PT2308874E - Monobactamas ligadas por pontes, úteis como inibidores de beta-lactamase - Google Patents

Monobactamas ligadas por pontes, úteis como inibidores de beta-lactamase Download PDF

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PT2308874E
PT2308874E PT101674984T PT10167498T PT2308874E PT 2308874 E PT2308874 E PT 2308874E PT 101674984 T PT101674984 T PT 101674984T PT 10167498 T PT10167498 T PT 10167498T PT 2308874 E PT2308874 E PT 2308874E
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PT
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amino
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alkylamino
halogen
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PT101674984T
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Eric Desarbre
Berangere Gaucher
Malcolm G P Page
Patrick Roussel
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Basilea Pharmaceutica Ag
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Description

DESCRIÇÃO
MONOBACTAMAS LIGADAS POR PONTES, ÚTEIS COMO INIBIDORES DE BETA-LACTAMASE
Dominio da invenção A presente invenção tem por objecto infecções causadas por bactérias patogénicas Gram-negativas.
Antecedentes da invenção
Os antibióticos β-lactâmicos têm sido amplamente utilizados para o tratamento de infecções bacterianas tanto em hospitais como no público em geral. Existem várias classes de antibióticos β-lactâmicos que têm aplicação clinica, incluindo penicilinas, cefalosporinas, cefamicinas, carbacefemos, oxacefemos, carbapenemos e monobactamas. A eficácia de todas estas classes para curar infecções bacterianas tem sido prejudicada pelo aparecimento de bactérias que são resistentes aos antibióticos. A causa prevalente desta resistência em bactérias Gram-negativas é a expressão, pelas bactérias, de enzimas conhecidas como β-lactamases que são capazes de hidrolisar os antibióticos β-lactâmicos, tornando-os inactivos. As bactérias são capazes de produzir uma variedade de β-lactamases, incluindo penicilinases, cefalosporinases, cefamicinases, carba-penemases, monobactamases, β-lactamases de largo espectro e β-lactamases de espectro alargado. A possibilidade de recuperar antibióticos β-lactâmicos individuais, por combinação com um inibidor de β-lactamase 1 que inactiva a β-lactamase, antes de poder hidrolisar o antibiótico de β-lactama, tem sido demonstrada com as combinações clinicamente úteis entre penicilinas, tais como amoxicilina, ampicilina e ticarcilina e inibidores de β-lactamase, tais como o ácido clavulânico, sulbactama e tazobactama. Além disso, têm sido descritas combinações potenciais envolvendo cefalosporinas e inibidores de β-lactamase recentemente desenvolvidos, incluindo monobactamas ligadas por pontes, penam-sulfonas, ésteres de fosfonato, penanos de hexometileno e derivados de diazabi-ciclo-octano.
As monobactamas têm sido consideradas estáveis em relação a muitas β-lactamases. No entanto, existem agora muitas estirpes de bactérias gram-negativas que exibem resistência, mediada por β-lactamase, em relação aos antibióticos monobactâmicos (aztreonam, carumonamo e tigemonamo). A presente invenção tem por objecto proporcionar inibidores de β-lactamase.
Sumário da invenção 0 objectivo estabelecido é resolvido pelos inibidores de β-lactamase da reivindicação 1 e uma combinação farmacêutica compreendendo uma combinação de a) um composto activo como antibiótico, com a fórmula I que se segue: 2 R4 t
b) em que
Rl significa SO3H, CRaRa'COOH, 5-tetrazolilo, SC>2NHRb ou CONHRc, em que Ra e Ra' se seleccionam, independentemente, entre hidrogénio; alquilo; alilo; benzilo, o qual pode estar substituído com 1 a 5 substituintes seleccionados entre alquilo, hidroxilo, alcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino e halogéneo; fenilo que pode ser substituído com 1 a 5 substituintes seleccionados entre alquilo, hidroxilo, alcoxi, amino, alquilamino, di alquilamino e halogéneo; alquilamino; dialquilamino; alcoxialquilo e um anel heteroaromático com 5-6 átomos no núcleo que pode ser substituído com 1 a 4 substituintes seleccionados entre alquilo, hidroxilo, alcoxi, amino, alquilamino dialquilamino e halogéneo; em que Rb representa hidrogénio; alquilo; alcoxicarbonilo; alquilaminocarbonilo; benzil-aminocarbonilo em que o benzilo pode ser substituído com 1 a 5 substituintes seleccionados entre alquilo, hidroxilo, alcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino e halogéneo; ou fenilaminocarbonilo em que o fenilo pode ser substituído com 1 a 5 substituintes seleccionados entre alquilo, hidroxilo, alcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino e halogéneo; 3 em que Rc representa hidrogénio; alquilo; fenilo que pode ser substituído com 1 a 5 substituintes seleccionados entre alquilo, hidroxilo, alcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino e halogéneo; benzilo que pode ser substituído com 1 a 5 substituintes seleccionados entre alquilo, hidroxilo, alcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino e halogéneo; alcoxicarbonilo; S02-fenilo; SC^NH-alquilo; ou um anel heteroaromático com 5-6 átomos no núcleo que pode ser substituído com 1 a 4 substituintes seleccionados entre alquilo, hidroxilo, alcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino e halogéneo; R2 e R3 significam, independentemente, hidrogénio; alquilo; alcenilo; alcinilo; benzilo, o qual pode ser substituído com 1 a 5 substituintes seleccionados entre alquilo, hidroxilo, alcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino e halogéneo; fenilo que pode ser substituído com 1 a 5 substituintes seleccionados entre alquilo, hidroxilo, alcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino e halogéneo; azido; halogéneo; di-halogenometilo; tri-halogenometilo; alcoxicarbonilo; carboxilo; sulfonilo ou CH2X1, em que XI representa azido; amino; halogéneo; hidroxilo; ciano; carboxilo; amino-sulfonilo; alcoxicarbonilo; alcanoil-amino; fenilaminocarbonilo; alquilamino-carbonilo; aminocarbonilo; carbamoiloxi; alquilamino-sulfonilo; fenilamino-sulfonilo em que o fenilo pode ser substituído com 1 a 5 substituintes seleccionados entre alquilo, hidroxilo, alcoxi, amino, alquilamino, di- 4 alquilamino e halogéneo; fenilo que pode ser substituído com 1 a 5 substituintes seleccionados entre alquilo, hidroxilo, alcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino e halogéneo; ou benzilo o qual pode ser substituído por 1 a 5 substituintes seleccionados entre alquilo, hidroxilo, alcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino e halogéneo; R4 significa hidrogénio; alquilo; C(Rx)(Ry)Z, em que Rx e Ry se seleccionam, independentemente entre hidrogénio; alquilo; alilo; cicloalquilo (C3-C6) ; fenilo que pode ser substituído com 1 a 5 substituintes seleccionados entre alquilo, hidroxilo, alcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino e halogéneo; alceno (C2-C7) e alcino (C2-C7) ; ou Rx e Ry, considerados em conjunto, podem formar uma ponte de alquileno -(CH2)n- sendo n um número inteiro de 2 a 6; e Z representa COOH; CH2N(OH)COR' em que R' representa hidrogénio, alquilo, alquilamino, alcoxi, benzilo, o qual pode ser substituído com 1 a 5 substituintes seleccionados entre alquilo, hidroxilo, alcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino e halogéneo, fenilo que pode ser substituído com 1 a 5 substituintes seleccionados entre alquilo, hidroxilo, alcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino e halogéneo ou um anel heteroaromático com 5-6 átomos no núcleo que pode ser substituído com 1 a 4 substituintes seleccionados entre alquilo, hidroxilo, alcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino e halogéneo; ou Z representa um dos seis grupos seguintes 5
OH ο
ψ Rf Rd Η Rf Rd
OH grupos esses em que
Rd, Re e Rf se seleccionam, independentemente, entre hidrogénio; alquilo; amino; monoalquil-amino; carboxilaminoalquilo; alcoxicarbonilo; benzilo o qual pode ser substituído com 1 a 5 substituintes seleccionados entre alquilo, hidroxilo, alcoxi, amino, alquilamino, di-alquilamino e halogéneo; difenilmetilo; tritilo e ORg em que
Rg representa hidrogénio; alquilo; benzilo que pode ser substituído com 1 a 5 substituintes seleccionados entre alquilo, hidroxilo, alcoxi, amino, alquilamino e halogéneo; ou fenilo que pode ser substituído com 1 a 5 substituintes seleccionados entre alquilo, hidroxilo, alcoxi, amino, alquilamino e halogéneo; ou, quando Re e Rf são substituintes vizinhos, Re e Rf, considerados em conjunto, podem também representar -0-CH=CH-CH2-, -0-CH2-CH2-0-, -CH2-ch2-ch2-, -ch2-ch2-ch2-ch2-, -CH=CH-CH=CH- ou -CH=C(OH)-C(OH)=CH-;
Ri representa hidrogénio; alquilo; alquilamino; alcoxi; benzilo, o qual pode ser substituído com 1 a 5 substituintes seleccionados entre alquilo, hidroxilo, alcoxi, amino, alquilamino, 6 dialquilamino e halogéneo; fenilo que pode ser substituído com 1 a 5 substituintes seleccionados entre alquilo e hidroxilo; ou um anel heteroaromático com 5-6 átomos no núcleo que podem ser substituídos com 1 a 5 substituintes seleccionados entre alquilo, hidroxilo, alcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino e halogéneo; R5 representa hidrogénio, alquilo, halogeno-metilo, di-halogenometilo, tri-halogenometilo, alcoxi, formilamino ou alquilcarbonilamino; R6 representa fenilo que pode ser substituído com 1 a 5 substituintes seleccionados entre alquilo, hidroxilo, alcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino e halogéneo; ou um anel hétero-aromático com 5-6 átomos no núcleo que pode ser substituído com 1 a 4 substituintes seleccionados entre alquilo, hidroxilo, alcoxi, amino, alquilamino, carbonilamino e halogéneo; ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico , com um inibidor de β-lactamase, de acordo com a reivindicação 1.
Outros objectos da presente invenção são visíveis a partir da descrição que se segue e das reivindicações anexas.
Descrição detalhada da invenção
Verificou-se, surpreendentemente, que a eficácia dos antibióticos monobactâmicos, de fórmula I, contra bactérias aeróbicas Gram-negativas pode ser potenciada pela co- 7 utilização de um inibidor de β-lactamase, de acordo com a reivindicação 1.
Na fórmula I, quando o anel de oxoazetidina se situa no plano do papel, de preferência, R3 aponta para baixo do plano e os pontos de R2 para cima do plano.
Os compostos de fórmula I têm o grupo oximino predominantemente na configuração "sin" mostrada na fórmula I. 0 termo "alquilo", tal como utilizado no presente pedido de patente, significa, de preferência, alquilo (Cq-C7) de cadeia linear ou ramificada, tal como, em particular, metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo, isopropilo, isobutilo, terc-butilo ou neopentilo. 0 termo "alcoxi", tal como utilizado no presente pedido de patente, significa, de preferência, alcoxi (Cq-C7) de cadeia linear ou ramificada, tal como, em particular, metoxi, etoxi, propoxi, 1- ou 2-butoxi, 1-, 2-, ou 3-pentiloxi, 1-, 2- ou 3-hexiloxi, 1-, 2-, 3- ou 4-heptiloxi ou terc-butoxi. 0 termo "alquil-hidroxilo", como também utilizado, deve ser considerado sinónimo de "alcoxi"; em particular para o alquilo em "alquil-hidroxilo" deve aplicar-se a mesma definição dada antes para "alquilo". 0 termo "carboxamida que pode ser substituída" tem, de preferência, o significado que a carboxamida tem 0-2 átomos de hidrogénio ligados a um radical amino, sendo os substituintes remanescentes, no radical amino, alquilo ou fenilo que podem ser substituídos. 8 0 termo "imina que pode ser substituída" significa, de preferência, que a imina comporta, no azoto da imina, hidrogénio, alquilo, fenilo que pode ser substituído ou benzilo, o qual pode ser substituído.
