOTf的存在下，衍生自(LXXXIV)的甲硅烷基-烯醇醚与胺缩醛的反应(Tetrahedron,(1988),44(13),4157-4172)提供(LXXXIX)，如上所述加工(LXXXIX)，以经由(XC)提供(IV)。
方案19
在其中Y1为氨基或氨基甲基-取代的吡咯烷的情况下，必需的羧酸(IV)(方案20)如下制备：在0℃或以上的温度下，在诸如甲苯或二氯甲烷的溶剂中，在诸如TFA的酸的存在下，由合适的肉桂酸酯(XCI)和N-(甲氧基甲基)-N-(三甲基甲硅烷基甲基)-胺衍生物(XCII)得到(XCIII)。酯(XCIII)通过酯水解和库尔提斯重排处理以提供(XCIV)，或者如前所述通过酰胺形成以得到(XCV)以及酰胺羰基还原以得到(XCVI)。将中间体(XCIV)衍生化以得到(XCVII)。如前所述通过苄基醚去除和所得伯醇的氧化使中间体(XCV)和(XCVII)转化为相应的酸(IV)。
方案20
在其中Y1为3-氨基或3-氨基甲基-取代的哌啶-5-基的该体系的变型中，必需的羧酸(IV)(方案21)如下制备：在-78℃至0℃的温度下，在溶剂如THF中，用强碱如LDA或LHMDS处理合适的苯基乙酸酯(XCVIII)以形成烯醇化物，然后该中间体与合适的2-(N,N-二苄基氨基)-甲基丙烯酸酯(XCIX)反应以得到(C)。如上所述通过氢解对(C)进行脱苄基化，随后在室温至100℃的温度下，在诸如甲苯的溶剂中，在诸如DBU或TMG的碱的存在下，将所得伯氨基酯环化，从而提供内酰胺(CI)。
方案21
如已经描述的，(CI)中的酰胺氮的衍生化以及酰胺羰基的还原提供哌啶(CII)。处理(CII)中的酯官能团以产生(CIII)或(CIV)如前所述进行。在标准条件下去除MOM保护基团，随后使所得伯醇氧化，从而提供必需的酸(IV)。
在其中Y1为氨基取代的烷氧基且Y2为通过碳连接至芳基环的脒的情况下，必需的酸(IV)(方案22)由适当的氰基-取代的苯酚(CV)如下制备：在光延反应条件下，在溶剂如THF中，在偶氮二羧酸酯如DEAD或DIAD和膦如Ph3P的存在下，用适当官能化的醇(CVI)处理以得到(CVII)。在标准条件下对(CVII)中隐藏的羰基官能团的脱保护提供(CVIII)。(CVIII)的后续处理产生相应的胺(CIX)。通过用甲醇中的HCl处理以形成相应的亚胺酸酯，随后在大约室温下在诸如甲醇或THF的溶剂中该中间体与合适的胺(R4R5NH)反应来实现(CIX)向脒(CX)的转化。此外，在其中以上R4R5NH为氨的情况下，也可以通过用羟胺处理腈(CIX)引入脒官能团以得到相应的N-羟基-脒。随后是催化氢解(乙酸/乙酸酐中的碳载钯)以提供脒(CX)。(CX)中的脒官能团的酰化和酯官能团的选择性水解产生(IV)。
方案22
在其中Y1为(或含有)胍的情况下，通过在室温或更高的温度下，在溶剂如DMF(Synthesis,(2004),37-42)或吡啶中，用试剂如1,3-二-叔丁氧羰基-S-甲基异硫脲处理，或者通过在大约室温下，在诸如DMF或DMA的溶剂中，在诸如二异丙基乙胺的碱的存在下，用N,N’双-(BOC)-1H-吡唑-1-甲脒处理，从合适的伯胺或仲胺(CXI)(方案23)衍生出胍基基团，以得到(CXII)。如已经描述的，(CXII)中的酯官能团的选择性裂解提供相应的酸(IV)。类似地，通过在0℃至室温的温度下，在诸如乙醇的溶剂中，用合适的硫代亚胺酸烷基酯(alkyl thioimidate)如2-萘基甲基硫代亚胺酸酯衍生物(XVI)处理(TetrahedronLetters,(1997),38(2),179-182)，将伯胺或仲胺(CXI)转化为脒官能团，以得到(CXIII)。在标准条件下将脒(CXIII)保护为氨基甲酸酯衍生物如BOC或Cbz(CXIV)，随后进行选择性酯水解，从而提供酸(IV)。
在某些情况下，在形成杂芳环前组装Y1和/或Y2是便利的。例如，在其中ArA为1,2,3–三唑的情况下，必需的羧酸(IV)(方案24)如下制备：在铜催化剂(Chemical SocietyReviews(2010),39(4),1302-1315)如硫酸铜/抗坏血酸钠的存在下，在溶剂如DMF/水中，适当取代的炔烃(CXV)与适当取代的叠氮化物(CXVI)缩合，以得到(CXVII)。如前所述，(CXVII)中的酯官能团的裂解提供(IV)。
方案23
方案24
在其中ArA为噻唑的情况下，必需的羧酸(IV)(方案25)由适当取代的伯硫代酰胺/硫脲(CXVIII)和适当取代的α-卤代-酮(CXIX)如下制备：它们在室温至120℃的温度下在溶剂如甲苯中产生(CXX)。如前所述，(CXX)中的酯官能团的裂解提供(IV)。
方案25
方案26
在其中Z为磺酰基的情况下(方案26)，必需的磺酸由相应的活化羧酸(V)如下制备：在大约室温下，在溶剂如二氯甲烷中，用羟基硫代吡啶酮钠处理以生成Barton酯中间体(CXXI)。在钨UV灯下，在大约回流温度下，用CCl4中的碘仿处理(CXXI)以提供脱羧碘化(de-carboxylative-iodination)产物(CXXI)(Journal of Organic Chemistry,75(19),6489-6501；2010)。或者，在钨UV灯下，在大约回流温度下，用CCl4中的亚碘酰基-苯-二乙酸酯和碘处理酸(IV)(Journal of Organic Chemistry,(1986),51,402)来直接提供(CXXII)。在60℃至90℃的温度下，在乙醇、异丙醇或丙酮水溶液中，用亚硫酸钠处理(CXXII)，接着进行酸化，从而产生磺酸(IV)。或者，在大约60℃下，在丙酮中用硫脲处理(CXXII)来提供异硫脲鎓盐衍生物(CXXIII)(Synthetic Letters,(2010),7,1037)。用硫代硫酸钠水溶液裂解(CXXIII)来提供硫醇(CXXIV)。用过甲酸(在大约0℃至室温下的甲酸和H2O2水溶液)处理(CXXIV)来提供(IV)。
必需的胺(III)按照文献中的方法(WO2010/130708)制备。
合成实施例
以下给出了式I或式Ia的化合物和中间体的制备以使本领域技术人员能够更清楚地理解和实施本发明。它们不应被认为是限制本发明的范围，而仅作为其示例和代表。
实施例1.(R)-2-羟基-3-(1-苯基环丙烷甲酰氨基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂己环-8-甲酸
步骤1. 3-((2R)-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-2-(1-苯基环丙烷甲酰氨基)乙基)-2-甲氧基苯甲酸叔丁酯的合成
向在-100℃(MeOH/液N2)、氩气下的在THF(20mL)中的无水CH2Cl2(0.61mL，9.4mmol)中逐滴加入n-BuLi(2.7mL，在己烷中2.5M)，并在相同温度下搅拌该反应混合物30分钟。在10分钟的时间内添加2-甲氧基-3-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基甲基)-苯甲酸叔丁酯(2.37g，5.92mmol)的THF(5mL)溶液。在20分钟后，去除冷却浴并使反应混合物缓慢升温至0℃，并在相同温度下搅拌1小时。然后将反应混合物冷却至-78℃，缓慢添加LHMDS(8.0mL，在THF中1M)，并将所得反应混合物在逐渐升温至室温的同时搅拌过夜。在-10℃下添加无水MeOH(0.29mL，7.1mmol)，将反应在相同温度下搅拌1小时，随后在室温下搅拌1小时。
在含有1.1g的1-苯基环丙烷甲酸(6.8mmol)的单独的烧瓶中，加入无水CH2Cl2(15mL)。向该反应混合物中添加NMM(0.92mL，8.4mmol)，接着添加HATU(2.66g，7.0mmol)。添加DMF(1mL)，并将所得溶液在室温下搅拌1小时，此时将来自上述反应的溶液添加到烧瓶中，并搅拌该反应2小时。通过加水(50mL)将反应猝灭并用EtOAc(3X50mL)萃取水相。将有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并在真空中浓缩以提供粗产物，通过硅胶快速色谱法纯化该粗产物以提供产物(1.0g，29％)。
步骤2.(R)-2-羟基-3-(1-苯基环丙烷甲酰氨基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂己环-8-甲酸。
向-78℃下的来自步骤1的3-((2R)-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-2-(1-苯基环丙烷甲酰氨基)乙基)-2-甲氧基苯甲酸叔丁酯(200mg，0.35mmol)在无水CH2Cl2(5mL)中的溶液中添加BCl3(2.5mL，在DCM中1M，2.5mmol)，并将反应混合物在相同温度下搅拌1小时，此时使反应混合物升温至0℃并在相同温度下搅拌另外1小时。通过在0℃下加水(5mL)来猝灭反应。用EtOAc萃取水相。有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并浓缩。将粗产物在EtOAc/己烷中重结晶，以提供作为白色固体的产物(35mg)。ESI-MS m/z 352(MH)+。
实施例2：(R)-3-(2,2-二氟-2-苯基乙酰氨基)-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂己环-8-甲酸
(R)-3-(2,2-二氟-2-苯基乙酰氨基)-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂己环-8-甲酸的合成
按照实施例1的步骤1和步骤2中描述的程序，由2-甲氧基-3-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基甲基)-苯甲酸叔丁酯和2,2-二氟-2-苯基乙酸制备，以得到作为白色固体的产物(5.5mg)。ESI-MS m/z 362(MH)+。
实施例3：(R)-2-羟基-3-(4-苯基哌啶-4-甲酰氨基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂己环-8-甲酸
步骤1. 4-((1R)-2-(3-(叔丁氧羰基)-2-甲氧基苯基)-1-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)乙基氨基甲酰基)-4-苯基哌啶-1-甲酸叔丁酯的合成
按照实施例1的步骤1中描述的程序，由2-甲氧基-3-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基甲基)-苯甲酸叔丁酯和1-(叔丁氧羰基)-4-苯基哌啶-4-甲酸制备。通过硅胶快速色谱法(己烷/EtOAc，2:1至1:2)纯化粗产物。ESI-MS m/z 717.1(MH)+。
步骤2.(R)-2-羟基-3-(4-苯基哌啶-4-甲酰氨基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂己环-8-甲酸的合成
向78℃下的来自步骤1的产物(460mg，0.64mmol)在无水CH2Cl2(15mL)中的溶液中加入BCl3(5.0mL，在DCM中1M，5.0mmol)，并在相同温度下搅拌反应混合物1小时，此时使反应混合物升温至0℃并在相同温度下搅拌另外1小时。通过在0℃下加水(5mL)猝灭反应。相分离后，水相中的产物通过反相制备型HPLC纯化[Phenomenex Luna，5μm，30x75mm，5-100％AcCN:H2O(含0.1％TFA)]并利用冻干法干燥以得到作为白色固体的产物(10mg)。ESI-MS m/z 395(MH)+。
实施例4：(R)-2-羟基-3-(4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-3-甲酰氨基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂己环-8-甲酸
(R)-2-羟基-3-(4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-3-甲酰氨基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂己环-8-甲酸的合成
按照实施例3的步骤1和步骤2中描述的程序，由2-甲氧基-3-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基甲基)-苯甲酸叔丁酯和6-(叔丁氧羰基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-3-甲酸制备。终产物通过反相制备型HPLC纯化并利用冻干法干燥。ESI-MS m/z 373(MH)+。
实施例5：(R)-3-(2-硼酸基-2-(1,2,3,4-四氢异喹啉-6-甲酰氨基)乙基)-2-羟基苯甲酸
(R)-3-(2-硼酸基-2-(1,2,3,4-四氢异喹啉-6-甲酰氨基)乙基)-2-羟基苯甲酸的合成
按照实施例3的步骤1和步骤2中描述的程序，由2-甲氧基-3-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基甲基)-苯甲酸叔丁酯和2-(叔丁氧羰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-甲酸制备。终产物通过反相制备型HPLC纯化并利用冻干法干燥。ESI-MSm/z 367(MH)+。
实施例6：(R)-2-羟基-3-(6-甲基-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-3-甲酰氨基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂己环-8-甲酸
(R)-2-羟基-3-(6-甲基-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-3-甲酰氨基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂己环-8-甲酸的合成
向MeOH(5mL)中的(R)-3-(2-硼酸基-2-(4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-3-甲酰氨基)乙基)-2-羟基苯甲酸(10.0mg，来自实施例4)中加入甲醛(1.0mL，37％溶液)，随后加入10％Pd/C(20mg)。反应混合物在H2气球下氢化3小时。过滤反应混合物并在真空下除去溶剂。终产物通过反相制备型HPLC纯化并利用冻干法干燥。ESI-MS m/z 387(MH)+。
实施例7：(R)-2-羟基-3-(2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-甲酰氨基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂己环-8-甲酸
(R)-2-羟基-3-(2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-甲酰氨基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂己环-8-甲酸的合成
使用实施例6中描述的程序，由(R)-3-(2-硼酸基-2-(1,2,3,4-四氢异喹啉-6-甲酰氨基)乙基)-2-羟基苯甲酸(来自实施例5)制备。终产物通过反相制备型HPLC纯化并利用冻干法干燥。ESI-MS m/z 381(MH)+。
实施例8：(R)-2-羟基-3-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲酰氨基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂己环-8-甲酸
(R)-2-羟基-3-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲酰氨基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂己环-8-甲酸的合成
按照实施例3的步骤1和步骤2中描述的程序，由2-甲氧基-3-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基甲基)-苯甲酸叔丁酯和2-(叔丁氧羰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-甲酸制备。终产物通过反相制备型HPLC纯化并利用冻干法干燥。ESI-MSm/z 352(MH)+。
