CN104994844A - 硼酸衍生物及其治疗用途 - Google Patents

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托马兹·格林卡
马克西姆·托特拉夫
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Abstract

本文公开了抗菌化合物组合物、药物组合物、其用途和制备。一些实施方案涉及硼酸衍生物和它们作为治疗剂的用途。其他实施方案涉及包含硼酸衍生物和诸如葡甲胺的另外的赋形剂的药物组合物。

Description

硼酸衍生物及其治疗用途
背景
发明领域
本发明涉及化学和医学领域。更具体地，本发明涉及硼酸抗微生物化合物、组合物、其制备和其作为治疗剂的用途。
相关技术描述
抗生素是过去半个世纪期间治疗传染性疾病的有效工具。从20世纪80年代后期开发抗生素治疗开始，细菌感染在发达国家中几乎被完全控制。然而，反应于抗生素使用的压力，多种耐药机制已经变得普遍并且威胁抗细菌治疗的临床使用。抗生素耐药菌株的增加在大医院和保健中心特别常见。耐药菌株增加的结果包括更高的发病率和死亡率、更长的患者住院治疗和治疗成本增加。
许多细菌已经进化为β-内酰胺去活化酶，即对抗各种β-内酰胺抗生素功效的β-内酰胺酶。β-内酰胺酶可基于它们的氨基酸序列分成4类，即，Ambler A类、B类、C类和D类。A类、C类和D类中的酶包括活性位点丝氨酸β-内酰胺酶，并且很少遇到的B类酶为Zn-依赖性的。这些酶催化β-内酰胺抗生素的化学降解，使它们失活。一些β-内酰胺酶可在各种细菌菌株和物种内及其之间转移。细菌耐药性的快速蔓延和多重耐药性菌株的进化严重限制可使用的β-内酰胺治疗选择。
表达诸如鲍氏不动杆菌(Acinetobacter baumannii)的D类β-内酰胺酶的细菌菌株的增加成为新兴的多药耐药性威胁。鲍曼不动杆菌(A.baumannii)菌株表达A类、C类和D类β-内酰胺酶。诸如OXA家族的D类β-内酰胺酶有效破坏碳青霉烯类型β-内酰胺抗生素、例如，Merck的的活性碳青霉烯组分亚胺培南(Montefour,K.；等人，Crit.Care Nurse 2008,28,15；Perez,F.等人，Expert Rev.AntiInfect.Ther.2008,6,269；Bou、G.；Martinez-Beltran,J.Antimicrob.Agents Chemother.2000,40,428.2006,50,2280；Bou,G.等人，J.Antimicrob.Agents Chemother.2000、44、1556)。这对有效使用治疗和预防细菌感染的分类中的药物产生了紧迫威胁。确实，分类基于丝氨酸类β-内酰胺酶的数量从20世纪70年代的不足十种爆发至超过300种变体。这些问题促进开发了五“代”的头孢菌素。当最初投放到临床事件时，超广谱头孢菌素通过普遍A类β-内酰胺酶TEM-1和SHV-1抵抗水解。然而，通过TEM-1和SHV-1中的单一氨基酸取代的进化产生耐药性菌株，这导致出现超广谱β-内酰胺酶(ESBL)表型出现。
最近已进化出水解碳青霉烯类抗微生物剂(包括亚胺培南、比阿培南、多利培南、美洛培南和厄他培南)以及其他β-内酰胺抗生素的新β-内酰胺酶。这些碳青霉烯酶属于分子A类、B类和D类。KPC类型的A类碳青霉烯酶主要存在于肺炎克雷伯菌(Klebsiella pneumoniae)中，但现在还报导存在于其他肠杆菌(Enterobacteriaceae)、绿脓假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)和鲍氏不动杆菌(Acinetobacter baumannii)中。KPC碳青霉烯酶在北卡罗来纳州在1996年被第一次描述，但从那时以后在美国广泛播散。它在纽约市地区尤其成问题，其中已经报导在大医院中传播和患者发病的若干报导。最近这些酶也在法国、希腊、瑞典、美国报导并且最近报导在德国爆发。使用碳青霉烯治疗耐药菌株可能与不良结果有关。
β-内酰胺酶介导的对碳青霉烯的耐药性的另一机制涉及与β-内酰胺酶的超量产生结合的渗透性或流出机制的组合。一个实例为在绿脓假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)中孔蛋白的损失与ampCβ-内酰胺酶的超量生生结合导致对亚胺培南的耐药性。流出泵过度表达与ampCβ-内酰胺酶的超量产生结合也会导致诸如美洛培南的碳青霉烯的耐药性。
因此，亟需改进的β-内酰胺酶抑制剂。
概述
本文公开的一些实施方案包括具有通式(I)或通式(I.1)的结构的化合物或其药物可接受的盐：
或
其中：
G选自-H、-NR1R2、-CH2N3、-C(O)NR1R2、-CH2C(O)NR1R2、-CH2S(O)2NR1R2、-CH2-Y-Z、-CH2-Y-X和-SR3；
Y选自-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-O-和-NR1-；
R选自-H、-C1-9烷基、-CR1R2OC(O)C1-9烷基、-CR1R2OC(O)OC1-9烷基和
R1和R2各自独立地选自-H和-C1-4烷基；
R3为-C1-4烷基；
R4出现1至3次且各个R4独立地选自-H、-C1-4烷基、-OH、-O-C1-4烷基、S-C1-4烷基、-CF3和卤素；
Z选自任选被C1-4烷基、氨基、羟基或卤素取代的芳基；和任选被C1-4烷基、氨基、羟基或卤素取代的杂芳基；
X选自-C1-4烷基、-CH2R5、-CH(R5)2和-C(R5)3；且
R5选自卤素、氰基和叠氮基。
本文公开的一些实施方案包括具有通式II或通式II.1的结构的化合物或其药物可接受的盐：
或
其中G选自
和
本文公开的其他实施方案包括包含治疗有效量的本文公开的化合物和药物可接受的赋形剂的药物组合物。
本文公开的其他实施方案包括包含治疗有效量的本文公开的化合物和药物可接受的赋形剂的药物组合物。
本文公开的一些实施方案包括包含治疗有效量的本文公开的化合物、药物可接受的赋形剂和一种或多种β-内酰胺抗菌剂的药物组合物。
本文公开的其他实施方案包括治疗或预防细菌感染的方法，其包括给予需要其的个体本文公开的化合物。
本文描述的一些实施方案包括药物组合物，其包含：
单糖或单糖衍生物；和
通式(III)的化合物或其药物可接受的盐：
其中：
A选自C5-10碳环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基和5-10元杂环基；
Xa为-C(RgRh)-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-或-NR1-；
Ra选自–H、卤素、任选取代的–C1-6烷基、–OH、-C(O)OR、任选取代的–O-C1-6烷基、-NR1R2和–N(OR3)R1、任选取代的–S-C1-6烷基、-C(O)NR1R2、-S(O)2NR1R2、-CN、任选取代的–S(O)-C1-6烷基、任选取代的–S(O)2-C1-6烷基和羧酸电子等排体；
Rb选自–H、卤素、任选取代的–C1-6烷基、–OH、-C(O)OR、任选取代的–O-C1-6烷基、-NR1R2和–N(OR3)R1、任选取代的–S-C1-6烷基、-C(O)NR1R2、-S(O)2NR1R2、-CN、任选取代的–S(O)-C1-6烷基、任选取代的–S(O)2-C1-6烷基和羧酸电子等排体，且
Rc选自–OH、任选取代的–O-C1-6烷基、–NR1R2和–N(OR3)R1或Rb和Rc连同位于中间的原子形成5-8元硼酯环，所述硼酯环任选包含另外的1-3个选自氧(O)、硫(S)或氮(N)的杂原子；
Rd选自氢、–OH、任选取代的–O-C1-6烷基、–NR1R2和–N(OR3)R1，或
当Rb和Rc不在一起形成5-8元硼酯环时，则任选Rc和Rd连同位于中间的原子形成5-15元硼酯环或酰胺环，所述硼酯环或酰胺环任选包含另外的1-3个选自O、S和N的杂原子；
Re独立地选自氢、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C3-7环烷基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的5-10元杂芳基和任选取代的3-10元杂环基，或Rd和Re连同它们连接的氮形成5-8元杂环环，所述杂环任选包含另外的1-3个选自O、S或N的杂原子；
Rf独立地选自–H、–OH、-C(O)G、–C(O)OG、–S(O)2G、–C(＝NR1R2)G、–C(＝NOR3)G、任选取代的C1-6烷基、任选取代的–O-C1-6烷基、任选取代的C3-8环烷基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的5-10元杂芳基和任选取代的3-10元杂环基；
Rg和Rh各自独立地选自–H、C1-6烷基、–OH、–OC1-6烷基、-SC1-6烷基、C3-10环烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、-NR1C(O)R5、–NR1S(O)2R3、–C(O)R5、–C(O)OR3-烷基芳基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的–O-C6-10芳基、–CN、任选取代的5-10元杂芳基、任选取代的-O-杂芳基、任选取代的3-10元杂环基、-S(O)(R3)R4、–S(O)2R3、-R1-O-COOR3，或Rg和Rh连同它们连接的碳形成C3-8环烷基或4-8元杂环基；
R选自–H、卤素、–C1-9烷基、-CR5R6OC(O)C1-9烷基、-CR5R6OC(O)OC1-9烷基和
G选自氢、–NR1R2、–CH2N3、–C(O)NR1R2、–CH2C(O)NR1R2、–CH2S(O)2NR1R2、–(CH2)n-Y-Z、-(CH2)n-Y-X、–O-(CH2)n-C(O)NR1R2、–SR3、-CH2NR1C(O)R5、-C(＝NOR3)-X、-C(＝NOR3)-Z、-C(O)OR3、-C(O)-X、-C(O)-Z、-S(O)2R3、-C(O)NR1OR3、-NR1(OR3)、-NR1C(O)R3、-NR1C(O)NR2R1a、-NR1C(O)OR3、-NR1S(O)2R3、-NR1S(O)2NR2R1a、-NR1NR2R1a、-C(O)NR1NR2R1a、-S(O)2NR1NR2R1a、-C(＝NR1)R5、-C(＝NR1)NR2R1a、-NR1CR3(＝NR2)和-NR1C(＝NR2)NR1aR2a、任选取代的C1-10烷基、任选取代的C2-10烯基、任选取代的C2-10炔基、任选取代的C3-7碳环基、任选取代的5-10元杂环基、任选取代的C6-10芳基和任选取代的5-10元杂芳基；
X为氢或任选取代的C1-9烷基；
Y选自-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-CH2-、-O-、-O-CH2-、-C(O)-和-NR1-；
Z选自任选取代的C3-8环烷基、任选取代的3-10元杂环基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的5-10元杂芳基；
各个R1、R2、R1a和R2a独立地选自–H、任选取代的-C1-10烷基、任选取代的C2-10烯基、任选取代的C2-10炔基、任选取代的C3-7环烷基、任选取代的3-8元杂环基、任选取代的C6-10芳基和任选取代的5-10元杂芳基；
R3为氢、任选取代的C1-10烷基、-任选取代的C1-10烷基-COOH、任选取代的C3-7环烷基、任选取代的3-8元杂环基、任选取代的C6-10芳基和任选取代的5-10元杂芳基；
各个R5和R6独立地选自–H、-OH、-任选取代的烷氧基、任选取代的-C1-10烷基、任选取代的C2-10烯基、任选取代的C2-10炔基、任选取代的C3-7环烷基、任选取代的3-8元杂环基、任选取代的C6-10芳基和任选取代的5-10元杂芳基；
R4出现1至5次且各个R4独立地选自–H、-OH、卤素、-CF3、C1-C6烯基、C1-C6炔基、C1-C6杂烷基、C3-C7碳环基、5-10元杂环基、芳基、5-10元杂芳基、氰基、C1-C6烷氧基(C1-C6)烷基、芳氧基、氢硫基(巯基)和-(CH2)m-Y’-(CH2)pM’；
m和p独立地为0至3；
Y’选自-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-O-、-CR5R6-和-NR1-；
M’选自–C(O)NR1R2；-C(O)NR1OR3；-NR1C(O)R5；-NR1C(O)NR2R1a；-NR1C(O)OR3；-NR1S(O)2R3；-NR1S(O)2NR2R1a；-C(＝NR1)R5；-C(＝NR1)NR2R1a；-NR1CR5(＝NR2)；-NR1C(＝NR2)NR1aR2a；任选被0-2个选自-OR3、-NR1R2、卤素、-C(O)NR1R2和-NR1C(O)R5的取代基取代的C1-4烷基；任选被0-2个选自C1-4烷基、-OR3、-NR1R2、卤素、–C(O)NR1R2和-NR1C(O)R5的取代基取代的C3-10环烷基；任选被0-2个选自C1-4烷基、-OR3、-NR1R2、卤素、-C(O)NR1R2和-NR1C(O)R5的取代基取代的C6-10芳基；任选被0-2个选自C1-4烷基、-OR3、-NR1R2、卤素、–C(O)NR1R2和-NR1C(O)R5的取代基取代的5至10元杂芳基；和任选被0-2个选自C1-4烷基、-OR1、-NR1R2、卤素、–C(O)NR1R2和-NR1C(O)R5的取代基取代的4至10元杂环基；且
各个n独立地为0-3。
一些实施方案包括化学复合物，包括单糖或单糖衍生物和具有本文描述的通式(III)的结构的化合物之间的复合物。
本文公开的其他实施方案包括治疗或预防细菌感染的方法，其包括给予需要其的个体本文公开的组合物。
详细描述
在一些实施方案中，提供了充当抗微生物剂和/或抗微生物剂的增效剂的包含硼酸部分的化合物。这些化合物的各个实施方案包括具有上述通式I和II的结构的化合物或其药物可接受的盐。
通式I
在一些实施方案中，对于通式(I)的化合物，各个R4可独立地选自–H、-C1-4烷基、-OH、-O-C1-4烷基和卤素；且Z可选自任选被C1-4烷基、氨基、羟基或卤素取代的芳基和任选被C1-4烷基、氨基、羟基或卤素5取代的杂芳基。
通式(I)的化合物或它们的药物可接受的盐的一些实施方案具有如在通式(Ia)或通式(Ia.1)的结构中显示的下列立体化学：
或
在一些实施方案中，任何前述化合物中的R为H。
在一些实施方案中，R可为-CR1R2OC(O)C1-9烷基或-CR1R2OC(O)OC1-9烷基。
在一些实施方案中，R可为-CR1R2OC(O)C1-5烷基或-CR1R2OC(O)OC1-5烷基。
在一些实施方案中，R中的R1可为H且R中的R2可为H或–CH3。
在一些实施方案中，R4可选自H、F、Cl、-CH3、-CF3、-OCH3和-SCH3。
在一些实施方案中，R4可位于苯基环的羧酸部分的邻位、对位或间位。在一些实施方案中，任何前述化合物中的R4为H。
在一些实施方案中，任何前述化合物中的G为H。
在一些实施方案中，G可为-NR1R2。在一些实施方案中，任何前述化合物中的G为NH2。
在一些实施方案中，G可为-CH2N3。
在一些实施方案中，任何前述化合物中的G为-C(O)NR1R2且R1和R2各自独立地选自-H和C1-4烷基。在一些这种实施方案中，R1为CH3且R2为CH3。
在一些实施方案中，G为-CH2C(O)NR1R2且R1和R2各自独立地选自-H和C1-4烷基。在一些这种实施方案中，R1为CH3且R2为CH3。
在一些实施方案中，G可为-CH2S(O)2NR1R2，且R1和R2各自独立地选自-H和C1-4烷基。
在一些实施方案中，任何前述化合物中的R3为CH3。
在一些实施方案中，G为-CH2-Y-Z；Y为-S-；且Z选自咪唑、N-甲基咪唑、氨基咪唑、三唑、N-甲基三唑、氨基三唑、四唑、N-甲基四唑、氨基四唑、噻唑、氨基噻唑、噻二唑、氨基噻二唑、噁唑、噁二唑、吡啶、哒嗪、嘧啶和吡嗪、氮杂环丁烷和哌啶。在一些这种实施方案中，Z为N-甲基四唑。在其他实施方案中，Z为噻二唑。在其他实施方案中，Z为氨基噻二唑。在一些实施方案中，Z为氮杂环丁烷。
在一些实施方案中，G为-CH2-Y-X且Y为-S-。在一些这种实施方案中，X为-CH3。在其他实施方案中，X为-CH2CN。在其他实施方案中，X为-CH2N3。在其他实施方案中，X为-CH2F。在其他实施方案中，X为-CHF2。在一些实施方案中，X为-CF3。
在一些实施方案中，G可为-SR3。在一些实施方案中，G可为SCH3。
本文描述的化合物或其药物可接受的盐的一些具体实施方案具有下列结构：
本文描述的化合物或其药物可接受的盐的一些具体实施方案具有下列结构：
本文描述的化合物或其药物可接受的盐的一些具体实施方案具有下列结构：
和
通式II
一些实施方案包括具有上述通式II的结构的化合物。
在一些实施方案中，G选自和
通式(II)的化合物或它们的药物可接受的盐的一些实施方案具有下列如在通式(IIa)或通式(IIa.1)的结构中显示的立体化学：
或
本文描述的化合物或其药物可接受的盐的一些具体实施方案具有下列结构：
或
本文描述的化合物或其药物可接受的盐的一些具体实施方案可选自下列结构：
或
本文描述的化合物或其药物可接受的盐的一些具体实施方案可具有下列结构：
在一些实施方案中，G选自和
通式III
上述通式(III)的一些硼酸衍生物具有形成诸如二聚体、三聚体或四聚体的低聚体的倾向。在一些实施方案中，通过在包含通式(I)、(II)或(III)的化合物的组合物中纳入单糖或单糖衍生物来防止低聚体的形成或减少组合物中低聚体的量。因此，一些实施方案包括包含葡甲胺和上述通式(III)的化合物的药物组合物。
在一些实施方案中，A可选自苯基、联苯基、萘基、菲基、蒽基、四氢萘基、芴基、茚基、茚满基、吡啶基、吡咯基、噁唑基、吲哚基和噻吩基。
在通式(III)的一些实施方案中，Rb在邻近Xa与环A的连接点的位置与环A连接。
在一些实施方案中，Ra选自–H、卤素、任选取代的–C1-6烷基、–OH、-C(O)OR、任选取代的–O-C1-6烷基、-NR1R2和–N(OR3)R1、任选取代的–S-C1-6烷基、-C(O)NR1R2、-S(O)2NR1R2、-CN、任选取代的–S(O)-C1-6烷基和任选取代的-S(O)2-C1-6烷基。在一些实施方案中，Ra为羧酸电子等排体。
在一些实施方案中，Rb选自–H、卤素、任选取代的–C1-6烷基、–OH、-C(O)OR、任选取代的–O-C1-6烷基、-NR1R2和–N(OR3)R1、任选取代的–S-C1-6烷基、-C(O)NR1R2、-S(O)2NR1R2、CN、任选取代的–S(O)-C1-6烷基和任选取代的–S(O)2-C1-6烷基。在一些实施方案中，Rb为羧酸电子等排体。
通式(III)的化合物或其药物可接受的盐可具有通式(IIIa)的结构：
其中J、L和M独立地选自CR4和N。
在一些实施方案中，Rb可为–OH或任选取代的–OC1-6烷基。在一些实施方案中，Rc可为–OH或任选取代的–OC1-6烷基。在一些实施方案中，Rb可为–OH。在一些实施方案中，Rc可为–OH。在一些实施方案中，Rb可为–OH且Rc可为–OH。
在一些实施方案中，Rb和Rc连同位于中间的原子形成5-8元硼酯环，所述硼酯环任选包含另外的1-3个选自氧(O)、硫(S)或氮(N)的杂原子。
通式(III)的化合物或它们的药物可接受的盐还可具有通式(IIIb)的结构或其药物可接受的盐：
其中J、L和M独立地选自CR4和N。
通式(IIIb)的化合物或它们的药物可接受的盐的一些实施方案具有下列通式(IIIc)的结构或其药物可接受的盐中显示的立体化学：
在一些实施方案中，Ra可为C(O)OR且R可为-CR5R6OC(O)C1-9烷基或–CR5R6OC(O)OC1-9烷基。在一些实施方案中，Ra可为C(O)OH。
在一些实施方案中，R可为–OCH2OC(O)-C(CH3)3、-OCH2OC(O)-CH(CH3)2或–OCH2OC(O)-(CH2)nCH3。在一些实施方案中，R可为-CH2OC(O)OCH(CH3)2。在一些实施方案中，R可为-CH2OC(O)OC(CH3)3。在一些实施方案中，R可为-CH2OC(O)OC(CH2)2CH3。在一些实施方案中，R可为-CH2OC(O)OCH(CH2CH3)2。在一些实施方案中，R可为-CH2C(O)OCH2CH3。在一些实施方案中，R可为
在一些实施方案中，Rd可为选自氢、–OH、卤素、-COOR、任选取代的–O-C1-6烷基、-NR1R2和–N(OR3)R1。在一些实施方案中，Rd可为–OH或任选取代的–O-C1-6烷基。在一些实施方案中，Rd可为–OH。
在一些实施方案中，Re可独立地选自氢、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C3-7环烷基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的5-10元杂芳基和任选取代的3-10元杂环基。
在一些实施方案中，Rf可独立地选自–C(O)G、-C(O)OG和-S(O)2G。在一些实施方案中，Rf可独立地选自–C(O)G或-C(O)OG。
在一些实施方案中，G可为选自 和在一些实施方案中，G为-NH2。在一些实施方案中，G可为–NH-C1-4烷基。在一些实施方案中，G为–C(O)NR1R2且G中的R1和R2可各自独立地选自–H和C1-4烷基。在一些实施方案中，G可为–CH2C(O)NR1R2且G中的R1和R2各自独立地选自–H和C1-4烷基。
在一些实施方案中，G为–O-(CH2)n-C(O)NR1R2；G中的n为0-3；且G中的R1和R2各自独立地选自–H和C1-4烷基。在一些实施方案中，G为–O-CH2-C(O)NH2。
在一些实施方案中，G为–(CH2)n-Y-Z；G中的n为0-3，Y为-S-；且Z选自咪唑、N-甲基咪唑、氨基咪唑、三唑、N-甲基三唑、氨基三唑、四唑、N-甲基四唑、氨基四唑、噻唑、氨基噻唑、噻二唑、氨基噻二唑、噁唑、噁二唑、吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、氮杂环丁烷和哌啶，各自任选被一个或多个C1-4烷基、-NR1R2、羟基或卤素取代。在一些实施方案中，G中的n为0。在一些实施方案中，G中的n为1。
在一些实施方案中，Z可为任选被一个或多个C1-4烷基、–NR1R2、羟基或卤素取代的噻二唑。
在一些实施方案中，Z可为任选被一个或多个C1-4烷基、–NR1R2、羟基或卤素取代的氨基噻二唑。
在一些实施方案中，Z可为任选被一个或多个C1-4烷基、–NR1R2、羟基或卤素取代的氮杂环丁烷。
在一些实施方案中，G为–(CH2)n-Y-X；G中的n为0-3；Y为-S-；且X为氢或任选C1-4烷基。在一些实施方案中，G中的n为0。在一些实施方案中，G中的n为1。在一些实施方案中，X为–CH3。在一些实施方案中，X为–CH2CN。在一些实施方案中，X为–CH2N3。在一些实施方案中，X为–CH2F。在一些实施方案中，X为–CHF2。在一些实施方案中，X为–CF3。
在一些实施方案中，G可为–(CH2)n-Y-Z；G中的n可为0-3，Y可为-CH2-、-O-、-O-CH2-、-C(O)-；且Z可为选自苯基、萘基、吲哚、吡咯烷、噻吩、环丙基或环己基，各自任选被一个或多个C1-4烷基、–NR1R2、羟基或卤素取代。在一些实施方案中，G中的n为1。在一些实施方案中，G中的n为2。在一些实施方案中，Z选自 和
在一些实施方案中，G为–(CH2)n-Y-X；G中的n为0-3；Y为-O-或-CH2-；且X为任选被一个或多个卤素、氰基或叠氮基取代的C1-4烷基。在一些实施方案中，G中的n为0且Y为-O-。在一些实施方案中，G中的n为1。在一些实施方案中，G中的n为2。在一些实施方案中，X为任选取代的C1-4烷基。
在一些实施方案中，Xa可为–CH2-。在一些实施方案中，Xa可为–O-。在一些实施方案中，Xa可为–S-。在一些实施方案中，Xa可为–NH-。
在一些实施方案中，Rg可为H且Rh可为H。
通式(III)的化合物或其药物可接受的盐的一些具体实例包括
和
通式(III)的化合物或其药物可接受的盐的其他具体实例包括
和
任何上述化合物的一些实施方案包括前药(例如，前药酯)、代谢物、立体异构体、水合物、溶剂化物、多晶型和那些化合物的药物可接受的盐。
在本文公开的化合物具有至少一个手性中心时，它们可以单独的对映异构体或非对映异构体形式或以包括外消旋体的这种异构体的混合物形式存在。单独的异构体的分离或单独的异构体的选择性合成通过应用本领域从业者熟知的各种方法完成。除非另外规定，所有这种异构体及其混合物包括在本文公开的化合物的范围内。此外，本文公开的化合物可以一种或多种晶体形式或无定形形式存在。除非另外规定，所有这种形式包括在本文公开的化合物(包括任何多晶型)范围内。此外，一些本文公开的化合物可与水或常见有机溶剂形成溶剂化物(即，水合物)。除非另外规定，这种溶剂化物包括在本文公开的化合物的范围内。
技术人员知道本文描述的一些结构可为化合物的共振形式或互变异构体，即便在动力学上，其也完全可由其他化学结构表示；技术人员知道，这种结构仅可代表非常小部分的这类化合物的样品。认为这类化合物在所示结构的范围内，但在本文中未表现这种共振形式或互变异构体。