As expressões "fenilo eventualmente substituído" e "benzilo eventualmente substituído", se for dada sem os substituintes especificamente indicados, deve, de preferência, significar que o grupo fenilo ou o grupo benzilo está eventualmente substituído com 1 a 5 substituintes seleccionados entre alquilo, alcoxi, dialquilamino e halogéneo, em que o próprio "alquilo" e o alquilo em dialquilamino e alcoxi têm o significado definido antes. A expressão "espaçador linear", tal como utilizada no presente pedido de patente, significa, de preferência, um grupo linear bivalente seleccionado entre -0-, -S-, -NH-, -NH-NH-, -CH2-, -C0-, -CH20-, -CH2CH2-, -CH=CH-, -CH2NH-, -s-ch2-, -so2-, -ch2-, -o-ch2-, -s-ch2ch2-, -ch2ch2-nh-, -ch2-nh-co-ch2ch2-, -ch2-nh-co-o-ch2ch2, -ch2-nh-co-nh-ch2ch2, -CH2-0-C0-NH-CH2CH2-, -CH(OH)-, -CH(COOH)-, -CH (0S03H) -, -CH(0C0NH2)- e -CH[CH(CH3)2]-.
Alguns compostos de fórmula I podem, quando contêm um grupo ácido (por exemplo, quando Rl representa SO3H, CRaRa'C00H, ou S02NHRb) estar presentes como um sal com uma base inorgânica aceitável sob o ponto de vista farmacêutico (por exemplo, NaOH, KOH, NH3, K2C03, Na2C03, Na2HP04 ou K2HP04) ou uma base orgânica (por exemplo, NEt3, HNiPr2, trietanolamina, TRIS ou aminoácidos básicos, tais como arginina e lisina). A utilização desses sais de compostos de fórmula I está abrangida pela presente invenção. Além disso, alguns dos compostos de fórmula I, quando contêm 9 tanto um grupo ácido (por exemplo, quando RI representa SO3H, CRaRa'COOH, ou SC>2NHRb) como um grupo básico (por exemplo, quando R6 representa 2-amino-l,3-tiazol-4-ilo, 5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-ilo, 5-amino-l,2,4-oxadiazol-3-ilo, 3-aminoisoxazol-5-ilo, 5-amino-l-metilpirazol-3-ilo, 5-aminopirazol-3-ilo, 6-amino-2-piridilo, 4-aminopirimidin-2-ilo, 2-carbonilamino-l,3-tiazol-4-ilo ou 2-amino-5-cloro-1,3-tiazol-4-ilo) podem formar um sal interno anfotérico; tais os sais internos também estão abrangidos pelas reivindicações.
Quando R4 contém um radical de 4-piridona, em que Rd se selecciona entre hidrogénio e hidroxilo, existe a possibilidade de tautomerismo:
A presente invenção engloba a utilização de quaisquer desses tautómeros.
Os exemplos preferidos de compostos de fórmula I, para as combinações da presente invenção, são aztreonamo, carumonamo, tigemonamo e os compostos de acordo o quadro 1 que se segue (R5, nestes compostos, representa sempre H): 10
Quadro 1
Número do composto R1 R2 m R4 R6 1 so3h H ch3 O JAqH í J * OH δ 2 so3h H ch3 O Ã-OH 1 J f' 1 • OH n^W S-N 3 so3h H ch3 0 Av-OH rV 1 OH Cl 4 50:.H H ch3 cb3 s 5 so3h H ch3 O Χ,ΟΗ rY y 6 so3h H ch3 X O HgN-^Nv^ S—' 7 SO-.H H ch3 9 1 Α,ο 1 X M(sT * OH 8 so3h H ch3 0 hoAL ’ OH 11 (continuação) Número do composto R1 R2 R3 R4 R8 9 SOjH H H O rV 1 OH 10 so3h H ch3 CH2CH2N (OH) COCHj H2N^Ny~" g«J7 ϋ so3h H ch3 O f J 1 NHa Q~Jf 11 N-N H H ch3 X O O^VS •vyy 14 so2nh-. H ch3 X O 0=3^ V~Q s 15 SOjH H ch3 X.OH rV ' OH hsn-yn^ N-N H 16 SQ-jH H ch3 0 JL^oh 1 J 1 OH H2N^pN*^ O-N 17 so3h H ch3 A.OH í J [Ψ 1 QH N-0 18 so3h H CHg 0 A.OH f J Γ N OH N-N h3c 12 (continuação)
Número do coisposto R1 R2 R3 R4 R6 19 SCçH H CHg 0 JL^oh ' OH N-N H 20 so3h H ch3 0 JL,oh rV ' OH li so3h H CHg O rV" ' OH 27 so3h H ch3 ' OH 28 so3h H CHg O OH rV ' OH H-f° Η1-Γ 38 so3h CHg CHg JL^,oh 1 T 1 OH '14 Cl 39 so3h ch3 CHg JL^oh Jf J ' OH Η2Ν-γ-Νχ^- s—’ 40 so3h CHg CHg X O °^vs H2N^Ny^ S~N A numeração dos compostos, tal como apresentados no quadro 1 anterior, é utilizada como se segue por uma questão de concisão. 13
Os compostos de fórmula II da reivindicação 1 estão de acordo com o quadro 2 que se segue.
Quadro 2
Numero do composto R7 RS 102 SCy 0 H2N'AVíí?Xj| V 0 106 scy V 0 110 scy 0 °ynh2 W .J H V 0 111 scy 0 V 0 112 scy ò N V 0 113 scy E^íl N~ V 0 14 (continuação) Húraero do ccrsposto R7 R8 114 so3- 0 ΊΝ+ V 0 11S SO;Ç 0 ^ N Y 0 117 w O tu 0 V 0 118 so3- HsN^S V 0 119 so3- Yçi Y o 120 so3- Y; Y 0 (continuação) Número do cor.iposto RT R8 121 SOg- V O 122 so3- H N—k 0 H LU V 0 123 SOg- N V 0 124 so3- V 0 125 SGu H N—í 0 " V V 0 305 S03Na N^VíV 0 (continuação)
Número do caraposto R7 RS 310 SGgNa H nrv OyV 0 N I 311 SOgNa H rrV 0 315 SOjNa 2 H 323 SOgH Γ^νη2 h °\ fi rrv ^AnAJI 0 Η H 324 SOgH ίΑΑΓr U LJ Π “ 325 so3h 1 jfT^r Αν A, J1 o HN Ò" H 330 so3h °UaV Η H 17 (continuação)
Nfeiero do coisposto R7 RS 331 SO3H N^O H s xjr HN^N YH Ò 332 S03H NH_ u l z H S fVY ΗΝγΛ^/ 0 0 339 SO3H YixtV Η H A numeração dos compostos de fórmula II da reivindicação 1, tal como apresentada no quadro 2 anterior, é utilizada como se segue, por uma questão de concisão.
Os compostos do quadro 2 anterior, quando os seus números de compostos estão sublinhados e a negrito, fazem parte da presente invenção. Caso contrário, estão descritos em J. Med. Chem. 1998, 3961.
As combinações preferidas para as composições farmacêutica da presente invenção são fórmula I, em que RI representa SO3H; os compostos de 18 R2, R3 e R5 têm o significado definido para a fórmula I; R4 representa C(Rx) (Ry)z, quer com:
Rx = Ry = H e z representam um grupo com uma das fórmulas,
em que Rd, Re e Rf têm o significado definido para a fórmula I; ou
Rx = Ry = metilo e Z = COOH; ou R4 representa 4-hidroxipiridino[3,2-b]piridin-3-il)-metoxi; e R6 representa 2-amino-l,3-tiazol-4-ilo, 2-amino-5-cloro-1,3-tiazol-4-ilo, 5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-ilo, 5-amino-pirazol-3-ilo ou 4-aminopirimidin-2-ilo; com qualquer um de ácido (IS,5R)-2-[2-(3-carbamoil-6-metilpiridil)acetil]-7-oxo-2,6-diazabiciclo[3.2.0]heptano-6-sulfónico, ácido (lS,5R)-2-{N-[4-({[2-(2-aminoetoxi)etil]amino}- carbonilamino)fenil]-carbamoil}-7-oxo-2,6-diazabiciclo-[3.2.0]-heptano-6-sulfónico ou ácido (IS,5R)-2-[N-(4-{[(2-aminoetil)amino]carbonilamino-}fenil)carbamoil]-7-oxo-2,6-diazabiciclo[3.2.0]heptano-6-sulfónico.
Mais preferidas são as composições em que as combinações duplas anteriores se podem ainda combinar com uma sulbactama, ácido clavulânico ou um seu sal aceitável 19 sob o ponto de vista farmacêutico; isto é um clavulanato. Estas composições compreendem assim combinações triplas.
Particularmente preferidas são as composições que têm as combinações triplas que se seguem (os números são os mesmos dos quadros 1 e 2 anteriores):
Composto 1 Composto 111 Clavulanato Composto 1 Composto 323 Sulbactama Composto 1 Composto 323 Clavulanato Composto 1 Composto 324 Clavulanato Composto 21 Composto 323 Sulbactama Composto 21 Composto 323 Clavulanato Composto 21 Composto 324 Sulbactama
As composições farmacêuticas com combinações triplas do composto no. 1, de acordo com a fórmula I, com qualquer um dos compostos de fórmula II, de acordo com a reivindicação 1 e com clavulanato formam uma modalidade particularmente preferida da presente invenção, tal como os estojos com as partes (artigos) com esta combinação.
Os compostos de fórmula I podem ser preparados, geralmente, por reacção de ácidos carboxilicos de arilo ou de heteroarilo, de fórmula geral A, com compostos de 3-amino-azetidin-2-ona, de fórmula geral B (esquema 1). Neste esquema, R4 pode também ter o significado de um grupo protector, o qual pode então ser removido, a fim de, posteriormente, ligar o desejado R4.
Esquema 1 20
A reacção de acoplamento dos compostos de fórmula geral A com os compostos de fórmula geral B pode ser realizada com os cloretos de acilo correspondentes dos ácidos carboxílicos de arilo ou de heteroarilo de fórmula geral A ou com os próprios ácidos carboxílicos A e DCC (Chem. Pharm. Buli 1983, 2200) ou com um éster activado dos ácidos carboxílicos de arilo ou de heteroarilo de fórmula geral A, tal como o éster de N-hidroxi-succinimidilo (ver Org. Process Res. & Dev. 2002, 863) ou o tioéster de benzotiazolilo (ver J. Antibiotics 2000, 1071).
Alternativamente, os compostos de fórmula I também podem ser preparados conforme descrito no esguema 2 (com RI = SO3H ver também J. Antibiotics 1985, 346; J. Org. Chem. 1981, 1557).