实施例9：(R)-2-羟基-3-(异吲哚啉-5-甲酰氨基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂己环-8-甲酸
步骤1. 5-((1R)-2-(3-(叔丁氧羰基)-2-甲氧基苯基)-1-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)乙基氨基甲酰基)异吲哚啉-2-甲酸苄酯的合成
按照实施例3步骤1中描述的程序，由2-(苄氧羰基)异吲哚啉-5-甲酸制备。粗产物通过硅胶快速色谱法纯化(己烷/EtOAc，2:1至1:2)。ESI-MS m/z 709.1(MH)+。
步骤2. 3-((2R)-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-2-(异吲哚啉-5-甲酰氨基)乙基)-2-甲氧基苯甲酸叔丁酯的合成
向MeOH(10mL)中的5-((1R)-2-(3-(叔丁氧羰基)-2-甲氧基苯基)-1-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)乙基氨基甲酰基)异吲哚啉-2-甲酸苄酯(250mg)中加入碳载钯(25mg，10％)，并将反应混合物在氢气球下搅拌4小时。过滤催化剂并在真空中除去溶剂以得到游离胺(180mg，89％)。ESI-MS m/z 575.1(MH)+。
步骤3.(R)-2-羟基-3-(异吲哚啉-5-甲酰氨基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂己环-8-甲酸的合成
按照实施例3的步骤2中描述的程序，由3-((2R)-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-2-(异吲哚啉-5-甲酰氨基)乙基)-2-甲氧基苯甲酸叔丁酯和BCl3制备。粗产物通过反相制备型HPLC纯化并利用冻干法干燥。ESI-MS m/z 353(MH)+。
实施例10：(R)-2-羟基-3-(2-甲基异吲哚啉-5-甲酰氨基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂己环-8-甲酸
(R)-2-羟基-3-(2-甲基异吲哚啉-5-甲酰氨基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂己环-8-甲酸的合成
按照实施例6中描述的程序，由(R)-3-(2-硼酸基-2-(异吲哚啉-5-甲酰氨基)乙基)-2-羟基苯甲酸制备。粗产物通过反相制备型HPLC纯化并利用冻干法干燥。ESI-MS m/z367(MH)+。
实施例11：(R)-3-(2-(2-氨基乙基)异吲哚啉-5-甲酰氨基)-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂己环-8-甲酸
步骤1. 3-((2R)-2-(2-(2-(叔丁氧羰基氨基)乙基)异吲哚啉-5-甲酰氨基)-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)乙基)-2-甲氧基苯甲酸叔丁酯的合成
向DMF(5mL)中的来自实施例9步骤2的3-((2R)-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-2-(异吲哚啉-5-甲酰氨基)乙基)-2-甲氧基苯甲酸叔丁酯(263mg，0.46mmol)中加入K2CO3(252mg，1.84mmol)和2-溴乙基氨基甲酸叔丁酯(122mg，0.54mmol)。得到的反应物在室温下搅拌过夜。加水(15mL)并用EtOAc萃取水相。有机相用1NHCl、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并在真空中浓缩。粗产物通过硅胶快速色谱法纯化(己烷/EtOAc，2:1至1:2)。ESI-MS m/z 718.1(MH)+。
步骤2.(R)-3-(2-(2-氨基乙基)异吲哚啉-5-甲酰氨基)-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂己环-8-甲酸的合成
按照实施例3的步骤2中描述的程序，由3-((2R)-2-(2-(2-(叔丁氧羰基氨基)乙基)异吲哚啉-5-甲酰氨基)-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)乙基)-2-甲氧基苯甲酸叔丁酯和BCl3制备。粗产物通过反相制备型HPLC纯化并利用冻干法干燥。ESI-MS m/z 396(MH)+。
实施例12：(R)-2-羟基-3-(2-(吡啶-3-基甲基)异吲哚啉-5-甲酰氨基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂己环-8-甲酸
步骤1. 2-甲氧基-3-((2R)-2-(2-(吡啶-3-基甲基)异吲哚啉-5-甲酰氨基)-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)乙基)苯甲酸叔丁酯的合成
向1,2-二氯乙烷(5mL)中的来自实施例9步骤2的3-((2R)-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-2-(异吲哚啉-5-甲酰氨基)乙基)-2-甲氧基苯甲酸叔丁酯(240mg，0.42mmol)中加入烟醛(90mg，0.84mmol)和Na(OAc)3BH4(211mg，1mmol)。在室温下搅拌反应混合物6小时。在0℃下加水(10mL)并用EtOAc萃取水相。有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并在真空中浓缩。粗产物进入下一步而无需进一步纯化。ESI-MS m/z666.1(MH)+。
步骤2.(R)-2-羟基-3-(2-(吡啶-3-基甲基)异吲哚啉-5-甲酰氨基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂己环-8-甲酸的合成
按照实施例3的步骤2中描述的程序，由2-甲氧基-3-((2R)-2-(2-(吡啶-3-基甲基)异吲哚啉-5-甲酰氨基)-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)乙基)苯甲酸叔丁酯和BCl3制备。粗产物通过反相制备型HPLC纯化并利用冻干法干燥。ESI-MS m/z 344(MH)+。
实施例13：(R)-2-羟基-3-(2-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-3-基)乙酰氨基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂己环-8-甲酸
(R)-2-羟基-3-(2-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-3-基)乙酰氨基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂己环-8-甲酸的合成
按照实施例3的步骤1和步骤2中描述的程序，由2-甲氧基-3-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基甲基)-苯甲酸叔丁酯和2-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-3-基)乙酸制备。终产物通过反相制备型HPLC纯化并利用冻干法干燥。ESI-MS m/z382(MH)+。
实施例14：(R)-3-(3,4-双(氨基甲基)苯甲酰氨基)-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂己环-8-甲酸
步骤1. 3,4-双((叔丁氧羰基氨基)甲基)苯甲酸的合成
步骤1a.3,4-双(溴甲基)苯甲酸甲酯的合成
将3,4-二甲基苯甲酸(10g)、NBS(23.6g)和AIBN(1.0g)在CCl4(110mL)中的溶液在回流下加热10小时。冷却并过滤后，除去溶剂并将残余物溶解在DCM(200mL)中，并用水和饱和NaHCO3水溶液洗涤有机相。有机相经Na2SO4干燥并在真空中浓缩。产物(20g)直接用于下一步而无需进一步纯化。
步骤1b.3,4-双(叠氮基甲基)苯甲酸甲酯的合成
向EtOH/THF/H2O(100mL，4:2:1)中的3,4-双(溴甲基)苯甲酸甲酯(3.24g，10mmol)中加入NaN3(2.00g，30mmol)，并将所得反应混合物在室温下搅拌过夜。用EtOAc(100mL X3)萃取水相。将有机相合并，用盐水洗涤，干燥并浓缩。残余物(2.2g)直接用于下一步而无需进一步纯化。
步骤1c.3,4-双(氨基甲基)苯甲酸甲酯的合成
将来自上一步的粗材料(2.2g，20mmol)溶解在MeOH(200mL)中并使用Parr在60psi下氢化4小时。将反应混合物通过Celite过滤并在真空中浓缩以得到产物(1.5g)，该产物直接用于下一步而无需进一步纯化。
步骤1d.3,4-双((叔丁氧羰基氨基)甲基)苯甲酸甲酯的合成
向DCM(10mL)中的3,4-双(氨基甲基)苯甲酸甲酯(1.0g，5.2mmol)中加入TEA(2.9mL，20mmol)和二碳酸二叔丁酯(3.4g，15.5mmol)。所得反应混合物在室温下搅拌过夜。有机相用1N HCl、盐水洗涤，干燥，并在真空中浓缩。残余物在硅胶上纯化以得到产物(1.0g)。
步骤1e.3,4-双((叔丁氧羰基氨基)甲基)苯甲酸的合成
将来自上一步的酯(1.0g，2.5mmol)溶解在MeOH/THF混合物(50mL，2:1)中。加入1NNaOH(10mmol，10mL)，在室温下搅拌反应混合物过夜。加入1N HCl以将反应的pH调节至约为3。用EtOAc萃取水层。有机相用1N HCl、盐水洗涤，干燥，并在真空中浓缩，以得到作为浅黄色固体的产物(0.55g)。
步骤2. 3-((2R)-2-(3,4-双((叔丁氧羰基氨基)甲基)苯甲酰氨基)-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)乙基)-2-甲氧基苯甲酸叔丁酯的合成
按照实施例3的步骤1中描述的程序，由2-甲氧基-3-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基甲基)-苯甲酸叔丁酯和3,4-双((叔丁氧羰基氨基)甲基)苯甲酸制备。粗产物通过硅胶快速色谱法纯化(己烷/EtOAc，2:1至1:2)。ESI-MS m/z 792.1(MH)+。
步骤3.(R)-3-(3,4-双(氨基甲基)苯甲酰氨基)-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂己环-8-甲酸的合成
按照实施例3的步骤2中描述的程序，由3-((2R)-2-(3,4-双((叔丁氧羰基氨基)甲基)苯甲酰氨基)-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)乙基)-2-甲氧基苯甲酸叔丁酯和BCl3制备。粗产物通过反相制备型HPLC纯化并利用冻干法干燥。ESI-MS m/z 370(MH)+。
实施例15：(R)-3-(2-氨基-3,4-二氢喹唑啉-7-甲酰氨基)-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂己环-8-甲酸
步骤1. 2-(2,4-二甲氧基苄基氨基)-3,4-二氢喹唑啉-7-甲酸的合成
步骤1a.4-(溴甲基)-3-硝基苯甲酸甲酯的合成
4-(溴甲基)-3-硝基苯甲酸甲酯按照实施例14的步骤1a中描述的程序制备。
步骤1b.4-(叠氮基甲基)-3-硝基苯甲酸甲酯的合成
4-(叠氮基甲基)-3-硝基苯甲酸甲酯按照实施例14的步骤2中描述的程序制备。
步骤1c.3-氨基-4-(氨基甲基)苯甲酸甲酯的合成
3-氨基-4-(氨基甲基)苯甲酸甲酯按照实施例14的步骤2中描述的程序制备。
步骤1d.2-硫代-1,2,3,4-四氢喹唑啉-7-甲酸甲酯的合成
将二硫化碳(1.36mL，22.6mmol)加至3-氨基-4-(氨基甲基)苯甲酸甲酯(2.0g，11.3mmol)的吡啶(10mL)溶液中，所得反应混合物在60℃下搅拌过夜。冷却后，向反应混合物中加水。过滤形成的固体以得到2-硫代-1,2,3,4-四氢喹唑啉-7-甲酸甲酯(2.2g)，其转至下一步而无需进一步纯化。
步骤1e.2-(甲基硫基)-3,4-二氢喹唑啉-7-甲酸甲酯的合成
向2-硫代-1,2,3,4-四氢喹唑啉-7-甲酸甲酯(110mg，0.5mmol)在无水EtOH(5mL)中的悬浮液中加入MeI(0.125mL，2mmol)。在回流下搅拌反应混合物1小时。冷却后，通过过滤分离固体以得到2-(甲基硫基)-3,4-二氢喹唑啉-7-甲酸甲酯(100mg)。
步骤1f.2-(2,4-二甲氧基苄基氨基)-3,4-二氢喹唑啉-7-甲酸甲酯的合成
将2-(甲基硫基)-3,4-二氢喹唑啉-7-甲酸甲酯(1.30g，4.2mmol)溶解在tBuOH(10mL)中并加入(2,4-二甲氧基苯基)甲胺(2.8g，16.8mmol)。反应混合物在回流下加热过夜。冷却后，过滤固体以得到作为褐色固体的2-(2,4-二甲氧基苄基氨基)-3,4-二氢喹唑啉-7-甲酸甲酯(1.0g)。
步骤1g.2-(2,4-二甲氧基苄基氨基)-3,4-二氢喹唑啉-7-甲酸的合成
酯向酸的水解按照实施例14步骤1e中描述的程序准备。
步骤2. 3-((2R)-2-(2-(2,4-二甲氧基苄基氨基)-3,4-二氢喹唑啉-7-甲酰氨基)-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)乙基)-2-甲氧基苯甲酸叔丁酯的合成
按照实施例3的步骤1中描述的程序，由2-甲氧基-3-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基甲基)-苯甲酸叔丁酯和2-(2,4-二甲氧基苄基氨基)-3,4-二氢喹唑啉-7-甲酸制备。粗产物通过硅胶快速色谱法纯化(己烷/EtOAc，2:1至1:4)。ESI-MS m/z 753.1(MH)+。
步骤3.(R)-3-(2-氨基-3,4-二氢喹唑啉-7-甲酰氨基)-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂己环-8-甲酸的合成
按照实施例3的步骤2中描述的程序，由3-((2R)-2-(3,4-双((叔丁氧羰基氨基)甲基)苯甲酰氨基)-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)乙基)-2-甲氧基苯甲酸叔丁酯和BCl3制备。粗产物通过反相制备型HPLC纯化并利用冻干法干燥。ESI-MS m/z 381(MH)+。
实施例16：(R)-3-(2-甲脒基异吲哚啉-5-甲酰氨基)-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂己环-8-甲酸
(R)-3-(2-甲脒基异吲哚啉-5-甲酰氨基)-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂己环-8-甲酸的合成
向MeOH(2mL)中的来自实施例9的(R)-3-(2-硼酸基-2-(异吲哚啉-5-甲酰氨基)乙基)-2-羟基苯甲酸(15mg)中加入(1H-吡唑-1-基)甲烷二亚基二氨基甲酸叔丁酯(15mg)并搅拌4小时。在真空中去除溶剂。将残余物溶解在二氧杂环己烷(2mL)中的4N HCl中并搅拌2小时。在真空中去除溶剂，粗产物通过反相制备型HPLC纯化并利用冻干法干燥。ESI-MSm/z395(MH)+。
实施例17：(R)-3-(3-氨基-4,5-二氢-1H-苯并[e][1,3]二氮杂-7-甲酰氨基)-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂己环-8-甲酸
(R)-3-(3-氨基-4,5-二氢-1H-苯并[e][1,3]二氮杂-7-甲酰氨基)-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂己环-8-甲酸的合成
向DMF(1mL)中的(R)-3-(2-(3,4-双(氨基甲基)苯甲酰氨基)-2-硼酸基乙基)-2-羟基苯甲酸(10mg)中加入BrCN(10mg)并将反应搅拌5小时。粗产物通过反相制备型HPLC纯化并利用冻干法干燥。ESI-MS m/z 395(MH)+。