在所示的化合物中可存在同位素。在化合物结构中代表的各个化学元素可包括该元素的任何同位素。例如，在化合物结构中，氢原子可明确公开或理解为存在于化合物中。在可存在氢原子的化合物的任何位置，氢原子可为氢的任何同位素，包括但不限于氢-1(氕)和氢-2(氘)。因此，本文对化合物的引用包括所有可能的同位素形式，除非上下文另外清楚规定。
在一些实施方案中，由于硼酯容易转变，因此本文描述的化合物可转化为替代形式或与其平衡状态存在。因此，在一些实施方案中，本文描述的化合物可结合一种或多种这些形式存在。例如，如下文所示，本文公开的化合物可以通式I(或II)的环硼酸单酯的环形式或以通式I.1(或II.1)的硼酸的环形式存在(Biochemistry,2000,39,5312-21)，或可根据介质以两种形式的混合物形式存在。
在一些实施方案中，本文描述的化合物可以下文所示的通式(C)的环状二聚体形式或以通式(D)的三聚体形式、通式(E)的四聚体形式，或非环状二聚体、三聚体或四聚体等形式存在。在一些实施方案中，在通式C、D和E中X’可为–NReRf。在一些实施方案中，在通式C、D和E中X’可为–NHC(O)-G。
定义
“前药”是指在体内转化为母体药物的试剂。前药通常是有用的，因为在一些情况下，它们可比母体药物更容易给予。例如，它们可通过口服给药而为生物可利用的，然而母体不是。前药在药物组合物中还可具有比母体药物提高的溶解度。前药的实例但不限于如下的化合物：其以酯(“前药”)形式给予以促进跨细胞膜传送(其中水溶解性对流动性不利)，但进入细胞后其代谢水解为羧酸(活性实体)，其中水溶性为有利的，。前药的其他实例可为与酸基团连接的短肽(聚氨基酸)，其中将肽代谢以展现活性部分。合适的前药衍生物的选择和制备的常规步骤例如，在Design of Prodrugs(前药设计)(H.Bundgaard编,Elsevier,1985)中描述，其以它的整体通过引用并入本文。
术语”前药酯”是指通过添加任何几种在生理学条件下水解的酯形成基团所形成的本文公开的化合物的衍生物。前药酯基团的实例包括新戊酰基氧基甲基、乙酰氧基甲基、酞基、茚满基和甲氧基甲基以及本领域已知的其他这种基团，包括(5-R-2-氧基-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基。前药酯基团的其他实例可例如，在T.Higuchi和V.Stella，“Pro-drugs as Novel Delivery Systems(前药作为新递送体系)”,第14卷,A.C.S.Symposium Series,American Chemical Society(1975)；和“Bioreversible Carriers in Drug Design:Theory and Application(药物设计中的生物可逆载体：理论和应用)”，由E.B.Roche编,Pergamon Press:New York,14-21(1987)(提供用作包含羧基的化合物的前药的酯的实例)中获悉。各个上述参考文献以它们的整体通过引用并入本文。
本文公开的化合物的“代谢物”包括经将化合物引入至生物环境产生的活性物种。
“溶剂化物”是指通过溶剂和本文描述的化合物、其代谢物或盐的相互作用形成的化合物。合适的溶剂化物为药物可接受的溶剂化物包括水合物。
术语”药物可接受的盐”是指保留化合物的生物有效性和性质的盐，其不是生物学的或在其他方面不适合用于药物的。在许多情况下，本文的化合物借助氨基和/或羧基基团或与其类似的基团的存在能够形成酸和/或碱盐。药物可接受的酸加成盐可使用无机酸和有机酸形成。自其可衍生盐的无机酸包括例如，盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。自其可衍生盐的有机酸包括例如，乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等。药物可接受的碱加成盐可使用无机碱和有机碱形成。自其可衍生盐的无机碱包括例如，钠、钾、锂、铵、钙、镁、铁、锌、铜、锰、铝等；特别优选的是铵、钾、钠、钙和镁盐。自其可衍生盐的有机碱包括例如，伯胺、仲胺和叔胺、取代的胺(包括天然存在的取代的胺)、环胺、碱性离子交换树脂等，特别地诸如异丙基胺、三甲基胺、二乙基胺、三乙基胺、三丙基胺和乙醇胺。许多这种盐是本领域已知的，如在Johnston等人，1987年9月11日公开的WO 87/05297中描述的(以它的整体通过引用并入)。
如本文使用的，“Ca至Cb”或“Ca-b”其中“a”和“b”为是指指定基团中的碳原子数的整数。即，基团可包含“a”至“b”(包括“a”和“b”)个碳原子。因此，例如，“C1至C4烷基”或“C1-4烷基”基团是指具有1至4个碳的所有烷基基团，即CH3-、CH3CH2-、CH3CH2CH2-、(CH3)2CH-、CH3CH2CH2CH2-、CH3CH2CH(CH3)-和(CH3)3C-。
如本文使用的术语”卤素”或“卤代”意指元素周期表第7族的放射性稳定的原子的任何一个，例如，氟、氯、溴或碘，其中氟和氯是优选的。
如本文使用的，“烷基”是指完全饱和的直链或支链烃链(即，不含双键或三键)。烷基可具有1至20个碳原子(每当它在本文出现时，诸如“1至20”的数值范围是指给出范围内的各个整数；例如，“1至20个碳原子”意指烷基可包括1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子等，直至并且包含20个碳原子，但本定义还包括其中未指定数值范围的术语“烷基”的存在)。烷基还可为具有1至9个碳原子的中等尺寸烷基。烷基还可为具有1至4个碳原子的低级烷基。化合物的烷基可指定为“C1-4烷基”或类似指定。仅举例而言，“C1-4烷基”表示烷基链中有一至四个碳原子，即，烷基链选自甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。典型的烷基基团包括但绝不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基等。
如本文使用的，“烷氧基”是指通式–OR，其中R为诸如“C1-9烷氧基”的上述定义的烷基，包括但不限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基、1-甲基乙氧基(异丙氧基)、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基等。
如本文使用的，“烷基硫基”是指通式–SR，其中R为诸如“C1-9烷基硫基”等的上述定义的烷基，包括但不限于甲基巯基、乙基巯基、正丙基巯基、1-甲基乙基巯基(异丙基巯基)、正丁基巯基、异丁基巯基、仲丁基巯基、叔丁基巯基等。
如本文使用的，“烯基”是指包含一个或多个双键的直链或支链烃链。烯基可具有2至20个碳原子，但本定义还包括其中未指定数值范围的术语“烯基”的存在。烯基还可为具有2至9个碳原子的中等尺寸烯基。烯基还可为具有2至4个碳原子的低级烯基。化合物的烯基可指定为“C2-4烯基”或类似指定。仅举例而言，“C2-4烯基”表示烯基链中有两至四个碳原子，即，烯基链选自乙烯基、丙烯-1-基、丙烯-2-基、丙烯-3-基、丁烯-1-基、丁烯-2-基、丁烯-3-基、丁烯-4-基、1-甲基-丙烯-1-基、2-甲基-丙烯-1-基、1-乙基-乙烯-1-基、2-甲基-丙烯-3-基、丁-1,3-二烯基、丁-1,2,-二烯基和丁-1,2-二烯-4-基。典型的烯基基团包括但绝不限于乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基和己烯基等。
如本文使用的，“炔基”是指包含一个或多个三键的直链或支链烃链。炔基可具有2至20个碳原子，但本定义还包括其中未指定数值范围的术语“炔基”的存在。炔基还可为具有2至9个碳原子的中等尺寸炔基。炔基还可为具有2至4个碳原子的低级炔基。化合物的炔基可指定为“C2-4炔基”或类似指定。仅举例而言，“C2-4炔基”表示炔基链中有两至四个碳原子，即，炔基链选自乙炔基、丙炔-1-基、丙炔-2-基、丁炔-1-基、丁炔-3-基、丁炔-4-基和2-丁炔基。典型的炔基基团包括但绝不限于乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基和己炔基等。
如本文使用的，“杂烷基”是指在链骨架中包含一个或多个杂原子的直链或支链烃链，即除了碳之外，包括但不限于氮、氧和硫的元素。杂烷基可具有1至20个碳原子，但本定义还包括其中未指定数值范围的术语“杂烷基”的存在。杂烷基还可为具有1至9个碳原子的中等尺寸杂烷基。杂烷基还可为具有1至4个碳原子的低级杂烷基。化合物的杂烷基可指定为“C1-4杂烷基”或类似指定。杂烷基可包含一个或多个杂原子。仅举例而言，“C1-4杂烷基”表示在杂烷基链中有一至四个碳原子且此外在链的骨架中有一个或多个杂原子。
术语“芳香族”是指具有共轭π电子体系并且包含碳环芳香族(例如，苯基)和杂环芳香族基团(例如，吡啶)的环或环体系。术语包括单环或稠环多环(即，共享相邻原子对的环)基团，条件是整个环体系为芳香族的。
如本文使用的，“芳基”是指在环骨架中仅包含碳的芳香族环或环体系(即，共享两个相邻碳原子的两个或多个稠环)。当芳基为环体系时，体系中的每个环均为芳香族的。芳基可具有6至18个碳原子，但本定义还包括其中未指定数值范围的术语“芳基”的存在。在一些实施方案中，芳基具有6至10个碳原子。芳基可指定为“C6-10芳基”、“C6或C10芳基”或类似指定。芳基的实例包括但不限于苯基、萘基、薁基和蒽基。
如本文使用的，“芳氧基”和“芳基硫基”是指RO-和RS-，其中R为诸如“C6-10芳氧基”或“C6-10芳基硫基”等的上述定义的芳基，包括但不限于苯基氧基。
“芳烷基”或“芳基烷基”是通过亚烷基连接的作为取代基的芳基，例如“C7-14芳烷基”等，包括但不限于苄基、2-苯基乙基、3-苯基丙基和萘基烷基。在一些情况下，亚烷基为低级亚烷基(即，C1-4亚烷基)。
如本文使用的，“杂芳基”是指在环骨架中包含一个或多个杂原子的芳香族环或环体系(即，共享两个相邻原子的两个或多个稠环)，即除了碳之外的元素，包括但不限于氮、氧和硫。当杂芳基为环体系时，体系中的每个环为芳香族的。杂芳基可具有5-18个环成员(即，构成环骨架的原子的数量，包括碳原子和杂原子)，但本定义还包括其中未指定数值范围的术语“杂芳基”的存在。在一些实施方案中，杂芳基具有5至10个环成员或5至7个环成员。杂芳基可指定为“5-7元杂芳基”、“5-10元杂芳基”或类似指定。杂芳基环的实例包括但不限于呋喃基、噻吩基、酞嗪基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、三唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、吲哚基、异吲哚基和苯并噻吩基。
“杂芳烷基”或“杂芳基烷基”为通过亚烷基连接的作为取代基的杂芳基。实例包括但不限于2-噻吩基甲基、3-噻吩基甲基、呋喃基甲基、噻吩基乙基、吡咯基烷基、吡啶基烷基、异噁唑基烷基和咪唑基烷基。在一些情况下，亚烷基为低级亚烷基(即，C1-4亚烷基)。
如本文使用的，“碳环基”意指在环体系骨架中仅包含碳原子的非芳香族环或环体系。当碳环基为环体系时，两个或多个环可以稠合、桥连或螺连接方式连接在一起。碳环基可具有任何程度的饱和度，条件是环体系中的至少一个环不是芳香族的。因此，碳环基包括环烷基、环烯基和环炔基。碳环基可具有3至20个碳原子，但本定义还包括其中未指定数值范围的术语“碳环基”的存在。碳环基还可为具有3至10个碳原子的中等尺寸碳环基。碳环基还可为具有3至6个碳原子的碳环基。碳环基可指定为“C3-6碳环基”或类似指定。碳环基环的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环己烯基、2,3-二氢-茚、二环[2.2.2]辛烷基、金刚烷基和螺[4.4]壬烷基。
“(碳环基)烷基”为通过亚烷基连接的作为取代基的碳环基，例如“C4-10(碳环基)烷基”等，包括但不限于环丙基甲基、环丁基甲基、环丙基乙基、环丙基丁基、环丁基乙基、环丙基异丙基、环戊基甲基、环戊基乙基、环己基甲基、环己基乙基、环庚基甲基等。在一些情况下，亚烷基为低级亚烷基。
如本文使用的，“环烷基”意指完全饱和的碳环基环或环体系。实例包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
如本文使用的，“环烯基”意指具有至少一个双键的碳环基环或环体系，其中环体系中没有环是芳香族的。实例为环己烯基。
如本文使用的，“杂环基”意指在环骨架中包含至少一个杂原子的非芳香族环或环体系。杂环基可以稠合、桥连或螺连接方式连接在一起。杂环基可具有任何程度的饱和度，条件是环体系中的至少一个环不是芳香族的。杂原子可存在于环体系中的非芳香族或芳香族环中。杂环基可具有3至20个环成员(即，构成环骨架的原子数量，包括碳原子和杂原子)，但本定义还包括其中未指定数值范围的术语“杂环基”的存在。杂环基还可为具有3至10个环成员的中等尺寸杂环基。杂环基还可为具有3至6个环成员的杂环基。杂环基可指定为“3-6元杂环基”或类似指定。在优选的六元单环杂环基中，杂原子选自一至三个O、N或S，并且在优选的五元单环杂环基中，杂原子选自一或两个选自O、N或S的杂原子。杂环基环的实例包括但不限于氮杂环庚三烯基、吖啶基、咔唑基、噌啉基、二氧杂环戊烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、吗啉基、环氧乙烷基、氧杂环庚烷基、硫杂环庚烷基、哌啶基、哌嗪基、二氧哌嗪基、吡咯烷基、吡咯烷酮基、吡咯烷酮基、4-哌啶酮基、吡唑啉基、吡唑烷基、1,3-二氧杂环己烯基、1,3-二氧杂环己烷基、1,4-二氧杂环己烯基、1,4-二氧杂环己烷基、1,3-氧硫杂环己烷基、1,4-氧硫杂环己烯基、1,4-氧硫杂环己烷基、2H-1,2-噁嗪基、三噁烷基、六氢-1,3,5-三嗪基、1,3-二氧杂环戊二烯基、1,3-二氧杂环戊烷基、1,3-二硫杂环戊二烯基、1,3-二硫杂环戊烷基、异噁唑啉基、异噁唑烷基、噁唑啉基、噁唑烷基、噁唑烷酮基、噻唑啉基、噻唑烷基、1,3-氧硫杂环戊烷基、吲哚啉基、异吲哚啉基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢硫代苯基、四氢硫代吡喃基、四氢-1,4-噻嗪基、硫代吗啉基、二氢苯并呋喃基、苯并咪唑烷基和四氢喹啉。
“(杂环基)烷基”为通过亚烷基连接的作为取代基的杂环基。实例包括但不限于咪唑啉基甲基和吲哚啉基乙基。
如本文使用的，“酰基”是指–C(＝O)R，其中R为本文定义的氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7碳环基、芳基、5-10元杂芳基和5-10元杂环基。非限制性实例包括甲酰基、乙酰基、丙酰基、苯甲酰基和丙烯酰基。
“O-羧基”是指“-OC(＝O)R”基团，其中R选自本文定义的氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7碳环基、芳基、5-10元杂芳基和5-10元杂环基。
“C-羧基”是指“-C(＝O)OR”基团，其中R选自本文定义的氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7碳环基、芳基、5-10元杂芳基和5-10元杂环基。非限制性实例包括羧基(即，-C(＝O)OH)。
“氰基”是指“-CN”基团。
“氰氧基”是指“-OCN”基团。
“异氰氧基”是指“-NCO”基团。
“氰硫基”是指“-SCN”基团。
“异氰硫基”是指“-NCS”基团。
“亚磺酰基”是指“-S(＝O)R”，其中R选自本文定义的氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7碳环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基和5-10元杂环基。
“磺酰基”是指“-SO2R”，其中R选自本文定义的氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7碳环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基和5-10元杂环基。
“S-磺酰胺基”是指“-SO2NRARB”，其中RA和RB各自独立地选自本文定义的氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7碳环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基和5-10元杂环基。
“N-磺酰胺基”是指“-N(RA)SO2RB”，其中RA和Rb各自独立地选自本文定义的氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7碳环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基和5-10元杂环基。
“O-氨基甲酰基”是指“-OC(＝O)NRARB”，其中RA和RB各自独立地选自本文定义的氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7碳环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基和5-10元杂环基。
“N-氨基甲酰基”是指“-N(RA)OC(＝O)RB”，其中RA和RB各自独立地选自本文定义的氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7碳环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基和5-10元杂环基。
“O-硫代氨基甲酰基(O-thiocarbamoyl)”是指“-OC(＝S)NRARB”，其中RA和RB各自独立地选自本文定义的氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7碳环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基和5-10元杂环基。
“N-硫代氨基甲酰基(N-thiocarbamoyl)”是指“-N(RA)OC(＝S)RB”，其中RA和RB各自独立地选自本文定义的氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7碳环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基和5-10元杂环基。
“C-酰胺基”是指“-C(＝O)NRARB”，其中RA和RB各自独立地选自本文定义的氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7碳环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基和5-10元杂环基。
“N-酰胺基”是指“-N(RA)C(＝O)RB”，其中RA和RB各自独立地选自本文定义的氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7碳环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基和5-10元杂环基。
“氨基”是指“-NRARB”，其中RA和RB各自独立地选自本文定义的氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7碳环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基和5-10元杂环基。
“氨基烷基”是指通过亚烷基连接的氨基。
“烷氧基烷基”是指通过亚烷基连接的烷氧基，例如“C2-8烷氧基烷基”等。
如本文使用的，取代基团衍生自未取代的母体基团，其中有一个或多个氢原子交换为其他原子或基团。除非另外规定，否则当认为基团是“取代的”时，意指所述基团被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：C1-C6烷基、C1-C6烯基、C1-C6炔基、C1-C6杂烷基、C3-C7碳环基(任选被卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基和C1-C6卤代烷氧基取代)、C3-C7-碳环基-C1-C6-烷基(任选被卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基和C1-C6卤代烷氧基取代)、5-10元杂环基(任选被卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基和C1-C6卤代烷氧基取代)、5-10元杂环基-C1-C6-烷基(任选被卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基和C1-C6卤代烷氧基取代)、芳基(任选被卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基和C1-C6卤代烷氧基取代)、芳基(C1-C6)烷基(任选被卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基和C1-C6卤代烷氧基取代)、5-10元杂芳基(任选被卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基和C1-C6卤代烷氧基取代)、5-10元杂芳基(C1-C6)烷基(任选被卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基和C1-C6卤代烷氧基取代)、卤素、氰基、羟基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基(C1-C6)烷基(即，醚)、芳氧基、氢硫基(巯基)、卤代(C1-C6)烷基(例如，–CF3)、卤代(C1-C6)烷氧基(例如，–OCF3)、C1-C6烷基硫基、芳基硫基、氨基、氨基(C1-C6)烷基、硝基、O-氨基甲酰基、N-氨基甲酰基、O-硫代氨基甲酰基、N-硫代氨基甲酰基、C-酰胺基、N-酰胺基、S-磺酰胺基、N-磺酰胺基、C-羧基、O-羧基、酰基、氰氧基、异氰氧基、氰硫基、异氰硫基、亚磺酰基、磺酰基和氧基(＝O)。在基团被描述为“任选取代的”的情况下，所述基团可被上述取代基取代。
在一些实施方案中，取代的基团被一个或多个单独和独立地选自C1-C4烷基、氨基、羟基和卤素的取代基所取代。
应当理解，根据上下文，一些自由基命名规范可包括单价自由基或二价自由基。例如，在取代基需要两个与分子的剩余部分的连接点的情况下，应当理解取代基为二价自由基。例如，需要两个连接点的指定为烷基的取代基包括诸如–CH2–、–CH2CH2–、–CH2CH(CH3)CH2–等的二价自由基。其他自由基命名规范明确地规定自由基为诸如“亚烷基”或“亚烯基”的二价自由基。
如本文使用的，“亚烷基”是指仅包含通过两个连接点与分子的剩余部分连接的碳和氢的支链或直链链完全饱和的二价自由基化学基团(即，烷二基(alkanediyl))。亚烷基可具有1至20个碳原子，但本定义还包括其中未指定数值范围的术语亚烷基的存在。亚烷基还可为具有1至9个碳原子的中等尺寸亚烷基。亚烷基还可为具有1至4个碳原子的低级亚烷基。亚烷基可指定为“C1-4亚烷基”或类似指定。仅举例而言，“C1-4亚烷基”表示亚烷基链中有一至四个碳原子，即，亚烷基链选自亚甲基、亚乙基、乙-1,1-二基、亚丙基、丙-1,1-二基、丙-2,2-二基、1-甲基-亚乙基、亚丁基、丁-1,1-二基、丁-2,2-二基、2-甲基-丙-1,1-二基、1-甲基-亚丙基、2-甲基-亚丙基、1,1-二甲基-亚乙基、1,2-二甲基-亚乙基和1-乙基-亚乙基。
如本文使用的，“亚烯基”是指仅包含碳和氢并且包含至少一个通过两个连接点与分子的剩余部分连接的碳-碳双键的直链或支链二价自由基化学基团。亚烯基可具有2至20个碳原子，但本定义还包括其中未指定数值范围的术语亚烯基的存在。亚烯基还可为具有2至9个碳原子的中等尺寸亚烯基。亚烯基还可为具有2至4个碳原子的低级亚烯基。亚烯基可指定为“C2-4亚烯基”或类似指定。仅举例而言，“C2-4亚烯基”表示亚烯基链中有两至四个碳原子，即，亚烯基链选自乙亚烯基、乙烯-1,1-二基、亚丙烯基、丙烯-1,1-二基、丙-2-烯-1,1-二基、1-甲基-乙亚烯基、丁-1-亚烯基、丁-2-亚烯基、丁-1,3-二亚烯基、丁烯-1,1-二基、丁-1,3-二烯-1,1-二基、丁-2-烯-1,1-二基、丁-3-烯-1,1-二基、1-甲基-丙-2-烯-1,1-二基、2-甲基-丙-2-烯-1,1-二基、1-乙基-乙亚烯基、1,2-二甲基-乙亚烯基、1-甲基-亚丙烯基、2-甲基-亚丙烯基、3-甲基-亚丙烯基、2-甲基-丙烯-1,1-二基和2,2-二甲基-乙烯-1,1-二基。
术语“试剂”或“测试试剂”包含任何物质、分子、元素、化合物、实体或其组合。它包括但不限于例如，蛋白质、多肽、肽或模拟物、有机小分子、多糖、多核苷酸等。它可为天然产品、合成化合物或化学化合物或两种或多种物质的组合。除非另外规定，术语“试剂”、“物质”和“化合物”在本文可交换使用。
术语“类似物”在本文用于是指与参照分子结构类似但通过使用替代取代基替换参照分子的特定取代基以定向和控制方式修饰其的分子。与参照分子相比，本领域技术人员可预计类似物表现出相同的、相似的或改进的效用。合成和筛选类似物以识别具有改进特征的已知化合物的变体(例如靶标分子更高的结合亲合力)是药物化学熟知的方法。