Esquema 2
A) Preparação dos compostos B A preparação dos compostos de fórmula geral B pode ser realizada de diferentes maneiras, de acordo com os substituintes presentes nas posições 1, 3 e 4 (esquema 3, 5) . (J. Org. Chem. 1980, 410; J. Org. Chem. 1985, 3462; J. Antibiotics 1985, 346; J. Antibiotics 1985, 813; J. 21
Antibiotics 1986, 76; Chem. Pharm. Buli. 1984, 2646, J. Am. Chem. Soc. 1990, 760).
Esquema 3
1000
TiCI3
o HM J^R O OH
U 2
Esquema 5
Λ~Η o yrç Μ. .N M
Condições de reacção de Mxtsutiobu
H2/ Pd
1001 ou Pir.SQ,
o
c OEí A-l) Nos esquemas 3 e 5 anteriores, em geral, é necessário, como material inicial, um β-hidroxi-aminoácido 1000, protegido em N, enantiomericamente puro. Este precursor 1000 pode ser preparado de diferentes maneiras, conforme descrito nas secções A-l-I) a A-l-IV) que se seguem: 22 A-l-I) Quando R2 = R3 = R e representa, de preferência, alquilo, alcenilo, alcinilo, benzilo opcionalmente substituído ou fenilo opcionalmente substituído, pode-se utilizar uma síntese de acordo com o esquema A-l-I ou o esquema A-l-Ia que se seguem:
Esquema A-l-I
1) H,.0 1 H* «elimina ção de acetonida) 2) Nal04 / H20, MeOH pH ~7 R„NH2(Rq = benzilo ou alilo}
OA R R 1004 1)HCN/
0^C\./Rq 2) Ac20 / ácido f órmico recristalização
1000 catalisador de base de Jacobserís Schlff
Protecção de N com BOC-C1 ou cloroformiato de t-butilo 1) 65% H3S04 2) HCI cone. 3) hidrogenólise
No esquema A-l-I anterior, a configuração dos átomos de carbono a, no tartarato de dietilo inicial, não necessita de ser definida. 0 catalisador de Jacobsen quiral indicado para a síntese assimétrica de Strecker do aminoácido (2S)—1006 é conhecido de Angew. Chem. Int. Ed. 2000, 1279. À medida que o catalisador está disponível, em ambos os enantiómeros, o correspondente β-hidroxi-amino-ácido, com a configuração D no átomo de carbono α ((2R)-1006), pode também ser produzido. Este último é adequado para a produção dos β-hidroxi-aminoácidos 1000a, protegidos 23 em N, em que o átomo de hidrogénio, no átomo de carbono cx está substituído por R5 (ver secção A-l-IV a seguir).
Esquema A-l-Ia
APTS, DMP
HC), THF
No esquema A-l-Ia anterior, a preparação do β-hidroxi-a-aminoácido 1000, substituído com β,β-dialquilo, começa a partir de éster metílico de N-BOC-serina 1007, enantiomericamente puro, disponível comercialmente (J. Org. Chem. 2003, 177, Tetrahedron, 1996, 11673). A síntese segue a química baseada na metodologia de Rapoport, que é conhecida por manter a integridade da conformação do aminoácido inicial (J. Org. Chem. 1989, 1866, J. Org. Chem. 1990, 3511). A-l-II) Da mesma forma, quando R2 e R3 são diferentes um do outro e são, de preferência, selecionados, independentemente, entre alquilo, alcenilo, alcinilo, benzilo opcionalmente substituído, fenilo opcionalmente substituído, o esquema A-l-II que se segue, modificado a partir do esquema A-l-I, pode ser utilizado para produzir 1000: 24
Esquema A-l-II
1) HjO / H* {eliminação de acetonida) QHC. ,OAc
NH./KCN 2} NalO^ / HaO, MeOH pH -7 FT V1013
HOOC
separação de dias tereómeros
Protecçào de K com BOC-Ci ou cloroformiato de t-bntilo (2S)-1014 / (2RH014 1000
Neste esquema, R2 representa, particularmente e preferencialmente, metilo. A introdução do segundo residuo R3 em 1011 por reacção de Grignard dá, de acordo com Cram, predominantemente, o diastereómero mostrado de 1012, devido ao efeito quelante do átomo de oxigénio do substituinte de α-acetonido. Na etapa de sintese de Strecker, sem auxiliar quiral, ambos os aminoácidos diastereoméricos (2S)-1014 e (2R)—1014 podem formar como uma mistura devido aos átomos de α-carbono quirais recém-formados. Os diastereómeros dos β-hidroxi-aminoácidos 1014 assim produzidos podem ser separados utilizando cromatografia de permuta iónica com tampões aquosos, como fase móvel, como é habitual nesta técnica. 0 diastereómero correcto (2S)-1014 pode ser identificado como aquele que produz de forma mais rápida um dipéptido, quando cada um dos diastereómeros (2S)-1014 e 25 (2R)-1014 reage, em condições de algum modo idênticas, com éster metilico de N-benzoil-L-alanina e carboxipeptidase Y como enzima formadora do dipéptido (para um procedimento experimental apropriado ver o exemplo 1 da EP-A-0 017 485). O outro diastereómero indesejado (2R)-1014 pode ser utilizado para a produção de β-hidroxi-aminoácidos 1000a protegidos em N em que o átomo de hidrogénio, no átomo de carbono α está substituído por R5 diferente de hidrogénio (ver secção A-l-IV a seguir).
Esquema A-l-IIa
Oxidação de Jones 1000 *·
APTS, MeOH
R3MgX ou R3U
0 esquema A-l-IIa descreve um procedimento alternativo a partir da serina protegida 1007 e que conduz a derivados de hidroxilo 1016 duplamente substituídos para controlar a estereoquímica da adição do segundo substituinte; quer com R3Li, dando origem a sais de adição de Felkin como produto principal, quer com R3Mgx, para se obter, como produto 26 principal, o sal de adição anti-Felkin (Tetrahedron 1995, 8121) . A-l-III) em que R2 representa, de preferência, um grupo alquilo, alcenilo, alcinilo, benzilo opcionalmente substituído ou fenilo opcionalmente substituído e R representa H ou R2 representa H e R3 representa, de preferência, alquilo, alcenilo, alcinilo, benzilo opcionalmente substituído, fenilo opcionalmente substituído, pode-se adoptar uma síntese de acordo com o esquema A-l-III) que se segue, para formar 1000:
Esquema A-l-III 27 resolução do racemato com
HOOC R3 (2S,3R)-1026
NHa
1025 ft R2
Protecçào de ií com BCC-C1 ou cloroformiato de t-butilo 1000
Protecçãc de N com BOC-C1 ou cloroformiato de t-butilo
HOQC
R (2S,35)-1026
QAc
Esta metodologia foi desenvolvida por Seebach (Helv. Chim. Acta 1987. 237). No esquema A-l-III, as conversões na via do lado esquerdo originam o β-hidroxi-aminoácido 1000 protegido em N em que R2 = hidrogénio, na configuração definida. As conversões do lado direito produzem ο β-hidroxi-aminoácido 1000, protegido em N, em que R3 = hidrogénio, também na configuração definida. A-l-IV) Quando a azetidinona B contém R5 diferente de hidrogénio, então é necessário um β-hidroxi aminoácido 1000a, substituído em α-R5 protegido em N, análogo ao correspondente aminoácido 1000 anterior, excepto para o 28 substituinte adicional R5. Este aminoácido 1000a pode ser utilizado nos esquemas anteriores 3 e 5, em vez de 1000. A-l-IVa) Quando R5 representa, de preferência, alquilo e um de R2 e R3 representa, de preferência, hidrogénio e o outro representa, de preferência, alquilo, alcenilo, alcinilo, fenilo opcionalmente substituído ou benzilo opcionalmente substituído (ou ambos R2 e R3 são preferivelmente selecionados, independentemente, entre alquilo, alcenilo, alcinilo, fenilo eventualmente substituído e benzilo eventualmente substituído), pode-se utilizar a tecnologia descrita na parte A-l-III (Helv. Chim. Acta 1987. 237), mas utilizando 2-terc-butil-N- benzoil-1,3-oxazolidinona como indutor quiral (esquema A-l-IVa que se segue). A introdução do electrófilo R5-X origina o composto 1029. A condensação com o aldeído R2CH0, como segundo electrófilo, dá origem à oxazolidinona 1030 substituída duplamente em R2 e R5, com controlo da estereoquímica. Se necessário, podem separar-se os epímeros de 1032 formados, por exemplo, por cromatografia. Os três compostos 1030, 1031 e 1032 podem posteriormente ser convertidos por hidrólise do grupo benzoílo e do anel de oxazolidinona e uma nova protecção dos desejados compostos do grupo amino, nos compostos 1000a desejados.
Esquema A-l-Iva 29
A-l-IVb) Quando a azetidinona B contém alcoxi como R5 e um de R3 ou R2 representa, de preferência, hidrogénio e o outro, de preferência, alquilo, alcenilo, alcinilo, fenilo eventualmente substituído ou benzilo eventualmente substituído, em seguida, delineia-se um outro exemplo de preparação dos aminoácidos 1000a, conforme descrito no esquema A-l-IVb (no esquema assume-se que R3 representa hidrogénio). Baseia-se na descrição química escrita em Biochemistry 2004, 3385 e Fortschr. Chem. Org. Naturst., 1979, 327. A abordagem baseia-se na oxidação estabelecida num éster de N-acil-a-amino para um produto intermédio altamente reactivo éster de N-acil-a-imino, que, em seguida, se adiciona a nucleófilos contendo R5 (álcoois R" ΌΗ em que R"'0 = R5). Os vários grupos protectores R' e R" serão removidos posteriormente (não mostrado no esquema). A-l-IVc) Do mesmo modo, no caso em que a azetidinona B contém alcoxi como R5 e tanto R3 como R2 são, de 30 preferência, selecionados, independentemente, entre alquilo, alcenilo, alcinilo, fenilo eventualmente substituído e benzilo eventualmente substituído, pode-se utilizar uma abordagem de acordo com o esquema A-l-IVc que se segue. Por este esquema, é possível preparar os aminoácidos 1000a, protegidos em N, duplamente substituídos em β, seguindo a via de síntese descrita no esquema A-l-Ia e no esquema A-l-IIa.
Esquema A-l-IVb 1000 protecção de hidrosilo e earboxilo r-BuOC! <R'. R”)
NaOR'” (OR"' = R5) NHBoc R' R2
Vo-1 P NHBoc elimnação dos grupos de protecção R\ R” 1000a (ex {2R)-1006 (2R)-1014; R3 = H) 1033 R.„ 1034
Esquema A-l-IVc
Protecção de fa±drox±lo e caboxilo (R's R") 1000 -- (ex (2R)-1006 ou (2R)-1014 R2 R3 = H) R- R'" Ό OVV" p NHBoc 1035 síntese de acordo com o esquema A-l-Xa ou A-l-IIa
Ri 9 R2 R3 p NHBoc 1000a 1036
No esquema anterior A-l-IVc, as conversões de 1000 em 1035 são análogas às conversões de 1000 em 1034, no esquema anterior A-l-IVb. A-2) Pode-se preparar directamente uma série de compostos B, em que R2 = CH2XI e R3 = H, em analogia com o procedimento descrito em J. Antibiotics, 1983 1201, seguido das conversões-padrão dos grupos funcionais (esquema A-2): 31
Esquema A-2
Este esquema mostra como preparar compostos B, em que XI se selecciona, de preferência, entre halogéneo, azido, amino, hidroxilo, ciano, carboxilo, alcoxicarbonilo, alcanoilamino, fenilaminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, aminocarbonilo, carbamoiloxi, alquilamino-sulfonilo e fenilamino-sulfonilo eventualmente substituído. 0 material inicial comum, mostrado na parte superior esquerda do esquema A-2, é conhecido do J. Org. Chem. 1982. 2765. Neste esquema, não está ilustrada, nos compostos B obtidos, a remoção final do grupo protector de Cbz por hidrogenólise.