实施例18：(R)-3-(3-氨基-4-((二甲基氨基)甲基)苯甲酰氨基)-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂己环-8-甲酸
步骤1 4-((二甲基氨基)甲基)-3-硝基苯甲酸的合成
步骤1a.4-(溴甲基)-3-硝基苯甲酸甲酯的合成
按照实施例14的步骤1中描述的程序，由4-甲基-3-硝基苯甲酸甲酯制备。
步骤1b.4-((二甲基氨基)甲基)-3-硝基苯甲酸甲酯的合成
向THF(5mL)中的4-(溴甲基)-3-硝基苯甲酸甲酯(100mg)中加入二甲胺(2mL，在THF中2M)，并将所得反应混合物在室温下搅拌过夜。然后去除溶剂以得到4-((二甲基氨基)甲基)-3-硝基苯甲酸甲酯，其转至下一步而无需进一步纯化。
步骤1s.4-((二甲基氨基)甲基)-3-硝基苯甲酸的合成
使用实施例14步骤1e中描述的程序，由4-((二甲基氨基)甲基)-3-硝基苯甲酸甲酯制备。
步骤2. 3-((2R)-2-(4-((二甲基氨基)甲基)-3-硝基苯甲酰氨基)-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)乙基)-2-甲氧基苯甲酸叔丁酯的合成：
按照实施例3的步骤1中描述的程序，由2-甲氧基-3-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基甲基)-苯甲酸叔丁酯和4-((二甲基氨基)甲基)-3-硝基苯甲酸制备。粗产物通过硅胶快速色谱法纯化(己烷/EtOAc，2:1至1:2)。
步骤3. 3-((2R)-2-(3-氨基-4-((二甲基氨基)甲基)苯甲酰氨基)-2-(3a,6,6-三甲基六氢苯并[d][1,3,2]二氧硼戊环-2-基)乙基)-2-甲氧基苯甲酸叔丁酯的合成
按照实施例9步骤2中描述的程序制备。ESI-MS m/z 606.1(MH)+。
步骤4.(R)-3-(3-氨基-4-((二甲基氨基)甲基)苯甲酰氨基)-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂己环-8-甲酸的合成
按照实施例3的步骤2中描述的程序，由3-((2R)-2-(3-氨基-4-((二甲基氨基)甲基)苯甲酰氨基)-2-(3a,6,6-三甲基六氢苯并[d][1,3,2]二氧硼戊环-2-基)乙基)-2-甲氧基苯甲酸叔丁酯和BCl3制备。粗产物通过反相制备型HPLC纯化并利用冻干法干燥。ESI-MSm/z 384(MH)+。
实施例19：(R)-3-(3,4-双((甲基氨基)甲基)苯甲酰氨基)-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂己环-8-甲酸
步骤1. 3,4-双((叔丁氧羰基(甲基)氨基)甲基)苯甲酸的合成
向THF(5mL)中的3,4-双((叔丁氧羰基氨基)甲基)苯甲酸(380mg，1mmol)中加入NaH(200mg，60％)。在室温下搅拌20分钟后，加入MeI(4eq)，并将所得溶液在室温下搅拌过夜。加水，用EtOAc萃取水相。有机相用盐水洗涤，干燥，并在真空中浓缩，以得到3,4-双((叔丁氧羰基氨基)甲基)苯甲酸甲酯(368mg)。按照实施例14步骤1e中描述的程序将酯水解以得到3,4-双((叔丁氧羰基(甲基)氨基)甲基)苯甲酸(300mg)。
步骤2. 3-((2R)-2-(3,4-双((叔丁氧羰基(甲基)氨基)甲基)苯甲酰氨基)-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)乙基)-2-甲氧基苯甲酸叔丁酯的合成
按照实施例3的步骤1中描述的程序，由2-甲氧基-3-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基甲基)-苯甲酸叔丁酯和3,4-双((叔丁氧羰基(甲基)氨基)甲基)苯甲酸制备。粗产物通过硅胶快速色谱法纯化(己烷/EtOAc，2:1至1:2)。ESI-MSm/z 820.1(MH)+。
步骤3.(R)-3-(3,4-双((甲基氨基)甲基)苯甲酰氨基)-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂己环-8-甲酸的合成
按照实施例3的步骤2中描述的程序，由3-((2R)-2-(3,4-双((叔丁氧羰基(甲基)氨基)甲基)苯甲酰氨基)-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)乙基)-2-甲氧基苯甲酸叔丁酯和BCl3制备。粗产物通过反相制备型HPLC纯化并利用冻干法干燥。ESI-MS m/z 398(MH)+。
实施例20：(R)-3-(2-(3,4-双(氨基甲基)苯基)乙酰氨基)-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂己环-8-甲酸
步骤1. 2-(3,4-双(氨基甲基)苯基)乙酸的合成
将CCl4(10mL)中的2-(3,4-二甲基苯基)乙酸甲酯(1g)、NBS(2.2g)和AIBN(0.1g)在回流下加热10小时。冷却并过滤后，除去溶剂并将残余物溶解在DCM中，用水和饱和NaHCO3水溶液洗涤有机相。有机相经Na2SO4干燥并在真空中浓缩。产物(1.90g)直接用于下一步而无需进一步纯化。
向EtOH/THF/H2O(70mL，4:2:1)中的2-(3,4-双(溴甲基)苯基)乙酸甲酯(1.9g)中加入NaN3(1.09g，17mmol)，所得反应混合物在室温下搅拌过夜。用EtOAc(100mL X 3)萃取水层。将有机相合并，用盐水洗涤，干燥并浓缩。残余物直接用于下一步而无需进一步纯化。
将来自上一步的粗材料溶解在MeOH(150mL)中，加入碳载钯(10％，100mg)。将反应混合物使用Parr在60psi下氢化4小时。将反应混合物经Celite过滤并在真空中浓缩以得到产物，该产物直接用于下一步而无需进一步纯化。
向DCM(100mL)中的来自上一步的3,4-双(氨基甲基)苯甲酸甲酯(2.6g)中加入TEA(5mL)和二碳酸二叔丁酯(4.5g)。所得反应混合物在室温下搅拌过夜。有机相用1N HCl、盐水洗涤，干燥，并在真空中浓缩。残余物在硅胶上纯化以得到产物(1.1g)。
将2-(3,4-双((叔丁氧羰基氨基)甲基)苯基)乙酸甲酯(1.1g)溶解在MeOH/THF混合物(50mL，2:1)中。加入1N NaOH(10mmol，10mL)，在室温下搅拌反应混合物过夜。加入1NHCl以调节该反应的pH至约为3。用EtOAc萃取水相。有机相用1N HCl、盐水洗涤，干燥，并在真空中浓缩，以得到作为黄色固体的产物(0.38g)。
步骤2. 3-((2R)-2-(2-(3,4-双((叔丁氧羰基氨基)甲基)苯基)乙酰氨基)-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)乙基)-2-甲氧基苯甲酸叔丁酯的合成
按照实施例3的步骤1中描述的程序，由2-甲氧基-3-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基甲基)-苯甲酸叔丁酯和2-(3,4-双(氨基甲基)苯基)乙酸制备。粗产物通过硅胶快速色谱法纯化(己烷/EtOAc，2:1至1:2)。ESI-MS m/z 806.1(MH)+。
步骤3.(R)-3-(2-(3,4-双(氨基甲基)苯基)乙酰氨基)-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂己环-8-甲酸的合成
按照实施例3的步骤2中描述的程序，由3-((2R)-2-(2-(3,4-双((叔丁氧羰基氨基)甲基)苯基)乙酰氨基)-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)乙基)-2-甲氧基苯甲酸叔丁酯和BCl3制备。粗产物通过反相制备型HPLC纯化并利用冻干法干燥。ESI-MS m/z 384(MH)+。
实施例21：(R)-3-(3-((S)-2,3-二氨基丙酰氨基)-4-((二甲基氨基)甲基)苯甲酰氨基)-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂己环-8-甲酸
步骤1. 3-((2R)-2-(3-((S)-2-(苄氧羰基氨基)-3-(叔丁氧羰基氨基)丙酰氨基)-4-((二甲基氨基)甲基)苯甲酰氨基)-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)乙基)-2-甲氧基苯甲酸叔丁酯的合成
向DCM/DMF(4mL，1/1)中的来自实施例18步骤3的3-((2R)-2-(3-氨基-4-((二甲基氨基)甲基)苯甲酰氨基)-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)乙基)-2-甲氧基苯甲酸叔丁酯(130mg，0.22mol)和(S)-2-(苄氧羰基氨基)-3-(叔丁氧羰基氨基)丙酸(85mg，0.25mol)中加入NMM(1.2eq)，随后加入HATU(114mg，0.3mol)。在室温下搅拌反应混合物过夜。加水，并用EtOAc萃取水相。有机相用1N HCl、饱和NaHCO3、盐水洗涤，干燥，并在真空中浓缩，以得到作为褐色油的产物(0.130g)。ESI-MS m/z 926.1(MH)+。
步骤2. 3-((2R)-2-(3-((S)-2-氨基-3-(叔丁氧羰基氨基)丙酰氨基)-4-((二甲基氨基)甲基)苯甲酰氨基)-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)乙基)-2-甲氧基苯甲酸叔丁酯的合成
向MeOH(20mL)中的3-((2R)-2-(3-((S)-2-(苄氧羰基氨基)-3-(叔丁氧羰基氨基)丙酰氨基)-4-((二甲基氨基)甲基)苯甲酰氨基)-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)乙基)-2-甲氧基苯甲酸叔丁酯(130mg)中加入10％Pd/C(20mg)。在H2气球下搅拌反应混合物6小时。通过过滤除去催化剂并在减压下去除MeOH以得到产物(90mg)，该产物转至下一步。
步骤3(R)-3-(3-((S)-2,3-二氨基丙酰氨基)-4-((二甲基氨基)甲基)苯甲酰氨基)-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂己环-8-甲酸的合成
按照实施例3的步骤2中描述的程序，由3-((2R)-2-(3-((S)-2-氨基-3-(叔丁氧羰基氨基)丙酰氨基)-4-((二甲基氨基)甲基)苯甲酰氨基)-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)乙基)-2-甲氧基苯甲酸叔丁酯和BCl3制备。粗产物通过反相制备型HPLC纯化并利用冻干法干燥。ESI-MS m/z 470(MH)+。
实施例22：(R)-3-(3-((S)-2,3-二氨基丙酰氨基)-4-甲基苯甲酰氨基)-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂己环-8-甲酸
(R)-3-(3-((S)-2,3-二氨基丙酰氨基)-4-甲基苯甲酰氨基)-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂己环-8-甲酸的合成
3-((R)-2-硼酸基-2-(3-((S)-2,3-二氨基丙酰氨基)-4-甲基苯甲酰氨基)乙基)-2-羟基苯甲酸作为实施例21的副产物获得。ESI-MS m/z 427(MH)+。
实施例23：(R)-3-(3-氨基-4-甲基苯甲酰氨基)-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂己环-8-甲酸
(R)-3-(3-氨基-4-甲基苯甲酰氨基)-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂己环-8-甲酸的合成
(R)-3-(2-(3-氨基-4-甲基苯甲酰氨基)-2-硼酸基乙基)-2-羟基苯甲酸作为实施例18的副产物获得。ESI-MS m/z 341(MH)+。
实施例24：(R)-2-羟基-3-(4-(吡啶-2-基)苯甲酰氨基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂己环-8-甲酸
按照实施例3的步骤1和步骤2中描述的程序，由2-甲氧基-3-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基甲基)-苯甲酸叔丁酯和4-(吡啶-2-基)苯甲酸制备(R)-2-羟基-3-(4-(吡啶-2-基)苯甲酰氨基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂己环-8-甲酸。终产物通过反相制备型HPLC纯化并利用冻干法干燥。ESI-MS m/z 389(MH)+。
实施例25：(R)-3-(3,4-双(胍基甲基)苯甲酰氨基)-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂己环-8-甲酸
使用实施例16中描述的程序，由(R)-3-(2-(3,4-双(氨基甲基)苯甲酰氨基)-2-硼酸基乙基)-2-羟基苯甲酸(实施例14)制备(R)-3-(3,4-双(胍基甲基)苯甲酰氨基)-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂己环-8-甲酸。ESI-MS m/z 454(MH)+。
实施例26：(R)-2-羟基-3-(1H-吲哚-5-甲酰氨基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂己环-8-甲酸
步骤1. 3-[2-[(1H-吲哚-5-羰基)-氨基]-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-2-甲氧基-苯甲酸叔丁酯的合成
按照实施例3的步骤1中描述的程序，由2-甲氧基-3-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基甲基)-苯甲酸叔丁酯和吲哚-5-甲酸制备。粗产物通过硅胶快速色谱法纯化(EtOAc：己烷，0-100％)。ESI-MS m/z 573.5(MH)+。
步骤2. 2-羟基-3-[(1H-吲哚-5-羰基)-氨基]-3,4-二氢-2H-1-氧杂-2-硼杂-萘-8-甲酸的合成
按照实施例3的步骤2中描述的程序，由3-[2-[(1H-吲哚-5-羰基)-氨基]-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-2-甲氧基-苯甲酸叔丁酯和BCl3制备。粗产物通过反相制备型HPLC纯化并利用冻干法干燥。ESI-MS m/z 351.0(MH)+。
实施例27：(R)-2-羟基-3-(4-(吡啶-4-基)苯甲酰氨基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂己环-8-甲酸
步骤1. 2-甲氧基-3-[2-(4-吡啶-4-基-苯甲酰基氨基)-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-苯甲酸叔丁酯的合成
按照实施例3的步骤1中描述的程序，由2-甲氧基-3-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基甲基)-苯甲酸叔丁酯和4-(4-吡啶基)苯甲酸制备。粗产物通过硅胶快速色谱法纯化(EtOAc：己烷，0-100％)。ESI-MS m/z 611.5(MH)+。
步骤2. 2-羟基-3-(4-吡啶-4-基-苯甲酰基氨基)-3,4-二氢-2H-1-氧杂-2-硼杂-萘-8-甲酸的合成
按照实施例3的步骤2中描述的程序，由2-甲氧基-3-[2-(4-吡啶-4-基-苯甲酰基氨基)-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-苯甲酸叔丁酯和BCl3制备。粗产物通过反相制备型HPLC纯化并利用冻干法干燥。ESI-MS m/z389.0(MH)+。
实施例28：(R)-2-羟基-3-(喹啉-6-甲酰氨基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂己环-8-甲酸
步骤1. 2-甲氧基-3-[2-[(喹啉-6-羰基)-氨基]-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-苯甲酸叔丁酯的合成