术语“哺乳动物”以它的常见生物学含义使用。因此，它具体包括但不限于灵长类，包括类人猿(黑猩猩、猿、猴子)和人、牛、马、羊、山羊、猪、兔子、狗、猫、大鼠和小鼠但还包括许多其他物种。
术语“微生物感染”是指宿主生物体被致病微生物侵袭，不论生物体是脊椎动物、无脊椎动物、鱼、植物、鸟或哺乳动物。这包括通常存在于哺乳动物或其他生物体的身体中或在其上的微生物的过度生长。更通常地，微生物感染可为其中微生物种群的存在损害宿主哺乳动物的任何情况。因此，当过多数量的微生物种群存在于哺乳动物体内或体表时或当微生物种群的存在的影响是损害哺乳动物的细胞或其他组织时，哺乳动物“遭受”微生物感染。具体地，本说明书适用于细菌感染。注意优选实施方案的化合物还适用于处理微生物生长或细胞培养基或其他介质的污染，或无生命表面或物体，并且本文绝非将优选实施方案仅限于治疗高等生物体，除了当权利要求明确如此规定时。
术语“药物可接受的载体”或“药物可接受的赋形剂”包括任何和所有溶剂、分散介质、包衣、抗细菌剂和抗真菌剂、等渗和吸收延迟剂等。这种介质和试剂用于药物活性物质是本领域熟知的。除非任何常规介质或试剂与活性成分不相容，本发明涵盖其于治疗组合物中的用途。此外，可包含诸如本领域通常使用的各种佐剂。在药物组合物中包含各种成分的注意事项在例如，Gilman等人，(编辑)(1990)；Goodman和Gilman的：The Pharmacological Basis of Therapeutics(治疗的药理学基础)，第8版，Pergamon Press中描述，其以其整体通过引用并入本文。药物可接受的赋形剂可为单糖或单糖衍生物。
如本文使用的“个体”，是指人或非人哺乳动物，例如，狗、猫、小鼠、大鼠、牛、羊、猪、山羊、非人灵长类或鸟，例如，鸡以及任何其他脊椎动物或无脊椎动物。
如本文使用的，“有效量”或“治疗有效量”是指在一定程度上缓解或减小疾病或疾病状态的一种或多种症状的发病可能性并且包括治愈疾病或疾病状态有效的治疗剂的量。“治愈”意指消除疾病或疾病状态的症状；然而，即使在获得治愈之后仍可存在一些长期或永久影响(例如大量组织损伤)。
如本文使用的，“治疗(Treat)、(treatment)或(treating)”是指为了预防和/或治疗目的给予药物组合物。术语“预防性治疗”是指治疗尚未显示疾病或疾病状态的症状但其易得或者另外处于特定疾病或疾病状态的风险的个体，借此治疗降低患者发展所述疾病或疾病状态的可能性。术语“治疗性治疗”是指给予已经患有疾病或疾病状态的个体投放治疗。
如本文使用的，“单糖”是指通式Cx(H2O)x的化学化合物，其中x为3至10。单糖的实例包括但不限于葡萄糖(右旋糖)、阿拉伯糖、甘露醇、果糖(左旋糖)和半乳糖。如本文使用的，“单糖衍生物”是指其中一个或多个–OH基团可被上述在“取代的”定义中描述的取代基所替换的单糖。在一些单糖衍生物中，单糖上的一个或多个–OH基团可被一个或多个–NH2或–NH-CH3基团替换。单糖衍生物的一个实例包括葡甲胺。单糖衍生物的其他实例可包括氨基醇。
如本文使用的，“电子等排体”是具有不同分子式但显示相同或相似性质的不同化合物。例如，四唑是羧酸的电子等排体，因为它模拟羧酸的性质，即使它们二者具有非常不同的分子式。四唑是羧酸的许多可能的等排取代之一。所涵盖的其他羧酸电子等排体包括-COOH、-SO3H、-SO2HNR9、-PO2(R9)2、-PO3(R9)2、-CONHNHSO2R9、-COHNSO2R9和–CONR9CN。此外，羧酸电子等排体可包括包含处于任何化学稳定氧化态的CH2、O、S或N的任何组合的5-7元碳环或杂环，其中所述环结构的任何原子任选在一个或多个位置中被取代。下列结构为涵盖的碳环和杂环电子等排体的非限制性实例。所述环结构的原子可任选在一个或多个位置被R9取代。
还预计当将化学取代基添加至羧基电子等排体时，化合物保留羧基电子等排体的性质。预计当羧基电子等排体任选被一个或多个选自R9的部分取代时，则取代不能消除化合物的羧酸电子等排体性质。还预计，若一个或多个R9取代基将破坏化合物的羧酸电子等排体性质，则该取代基在碳环或杂环羧酸电子等排体上的布置将不容许位于一个或多个维持化合物的羧酸电子等排体性质或对于该等性质必不可少的原子处。还涵盖在本说明书中未具体例示或描述的其他羧酸电子等排体。
制备方法
本文公开的化合物可通过下文描述的方法，或通过这些方法的修改合成。修改方法的方式包括其中本领域技术人员已知的温度、溶剂、试剂等。通常，在本文公开的化合物的任何制备方法过程中，可能有必要和/或期望保护任何有关的分子上的敏感或反应性基团。这可通过诸如在Protective Groups in Organic Chemistry(有机化学中的保护基)(编辑J.F.W.McOmie,Plenum Press,1973)；和P.G.M.Green,T.W.Wutts,Protecting Groups in Organic Synthesis(有机合成中的保护基)(第3版)Wiley,New York(1999)中描述的那些的常规保护基团的方式实现，这二者以它们的整体通过引用并入本文。保护基可使用本领域已知的方法的后续方便阶段去除。用于合成可使用化合物的合成化学转换是本领域已知的并且包括例如在R.Larock,Comprehensive OrganicTransformations(综合有机转换),VCH Publishers,1989或L.Paquette编辑，Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis(有机合成试剂百科全书),John Wiley and Sons,1995中描述的那些，这二者以它们的整体通过引用并入本文。本文显示和描述的路线仅为例示性的并且不意图也不将它们理解为以无论任何方式限制权利要求的范围。本领域技术人员能够知道所公开的合成的修改并且能够基于本文公开的内容设计替代路线；所有这种修改和替代路线在权利要求的范围内。
在下列方案中，为了它们与必需的合成步骤的相容性以及与整个合成方案的引入和脱保护步骤的相容性选择氧原子的保护基团(P.G.M.Green，T.W.Wutts，Protecting Groups in Organic Synthesis(有机合成中的保护基)(第3版)Wiley,New York(1999))。对硼酸衍生物特定的保护基和/或立体导向基团的处理描述在硼酸化学的最近综述中：D.G.Hall(编辑),Boronic Acids.Preparation and Application in OrganicSynthesis and Medicine(硼酸。有机合成和医学中的硼酸酸的制备和应用),Wiley VCH(2005)和之前的综述：Matteson,D.S.(1988).Asymmetric synthesis with boronic esters(使用硼酸酯的不对称合成).Accounts of Chemical Research,21(8),294-300和Matteson,D.S.(1989).Tetrahedron,45(7),1859-1885)，其全部以它们的整体通过引用并入本文。后续的综述文章还描述了下面的合成方案中采用的用于紧挨硼酸酯的卤代次甲基官能度的立体选择性插入的方法。
除了标准的酸催化的脱保护之外，在本文公开的化合物的制备中也可以采用硼酸保护和/或立体导向基团使用氟化物(Yuen,A.K.L.,&Hutton,C.A.(2005).Tetrahedron Letters,46(46),7899-7903–以其整体通过引用并入)或高碘酸盐氧化(Coutts,S.J.,等，(1994).Tetrahedron Letters,35(29),5109-5112–以其整体通过引用并入)去除硼酸保护和/或立体导向基团方法的特殊方法。
在使用蒎烷二醇或其他二醇类手性助剂用于新的手性中心的立体专一性引入的策略中，硼酸中间体上的化学的较早阶段可在手性硼酸酯上进行或者备选地在较早阶段可使用非手性硼酸盐/硼酸酯中间体，随后在其中需要立体选择的步骤之前使用手性二醇酯交换。
通式I的化合物的合成
其中R为H的通式I的化合物(例如，通式Ia的化合物)可按照方案1中描述的从通式Ia-2的中间体制备，其可通过几种已知的α-氨基硼酸酯形成反应组装(Boronic Acids:Preparations and Applications inOrganic Synthesis,Medicine and Materials(硼酸：制备和在有机合成、医学和材料中的应用),D.G.Hall编辑，Wiley-VCH,Weinheim,2011，其以它的整体通过引用并入本文)。
方案1
这种其中X＝-N(TMS)2且R’和R”为烷基基团的通式Ia-2的中间体可通过之前描述的方法(PCT公开号WO09064414和WO10130708，其以它们的整体通过引用并入本文)制备。以交替顺序，其中X＝-N(TMS)2且R”为Boc且R’为叔丁基或者R’和R”作为异亚丙基一起被保护或者单独地或一起以环的形式作为任何其他基团被保护的通式Ia-2的化合物可从通式Ia-3的化合物通过以下方式制备：经由同素化以通过Matteson反应条件提供具有良好立体控制的氯亚甲基加成产物，随后使用六甲基二硅胺氮烷的立体专一性取代(PCT公开号WO0946098，其以它的整体通过引用并入本文)。可使用二溴甲烷与氯化合物类似地制备溴前体(J.Am.Chem.Soc.1990,112,3964-969，其以它的整体通过引用并入本文)。通式Ia-3的Matteson反应前体可通过蒎烷二醇二硼酸酯的钯介导的偶联从相应适当保护的苄醇(J.Am.Chem.Soc.2011,133,409-411，其以它的整体通过引用并入本文)或苄溴Ia-4(Tetrahedron Letters 2003,44,233-235；J.Am.Chem.Soc.,2010,132,11825-11827，其以它的整体通过引用并入本文)制备。通式Ia-3的化合物还可通过相应芳基硼酸酯通过与氯甲基阴离子反应的同素化制备(PCT公开号WO09064414，其以它的整体通过引用并入本文)。通式Ia-4的化合物可通过几种之前已知的方法(PCT公开号WO0458679，其以它的整体通过引用并入本文)，使用常规保护基，例如在Protective Groups in Organic Chemistry(有机化学中的保护基)(编辑J.F.W.McOmie,Plenum,1973)；和Protecting Groups in OrganicSynthesis(有机合成中的保护基)，P.G.M.Wutts,T.W.Green,Wiley,NewYork,1999)(二者以它们的整体通过引用并入本文)中描述的那些从市售水杨酸衍生物获得。可容易地将其中Y为甲基的通式Ia-4的化合物转化为用于硼化反应的相应苄基溴(Bioorg.Med.Chem.Lett.1999,9,34-346，其以它的整体通过引用并入本文)以提供Ia-3。
可使通式Ia-2的双-三甲基甲硅烷基酰胺与酰氯原位反应以直接产生通式Ia-1的类似物。Ia-1的这种类似物还可通过双-TMS胺与市售羧酸在典型的酰胺偶联条件下的偶联(例如，碳二亚胺或HATU偶联)制备(Tetrahedron,2005,61,10827-10852，其以它的整体通过引用并入本文)。多种取代硫代乙酸或乙醇酸或甘氨酸前体是市售的。这类前体还可通过文献中几种熟知的方法获得(J.Org.Chem.(2012),DOI:10.1021/jo302088t，其以它的整体通过引用并入本文)。
通式Ia-1的化合物的蒎烷酯和水杨酸保护基的同时脱保护可通过使用稀HCl加热获得，提供期望的通式Ia的化合物。该转化还可通过使用BCl3或BBr3处理实现(PCT公开号WO09064414，其以它的整体通过引用并入本文)。备选地，脱保护可在稀酸的存在下通过与异丁基硼酸的酯交换(PCT公开号WO09064413，其以它的整体通过引用并入本文)或通过其他已知方法(J.Org.Chem.(2010),75,468-471，其以它的整体通过引用并入本文)完成。
在备选的方法中，其中X为NH2.HCl的通式Ia-2的化合物可通过硼与碳杂原子双键的不对称加成制备，能实现对映异构体纯的N-亚磺酰基-α-氨基硼酸酯衍生物的制备。这种转化从适当保护的N-亚磺酰基亚胺(Ia-5)使用Cu/配体催化剂体系，随后使用温和酸处理完成(J.Am.Chem.Soc.(2008),130,6910–6911，其以它的整体通过引用并入本文)。通式Ia-5的对映异构体纯的N-亚磺酰基亚胺可通过适当保护的苯基乙醛中间体(Ia-6)和对映异构体纯的叔丁基磺酰基胺的缩合制备(Chem.Rev.2010,110,3600-3740，其以它的整体通过引用并入本文)。
通式Ia-6的苯基乙醛衍生物可从市售水杨酸酯的烯丙基醚的Claisen重排，随后烯丙基的氧化裂解制备(J.Med.Chem.1995,38,3094-3105,其以它的整体通过引用并入本文)。通式Ia-6的这种中间体还可通过乙烯基取代的水杨酸酯的Wacker氧化制备(Org.Lett.2012,14,3237-3239，其以它的整体通过引用并入本文)。保护基可单独地用于苯酚和酸或与上述许多可用选择一起使用。
用于制备通式Ia的化合物的一种示例性但非限制性的一般合成方案在下面方案1a中示出。对于通式I-1的起始化合物，Y可为-OH、卤素、-C1-10烷基、-C1-10烷基-OH、-C1-10烷基-卤素，R1A可为氢或C1-10烷基且R2A可为氢或C1-10烷基。通式I-1的化合物可首先使用TFA和TFAA，然后使用双(频哪醇基)二硼处理以形成通式I-3的频哪醇硼酸酯化合物。然后，使通式I-3的化合物与蒎烷二醇反应以产生通式I-4的蒎烷二醇甲基硼酸酯化合物。通式I-4的化合物经历同素化以产生通式I-5的化合物，然后其经历另一个同素化反应以提供通式I-6的氯乙烯产物。通式I-6的化合物与双-TMS胺反应以形成通式I-7的双-三甲基甲硅烷基胺。然后，可使不同类型的硫代乙酸、乙醇酸或甘氨酸前体与通式I-7的化合物反应以形成通式I-8的酰胺。然后通式I-8的化合物经历蒎烷酯和水杨酸保护基的脱保护以提供通式Ia的化合物。
方案1a
备选地，通式Ia的化合物还可通过使用下面例示的一般合成方案1b制备。通式I-2的起始化合物可按照上面在方案1a中描述的步骤通过添加保护基至水杨酸酯衍生物化合物制备。通式I-2的化合物可使用乙烯基三氟硼酸盐处理以形成通式I-9的乙烯基苯基化合物。然后，通式I-9的化合物经历反应以形成通式I-10的苯基乙醛衍生物。然后，使通式I-10的化合物与(R)-叔丁基磺酰胺反应以提供通式I-11的N-亚磺酰基亚胺化合物。通式I-11的化合物经历硼加成以形成通式I-12的频哪醇硼酸酯化合物。通式I-12的化合物可与酸反应以去除叔丁基亚磺基。然后，可使不同类型的硫代乙酸、乙醇酸或甘氨酸前体与通式I-13的化合物反应以形成通式I-14的酰胺。通式I-14的酰胺可与蒎烷二醇反应以产生通式I-8的蒎烷二醇甲基硼酸酯化合物。然后，通式I-8的化合物可经历蒎烷酯和水杨酸保护基的脱保护以产生通式Ia的化合物。
方案1b
前药的合成
其中R为前药部分的通式I的化合物可通过不同羧酸前药的许多已知方法合成(Prodrugs:Challenges and Rewards(前药：挑战和收益),V.J.Stella等编辑，Springer,New York,2007，其以它的整体通过引用并入本文)。这些前药包括但不限于取代的或未取代的烷基酯、(酰氧基)烷基酯(Synthesis(合成)2012,44,207，其以它的整体通过引用并入本文)，[(烷氧基羰基)氧基]甲酯(PCT公开号WO10097675，其以它的整体通过引用并入本文)，或(氧基二氧杂环戊烯基)甲酯(J.Med.Chem.1996,39,323-338，其以它的整体通过引用并入本文)。这类前药可通过使用酸或在中性条件下在醇(ROH)的存在下处理(例如，碳二亚胺偶联)或通过以下方式从其中R＝H的通式I的化合物制备：使用RX在合适的碱的存在下的碱催化酯化，其中X为离去基团。
制备前药的一种示例性但非限制性一般合成方案在下面方案2a中示出。可使其中R为氢的通式Ia的硼酸与氯/溴-取代的前药部分反应以形成通式Ib的前药。前药部分RIb的实例可为-C1-9烷基、-CR1R2OC(O)C1-9烷基、-CR1R2OC(O)OC1-9烷基和
方案2a
备选地，通式I的化合物还可用于前药的引入(方案2b)。这种羧酸(VIII)可通过OR’的选择性脱保护从通式Ia-1的化合物制备。还可将前药基团在其中R’为R的通式Ia-4或Ia-6的化合物中按顺序预先引入。其中将前药引入至较早的中间体的这种顺序仅当酯在最终的去除苯酚保护基和硼酸酯的脱保护条件下稳定时是可行的。
方案2b
给药和药物组合物
将化合物以治疗有效剂量给药。尽管针对本文描述的化合物的人剂量水平仍有待最佳化，但通常，每日剂量可为约0.25mg/kg体重至约120mg/kg体重以上、约0.5mg/kg以下至约70mg/kg、约1.0mg/kg至约50mg/kg体重、或约1.5mg/kg至约10mg/kg体重。因此，为了对于70kg的人给药，剂量范围为每天约17mg至每天约8000mg、每天约35mg以下至每天约7000mg以上、每天约70mg至每天约6000mg、每天约100mg至每天约5000mg、或每天约200mg至每天约3000mg。当然，所给药的活性化合物的量依赖受治疗的个体和疾病状态、痛苦的严重程度、给药方式和时间表以及处方医生的判断。
本文公开的化合物或其药物可接受的盐的给药可通过发挥类似效用的试剂的任何可接受的给药方式，包括但不限于，口服、皮下、静脉内、鼻内、局部、经皮、腹膜内、肌内、肺内、阴道、直肠或眼内。口服和肠胃外给药通常用于治疗作为优选实施方案的主题的适应证。
可将上述使用的化合物配制成用于治疗这些疾病状态的药物组合物。使用诸如在以它的整体通过引用并入的Remington's The Scienceand Practice of Pharmacy(雷明顿的药学科学和实践)，第21版，Lippincott Williams & Wilkins(2005)中公开的那些标准药物制剂技术。因此，一些实施方案包括药物组合物，其包含：(a)安全和治疗有效量的本文描述的化合物(包括其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、多晶型及溶剂化物)，或其药物可接受的盐；和(b)药物可接受的载体、稀释剂、赋形剂或其组合。
除了上述可用的所选化合物之外，一些实施方案包括包含药物可接受的载体的组合物。术语“药物可接受的载体”或“药物可接受的赋形剂”包括任何和所有溶剂、分散介质、包衣、抗细菌剂和抗真菌剂、等渗和吸收延迟剂等。用于药物活性物质的这种介质和试剂是本领域公知的。除非任何常规介质或试剂与活性成分不相容，它在治疗组合物中的使用是预期的。此外，可包含诸如本领域通常使用的各种佐剂。在药物组合物中包含各种成分的注意事项描述在例如，Gilman等，(编辑)(1990)；Goodman and Gilman’s:The Pharmacological Basis ofTherapeutics(Goodman和Gilman的：治疗的药理学基础)，第8版，Pergamon Press中，其以它的整体通过引用并入本文。
可充当药物可接受的载体或其组分的物质的一些实例为糖类，诸如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，诸如玉米淀粉和土豆淀粉；纤维素及其衍生物，诸如羧基甲基纤维素钠、乙基纤维素和甲基纤维素；粉末状黄芪胶；麦芽；明胶；滑石；固体润滑剂，诸如硬脂酸和硬脂酸镁；硫酸钙；植物油，诸如花生油、棉籽油、芝麻油、橄榄油、玉米油和可可油；多元醇，诸如丙二醇、丙三醇、山梨醇、甘露醇和聚乙二醇；海藻酸；乳化剂，诸如TWEENS；润湿剂，如十二烷基硫酸钠；着色剂；调味剂；压片剂、稳定剂；抗氧化剂；防腐剂；无热原水；等渗盐水；和磷酸盐缓冲溶液。
要与主题化合物结合使用的药物可接受的载体的选择基本上通过要将所述化合物给药的方式决定。
优选以单位剂型提供本文描述的组合物。如本文使用的，“单位剂型”为根据良好的医学实践，包含适于以单一剂量给药至动物，优选哺乳动物对象的量的化合物的组合物。然而，单一或单位剂型的制备并不意味剂型每天给药一次或每个疗程给药一次。预期这种剂型每天给药一次、两次、三次或更多次并且可在一段时间内(例如，约30分钟至约2-6小时)作为输入液给药，或作为连续输入液给药，并且可在疗程期间给药多于一次，尽管并不特别地排除单一给药。技术人员知道制剂并不具体地考虑到整个疗程，并且这种决定留给治疗而非制剂领域的技术人员做出。
上述可用组合物可为用于多种给药途径的任何多种合适的形式，例如，用于口服、鼻、直肠、局部(包括经皮)、眼、脑内、颅内、鞘内、动脉内、静脉内、肌内或其他肠胃外给药途径。技术人员理解口服和鼻组合物包括通过吸入给药并且使用可使用方法制备的组合物。依赖期望的特殊给药途径，可使用许多本领域公知的药物可接受的载体。药物可接受的载体包括例如，固体或液体填充剂、稀释剂、助溶剂、表面活性剂和封装物质。可包含任选的药物活性物质，其基本上不干扰化合物的抑制活性。与所述化合物一同使用的载体的量足以提供用于给药每单位剂量的所述化合物的物质的实际量。用于制备可用于本文描述的方法的剂型的技术和组合物在下列参考文献中描述，其全部通过引用并入本文：Modern Pharmaceutics(现代制药学)，第4版，第9和10章(Banker & Rhodes,编辑,2002)；Lieberman等，Pharmaceutical Dosage Forms:Tablets(药物剂型：片剂)(1989)；和Ansel,Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms(药物剂型简介)第8版(2004)。
可使用各种口服剂型，包括这种固体形式，如片剂、胶囊、颗粒剂和整装粉剂。片剂可为压制片、模印片、肠溶包衣片、糖包衣片、薄膜包衣片或多重压缩片，其包含合适的粘合剂、润滑剂、稀释剂、崩解剂、着色剂、调味剂、流动诱导剂和熔化剂。液体口服剂型包括水溶液剂、乳状剂、悬液剂、溶液剂和/或由非泡腾颗粒复原的悬液剂和由泡腾颗粒复原的泡腾制剂，其包含合适的溶剂、防腐剂、乳化剂、悬浮剂、稀释剂、甜味剂、熔化剂、着色剂和调味剂。
适于制备用于口服给药的单位剂型的药物可接受的载体是本领域公知的。片剂通常包含常规药物相容的佐剂如惰性稀释剂，诸如碳酸钙、碳酸钠、甘露醇、乳糖和纤维素；粘合剂，诸如淀粉、明胶和蔗糖；崩解剂，诸如淀粉、海藻酸和交联羧甲纤维素；润滑剂，诸如硬脂酸镁、硬脂酸和滑石。助流剂诸如二氧化硅可用于改善粉末混合物的流动性质。可为了外观添加着色剂，诸如FD&C染料。甜味剂和调味剂，诸如阿斯巴甜、糖精、薄荷醇、薄荷和水果调味剂是用于咀嚼片剂的可用佐剂。胶囊剂通常包含一种或多种上述公开的固体稀释剂。载体组分的选择依赖不是关键性的次要考虑，如味道、成本和保质期，并且可由本领域技术人员容易地进行。
口服组合物还包括液体溶液剂、乳状剂、悬液剂等。适于制备这种组合物的药物可接受的载体是本领域公知的。用于糖浆剂、酏剂、乳状剂和悬液剂的载体的典型组分包括乙醇、丙三醇、丙二醇、聚乙二醇、液体蔗糖、山梨醇和水。对于悬液剂，典型的悬浮剂包括甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、AVICEL RC-591、黄芪胶和海藻酸钠；典型的润湿剂包括卵磷脂和聚山梨醇酯80；且典型的防腐剂包括对羟基苯甲酸甲酯和苯甲酸钠。口服液体组合物还可包含一种或多种组分，诸如上述公开的甜味剂、调味剂和着色剂。
还可通过常规方法将这种组合物包衣，通常使用pH或时间依赖性包衣使得主题化合物在邻近期望的局部应用的胃肠道中释放，或以多次释放以延长期望的作用。这种剂型通常包括但不限于以下各项中的一种或多种：醋酸邻苯二甲酸纤维素、聚乙烯乙酸酯邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、乙基纤维素、丙烯酸树脂包衣、蜡类和虫胶。
本文描述的组合物可任选包含其他药物活性物。
可用于获得主题化合物的全身递送的其他组合物包括舌下、含服和鼻剂型。这种组合物通常包含以下各项中的一种或多种：可溶填充剂物质，诸如蔗糖、山梨醇和甘露醇；以及粘合剂，诸如阿拉伯胶、微晶纤维素、羧甲基纤维素和羟丙基甲基纤维素。还可包含上述公开的助流剂、润滑剂、甜味剂、着色剂、抗氧化剂和调味剂。
配制用于局部眼用的液体组合物以使得可将其局部给药至眼睛的方式配制。应尽可能最大化舒适性，尽管有时配制注意事项(例如，药物稳定性)可能使得低于最佳舒适性成为必须。在不能将舒适性最大化的情况下，应配制液体使得液体用于局部眼使用对于患者是可耐受的。此外，应将眼可接受的液体包装用于单次使用，或者包含防腐剂以防止多次使用的污染。
对于眼应用，常使用生理盐水溶液作为主要介质配制溶液或药物。应优选使用合适的缓冲体系将眼溶液保持在舒适的pH下。制剂还可包含常规的、药物可接受的防腐剂、稳定剂和表面活性剂。
可用于本文公开的药物组合物的防腐剂包括但不限于苯扎氯铵、PHMB、三氯叔丁醇、硫柳汞、醋酸苯汞和硝酸苯汞。可用的表面活性剂为例如，Tween 80。同样地，各种有用的辅药可用于本文公开的眼制剂。这些辅药包括但不限于，聚乙烯醇、聚维酮、羟丙基甲基纤维素、泊洛沙姆、羧甲基纤维素、羟乙基纤维素和纯净水。
可根据需要或方便添加张力调节剂。它们包括但不限于盐，特别是氯化钠、氯化钾、甘露醇和甘油，或者任何其他合适的眼可接受的张力调节剂。