B) Preparação dos compostos A 32 A preparação de compostos de fórmula geral A, necessária nos esquemas 1 e 2, pode ser realizada de um modo habitual, por reacção de um cetoácido A3, apropriadamente substituído em R6, com uma hidroxilamina apropriadamente eterificada em R4 (esquemas 6 e 7 a seguir)
Esquema 6 o Ά1 OR [0] A-2 A3 Q-r NH, i A °
ROH (R x Me, Et)
OH
O
AO
Esquema 7 R*
A4
R I 4
OH A O 0 cetoácido A3, apropriadamente substituído em R6, requerido em ambos os esquemas 6 e 7, pode ser preparado por meio de 2 vias diferentes de síntese, tal como descrito a seguir. A3 pode ser obtido, em primeiro lugar, por oxidação de um éster Al que origina o derivado de glioxalato A2, seguindo-se a hidrólise do grupo éster (esquema 6) . 0 agente oxidante utilizado na conversão de Al em A2 não é crítico. Exemplos de agentes de oxidação adequados são SeC>2 33 (J. Antibiotics 1983, p. 1020ff.), DMSO, X2 (Buli. Chem. Soc. Jpn. 1994, 1701), X2 e piridina-N-óxido (Bioorg. Med. Chem. 2003, 591) em que X2 representa um halogéneo; sendo preferido o Se02. O cetoácido A3, substituído em R6, pode também ser preparado através da condensação de sulfóxido de metilo e metiltiometilo, de acordo com o esquema 7 anterior (J. Antibiotics, 1984, 546, J. Antibiotics, 1984, 557), numa síntese em 4 etapas a partir dos ésteres A4 R6COOCH3 ou R6COOEt. O sulfóxido de metilo e metiltiometilo é primeiramente condensado com derivados de A4 para se obter o composto de tioglioxilato de metilo A6, após tratamento com ácido.
Exemplos de preparação dos produtos intermédios AO, Al ou A4 (esquemas 6 e 7) estão descritos nas sub-secções que se seguem B-l-Ia) a Β-2-Id). Alguns destes produtos intermédios estão também comercialmente disponíveis. B-l-I) R6 pode ser um anel heteroaromático de 5 elementos no núcleo contendo 1 a 4 heteroátomos, tais como N, O, S e que pode estar substituído com 1 a 4 substituintes seleccionados entre alquilo, hidroxilo, alcoxilo, amino, alquilamino , carbonilamino e halogéneo, tal como F, Cl, Br ou I, de preferência Cl. B-l-Ia) Derivados de tiadiazol A preparação dos derivados AO, Al ou A4, em que R6 representa um tiadiazol, especialmente 1,2,4-tiadiazol, pode ser realizada como descrito em Biorg. Med. Chem. 2006, 1644, aqui incluída como referência. Exemplos de compostos Al, podem ser preparados a partir de 3-amino-5-metoxi- 34 isoxazol ou metil-amidina, na presença de tioésteres, tiocianato ou isotiocianato de potássio, conforme descrito no esquema B-l-Ia (Buli Chem Soc Jpn. 1994, 1701, J.
Antibiotics 1983, 1020). Neste esquema, R selecciona-se, de preferência, entre hidrogénio, alquilo, alcoxilo, amino, alquilamino e carbonilamino.
Esquema B-l-Ia
MeO o‘ 1acr ^ncs
MeO HZN'X/'CH3 KSCN j| base NH
a) proteeçáo do grupo amino b) base / CO? c) esterificacão NHCOOEt B-l-Ib) O esquema B-l-Ib descreve exemplos de materiais iniciais AO, AI e A4 (Helv. Chim. Acta 1982, 2606; Russ. J. Org. Chem. 2003; 1133, Tetrahedron Let. 1979, 2827) obtidos a partir de tio-hidrazinas substituídas. Utilizando estes e BrCN como materiais iniciais, pode-se preparar 1049 e, em seguida, podem originar o ácido 2-amino-(1,3,4-tiadiazol-5-il)acético 1050. No esquema B-l-Ib, R seleciona-se, de preferência, entre hidrogénio, alquilo, alcoxilo, amino, alquilamino e carbonilamino. 35
Esquema B-l-Ib ( o R'
1048 O M~N 1047
BfCN (R = CHj} a) protecçao de
C) desprotecção de assino
r3 N—N 1048
N—N 1050
Nos esquemas anteriores B-l-Ia e B-l-Ib, a reacção com base/CCb, eventualmente através de uma protecçao de sililo do grupo amino, pode ser efectuada de acordo com J. Antibiotics, 1984, 532 já citada antes. B-l-Ic) Derivados de 1,2,4-oxadiazol
Tal como indicado na parte superior do esquema B-l-Ic indicado a seguir, os derivados de amida-oxima 1051, em que R se selecciona, preferencialmente, entre hidrogénio, alquilo e alcoxilo podem reagir com compostos, tais como ácido carboxilico, cloreto de acilo ou derivados de ciano, para formar os anéis de 1,2,4-oxadiazol 1052, que são novos exemplos de derivados dos heterociclos AI. A parte inferior do esquema B-l-Ic, em que R' se seleciona, preferencialmente, entre hidrogénio, alquilo, alcoxilo, carbonilamino e halogéneo (em particular, Cl), mostra a síntese dos carboxilatos 1054, 1056 do tipo Al, que são 36 isoméricos em relação a 1052 (Tetrahedron Lett. 1998, 3931, J. Org. Chem 1995, 3112, J. Med. Chem. 1990, 1128, J. Pep. Research 2003, 233, Z. Chem. 1975, 57,). Por exemplo, o composto 1056 pode ser obtido por condensação de 1055 com BrCN.
Esquema B-l-Ic
EtOOCCHjCOOEt OU hysi-ΟΗ N-OH EtOOCCHjCOCI R-CN ...........—» R—^ ---► NHj 1051 HjW-OH EtO—^ N-OH R'COCÍ EtOOCCHjCN -». \—^ -·» NHa 1053 ,9 o HO-^ H-OH BrCN H0 ‘ NHa 1055 -J056
Q R-f Λ Jí 1052 OEí ΒΟΛ_/~9 1054
i*X B-l-Id) Derivados de triazol
Outros exemplos de ácidos AO descritos no esquema B-l-Id, ilustrados a seguir, são derivados do ácido triazolil-acético, tais como os ácidos 1,2,4-triazolil-acéticos 1057, que podem estar eventualmente substituídos por um substituinte R, de preferência seleccionado entre amino, alquilo, alcoxilo e carbonilamino. Um exemplo da síntese de ácido 2-(5-amino-l,2,4-triazol-3-il)-acético (R = NH2), por este esquema, é conhecido de Russ. J. Org. Chem. 1995, 240.
Esquema B-l-Id 37
* NhJ HCD, HO.
.OH
O
O
R
Η 1057 B-l-Ie) Derivados de tiazol e oxazol
Um modo versátil para a formação dos produtos intermédios AO, Al ou A4, em que o residuo R6 representa 1,3-tiazol-4-ilo ou 1,3-oxazol-4-ilo, eventualmente substituídos, está de acordo com reacções conhecidas de uma tioamida ou de uma amida com derivados de a-halogeno-cetona, tal como descrito no esquema B-l-Ie):
Esquema B-l-Ie
i// 1062
X COOEt
Br
H.N
COOEt
Neste esquema, R pode ser selecionado, de preferência, entre hidrogénio, alquilo, alcoxilo, amino e alquilamino; e R' seleciona-se, preferencialmente, entre hidrogénio e alquilo. A partir de tioamidas substituídas e do piruvato 38 de etilo e halogéneo substituído 1058 ou dos compostos 1059, pode obter-se os 1,3-tiazol-4-ilos substituídos 1060, 1061, de acordo com os exemplos descritos na literatura, tais como Tetrahedron Lett. 2005, 66; J. Chem. Soc. 1966, 1357; J. Chem. Soc. 1960, 925; J. Med. Chem. 1971, 1075; J. Het. Chem. 1980, 1255; J. Med. Pharm. Chem. 1959, 577. A partir de derivados do ceto-éster 1059, na presença de derivados de amida ou de tioamida, podem preparar-se ésteres de ácido 1,3-oxazol-4-il-acético substituídos, tal como descrito, por exemplo, em Bioorg. Med. Chem, 2003, 4325; Heterocycles, 2001, 689; Chem. Pharm. Buli. 1986, 2840; Tetrahedron Lett. 1992, 1937. A preparação dos compostos 1062, a partir de ureia, com piruvato de etilo e bromo, é um exemplo da preparação de derivados de 1,3-oxazol.
Se R' representar hidrogénio e X representar enxofre, então o radical tiazol em 1060 ou 1061 pode ser subsequentemente clorado utilizando o procedimento descrito em "Preparação 1" da patente EP-A-0 055 465. B-l-If) Derivados de pirazol.
Um outro exemplo dos produtos intermédios heterocíclicos A0, AI ou A4, pode ser sintetizado a partir de piruvatos de etilo substituídos, na presença de hidrazina ou de hidrazinas substituídas, de acordo com o esquema B-l-If (J. Chem. Soc. 1945, 114; Helv. Chim. Acta 1955, 670, J. Am. Chem. Soc. 1959, 2456) . Neste esquema, R selecciona-se, preferencialmente, entre hidrogénio, alquilo e carbonilamino e R' seleciona-se, de preferência, entre hidrogénio, alquilo, alcoxilo, carbonilamino, hidroxilo, amino, alquilamino e halogéneo (em particular, Cl). 39
Esquema B-l-If
A reacção mostrada na parte inferior do esquema é análoga a uma sintese descrita no J. Org. Chem. 2004, 5168. B-l-Ig) Derivados de isoxazol
Muitos isoxazóis com um substituinte carboxilo na posição 3 e com um ou dois substituintes seleccionados entre amino, alquilo (em particular metilo e etilo) e hidroxilo estão disponíveis comercialmente. Isoxazóis semelhantes, comercialmente disponíveis, com um substituinte de metilo na posição 3 e eventualmente com um ou dois substituintes R' e R", que se seleccionam, de preferência, independentemente, entre alquilo, alcoxilo e halogéneo, podem ser convertidos de novo nos isoxazóis correspondentes contendo carboxilato, convertendo o substituinte de 3-metilo em carboxilato utilizando uma base e dióxido de carbono (esquema B-l-Ig). Por exemplo, na patente norte-americana Ά-4 394 504 preparou-se, desta 40 maneira, o ácido 3-amino-5-isoxazolil-2-acético 1065, a partir de 3-amino-5-metilisoxazol.