按照实施例3的步骤1中描述的程序，由2-甲氧基-3-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基甲基)-苯甲酸叔丁酯和6-喹啉甲酸制备。粗产物通过硅胶快速色谱法纯化(EtOAc：己烷，0-100％)。ESI-MS m/z 585.5(MH)+。
步骤2. 2-羟基-3-[(喹啉-6-羰基)-氨基]-3,4-二氢-2H-1-氧杂-2-硼杂-萘-8-甲酸的合成
按照实施例3的步骤2中描述的程序，由2-甲氧基-3-[2-[(喹啉-6-羰基)-氨基]-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-苯甲酸叔丁酯和BCl3制备。粗产物通过反相制备型HPLC纯化并利用冻干法干燥。ESI-MS m/z 363.0(MH)+。
实施例29：(R)-2-羟基-3-(喹喔啉-6-甲酰氨基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂己环-8-甲酸
步骤1. 2-甲氧基-3-[2-[(喹喔啉-6-羰基)-氨基]-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-苯甲酸叔丁酯的合成
按照实施例3的步骤1中描述的程序，由2-甲氧基-3-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基甲基)-苯甲酸叔丁酯和喹喔啉-6-甲酸制备。粗产物通过硅胶快速色谱法纯化(EtOAc：己烷，0-100％)。ESI-MS m/z 586.5(MH)+。
步骤2. 2-羟基-3-[(喹喔啉-6-羰基)-氨基]-3,4-二氢-2H-1-氧杂-2-硼杂-萘-8-甲酸的合成
按照实施例3的步骤2中描述的程序，由2-甲氧基-3-[2-[(喹喔啉-6-羰基)-氨基]-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-苯甲酸叔丁酯和BCl3制备。粗产物通过反相制备型HPLC纯化并利用冻干法干燥。ESI-MS m/z 364.0(MH)+。
实施例30：(R)-2-羟基-3-(1H-吲哚-6-甲酰氨基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂己环-8-甲酸
(R)-2-羟基-3-[(1H-吲哚-6-羰基)-氨基]-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂己环-8-甲酸的合成
按照实施例3的步骤1和步骤2中描述的程序，由2-甲氧基-3-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基甲基)-苯甲酸叔丁酯和吲哚-6-甲酸制备。终产物通过反相制备型HPLC纯化并利用冻干法干燥。ESI-MS m/z 351(MH)+。
实施例31：(R)-2-羟基-3-(1H-吲哚-7-甲酰氨基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂己环-8-甲酸
(R)-2-羟基-3-(1H-吲哚-7-甲酰氨基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂己环-8-甲酸的合成
按照实施例3的步骤1和步骤2中描述的程序，由2-甲氧基-3-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基甲基)-苯甲酸叔丁酯和吲哚-7-甲酸制备。终产物通过反相制备型HPLC纯化并利用冻干法干燥。ESI-MS m/z 351(MH)+。
实施例32：(R)-2-羟基-3-[(1H-吲哚-4-羰基)-氨基]-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂己环-8-甲酸
(R)-2-羟基-3-[(1H-吲哚-4-羰基)-氨基]-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂己环-8-甲酸的合成
按照实施例3的步骤1和步骤2中描述的程序，由2-甲氧基-3-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基甲基)-苯甲酸叔丁酯和吲哚-4-甲酸制备。终产物通过反相制备型HPLC纯化并利用冻干法干燥。ESI-MS m/z 351(MH)+。
实施例33：(R)-2-羟基-3-[(2-氧代-2,3-二氢-1H-吲哚-5-羰基)-氨基]-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂己环-8-甲酸
(R)-2-羟基-3-[(2-氧代-2,3-二氢-1H-吲哚-5-羰基)-氨基]-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂己环-8-甲酸的合成
按照实施例3的步骤1和步骤2中描述的程序，由2-甲氧基-3-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基甲基)-苯甲酸叔丁酯和5-羧基吲哚酮制备。终产物通过反相制备型HPLC纯化并利用冻干法干燥。ESI-MS m/z 367(MH)+。
实施例34：(R)-3-[(3H-苯并咪唑-5-羰基)-氨基]-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂己环-8-甲酸
(R)-3-[(3H-苯并咪唑-5-羰基)-氨基]-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂己环-8-甲酸的合成
按照实施例3的步骤1和步骤2中描述的程序，由2-甲氧基-3-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基甲基)-苯甲酸叔丁酯和1H-苯并咪唑-6-甲酸制备。终产物通过反相制备型HPLC纯化并利用冻干法干燥。ESI-MS m/z 352(MH)+。
实施例35：(R)-2-羟基-3-[(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-羰基)-氨基]-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂己环-8-甲酸
(R)-2-羟基-3-[(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-羰基)-氨基]-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂己环-8-甲酸的合成
按照实施例3的步骤1和步骤2中描述的程序，由2-甲氧基-3-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基甲基)-苯甲酸叔丁酯和1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲酸制备。终产物通过反相制备型HPLC纯化并利用冻干法干燥。ESI-MS m/z 352(MH)+。
实施例36：(3R)-2-羟基-3-[(2-异吲哚啉-5-基乙酰基)氨基]-3,4-二氢-1,2-苯并氧杂硼杂己环-8-甲酸
步骤1. 4-溴-1,2-双(溴甲基)苯的合成
向4-溴-1,2-二甲基-苯(3.7g，20mmol)的四氯化碳(40mL)溶液中加入N-溴-琥珀酰胺(7.83g，44mmol)。向该混合物中加入偶氮-双-异丁腈(AIBN，150mg)。使所得悬浮液升温至回流并在该温度下搅拌3小时。加入另一份AIBN(75mg)并继续搅拌15小时。将反应混合物冷却至室温，过滤，并在真空下浓缩滤液。残余物通过二氧化硅色谱法(50g二氧化硅，用己烷洗脱)纯化以得到半固体产物。该材料用己烷研磨并过滤以得到作为白色固体的标题化合物。
步骤2. 5-溴-2-(对甲苯磺酰基)异吲哚啉的合成
在大约5分钟内向氢化钠(440mg，在矿物油中的60％分散液，11mmol)在N,N-二甲基乙酰胺(24mL)中的悬浮液中逐滴加入对甲苯磺酰胺(1.45g，8.5mmol)的N,N-二甲基乙酰胺(8mL)溶液。将该起泡的溶液在室温下搅拌1小时，然后加热至60℃，并在该温度下搅拌0.5小时。向该混合物中逐滴加入4-溴-1,2-双(溴甲基)苯(2.9g 8.4mmol)的N,N-二甲基乙酰胺(6mL)溶液。将所得混合物搅拌1小时然后冷却至室温并搅拌17小时。然后将该混合物用醚稀释，用水洗涤(2x)，然后用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。残余物用乙酸乙酯研磨并过滤以得到作为白色固体的标题化合物。
步骤3. 5-溴异吲哚啉的合成
向氢溴酸水溶液(16mL，48％水溶液)、丙酸(2.8mL)和苯酚(2g)的溶液中加入5-溴-2-(对甲苯磺酰基)异吲哚啉(2.4g，6.8mmol)。将所得混合物加热至回流并在该温度下搅拌10小时然后冷却至室温。该混合物用水(20mL)稀释并用醚(2x50mL)萃取。用5M氢氧化钠溶液使水性萃取物达到pH 14。用醚萃取该溶液(3x)。醚萃取物用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，并浓缩，以得到作为油的标题化合物。
步骤4. 5-溴异吲哚啉-2-甲酸苄酯的合成
向冷却的5-溴异吲哚啉(1.1g，5.5mmol)的二氯甲烷(15mL)溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(1.16mL，6.6mmol)，随后加入氯甲酸苄酯(942μL，6.6mmol)。去除冷浴，并继续搅拌2小时。反应混合物然后用二氯甲烷稀释，用水洗涤，经硫酸镁干燥并在真空下浓缩。残余物通过二氧化硅色谱法(25g二氧化硅，用己烷中的0-50％乙酸乙酯洗脱)纯化以得到作为白色固体的标题化合物。
步骤5. 5-烯丙基异吲哚啉-2-甲酸苄酯的合成
向5-溴异吲哚啉-2-甲酸苄酯(332mg，1mmol)、四三苯基膦钯(0)(80mg，0.07mmol)和氟化铯(604mg，4mmol)的混合物中加入THF(7mL)。将该体系脱气并用氩气冲洗。向该混合物中加入烯丙基硼酸频哪醇酯(285μL，1.5mmol)。将所得混合物加热至72℃并在该温度下搅拌4小时然后冷却至室温。该混合物用乙酸乙酯稀释，用盐水洗涤，经硫酸镁干燥并在真空下浓缩。残余物通过二氧化硅色谱法(25g二氧化硅，用己烷中的3-40％乙酸乙酯洗脱)纯化以得到作为白色固体的标题化合物。
步骤6. 5-(2,3-二羟基丙基)异吲哚啉-2-甲酸苄酯的合成
向5-烯丙基异吲哚啉-2-甲酸苄酯(294mg，1mmol)在叔丁醇(2.5mL)和水(2.5mL)中的悬浮液中加入N-甲基吗啉-N-氧化物(257mg，2.2mmol)，随后加入四氧化锇溶液(0.1mL4％wt水溶液)。搅拌所得混合物3小时(在此期间混合物变为均相的)。该溶液用乙酸乙酯稀释，用饱和硫代硫酸钠溶液然后用盐水洗涤，经硫酸镁干燥并在真空下浓缩。残余物通过二氧化硅色谱法(25g二氧化硅，用己烷中的3-40％乙酸乙酯洗脱)纯化以得到作为白色固体的标题化合物。
步骤7. 5-(2-氧代乙基)异吲哚啉-2-甲酸苄酯的合成
向5-(2,3-二羟基丙基)异吲哚啉-2-甲酸苄酯(327mg，1mmol)在THF(7mL)和水(7mL)的溶液中加入高碘酸钠(426mg，2mmol)。将所得混合物搅拌20分钟，用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤，经硫酸镁干燥并浓缩，以得到作为白色固体的标题化合物。该材料无需进一步纯化而使用。
步骤8. 2-(2-苄氧羰基异吲哚啉-5-基)乙酸的合成
向5-(2-氧代乙基)异吲哚啉-2-甲酸苄酯(290mg，1mmol)的叔丁醇(10mL)溶液中加入2,3-二甲基-丁-2-烯(1.1mL)。向该混合物中加入包含磷酸二氢钠水合物(1.08g，8mmol)和亚氯酸钠(1.08g，9.5mmol，技术级)的溶液。将该混合物搅拌20分钟，用乙酸乙酯稀释，用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，并在真空下浓缩。残余物通过二氧化硅色谱法(25g二氧化硅，用二氯甲烷中的3-20％甲醇洗脱)纯化以得到作为白色固体的标题化合物。
步骤9.[(1S)-2-(3-叔丁氧羰基-2-甲氧基-苯基)-1-氯-乙基]硼酸(+)蒎烷二醇酯的合成
方法1：在45分钟内，沿烧瓶的侧壁向下向冷却的(-100℃外部温度)二氯甲烷(2.27mL，35mmol)的THF(44mL)溶液中逐滴加入BuLi(8.88mL，在己烷中2.5M，22mmol)。大约80％的BuLi加入后，形成白色沉淀物。待完全添加后，搅拌反应混合物30分钟。在大约30分钟内，沿烧瓶的侧壁向下向该混合物中逐滴加入THF(20mL)中的2-甲氧基-3-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基甲基)-苯甲酸叔丁酯(8.0g，20mmol)。待完全添加后，搅拌所得溶液5分钟。在大约12分钟内，沿烧瓶的侧壁向下向该溶液中逐滴加入ZnCl2(22mL，1M，在醚中)。待完全添加后，去除冷浴并代之以-10℃浴。搅拌反应混合物1.25小时。向该溶液中加入冰冷的醚(300mL)和冰冷的饱和NH4Cl水溶液(125mL)。有机相用盐水洗涤，经硫酸镁干燥并减压浓缩。残余物通过二氧化硅色谱法(120g二氧化硅，用己烷中的2-20％乙酸乙酯洗脱)纯化以得到作为无色油的标题化合物。该材料在-10℃下缓慢结晶。
方法2：将THF(20mL)中的2-甲氧基-3-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基甲基)-苯甲酸叔丁酯(2.0g，5mmol)和二氯甲烷(1.6mL，25mmol)在-60℃下搅拌30分钟。在10分钟的时间内向该溶液中加入LDA(6.5mmol，2M溶液，来自Aldrich)。所得反应混合物在-60℃下搅拌20分钟。在-60℃下缓慢加入ZnCl2(8.75mmol，1M的醚溶液)。将反应混合物在-50至-60℃下搅拌30分钟。在1小时的时间内使该所得混合物升温至0℃，此时，加入10％H2SO4溶液(10mL)，并搅拌反应混合物10分钟。相分离后，用水和盐水洗涤有机相。然后将有机相干燥并在真空中浓缩。然后通过二氧化硅快速色谱法(EtOAc/己烷：4/1)纯化残余物以得到标题化合物。
步骤10. 3-((2R)-2-(2-苄氧羰基异吲哚啉-5-基)乙酰氨基)-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)乙基)-2-甲氧基苯甲酸叔丁酯的合成
向冷却的(-78℃)[(1S)-2-(3-叔丁氧羰基-2-甲氧基-苯基)-1-氯-乙基]硼酸(+)蒎烷二醇酯(450mg，1mmol)的THF(3mL)溶液中逐滴加入双-三甲基甲硅烷基酰胺锂(1.0mL，在THF中1M)。待完全添加后，去除冷浴并继续搅拌19小时以得到大约0.25M的[(1R)-1-[双(三甲基甲硅烷基)氨基]-2-(3-叔丁氧羰基-2-甲氧基-苯基)乙基]硼酸(+)蒎烷二醇酯在THF中的溶液。该溶液直接用于下一操作。
在单独的烧瓶中：向2-(2-苄氧羰基异吲哚啉-5-基)-乙酸(311mg，1mmol)和HATU(418mg，1.1mmol)的混合物中加入DMA(3mL)，随后加入N-甲基吗啉(122μL，1.1mmol)。将所得溶液搅拌1.5小时，然后加入[(1R)-1-[双(三甲基甲硅烷基)氨基]-2-(3-叔丁氧羰基-2-甲氧基-苯基)乙基]硼酸(+)蒎烷二醇的THF溶液(以上制备)。将该混合物搅拌4小时，用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤，经硫酸镁干燥并浓缩。残余物通过纯化二氧化硅色谱法(10g二氧化硅，用己烷中的40-100％乙酸乙酯洗脱)以得到作为泡沫的标题化合物。ESI-MS m/z745(M+Na)+。
步骤11. 3-((2R)-2-(异吲哚啉-5-基)乙酰氨基)-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)乙基)-2-甲氧基苯甲酸叔丁酯的合成