可使用各种缓冲剂和用于调节pH的方法，条件是所产生的制剂是眼可接受的。对于许多组合物，pH为4至9。因此，缓冲剂包括醋酸盐缓冲剂、柠檬酸盐缓冲剂、磷酸盐缓冲剂和硼酸盐缓冲剂。可以按需要使用酸或碱调节这些制剂的pH。
在类似的血管中，眼可接受的抗氧化剂包括但不限于焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠、乙酰半胱氨酸、丁羟茴醚和丁羟甲苯。
可包含在眼制剂中的其他赋形剂组分为螯合剂。可用的螯合剂为依地酸二钠，尽管还可使用其他螯合剂代替它或与它结合。
对于局部使用，使用包含本文公开的化合物的乳膏剂、软膏剂、凝胶剂、溶液剂或悬液剂等。局部制剂通常可包括药物载体、共溶剂、乳化剂、渗透促进剂、防腐剂体系和软化剂。
对于静脉内给药，可将本文描述的化合物和组合物溶解或分散在药物可接受的稀释剂中，例如盐水或葡萄糖溶液。可包含合适的赋形剂以获得期望的pH，包括但不限于NaOH、碳酸钠、乙酸钠、HCl和柠檬酸。在不同的实施方案中，最终组合物的pH为2至8，或优选地为4至7。抗氧化剂赋形剂可包括亚硫酸氢钠、丙酮亚硫酸氢钠、甲醛钠、次硫酸盐、硫脲和EDTA。在最终静脉内组合物中发现的合适的赋形剂的其他非限制性实例可包括磷酸钠或钾、柠檬酸、酒石酸、明胶和碳水水合物，诸如葡萄糖、甘露醇和葡聚糖。其他可接受的赋形剂描述在Powell等，Compendium of Excipients for ParenteralFormulations(用于肠胃外制剂的赋形剂概略),PDA J Pharm Sci andTech 1998,52238-311和Nema等，Excipients and Their Role inApproved Injectable Products:Current Usage and Future Directions(赋形剂和它们在批准可注射产品中的作用：目前使用和未来发展方向),PDA J Pharm Sci and Tech 2011,65287-332中，其二者以它们的整体通过引用并入。还可包含抗菌剂以获得抑菌或抑真菌溶液，包括但不限于硝酸苯汞、硫柳汞、苄索氯铵、苯扎氯铵、苯酚、甲酚和三氯叔丁醇。
可以将用于静脉内给药的组合物以一种或多种固体形式提供给医疗护理提供者，所述固体形式在即将给药之前使用合适的稀释剂诸如无菌水、盐水或葡萄糖的水溶液的复原。在其他实施方案中，可以将组合物以准备好用于肠胃外给药的溶液形式提供。在其他实施方案中，将组合物以在给药前进一步稀释的溶液形式提供。在包括给药本文描述的化合物和其他试剂的组合的实施方案中，可以将组合物作为混合物提供给医疗护理提供者，或者医疗护理提供者可在给药之前将两种试剂混合，或者可将两种试剂分别给药。
本文描述的活性化合物的实际剂量依赖具体的化合物和所治疗的疾病状态；合适剂量的选择在本领域技术人员的知识范围内。
本文描述的一些硼酸衍生物可形成低聚体，诸如二聚体、三聚体或四聚体。为了防止硼酸衍生物形成这种低聚体，一些实施方案包括药物组合物，其中包含防止或限制低聚体的形成的赋形剂。赋形剂可为单糖或单糖衍生物。在一个实施方案中，单糖或单糖衍生物为葡甲胺。其他赋形剂包括但不限于乙醇胺、二乙醇胺、三(羟基甲基)氨基甲烷(Tris)、L-赖氨酸和吡啶-2-甲醇。
本文描述的一些实施方案涉及在单糖或单糖衍生物和本文描述的通式(III)的化合物之间形成的化学复合物。在一些实施方案中，两组分之间的相互作用帮助增加通式(III)的化合物的稳定性和/或溶解度。
更通常地，在一些实施方案中，单糖或单糖衍生物可与包含硼酸酯部分的任何化合物形成化学复合物。在一些实施方案中，包含硼酸酯部分的化合物可为本文描述的硼酸衍生物，诸如本文描述的通式(III)的化合物。在其他实施方案中，包含硼酸酯部分的化合物可为任何其他包含硼酸酯的化合物，例如，已知的包含硼酸酯的药用试剂。在一些其他实施方案中，用于形成稳定复合物的单糖或单糖衍生物可为葡甲胺。
在一些实施方案中，在药物组合物中包含葡甲胺防止或减少低聚体在药物给药期望的pH范围下的形成。在一些实施方案中，组合物的pH可为约5至约9、约6至8、约6至约7.5、约7.1至约7.3或约7.1至约7.2。在一些实施方案中，组合物的pH可为约7.0-7.3。在一些实施方案中，组合物的pH可为约6.5、6.6、6.7、6.8、6.9、7.0、7.1、7.2、7.3、7.4、7.5、7.6、7.7和7.8。在一些实施方案中，组合物的pH可为约7.1。在一些实施方案中，组合物的pH可为约7.2。
以单体形式存在的硼酸衍生物的量可依赖溶液的pH、所包含的防止低聚体的赋形剂和组合物中的赋形剂的量变化。在一些实施方案中，基于组合物中的硼酸衍生物的总量，单体形式的百分比可大于85％、大于88％、大于90％、大于92％、大于95％、大于97％重量比。在一些实施方案中，基于组合物中的硼酸衍生物的总量，单体形式的百分比可大于96％重量比。在一些实施方案中，基于组合物中的硼酸衍生物的总量，单体形式的百分比可大于97％重量比。
治疗方法
本发明的一些实施方案包括使用本文描述的化合物和包含所述化合物的组合物治疗细菌感染的方法。一些方法包括将本文描述的化合物、组合物、药物组合物给药至需要其的对象。在一些实施方案中，该对象可为动物，例如，哺乳动物(包括人)。在一些实施方案中，细菌感染包括本文描述的细菌。如从前述中理解的，治疗细菌感染的方法包括预防处于其风险的对象中的细菌感染的方法。
在一些实施方案中，所述对象为人。
其他实施方案包括将化合物的组合给药至需要其的对象。组合可包括本文描述的化合物、组合物、药物组合物与另外的药物。
一些实施方案包括将本文描述的化合物、组合物和/或药物组合物与另外的药物共同给药。“共同给药”意指可在患者的血流中同时发现两种或多种试剂，不论实际何时或如何将他们给药。在一个实施方案中，将试剂同时给药。在一个这种实施方案中，通过在单一剂型中组合试剂完成联合给药。在另一实施方案中，将试剂相继给药。在一个实施方案中，将试剂通过相同途径诸如口服给药。在另一实施方案中，将试剂通过不同途径给药，诸如将一种通过口服给药将另一种通过静脉内给药。
另外的药物的实例包括抗菌剂、抗真菌剂、抗病毒剂、抗炎剂和抗过敏剂。
优选实施方案包括本文描述的化合物、组合物或药物组合物与抗菌剂诸如β-内酰胺的组合。这类β-内酰胺的实例包括阿莫西林、氨苄西林(例如，匹氨西林、海他西林、巴氨西林、美坦西林、酞氨西林)、依匹西林、羧苄西林(卡茚西林)、替卡西林、替莫西林、阿洛西林、哌拉西林、美洛西林、美西林(匹美西林)、磺苄西林、青霉素G、氯甲西林、苄星青霉素、普鲁卡因青霉素、阿度西林、培那西林、青霉素V、丙匹西林、苄星青霉素V、非奈西林、氯唑西林(例如，双氯西林、氟氯西林)、苯唑西林、甲氧西林、萘夫西林、法罗培南、比阿培南、多利培南、厄他培南、亚胺培南、美罗培南、帕尼培南、头孢唑林、头孢乙腈、头孢羟氨苄、头孢氨苄、头孢来星、头孢洛宁、头孢噻啶、头孢噻吩、头孢匹林、头孢曲嗪、头孢西酮、头孢氮氟、头孢拉定、头孢沙定、头孢替唑、头孢克洛、头孢孟多、头孢米诺、头孢尼西、头孢雷特、头孢替安、头孢丙烯、头孢拉宗、头孢呋辛、头孢唑南、头孢西丁、头孢替坦、头孢美唑,氯碳头孢、头孢克肟、头孢他啶、头孢曲松、头孢卡品、头孢达肟、头孢地尼、头孢托仑、头孢他美、头孢甲肟、头孢地嗪、头孢哌酮、头孢噻肟、头孢咪唑、头孢匹胺、头孢泊肟、头孢磺啶、头孢特仑、头孢布烯、头孢噻啉、头孢唑肟、氟氧头孢、拉氧头孢、头孢吡肟、头孢唑兰、头孢匹罗、头孢喹肟、头孢吡普、头孢洛林、头孢噻呋、头孢喹肟、头孢维星、氨曲南、替吉莫南和卡卢莫南、CXA-101、RWJ-54428、MC-04,546、ME1036、RWJ-442831、RWJ-333441或RWJ-333442。
优选实施方案包括β-内酰胺，诸如头孢他啶、比阿培南、多利培南、厄他培南、亚胺培南、美洛培南和帕尼培南。
另外的优选实施方案包括β-内酰胺，诸如氨曲南、替吉莫南、BAL30072、SYN 2416和卡卢莫南。
这种β-内酰胺的另外的实例包括青霉素、头孢菌素、碳青霉烯、单酰胺菌素、桥接单酰胺菌素或其组合，其中青霉素为苄星青霉素、苄基青霉素、青霉素V、普鲁卡因青霉素、苯唑西林、甲氧西林、双氯西林、氟氯西林、替莫西林、阿莫西林、氨苄西林、克拉维酸、阿洛西林、羧苄西林、替卡西林、美洛西林、哌拉西林、阿帕西林、海他西林、巴氨西林、磺苄西林、mecicilam、吡呋阿德诺霉素(pivmecillinam)、环己西林、talapicillin、阿扑西林、氯唑西林、萘夫西林、匹氨西林或其组合。
在一些实施方案中，头孢菌素可为头孢噻吩、头孢噻啶、头孢克洛、头孢羟氨苄、头孢孟多、头孢唑林、头孢氨苄、头孢拉定、头孢唑肟、头孢西丁、头孢塞曲、头孢替安、头孢噻肟、头孢磺啶、头孢哌酮、头孢唑肟、头孢甲肟、头孢美唑、头孢来星、头孢尼西、头孢地嗪、头孢匹罗、头孢他啶、头孢曲松、头孢匹胺、头孢拉宗、头孢唑兰、头孢吡肟、头孢噻利、头孢瑞南、头孢唑南、头孢咪唑、头孢克定、头孢克肟、头孢布烯、头孢地尼、头孢泊肟新酯、头孢泊肟酯、头孢特仑新戊酯、头孢他美酯、头孢卡品、头孢妥仑匹酯、头孢呋辛、头孢呋辛酯、loracarbacef、拉氧头孢或其组合。
在一些实施方案中，头孢菌素可为抗-MRSA头孢菌素。
在一些实施方案中，抗-MRSA头孢菌素为头孢比罗、头孢洛林或其组合。
在一些实施方案中，碳青霉烯为亚胺培南、美洛培南、厄他培南、法罗培南、多利培南、比阿培南、帕尼培南或其组合。
在一些实施方案中，碳青霉烯为抗-MRSA碳青霉烯。
在一些实施方案中，抗-MRSA碳青霉烯为PZ601或ME1036。
一些实施方案包括本文描述的化合物、组合物和/或药物组合物与另外的试剂的组合，其中所述另外的试剂包括单酰胺菌素。单酰胺菌素的实例包括氨曲南、替吉莫南、诺卡杀菌素A、卡卢莫南和烟草野火毒素(tabtoxin)。在一些这种实施方案中，化合物、组合物和/或药物组合物包括A、C或D类β-内酰胺酶抑制剂。一些实施方案包括将本文描述的化合物、组合物或药物组合物与一种或多种另外的试剂共同给药。
一些实施方案包括本文描述的化合物、组合物和/或药物组合物与另外的试剂的组合，其中所述另外的试剂包括B类β内酰胺酶抑制剂。B类β内酰胺酶抑制剂的实例包括ME1071(Yoshikazu Ishii等，“InVitro Potentiation of Carbapenems with ME1071,a NovelMetallo-β-Lactamase Inhibitor,against Metallo-β-lactamase ProducingPseudomonas aeruginosa Clinical Isolates(碳青霉烯类用ME1071的体外增强，抗产生绿脓假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)临床分离物的金属-β-内酰胺酶的新金属-β-内酰胺酶抑制剂)”，Antimicrob.AgentsChemother.doi:10.1128/AAC.01397-09(2010年7月))。一些实施方案包括将本文描述的化合物、组合物或药物组合物与一种或多种另外的试剂共同给药。
一些实施方案包括本文描述的化合物、组合物和/或药物组合物与另外的试剂的组合，其中所述另外的试剂包括一种或多种试剂，所述试剂包含A、B、C或D类β内酰胺酶抑制剂。一些实施方案包括将本文描述的化合物、组合物或药物组合物与一种或多种另外的试剂共同给药。
适应证
本文描述的化合物和包含所述化合物的组合物可用于治疗细菌感染。可使用本文描述的化合物、组合物和方法治疗的细菌感染可以包括广谱的细菌。示例性生物体包括革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌、需氧和厌氧菌，例如葡萄球菌属(Staphylococcus)、乳杆菌属(Lactobacillus)、链球菌属(Streptococcus)、八叠球菌属(Sarcina)、埃希氏菌属(Escherichia)、肠杆菌属(Enterobacter)、克雷伯菌属(Klebsiella)、假单胞菌属(Pseudomonas)、不动杆菌属(Acinetobacter)、分支杆菌属(Mycobacterium)、变形杆菌属(Proteus)、弯曲杆菌属(Campylobacter)、柠檬酸杆菌属(Citrobacter)、奈瑟氏菌属(Nisseria)、枯草杆菌属(Baccillus)、拟杆菌属(Bacteroides)、消化球菌属(Peptococcus)、梭菌属(Clostridium)、沙门氏菌属(Salmonella)、志贺氏菌属(Shigella)、沙雷氏菌属(Serratia)、嗜血菌属(Haemophilus)、布鲁杆菌属(Brucella)和其他生物体。
细菌感染的更多实例包括绿脓假单胞菌(Pseudomonasaeruginosa)、荧光假单胞菌(Pseudomonas fluorescens)、食酸假单胞菌(Pseudomonas acidovorans)、产碱假单胞菌(Pseudomonasalcaligenes)、恶臭假单胞菌(Pseudomonas putida)、嗜麦芽寡养单胞菌(Stenotrophomonas maltophilia)、洋葱伯克霍尔德菌(Burkholderiacepacia)、嗜水气单胞菌(Aeromonas hydrophilia)、大肠杆菌(Escherichia coli)、弗氏柠檬酸杆菌(Citrobacter freundii)、鼠伤寒沙门氏菌(Salmonella typhimurium)、伤寒沙门氏菌(Salmonella typhi)、副伤寒沙门氏菌(Salmonella paratyphi)、肠炎沙门氏菌(Salmonellaenteritidis)、痢疾志贺氏菌(Shigella dysenteriae)、弗氏志贺菌(Shigellaflexneri)、索氏志贺氏菌(Shigella sonnei)、阴沟肠杆菌(Enterobactercloacae)、产气肠杆菌(Enterobacter aerogenes)、肺炎克雷伯菌(Klebsiella pneumoniae)、产酸克雷伯菌(Klebsiella oxytoca)、粘质沙雷氏菌(Serratia marcescens)、土拉弗朗西斯菌(Francisella tularensis)、摩氏摩根菌(Morganella morganii)、奇异变形杆菌(Proteus mirabilis)、普通变形杆菌(Proteus vulgaris)、产碱普罗威登菌(Providenciaalcalifaciens)、雷氏普罗威登菌(Providencia rettgeri)、斯氏普罗威登菌(Providencia stuartii)、鲍氏不动杆菌(Acinetobacter baumannii)、乙酸钙不动杆菌(Acinetobacter calcoaceticus)、溶血不动杆菌(Acinetobacterhaemolyticus)、小肠结肠炎耶尔森菌(Yersinia enterocolitica)、鼠疫耶尔森菌(Yersinia pestis)、假结核耶尔森菌(Yersiniapseudotuberculosis)、中间耶尔森菌(Yersinia intermedia)、百日咳博代式杆菌(Bordetella pertussis)、副百日咳博德特氏菌(Bordetellaparapertussis)、支气管炎博德特菌(Bordetella bronchiseptica)、流感嗜血杆菌(Haemophilus influenzae)、副流感嗜血杆菌(Haemophilusparainfluenzae)、溶血嗜血杆菌(Haemophilus haemolyticus)、副溶血嗜血杆菌(Haemophilus parahaemolyticus)、杜特雷嗜血杆菌(Haemophilusducreyi)、多杀性巴氏杆菌(Pasteurella multocida)、溶血性巴氏杆菌(Pasteurella haemolytica)、粘膜炎布兰汉球菌(Branhamellacatarrhalis)、幽门螺杆菌(Helicobacter pylori)、胎儿弯曲杆菌(Campylobacter fetus)、空肠弯曲杆菌(Campylobacter jejuni)、结肠弯曲杆菌(Campylobacter coli)、伯氏疏螺旋体(Borrelia burgdorferi)、霍乱弧菌(Vibrio cholerae)、副溶血弧菌(Vibrio parahaemolyticus)、嗜肺军团菌(Legionella pneumophila)、单核细胞增生李斯特菌(Listeriamonocytogenes)、淋病奈瑟氏球菌(Neisseria gonorrhoeae)、脑膜炎奈瑟氏球菌(Neisseria meningitidis)、金氏杆菌属(Kingella)、莫拉菌属(Moraxella)、阴道加德纳菌(Gardnerella vaginalis)、脆弱拟杆菌(Bacteroides fragilis)、狄氏拟杆菌(Bacteroides distasonis)、拟杆菌属3452A同源群(Bacteroides 3452A homology group)、普通拟杆菌(Bacteroides vulgatus)、Bacteroides ovalus、多形拟杆菌(Bacteroidesthetaiotaomicron)、单形拟杆菌(Bacteroides uniformis)、埃氏拟杆菌(Bacteroides eggerthii)、内脏拟杆菌(Bacteroides splanchnicus)、难辨梭菌(Clostridium difficile)、结核分枝杆菌(Mycobacteriumtuberculosis)、鸟结核分枝杆菌(Mycobacterium avium)、胞内分枝杆菌(Mycobacterium intracellulare)、麻风分枝杆菌(Mycobacteriumleprae)、白喉棒状杆菌(Corynebacterium diphtheriae)、溃疡棒状杆菌(Corynebacterium ulcerans)、肺炎链球菌(Streptococcus pneumoniae)、无乳链球菌(Streptococcus agalactiae)、酿脓链球菌(Streptococcuspyogenes)、粪肠球菌(Enterococcus faecalis)、屎肠球菌(Enterococcusfaecium)、金黄色酿脓葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、表皮葡萄球菌(Staphylococcus epidermidis)、腐生葡萄球菌(Staphylococcussaprophyticus)、中间葡萄球菌(Staphylococcus intermedius)、猪葡萄球菌亚种(Staphylococcus hyicus subsp.hyicus)、溶血性葡萄球菌(Staphylococcus haemolyticus)、人葡萄球菌(Staphylococcus hominis)或解糖葡萄球菌(Staphylococcus saccharolyticus)。
下列实施例进一步描述本发明，并且仅用于例示目的，并且不应被认为是限制。
实施例
实施例1：(R)-2-羟基-3-(2-(三氟甲硫基)乙酰胺基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂己环-8-甲酸(1)
方案3:
步骤1：化合物1B的合成
在-10℃，向TFAA(225mL)和TFA(370mL)的混合物缓慢加入化合物1A(45g,292mmol)，随后在1h内加入TFA(77mL)中的丙酮(60g,1.03mmol)。在-4℃搅拌3h之后，将溶液升温至室温并搅拌2天，之后将它真空浓缩至干燥。将剩余物溶于EtOAc中，使用NaHCO3溶液洗涤，在Na2SO4上干燥。柱色谱(己烷/乙酸乙酯/DCM,v/v/v,20/1/20)产生标题化合物1B(28g,49.4％产率)，为淡黄色油。
步骤2：化合物1C的合成
在-78℃，向化合物1B(28g,144.2mmol)和三乙胺(73g,721mmol)在二氯甲烷(300mL)中的溶液加入Tf2O(81.3g,288.4mmol,2eq)。将产生的混合物缓慢升温至0℃并在0℃搅拌1小时，之后在使用水将其猝灭。使用DCM萃取混合物并在Na2SO4上干燥。在浓缩至干燥之后，通过柱色谱(乙酸乙酯/己烷,v/v,1/40)纯化剩余物以提供标题化合物1C(44g,93.6％)，为淡黄色油。
步骤3：化合物1D的合成
将化合物1C(21g,64.4mmol)、双(频哪醇基)二硼(21.3g,83.7mmol)、KOAc(18.9g,193mmol)和PdCl2(dppf)(2.6g,3.22mmol)在二氧六环(200mL)中的混合物脱气三次并使用氮气冲洗。将混合物在95℃搅拌15小时。在浓缩至干燥之后，通过柱色谱(乙酸乙酯/己烷,v/v,1/100～1/20)纯化剩余物以提供标题化合物1D(8.9g,45％)，为淡黄色油。
步骤4：化合物1E的合成
将化合物1D(8.9g,29.3mmol)溶于THF(100mL)中并加入(+)-蒎烷二醇(4.98g,29.3mmol)。将产生的反应混合物在室温搅拌15小时。在浓缩至干燥之后，通过柱色谱(乙酸乙酯/己烷,v/v,1/200～1/50)纯化剩余物以提供标题化合物1E(3.2g,31％产率)，为淡黄色油。
MS计算(C20H25BO5)：356
MS(ESI，正)实测：(M+1)：357
步骤5：化合物1F的合成
在氮气下，在-78℃，向CH2ICl(1.34g,7.67mmol)在THF(15mL)中的溶液缓慢加入己烷(3.07mL,7.67mmol)中的2.5M n-丁基锂，并使其沿着烧瓶内壁流下。将产生的溶液搅拌30分钟，之后在-78℃加入来自步骤4的THF(5mL)中的化合物1E(2.1g,5.90mmol)。使反应升温至室温并搅拌16h，之后使用饱和氯化铵溶液将其猝灭。使相分离。使用乙醚(3×50mL)萃取水相并在Na2SO4上干燥合并的有机萃取物。使浓缩的材料通过色谱(100％己烷～20％EtOAc-己烷)以获得标题化合物1F(2.07g,95％产率)，为淡黄色油。
MS计算(C21H27BO5)：370
MS(ESI，正)实测：(M+1)：371
步骤6：化合物1G的合成
在氮气下，在-100℃，向CH2Cl2(0.72mL,11.2mmol)在THF(20mL)中的溶液缓慢加入己烷(2.9mL,7.28mmol)中的2.5M n-丁基锂，并使其沿着烧瓶内壁流下，保持温度低于-90℃。将反应混合物搅拌30分钟，之后在-90℃加入来自步骤5的化合物1F(2.07g,5.6mmol)的THF(5mL)。使反应缓慢升温至室温并在室温搅拌16h。使用饱和氯化铵溶液猝灭反应混合物并使相分离。使用乙醚(3×50mL)萃取水相并将合并的有机萃取物在Na2SO4上干燥，过滤并在减压下浓缩。然后，使浓缩的材料通过色谱(100％己烷～20％EtOAc-己烷)以获得标题化合物1G(1.48g,63％产率)，为淡黄色油。
步骤7：化合物1H的合成
在氮气下，将THF(15mL)中的化合物1G(1.48g,3.53mmol)冷却至-78℃。在-78℃，缓慢加入1M LiHMDS溶液在THF(3.6mL,3.6mmol)中的溶液。在添加完成后，允许反应烧瓶升温至室温。在室温搅拌16h之后，将反应混合物在真空下浓缩并加入己烷(20mL)。通过硅藻土(Celite)垫将沉淀的锂盐滤除，使用另外的己烷冲洗并将合并的滤液在真空下浓缩以提供粗双(三甲基甲硅烷基)胺产物1H(3.5mmol)。
MS计算(C28H46BNO5Si2)：543
MS(ESI，正)实测：(M-2*TMS+3)：400
步骤8：化合物1I的合成
在室温，将双(三甲基甲硅烷基)胺化合物1H(260mg,0.48mmol)在MeOH/THF(1mL/10mL)中搅拌30分钟，之后将其在真空中浓缩至干燥以提供游离胺，为黄色油。将三氟甲基硫烷基-乙酸(91mg,0.57mmol)和CDI(115mg,0.71mmol)溶于DMF(2mL)中，在45℃搅拌1h。在冷却之后，加入1mL DMF中的上面获得的游离胺并在室温搅拌15小时。使用DCM稀释混合物并使用水和盐水洗涤，在Na2SO4上干燥。然后，使浓缩的材料通过色谱(EtOAc-己烷:1/20～1/2)以获得标题化合物1I(110mg,42.5％产率)，为淡黄色油。
MS计算(C25H31BF3NO6S)：541
MS(ESI，负)实测：(M-1)：540
步骤9：(R)-2-羟基-3-(2-(三氟甲硫基)乙酰胺基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂己环-8-甲酸(1)的合成
在0℃，向化合物I(110mg,0.2mmol)在MeOH/己烷(2mL/2mL)中的溶液加入异丁基硼酸(41mg,0.4mmol)和浓HCl(0.2mL)。将产生的混合物在室温搅拌1h。将两层分离并将MeOH层洗涤两次，之后将其在真空中浓缩。在80℃，将剩余物在二氧六环(2mL)和3N HCl水溶液(3mL)中搅拌2h。在浓缩之后，通过反相制备HPLC纯化剩余物以在冻干之后提供1(8mg)，为白色固体。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.83(dd,1H,J＝6.0,6.0Hz),7.32(d,1H,J＝6.8Hz),6.96(dd,1H,J＝8.0,8.0Hz),3.86(d,2H,J＝5.6Hz),3.34(s,1H),2.97(s,2H).