Esquema B-l-Ig
1065 B-2) R6 Pode também ser um anel de fenilo que pode ser substituído com 1 a 5 substituintes seleccionados entre alquilo, hidroxilo, alcoxilo, amino, alquilamino, carbonil-amino e halogéneo ou um anel heteroaromático com 6 átomos no núcleo contendo 1 a 5 heteroátomos tal como N e que pode ser substituído com 1 a 5 substituintes seleccionados entre alquilo, hidroxilo, alcoxilo, amino, alquilamino, carbonil-amino e halogéneo (tal como, F, Cl, Br, I, de preferência Cl) . Β-2-Ia) Uma maneira muito geral de obter os ceto-ácidos A3 nos esquemas 6 e 7 anteriores é, por acilação de Friedel-Crafts directa de um fenilo correspondente, apropriadamente substituído ou de um heterociclo R6-H, utilizando cloreto de oxalilo em excesso. Desta forma é possível, para todos os ceto-ácidos A3 em que R6 representa fenilo ou um heterociclo que pode ser substituído por um a cinco substituintes seleccionados entre alquilo, alcoxilo, dialquilamino e halogéneo (em particular, cloro), com a condição de que o grupo fenilo ou heterociclo tenha pelo menos um átomo de carbono não substituído (o átomo de carbono que vai comportar o substituinte giloxaloílo). Faz- 41 se reagir o fenilo correspondente, apropriadamente substituido ou o heterociclo R6-H (em que H está ligado ao referido átomo de carbono não substituido), com cloreto de oxalilo em excesso, em condições de Friedel-Crafts, seguido da remoção do excesso de cloreto de oxalilo e da hidrólise do grupo de cloreto de acilo livre remanescente do radical de glioxaloilo introduzido. A acilação de Friedel-Crafts é também possível para fenilos ou heterociclos em que alguns dos um a cinco substituintes são hidroxilo, amino, alquilamino. Estes substituintes, no entanto, estão, de preferência, protegidos como se mostrou na etapa de acilação anterior e em seguida são desprotegidos. Β-2-Ib) Exemplos de ácidos piridinocarboxílicos intermédios A4, comercialmente disponíveis, tais como picolina (ácidos 2-piridinocarboxílicos) , ácido nicotínico (ácidos 3-piridinocarboxílicos) ou ácido isonicotínico (ácidos 3-piridinocarboxílicos) , que podem eventualmente estar substituídos, no piridilo, por um substituinte seleccionado entre alcoxilo, halogéneo (em particular cloro) e amino. Β-2-Ic) Outros exemplos de ácidos AO são os ácidos 2-piridil-acéticos, tais como ácidos 2-(piridil-2)acéticos, ácidos 2-(piridil-3)acéticos ou ácidos 2-(piridil-4)-acéticos que podem ser eventualmente substituídos no piridilo por um substituinte seleccionado entre alcoxilo, halogéneo (em particular cloro) e amino.
Podem ser obtidos por desprotonação de uma metilpiridina apropriadamente substituída com uma base forte, tal como N-BuLi ou LDA e fazendo reagir o anião com dióxido de carbono. Nesta reacção, o substituinte de metilo da metilpiridina está na posição em que estaria o ácido acético. 0 substituinte opcional de amino, na piridina, pode ter sido 42 protegido apropriadamente antes, por exemplo, com TMS-C1. Um exemplo de reacção deste tipo pode ser encontrado na patente alemã DE-OS-2848912 e em J. Antibiotics 1984, 532. Β-2-Id) R6 pode também ser um derivado de pirimidina. 0 esquema Β-2-Id (a seguir) mostra que os derivados de amidina (J. Org. Chem. 1962, 3608) podem originar quer pirimidina AI quer A4 substituídas na posição 2 (DE-OS-2848912, J. Antibiotics 1984, 546). Os compostos 1068 (R = Cl) podem ser facilmente obtidos por reacção de 1067 com cloreto de fosforilo. O cloro pode então facilmente ser substituído por nucleófilos, tais como amoniaco, alquilaminas ou álcoois e originam os compostos 1068 com R = amino, alquilamino ou alcoxilo (J. Antibiotics 1984, 546) .
Esquema Β-2-Id
1067 1068
Um outro grupo de ésteres A4, disponíveis comercialmente ou acessíveis por síntese, são pirimidil-4-(5, 6-diaminopirimidina-4-carboxilato de etilo), 2-amino-5-cloropirimidina-4-carboxilato de etilo, pirimidil-5(2,4-diaminopirimidino-5-carboxilato de etilo) , 2-cloro-4-amino- 43 5-carboxilato de etilo, 2,4-dicloropirimidino-5-carboxilato de etilo ou pirimidilo-6-(2-cloro-4-amino-pirimidino-6-carboxilato de etilo), 4,5-diaminopirimidino-6-carboxilato de etilo, que são também considerados exemplos de anéis heterociclicos com 6 átomos no núcleo como R6 (Tetrahedron Lett. 1967, 1099; Chem Pharm. Buli. 1970, 1003. Justus Liebig Ann. Chem. 1954, 45). B-3) As hidroxilaminas necessárias n os esquemas 6 e 7 anteriores, podem ser preparadas por vários processos, conforme descrito no esquema 8 a seguir.
Estas hidroxilaminas podem ser preparadas, em primeiro lugar, de acordo com J. Antibiotics, 2000, 1072, com N-hidroxiftalimida, através das condições de reacção de Mitsunobu, na presença de álcoois R4-OH ou por alquilação de N-hidroxiftalimida, na presença dos compostos activados R4-X (X pode representar halogéneos, como Cl, Br, I ou ésteres de sulfonato activados, como mesilato, tosilato, triflato, etc.). Quando R4 tem a estrutura C(Rx)(Ry)Z, sendo ambos Rx e Ry diferentes de hidrogénio ou representam um grupo alquilo terciário, em seguida, a N-hidroxi-ftalimida pode ser tratada simplesmente com uma quantidade estequiométrica de BF3.Et20 com o álcool correspondente R4-OH (Tetrahedron Lett., 2005, 6667). A formação das hidroxilaminas finais pode ser realizada na presença quer de hidrazina quer de metil-hidrazina. A tecnologia da oxaziridina desenvolvida por Ellman pode também ser utilizada para originar directamente hidroxilaminas desprotegidas, substituídas em O (J. Org. Chem. 1999, 6528). (esquema 8).
Esquema 8 44
Os álcoois R4-0H ou os compostos R4-X estão comercialmente disponíveis ou podem ser preparados como descrito nas secções Β-3-Ia) a Β-3-Ie) que se seguem. Β-3-Ia) Um primeiro processo, em que R4 representa C (Rx) (Ry)Z, com Z = CH2N (OH) COR' , está descrito, como exemplo, no esquema Β-3-Ia que se segue, utilizando os a-halogeno-álcoois 1069 ou 1071 e N-Boc-O-(p-metoxibenzil)-hidroxilamina. Os a-halogeno-álcoois 1071 podem ser preparados a partir de derivados de epóxidos 1070 que podem ser abertos em condições ácidas (Eur. J. Org. Chem. 2004, 2557). Os a-halogenoálcoois 1069 podem ser obtidos por redução quiral das correspondentes a-halogeno-cetonas (Tetrahedron: Asymmetry 2005, 3955).
Esquema Β-3-Ia P «T «oe-WÍt mts&tSÍO »Ρ«».>>βϊϊ fy* * xcA^':
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5 í) fciòiròis.x* â«> ; 5-Í5C * Ac? X J <ysa yiwúiíisi SM» ιψΥ Ή
No esquema Β-3-Ia anterior, os epóxidos meso-1070 podem ser preparados a partir de uma cetona com dois 45 R com iodeto de trimetil- resíduos idênticos Rx = Ry = sulfónio e uma base. Para os epóxidos (R)-1070 e (S)-1070 a síntese pode iniciar-se a partir de uma cetona com dois resíduos diferentes Rx + Ry, utilizando uma reacção de formação de epóxidos assimétricos tal como a epoxidação catalítica desenvolvida por Aggarwal (Accounts of Chemical Research, 2004, 37, pp. 611ff.). A conversão de 1069 e 1071 em 1072 é análoga ao procedimento de Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 1996, 6 (17), 2077 ff. Na conversão de 1072 em 1073, pode novamente utilizar-se a tecnologia da oxaziridina desenvolvida por (J. Org. Chem. 1999, 6528). Β-3-Ib) Um segundo processo particularmente adequado para as hidroxilaminas em que R4 representa C(Rx)(Ry)COOH, está descrito no esquema Β-3-Ib que se segue. Estas hidroxilaminas podem ser obtidas a partir dos álcoois R4-OH correspondentes por meio de condições de reacção de Mitsunobu, na presença de N-hidroxiftalimida. O material inicial R4-0H, por sua vez, pode ser obtido, como se mostra nas partes superiores do esquema Β-3-Ib, a partir de uma cetona apropriadamente substituída em Rx, Ry. A esta cetona adiciona-se cianeto de trimetilsililo, com ou sem um catalisador quiral, para se obter uma cianidrina protegido por sililo 1074. 0 catalisador quiral de tioureia indicado no esquema Β-3-Ib, se for utilizado, e as condições da sua utilização já foram descritos em J. Am. Chem. Soc. 2005, 8964. A ciano-hidrina protegida é então reduzida com LiAlH4 ao correspondente aldeído 1075 e em seguida é esterificado para 1076. Como alternativa à reacção de Mitsunobu, utilizando R4-0H, o grupo hidroxilo da N-hidroxiftalimida também pode ser alquilado, na presença de compostos activados R4-X (X pode representar halogéneos, tal como Cl, Br, I ou ésteres de sulfonato activados, como mesilato, tosilato, triflato, etc.; que são facilmente obtidos a 46 partir dos correspondentes R4-0H). A formação da hidroxil-amina desejada pode ser realizada na presença quer de hidrazina quer de metil-hidrazina, tal como se mostra na parte inferior do esquema Β-3-Ib, seguindo o procedimento descrito em J. Antibiotics, 2000, 1071.