向3-((2R)-2-(2-苄氧羰基异吲哚啉-5-基)乙酰氨基)-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)乙基)-2-甲氧基苯甲酸叔丁酯(460mg，0.63mmol)的甲醇(4mL)溶液中加入碳载钯(46mg，10重量％钯)。该混合物用氢气冲洗并在该气氛下搅拌2.5小时。该混合物用氮气冲洗，用二氯甲烷稀释，并过滤。浓缩滤液以得到作为棕褐色油的标题化合物，其无需进一步纯化而使用。
步骤12.(3R)-2-羟基-3-[(2-异吲哚啉-5-基乙酰基)氨基]-3,4-二氢-1,2-苯并氧杂硼杂己环-8-甲酸的合成
向3-((2R)-2-(异吲哚啉-5-基)乙酰氨基)-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)乙基)-2-甲氧基苯甲酸叔丁酯(150mg，0.25mmol)的二氧杂环己烷(2mL)溶液中加入HCl(2mL，3M水溶液)。将所得溶液加热至回流并在该温度下搅拌2.5小时。将所得混合物冷却至室温并用醚萃取(2x)。将水性萃取物浓缩至大约1/2体积，并通过反相HPLC纯化残余物。纯级分通过冻干浓缩以得到作为白色固体的标题化合物。ESI-MS m/z 367(MH)+。
实施例37：(3R)-3-[[2-(2-甲脒基异吲哚啉-5-基)乙酰基]氨基]-2-羟基-3,4-二氢-1,2-苯并氧杂硼杂己环-8-甲酸
步骤1.(3R)-3-[[2-[2-[(Z)-N,N'-双(叔丁氧羰基)甲脒基]异吲哚啉-5-基]乙酰基]氨基]-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)乙基)-2-甲氧基苯甲酸叔丁酯的合成
向3-((2R)-2-(异吲哚啉-5-基)乙酰氨基)-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)乙基)-2-甲氧基苯甲酸叔丁酯(190mg，0.31mmol)的甲醇(3mL)溶液中加入双-BOC–(吡唑-1-基)-甲脒(124mg，0.4mmol)。将所得溶液搅拌3小时，然后减压浓缩。残余物通过二氧化硅色谱法纯化(10g二氧化硅，用己烷中的20-100％乙酸乙酯洗脱)以得到标题化合物。
步骤2.(3R)-3-[[2-(2-甲脒基异吲哚啉-5-基)乙酰基]氨基]-2-羟基-3,4-二氢-1,2-苯并氧杂硼杂己环-8-甲酸的合成
按照实施例1的步骤2中描述的程序，由(3R)-3-[[2-[2-[(Z)-N,N'-双(叔丁氧羰基)甲脒基]异吲哚啉-5-基]乙酰基]氨基]-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)乙基)-2-甲氧基苯甲酸叔丁酯和BCl3制备。通过反相HPLC纯化粗产物。纯级分通过冻干浓缩以得到作为白色固体的标题化合物。ESI-MS m/z 409(MH)+。
实施例38：(R)-3-(2-(3,4-二羟基苯基)乙酰氨基)-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂己环-8-甲酸
步骤1. 3-((2R)-2-(2-(3,4-二羟基苯基)乙酰氨基)-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)乙基)-2-甲氧基苯甲酸叔丁酯的合成
按照实施例1的步骤1中描述的程序，由2-甲氧基-3-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基甲基)-苯甲酸叔丁酯和2-(3,4-二羟基苯基)乙酸制备。粗产物通过硅胶快速色谱法纯化(己烷/EtOAc 4:1至1:2)。ESI-MS m/z 580.1(MH)+。
步骤2.(R)-3-(2-(3,4-二羟基苯基)乙酰氨基)-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂己环-8-甲酸的合成
3-((2R)-2-(2-(3,4-二羟基苯基)乙酰氨基)-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)乙基)-2-甲氧基苯甲酸叔丁酯(200mg)与3ml 3N HCl混合，并将反应混合物在回流下加热1小时。将反应溶液冷却并用二氯甲烷洗涤三次。水相中的粗产物通过反相制备型HPLC纯化并利用冻干法干燥。ESI-MS m/z 358(MH)+。
实施例39：(R)-3-(3,4-二羟基苯甲酰氨基)-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂己环-8-甲酸
步骤1. 3,4-二乙酰氧基苯甲酸的合成
向0℃下的3,4-二羟基苯甲酸(0.84g)和DMAP(80mg)在吡啶(5mL)中的溶液中加入乙酸酐(1.2mL)。搅拌反应混合物过夜。然后将反应混合物倾倒到碎冰上。将溶液酸化(pH<2)并用EtOAc萃取。合并的萃取物经Na2SO4干燥并在真空中浓缩以得到产物(0.9g)。
步骤2.(R)-3-(3,4-二羟基苯甲酰氨基)-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂己环-8-甲酸的合成
按照实施例39的步骤1和步骤2中描述的程序，由2-甲氧基-3-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基甲基)-苯甲酸叔丁酯和3,4-二乙酰氧基苯甲酸(步骤1)制备。粗产物通过反相制备型HPLC纯化并利用冻干法干燥。ESI-MS m/z 344(MH)+。
实施例40：(R)-3-(4-(2-氨基乙氧基)-3-羟基苯甲酰氨基)-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂己环-8-甲酸
步骤1. 3-((2R)-2-(3-乙酰氧基-4-羟基苯甲酰氨基)-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)乙基)-2-甲氧基苯甲酸叔丁酯的合成
标题产物在实施例39的步骤2中在色谱分析过程中作为副产物获得。
步骤2. 3-((2R)-2-(3-乙酰氧基-4-(2-氨基乙氧基)苯甲酰氨基)-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)乙基)-2-甲氧基苯甲酸叔丁酯的合成
向DMF(3mL)中的3-((2R)-2-(3-乙酰氧基-4-羟基苯甲酰氨基)-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)乙基)-2-甲氧基苯甲酸叔丁酯(100mg，来自步骤1)中加入K2CO3(100mg)，随后加入2-溴乙基氨基甲酸叔丁酯(100mg)。将所得反应混合物在室温下搅拌过夜。向反应混合物中加水并用EtOAc萃取三次。将合并的有机相干燥并浓缩以得到产物，该产物转至下一步而无需进一步纯化。
步骤3.(R)-3-(4-(2-氨基乙氧基)-3-羟基苯甲酰氨基)-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂己环-8-甲酸的合成
按照实施例38的步骤2中描述的程序，由3-((2R)-2-(3-乙酰氧基-4-(2-氨基乙氧基)苯甲酰氨基)-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)乙基)-2-甲氧基苯甲酸叔丁酯制备。粗产物通过反相制备型HPLC纯化并利用冻干法干燥。ESI-MS m/z 387(MH)+。
实施例41：(R)-3-{[1-(2-氨基-乙基)-1H-吲哚-6-羰基]-氨基}-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂己环-8-甲酸
步骤1. 1H-吲哚-6-甲酸甲酯的合成
在氩气下向吲哚-6-甲酸(1.68g，10.5mmol)和碳酸钾(2.16g，15.7mmol)在DMF(30mL)中的悬浮液中加入碘甲烷(0.75mL，12.0mmol)。将反应在室温下搅拌19小时。该反应用饱和NH4Cl猝灭并用乙酸乙酯萃取(2x)。合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。粗产物通过硅胶快速色谱法(0-60％EtOAc：己烷)纯化。ESI-MS m/z 176(MH)+。
步骤2. 1-(2-叔丁氧羰基氨基-乙基)-1H-吲哚-6-甲酸甲酯的合成
将在氩气下的1H-吲哚-6-甲酸甲酯(0.503g，2.87mmol)和DMF(9.0mL)的溶液冷却至0℃保持10分钟。加入氢化钠(～48％，0.190g，3.80mmol)，并将反应升温至室温30分钟。加入2-(Boc-氨基)乙基溴化物(0.787g，3.52mmol)并搅拌该反应17小时。反应用H2O猝灭并用乙酸乙酯萃取(3x)。合并的有机层用H2O和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。粗产物通过硅胶快速色谱法(0-50％EtOAc：己烷)纯化。ESI-MS m/z 319(MH)+。
步骤3. 1-(2-叔丁氧羰基氨基-乙基)-1H-吲哚-6-甲酸的合成
向1-(2-叔丁氧羰基氨基-乙基)-1H-吲哚-6-甲酸甲酯(0.501g，1.57mmol)在甲醇(12mL)和THF(4.0mL)中的溶液中加入氢氧化钠(1N，6.0mL，6.00mmol)。将反应在室温下搅拌68小时。该反应在真空中浓缩。含水的残余物用1N HCl酸化至pH～1并用乙酸乙酯萃取(3x)。合并的有机层经干燥Na2SO4，过滤，并浓缩。粗产物不经纯化转至后续步骤。ESI-MS m/z 327(M+Na)+。
步骤4.(R)-3-{[1-(2-氨基-乙基)-1H-吲哚-6-羰基]-氨基}-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂己环-8-甲酸的合成
按照实施例3的步骤1和步骤2中描述的程序，由2-甲氧基-3-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基甲基)-苯甲酸叔丁酯和1-(2-叔丁氧羰基氨基-乙基)-1H-吲哚-6-甲酸制备。终产物通过反相制备型HPLC纯化并利用冻干法干燥。ESI-MSm/z 394(MH)+。
实施例42：(R)-3-{[1-(2-氨基-乙基)-1H-吲哚-4-羰基]-氨基}-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂己环-8-甲酸
(R)-3-{[1-(2-氨基-乙基)-1H-吲哚-4-羰基]-氨基}-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂己环-8-甲酸的合成
按照实施例40步骤1至4中描述的程序，由吲哚-4-甲酸制备。终产物通过反相制备型HPLC纯化并利用冻干法干燥。ESI-MS m/z 394(MH)+。
实施例43：(R)-2-羟基-3-[(1-甲基-1H-吲哚-6-羰基)-氨基]-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂己环-8-甲酸
步骤1. 1-甲基-1H-吲哚-6-甲酸甲酯的合成
在氩气下向吲哚-6-甲酸(1.55g，9.62mmol)和碳酸钾(1.98g，14.3mmol)在DMF(32mL)中的悬浮液中加入碘甲烷(2.3mL，36.9mmol)。将反应在室温下搅拌24小时。该反应用饱和NH4Cl猝灭并用乙酸乙酯萃取(2x)。合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。粗产物通过硅胶快速色谱法纯化(0-60％EtOAc：己烷)。ESI-MS m/z 190(MH)+。
步骤2.(R)-2-羟基-3-[(1-甲基-1H-吲哚-6-羰基)-氨基]-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂己环-8-甲酸的合成
按照实施例40步骤3和4中描述的程序，由1-甲基-1H-吲哚-6-甲酸甲酯制备。终产物通过反相制备型HPLC纯化并利用冻干法干燥。ESI-MS m/z 365(MH)+。
实施例44：(R)-3-(3,5-双(氨基甲基)苯甲酰氨基)-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂己环-8-甲酸
步骤1. 3,5-双((叔丁氧羰基氨基)甲基)苯甲酸的合成
按照实施例14步骤1a-1e中描述的程序，由3,5-二甲基苯甲酸制备。
步骤2. 3-((2R)-2-(3,4-双((叔丁氧羰基氨基)甲基)苯甲酰氨基)-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)乙基)-2-甲氧基苯甲酸叔丁酯的合成
按照实施例36的步骤10中描述的程序，由[(1S)-2-(3-叔丁氧羰基-2-甲氧基-苯基)-1-氯-乙基]硼酸(+)蒎烷二醇酯和3,5-双((叔丁氧羰基氨基)甲基)苯甲酸制备。粗产物通过硅胶快速色谱法纯化(己烷/EtOAc，2:1至1:2)。ESI-MS m/z 792.1(MH)+。
步骤3.(R)-3-(3,5-双(氨基甲基)苯甲酰氨基)-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂己环-8-甲酸的合成
按照实施例3的步骤2中描述的程序，由3-((2R)-2-(3,5-双((叔丁氧羰基氨基)甲基)苯甲酰氨基)-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)乙基)-2-甲氧基苯甲酸叔丁酯和BCl3制备。粗产物通过反相制备型HPLC纯化并利用冻干法干燥。ESI-MS m/z 370(MH)+。
实施例45：(R)-3-(3,5-双(胍基甲基)苯甲酰氨基)-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂己环-8-甲酸
(R)-3-(3,5-双(胍基甲基)苯甲酰氨基)-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂己环-8-甲酸的合成
采用实施例16中描述的程序，由(R)-3-(2-(3,5-双(氨基甲基)苯甲酰氨基)-2-硼酸基乙基)-2-羟基苯甲酸(实施例44)制备(R)-3-(3,5-双(胍基甲基)苯甲酰氨基)-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂己环-8-甲酸。产物通过反相HPLC纯化并利用冻干法干燥。ESI-MS m/z 454(MH)+。
实施例46：(R)-2-羟基-3-(2-1H-吲哚-6-基-乙酰基氨基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂己环-8-甲酸
步骤1. 3-[2-(2-1H-吲哚-6-基-乙酰基氨基)-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-2-甲氧基-苯甲酸叔丁酯的合成
按照实施例1的步骤1中描述的程序，由2-甲氧基-3-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基甲基)-苯甲酸叔丁酯和2-(1H-吲哚-6-基)乙酸制备。粗产物通过硅胶快速色谱法纯化(EtOAc：己烷，25-100％)。ESI-MS m/z 587(MH)+。
步骤2.(R)-2-羟基-3-(2-1H-吲哚-6-基-乙酰基氨基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂己环-8-甲酸的合成
按照实施例1的步骤2中描述的程序，由3-[2-(2-1H-吲哚-6-基-乙酰基氨基)-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-2-甲氧基-苯甲酸叔丁酯和BCl3制备。粗产物通过反相制备型HPLC纯化并利用冻干法干燥。ESI-MS m/z365(MH)+。
实施例47：(R)-2-羟基-3-[4-(1H-咪唑-2-基)-苯甲酰基氨基]-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂己环-8-甲酸
步骤1. 3-[2-[4-(1H-咪唑-2-基)-苯甲酰基氨基]-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-2-甲氧基-苯甲酸叔丁酯的合成