MS计算(C12H11BF3NO5S)：349
MS(ESI，正)实测：(M+1)：350
MS(ESI，负)实测：(M-1)：348
实施例2：(R)-2-羟基-3-(2-(1-甲基-1H-四唑-5-基硫基)乙酰胺基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂己环-8-甲酸(2)
方案5：
步骤1：化合物2A的合成
在室温将MeOH/THF(1mL/10mL)中的双(三甲基甲硅烷基)胺化合物1H(260mg,0.48mmol)搅拌1h，之后将其在真空中浓缩至干燥，以提供游离胺，为黄色油。将(1-甲基-1H-四唑-5-基硫烷基)-乙酸(99mg,0.57mmol)和CDI(115mg,0.71mmol)溶于DMF(2mL)中，在50℃搅拌2h。在冷却之后，加入1mL DMF中的上面获得的游离胺并在室温搅拌15小时。使用DCM稀释混合物并使用水和盐水洗涤，在Na2SO4上干燥。在浓缩之后，将粗化合物2A直接用于下一步(205mg,粗产物)。
MS计算(C26H34BN5O6S)：555
MS(ESI，负)实测：(M-1)：554
步骤2：(R)-2-羟基-3-(2-(1-甲基-1H-四唑-5-基硫基)乙酰胺基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂己环-8-甲酸(2)的合成
在0℃，向化合物2A(200mg,粗产物)在MeOH/己烷(1.5mL/1.5mL)中的溶液加入异丁基硼酸(82mg,0.8mmol)和浓HCl(0.15mL)。将产生的混合物在室温搅拌1h。将两层分离并使用10mL MeOH稀释MeOH层，使用己烷洗涤两次，之后将其在真空中浓缩。在80℃，将剩余物在二氧六环(1.5mL)和3N的HCl水溶液(1.5mL)中搅拌2h。在浓缩之后，通过反相制备HPLC纯化剩余物以在冻干之后提供2(17mg)，为白色固体。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.74(dd,1H,J＝2.0,8.4Hz),7.09(d,1H,J＝6.4Hz),6.81(t,1H,J＝7.6Hz),4.12–4.24(m,2H),3.80(s,3H),3.34(s,1H),2.89(d,2H,J＝3.6Hz)。
MS计算(C13H14BN5O5S)：363
MS(ESI，正)实测：(M+1)：364
MS(ESI，负)实测：(M-1)：362
实施例3：(R)-3-(2-(二氟甲硫基)乙酰胺基)-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂己环-8-甲酸(3)
方案6：
如在实施例1中描述的制备1C。
步骤1：化合物3A的合成
将化合物1C(10.8g,33.1mmol)、乙烯基三氟硼酸钾(5.3g,39.8mmol)、三乙胺(6.7g,9.3mL,66.2mmol)和PdCl2(dppf)(1.35g,1.65mmol)在i-PrOH(200mL)中的混合物脱气三次并使用氮气冲洗。将混合物在85℃搅拌1小时。在浓缩至干燥之后，通过柱色谱(乙酸乙酯/己烷,v/v,1/100～1/40)纯化剩余物以提供标题化合物3A(6.6g,98％产率)，为淡黄色油。
步骤2：化合物3B的合成
在85℃，将苯醌(3.85g,35.6mmol)和PdCl2(CH3CN)2(201mg,0.78mmol)加入至t-BuOH(150mL)，随后加入水(0.56mL,31mmol)和化合物3A(6.3g,31mmol)。将产生的溶液在85℃搅拌30分钟直至TLC显示化合物3A消失。在浓缩至干燥之后，通过柱色谱(乙酸乙酯/己烷,v/v,1/5～1/2)纯化剩余物以提供标题化合物3B(4.1g,60％产率)，为淡黄色固体。
步骤3：化合物3C的合成
向化合物3B(2.0g,9.1mmol)和(R)-叔丁基亚磺酰胺(1.32g,10.9mmol)在THF(40mL)中的溶液加入乙醇钛(IV)(3.8mL,18mmol)。将产生的溶液在室温搅拌20小时，之后将其使用盐水猝灭。通过硅藻土过滤混合物并使用EtOAc洗涤。将滤液浓缩并通过色谱(乙酸乙酯/己烷,v/v,1/2～1/1)以提供标题化合物3C(2.04g,70％产率)，为淡黄色固体。
步骤4：化合物3E的合成
在氮气环境下，将化合物3C(1.9g,5.9mmol)、双(频哪醇基)二硼(1.7g,6.5mmol)和NHC-Cu复合物3D(220mg,0.60mmol)(对于化合物3D的合成，参见：J.Am.Chem.Soc.2006,128,11036)在无水苯(20mL)中的溶液在室温搅拌3天。使用EtOAc稀释反应溶液并使用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，在Na2SO4上干燥。在浓缩之后，使剩余物快速通过色谱(20％EtOAc-二氯甲烷，使用35wt％的水将硅胶去活)以提供标题化合物3E(2.6g,定量产率)，为黄色固体。
步骤5：化合物3F的合成
向化合物3E(2.6g,5.9mmol)在二氧六环(30mL)中的溶液加入甲醇(2.4mL,59mmol)和HCl(1.6mL,6.5mmol,4M，在二氧六环中)。在真空中将反应混合物浓缩至干燥并使用乙醚/己烷(v/v,1/2)洗涤。将剩余物(约2.5g)在不进一步纯化的情况下用于下一步。
步骤6：化合物3H的合成
将二氟甲基硫烷基-乙酸3G(850mg,6.0mmol)和CDI(1.01g,6.3mmol)溶于DMF(15mL)中并在50℃搅拌1h。在冷却之后，加入12mLDMF中的化合物3F并将溶液在室温搅拌4小时。使用己烷/EtOAc(1/4,v/v)稀释混合物并使用水(2×)和盐水洗涤，在Na2SO4上干燥。在浓缩之后，获得粗化合物3H(1.8g)，为褐色油性固体，将其直接用于下一步。
步骤7：化合物3I的合成
在THF(20mL)中将粗化合物3H(1.8g,3.8mmol)和(+)-蒎烷二醇(976mg,5.7mmol)在室温搅拌16小时，之后将其浓缩至干燥。使剩余物通过色谱(乙酸乙酯/己烷,v/v,1/2～1/1)以提供标题化合物3I(1.02g)，为橙色油。
MS计算(C25H32BF2NO6S)：523
MS(ESI，负)实测：(M-1)：522
步骤8：(R)-3-(2-(二氟甲硫基)乙酰胺基)-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂己环-8-甲酸(3)的合成
向化合物3I(1.02g,1.95mmol)在二氧六环(50mL)中的溶液加入异丁基硼酸(800mg,7.8mmol)和3N HCl水溶液(20mL)。将产生的溶液在85℃搅拌1.5小时。将混合物浓缩至约20mL并使用己烷然后使用乙醚洗涤。使用MeCN/水(v/v,1/2)萃取有机层。通过反相制备HPLC纯化合并的水层以在冻干之后提供3,(283mg)，为白色固体。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 10.58(s,1H),10.39(s,1H),7.64(d,1H),7.34(d,1H),7.01(t,1H),6.80-6.96(m,1H),3.60–3.82(m,2H),2.72–3.05(m,3H)。
MS计算(C12H12BF2NO5S)：331
MS(ESI，正)实测：(M+1)：332
MS(ESI，负)实测：(M-1)：330
实施例4：(R)-3-甲酰胺基-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂己环-8-甲酸(4)
方案7：
如在实施例3中描述的制备3F。
步骤1：化合物4A的合成
向化合物3F(150mg,0.39mmol)和甲酸(15mg,0.32mmol)在DCM/DMF(3mL/1mL)中的溶液加入TEA(58mg,0.58mmol)和二乙基氰基磷酸酯(52mg,0.32mmol)。将产生的溶液在室温搅拌15小时，之后将其在真空中浓缩至干燥。将剩余物溶于THF中并加入(+)-蒎烷二醇(66mg,0.39mmol)。在室温搅拌3小时之后，将反应混合物浓缩并使其通过色谱(乙酸乙酯/己烷,v/v,1/2～1/1)以提供标题化合物4A(95mg)，为黄色油。
MS计算(C23H30BNO6)：427
MS(ESI，负)实测：(M-1)：426
步骤2：(R)-3-甲酰胺基-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂己环-8-甲酸(4)的合成
向TFA(6mL)和三乙基硅烷(1mL)的混合物加入化合物4A(95mg,0.22mmol)。将产生的溶液在50℃搅拌1小时，之后将其浓缩至干燥。使用Et2O(20mL)洗涤剩余物，并通过制备HPLC纯化以提供4,13.4mg)，为白色固体。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.09(s,1H),7.83(d,1H,J＝8.0Hz),7.32(d,1H,J＝6.8Hz),6.97(dd,1H,J＝7.2,7.2Hz),3.22(s,1H),2.97(s,2H)。
MS计算(C10H10BNO5)：235
MS(ESI，正)实测：(M+1)：236
MS(ESI，负)实测：(M-1)：234
实施例5：(R)-3-(2-(5-氨基-1,3,4-噻二唑-2-基硫基)乙酰胺基)-2-羟基 -3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂己环-8-甲酸(5)
方案8：
如在实施例3中描述的制备3F。
步骤1：化合物5A的合成
向化合物3F(140mg,0.36mmol)和(5-氨基-[1,3,4]噻二唑-2-基硫烷基)-乙酸(84mg,0.44mmol)在DCM/DMF(3mL/1mL)中的溶液加入TEA(81mg,0.80mmol)和二乙基氰基磷酸酯(71mg,0.44mmol)。将产生的溶液在室温搅拌3小时，之后将其在真空中浓缩至干燥。将剩余物溶于THF中并加入(+)-蒎烷二醇(93mg,0.55mmol)。在室温搅拌15小时之后，将反应混合物浓缩并将剩余物直接用于下一步。
MS计算(C26H33BN4O6S2)：572
MS(ESI，负)实测：(M-1)：571
步骤2：(R)-3-(2-(5-氨基-1,3,4-噻二唑-2-基硫基)乙酰胺基)-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂己环-8-甲酸(5)的合成
向TFA(6mL)和三乙基硅烷(1mL)的混合物加入粗化合物5A。将产生的溶液在50℃搅拌1小时，之后将其浓缩至干燥。使用Et2O(20mL)洗涤剩余物，并通过制备HPLC纯化以提供5(35mg)，为白色固体。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.79(dd,1H,J＝1.6,8.0Hz),7.25(d,1H,J＝7.2Hz),6.94(dd,1H,J＝8.0,8.0Hz),3.90–4.06(m,2H),3.31(s,1H),2.93(s,2H)。
MS计算(C13H13BN4O5S2)：380
MS(ESI，正)实测：(M+1)：381
MS(ESI，负)实测：(M-1)：379
实施例6：(R)-2-羟基-3-脲基-3，4-二氢-2H-苯并[e][1，2]氧杂硼杂己环-8- 甲酸(6)
方案9：
如在实施例3中描述的制备3F。
步骤1：化合物6A的合成
向化合物3F(120mg,0.32mmol)在DCM(3mL)中的溶液加入TMSNCO(43mg,0.38mmol)和DIPEA(48mg,0.38mmol)。将产生的溶液在室温搅拌2小时，之后将其在真空中浓缩至干燥。将剩余物溶于THF中并加入(+)-蒎烷二醇(80mg,0.47mmol)。在室温搅拌15小时之后，将反应混合物浓缩并将剩余物直接用于下一步。
MS计算(C21H31BN2O6)：442
MS(ESI，负)实测：(M-1)：441
步骤2：(R)-2-羟基-3-脲基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂己环-8-甲酸(6)的合成
向TFA(6mL)和三乙基硅烷(1.5mL)的混合物加入粗化合物6A。将产生的溶液在50℃搅拌1小时，之后将其浓缩至干燥。使用Et2O(20mL)洗涤剩余物，并通过制备HPLC纯化以提供6(5.2mg)，为白色固体。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.81(dd,1H,J＝2.0,8.0Hz),7.30(d,1H,J＝7.2Hz),6.94(dd,1H,J＝7.6,7.6Hz),3.18(s,1H),2.84(s,2H)。MS计算(C10H11BN2O5)：250
MS(ESI，正)实测：(M+1)：251
MS(ESI，负)实测：(M-1)：249
实施例7：(R)-3-(2-(1,3,4-噻二唑-2-基硫基)乙酰胺基)-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂己环-8-甲酸(7)
方案10：
步骤1：化合物7B的合成
向化合物7A(100g,0.657mol)在THF(400mL)中的溶液加入Boc2O(573g,2.63mol)、DMAP(24g,0.197mol)和t-BuOH(800mL)。将产生的溶液在60℃搅拌6小时，之后将其在真空中浓缩。通过快速柱色谱(乙酸乙酯/己烷,v/v,1/200～1/100)纯化剩余物以提供标题化合物7B(85.9g,42.5％产率)，为无色油。
步骤2：化合物7C的合成
向化合物7B(44.3g,144mmol)和NBS(28.1g,158mmol)在CCl4(400mL)中的溶液加入BPO(3.5g,14.4mmol)。将产生的混合物在80℃回流15小时。将固体滤除并将滤液真空浓缩。使用己烷将剩余物重结晶以提供标题化合物7C(32.0g,57.6％产率)，为白色固体。
步骤3：化合物7D的合成
将化合物7C(47.5g,123mmol)、双(蒎烷二醇基)二硼(39.9g,112mmol)、KOAc(32.9g,336mmol)和PdCl2(dppf)(4.5g,5.6mmol)在二氧六环(500mL)中的混合物脱气三次并使用氮气冲洗。将混合物在95℃搅拌8小时。在浓缩至干燥之后，通过柱色谱(乙酸乙酯/己烷,v/v,1/200～1/100)纯化剩余物以提供标题化合物7D(40g,59％产率)，为淡黄色油。
步骤4：化合物7E的合成
在氮气下，在-100℃，向CH2Cl2(4.2mL,65.8mmol)在THF(160mL)中的溶液缓慢加入己烷(18.4mL,46.0mmol)中的2.5M正丁基锂，并使其沿着烧瓶内壁流下，保持温度低于-90℃。将反应混合物在-100℃搅拌另外30分钟，之后在-90℃加入THF(30mL)中的来自步骤3的化合物7D(16.0g,32.9mmol)，然后允许反应升温至室温，其中将它搅拌16h。将反应直接真空浓缩至干燥，然后通过色谱(100％己烷～20％EtOAc-己烷)以获得标题化合物7E(15.0g,85％产率)，为淡黄色油。
步骤5：化合物7F的合成
在氮气下，将THF(100mL)中的化合物7E(14.1g,26.4mmol)冷却至-78℃。在-78℃，缓慢加入LiHMDS(27mL,1.0M，THF中,27.0mmol)的溶液。在添加完成后，允许反应烧瓶升温至室温。在室温搅拌2h之后，将反应混合物在真空下浓缩并加入己烷(100mL)。将沉淀的锂盐通过硅藻土垫滤除，使用另外的己烷冲洗，并将合并的滤液在真空下浓缩以提供粗双(三甲基甲硅烷基)胺产物7F(26.4mmol)，将其储存作为用于未来使用的储液。
MS计算(C34H58BNO7Si2)：659
MS(ESI，正)实测：(M-2*TMS+3)：516
步骤6：化合物7G的合成
在0℃，向([1,3,4]噻二唑-2-基硫烷基)-乙酸(655mg,3.72mmol)在DCM/DMF(10mL/5mL)中的溶液加入HATU(1.40g,3.72mmol)。在0℃搅拌15分钟之后，加入双(三甲基甲硅烷基)胺化合物7F(3.4mmol)在DCM(5mL)中的溶液，随后加入DIPEA(0.71mL,4.08mmol)。将产生的混合物升温并在室温搅拌1小时，使用DCM(50mL*3)萃取，使用水和盐水洗涤，在Na2SO4上干燥。然后，使浓缩的材料通过色谱(EtOAc-己烷：v/v：10/1～1/1)以获得标题化合物7G(1.35g,59％产率)，为淡黄色油性固体。
MS计算(C32H44BN3O8S2)：673
MS(ESI，负)实测：(M+Na)：672
步骤7：(R)-3-(2-(1,3,4-噻二唑-2-基硫基)乙酰胺基)-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂己环-8-甲酸(7)的合成
向TFA(40mL)和三乙基硅烷(6mL)的混合物加入化合物7G(1.35g,2.01mmol)。将产生的溶液在室温搅拌1小时，之后在将其浓缩至干燥。使用Et2O(3×20mL)洗涤剩余物，并溶于CH3CN/H2O(20mL/20mL)中，通过冻干干燥以提供7(380mg,52％产率)，为白色固体。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 9.28(s,1H),7.73(d,1H,J＝7.6Hz),7.15(d,1H,J＝7.2Hz),6.84(dd,1H,J＝7.6,7.6Hz),4.13-4.29(m,2H),3.30(s,1H),2.91(d,2H,J＝3.2Hz)。
MS计算(C13H12BN3O5S2)：365
MS(ESI，正)实测：(M+1)：366
MS(ESI，负)实测：(M-1)：364
实施例8：(R)-3-(2-叠氮基乙酰胺基)-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂己环-8-甲酸(8)
方案11：
如在实施例7中描述的制备7F。
步骤1：化合物8B的合成
在0℃，向2-叠氮基乙酸(8A)(J.Med.Chem.,2011,54,7375)(544mg,5.4mmol)在DCM/DMF(20mL/10mL)中的溶液加入HATU(2.05g,5.4mmol)。在0℃搅拌15分钟之后，加入双(三甲基甲硅烷基)胺化合物F(3.59mmol)在DCM(10mL)中的溶液，随后加入DIPEA(0.94mL,5.4mmol)。将产生的混合物升温并在室温搅拌过夜，使用DCM(50mL*3)萃取，使用水和盐水洗涤，在Na2SO4上干燥。然后，使浓缩的材料通过色谱(EtOAc-己烷：v/v：10/1～1/1)以获得标题化合物8B(582mg,27％产率)，为淡黄色油性固体。
MS计算(C30H43BN4O8)：598
MS(ESI，负)实测：(M-1)：597
步骤2：(R)-3-(2-叠氮基乙酰胺基)-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂己环-8-甲酸(8)的合成
向TFA(46mL)和三乙基硅烷(8mL)的混合物加入化合物8B(582mg,0.97mmol)。将产生的溶液在室温搅拌1小时，之后将其浓缩至干燥。将剩余物在20mL水和20mL乙醚中分层。使用乙醚(2×20mL)洗涤水层并通过冻干干燥以提供8(120mg,43％产率)，为白色固体。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.83(dd,1H,J＝2.0,8.4Hz),7.31(d,1H,J＝5.4Hz),6.97(dd,1H,J＝7.6,7.6Hz),4.25(d,2H,J＝5.2Hz),3.31(s,1H),2.97(d,2H,J＝3.2Hz)。
MS计算(C11H11BN4O5)：290
MS(ESI，正)实测：(M+1)：291
MS(ESI，负)实测：(M-1)：289
实施例9：(R)-3-(2-(二甲基氨基)-2-氧基乙酰胺基)-2-羟基-3，4-二氢-2H- 苯并[e][1,2]氧杂硼杂己环-8-甲酸(9)
方案12：
如在实施例7中描述的制备7F。
步骤1：9B的合成
在0℃，向N,N-二甲基-草酰酸9A(Heterocycles,1993,36,2687)(125mg,1.07mmol)在DCM(3mL)中的溶液加入Ghosez试剂(157mg,1.18mmol)。在0℃搅拌30分钟之后，将化合物7F在吡啶(1mL)中的溶液加入至反应混合物。在将它浓缩至干燥之前，将产生的混合物在室温搅拌3小时。将剩余物溶于EtOAc中，使用水和盐水洗涤，在Na2SO4上干燥。在浓缩之后，获得粗9B(157mg)，为黄色油，将其在不进一步纯化的情况下用于下一步。
MS计算(C32H47BN2O9)：614
MS(ESI，负)实测：(M-1)：613
步骤2：(R)-3-(2-(二甲基氨基)-2-氧基乙酰胺基)-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂己环-8-甲酸(9)的合成
向90％TFA(2mL)和三乙基硅烷(0.5mL)的混合物加入化合物9B(157mg,粗产物)。将产生的溶液在室温搅拌1小时，之后将其浓缩至干燥。通过反相制备HPLC纯化剩余物以提供9(5.4mg)，为白色固体。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.82(d,1H,J＝7.6Hz),7.34(d,1H,J＝6.8Hz),6.98(dd,1H,J＝7.6,7.6Hz),3.37(s,1H),2.85–3.05(m,2H),2.88(s,3H),2.55(s,3H)。
MS计算(C13H15BN2O6)：306
MS(ESI，正)实测：(M+1)：307
MS(ESI，负)实测：(M-1)：305
实施例10：(R)-3-(3-(二甲基氨基)-3-氧基丙酰胺基)-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂己环-8-甲酸(10)
方案13：
如在实施例7中描述的制备7F。
步骤1：10B的合成
在室温，将双(三甲基甲硅烷基)胺化合物7F(300mg,0.5mmol)在MeOH/THF(1mL/5mL)中搅拌30分钟，之后将其在真空中浓缩至干燥，以提供游离胺，为黄色油。将化合物10A(WO 09117540)(76mg,0.58mmol)和CDI(94mg,0.58mmol)溶于DMF(2mL)中并在45℃搅拌1h。在冷却之后，加入1mL DMF中的上面获得的游离胺并在室温搅拌15小时。使用DCM稀释混合物并使用水和盐水洗涤，在Na2SO4上干燥。在浓缩之后，获得粗标题化合物10B(345mg)，为淡黄色油，将其在不进一步纯化的情况下用于下一步。
MS计算(C33H49BN2O9)：628
MS(ESI，负)实测：(M-1)：627
步骤2：(R)-3-(3-(二甲基氨基)-3-氧基丙酰胺基)-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂己环-8-甲酸(10)的合成
向90％TFA(7mL)和三乙基硅烷(2mL)的混合物加入化合物10B(325mg,粗产物)。将产生的溶液在室温搅拌1小时，之后将其浓缩至干燥。通过反相制备HPLC纯化剩余物以提供10(40mg)，为白色固体。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.83(d,1H,J＝6.4Hz),7.32(d,1H,J＝7.6Hz),6.96(dd,1H,J＝7.6,7.6Hz),3.54-3.56(m,2H),3.31(s,1H),2.96(d,2H,J＝3.2Hz),2.82(d,6H,J＝2.0Hz)。
MS计算(C14H17BN2O6)：320
MS(ESI，正)实测：(M+1)：321
MS(ESI，负)实测：(M-1)：319
实施例11：(R)-2-羟基-3-(甲硫基羰基氨基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂己环-8-甲酸(11)
方案14：
如在实施例7中描述的制备7F。
步骤1：11A的合成
在室温将双(三甲基甲硅烷基)胺化合物7F(0.4mmol)在MeOH/THF(0.5mL/2mL)中搅拌30分钟，之后将其在真空中浓缩至干燥，以提供游离胺，为黄色油。将游离胺溶于DCM(2mL)中并加入吡啶(38mg,0.48mmol)，随后加入氯硫醇甲酸甲酯(53mg,0.4mmol)。在室温搅拌12小时之后，使用DCM稀释反应混合物，使用水和盐水洗涤，在Na2SO4上干燥。在浓缩之后，获得粗标题化合物11A(280mg)，为黄色油，将其在不进一步纯化的情况下用于下一步。
MS计算(C30H44BNO8S)：589
MS(ESI，负)实测：(M-1)：588
步骤2：(R)-2-羟基-3-(甲硫基羰基氨基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂己环-8-甲酸(11)的合成
向TFA(2mL)和三乙基硅烷(0.5mL)的混合物加入化合物C1(280mg,粗产物)。将产生的溶液在室温搅拌1小时，之后将其浓缩至干燥。通过反相制备HPLC纯化剩余物以提供11(30mg)，为白色固体。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.85(dd,1H,J＝1.2,8.0Hz),7.31(d,1H,J＝7.6Hz),6.97(dd,1H,J＝7.2,8.0Hz),3.30(s,1H),2.91(s,2H),2.39(s,3H)。
MS计算(C11H12BNO5S)：281
MS(ESI，正)实测：(M+1)：282
MS(ESI，负)实测：(M-1)：280
实施例12：(R)-2-羟基-3-(烟酰胺基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂己环-8-甲酸(12)
方案15：
如实施例7中描述的制备中间体7F。
步骤1：12A的合成
向化合物7F(4mmol,粗产物)和3-吡啶羧酸(492mg,4mmol)在DMF(40mL)中的溶液加入(EtO)2POCN(652mg,4mmol)。将产生的反应混合物在室温搅拌过夜，之后将其浓缩。将剩余物溶于DCM中并使用水、盐水洗涤并在Na2SO4上干燥。柱色谱产生标题化合物12A(1.311g)，为淡黄色油。
MS计算(C34H45BN2O8)：620
MS(ESI，负)实测：(M-1)：619