Esquema Β-3-Ib
M&jSiCN
Me,SiO CN X Rx Ry 1074 catalisador quiral de tio-ureia CFsCHjOH / -78° 1) LiAÍH4 2) Η,Ο / H* HO CHO V 1075
Rx 'Ry
I HO COO Et
\/ = 0'R
Rx^Ry H 1076 (R* = C(Rx)Ry)COOEt) Β-3-Ic) Uma outra variante da preparação de hidroxilaminas, em que R4 representa C(Rx)(Ry)COOH, pode começar com os epóxidos 1070 mostrados no esquema Β-3-Ia anterior. Estes epóxidos podem ser abertos, como é habitual, com uma base aquosa, para formar um diol próximo; em que o grupo hidroxilo primário é então convertido em aldeido e, em seguida, no éster, conforme descrito no esquema Β-3-Ib anterior na conversão de 1075 em 1076. Β-3-Id) Para hidroxilaminas em que R4 Z representa
Rd em que Re e Rd representam ORg (sendo Rg seleccionado, de preferência, entre hidrogénio, alquilo ou benzilo 47 eventualmente substituído, para cada Re e Rd) , Rd representa, de preferência, hidrogénio, alquilo, amino, monoalquilamino, benzilo eventualmente substituído, alcoxi-carbonilo ou ORg (em que Rg tem o mesmo significado que Re e Rd) ; e em que Rx = Ry = H; pode adoptar-se o esquema de sintese Β-3-Id que se segue:
Esquema Β-3-Id
Este esquema adere ao processo de sintese descrito na patente EP-A-0 251 299. 0 ácido cójico utilizado como material inicial está comercialmente disponível. Na conversão do ácido cójico protegido com sililo em 1077 os reagentes H2N-Rd são aminas quando Rd representa hidrogénio, alquilo ou benzilo eventualmente substituído, são hidrazinas, quando Rd representa amino ou monoalquilamino; são carbamatos, quando Rd representa alcoxi-carbonilo; e quando Rd representa ORg, estes reagentes são hidroxilaminas. Na conversão de 1078 em 1079, os reagentes Rg-X são halogenetos de hidrogénio, halogenetos de alquilo ou halogenetos de benzilo, em que X representa, de preferência, Br ou I. Estes reagentes Rg-X são conhecidos ou são facilmente preparados a partir dos álcoois Rg-OH correspondentes. No esquema anterior, em vez de trimetil- 48 sililo também podem ser utilizados outros grupos protectores tais como benzilo, difenilo ou tritilo, conforme relatado em J. Antibiotics 1990, 1450. Β-3-Ie) Para hidroxilaminas em que em R4 Z representa
Re Rf em que Re e Rd representam ORg (sendo Rg seleccionado, de preferência, entre hidrogénio, alquilo ou benzilo eventualmente substituído, para cada Re e Rd) , Rf representa, de preferência, alcoxicarbonilo ou alquilamino-carbonilo; e em que Rx = Ry = H; pode-se adoptar o esquema de sintese Β-3-Ie que se segue:
Esquema Β-3-Ie 49
ROH ou RNH* {R' = alquilo Condições de aeooplamento do aminoácido {OCC!, OMAP HBTU)
A síntese começa a partir do ácido cójico e baseia-se na química conhecida descrita em Biorg Med Chem Lett 2004, 3257; J. Med Chem 2002, 633; Bioorg Med. Chem. 2001 563 e J. Antibiotics 1990 1454. No esquema anterior, o grupo protector difenilmetano em 1082 pode ser subsequentemente removido e, se desejado, faz-se reagir o grupo hidroxilo com um halogeneto R-X apropriado, em que R representa alquilo ou benzilo eventualmente substituído. Estas últimas etapas não estão ilustradas no esquema anterior. Β-3-If) Para hidroxilaminas em que em R4 Z representa 50
em que Re e Rd representam ORg (sendo Rg selecionado, de preferência, entre hidrogénio, alquilo ou benzilo eventualmente substituído, para cada Re e Rd) , Rf representa, preferivelmente, alquilo; e em que Rx = Ry = H; um ganho a partir do ácido cójico e com uma estratégia adaptada do grupo de protecção, outros exemplos de derivados de piridona que podem ser preparados de acordo com o esquema Β-3-If que se segue:
Esquema Β-3-If 51
R/PdC
A parte superior do esquema Β-3-If, baseia-se na possibilidade de realizar uma reacção de Wittig (J. Med. Chem 2004, 6349) no aldeido obtido depois da oxidação de
Swern. O produto resultante 1083 pode ser submetido a hidrogenólise, na presença de Pd/C, de forma semelhante, para a preparação do composto 10' j em J. Med. Chem 2004, 6349. O composto resultante 1084 pode depois ser tratado, como já descrito no esquema 8 anterior, para se obter as hidroxilaminas desejadas 1085. A parte inferior do esquema Β-3-If mostra a preparação de hidroxilaminas com alquilo linear ou ramificado tal como Rf. Nesta parte do esquema, R' e R" seleccionam-se, de preferência entre alquilo (em particular metilo e etilo) e hidrogénio; mais 52 preferencialmente, um de entre R e R" representa hidrogénio ou ambos, R' e R", representam hidrogénio. Um rearranjo térmico dos produtos 1086, que se pode obter por alquilação do grupo 4-hidroxilo do ácido cójico com brometos de alilo substituídos apropriadamente em R', R' ’ (J. Am. Chem. Soc. 1956, 2816) origina as piridonas 1087 substituídas na posição 6. Estas podem ser convertidas, de novo, da maneira usual, nas hidroxilaminas 1089. Nas hidroxilaminas 1085 e 1089 formadas antes, o grupo difenilmetano pode ser subsequentemente removido e, se desejado, pode-se fazer reagir o grupo hidroxilo com um halogeneto R-X apropriado, em que R representa alquilo ou benzilo eventualmente substituído. Estas últimas etapas não estão ilustradas no esquema anterior. Β-3-Ig) Para hidroxilaminas em que em R4 Z representa
em que Re representa ORg (sendo Rg seleccionado, preferivelmente, entre hidrogénio, alquilo ou benzilo eventualmente substituído) e Rd seleciona-se, de preferência, entre hidrogénio, alquilo, amino, monoalquil-amino, benzilo eventualmente substituído ou alcoxi-carbonilo; e em que Rx = Ry = H =; pode-se utilizar uma síntese análoga à do esquema Β-3-Ig ilustrada a seguir. Detalhes das sínteses da parte superior deste esquema podem ser encontrados em J Med. Chem. 2004, 6349. 53
Esquema Β-3-Ig
HjN" 1090
Nas hidroxilaminas 1090, obtidas no esquema Β-3-Ig anterior, o grupo difenilmetano pode ser subsequentemente removido e, se desejado, faz-se reagir o grupo hidroxilo com um halogeneto apropriado R-X, em que R representa alquilo ou benzilo eventualmente substituído. Estas últimas etapas não estão ilustradas no esquema anterior. B-3-II) Para hidroxilaminas em que Z representa
pode-se utilizar o esquema B-3-II que se segue. Neste esquema, a naftiridina-hidroxilamina pode ser obtida a partir do éster etílico do ácido 4-hidroxi-l,5-naftiridina-3-carboxílico, comercialmente disponível, após a protecção com difenilo do grupo hidroxilo e a redução do grupo éster. A reacção de Mitsunobu, na presença de N-hidroxiftalimida e 54 a desprotecçao com hidrazina origina o composto desejado 1093.
Esquema B-3-II
1091
1092
1093 B-3-III) Outras hidroxilaminas adequadas são aquelas em que Z se seleciona entre:
em que Ri tem o significado definido na reivindicação 3. Esses anéis com 5 átomos no núcleo, substituídos, são conhecidos como bio-iso-ésteres (Curr. Med. Chem. 2004, 11, 945) do grupo ácido carboxílico. Uma hidroxilamina deste tipo, particularmente preferida, a tetrazol-metil-hidroxil-amina 1094, pode ser obtida a partir de cloro-metil-tetrazol, comercialmente disponível, com N-hidroxi-ftalimida, de acordo com o processo descrito em J. Antibiotics 2000, 1071 (esquema Β-3-IIIa que se segue).
Esquema Β-3-IIIa 55 Η f
Os análogos de isoxazol (J. Heterocyclic Chem. 1997, 345, J. Med. Chem. 1996, 183) ou isotiazóis (J. Med. Chem. 1998, 930) são também conhecidos como bio-iso-ésteres do grupo ácido carboxílico e podem ser preparados de um modo semelhante ao descrito no esquema Β-3-IIIb que se segue, com base na literatura seguinte (J. Chem. Soc., Perkin 1 1993, 2153; Synthesis 1996, 1177, Acta Chem. Scand. 1990, 96) .
Esquema Β-3-IIIb
56
Neste esquema, não se mostra a remoção do grupo de protecção de benzilo nos isoxazóis e isotiazóis resultantes 1095, contendo hidroxilamina.
Após a formação do derivado cetónico A3, pode-se realizar a condensação de hidroxilamina com 0 substituído (preparada ou disponível comercialmente como 0-metil-hidroxilamina) para originar compostos de fórmula geral A. A condensação das hidroxilaminas R4-ONH2 com derivados de cetoácido A3 para formar os compostos A, pode então seguir o procedimento descrito em J. Antibiotics 2000, 1071 e na patente WO-A-02/22613. B-4) Como alternativa para a preparação de compostos A, os ésteres de AI pode ser primeiramente oxidados para formar os compostos A2, como se mostra no esquema 6, em seguida reagem com hidroxilamina, seguido da protecção de O e hidrólise do éster, para originar o produto intermédio C, o qual pode ser acoplado à azetidinona B. Os substituintes R4, podem ser introduzidos por meio de alquilação. Esta via alternativa está ilustrada no esquema 9 que se segue:
Esquema 9
Kaco3 P-X
R
p t
,C
OH π·Λτ°Ί O 1 H,N,
s —ff 8
,OM
Í! ti i ff 2 TFA Ò ...o 57
Os compostos de fórmula II, de acordo com a reivindicação 1, são compostos conhecidos das referências anteriores da literatura citadas ou podem ser preparados de uma maneira análoga ou podem ser preparados tal como descrito no esquema 10 que se segue. O composto intermédio D (J. Med. Chem. 1998, 3961 e EP-A-0 508 234) dá acesso aos compostos de fórmula IIA ou IIB utilizando diferentes vias de síntese descritas no esquema 10.
Esquema 10
Para a preparação de derivados de carboximetil-piridínio, de fórmula IIA, são possíveis duas vias de sintese (esquema 11):
Primeira via: O composto F, preparado a partir do composto D, na presença de brometo de bromo-acetilo, de 58 acordo com os procedimentos descritos em J. Med. Chem. 1998, 3961 e EP-A-0 508 234, podem ser sulfonados (J.
Org. Chem. 1982, 5160) . Os derivados de piridina, condensados à temperatura ambiente, em dimetilformamida ou estão disponíveis comercialmente ou são sintetizados de acordo com procedimentos conhecidos da literatura. Segunda via: o composto D pode ser primeiro hidrogenado na presença de BOC20, para originar o produto intermédio G (Tetrahedron Lett. 1988, 2983). Depois a sulfonação do composto G, seguida da remoção do grupo protector BOC gera o composto H (J. Med. Chem. 1998, 3961 e J. Org. Chem. 1982, 5160).
Nesta fase, os derivados de carboximetil-piridínio (preparados por analogia, de acordo com os procedimentos descritos em Synthesis 2000, 1733 ou J. Chem. Soc, Perkin
Trans. I 1977, 1692) podem ser introduzidos para gerar os compostos IIA. 59
Esquema 11
| Hj, Pa;c
| soc2o I y«OH
Os compostos de fórmula IIB podem ser obtidos a partir do composto H e derivados de succinimidilo, de acordo com o esquema 12 que se segue:
Esquema 12
0 composto H pode ser preparado tal como anteriormente descrito no esquema 11. Em seguida, os derivados de succinimidilo, podem ser sintetizados e introduzidos de 60 acordo com os procedimentos descritos em J. Med. Chem. 1998, 3961. A preparação do sal de sódio do composto de fórmula I e II pode ser realizada por qualquer um dos procedimentos descritos em WO-A-02/22613, US-B-6,566,355, J. Med. Chem. 1998, 3961 ou em J. Antibiotics, 1985, 346.
Nas descrições anteriores, os reagentes reagem em conjunto com um dissolvente adequado, a temperaturas elevadas ou baixas, durante o tempo suficiente para permitir que a reacção prossiga até à sua conclusão. As condições de reacção dependerão da natureza e da reactividade dos reagentes. Onde quer que a base seja utilizada na reacção, seleciona-se, por exemplo, entre tri-etilamina, tributilamina, trioctilamina, piridina, 4-di-metilaminopiridina, di-isopropilamina, 1,5-diazabiciclo-[4.3.0]non-5-eno, l,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno, carbonato de sódio, dicarbonato de sódio, carbonato de potássio, bicarbonato de potássio ou carbonato de césio. A desprotecção de grupos funcionais pode ser realizada quer por hidrogenação quer por hidrólise com ácidos apropriados, tais como ácido clorídrico, ácido fórmico, ácido trifluoroacético, ácido acético ou ácido p-tolueno-sulfónico; em dissolventes tais como metanol, etanol, propanol, acetato de etilo, acetonitrilo, cloreto de metileno ou cloreto de etileno. A hidrogenação é feita, normalmente, na presença de um catalisador metálico, tal como Pd, Pt ou Rh, a pressão normal até pressão elevada.