按照实施例1的步骤1中描述的程序，由2-甲氧基-3-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基甲基)-苯甲酸叔丁酯和4-(1H-咪唑-2-基)苯甲酸制备。粗产物通过硅胶快速色谱法纯化(CH3OH:CH2Cl2，0-15％)。ESI-MS m/z 600(MH)+。
步骤2.(R)-2-羟基-3-[4-(1H-咪唑-2-基)-苯甲酰基氨基]-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂己环-8-甲酸的合成
按照实施例1的步骤2中描述的程序，由3-[2-[4-(1H-咪唑-2-基)-苯甲酰基氨基]-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-2-甲氧基-苯甲酸叔丁酯和BCl3制备。粗产物通过反相制备型HPLC纯化并利用冻干法干燥。ESI-MSm/z 378(MH)+。
实施例48：(R)-2-羟基-3-[2-(2-甲基-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基)-乙酰基氨基]-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂己环-8-甲酸
步骤1.二-丙-2-炔基-氨基甲酸叔丁酯的合成
N-Boc-炔丙胺(2.63g，16.9mmol)和DMF(35mL)的混合物在氩气下制备并冷却至0℃保持20分钟。加入氢化钠(60％，0.714g，17.9mmol)，并将反应在0℃下搅拌30分钟。缓慢加入在DMF(5mL)中的炔丙基溴(在甲苯中80％，2.7mL，24.2mmol)，并在0℃下搅拌该反应15分钟，然后升温至室温并搅拌另外17小时。将反应混合物用水猝灭，并用EtOAc萃取两次。合并的有机层用水(3x)和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。粗产物不经纯化转至下一反应。ESI-MS m/z 194(MH)+。
步骤2. 5-羧基甲基-1,3-二氢-异吲哚-2-甲酸叔丁酯的合成
二-丙-2-炔基-氨基甲酸叔丁酯(4.78g，24.7mmol)和乙醇(120mL)的混合物在氩气下制备并冷却至0℃保持15分钟。加入3-丁炔酸(3.64g，43.3mmol)和三(三苯基膦)氯化铑(I)(1.14g，1.23mmol)，并在1.3小时内使反应逐渐升温至室温。然后将反应加热至45℃保持17小时。将反应冷却至室温并在真空中浓缩。残余物用1N NaOH稀释并用二乙醚萃取(3x)。水层用1N HCl酸化至pH～1并用EtOAc萃取(3x)。合并的EtOAc层经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。粗产物通过硅胶快速色谱法(EtOAc：己烷，5-100％)纯化。ESI-MS m/z 278(MH)+。
步骤3. 5-{[2-(3-叔丁氧羰基-2-甲氧基-苯基)-1-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基氨基甲酰基]-甲基}-1,3-二氢-异吲哚-2-甲酸叔丁酯的合成
按照实施例1的步骤1中描述的程序，由2-甲氧基-3-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基甲基)-苯甲酸叔丁酯和5-羧基甲基-1,3-二氢-异吲哚-2-甲酸叔丁酯制备。粗产物通过硅胶快速色谱法纯化(EtOAc：己烷，30-100％)。ESI-MS m/z689(MH)+。
步骤4. 3-[2-(2-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基-乙酰基氨基)-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-2-甲氧基-苯甲酸的合成
在氩气下向5-{[2-(3-叔丁氧羰基-2-甲氧基-苯基)-1-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基氨基甲酰基]-甲基}-1,3-二氢-异吲哚-2-甲酸叔丁酯(0.285g，0.414mmol)的CH2Cl2(3.0mL)溶液中加入三氟乙酸(0.60mL，8.08mmol)。该反应在室温下搅拌2小时，然后在真空中浓缩，并且不经纯化转至下一步。ESI-MS m/z533(MH)+。
步骤5. 2-甲氧基-3-[2-[2-(2-甲基-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基)-乙酰基氨基]-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-苯甲酸的合成
用氩气吹扫3-[2-(2-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基-乙酰基氨基)-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-2-甲氧基-苯甲酸(0.110g，0.207mmol)、甲醛(在H2O中37％，0.06mL，0.740mmol)和甲醇(2.5mL)的溶液。加入碳载钯(10％，0.049g)，将烧瓶抽空，并将反应置于氢下18小时。将反应混合物通过Celite-填塞的烧结滤器过滤，用CH3OH和CH2Cl2洗涤，并浓缩。粗产物不经纯化转至后续步骤。ESI-MS m/z547(MH)+。
步骤6.(R)-2-羟基-3-[2-(2-甲基-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基)-乙酰基氨基]-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂己环-8-甲酸的合成
向2-甲氧基-3-[2-[2-(2-甲基-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基)-乙酰基氨基]-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-苯甲酸(0.113g，0.207mmol)和1,4-二氧杂环己烷(2.0mL)的混合物中加入3N HCl(1.7mL，5.10mmol)，并将反应在100℃下加热1小时。将反应冷却至室温并用二乙醚萃取(3x)。保留在水层中的产物通过反相制备型HPLC纯化并利用冻干法干燥。ESI-MS m/z 381(MH)+。
实施例49：(R)-3-{2-[2-(2-氨基-乙基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基]-乙酰基氨基}-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂己环-8-甲酸
步骤1. 3-[2-{2-[2-(2-叔丁氧羰基氨基-乙基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基]-乙酰基氨基}-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-2-甲氧基-苯甲酸的合成
用氩气吹扫3-[2-(2-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基-乙酰基氨基)-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-2-甲氧基-苯甲酸(0.110g，0.207mmol)(按照实施例48步骤1-4中的程序制备)、N-Boc-2-氨基乙醛(0.06g，0.427mmol)和甲醇(2.5mL)的溶液。加入碳载钯(10％，0.051g)，将烧瓶抽空，并将反应置于氢下91小时。将反应混合物通过Celite-填塞的烧结滤器过滤，用CH3OH和CH2Cl2洗涤，并浓缩。粗产物不经纯化转至后续步骤。ESI-MS m/z 676(MH)+。
步骤2.(R)-3-{2-[2-(2-氨基-乙基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基]-乙酰基氨基}-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂己环-8-甲酸的合成
按照实施例48步骤6中描述的程序，由3-[2-{2-[2-(2-叔丁氧羰基氨基-乙基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基]-乙酰基氨基}-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-2-甲氧基-苯甲酸和HCl制备。粗产物通过反相制备型HPLC纯化并利用冻干法干燥。ESI-MS m/z410(MH)+。
实施例50：(3R)-3-(6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-3-羰基氨基)-2-羟基-3,4-二氢-1,2-苯并氧杂硼杂己环-8-甲酸
步骤1. 5-溴-2,3-二甲基-吡啶的合成
在2小时内，在配备有水冷回流冷凝器和氯化钙填充干燥管的圆底烧瓶中，向保持在150℃的2,3-二甲基-吡啶(6.79mL，60mmol)在发烟硫酸(80mL)中的搅拌溶液中逐滴加入溴(3.1mL，60mmol)。将所得的深红色溶液搅拌16小时然后冷却至室温，并使之静置过夜。将该混合物倾倒至大约400g冰中。在冰浴中冷却下，使该混合物达到pH 12。用醚萃取所得混合物，醚萃取物用盐水洗涤，经硫酸镁干燥并减压浓缩。残余物通过二氧化硅色谱法(50g二氧化硅，用己烷中的2-20％乙酸乙酯洗脱)纯化以得到作为无色油的标题化合物(8.3g)。
步骤2. 5-溴-2,3-双(溴甲基)吡啶的合成
向5-溴-2,3-二甲基-吡啶(8.3g，44.6mmol)的CCl4(120mL)溶液中加入N-溴-琥珀酰亚胺(16.77g，93.7mmol)，随后加入AIBN(167mg，1mmol)。将所得溶液加热至82℃并在该温度下搅拌2小时。向该混合物中加入AIBN(167mg，1mmol)。将该混合物在82℃下搅拌另外2小时然后冷却至室温。通过过滤除去固体沉淀物并减压浓缩滤液。残余物通过二氧化硅色谱法(50g二氧化硅，用己烷中的2-20％乙酸乙酯洗脱)纯化，以得到含起始材料和三溴化衍生物的混合物的标题化合物。
步骤3. 3-溴-6-三苯甲基-5,7-二氢吡咯并[3,4-b]吡啶的合成
向5-溴-2,3-双(溴甲基)吡啶(以上步骤2，5.6g，大约16.3mmol)的DMF(40mL)溶液中加入三苯甲基胺(5.3g，20.6mmol)，随后加入二异丙基乙胺(8.6mL，49mmol)。使所得溶液升温至60℃并在该温度下搅拌2.5小时。然后减压浓缩该混合物并将残余物通过二氧化硅色谱法(50g二氧化硅，用己烷中的10-100％二氯甲烷洗脱)纯化以得到作为泡沫的标题化合物。
步骤4. 3-溴-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶的合成
在1分钟内向冷却的(0℃)3-溴-6-三苯甲基-5,7-二氢吡咯并[3,4-b]吡啶(1.57g，3.66mmol)在氯仿(15mL)和甲醇(15mL)中的溶液中加入三氟乙酸(30mL)。完全添加后，将溶液搅拌5分钟，然后除去冷浴，并继续搅拌30分钟。减压浓缩该溶液，并在HCl(30mL，1M水溶液)中吸收残余物。用醚(2x20mL)萃取该混合物，然后用氢氧化钠(5M水溶液)碱化水相。用二氯甲烷(3x20mL)萃取该混合物。合并的二氯甲烷萃取物经硫酸镁干燥并在减压下浓缩以得到作为固体的标题化合物。
步骤5. 3-溴-5,7-二氢吡咯并[3,4-b]吡啶-6-甲酸叔丁酯的合成
向3-溴-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶(755mg，3.79mmol)的二氯甲烷(15mL)溶液中加入二异丙基乙胺(791μL，4.54mmol)，随后加入二碳酸二叔丁酯(989mg，4.54mmol)。将所得溶液搅拌1小时然后用醚稀释，用盐水洗涤，经硫酸镁干燥并浓缩。残余物通过二氧化硅色谱法(25g二氧化硅，用己烷中的5-40％乙酸乙酯洗脱)纯化以得到作为固体的标题化合物。
步骤6. 3-烯丙基-5,7-二氢吡咯并[3,4-b]吡啶-6-甲酸叔丁酯的合成
将3-溴-5,7-二氢吡咯并[3,4-b]吡啶-6-甲酸叔丁酯(857mg，2.87mmol)、氟化铯(1.7g，11.5mmol)和四-(三苯基膦)钯(0)(229mg，0.2mmol)在THF(15mL)中的混合物脱气并用氮气冲洗。向该混合物中加入烯丙基-硼酸频哪醇酯(820μL，4.3mmol)。将所得混合物加热至回流并在该温度下搅拌2.5小时然后冷却至室温，用醚稀释，用水和盐水洗涤，经硫酸镁干燥并浓缩。残余物通过二氧化硅色谱法(25g二氧化硅，用己烷中的5-40％乙酸乙酯洗脱)纯化以得到作为固体的标题化合物。
步骤7. 3-(2,3-二羟基丙基)-5,7-二氢吡咯并[3,4-b]吡啶-6-甲酸叔丁酯的合成
向3-烯丙基-5,7-二氢吡咯并[3,4-b]吡啶-6-甲酸叔丁酯(430mg，1.64mmol)在叔丁醇(5mL)和水(5mL)中的溶液中加入N-甲基-吗啉N-氧化物(422mg，3.6mmol)，随后加入四氧化锇(20μl，4％水溶液)。将所得溶液搅拌48小时，然后用醚稀释，用10％硫代硫酸钠溶液和盐水洗涤，经硫酸镁干燥并浓缩，以得到作为固体的标题化合物。
步骤8. 6-叔丁氧羰基-5,7-二氢吡咯并[3,4-b]吡啶-3-甲酸和2-(6-叔丁氧羰基-5,7-二氢吡咯并[3,4-b]吡啶-3-基)乙酸的合成
向3-(2,3-二羟基丙基)-5,7-二氢吡咯并[3,4-b]吡啶-6-甲酸叔丁酯(450mg，1.52mmol)在THF(4.5mL)和水(4.5mL)中的溶液中加入高碘酸钠(648mg，3mmol)。将所得混合物搅拌20分钟，然后用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤，经硫酸镁干燥并浓缩。将残余物吸收在叔丁醇(15mL)中。向该溶液中加入2,3-二甲基-丁-2-烯(1.7mL)，随后加入在水(15mL)中包含亚氯酸钠(1.6g，技术级，大约14mmol)和磷酸氢二钠水合物(1.6g，12mmol)的溶液。将所得混合物搅拌20分钟然后用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，并浓缩，以得到作为固体的标题化合物(大约1:9比例)。该产物无需进一步纯化而使用。
步骤9.[(1R)-2-(3-叔丁氧羰基-2-甲氧基-苯基)-1-[(6-叔丁氧羰基氧基羰基-5,7-二氢吡咯并[3,4-b]吡啶-3-羰基)氨基]乙基]硼酸(+)蒎烷二醇酯的合成
使用实施例36步骤10中描述的基本相同的程序制备标题化合物，不同之处在于使用6-叔丁氧羰基-5,7-二氢吡咯并[3,4-b]吡啶-3-甲酸和2-(6-叔丁氧羰基-5,7-二氢吡咯并[3,4-b]吡啶-3-基)乙酸代替2-(2-苄氧羰基异吲哚啉-5-基)-乙酸。
步骤10.(3R)-3-(6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-3-羰基氨基)-2-羟基-3,4-二氢-1,2-苯并氧杂硼杂己环-8-甲酸的合成
使用实施例36步骤12中描述的基本相同的程序制备标题化合物，不同之处在于使用[(1R)-2-(3-叔丁氧羰基-2-甲氧基-苯基)-1-[(6-叔丁氧羰基氧基羰基-5,7-二氢吡咯并[3,4-b]吡啶-3-羰基)氨基]乙基]硼酸(+)蒎烷二醇酯代替[(1R)-2-(3-叔丁氧羰基-2-甲氧基-苯基)-1-[(2-异吲哚啉-5-基乙酰基)氨基]乙基]硼酸(+)蒎烷二醇酯。通过反相HPLC(Phenomenex Luna；5微米C18柱；35x75mm；流速40ml/min，用5-40％CH3CN/H2O/0.1％TFA在8分钟内洗脱)进行纯化。纯化的级分通过冻干进行分离。ESI-MS m/z 354(MH)+。
实施例51：(R)-2-羟基-3-(2-1,2,3,4-四氢-异喹啉-7-基-乙酰基氨基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂己环-8-甲酸
步骤1. 7-{[2-(3-叔丁氧羰基-2-甲氧基-苯基)-1-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基氨基甲酰基]-甲基}-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸叔丁酯的合成