步骤2：(R)-2-羟基-3-(烟酰胺基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂己环-8-甲酸(12)的合成
向TFA(56mL)和三乙基硅烷(16mL)的混合物加入化合物12A(1.311g)。将产生的溶液在室温搅拌1小时，之后将其浓缩至干燥。使用乙醚洗涤剩余物以提供12(450mg)，为白色固体。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 9.18(m,1H),8.98(m,1H),8.42(m,1H),7.98(m,1H),7.76(m,1H,),7.52(m,1H),7.12(m,1H),3.69(s,1H),3.26(s,2H)。
MS计算(C15H13BN2O5)：312
MS(ESI，正)实测：(M+1)：313
MS(ESI，负)实测：(M-1)：311
实施例13：(R)-2-羟基-3-(2-(甲硫基)乙酰胺基)-3，4-二氢-2H-苯并[e][1，2] 氧杂硼杂己环-8-甲酸(13)
按照实施例7(步骤1-7)中描述的步骤，使用2-(甲硫基)乙酸替换步骤6中的([1,3,4]噻二唑-2-基硫烷基)-乙酸制备(R)-2-羟基-3-(2-(甲硫基)乙酰胺基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂己环-8-甲酸(13)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.84(d,1H,J＝8.0Hz),7.33(d,1H,J＝7.2Hz),6.98(d,1H,J＝7.6Hz),3.33(S,1H),3.20(s,2H),2.97(s,2H),1.70(s,3H)。
MS计算(C12H14BNO5S)：295
MS(ESI，正)实测：(M+1)：296
MS(ESI，负)实测：(M-1)：294
实施例14：(R)-3-(5-氟烟酰胺基)-2-羟基-3，4-二氢-2H-苯并[e][1，2]氧杂 硼杂己环-8-甲酸(14)
按照实施例7(步骤1-7)中描述的步骤，使用5-氟烟酸替换步骤6中的([1,3,4]噻二唑-2-基硫烷基)-乙酸制备(R)-3-(5-氟烟酰胺基)-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂己环-8-甲酸(14)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 11.10(s,1H),8.84(d,2H,J＝15.6Hz),8.10(d,1H,J＝8.8Hz),7.63(d,1H,J＝7.2Hz),7.29(d,1H,J＝6.8Hz),6.87(t,1H,J＝7.6Hz),3.25(s,1H),2.95(s,2H)。
MS计算(C15H12BFN2O5)：330
MS(ESI，正)实测：(M+1)：331
MS(ESI，负)实测：(M-1)：329
实施例15：(R)-2-羟基-3-(噻唑-5-甲酰胺基)-3，4-二氢-2H-苯并[e][1，2] 氧杂硼杂己环-8-甲酸(15)
按照实施例7(步骤1-7)中描述的步骤，使用噻唑-5-甲酸替换步骤6中的([1,3,4]噻二唑-2-基硫烷基)-乙酸制备(R)-2-羟基-3-(噻唑-5-甲酰胺基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂己环-8-甲酸(15)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 9.31(s,1H),8.57(s,1H),7.81(d,1H,J＝8.0Hz),7.33(d,1H,J＝7.6Hz),6.94(t,1H,J＝8.0Hz),3.48(s,1H),3.05(s,2H)。
MS计算(C15H12BFN2O5)：318
MS(ESI，正)实测：(M+1)：319
MS(ESI，负)实测：(M-1)：317
实施例16：(R)-3-(3-氨基-3-氧基丙酰胺基)-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并 [e][1，2]氧杂硼杂己环-8-甲酸(16)
除了使用3-氨基-3-氧基丙酸替换步骤1中的2-叠氮基乙酸之外，按照实施例8中描述的步骤制备上述化合物16。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.82(dd,1H,J＝1.2,8.0Hz),7.31(d,1H,J＝6.4Hz),6.94(dd,1H,J＝7.2,7.2Hz),3.27–3.32(m,3H),2.95(d,2H,J＝3.6Hz)。
MS计算(C12H13BN2O6)：292
MS(ESI，正)实测：(M+1)：293
MS(ESI，负)实测：(M-1)：291
实施例17：(R)-3-(2-氨基-2-氧基乙酰胺基)-2-羟基-3，4-二氢-2H-苯并 [e][1，2]氧杂硼杂己环-8-甲酸(17)
除了使用2-氨基-2-氧基乙酸替换步骤1中的2-叠氮基乙酸之外，按照实施例8中描述的步骤制备化合物(17)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.82(d,1H,J＝8.0Hz),7.31(d,1H,J＝7.2Hz),6.96(dd,1H,J＝7.6,7.6Hz),3.39(t,1H,J＝4.0Hz),2.98(d,2H,J＝3.6Hz)。
MS计算(C11H11BN2O6)：278
MS(ESI，正)实测：(M-H2O+1)：261
MS(ESI，负)实测：(M-1)：277
实施例18：(R)-2-羟基-3-(嘧啶-5-甲酰胺基)-3，4-二氢-2H-苯并[e][1，2] 氧杂硼杂己环-8-甲酸(18)
除了使用嘧啶-5-甲酸替换步骤1中的2-叠氮基乙酸之外，按照实施例8中描述的步骤制备化合物(18)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 9.34(s,1H),9.16(s,2H),7.80(d,1H,J＝6.8Hz),7.34(d,1H,J＝6.4Hz),6.94(dd,1H,J＝7.6,7.6Hz),3.51(t,1H,J＝3.6Hz),3.09(s,2H)。
MS计算(C14H12BN3O5)：313
MS(ESI，正)实测：(M+1)：314
MS(ESI，负)实测：(M-1)：312
实施例19：(R)-3-(5-氨基-1，3，4-噻二唑-2-甲酰胺基)-2-羟基-3，4-二氢 -2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂己环-8-甲酸(19)
除了使用5-(叔丁氧基羰基氨基)-1,3,4-噻二唑-2-甲酸替换步骤6中的([1,3,4]噻二唑-2-基硫烷基)-乙酸之外，按照实施例7(步骤1-7)中描述的步骤制备化合物(19)。
根据以它的整体通过引用并入本文的PCT公开WO 2010/144338中用于制备5-(叔丁氧基羰基氨基)-1,3,4-噁二唑-2-甲酸描述的方法制备5-(叔丁氧基羰基氨基)-1,3,4-噻二唑-2-甲酸。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.78(dd,1H,J＝0.8,8.0Hz),7.32(d,1H,J＝6.8Hz),6.95(dd,1H,J＝8.0,8.0Hz),3.43(t,1H,J＝3.6Hz),3.01–3.04(m,2H)。
MS计算(C12H11BN4O5S)：334
MS(ESI，正)实测：(M+1)：335
MS(ESI，负)实测：(M-1)：333
实施例20：(R)-3-(5-氨基-1，3，4-噁二唑-2-甲酰胺基)-2-羟基-3，4-二氢 -2H-苯并[e][1，2]氧杂硼杂己环-8-甲酸(20)
除了使用5-(叔丁氧基羰基氨基)-1,3,4-噁二唑-2-甲酸替换步骤6中的([1,3,4]噻二唑-2-基硫烷基)-乙酸之外，按照实施例7(步骤1-7)中描述的相同步骤制备化合物(20)，所述5-(叔丁氧基羰基氨基)-1,3,4-噁二唑-2-甲酸根据以它的整体通过引用并入本文的PCT公开WO2010/144338中描述的方法制备。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.81(d,1H),7.32(d,1H),6.95(dd,1H),3.44(s,1H),3.03(s,2H)。
MS计算(C12H11BN4O6)：318
MS(ESI，负)实测：(M-1)：317
实施例21：(R)-2-羟基-3-(3-(甲基氨基)-3-氧基丙酰胺基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂己环-8-甲酸(21)
除0使用3-(甲基氨基)-3-氧基丙酸替换步骤6中的([1,3,4]噻二唑-2-基硫烷基)-乙酸之外，按照实施例7(步骤1-7)中描述的相同步骤制备化合物(21)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.82(d,1H),7.30(d,1H),6.96(dd,1H),3.30,(m,1H),3.27(s,2H),2.96(s,2H),2.63(s,3H)。
MS计算(C13H15BN2O6)：306
MS(ESI，正)实测：(M+1)：307
MS(ESI，负)实测：(M-1)：305
实施例22：(R)-3-(2-(氮杂环丁烷-3-基硫基)乙酰胺基)-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂己环-8-甲酸(22)
除了使用2-({1-[(叔丁氧基)羰基]氮杂环丁烷-3-基}硫烷基)乙酸替换步骤6中的([1,3,4]噻二唑-2-基硫烷基)-乙酸之外，按照实施例7(步骤1-7)中描述的相同步骤制备化合物(22)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.84(d,1H),7.34(d,1H),7.00(dd,1H),4.84(m,2H),3.69–3.84(m,3H),3.31–3.50(m,2H),3.30(m,1H),3.01(m,2H)。
MS计算(C14H17BN2O5S)：336
MS(ESI，正)实测：(M+1)：337
MS(ESI，负)实测：(M-1)：335
前药形成的一般步骤：
向化合物13(0.5mmol)在DMF(5mL)中的溶液加入氯或溴取代的前药部分(1mmol)，随后加入K2CO3(0.75mmol)。将产生的混合物在50℃搅拌18小时，然后升至室温。在将混合物浓缩之后，通过制备HPLC(C18，乙腈和水作为流动相，0.1％甲酸)纯化剩余物以获得标题化合物。按照该步骤合成下列化合物。
实施例23：(R)-2-羟基-3-(2-(甲硫基)乙酰胺基)-3，4-二氢-2H-苯并[e][1，2] 氧杂硼杂己环-8-甲酸新戊酰氧基甲酯(23)
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.55(d,1H),7.21(d,1H),6.82(t,1H),5.93(m,2H),3.17(s,2H),2.80–3.18(m,3H),1.70(s,3H),1.29(d,6H)。
MS计算(C18H24BNO7S)409
MS(ESI，负)实测：(M-1)：408
实施例24：(R)-2-羟基-3-(2-(甲硫基)乙酰胺基)-3，4-二氢-2H-苯并[e][1，2] 氧杂硼杂己环-8-甲酸(异丙氧基羰基氧基)甲酯(24)
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ 10.04(bs,1H),7.59(d,1H),7.22(d,1H),6.82(t,1H),5.92(m,2H),3.30(m,1H),3.17(s,2H),3.11(m,1H),2.82–2.89(m,2H),1.69(s,3H),1.21(s,9H)。
MS计算(C17H22BNO8S)411
MS(ESI，负)实测：(M-1)：410
实施例25：(R)-2-羟基-3-(2-(甲硫基)乙酰胺基)-3，4-二氢-2H-苯并[e][1，2] 氧杂硼杂己环-8-甲酸丁酰氧基甲酯(25)
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ 10.05(bs,1H),7.57(d,1H),7.21(d,1H),6.81(t,1H),5.93(m,2H),3.18(s,2H),3.11(m,1H),2.75–2.95(m,2H),2.37(t,2H),1.62–1.70(m,5H),0.90(t,3H)。
MS计算(C17H22BNO7S)395
MS(ESI，负)实测：(M-1)：394
实施例26：(R)-2-羟基-3-(2-(甲硫基)乙酰胺基)-3，4-二氢-2H-苯并[e][1，2] 氧杂硼杂己环-8-甲酸(2-乙基丁酰氧基)甲酯(26)
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.57(d,1H),7.21(d,1H),6.82(t,1H),5.96(s,2H),3.17(s,2H),3.12(s,1H),2.75–2.95(m,2H),2.27(m,1H),1.69(s,3H),1.48–1.70(m,4H),0.90(t,6H)。
MS计算(C19H26BNO7S)423
MS(ESI，负)实测：(M-1)：422
实施例27：(3R)-2-羟基-3-(2-(甲硫基)乙酰胺基)-3，4-二氢-2H-苯并 [e][1，2]氧杂硼杂己环-8-甲酸1-(乙氧基羰基氧基)乙酯(27)
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ 10.03(bs,1H),7.56(d,1H),7.20(d,1H),6.92,(m,1H),6.81(t,1H),4.20(q,2H),3.18(s,2H),3.10(s,1H),2.75–2.90(m,2H),1.70(s,3H),1.58(d,3H),1.28(t,3H)。
MS计算(C17H22BNO8S)411
MS(ESI，负)实测：(M-1)：410
实施例28：氨曲南的增强
通过在使用归因于不同β-内酰胺酶的表达而耐氨曲南的不同细菌的菌株的剂量滴定增强试验中评价它们的氨曲南增强活性测定β-内酰胺酶抑制剂(BLI)的功效和光谱。氨曲南为单酰胺菌素抗生素并且被大多数属于A或C类(但不是B或D类)的β-内酰胺酶水解。作为BLI化合物在亚抑制浓度的氨曲南的存在下抑制生长的能力观察增强效应。测试菌株的MIC从64μg/mL变化至>128μg/mL。氨曲南以4μg/mL存在于测试介质中。在高达40μg/mL的浓度下测试化合物。在该试验中，化合物的功效报道为在4μg/mL的氨曲南的存在下抑制细菌生长所需的BLI的最小浓度(MPC4)。表1概括过度表达的A类(ESBL和KPC)，以及C类β-内酰胺酶的不同菌株的氨曲南增强的BLI功效(MPC4)。还对于每个菌株给出氨曲南MIC。将结果与比较化合物A和B比较：
实施例29：替吉莫南的增强
还测试选择性β-内酰胺酶抑制剂的增强单酰胺菌素替吉莫南的能力。作为BLI化合物在亚抑制浓度的替吉莫南的存在下抑制生长的能力观察增强效应。测试菌株的MIC从16μg/mL变化至>64μg/mL。替吉莫南以4μg/mL存在于测试介质中。在高达40μg/mL的浓度下测试化合物。在该试验中，化合物的功效报道为在4μg/mL的氨曲南的存在下抑制细菌生长所需的BLI的最小浓度(MPC4)。表2概括过度表达的A类(ESBL)，以及C类β-内酰胺酶的不同菌株的替吉莫南增强的BLI功效(MPC4)。还对于每个菌株给出替吉莫南MIC。将结果与比较化合物A和B比较：
实施例30：比阿培南的增强
还测试β-内酰胺酶抑制剂的强化碳青霉烯比阿培南对抗产生A类(KPC)和D类(OXA-48)碳青霉烯酶的菌株的能力。作为BLI化合物在亚抑制浓度的比阿培南的存在下抑制生长的能力观察增强效应。测试菌株的比阿培南MIC为16-32μg/mL。比阿培南以1μg/mL存在于测试介质中。比阿培南以1μg/mL存在于测试介质中。在高达40μg/mL的浓度下测试该化合物。在该试验中，化合物的功效报道为在1μg/mL的比阿培南的存在下抑制细菌生长所需的BLI的最小浓度(MPC1)。表3概括过度表达A类(KPC)和D类(OXA-48)碳青霉烯酶的两个菌株的比阿培南增强的BLI功效(MPC1)。还对于每个菌株给出比阿培南MIC。将结果与比较化合物A和B比较：
表3.增强比阿培南对表达A类(KPC)或D类(OXA-48)碳青霉烯酶的菌株的BLI活性
实施例31：抑制活性
使用头孢硝噻作为报告底物通过分光光度分析测定抑制纯化的A、C和D类酶的Ki值。在反应缓冲液中将纯化酶与不同浓度的抑制剂混合并在室温孵化10分钟。加入头孢硝噻并在10分钟内每隔10秒在490nm报道底物断裂特性。这些实验的结果在表5中提供。这些实验证实所描述的化合物为具有对不同β-内酰胺酶的广谱活性的抑制剂。将结果与比较化合物A和B比较：
实施例32：BLI的MexAB-OprM依赖性流出
还评价了BLI通过MexAB-OprM流出泵从绿脓假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)的流出。将表达基因编码KPC-2的质粒分别引入至过度表达或缺乏MexAB-OprM的铜绿假单胞菌(P.aeruginosa)的两个菌株，即PAM1032和PAM1154。归因于KPC-2的表达，两个菌株变得对比阿培南耐药。比阿培南不受铜绿假单胞菌(P.aeruginosa)中的流出的影响并且两个菌株具有32μg/ml的相同的比阿培南MIC。测定这些菌株中BLI增强比阿培南的功效。将功效定义为BLI将比阿培南的MIC降低为64分之一的能力，即32μg/ml至0.5μg/ml或MPC64。对于PAM1032/KPC-2(流出充分)和PAM1154/KPC-2(流出不足)中的每个BLI测定MPC64值的比例以产生流出指数(EI)。将结果与比较化合物A比较：
表5对于所选择的BLI示出MPC64和EI值。
表5BLI从铜绿假单胞菌(P.aeruginosa)的MexAB-OprM依赖性流出
实施例33：丝氨酸蛋白酶的抑制
评价所选的BLI对一些常见哺乳动物丝氨酸蛋白酶的酶活性的影响。在该研究中使用的丝氨酸蛋白酶在表6中示出。
表6.用于评价BLI的选择性的丝氨酸蛋白酶的列表
将50μl的稀释酶与50μl的不同浓度下的抑制剂和50μl的相应的缓冲液混合(表7)。将反应混合物在37℃下孵化10分钟。随后，加入50μl的相应底物(表7)并在SpectraMax M2酶标仪(MolecularDevices)上监测吸光度和荧光性30分钟。使用4-(2-氨基乙基)苯磺酰氟盐酸盐(AEBSF)和亮抑酶肽作为阳性对照。计算反应速率并相对于“无处理”对照给出。基于产生50％的酶抑制的抑制剂浓度计算IC50值。所选的BLI的IC50值在表8A和8B中示出。将结果与比较化合物A和B比较：
表7.在研究中使用的酶底物和缓冲剂
表8A.所选BLI的丝氨酸蛋白酶抑制的IC50值(以μM计)
表8B.所选BLI的丝氨酸蛋白酶抑制的IC50值(以μM计)
实施例34：前药的血清稳定性
前药策略是获得或增加治疗性药物的口服生物利用度的方法之一。化合物13用于作为不同酯前药的模板。在前药分子被吸收进入体循环之后，前药分子可在血液中水解以释放活性形式。评价几种前药被大鼠和人血清的水解。
对于所有稳定性实验，在微量离心管中使用大鼠或人血清处理测试化合物。测试步骤的一个实例包括：在37℃将992μl的血清预加热2分钟，然后加入8μl的化合物(以5mg/ml，125×)以获得40μg/ml的最终浓度并立即混合。备选地，可在1mg/ml测试血清稳定性。将管放回37℃水浴中并在指定时间采集100μl-样品并直接转移至包含400μl的沉淀剂溶液(标准化合物(2-((3R,6S)-3-苯甲酰胺基-2-羟基-1,2-氧杂环己硼烷-6-基)乙酸)在10％水、45％甲醇和45％乙腈中的4.00μg/mL溶液)的微量离心管中。在涡流30秒之后，将管在微型离心机中以15K rpm离心10分钟。接下来，将100μl的上清液与600μl的水混合并用10μL注射注入LC-MS上，其在ACE 5C182.1×100mm柱上使用水中的0.1％甲酸用于流动相A和甲醇中的0.1％甲酸用于流动相B。根据需要调整流速和梯度以提供期望的分辨率和运行时间。如果需要则调整流动相的pH以改进色谱分析。
前药的消失和前药所给出的活性形式的出现二者的时间进程在表9a和表9b中提供。
实施例35：形成硼酸衍生物的盐/复合物以保持单体形式
观察到本文描述的化合物在水溶液中形成低聚体(例如二聚体和三聚体)。评价与硼酸衍生物形成盐或复合物的添加剂的作用以识别在用于IV注射液的可接受的pH(pH 4-8)下强烈有利于单体形式的那些。将碱或络合剂加入至在指定浓度下的化合物13在水中的分散液(表10)，并且将形成的混合物超声处理以提供均匀溶液。使用pH计测量所产生的均匀溶液的pH并通过HPLC监测纯度。
筛选几种碱和络合剂以识别在期望的pH下提供盐/复合物形式的最高单体含量的那些。使用一种等量碱或络合剂观察低聚体。使用一些碱和络合剂，低聚在更高浓度下更显著。在所有筛选的碱之中，葡甲胺复合体在期望的pH下给出最高百分比的单体形式。在浓度高达50mg/mL同时pH保持接近7时，观察到高百分比的单体形式。
盐/复合物形成的结果在表10中示出。当化合物13的浓度为10mg/ml且溶液的pH为7.1时，溶液中约97.3％的化合物13为单体形式。当化合物13的浓度为50mg/ml且溶液的pH为7.2时，溶液中约96.7％的化合物13为单体形式。
表10.化合物13的盐/复合物和它们的溶液pH和单体％纯度的列表
实施例36.化合物的静脉内药代动力学
通过单次输液对大鼠(每种化合物n＝3)给药。经由留置股静脉插管在0.5小时内输入IV剂量。在指定的时间点从每个大鼠收集血浆(约0.3mL)样品直至24小时。将5分钟的收集内的血液样本以12000g离心5分钟以获得血浆。将血浆样本储存在-80℃下直至分析。使用WinNonlin分析数据。
表11.所选化合物的静脉内药代动力学
化合物 剂量(mg/kg) 游离Cl(l/hr/kg)
3 20 2.45
4 20 1.73
8 10 2.10
5 20 1.71
7 20 3.64
12 10 2.74
13 20 2.47
16 10 0.87
19 10 1.25
22 20 0.57
实施例37：化合物13的前药的口服药代动力学
对大鼠(每种化合物n＝3)给药单次口服剂量。口服剂量以大丸剂形式给药。在指定的时间点从每个大鼠中收集血浆(约0.3mL)样品直至24小时。将5分钟的收集内的血液样本以12000g离心5分钟以获得血浆。将血浆样本储存在-80℃下直至分析。使用WinNonlin分析数据。
表12.化合物13的前药的生物利用度

Claims (171)

1.具有通式(I)或通式(I.1)的结构的化合物：
或其药物可接受的盐，其中：
G选自-H、-NR1R2、-CH2N3、-C(O)NR1R2、-CH2C(O)NR1R2、-CH2S(O)2NR1R2、-CH2-Y-Z、-CH2-Y-X和-SR3；
Y选自-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-O-和-NR1-；
R选自-H、-C1-9烷基、-CR1R2OC(O)C1-9烷基、-CR1R2OC(O)OC1-9烷基和
R1和R2各自独立地选自-H和-C1-4烷基；
R3为-C1-4烷基；
R4出现1至3次且各个R4独立地选自–H、-C1-4烷基、-OH、-O-C1-4烷基、-S-C1-4烷基、卤素和-CF3，
Z选自任选被C1-4烷基、氨基、羟基或卤素取代的芳基；任选被C1-4烷基、氨基、羟基或卤素取代的杂芳基；和任选被C1-4烷基、氨基、羟基或卤素取代的杂环；
X选自-C1-4烷基、-CH2R5、-CH(R5)2和-C(R5)3；且
R5选自卤素、氰基和叠氮基。
2.如权利要求1所述的化合物或其药物可接受的盐，其具有通式(I)的结构：
3.如权利要求1或2所述的化合物，其中：
各个R4独立地选自–H、-C1-4烷基、-OH、-O-C1-4烷基和卤素；且
Z选自任选被C1-4烷基、氨基、羟基或卤素取代的芳基和任选被C1-4烷基、氨基、羟基或卤素取代的杂芳基。
4.如权利要求1或2所述的化合物或其药物可接受的盐，其具有通式(Ia)或通式(Ia.1)的结构：
5.如权利要求1-4中任一项所述的化合物，其中R为H。
6.如权利要求1-4中任一项所述的化合物，其中R为-CR1R2OC(O)C1-9烷基或-CR1R2OC(O)OC1-9烷基。
7.如权利要求6所述的化合物，其中R为-CR1R2OC(O)C1-5烷基或-CR1R2OC(O)OC1-5烷基。
8.如权利要求6或7所述的化合物，其中R中的R1为H且R中的R2为H或–CH3。
9.如权利要求1-8中任一项所述的化合物，其中R4选自H、F、Cl、-CH3、-CF3、-OCH3和–SCH3。
10.如权利要求1-9中任一项所述的化合物，其中G为H。
11.如权利要求1-9中任一项所述的化合物，其中G为-NH2。
12.如权利要求1-9中任一项所述的化合物，其中G为-C(O)NR1R2且G中的R1和R2各自独立地选自-H和C1-4烷基。
13.如权利要求12所述的化合物，其中G中的R1为-CH3且G中的R2为-CH3。
14.如权利要求1-9中任一项所述的化合物，其中G为-CH2C(O)NR1R2且G中的R1和R2各自独立地选自-H和C1-4烷基。
15.如权利要求14所述的化合物，其中G中的R1为-CH3且G中的R2为H或-CH3。
16.如权利要求1-9所述的化合物，其中：
G为-CH2-Y-Z；
Y为-S-；且
Z选自咪唑、N-甲基咪唑、氨基咪唑、三唑、N-甲基三唑、氨基三唑、四唑、N-甲基四唑、氨基四唑、噻唑、氨基噻唑、噻二唑、氨基噻二唑、噁唑、噁二唑、吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、氮杂环丁烷和哌啶。
17.如权利要求16所述的化合物，其中Z为N-甲基四唑。
18.如权利要求16所述的化合物，其中Z为噻二唑。
19.如权利要求16所述的化合物，其中Z为氨基噻二唑。
20.如权利要求16所述的化合物，其中Z为氮杂环丁烷。
21.如权利要求1-9中任一项所述的化合物，其中G为-CH2-Y-X且Y为-S-。
22.如权利要求21所述的化合物，其中X为-CH3。
23.如权利要求21所述的化合物，其中X为-CH2CN。
24.如权利要求21所述的化合物，其中X为-CH2N3。