Os dissolventes preferidos para a reacção seleccionam-se com base nos reagentes utilizados e em dissolventes tais como benzeno, tolueno, acetonitrilo, tetra-hidrofurano, 61 etanol, metanol, clorofórmio, acetato de etilo, cloreto de metileno, dimetilo-formamida, dimetilo-sulfóxido, triamida hexametil-fosfórica ou similares. Também se podem utilizar misturas de dissolventes.
As temperaturas de reacção variam, em geral, entre -70 °C e 150 °C. A proporção molar preferida dos reagentes é de 1:1 a 1:5. O intervalo do tempo de reacção é de 0,5 a 72 horas, consoante os reagentes.
Os produtos de acordo com a presente invenção podem ser administrados sob a forma de composições farmacêuticas contendo a combinação de um composto de fórmula I ou um seu sal, compatível sob o ponto de vista farmacêutico, com uma base e um ou mais inibidores de β-lactamase de fórmula II, de acordo com a reivindicação 1; alternativamente, também podem ser administrados separadamente dos inibidores de β-lactamase, simultaneamente ou sequencialmente, caso em que a combinação, de acordo com a presente invenção, pode estar presente sob a forma de peças de um estojo. Os artigos com essas combinações farmacêuticas são também um dos objectos da presente invenção.
As combinações de compostos de fórmula I e de fórmula II são activas contra uma variedade de organismos bacterianos. São activas contra bactérias aeróbicas Gram-negativas que produzem β-lactamases, incluindo Enterobacteriaceae, por exemplo, Escherichia coli, Enterobacter cloacae, Enterobacter aerogenes, Citrobacter freundii, Klebsiella pneumoniae, Klebsiella oxytoca, Proteus vulgaris, Providencia rettgeri; Pseudomonas por exemplo, P. aeruginosa; Acinetobacter, por exemplo, A. baumannii; Burkholderia, por exemplo, B. cepacea; Stenotrophomonas, por exemplo, S. maltophilia. 62
FORMULAÇÕES
As composições farmacêuticas e artigos (estojos com vários artigos), de acordo com a presente invenção, são administrados por qualquer via, de preferência sob a forma de uma composição farmacêutica ou artigos de um estojo de composições individuais, adaptados a essa via. A dosagem e a via de administração devem ser determinadas pela susceptibilidade dos organismos causadores, da gravidade e do local da infecção e do estado clinico do doente. Os diferentes tipos preferidos de composições farmacêuticas são administrados, por exemplo, por via intravenosa ou por injecção intramuscular.
As formulações para administração parentérica podem estar sob a forma de soluções ou suspensões aquosas isotónicas estéreis para injecção. Estas soluções ou suspensões podem ser preparadas a partir de pós, grânulos ou liofilizados esterilizados. Os compostos podem ser dissolvidos em água esterilizada ou em vários tampões estéreis que podem conter cloreto de sódio, polietileno-glicol, propileno-glicol, etanol, sacarose, glicose, arginina, lisina ou ácido láctico. As composições anidras podem conter de 0,1 % a 99 %, em peso, de preferência 10 % - 60 %, em peso, de cada um dos princípios activos. Se as composições contiverem unidades de dosagem, cada unidade contém, de preferência, entre 50 mg e 4 g de cada substância activa. A proporção entre o antibiótico β-lactâmico (compostos de fórmula I ou os seus sais compatíveis sob o ponto de vista farmacêutico, com uma base) e os inibidores de β-lactamase (compostos de fórmula II de acordo com a reivindicação 1 e ou os seus sais, compatíveis sob o ponto 63 de vista farmacêutico, com uma base) pode também variar dentro de amplos limites e essa proporção será ajustada aos requisitos individuais em cada caso particular. Em geral, é apropriada uma proporção entre 1 parte de antibiótico de fórmula geral I e 5 partes de qualquer inibidor de β-lactamase de fórmula geral II, de acordo com a reivindicação 1 e 20 partes de antibiótico de fórmula geral I para 1 parte de qualquer inibidor de β-lactamase, de fórmula geral II, de acordo com a reivindicação 1. A dosagem do composto de fórmula I e dos seus sais, compatíveis sob o ponto de vista farmacêutico com bases, pode variar dentro de amplos limites e será ajustada, em cada caso particular, às necessidades individuais e ao agente patogénico a ser controlado que produz β-lactamase. Em geral, deve ser apropriada uma dosagem de cerca de 0,1 a cerca de 2 g de antibiótico, administrada uma a quatro vezes ao longo de um período de 24 horas. A presente invenção será melhor ilustrada pelos exemplos não limitativos que se seguem.
Exemplo comparativo 1 Ácido (3S,4S)-3-{(2Z)-2-(2-amino(1,3-tiazol-4-il))-3-[(5-hidroxi-l-metil-4-oxo-(2-hidropiridil))metoxi]-3-azaprop-2-enoilamino}-4-metil-2-oxoazetidino-sulfónico (6)
Preparação de 5-(difenilmetoxi)-2-(hidroximetil)-1-metil-hidropiridin-4-ona
Agitou-se 5-(difenilmetoxi)-2-(hidroximetil)piran-4-ona (J. Antibiotics 1990, 189) (5.0 g, 16,22 mmole) e metil-amina (80,6 g, 1,04 mole), à temperatura ambiente, 64 durante a noite, na presença de metanol (1 mL) . Filtrou-se o precipitado observado e extraiu-se o licor-mãe, 3 vezes, com acetato de etilo. Secaram-se as fases orgânicas e o dissolvente evaporou-se. A quantidade total de produto recolhido foi de 2,1 g. RMN do ΧΗ (DMSO-de) d: 3,49 (s, 3H) , 4,29 (s, 2H) , 6,22 (s, 1H) , 6,74 (s, 1H) , 7,20 - 7, 60 (m, 11H) .
Preparação de 2-{[5-(difenilmetoxi)-l-metil-4-oxo-2-hidro-piridil]metoxi}benzo[c]azolino-1,3-diona A THF (10,0 mL) , contendo trifenilfosfina (0,470 g, 1,79 mmole) e N-hidroxiftalimida (0,293 g, 1,79 mmole) adicionou-se 5-(difenilmetoxi)-2-(hidroximetil)-1-metil-hidropiridin-4-ona (0,240 g, 0,75 mmole). Depois de se arrefecer a solução para 0 °C, adicionou-se, gota a gota, azodicarboxilato de dietilo (0,312 g, 1,79 mmole) e agitou-se, durante 30 min, a esta temperatura. Aqueceu-se então a solução até à temperatura ambiente e agitou-se durante a noite. Observou-se uma suspensão, filtrou-se e lavou-se para se obter 210 mg do composto desejado. RMN do (DMSO-d6) d: 3,78 (s, 3H) , 5,08 (s, 2H) , 6,29 (s, 1H) , 6,74 (s, 1H) , 7,20 - 7,50 (m, 10H) , 7,69 (s, 1H), 7,80- 7,90 (m, 4H).
Preparação de 2-[(amino-oxi)metil]-5-(difenilmetoxi)-1-metil-hidro-piridin-4-ona
Adicionou-se hidrato de hidrazina (0,023 mL, 0,47 mmole) a etanol (10 mL) contendo já 2-{[5-(difenil-metoxi)-1-metil-4-oxo-2-hidropiridil]metoxi}benzo[c]azolino-1,3-diona (0,200 g, 0,43 mmole). Fez-se o refluxo da solução 65 resultante durante 2 horas. Depois de se arrefecer para a temperatura ambiente, recolheu-se o precipitado e o etanol evaporou-se. Triturou-se o resíduo resultante em acetato de etilo para se obter 130 mg do composto esperado. RMN do (DMSO-d6) d: 3,51 (s, 3H) , 4,43 (s, 2H) , 6,21 (s, 1H) , 6,29 (s largo, 2H) , 6,74 (s, 1H) , 7,20 - 7,50 (m, 10H), 7,56 (s, 1H).
Preparação de ácido (2Z)-3-{[5-(difenilmetoxi)-l-metil-4-oxo(2-hidropiridil)]metoxi}-2-{2-[(trifenilmetil)amino]-(l,3-tiazol-4-il)}-3-azaprop-2-enóico
Agitou-se 2-[(amino-oxi)metil]-5-(difenilmetoxi)-1-metil-hidropiridin-4-ona (0,076 g, 0,23 mmole) e ácido 2-oxo-2-{2-[(trifenilmetil)amino](l,3-tiazol-4-il)}acético (0,085 g, 0,21 mmole) numa mistura de etanol (5 mL)/clorofórmio (3 mL) , à temperatura ambiente, durante 12 horas. Os dissolventes evaporaram-se e adicionou-se acetato de etilo ao resíduo. Filtrou-se a suspensão resultante para dar origem a 77 mg do composto desejado. RMN do (DMSO- d6) d: 3,49 (s, 3H) , 5,00 (s, 2H) 6, 24 (s, 1H) , 6,72 (s , 2H) , 6, 83 (s, 1H), 7,15 - 7,50 (m 25H) , 7, 57 (s, 1H) , 8, 85 (s, 1H) .
Preparação de ácido (35,45)-3-(2Z)-3-{[5-(difenilmetoxi)-1-metil-4-οχο(2-hidropiridil)]metoxi}-2-{2-[(trifenilmetil)-amino] (1,3-tiazol-4-il) }-3-azaprop-2-enilamino)-4-metil-2-oxoazetidino-sulfónico
Agitou-se, à temperatura ambiente, durante 3 horas, ácido (2Z) -3-{ [5-(difenilmetoxi)-l-metil-4-οχο-(2-hidropiridil) ]metoxi}-2-{2-[(trifenil-metil)amino] (l,3-tiazol-4- 66 il)}-3-azaprop-2-enóico (0,380 g, 0,52 mmole), diciclo-hexilcarbodi-imida (0,160 g, 0,78 mmole) e l-hidroxi-7-azabenzotriazol (0,106 g, 0,78 mmole). Em seguida, adicionou-se à solução anterior, ácido (3S,4S)-3-amino-4-metil-2-oxoazetidino-sulfónico (0,103 g, 1,04 mmole) e uma quantidade catalítica de trietilamina e agitou-se, durante 16 horas, à temperatura ambiente. 0 dissolvente evaporou-se in vacuo e purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna (gel de sílica, eluente: diclorometano e metanol, 95/5, v/v). Obteve-se 100 mg do composto desejado. XH (DMSO- d6) d: 1, 35 (d, 3H, J = 6, 0 Hz), 3, 55 1H) 3, 83 (s, 3H) , 4,34 (dd, 1H, J = = 2,5, 7 ,7 S, 2H) , 6,75 (m, 1H) , 6, 77 (s, 1H) , 7,00 (s
Hz), 5,21 largo, 1H) , 7,15 - 7,60 (m, 26H), 8,39 (s largo, 1H) 8,83 (s, 1H), 9,33 (d, 1H, J = 7,7 Hz). Ácido (35, 4 5) - 3-{ (2Z)-2-(2-amino(l,3-tiazol-4-il))-3-[(5~ hidroxi-l-metil-4-oxo-(2-hidropiridil))metoxi]-3-azaprop-2-enoilamino}-4-metil-2-oxoazetidino-sulfónico (6)
Dissolveu-se ácido (3S, 45)-3-(25)-3-{ [5-(difenil-metoxi)-l-metil-4-οχο(2-hidropiridil)]metoxi}-2-{2-[(tri-fenilmetil)amino] (1,3-tiazol-4-il) }-3-azaprop-2-enilamino)-4-metil-2-oxoazetidino-sulfónico (0,076 g, 0,08 mmole) em diclorometano (3 ml). Adicionou-se, gota a gota, tri-etilsilano (0,021 mL, 0,25 mmole), a -10 °C e ácido tri-fluoroacético (0,327 mL, 4,25 mmole) e agitou-se, durante 1 hora, à mesma temperatura. A solução reagiu, à temperatura ambiente, durante 2 horas. Em seguida o diclorometano evaporou-se in vacuo e purificou-se o resíduo por CLAR preparativa para dar origem a 35 mg do composto desejado. 67
Exemplo comparativo 3 Ácido (3S, 4S)-3-{(2Z)-2-(4-aminopirimidin-2-il)-3-[(1,5-di-hidroxi-4-oxo-(2-hidropiridil))metoxi]-3-azaprop-2-enoil-amino}-4-metil-2-oxoazetidino-sulfónico (21)
Preparou-se o composto do título seguindo o esquema 8. Preparou-se ácido (2Z)-3-{[1,5-bis(difenilmetoxi)-4-oxo(2-hidropiridil)]metoxi}-2-{4-[(trifenilmetil)amino]pirimidin-2-il}-3-azaprop-2-enóico de acordo com os procedimentos descritos em J. Antibiotics, 1984, 546 e preparou-se o ácido (3S,4S)-3-amino-4-metil-2-oxoazetidino-sulfónico de acordo com os procedimentos descritos em J. Org. Chem. 1980, 410. A junção final e as etapas de desprotecção foram realizadas de forma semelhante, de acordo com o processo descrito para o exemplo comparativo 1.