按照实施例1的步骤1中描述的程序，由2-甲氧基-3-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基甲基)-苯甲酸叔丁酯和2-Boc-1,2,3,4-四氢-7-异喹啉乙酸制备。粗产物通过硅胶快速色谱法纯化(EtOAc：己烷，25-100％)。ESI-MS m/z 703(MH)+。
步骤2.(R)-2-羟基-3-(2-1,2,3,4-四氢-异喹啉-7-基-乙酰基氨基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂己环-8-甲酸的合成
按照实施例48步骤6中描述的程序，由7-{[2-(3-叔丁氧羰基-2-甲氧基-苯基)-1-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基氨基甲酰基]-甲基}-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸叔丁酯和HCl制备。粗产物通过反相制备型HPLC纯化并利用冻干法干燥。ESI-MS m/z381(MH)+。
实施例52：(R)-2-羟基-3-[(噁唑-5-羰基)-氨基]-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂己环-8-甲酸
步骤1. 2-甲氧基-3-[2-[(噁唑-5-羰基)-氨基]-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-苯甲酸叔丁酯的合成
按照实施例1的步骤1中描述的程序，由2-甲氧基-3-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基甲基)-苯甲酸叔丁酯和噁唑-5-甲酸制备。粗产物通过硅胶快速色谱法纯化(EtOAc：己烷，10-100％)。ESI-MS m/z 525(MH)+。
步骤2.(R)-2-羟基-3-[(噁唑-5-羰基)-氨基]-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂己环-8-甲酸的合成
向2-甲氧基-3-[2-[(噁唑-5-羰基)-氨基]-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-苯甲酸叔丁酯(0.064g，0.122mmol)的CH2Cl2(3.0mL)溶液中加入氯化铝(0.132g，0.990mmol)。在室温下搅拌该反应16小时。该反应用H2O和CH3OH猝灭并用己烷萃取(2x)。保留在水层中的粗产物通过反相制备型HPLC纯化并利用冻干法干燥。ESI-MS m/z 303(MH)+。
实施例53：(R)-3-(2-羧基苯甲酰氨基)-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂己环-8-甲酸
步骤1. 3-((2R)-2-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)乙基)-2-甲氧基苯甲酸叔丁酯的合成
向10mL DMSO中的[(1S)-2-(3-叔丁氧羰基-2-甲氧基-苯基)-1-氯-乙基]硼酸(+)蒎烷二醇酯(1.3g，来自实施例36步骤9)中加入邻苯二甲酰亚胺钾(1.2g)。将所得反应混合物在室温下搅拌4小时。向反应溶液中加水并用EtOAc萃取。将有机相干燥并浓缩以得到标题产物(1.8g)。
步骤2.(R)-3-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂己环-8-甲酸的合成
按照实施例3的步骤2中描述的程序，由3-((2R)-2-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)乙基)-2-甲氧基苯甲酸叔丁酯和BCl3制备。ESI-MS m/z 338(MH)+。
步骤3.(R)-3-(2-羧基苯甲酰氨基)-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂己环-8-甲酸的合成
向甲醇和H2O混合物(2mL，1:1)中的20mg(R)-3-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂己环-8-甲酸中加入1N NaOH(0.5mL)，并将所得反应混合物在室温下搅拌3小时。加入1N HCl以将该溶液的pH调节至3。产物通过反相HPLC纯化并利用冻干法干燥。ESI-MS m/z 356(MH)+。
实施例54：(R)-3-(2-(2-氨基乙基氨基甲酰基)苯甲酰氨基)-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂己环-8-甲酸
步骤1. 3-((2R)-2-(2-(2-(叔丁氧羰基氨基)乙基氨基甲酰基)苯甲酰氨基)-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)乙基)-2-甲氧基苯甲酸叔丁酯的合成
向2mL甲醇中的3-((2R)-2-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)乙基)-2-甲氧基苯甲酸叔丁酯(100mg，来自实施例53步骤1)中加入2-氨基乙基氨基甲酸叔丁酯(1.1eq)。将所得反应混合物在回流下搅拌2小时。然后在减压下去除甲醇。粗产物用于下一步而无需进一步纯化。
步骤2.(R)-3-(2-(2-氨基乙基氨基甲酰基)苯甲酰氨基)-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂己环-8-甲酸的合成
按照实施例3的步骤2中描述的程序，由3-((2R)-2-(2-(2-(叔丁氧羰基氨基)乙基氨基甲酰基)苯甲酰氨基)-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)乙基)-2-甲氧基苯甲酸叔丁酯和BCl3制备。产物通过反相HPLC纯化并利用冻干法干燥。ESI-MS m/z 398(MH)+。
实施例55：(R)-3-(4-(氨基甲基)-3-((异丙基氨基)甲基)苯甲酰氨基)-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂己环-8-甲酸
(R)-3-(4-(氨基甲基)-3-((异丙基氨基)甲基)苯甲酰氨基)-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂己环-8-甲酸的合成
向甲醇(2mL)中的来自实施例14的(R)-3-(3,4-双(氨基甲基)苯甲酰氨基)-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂己环-8-甲酸(44.1mg)中加入TEA(0.042mL)、AcOH(0.050mL)、丙酮(0.030mL)和三乙酰氧基硼氢化钠(70mg)。将所得反应混合物在室温下搅拌过夜。在去除溶剂后，将产物通过反相HPLC纯化并利用冻干法干燥。ESI-MS m/z 412(MH)+。
实施例56：(R)-3-(3,4-双((异丙基氨基)甲基)苯甲酰氨基)-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂己环-8-甲酸
该产物在实施例55中描述的相同反应中制备。将产物通过反相HPLC纯化并利用冻干法干燥。ESI-MS m/z 454(MH)+。
实施例57：(R)-3-(2-(4-(2-氨基乙基氨基)苯基)乙酰氨基)-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂己环-8-甲酸
步骤1. 2-(4-(叔丁氧羰基(2-(叔丁氧羰基氨基)乙基)氨基)苯基)乙酸的合成
向甲醇(10mL)中的2-(4-氨基苯基)乙酸(600mg)中加入2-氧代乙基氨基甲酸叔丁酯(800mg)和三乙酰氧基硼氢化钠(1.3g)。所得反应混合物在室温下搅拌过夜。然后在减压下去除溶剂。然后加水并用EtOAc萃取。干燥并浓缩有机相。将残余物溶解在20mL二氧杂环己烷和20mL H2O中。向该溶液中加入二碳酸二叔丁酯(1.3g)和Na2CO3(936mg)。所得反应混合物在室温下搅拌过夜。去除溶剂后，残余物通过反相色谱法纯化以得到所述酸(0.5g)。
步骤2. 3-((2R)-2-(2-(4-(叔丁氧羰基(2-(叔丁氧羰基氨基)乙基)氨基)苯基)乙酰氨基)-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)乙基)-2-甲氧基苯甲酸叔丁酯的合成
按照实施例36的步骤10中描述的程序，由[(1S)-2-(3-叔丁氧羰基-2-甲氧基-苯基)-1-氯-乙基]硼酸(+)蒎烷二醇酯和2-(4-(叔丁氧羰基(2-(叔丁氧羰基氨基)乙基)氨基)苯基)乙酸制备。粗产物通过硅胶快速色谱法纯化(己烷/EtOAc，2:1至1:2)。ESI-MS m/z806.1(MH)+。
步骤3.(R)-3-(2-(4-(2-氨基乙基氨基)苯基)乙酰氨基)-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂己环-8-甲酸的合成
按照实施例3的步骤2中描述的程序，由3-((2R)-2-(2-(4-(叔丁氧羰基(2-(叔丁氧羰基氨基)乙基)氨基)苯基)乙酰氨基)-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)乙基)-2-甲氧基苯甲酸叔丁酯和BCl3制备。粗产物通过反相制备型HPLC纯化并利用冻干法干燥。ESI-MS m/z 384(MH)+。
实施例58：(R)-3-(2-(3,4-双(2-氨基乙氧基)苯基)乙酰氨基)-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂己环-8-甲酸
步骤1. 2-(3,4-双(2-(叔丁氧羰基氨基)乙氧基)苯基)乙酸的合成
向DMF(10mL)中的2-(3,4-二羟基苯基)乙酸甲酯(1.0g)中加入2-溴乙基氨基甲酸叔丁酯(2.7g)和K2CO3(1.7g)。所得反应混合物在60℃下搅拌过夜。加水，用EtOAc萃取水相。然后干燥并浓缩有机相。残余物通过快速色谱法纯化。产物作为单和双烷基化的混合物获得。然后将混合物溶解在MeOH和THF(10mL，1:1)中，并加入1N NaOH。所得反应混合物在室温下搅拌过夜。加入1N HCl以酸化该溶液。用EtOAc萃取水相(3x)。将有机相合并，干燥并浓缩。通过反相色谱法纯化获得标题产物(0.5g)。
步骤2. 3-((2R)-2-(2-(3,4-双(2-(叔丁氧羰基氨基)乙氧基)苯基)乙酰氨基)-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)乙基)-2-甲氧基苯甲酸叔丁酯的合成
按照实施例36的步骤10中描述的程序，由[(1S)-2-(3-叔丁氧羰基-2-甲氧基-苯基)-1-氯-乙基]硼酸(+)蒎烷二醇酯和2-(3,4-双(2-(叔丁氧羰基氨基)乙氧基)苯基)乙酸制备。产物通过硅胶快速色谱法纯化(己烷/EtOAc，2:1至1:2)。
步骤3.(R)-3-(2-(3,4-双(2-氨基乙氧基)苯基)乙酰氨基)-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂己环-8-甲酸的合成
按照实施例3的步骤2中描述的程序，由3-((2R)-2-(2-(3,4-双(2-(叔丁氧羰基氨基)乙氧基)苯基)乙酰氨基)-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)乙基)-2-甲氧基苯甲酸叔丁酯和BCl3制备。粗产物通过反相制备型HPLC纯化并利用冻干法干燥。ESI-MS m/z 444(MH)+。
实施例59：(R)-3-(2-(4-(2-氨基乙氧基)-3-羟基苯基)乙酰氨基)-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂己环-8-甲酸
(R)-3-(2-(4-(2-氨基乙氧基)-3-羟基苯基)乙酰氨基)-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂己环-8-甲酸的合成
2-(4-(2-(叔丁氧羰基氨基)乙氧基)-3-羟基苯基)乙酸由实施例58步骤1中描述的反应制备。(R)-3-(2-(4-(2-氨基乙氧基)-3-羟基苯基)乙酰氨基)-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂己环-8-甲酸按照实施例58步骤2和3中描述的程序获得。产物通过反相制备型HPLC纯化并利用冻干法干燥。ESI-MS m/z 401(MH)+。
实施例60：(R)-3-(2-(6-(2-氨基乙基氨基)吡啶-3-基)乙酰氨基)-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂己环-8-甲酸
步骤1. 2-(6-氯吡啶-3-基)乙酸甲酯的合成
向搅拌的MeOH的溶液(25mL)中缓慢加入乙酰氯(3.5mL)。30分钟后，加入2-(6-氯吡啶-3-基)乙酸(2.5g)，所得反应混合物在室温下搅拌2小时。然后去除溶剂。将残余物溶解在EtOAc中并用10％NaHCO3洗涤。干燥并浓缩有机相以得到产物(2.5g)。
步骤2. 2-氯-5-(2-甲氧基-2-氧代乙基)吡啶1-氧化物的合成
向DCM(100mL)中的2-(6-氯吡啶-3-基)乙酸甲酯(2.5g)中加入mCPBA(4.6g)。所得反应混合物在室温下搅拌4小时。有机相用饱和NaHCO3洗涤，经Na2SO4干燥，并浓缩。粗产物通过快速色谱法纯化以得到标题产物(2.5g)。
步骤3. 2-(2-(叔丁氧羰基氨基)乙基氨基)-5-(2-甲氧基-2-氧代乙基)吡啶1-氧化物的合成
向t-BuOH(50mL)中的2-氯-5-(2-甲氧基-2-氧代乙基)吡啶1-氧化物(2.5g)中加入DIEA(3.4mL)和2-氨基乙基氨基甲酸叔丁酯(3.0g)。所得反应混合物在80℃下搅拌2天。去除溶剂，残余物通过反相色谱法纯化以得到所需产物(1.3g)。
步骤4. 2-(叔丁氧羰基(2-(叔丁氧羰基氨基)乙基)氨基)-5-(2-甲氧基-2-氧代乙基)吡啶1-氧化物的合成
向DCM(20mL)中的2-(2-(叔丁氧羰基氨基)乙基氨基)-5-(2-甲氧基-2-氧代乙基)吡啶1-氧化物(1.3g)中加入二碳酸二叔丁酯(1.7g)、TEA(1.2mL)和DMAP(0.1mg)。所得反应混合物在室温下搅拌过夜。去除溶剂，残余物用于下一步而无需进一步纯化。
步骤5. 2-(叔丁氧羰基(2-(叔丁氧羰基氨基)乙基)氨基)-5-(羧基甲基)吡啶1-氧化物的合成
向MeOH/THF混合物(20mL，1:1)中的来自步骤4的2-(叔丁氧羰基(2-(叔丁氧羰基氨基)乙基)氨基)-5-(2-甲氧基-2-氧代乙基)吡啶1-氧化物中加入1N NaOH。在室温下搅拌反应混合物过夜。加入1N HCl以酸化该溶液至pH 4。用EtOAc萃取水相(3x)。干燥并浓缩合并的有机相。然后通过反相色谱法纯化残余物以得到产物(1.4g)。
步骤6. 2-(6-(叔丁氧羰基(2-(叔丁氧羰基氨基)乙基)氨基)吡啶-3-基)乙酸的合成
向THF(10mL)和饱和NH4Cl(10mL)的混合物中的2-(叔丁氧羰基(2-(叔丁氧羰基氨基)乙基)氨基)-5-(羧基甲基)吡啶1-氧化物(0.78g)中加入锌尘(0.65g)。在室温下搅拌反应混合物过夜。然后加入EtOAc并用水洗涤。干燥并浓缩有机相以得到所需产物(0.5g)。
步骤7. 3-((2R)-2-(2-(6-(叔丁氧羰基(2-(叔丁氧羰基氨基)乙基)氨基)吡啶-3-基)乙酰氨基)-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)乙基)-2-甲氧基苯甲酸叔丁酯的合成
按照实施例36的步骤10中描述的程序，由[(1S)-2-(3-叔丁氧羰基-2-甲氧基-苯基)-1-氯-乙基]硼酸(+)蒎烷二醇酯和2-(6-(叔丁氧羰基(2-(叔丁氧羰基氨基)乙基)氨基)吡啶-3-基)乙酸制备。粗产物通过硅胶快速色谱法纯化。ESI-MS m/z 807.1(MH)+。
步骤8.(R)-3-(2-(6-(2-氨基乙基氨基)吡啶-3-基)乙酰氨基)-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂己环-8-甲酸的合成