25.如权利要求21所述的化合物，其中X为-CH2F。
26.如权利要求21所述的化合物，其中X为-CHF2。
27.如权利要求21所述的化合物，其中X为-CF3。
28.如权利要求1-9中任一项所述的化合物，其中G为-SCH3。
29.如权利要求1所述的化合物或其药物可接受的盐，其具有选自下列的结构：
30.如权利要求1所述的化合物或其药物可接受的盐，其具有选自下列的结构：
31.如权利要求1所述的化合物或其药物可接受的盐，其具有选自下列的结构：
32.具有通式II或通式II.1的结构的化合物或其药物可接受的盐：
其中：
G选自
33.如权利要求32所述的化合物或其药物可接受的盐，其具有通式(II)的结构
其中：
34.如权利要求32或33所述的化合物，其中G选自
35.如权利要求32所述的化合物或其药物可接受的盐，其具有通式IIa至通式IIa.1的结构：
36.如权利要求32至35中任一项所述的化合物或其药物可接受的盐，其具有选自下列的结构：
37.如权利要求32至35中任一项所述的化合物或其药物可接受的盐，其具有选自下列的结构：
38.如权利要求32至35中任一项所述的化合物或其药物可接受的盐，其具有选自下列的结构：
39.如权利要求32至35中任一项所述的化合物，其中G选自
40.包含治疗有效量的权利要求1-39中任一项所述的化合物和药物可接受的赋形剂的药物组合物。
41.如权利要求40所述的药物组合物，其中所述药物可接受的赋形剂为单糖或单糖衍生物。
42.如权利要求41所述的药物组合物，其中所述单糖或单糖衍生物为葡甲胺。
43.如权利要求40至42中任一项所述的药物组合物，其还包含另外的药物。
44.如权利要求43所述的组合物，其中所述另外的药物选自抗菌剂、抗真菌剂、抗病毒剂、抗炎剂或抗过敏剂。
45.如权利要求44所述的组合物，其中所述另外的药物为β-内酰胺抗菌剂。
46.如权利要求45所述的组合物，其中所述β-内酰胺抗菌剂选自阿莫西林、氨苄西林(匹氨西林、海他西林、巴氨西林、美坦西林、酞氨西林)、依匹西林、羧苄青霉素(卡茚西林)、替卡西林、替莫西林、阿洛西林、哌拉西林、美洛西林、美西林(匹美西林)、磺苄西林、苄青霉素(G)、氯甲西林、苄星、苄青霉素、普鲁卡因苄青霉素、叠氮西林、培那西林、苯氧基甲基青霉素、(V)、丙匹西林、苄星苯氧基甲基青霉素、非奈西林、氯唑西林(双氯西林、氟氯西林)、苯唑西林、甲氧西林、萘夫西林、法罗培南、头茂培南、阿祖培南、头孢唑林、头孢乙腈、头孢羟氨苄、头孢氨苄、头孢来星、头孢洛宁、头孢噻啶、头孢噻吩、头孢匹林、头孢曲嗪、头孢西酮、头孢氮氟、头孢拉定、头孢沙定、头孢替唑、头孢克洛、头孢羟唑、头孢米诺、头孢尼西、头孢雷特、头孢替安、头孢丙烯、头孢拉宗、头孢呋辛、头孢唑南、头孢西丁、头孢替坦、头孢美唑、氯碳头孢、头孢克肟、头孢曲松、头孢卡品、头孢达肟、头孢地尼、头孢托仑、头孢他美、头孢甲肟、头孢地嗪、头孢哌酮、头孢噻肟、头孢咪唑、头孢匹胺、头孢泊肟、头孢磺啶、头孢特仑、头孢布烯、头孢噻啉、头孢唑肟、氟氧头孢、拉氧头孢、头孢吡肟、头孢唑兰、头孢匹罗、头孢喹肟、头孢吡普、头孢洛林、CXA-101、RWJ-54428、MC-04,546、ME1036、头孢噻呋、头孢喹肟、头孢维星、RWJ-442831、RWJ-333441或RWJ-333442。
47.如权利要求45所述的组合物，其中所述β-内酰胺抗菌剂选自头孢他啶、比阿培南、多利培南、厄他培南、亚胺培南、美洛培南或帕尼培南。
48.如权利要求45所述的组合物，其中所述β-内酰胺抗菌剂选自氨曲南、替吉莫南、BAL30072、SYN2416或卡卢莫南。
49.如权利要求45所述的组合物，其中所述β-内酰胺抗菌剂为青霉素、头孢菌素、碳青霉烯、单酰胺菌素、桥连单酰胺菌素或其组合。
50.如权利要求49所述的组合物，其中所述青霉素为苄星青霉素、苄青霉素、苯氧基甲基青霉素、普鲁卡因、青霉素、苯唑西林、甲氧西林、双氯西林、氟氯西林、替莫西林、阿莫西林、氨苄西林、克拉维酸、阿洛西林、羧苄青霉素、替卡西林、美洛西林、哌拉西林、阿帕西林、海他西林、巴氨西林、磺苄西林、美西林、匹美西林(pevmecillinam)、环己西林、酞氨西林(talapicillin)、阿扑西林、氯唑西林、萘夫西林、匹氨西林或其组合。
51.如权利要求49所述的组合物，其中所述头孢菌素为头孢噻吩、头孢噻啶、头孢克洛、头孢羟氨苄、头孢羟唑、头孢唑林、头孢氨苄、头孢拉定、头孢唑肟、头孢西丁、头孢塞曲、头孢替安、头孢噻肟、头孢磺啶、头孢哌酮、头孢唑肟、头孢甲肟、头孢美唑、头孢来星、头孢尼西、头孢地嗪、头孢匹罗、头孢他啶、头孢曲松、头孢匹胺、头孢拉宗、头孢唑兰、头孢吡肟、头孢噻利、头孢瑞南、头孢唑南、头孢咪唑、头孢克定、头孢克肟、头孢布烯、头孢地尼、头孢泊肟乙酰氧乙酯、头孢泊肟普昔酯、头孢特仑新戊酯、头孢他美新戊酯、头孢卡品新戊酯、头孢托仑新戊酯、头孢呋辛、头孢呋辛乙酰氧乙酯、氯碳头孢(loracarbacef)、拉氧头孢或其组合。
52.如权利要求49所述的组合物，其中所述头孢菌素为抗MRSA头孢菌素。
53.如权利要求49所述的组合物，其中所述抗MRSA头孢菌素为头孢吡普、头孢洛林或其组合。
54.如权利要求49所述的组合物，其中所述碳青霉烯为亚胺培南、美洛培南、厄他培南、法罗培南、多利培南、比阿培南、帕尼培南或其组合。
55.如权利要求49所述的组合物，其中所述碳青霉烯为抗-MRSA碳青霉烯。
56.如权利要求49所述的组合物，其中所述抗-MRSA碳青霉烯为PZ601或ME1036。
57.如权利要求49所述的组合物，其中所述单酰胺菌素为氨曲南、卡卢莫南、BAL30072或其组合。
58.治疗或预防细菌感染的方法，其包括给予需要其的个体权利要求1-39中任一项所述的化合物。
59.如权利要求58所述的方法，其还包括给予所述个体另外的药物。
60.如权利要求58或59所述的方法，其中所述另外的药物选自抗菌剂、抗真菌剂、抗病毒剂、抗炎剂或抗过敏剂。
61.如权利要求60所述的方法，其中所述另外的药物为β-内酰胺抗菌剂。
62.如权利要求61所述的方法，其中所述β-内酰胺抗菌剂选自阿莫西林、氨苄西林(匹氨西林、海他西林、巴氨西林、美坦西林、酞氨西林)、依匹西林、羧苄青霉素(卡茚西林)、替卡西林、替莫西林、阿洛西林、哌拉西林、美洛西林、美西林(匹美西林)、磺苄西林、苄青霉素(G)、氯甲西林、苄星、苄青霉素、普鲁卡因苄青霉素、叠氮西林、培那西林、苯氧基甲基青霉素、(V)、丙匹西林、苄星苯氧基甲基青霉素、非奈西林、氯唑西林(双氯西林、氟氯西林)、苯唑西林、甲氧西林、萘夫西林、法罗培南、头茂培南、阿祖培南、头孢唑林、头孢乙腈、头孢羟氨苄、头孢氨苄、头孢来星、头孢洛宁、头孢噻啶、头孢噻吩、头孢匹林、头孢曲嗪、头孢西酮、头孢氮氟、头孢拉定、头孢沙定、头孢替唑、头孢克洛、头孢羟唑、头孢米诺、头孢尼西、头孢雷特、头孢替安、头孢丙烯、头孢拉宗、头孢呋辛、头孢唑南、头孢西丁、头孢替坦、头孢美唑、氯碳头孢、头孢克肟、头孢曲松、头孢卡品、头孢达肟、头孢地尼、头孢托仑、头孢他美、头孢甲肟、头孢地嗪、头孢哌酮、头孢噻肟、头孢咪唑、头孢匹胺、头孢泊肟、头孢磺啶、头孢特仑、头孢布烯、头孢噻啉、头孢唑肟、氟氧头孢、拉氧头孢、头孢吡肟、头孢唑兰、头孢匹罗、头孢喹肟、头孢吡普、头孢洛林、CXA-101、RWJ-54428、MC-04,546、ME1036、头孢噻呋、头孢喹肟、头孢维星、RWJ-442831、RWJ-333441或RWJ-333442。
63.如权利要求61所述的方法，其中所述β-内酰胺抗菌剂选自头孢他啶、比阿培南、多利培南、厄他培南、亚胺培南、美洛培南或帕尼培南。
64.如权利要求61所述的方法，其中所述β-内酰胺抗菌剂选自氨曲南、替吉莫南、BAL30072、SYN2416或卡卢莫南。
65.如权利要求61所述的方法，其中所述β-内酰胺抗菌剂为青霉素、头孢菌素、碳青霉烯、单酰胺菌素、桥连单酰胺菌素或其组合。
66.如权利要求65所述的方法，其中所述青霉素为苄星青霉素、苄青霉素、苯氧基甲基青霉素、普鲁卡因、青霉素、苯唑西林、甲氧西林、双氯西林、氟氯西林、替莫西林、阿莫西林、氨苄西林、克拉维酸、阿洛西林、羧苄青霉素、替卡西林、美洛西林、哌拉西林、阿帕西林、海他西林、巴氨西林、磺苄西林、美西林、匹美西林、环己西林、酞氨西林、阿扑西林、氯唑西林、萘夫西林、匹氨西林或其组合。
67.如权利要求65所述的方法，其中所述头孢菌素为头孢噻吩、头孢噻啶、头孢克洛、头孢羟氨苄、头孢羟唑、头孢唑林、头孢氨苄、头孢拉定、头孢唑肟、头孢西丁、头孢塞曲、头孢替安、头孢噻肟、头孢磺啶、头孢哌酮、头孢唑肟、头孢甲肟、头孢美唑、头孢来星、头孢尼西、头孢地嗪、头孢匹罗、头孢他啶、头孢曲松、头孢匹胺、头孢拉宗、头孢唑兰、头孢吡肟、头孢噻利、头孢瑞南、头孢唑南、头孢咪唑、头孢克定、头孢克肟、头孢布烯、头孢地尼、头孢泊肟酯、头孢泊肟普昔酯、头孢特仑新戊酯、头孢他美新戊酯、头孢卡品新戊酯、头孢托仑新戊酯、头孢呋辛、头孢呋辛乙酰氧乙酯、氯碳头孢、拉氧头孢或其组合。
68.如权利要求65所述的方法，其中所述头孢菌素为抗-MRSA头孢菌素。
69.如权利要求65所述的方法，其中所述抗-MRSA头孢菌素为头孢吡普、头孢洛林或其组合。
70.如权利要求65所述的方法，其中所述碳青霉烯为亚胺培南、美洛培南、厄他培南、法罗培南、多利培南、比阿培南、帕尼培南或其组合。
71.如权利要求65所述的方法，其中所述碳青霉烯为抗-MRSA碳青霉烯。
72.如权利要求65所述的方法，其中所述抗-MRSA碳青霉烯为PZ601或ME1036。
73.如权利要求65所述的方法，其中所述单酰胺菌素为氨曲南、卡卢莫南、BAL30072或其组合。
74.如权利要求58至73中任一项所述的方法，其中所述个体为哺乳动物。
75.如权利要求74所述的方法，其中所述哺乳动物为人。
76.如权利要求58至75中任一项所述的方法，其中所述感染包括细菌，其选自食酸假单胞菌(Pseudomonas acidovorans)、产碱假单胞菌(Pseudomonas alcaligenes)、恶臭假单胞菌(Pseudomonas putida)、洋葱伯克霍尔德菌(Burkholderia cepacia)、嗜水气单胞菌(Aeromonashydrophilia)、土拉弗朗西斯菌(Francisella tularensis)、摩氏摩根菌(Morganella morganii)、奇异变形杆菌(Proteus mirabilis)、普通变形杆菌(Proteus vulgaris)、产碱普罗威登菌(Providencia alcalifaciens)、雷氏普罗威登菌(Providencia rettgeri)、斯氏普罗威登菌(Providenciastuartii)、鲍氏不动杆菌(Acinetobacter baumannii)、百日咳博德特菌(Bordetella pertussis)、副百日咳博德特菌(Bordetella para pertussis)、支气管炎博德特菌(Bordetella bronchiseptica)、杜特雷嗜血杆菌(Haemophilus ducreyi)、多杀性巴氏杆菌(Pasteurella multocida)、溶血性巴氏杆菌(Pasteurella haemolytica)、粘膜炎布兰汉球菌(Branhamellacatarrhalis)、伯氏疏螺旋体(Borrelia burgdorferi)、金氏杆菌属(Kingella)、阴道加德纳菌(Gardnerella vaginalis)、狄氏拟杆菌(Bacteroides distasonis)、拟杆菌属3452A同源群(Bacteroides 3452Ahomology group)、难辨梭菌(Clostridium difficile)、结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis)、鸟结核分枝杆菌(Mycobacteriumavium)、胞内分枝杆菌(Mycobacterium intracellulare)、麻风分枝杆菌(Mycobacterium leprae)、白喉棒状杆菌(Corynebacteriumdiphtheriae)、溃疡棒状杆菌(Corynebacterium ulcerans)、肺炎链球菌(Streptococcus pneumoniae)、无乳链球菌(Streptococcus agalactiae)、酿脓链球菌(Streptococcus pyogenes)、粪肠球菌(Enterococcusfaecalis)、屎肠球菌(Enterococcus faecium)、金黄色酿脓葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、表皮葡萄球菌(Staphylococcus epidermidis)、腐生葡萄球菌(Staphylococcus saprophyticus)、中间葡萄球菌(Staphylococcus intermedius)、猪葡萄球菌亚种(Staphylococcus hyicussubsp.hyicus)、溶血性葡萄球菌(Staphylococcus haemolyticus)、人葡萄球菌(Staphylococcus hominis)或解糖葡萄球菌(Staphylococcussaccharolyticus)。
77.如权利要求58至75中任一项所述的方法，其中所述感染包括细菌，其选自绿脓假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)、荧光性假单胞菌(Pseudomonas jluorescens)、嗜麦芽寡养单胞菌(Stenotrophomonasmaltophilia)、大肠杆菌(Escherichia coli)、弗氏柠檬酸杆菌(Citrobacterfreundii)、鼠伤寒沙门氏菌(Salmonella typhimurium)、伤寒沙门氏菌(Salmonella typhi)、副伤寒沙门氏菌(Salmonella paratyphi)、肠炎沙门氏菌(Salmonella enteritidis)、痢疾志贺氏菌(Shigella dysenteriae)、弗氏志贺氏菌(Shigella jlexneri)、索氏志贺氏菌(Shigella sonnei)、阴沟肠杆菌(Enterobacter cloacae)、产气肠杆菌(Enterobacter aerogenes)、肺炎克雷伯菌(Klebsiella pneumoniae)、产酸克雷伯菌(Klebsiellaoxytoca)、粘质沙雷氏菌(Serratia marcescens)、乙酸钙不动杆菌(Acinetobacter caicoaceticus)、溶血不动杆菌(Acinetobacterhaemolyticus)、小肠结肠炎耶尔森菌(Yersinia enterocolitica)、鼠疫耶尔森菌(Yersinia pestis)、假结核耶尔森菌(Yersiniapseudotuberculosis)、中间耶尔森菌(Yersinia intermedia)、流感嗜血杆菌(Haemophilus injluenzae)、副流感嗜血杆菌(Haemophilusparainjluenzae)、溶血嗜血杆菌(Haemophilus haemolyticus)、副溶血嗜血杆菌(Haemophilus parahaemolyticus)、幽门螺杆菌(Helicobacterpylori)、胎儿弯曲杆菌(Campylobacter fetus)、空肠弯曲杆菌(Campylobacter jejuni)、结肠弯曲杆菌(Campylobacter coli)、霍乱弧菌(Vibrio cholerae)、副溶血弧菌(Vibrio parahaemolyticus)、嗜肺军团菌(Legionella pneumophila)、单核细胞增生李斯特菌(Listeriamonocytogenes)、淋病奈瑟氏球菌(Neisseria gonorrhoeae)、脑膜炎奈瑟氏球菌(Neisseria meningitidis)、莫拉菌属(Moraxella)、脆弱拟杆菌(Bacteroides fragilis)、普通拟杆菌(Bacteroides vulgatus)、Bacteroidesovalus、多形拟杆菌(Bacteroides thetaiotaomicron)、单形拟杆菌(Bacteroides uniformis)、埃氏拟杆菌(Bacteroides eggerthii)或内脏拟杆菌(Bacteroides splanchnicus)。
78.药物组合物，其包含：
单糖或单糖衍生物或单糖衍生物和
通式(III)的化合物或其药物可接受的盐：
其中：
A选自C5-10碳环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基和5-10元杂环基；
Xa为-C(RgRh)-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-或-NR1-；
Ra选自–H、卤素、任选取代的–C1-6烷基、–OH、-C(O)OR、任选取代的–O-C1-6烷基、-NR1R2和–N(OR3)R1、任选取代的–S-C1-6烷基、-C(O)NR1R2、-S(O)2NR1R2、-CN、任选取代的–S(O)-C1-6烷基、任选取代的–S(O)2-C1-6烷基和羧酸电子等排体；
Rb选自–H、卤素、任选取代的–C1-6烷基、–OH、-C(O)OR、任选取代的–O-C1-6烷基、-NR1R2和–N(OR3)R1、任选取代的–S-C1-6烷基、-C(O)NR1R2、-S(O)2NR1R2、-CN、任选取代的–S(O)-C1-6烷基、任选取代的–S(O)2-C1-6烷基和羧酸电子等排体，且
Rc选自–OH、任选取代的–O-C1-6烷基、–NR1R2和–N(OR3)R1，或Rb和Rc连同位于中间的原子形成5-8元硼酯环，所述硼酯环任选包含另外的1-3个选自氧(O)、硫(S)或氮(N)的杂原子；
Rd选自氢、–OH、任选取代的–O-C1-6烷基、–NR1R2和–N(OR3)R1，或
当Rb和Rc不在一起形成5-8元硼酯环时，则任选地Rc和Rd连同位于中间的原子形成5-15元硼酯环或酰胺环，所述硼酯环或酰胺环任选包含另外的1-3个选自O、S和N的杂原子；
Re独立地选自氢、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C3-7环烷基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的5-10元杂芳基和任选取代的3-10元杂环基，或Rd和Re连同它们连接的氮形成5-8元杂环，所述杂环任选包含另外的1-3个选自O、S或N的原子；
Rf独立地选自–H、–OH、-C(O)G、–C(O)OG、–S(O)2G、–C(＝NR1R2)G、–C(＝NOR3)G、任选取代的C1-6烷基、任选取代的–O-C1-6烷基、任选取代的C3-8环烷基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的5-10元杂芳基和任选取代的3-10元杂环基；
Rg和Rh各自独立地选自–H、C1-6烷基、–OH、–OC1-6烷基、-SC1-6烷基、C3-10环烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、-NR1C(O)R5、–NR1S(O)2R3、–C(O)R5、–C(O)OR3-烷基芳基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的–O-C6-10芳基、–CN、任选取代的5-10元杂芳基、任选取代的-O-杂芳基、任选取代的3-10元杂环基、-S(O)(R3)R4、–S(O)2R3、-R1-O-COOR3，或Rg和Rh连同它们连接的碳形成C3-8环烷基或4-8元杂环基；
R选自–H、卤素、–C1-9烷基、-CR5R6OC(O)C1-9烷基、–CR5R6OC(O)OC1-9烷基和
G选自氢、–NR1R2、–CH2N3、–C(O)NR1R2、–CH2C(O)NR1R2、–CH2S(O)2NR1R2、–(CH2)n-Y-Z、-(CH2)n-Y-X、–O-(CH2)n-C(O)NR1R2、–SR3、-CH2NR1C(O)R5、-C(＝NOR3)-X、-C(＝NOR3)-Z、-C(O)OR3、-C(O)-X、-C(O)-Z、-S(O)2R3、-C(O)NR1OR3、-NR1(OR3)、-NR1C(O)R3、-NR1C(O)NR2R1a、-NR1C(O)OR3、-NR1S(O)2R3、-NR1S(O)2NR2R1a、-NR1NR2R1a、-C(O)NR1NR2R1a、-S(O)2NR1NR2R1a、-C(＝NR1)R5、-C(＝NR1)NR2R1a、-NR1CR3(＝NR2)和-NR1C(＝NR2)NR1aR2a、任选取代的C1-10烷基、任选取代的C2-10烯基、任选取代的C2-10炔基、任选取代的C3-7碳环基、任选取代的5-10元杂环基、任选取代的C6-10芳基和任选取代的5-10元杂芳基；
X为氢或任选取代的C1-9烷基；
Y选自-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-CH2-、-O-、-O-CH2-、-C(O)-和-NR1-；
Z选自任选取代的C3-8环烷基、任选取代的3-10元杂环基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的5-10元杂芳基；
各个R1、R2、R1a和R2a独立地选自–H、任选取代的-C1-10烷基、任选取代的C2-10烯基、任选取代的C2-10炔基、任选取代的C3-7环烷基、任选取代的3-8元杂环基、任选取代的C6-10芳基和任选取代的5-10元杂芳基；
R3为氢、任选取代的C1-10烷基、-任选取代的C1-10烷基-COOH、任选取代的C3-7环烷基、任选取代的3-8元杂环基、任选取代的C6-10芳基和任选取代的5-10元杂芳基；
各个R5和R6独立地选自–H、-OH、-任选取代的烷氧基、任选取代的-C1-10烷基、任选取代的C2-10烯基、任选取代的C2-10炔基、任选取代的C3-7环烷基、任选取代的3-8元杂环基、任选取代的C6-10芳基和任选取代的5-10元杂芳基；R4出现1至5次且各个R4独立地选自–H、-OH、卤素、-CF3、C1-C6烯基、C1-C6炔基、C1-C6杂烷基、C3-C7碳环基、5-10元杂环基、芳基、5-10元杂芳基、氰基、C1-C6烷氧基(C1-C6)烷基、芳氧基、氢硫基(巯基)和-CH2)m-Y’-(CH2)pM’；
m和p独立地为0至3；
Y’选自-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-O-、-CR5R6-和-NR1-；
M’选自–C(O)NR1R2；-C(O)NR1OR3；-NR1C(O)R5；-NR1C(O)NR2R1a；-NR1C(O)OR3；-NR1S(O)2R3；-NR1S(O)2NR2R1a；-C(＝NR1)R5；-C(＝NR1)NR2R1a；-NR1CR5(＝NR2)；-NR1C(＝NR2)NR1aR2a；任选被0-2个选自-OR3、-NR1R2、卤素、-C(O)NR1R2和-NR1C(O)R5的取代基取代的C1-4烷基；任选被0-2个选自C1-4烷基、-OR3、-NR1R2、卤素、–C(O)NR1R2和-NR1C(O)R5的取代基取代的C3-10环烷基；任选被0-2个选自C1-4烷基、-OR3、-NR1R2、卤素、-C(O)NR1R2和-NR1C(O)R5的取代基取代的C6-10芳基；任选被0-2个选自C1-4烷基、-OR3、-NR1R2、卤素、–C(O)NR1R2和-NR1C(O)R5的取代基取代的5至10元杂芳基；和任选被0-2个选自C1-4烷基、-OR1、-NR1R2、卤素、–C(O)NR1R2和-NR1C(O)R5的取代基取代的4至10元杂环基；且
各个n独立地为0-3。
79.如权利要求78所述的组合物，其中A选自苯基、联苯基、萘基、菲基、蒽基、四氢萘基、芴基、茚基、茚满基、吡啶基、吡咯基、噁唑基、吲哚基和噻吩基。
80.如权利要求78或79所述的组合物，其中所述通式(III)的化合物或其药物可接受的盐具有通式(IIIa)的结构：
其中J、L和M独立地选自CR4和N。
81.如权利要求78至80中任一项所述的组合物，其中Rb为–OH或任选取代的–OC1-6烷基。
82.如权利要求78至81中任一项所述的组合物，其中Rc为–OH或任选取代的–OC1-6烷基。
83.如权利要求78至82中任一项所述的组合物，其中Rc为–OH且Rd为–OH。
84.如权利要求78至80中任一项所述的组合物，其中Rb和Rc连同位于中间的原子形成5-8元硼酯环，所述硼酯环任选包含另外的1-3个选自氧(O)、硫(S)或氮(N)的杂原子。
85.如权利要求84所述的组合物，其中所述通式(III)的化合物或其药物可接受的盐具有通式(IIIb)的结构：
其中J、L和M独立地选自CR4和N。
86.如权利要求85所述的组合物，其中所述通式(III)的化合物或其药物可接受的盐具有通式(IIIc)的结构：
87.如权利要求78至86中任一项所述的组合物，其中Ra为C(O)OR且R为-O(CH2)nOC(O)-C1-9烷基。
88.如权利要求87所述的组合物，其中R为-OCH2OC(O)-C(CH3)3、-OCH2OC(O)-CH(CH3)2或-OCH2OC(O)-(CH2)nCH3。
89.如权利要求78至86中任一项所述的组合物，其中Ra为C(O)OH。
90.如权利要求78至82和84至89中任一项所述的组合物，其中Rd选自氢、-OH、卤素、-COOR、任选取代的-O-C1-6烷基、-NR1R2和-N(OR3)R1。
91.如权利要求78至82和84至90中任一项所述的组合物，其中Rd为-OH或任选取代的-O-C1-6烷基。
92.如权利要求91所述的组合物，其中Rd为-OH。
93.如权利要求78至92中任一项所述的组合物，其中Re独立地选自氢、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C3-7环烷基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的5-10元杂芳基和任选取代的3-10元杂环基。
94.如权利要求78至93中任一项所述的组合物，其中Rf独立地选自–C(O)G、-C(O)OG和-S(O)2G。
95.如权利要求78至94中任一项所述的组合物，其中Rf独立地选自–C(O)G或-C(O)OG。
96.如权利要求78至95中任一项所述的组合物，其中G选自
97.如权利要求78至95中任一项所述的组合物，其中G为-NH2。
98.如权利要求78至95中任一项所述的组合物，其中G为-NH-C1-4烷基。
99.如权利要求78至95中任一项所述的组合物，其中G为-C(O)NR1R2且G中的R1和R2各自独立地选自-H和C1-4烷基。