按照实施例3的步骤2中描述的程序，由3-((2R)-2-(2-(6-(叔丁氧羰基(2-(叔丁氧羰基氨基)乙基)氨基)吡啶-3-基)乙酰氨基)-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)乙基)-2-甲氧基苯甲酸叔丁酯和BCl3制备。粗产物通过反相制备型HPLC纯化并利用冻干法干燥。ESI-MS m/z 385(MH)+。
实施例61：(R)-2-(2-氨基乙基氨基)-5-(2-(8-羧基-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]二氧杂硼杂环己烯-3-基氨基)-2-氧代乙基)吡啶1-氧化物
(R)-2-(2-氨基乙基氨基)-5-(2-(8-羧基-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]二氧杂硼杂环己烯-3-基氨基)-2-氧代乙基)吡啶1-氧化物的合成
按照实施例60步骤7和8中描述的相同程序，由2-(叔丁氧羰基(2-(叔丁氧羰基氨基)乙基)氨基)-5-(羧基甲基)吡啶1-氧化物(实施例60步骤5)制备。产物通过反相制备型HPLC纯化并利用冻干法干燥。ESI-MS m/z 401(MH)+。
实施例62：(R)-3-(5,6-双(氨基甲基)烟酰胺基)-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂己环-8-甲酸
步骤1. 5,6-双((叔丁氧羰基氨基)甲基)烟酸的合成
向烧瓶中的5-溴-6-氯烟酸甲酯(1.1g)中加入叔丁氧羰基氨基甲基三氟硼酸钾(2.2g)、K2CO3(3.62g)和XPhos-Pd-G2(500mg)。用氩气冲洗该混合物三次。加入t-BuOH和H2O的混合物(18mL，1:1)。在80℃下搅拌反应混合物过夜。用EtOAc稀释该反应。将有机相用水和盐水洗涤，干燥，并浓缩。产物通过硅胶快速色谱法获得，以得到5,6-双((叔丁氧羰基氨基)甲基)烟酸甲酯(0.1g)。按照实施例60步骤5中描述的程序将该酯水解为酸。
步骤2. 3-((2R)-2-(5,6-双((叔丁氧羰基氨基)甲基)烟酰胺基)-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)乙基)-2-甲氧基苯甲酸叔丁酯的合成
3-((2R)-2-(2-(6-(叔丁氧羰基(2-(叔丁氧羰基氨基)乙基)氨基)吡啶-3-基)乙酰氨基)-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)乙基)-2-甲氧基苯甲酸叔丁酯
按照实施例36的步骤10中描述的程序，由[(1S)-2-(3-叔丁氧羰基-2-甲氧基-苯基)-1-氯-乙基]硼酸(+)蒎烷二醇酯和5,6-双((叔丁氧羰基氨基)甲基)烟酸制备。通过硅胶快速色谱法纯化粗产物。ESI-MS m/z 793.1(MH)+。
步骤3.(R)-3-(5,6-双(氨基甲基)烟酰胺基)-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂己环-8-甲酸的合成
按照实施例3的步骤2中描述的程序，由3-((2R)-2-(5,6-双((叔丁氧羰基氨基)甲基)烟酰胺基)-2-(2,9,9-三甲基-3,5-二氧杂-4-硼杂-三环[6.1.1.02,6]癸-4-基)乙基)-2-甲氧基苯甲酸叔丁酯和BCl3制备。粗产物通过反相制备型HPLC纯化并利用冻干法干燥。ESI-MS m/z 371(MH)+。
表1化合物的实施例
实施例86：式I或式Ia的化合物的肠胃外组合物
为了制备适于通过注射施用的肠胃外药物组合物，将100mg的式I或式Ia的化合物或其水溶性药学上可接受的盐溶解于DMSO中，并随后与10ml的0.9％无菌盐水溶液混合。该混合物引入适于通过注射施用的剂量单元中。
实施例87：式I或式Ia的化合物的口服组合物
为了制备用于口服递送的药物组合物，将400mg的式I或式Ia的化合物与以下成分充分混合并压制成单个刻痕片剂。
片剂配方
将以下成分充分混合并装入硬壳明胶胶囊中。
胶囊配方
生物实施例
实施例I：β-内酰胺酶测定的实验方法
β-内酰胺酶的分离
对于SHV-5、Kpc-2、p99AmpC和OXA-1β-内酰胺酶，在35℃下，使携带各β-内酰胺酶的表达质粒(表达为天然未标记的蛋白质)的大肠杆菌BL21(DE3)细菌细胞在补充有用于选择的100μg/ml卡那霉素和1x5052(0.5％甘油、0.05％葡萄糖和0.2％α-乳糖)的1LSuperbroth(Teknova Inc.Hollister,CA)中生长18-20小时。通过离心(4,000x g,4℃,20分钟)收集细胞，将细胞重悬浮于50ml的10mM HEPES pH 7.5(初始体积的1/20)中。通过在45W下在冰上进行超声处理(5个45秒的脉冲)来裂解细胞。通过在4℃下以10,000x g离心40分钟使裂解物澄清。将样品在50mM乙酸钠(pH 5.0)中稀释5倍，在4℃下储存过夜，之后将样品以10,000x g离心30分钟以澄清，并通过0.45μm过滤器过滤。将样品上样到用50mM乙酸钠(pH 5.0)预平衡的5ml Capto S琼脂糖阳离子交换柱(GE Healthcare)上。将该柱用5倍柱体积的50mM乙酸钠(pH 5.0)洗涤以洗去未结合的蛋白质，并使用线性梯度的NaCl(0至500mM)从柱中洗脱蛋白质(超过16CV)。使用Centa(Calbiochem,Gibbstown,NJ)或Nitrocefin(EMD Millipore chemicals,Darmstadt,Germany)作为分离的级分中活性的报告β-内酰胺酶底物来测定级分的β-内酰胺酶活性。将活性级分合并、浓缩并进一步在用50mM Hepes pH 7.5、150mM NaCl预平衡的Superdex 75prep级凝胶过滤柱(GEHealthcare,Piscataway,NJ)上通过凝胶过滤色谱法纯化。将活性级分合并浓缩，通过BCA蛋白质测定(Thermo Scientific,Rockford,IL)量化，透析至PBS中，并在-80℃下在20％甘油中冷冻直至使用。
对于Vim-2金属β-内酰胺酶，除以下不同之处外程序相同：首先并未用50mM乙酸钠将蛋白质的pH调节至pH 5，其次，将色谱法步骤变为用50mM Hepes pH 7.5预平衡的5ml Q琼脂糖阴离子交换柱，且蛋白质的洗脱通过线性梯度的NaCl(0-600mM)来实现。最后，VIM-2纯化需要在Q琼脂糖阴离子交换柱上进行第二次运行(第三步骤)以达到可接受的纯度(>90％)。
β-内酰胺酶抑制
为确定β-内酰胺酶的抑制水平，在pH 7.4下的PBS中稀释化合物以在96-孔微量滴定板中产生范围为100至0.00005μM的浓度。添加等体积的稀释酶储液，并将板在37℃下孵育15分钟。使用头孢硝噻(Nitrocefin)作为p99AmpC、VIM-2和OXA-1的底物并以100μM的最终浓度分配于各孔中。立即使用Biotek Powerwave XS2微孔板分光光度计(使用GEN5软件包(Biotek Instruments,Winooski VT))监测486nm处的吸光度10分钟。以类似的方式，使用亚胺培南作为Kpc-2的底物，并将头孢噻肟用于SHV-5，同时在UV-透明96-孔微滴定分析板中，分别在300nm和260nm处监测到β-内酰胺环水解时吸光度的变化。将最大水解速率与对照孔(没有抑制剂)中的速率进行比较，并针对各抑制剂的浓度计算酶抑制的百分比。使用GraFit版本7动力学软件包(Erithacus Software,Surrey,UK)，将底物的初始水解速率减少50％所需的抑制剂的浓度(IC50)计算为β-内酰胺酶在486nm处的残留活性。
实施例II：示例性化合物对多种β-内酰胺酶的抑制
使用上述方法，评价本发明的实施例抑制来自全部四种Ambler类别(A至D)的β-内酰胺酶的能力。这些测定的结果汇总于表2中(针对不同亚型之间的代表性酶)(注意SHV-5代表Ambler A类扩展谱β-内酰胺酶，KPC-2例证了A类碳青霉烯酶，P99代表C类染色体AmpC，OXA-1代表D类苯唑西林酶，而VIM-2代表B类锌-依赖性金属-β-内酰胺酶，其还具有碳青霉烯酶活性)，其中A代表10-100μM的IC50，B代表1至10μM的IC50，C代表0.1至1μM的IC50，而D代表<0.1μM的IC50。NT＝未测试。
表2示例性化合物对多种β-内酰胺酶的抑制
实施例III：β-内酰胺酶抑制的体外抗细菌试验
为了确定测试化合物增强对产生β-内酰胺酶的细菌菌株的生长的抑制的能力，采用经典细胞基肉汤微量稀释MIC试验。使用6种产生β-内酰胺酶的细菌菌株：表达A类扩展谱β-内酰胺酶(ESBL)CTX-M-15的大肠杆菌，表达C类P99的阴沟肠杆菌，表达A类碳青霉烯酶KPC-2的肺炎克雷伯氏菌，表达B类碳青霉烯酶VIM-2的铜绿假单胞菌，表达A类碳青霉烯酶KPC-2和B类碳青霉烯酶VIM-4的肺炎克雷伯氏菌，和产生A类青霉素酶PC-1的金黄色葡萄球菌。该试验在阳离子调节的Mueller Hinton液体培养基(CAMHB,BD#212322,BD DiagnosticSystems,Sparks,MD)中进行。使细菌菌株在CAMBH液体培养基中生长3-5小时。将测试化合物以在CAMHB中的2倍系列稀释度以32μg/mL至0.25μg/ml的最终浓度范围添加至微量滴定板。将包含β-内酰胺的CAMHB的覆盖物以4μg/ml的最终静态浓度添加至化合物。使用头孢他啶(CAZ,Sigma#C3809-1G,Sigma-Aldrich,St.Louis,MO)作为表达Ambler A类ESBL CTX-M-15的大肠杆菌(单独MIC>128μg/ml)和表达C类P99的阴沟肠杆菌(单独MIC＝128μg/mL)的伴侣抗生素。使用美罗培南(Mero,USP#1392454,U.S.Pharmacopeia,Rockville,MD)作为表达Ambler A类碳青霉烯酶KPC-3的肺炎克雷伯氏菌(单独MIC>128μg/mL)、表达A类碳青霉烯酶VIM-2的铜绿假单胞菌(单独MIC＝16μg/mL)和表达Ambler A类碳青霉烯酶KPC-2和AmblerB类碳青霉烯酶VIM-4的肺炎克雷伯氏菌(单独MIC＝64μg/mL)的伴侣抗生素。使用哌拉西林(Pip,Fisher#ICN15626801,MP Biomidicals,Solon,OH)作为产生A类青霉素酶PC-1的金黄色葡萄球菌(单独MIC＝64μg/ml)的伴侣抗生素。用MIC读数对测试化合物的滴定显示了充分抑制β-内酰胺酶活性并保护β-内酰胺的固有抗细菌活性所需的测试品浓度。除了测试化合物的滴定外，还测试了一组对照β-内酰胺的MIC以确保菌株在测试之间表现一致。一旦添加测试化合物和抗生素，则板可以根据CLSI液体培养基微量稀释法进行接种。在接种后，将板在37℃下孵育16-20小时，然后视觉确定测试化合物的最小抑制浓度(MIC)。
实施例IV：示例性化合物的体外抗细菌活性
使用以上实施例III中描述的方法，评价式I或式Ia的示例性化合物在β-内酰胺抗生素的存在下抑制产生β-内酰胺酶的细菌的生长的能力。
代表性结果示于表3中，其中A表示在>32μg/mL的示例性化合物的β-内酰胺酶抑制剂存在下固定的β-内酰胺抗生素的MIC，B表示在8至32μg/mL的示例性化合物的β-内酰胺酶抑制剂存在下的MIC，而C表示在≤4μg/mL的示例性化合物的β-内酰胺酶抑制剂存在下的MIC。NT＝未测试。
表3：细菌生长的广谱抑制。在固定量(4μg/mL)的指定β-内酰胺抗生素头孢他啶(CAZ)、美罗培南(Mero)、哌拉西林(Pip)的存在下，本发明的示例化合物的MIC。
尽管已在本文中示出并描述了本发明的优选实施方案，但对于本领域技术人员显而易见的是这些实施方案仅通过示例的方式提供。在不偏离本发明的情况下，本领域技术人员现将会想到许多变化、改变和替代。应理解本文描述的本发明实施方案的各种替代方案可以用于实施本发明。目的在于以下述权利要求限定本发明的范围，并由此涵盖在这些权利要求范围内的方法和结构及其等同物。
Claims (20)
1.式(I)的化合物，其药学上可接受的盐或立体异构体：
其中：
M为键；
m为0或1；
n为0或1；
p为2或3；
X1为–OH；
Z为>C＝O、>C＝S或>SO2；
ArA选自下组：苯、萘、吡啶、嘧啶、吡嗪、哒嗪、三嗪、噻吩、呋喃、吡咯、吡唑、三唑、咪唑、噻唑、异噻唑、噁唑、异噁唑、吲哚、吲唑、氮杂吲哚、氮杂吲唑、吲嗪、咪唑并吡啶、吡唑并-吡啶、噻唑并-吡啶、吡咯并-嘧啶、噻吩并-吡唑、苯并咪唑、苯并噻唑、苯并噁唑、苯并呋喃、苯并异噁唑、苯并异噻唑、喹啉、异喹啉、喹喔啉、喹唑啉、噌啉、苯并三嗪、萘啶、吡啶并-嘧啶、吡啶并-吡嗪、吡啶并哒嗪、异噁唑并-吡啶和噁唑并-吡啶；每个ArA任选地被一个或多个选自下组的取代基取代：氟、氯、或C1–C6烷基；
每个Y独立地选自-NR4R5、-NR4C(＝NR5)NR4R5、-C(＝NR4)NR4R5、-N(R4)C(＝NR5)R6、-(CR6R7)vNR4R5、-(CR6R7)vN(R4)C(＝NR5)NR4R5、-NR4(CR6R7)vNR4R5、-NR4(CR6R7)vOR10、-(CR6R7)vNR4(CR6R7)vNR4R5、-NR5C(＝NR5)NR4(CR6R7)vNR4R5、-NR4(CR6R7)vN(R4)C(＝NR5)NR4R5、-NR5C(O)CR6(NR4R5)(CR6R7)vNR4R5、-(CR6R7)vC(＝NR5)NR4R5、-(CR6R7)vN(R4)C(O)(CR6R7)vNR4R5、-C(＝NR4)NR4C(O)R6、-NR4(CR6R7)v杂芳基、和-O(CR6R7)vNR4R5；
或者两个Y与它们连接到ArA的碳原子一起形成杂环，所述杂环任选地被1至3个选自下组的取代基取代：氟、氯、C1–C6烷基、-NR4R5、-(CR6R7)vNR4R5、-NR4(CR6R7)vNR4R5、-NR4C(＝NR5)NR4R5、和-(CR6R7)v杂芳基；
v为1–4；
Ra、Rb和Rc独立地选自氢、氟、和氯；
R1和R2独立地选自氢、氟、和氯；
R3为氢或任选取代的C1-C6烷基；
Rd、R4和R5独立地选自氢和C1-C6烷基；
Rd为氢或C1-C4烷基；且
R6和R7独立地选自氢、氟、氯、和C1-C6烷基。
2.如权利要求1所述的化合物，其中Ra、Rb和Rc为氢。
3.如权利要求1所述的化合物，其中R3为氢、甲基、乙基、丙基、丁基或异丙基。
4.如权利要求3所述的化合物，其中R3为氢。
5.如权利要求1所述的化合物，其中Rd为氢。
6.如权利要求1所述的化合物，其中：
M为键；且
m和n为0。
7.如权利要求1所述的化合物，其中：
M为键；且
m或n为1。
8.如权利要求1所述的化合物，其中ArA选自苯、吡啶、嘧啶、噻吩、噻唑、三唑、吲哚、苯并咪唑、氮杂吲哚、噻吩并吡唑、喹啉、喹唑啉和喹喔啉。
9.如权利要求1所述的化合物，其中至少一个Y为-(CR6R7)vNR4R5。
10.如权利要求1所述的化合物，其中两个Y基团与它们所连接的原子一起形成吡咯啉或四氢吡啶环；每个任选地被1至3个选自下组的取代基取代：氟、氯、C1–C6烷基、-NR4R5、-(CR6R7)vNR4R5、-NR4(CR6R7)vNR4R5、-NR4C(＝NR5)NR4R5、和-(CR6R7)v杂芳基。
11.如权利要求10所述的化合物，其中两个Y基团与它们所连接的原子一起形成吡咯啉环，其任选地被1至3个选自下组的取代基取代：氟、氯、C1–C6烷基、-OH、-NR4R5、-(CR6R7)vNR4R5、-NR4(CR6R7)vNR4R5、-NR4C(＝NR5)NR4R5、和-(CR6R7)v杂芳基。
12.如权利要求1所述的化合物，其中每个R4和R5为氢。
13.如权利要求1所述的化合物，其中每个R6和R7为氢。
14.如权利要求1所述的化合物，其中v为1。
15.如权利要求1所述的化合物，其选自由以下结构所代表的组：
或其药学上可接受的盐或立体异构体。
16.一种药物组合物，其包含如权利要求1-15中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体和药学上可接受的赋形剂。
17.如权利要求16所述的药物组合物，其进一步包含β-内酰胺抗生素。
18.如权利要求17所述的药物组合物，其中所述β-内酰胺抗生素为青霉素、头孢菌素、碳青霉烯、单环内酰胺、桥连的单环内酰胺或其组合。
19.权利要求1-15中任一项的化合物和治疗有效量的β-内酰胺抗生素的组合在制备用于治疗受试者的细菌感染的药物中的用途。
20.权利要求16-18中任一项的药物组合物在制备用于治疗受试者的细菌感染的药物中的用途。
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