100.如权利要求78至95中任一项所述的组合物，其中G为-CH2C(O)NR1R2且G中的R1和R2各自独立地选自-H和C1-4烷基。
101.如权利要求78至95中任一项所述的组合物，其中
G为-O-(CH2)n-C(O)NR1R2；
G中的n为0-3；且
G中的R1和R2各自独立地选自-H和C1-4烷基。
102.如权利要求101所述的组合物，其中G为-O-CH2-C(O)NH2。
103.如权利要求78至95中任一项所述的组合物，其中
G为-(CH2)n-Y-Z；
G中的n为0-3，
Y为-S-；且
Z选自咪唑、N-甲基咪唑、氨基咪唑、三唑、N-甲基三唑、氨基三唑、四唑、N-甲基四唑、氨基四唑、噻唑、氨基噻唑、噻二唑、氨基噻二唑、噁唑、噁二唑、吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、氮杂环丁烷和哌啶，各自任选被一个或多个C1-4烷基、-NR1R2、羟基或卤素取代。
104.如权利要求103所述的组合物，其中G中的n为0。
105.如权利要求103所述的组合物，其中G中的n为1。
106.如权利要求103所述的组合物，其中Z为任选被一个或多个C1-4烷基、-NR1R2、羟基或卤素取代的噻二唑。
107.如权利要求103所述的组合物，其中Z为任选被一个或多个C1-4烷基、-NR1R2、羟基或卤素取代的氨基噻二唑。
108.如权利要求103所述的组合物，其中Z为任选被一个或多个C1-4烷基、-NR1R2、羟基或卤素取代的氮杂环丁烷。
109.如权利要求78至95中任一项所述的组合物，其中
G为-(CH2)n-Y-X；
G中的n为0-3；
Y为-S-；且
X为氢或任选C1-4烷基。
110.如权利要求109所述的组合物，其中G中的n为0。
111.如权利要求109所述的组合物，其中G中的n为1。
112.如权利要求109所述的组合物，其中X为-CH3。
113.如权利要求109所述的组合物，其中X为-CH2CN。
114.如权利要求109所述的组合物，其中X为-CH2N3。
115.如权利要求109所述的组合物，其中X为-CH2F。
116.如权利要求109所述的组合物，其中X为-CHF2。
117.如权利要求109所述的组合物，其中X为-CF3。
118.如权利要求78至95中任一项所述的组合物，其中
G为-(CH2)n-Y-Z；
G中的n为0-3，
Y为-CH2-、-O-、-O-CH2-、-C(O)-；且
Z选自苯基、萘基、吲哚、吡咯烷、噻吩、环丙基或环己基，各自任选被一个或多个C1-4烷基、–NR1R2、羟基或卤素取代。
119.如权利要求118所述的组合物，其中G中的n为1。
120.如权利要求118所述的组合物，其中G中的n为2。
121.如权利要求118所述的组合物，其中Z选自
122.如权利要求78至95中任一项所述的组合物，其中
G为–(CH2)n-Y-X；
G中的n为0-3；
Y为–O-或-CH2-；且
X为任选被一个或多个卤素、氰基或叠氮基取代的C1-4烷基。
123.如权利要求122所述的组合物，其中G中的n为0且Y为-O-。
124.如权利要求122所述的组合物，其中G中的n为1。
125.如权利要求122所述的组合物，其中G中的n为2。
126.如权利要求122所述的组合物，其中X为任选取代的C1-4烷基。
127.如权利要求78所述的组合物，其中所述通式(III)的化合物或其药物可接受的盐具有选自下列的结构
128.如权利要求78所述的组合物，其中所述通式(III)的化合物或其药物可接受的盐具有选自下列的结构
129.如权利要求78至128中任一项所述的组合物，其中所述单糖或单糖衍生物为葡甲胺。
130.如权利要求78至128中任一项所述的组合物，其中所述组合物的pH为约5至约9。
131.如权利要求78至128中任一项所述的组合物，其中所述组合物的pH为约6至约8。
132.如权利要求78至128中任一项所述的组合物，其中所述组合物的pH为约6至约7.5。
133.如权利要求78至128中任一项所述的组合物，其中所述组合物的pH为约7.1至约7.3。
134.如权利要求78至128中任一项所述的组合物，其中所述组合物的pH为约7.2。
135.如权利要求78至134中任一项所述的组合物，其还包含另外的药物可接受的载体或赋形剂。
136.如权利要求78至135中任一项所述的组合物，其还包含一种或多种另外的药物。
137.如权利要求136所述的组合物，所述另外的药物选自抗菌剂、抗真菌剂、抗病毒剂、抗炎剂或抗过敏剂。
138.如权利要求137所述的组合物，其中所述另外的药物为β-内酰胺抗菌剂。
139.如权利要求138所述的组合物，其中所述β-内酰胺抗菌剂选自阿莫西林、氨苄西林(匹氨西林、海他西林、巴氨西林、美坦西林、酞氨西林)、依匹西林、羧苄青霉素(卡茚西林)、替卡西林、替莫西林、阿洛西林、哌拉西林、美洛西林、美西林(匹美西林)、磺苄西林、苄青霉素(G)、氯甲西林、苄星、苄青霉素、普鲁卡因苄青霉素、叠氮西林、培那西林、苯氧基甲基青霉素、(V)、丙匹西林、苄星苯氧基甲基青霉素、非奈西林、氯唑西林(双氯西林、氟氯西林)、苯唑西林、甲氧西林、萘夫西林、法罗培南、头茂培南、阿祖培南、头孢唑林、头孢乙腈、头孢羟氨苄、头孢氨苄、头孢来星、头孢洛宁、头孢噻啶、头孢噻吩、头孢匹林、头孢曲嗪、头孢西酮、头孢氮氟、头孢拉定、头孢沙定、头孢替唑、头孢克洛、头孢羟唑、头孢米诺、头孢尼西、头孢雷特、头孢替安、头孢丙烯、头孢拉宗、头孢呋辛、头孢唑南、头孢西丁、头孢替坦、头孢美唑、氯碳头孢、头孢克肟、头孢曲松、头孢卡品、头孢达肟、头孢地尼、头孢托仑、头孢他美、头孢甲肟、头孢地嗪、头孢哌酮、头孢噻肟、头孢咪唑、头孢匹胺、头孢泊肟、头孢磺啶、头孢特仑、头孢布烯、头孢噻啉、头孢唑肟、氟氧头孢、拉氧头孢、头孢吡肟、头孢唑兰、头孢匹罗、头孢喹肟、头孢吡普、头孢洛林、CXA-101、RWJ-54428、MC-04,546、ME1036、头孢噻呋、头孢喹肟、头孢维星、RWJ-442831、RWJ-333441或RWJ-333442。
140.如权利要求138所述的组合物，其中所述β-内酰胺抗菌剂选自头孢他啶、比阿培南、多利培南、厄他培南、亚胺培南、美洛培南或帕尼培南。
141.如权利要求138所述的组合物，其中所述β-内酰胺抗菌剂选自氨曲南、替吉莫南、BAL30072、SYN2416或卡卢莫南。
142.如权利要求138所述的组合物，其中所述β-内酰胺抗菌剂为青霉素、头孢菌素、碳青霉烯、单酰胺菌素、桥连单酰胺菌素或其组合，其中所述青霉素为苄星青霉素、苄青霉素、苯氧基甲基青霉素、普鲁卡因、青霉素、苯唑西林、甲氧西林、双氯西林、氟氯西林、替莫西林、阿莫西林、氨苄西林、克拉维酸、阿洛西林、羧苄青霉素、替卡西林、美洛西林、哌拉西林、阿帕西林、海他西林、巴氨西林、磺苄西林、美西林、匹美西林、环己西林、酞氨西林、阿扑西林、氯唑西林、萘夫西林、匹氨西林或其组合。
143.如权利要求142所述的组合物，其中所述头孢菌素为头孢噻吩、头孢噻啶、头孢克洛、头孢羟氨苄、头孢羟唑、头孢唑林、头孢氨苄、头孢拉定、头孢唑肟、头孢西丁、头孢塞曲、头孢替安、头孢噻肟、头孢磺啶、头孢哌酮、头孢唑肟、头孢甲肟、头孢美唑、头孢来星、头孢尼西、头孢地嗪、头孢匹罗、头孢他啶、头孢曲松、头孢匹胺、头孢拉宗、头孢唑兰、头孢吡肟、头孢噻利、头孢瑞南、头孢唑南、头孢咪唑、头孢克定、头孢克肟、头孢布烯、头孢地尼、头孢泊肟酯、头孢泊肟普昔酯、头孢特仑新戊酯、头孢他美新戊酯、头孢卡品新戊酯、头孢托仑新戊酯、头孢呋辛、头孢呋辛乙酰氧乙酯、氯碳头孢、拉氧头孢或其组合。
144.如权利要求142所述的组合物，其中所述头孢菌素为抗-MRSA头孢菌素。
145.如权利要求144所述的组合物，其中所述抗-MRSA头孢菌素为头孢吡普、头孢洛林或其组合。
146.如权利要求142所述的组合物，其中所述碳青霉烯为亚胺培南、美洛培南、厄他培南、法罗培南、多利培南、比阿培南、帕尼培南或其组合。
147.如权利要求146所述的组合物，其中所述碳青霉烯为抗-MRSA碳青霉烯。
148.如权利要求147所述的组合物，其中所述抗-MRSA碳青霉烯为PZ601或ME1036。
149.如权利要求142所述的组合物，其中所述单酰胺菌素为氨曲南、卡卢莫南、BAL30072或其组合。
150.治疗或预防细菌感染的方法，其包括给予需要其的个体权利要求78-149中任一项所述的组合物。
151.如权利要求150所述的方法，其还包括给予所述个体另外的药物。
152.如权利要求150或151所述的方法，其中所述另外的药物选自抗菌剂、抗真菌剂、抗病毒剂、抗炎剂或抗过敏剂。
153.如权利要求152所述的方法，其中所述另外的药物为β-内酰胺抗菌剂。
154.如权利要求153所述的方法，其中所述β-内酰胺抗菌剂选自阿莫西林、氨苄西林(匹氨西林、海他西林、巴氨西林、美坦西林、酞氨西林)、依匹西林、羧苄青霉素(卡茚西林)、替卡西林、替莫西林、阿洛西林、哌拉西林、美洛西林、美西林(匹美西林)、磺苄西林、苄青霉素(G)、氯甲西林、苄星、苄青霉素、普鲁卡因苄青霉素、叠氮西林、培那西林、苯氧基甲基青霉素、(V)、丙匹西林、苄星苯氧基甲基青霉素、非奈西林、氯唑西林(双氯西林、氟氯西林)、苯唑西林、甲氧西林、萘夫西林、法罗培南、头茂培南、阿祖培南、头孢唑林、头孢乙腈、头孢羟氨苄、头孢氨苄、头孢来星、头孢洛宁、头孢噻啶、头孢噻吩、头孢匹林、头孢曲嗪、头孢西酮、头孢氮氟、头孢拉定、头孢沙定、头孢替唑、头孢克洛、头孢羟唑、头孢米诺、头孢尼西、头孢雷特、头孢替安、头孢丙烯、头孢拉宗、头孢呋辛、头孢唑南、头孢西丁、头孢替坦、头孢美唑、氯碳头孢、头孢克肟、头孢曲松、头孢卡品、头孢达肟、头孢地尼、头孢托仑、头孢他美、头孢甲肟、头孢地嗪、头孢哌酮、头孢噻肟、头孢咪唑、头孢匹胺、头孢泊肟、头孢磺啶、头孢特仑、头孢布烯、头孢噻啉、头孢唑肟、氟氧头孢、拉氧头孢、头孢吡肟、头孢唑兰、头孢匹罗、头孢喹肟、头孢吡普、头孢洛林、CXA-101、RWJ-54428、MC-04,546、ME1036、头孢噻呋、头孢喹肟、头孢维星、RWJ-442831、RWJ-333441或RWJ-333442。
155.如权利要求153所述的方法，其中所述β-内酰胺抗菌剂选自头孢他啶、比阿培南、多利培南、厄他培南、亚胺培南、美洛培南或帕尼培南。
156.如权利要求153所述的方法，其中所述β-内酰胺抗菌剂选自氨曲南、替吉莫南、BAL30072、SYN2416或卡卢莫南。
157.如权利要求153所述的方法，其中所述β-内酰胺抗菌剂为青霉素、头孢菌素、碳青霉烯、单酰胺菌素、桥连单酰胺菌素或其组合。
158.如权利要求157所述的方法，其中所述青霉素为苄星青霉素、苄青霉素、苯氧基甲基青霉素、普鲁卡因、青霉素、苯唑西林、甲氧西林、双氯西林、氟氯西林、替莫西林、阿莫西林、氨苄西林、克拉维酸、阿洛西林、羧苄青霉素、替卡西林、美洛西林、哌拉西林、阿帕西林、海他西林、巴氨西林、磺苄西林、美西林、匹美西林、环己西林、酞氨西林、阿扑西林、氯唑西林、萘夫西林、匹氨西林或其组合。
159.如权利要求157所述的方法，其中所述头孢菌素为头孢噻吩、头孢噻啶、头孢克洛、头孢羟氨苄、头孢羟唑、头孢唑林、头孢氨苄、头孢拉定、头孢唑肟、头孢西丁、头孢塞曲、头孢替安、头孢噻肟、头孢磺啶、头孢哌酮、头孢唑肟、头孢甲肟、头孢美唑、头孢来星、头孢尼西、头孢地嗪、头孢匹罗、头孢他啶、头孢曲松、头孢匹胺、头孢拉宗、头孢唑兰、头孢吡肟、头孢噻利、头孢瑞南、头孢唑南、头孢咪唑、头孢克定、头孢克肟、头孢布烯、头孢地尼、头孢泊肟酯、头孢泊肟普昔酯、头孢特仑新戊酯、头孢他美新戊酯、头孢卡品新戊酯、头孢托仑新戊酯、头孢呋辛、头孢呋辛乙酰氧乙酯、氯碳头孢、拉氧头孢或其组合。
160.如权利要求157所述的方法，其中所述头孢菌素为抗-MRSA头孢菌素。
161.如权利要求160所述的方法，其中所述抗-MRSA头孢菌素为头孢吡普、头孢洛林或其组合。
162.如权利要求157所述的方法，其中所述碳青霉烯为亚胺培南、美洛培南、厄他培南、法罗培南、多利培南、比阿培南、帕尼培南或其组合。
163.如权利要求157所述的方法，其中所述碳青霉烯为抗-MRSA碳青霉烯。
164.如权利要求163所述的方法，其中所述抗-MRSA碳青霉烯为PZ601或ME1036。
165.如权利要求157所述的方法，其中所述单酰胺菌素为氨曲南、卡卢莫南、BAL30072或其组合。
166.如权利要求150至165中任一项所述的方法，其中所述个体为哺乳动物。
167.如权利要求166所述的方法，其中所述哺乳动物为人。
168.如权利要求150至167中任一项所述的方法，其中所述感染包括细菌，其选自食酸假单胞菌(Pseudomonas acidovorans)、产碱假单胞菌(Pseudomonas alcaligenes)、恶臭假单胞菌(Pseudomonas putida)、洋葱伯克霍尔德菌(Burkholderia cepacia)、嗜水气单胞菌(Aeromonashydrophilia)、土拉弗朗西斯菌(Francisella tularensis)、摩氏摩根菌(Morganella morganii)、奇异变形杆菌(Proteus mirabilis)、普通变形杆菌(Proteus vulgaris)、产碱普罗威登菌(Providencia alcalifaciens)、雷氏普罗威登菌(Providencia rettgeri)、斯氏普罗威登菌(Providenciastuartii)、鲍氏不动杆菌(Acinetobacter baumannii)、百日咳博德特菌(Bordetella pertussis)、副百日咳博德特菌(Bordetella para pertussis)、支气管炎博德特菌(Bordetella bronchiseptica)、杜特雷嗜血杆菌(Haemophilus ducreyi)、多杀性巴氏杆菌(Pasteurella multocida)、溶血性巴氏杆菌(Pasteurella haemolytica)、粘膜炎布兰汉球菌(Branhamellacatarrhalis)、伯氏疏螺旋体(Borrelia burgdorferi)、金氏杆菌属(Kingella)、阴道加德纳菌(Gardnerella vaginalis)、狄氏拟杆菌(Bacteroides distasonis)、拟杆菌属3452A同源群(Bacteroides 3452Ahomology group)、难辨梭菌(Clostridium difficile)、结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis)、鸟结核分枝杆菌(Mycobacteriumavium)、胞内分枝杆菌(Mycobacterium intracellulare)、麻风分枝杆菌(Mycobacterium leprae)、白喉棒状杆菌(Corynebacteriumdiphtheriae)、溃疡棒状杆菌(Corynebacterium ulcerans)、肺炎链球菌(Streptococcus pneumoniae)、无乳链球菌(Streptococcus agalactiae)、酿脓链球菌(Streptococcus pyogenes)、粪肠球菌(Enterococcusfaecalis)、屎肠球菌(Enterococcus faecium)、金黄色酿脓葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、表皮葡萄球菌(Staphylococcus epidermidis)、腐生葡萄球菌(Staphylococcus saprophyticus)、中间葡萄球菌(Staphylococcus intermedius)、猪葡萄球菌亚种(Staphylococcus hyicussubsp.hyicus)、溶血性葡萄球菌(Staphylococcus haemolyticus)、人葡萄球菌(Staphylococcus hominis)或解糖葡萄球菌(Staphylococcussaccharolyticus)。
169.如权利要求150至167中任一项所述的方法，其中所述感染包括细菌，其选自绿脓假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)、荧光性假单胞菌(Pseudomonas jluorescens)、嗜麦芽寡养单胞菌(Stenotrophomonas maltophilia)、大肠杆菌(Escherichia coli)、弗氏柠檬酸杆菌(Citrobacter freundii)、鼠伤寒沙门氏菌(Salmonellatyphimurium)、伤寒沙门氏菌(Salmonella typhi)、副伤寒沙门氏菌(Salmonella paratyphi)、肠炎沙门氏菌(Salmonella enteritidis)、痢疾志贺氏菌(Shigella dysenteriae)、弗氏志贺氏菌(Shigella jlexneri)、索氏志贺氏菌(Shigella sonnei)、阴沟肠杆菌(Enterobacter cloacae)、产气肠杆菌(Enterobacter aerogenes)、肺炎克雷伯菌(Klebsiella pneumoniae)、产酸克雷伯菌(Klebsiella oxytoca)、粘质沙雷氏菌(Serratiamarcescens)、乙酸钙不动杆菌(Acinetobacter caicoaceticus)、溶血不动杆菌(Acinetobacter haemolyticus)、小肠结肠炎耶尔森菌(Yersiniaenterocolitica)、鼠疫耶尔森菌(Yersinia pestis)、假结核耶尔森菌(Yersinia pseudotuberculosis)、中间耶尔森菌(Yersinia intermedia)、流感嗜血杆菌(Haemophilus injluenzae)、副流感嗜血杆菌(Haemophilusparainjluenzae)、溶血嗜血杆菌(Haemophilus haemolyticus)、副溶血嗜血杆菌(Haemophilus parahaemolyticus)、幽门螺杆菌(Helicobacterpylori)、胎儿弯曲杆菌(Campylobacter fetus)、空肠弯曲杆菌(Campylobacter jejuni)、结肠弯曲杆菌(Campylobacter coli)、霍乱弧菌(Vibrio cholerae)、副溶血弧菌(Vibrio parahaemolyticus)、嗜肺军团菌(Legionella pneumophila)、单核细胞增生李斯特菌(Listeriamonocytogenes)、淋病奈瑟氏球菌(Neisseria gonorrhoeae)、脑膜炎奈瑟氏球菌(Neisseria meningitidis)、莫拉菌属(Moraxella)、脆弱拟杆菌(Bacteroides fragilis)、普通拟杆菌(Bacteroides vulgatus)、Bacteroidesovalus、多形拟杆菌(Bacteroides thetaiotaomicron)、单形拟杆菌(Bacteroides uniformis)、埃氏拟杆菌(Bacteroides eggerthii)或内脏拟杆菌(Bacteroides splanchnicus)。
170.化学复合物，其包含单糖或单糖衍生物和具有通式(III)的结构的化合物或其药物可接受的盐之间的复合物：
其中：
A选自C5-10碳环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基和5-10元杂环基；
Xa为-C(RgRh)-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-或-NR1-；
Ra选自–H、卤素、任选取代的–C1-6烷基、–OH、-C(O)OR、任选取代的–O-C1-6烷基、-NR1R2和–N(OR3)R1、任选取代的–S-C1-6烷基、-C(O)NR1R2、-S(O)2NR1R2、-CN、任选取代的–S(O)-C1-6烷基、任选取代的–S(O)2-C1-6烷基和羧酸电子等排体；
Rb选自–H、卤素、任选取代的–C1-6烷基、–OH、-C(O)OR、任选取代的–O-C1-6烷基、-NR1R2和–N(OR3)R1、任选取代的–S-C1-6烷基、-C(O)NR1R2、-S(O)2NR1R2、-CN、任选取代的–S(O)-C1-6烷基、任选取代的–S(O)2-C1-6烷基和羧酸电子等排体，且
Rc选自–OH、任选取代的–O-C1-6烷基,–NR1R2和–N(OR3)R1，或Rb和Rc连同位于中间的原子形成5-8元硼酯环，所述硼酯环任选包含另外的1-3个选自氧(O)、硫(S)或氮(N)的杂原子；
Rd选自氢、–OH、任选取代的–O-C1-6烷基、–NR1R2和–N(OR3)R1，或
当Rb和Rc不在一起形成5-8元硼酯环时，则任选地Rc和Rd连同位于中间的原子形成5-15元硼酯环或酰胺环，所述硼酯环或酰胺环任选包含另外的1-3个选自O、S和N的杂原子；
Re独立地选自氢、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C3-7环烷基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的5-10元杂芳基和任选取代的3-10元杂环基，或Rd和Re连同它们连接的氮形成5-8元杂环，所述杂环任选包含另外的1-3个选自O、S或N的杂原子；
Rf独立地选自–H、–OH、-C(O)G、–C(O)OG、–S(O)2G、–C(＝NR1R2)G、–C(＝NOR3)G、任选取代的C1-6烷基、任选取代的–O-C1-6烷基、任选取代的C3-8环烷基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的5-10元杂芳基和任选取代的3-10元杂环基；
Rg和Rh各自独立地选自–H、C1-6烷基、–OH、–OC1-6烷基、-SC1-6烷基、C3-10环烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、-NR1C(O)R5、–NR1S(O)2R3、–C(O)R5、–C(O)OR3-烷基芳基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的–O-C6-10芳基、–CN、任选取代的5-10元杂芳基、任选取代的-O-杂芳基、任选取代的3-10元杂环基、-S(O)(R3)R4、–S(O)2R3、-R1-O-COOR3，或Rg和Rh连同它们连接的碳形成C3-8环烷基或4-8元杂环基；
R选自–H、卤素、–C1-9烷基、-CR5R6OC(O)C1-9烷基、–CR5R6OC(O)OC1-9烷基和
G选自氢、–NR1R2、–CH2N3、–C(O)NR1R2、–CH2C(O)NR1R2、–CH2S(O)2NR1R2、–(CH2)n-Y-Z、-(CH2)n-Y-X、–O-(CH2)n-C(O)NR1R2、–SR3、-CH2NR1C(O)R5、-C(＝NOR3)-X、-C(＝NOR3)-Z、-C(O)OR3、-C(O)-X、-C(O)-Z、-S(O)2R3、-C(O)NR1OR3、-NR1(OR3)、-NR1C(O)R3、-NR1C(O)NR2R1a、-NR1C(O)OR3、-NR1S(O)2R3、-NR1S(O)2NR2R1a、-NR1NR2R1a、-C(O)NR1NR2R1a、-S(O)2NR1NR2R1a、-C(＝NR1)R5、-C(＝NR1)NR2R1a、-NR1CR3(＝NR2)和-NR1C(＝NR2)NR1aR2a、任选取代的C1-10烷基、任选取代的C2-10烯基、任选取代的C2-10炔基、任选取代的C3-7碳环基、任选取代的5-10元杂环基、任选取代的C6-10芳基和任选取代的5-10元杂芳基；
X为氢或任选取代的C1-9烷基；
Y选自-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-CH2-、-O-、-O-CH2-、-C(O)-和-NR1-；
Z选自任选取代的C3-8环烷基、任选取代的3-10元杂环基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的5-10元杂芳基；
各个R1、R2、R1a和R2a独立地选自–H、任选取代的-C1-10烷基、任选取代的C2-10烯基、任选取代的C2-10炔基、任选取代的C3-7环烷基、任选取代的3-8元杂环基、任选取代的C6-10芳基和任选取代的5-10元杂芳基；
R3为氢、任选取代的C1-10烷基、-任选取代的C1-10烷基-COOH、任选取代的C3-7环烷基、任选取代的3-8元杂环基、任选取代的C6-10芳基和任选取代的5-10元杂芳基；
各个R5和R6独立地选自–H、-OH、-任选取代的烷氧基、任选取代的-C1-10烷基、任选取代的C2-10烯基、任选取代的C2-10炔基、任选取代的C3-7环烷基、任选取代的3-8元杂环基、任选取代的C6-10芳基和任选取代的5-10元杂芳基；
R4出现1至5次且各个R4独立地选自–H、-OH、卤素、-CF3、C1-C6烯基、C1-C6炔基、C1-C6杂烷基、C3-C7碳环基、5-10元杂环基、芳基、5-10元杂芳基、氰基、C1-C6烷氧基(C1-C6)烷基、芳氧基、氢硫基(巯基)和-(CH2)m-Y’-(CH2)pM’；
m和p独立地为0至3；
Y’选自-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-O-、-CR5R6-和-NR1-；
M’选自–C(O)NR1R2；-C(O)NR1OR3；-NR1C(O)R5；-NR1C(O)NR2R1a；-NR1C(O)OR3；-NR1S(O)2R3；-NR1S(O)2NR2R1a；-C(＝NR1)R5；-C(＝NR1)NR2R1a；-NR1CR5(＝NR2)；-NR1C(＝NR2)NR1aR2a；任选被0-2个选自-OR3、-NR1R2、卤素、-C(O)NR1R2和-NR1C(O)R5的取代基取代的C1-4烷基；任选被0-2个选自C1-4烷基、-OR3、-NR1R2、卤素、–C(O)NR1R2和-NR1C(O)R5的取代基取代的C3-10环烷基；任选被0-2个选自C1-4烷基、-OR3、-NR1R2、卤素、-C(O)NR1R2和-NR1C(O)R5的取代基取代的C6-10芳基；任选被0-2个选自C1-4烷基、-OR3、-NR1R2、卤素、–C(O)NR1R2和-NR1C(O)R5的取代基取代的5至10元杂芳基；和任选被0-2个选自C1-4烷基、-OR1、-NR1R2、卤素、–C(O)NR1R2和-NR1C(O)R5的取代基取代的4至10元杂环基；且
各个n独立地为0-3。
171.如权利要求170所述的化学复合物，其中所述单糖或单糖衍生物为葡甲胺。
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