Exemplo comparativo 8 Ácido_(3S, 4S) -3-{2- (2-amino (1,3-tiazol-4-il) ) -3- [ (5- hidroxi-l-metoxi-4-oxo-(2-hidropiridil))metoxi]-3-azaprop-2-enoilamino}-4-metil-2-oxoazetidino-sulfónico (5)
Preparou-se o composto do título seguindo o esquema 1.
Obteve-se o derivado de álcool 5-(difenilmetoxi)-2-(hidroximetil)-l-metoxi-hidropiridin-4-ona, de acordo com o processo que se segue. 68 5-(Difenilmetoxi)-2-(hidroximetil)-l-metoxi-hidropiridin-4-ona A uma solução de DMF (20 mL) contendo 5- (difenilmetoxi) -l-hidroxi-2-(hidroximetil)-hidropiridin-4-ona (J.
Antibiotics 1990, 1450) (2, 0 g, 6,19 mmole) , a 0 °C, adicionou-se primeiro terc-butóxido de potássio (0,971 g, 8,66 mmole) e depois iodo-metano (4,23 g, 8,66 mole). Agitou-se a mistura resultante, durante 30 min, a 0 °C e depois 2 h, à temperatura ambiente. Adicionou-se depois acetato de etilo (20 mL) e água (50 mL) . Filtou-se o precipitado observado e lavou-se com mais acetato de etilo. A quantidade total de produto recolhido foi de 1,4 g. RMN do (DMSO-cA) d: 3,87 (s, 3H) , 4,38 (d, 2H, J = 5, 8Hz) , 5,55 (t, 1H, J= 5,8Hz) 6,13 (s, 1H) , 6,69 (s, 1H) , 7,20 - 7,50 (m, 10H), 7,88 (s, 1H) .
Preparou-se o composto de fórmula A, ácido (2Z)-3-{[5-(difenilmetoxi)-l-metoxi-4-oxo(2-hidropiridil)]metoxi}-2-{2-[(trifenilmetil)amino(l,3-tiazol-4-il)}-3-azaprop-2-enóico, de acordo com os procedimentos descritos no exemplo comparativo 1 e preparou-se o ácido (3S,4S)-3-amino-4-metil-2-oxoazetidino-sulfónico de acordo com os procedimentos descritos em J. Org. Chem., 410. A junção final e as etapas de desprotecção foram realizadas de forma semelhante, de acordo com o processo descrito para o exemplo comparativo 1. 69
Exemplo comparativo 9 Ácido (3S,4S)-3-{(2Z)-2-(2-amino(1,3-tiazol-4-il))-3-[(1-hidroxi-5-metoxi-4-oxo-(2-hidropiridil))metoxi]-3-azaprop-2-enoilamino}-4-metil-2-oxoazetidino-sulfónico (7)
Preparou-se o composto do título seguindo o esquema 1.
Preparou-se 2-(hidroximetil)-5-metoxipiran-4-ona a partir do ácido cójico, de acordo com o procedimento descrito em J. Org. Chem. 1950, 221.
Depois preparou-se o composto de fórmula A, o ácido (2Z)-3-{[1-(difenilmetoxi)-5-metoxi-4-oxo(2-hidropiridil) ] -metoxi}-2-{2-[(trifenilmetil)amino(l,3-tiazol-4-il)}-3-azaprop-2-enóico, de acordo com os procedimentos descritos no exemplo comparativo 1 e preparou-se o ácido (3S,4S)-3-amino-4-metil-2-oxoazetidino-sulfónico, de acordo com os procedimentos descritos em J. Org. Chem., 1980, 410. A junção final e as etapas de desprotecção foram realizadas de forma semelhante, de acordo com o processo descrito para o exemplo comparativo 1.
Exemplo comparativo 10 Ácido_(3S,4S)-3-{(2Z)-2-(2-amino(1,3-tiazol-4-il))-3-[2- (hidroxiacetilamino)etoxi]-3-azaprop-2-enoilamino}-4-metil-2-oxoazetidino-sulfónico (10)
Preparou-se o composto do título seguindo o esquema 1.
Preparou-se o composto de fórmula A, ácido (2Z)-3-(2-{N-[4-metoxifenil))-metoxi]-acetilamino}-etoxi)— 2 — {2 —[(tri- 70 fenilmetil)amino(1,3-tiazol-4-il)}-3-azaprop-2-enóico, de acordo com os procedimentos descritos em Bioorg. Med. Chem. Lett. 1996, 2077 e preparou-se o ácido (3S,4S)-3-amino-4- metil-2-oxoazetidino-sulfónico, de acordo com os procedimentos descritos em J. Org. Chem., 1980, 410. A junção final e as etapas de desprotecção foram realizadas de forma semelhante, de acordo com o processo descrito para o exemplo comparativo 1.
Exemplo comparativo 11 Ácido (3S,4S)-3-{2-(2-amino(1,3-tiazol-4-il))-3-[(1-amino-5-hidroxi-4-oxo-(2-hidropiridil))metoxi]-3-azaprop-2-enoil-amino}-4-metil-2-oxoazetidino-sulfónico (11)
Preparou-se o composto do titulo seguindo o esquema 1.
Preparou-se a 1-[ (1E)-2-(4-nitrofenil)-1-azavinil]-5-(difenilmetoxi)-2-(hidroximetil)hidropiridin-4-ona a partir de ácido cójico, de acordo com o procedimento descrito em Helv. Chim. Acta 1960, 461.
Preparou-se o composto de fórmula A, ácido 3-({l(lE)-2- (4-nitrofenil)-1-azavinil]-5-(difenilmetoxi)-4-oxo(2-hidropiridil) jmetoxi)-(2 Z)— 2 —{2 —[ (trifenilmetil)amino(1,3 — tiazol-4-il)}-3-azaprop-2-enóico, de acordo com os procedimentos descritos no exemplo comparativo 1 e preparou-se o ácido (3S, 4S)-3-amino-4-metil-2-oxoazetidino-sulfónico de acordo com os procedimentos descritos em J. Org. Chem., 1980, 410. 71 A junção final e as etapas de desprotecção foram realizadas de forma semelhante, de acordo com o processo descrito para o exemplo comparativo 1.
Exemplo comparativo 12 A preparação do composto de fórmula A, ácido (22)-3-{[1,5-bis(difenilmetoxi)-4-oxo(2-hidropiridil)]metoxi}-2-{5-cloro-2-[(trifenilmetil)amino](l,3-tiazol-4-il)}-3-aza-prop-2-enóico fez-se de acordo com os procedimentos descritos em J. Antibiotics, 1990, 1450 e WO-A-02/22613 utilizando o ácido 2-{5-cloro-2-[(trifenilmetil)amino](1,3— tiazol-4-il)}-2-oxoacético (obtido a partir do ácido 2-oxo-2 —{2 —[(trifenilmetil)amino] (1,3-tiazol-4-il)}acético (DE 2710902A1) e a etapa de cloração de acordo com os procedimentos descritos na EP-A-0 055 465) e 2-[(amino- oxi)metil]-5-(difenilmetoxi)-l-metil-hidroxiridina-4-ona (descrita no exemplo comparativo 1).
Exemplo comparativo 13
Fez-se a preparação do compostos de fórmula A, ácido (2Z)—3—{ [1,5-bis(difenilmetoxi)-4-oxo(2-hidropiridil) ]-metoxi}-2-{5-[(trifenilmetil)amino] (1,2,4-tiadiazol-3-il) }-3-azaprop-2-enóico de acordo com os procedimentos descritos no exemplo comparativo 1 a partir do ácido 2-oxo-2-{5-[(trifenilmetil)amino](1,2,4-tiadiazol-3-il)}acético (EP-A-0 333 154 e GB-A-2102423).
Preparou-se o composto 8 em analogia com os procedimentos descritos na patente WO-A-02/22613. Preparou-se o correspondente derivado de hidroxilamina (NH2-0-R4) em analogia com o procedimento descrito em J. Med. Chem. 2004, 6349.
Preparou-se o composto 9 em analogia com os procedimentos 72 descritos na patente WO-A-02/22613. Preparou-se o correspondente anel de azetidinona, de fórmula B, em analogia com os procedimentos descritos em J. Am. Chem. Soc. 1980, 7076 e J. Org. Chem. 1982, 5160.
Preparou-se o composto 13 em analogia com os procedimentos descritos na patente WO-A-02/22613. Preparou-se a correspondente anel de azetidinona, de fórmula B, em analogia com os procedimentos descritos em J. Antibiotics 1986, 76.
Preparou-se o composto 14 em analogia com os procedimentos descritos na patente WO-A-02/22613. Preparou-se a correspondente azetidinona, de fórmula B, em analogia com os procedimentos descritos na patente DE-A-3229439. Preparou-se o composto 15 em analogia com os procedimentos descritos na patente WO-A-02/22613. Preparou-se o correspondente heterociclo do derivado de ácido carboxilico de fórmula A em analogia com os procedimentos descritos em Russ. J. Org. Chem. 1995, 240 e J. Antibiotics 1983 1020. Preparou-se o composto 16 em analogia com os procedimentos descritos na patente WO-A-02/22613. Preparou-se o correspondente heterociclo do derivado de ácido carboxilico de fórmula A em analogia com os procedimentos descritos em Z. Chem 1975, 233 e J. Antibiotics 1983, 1020.
Preparou-se o composto 17 em analogia com os procedimentos descritos na patente WO-A-02/22613. Preparou-se o correspondente heterociclo do derivado de ácido carboxilico de fórmula A em analogia com os procedimentos descritos na patente US-A-4 394 504 e em J. Antibiotics 1983, 1020. Prepararam-se os compostos 18 e 19 em analogia com os procedimentos descritos na patente WO-A-02/22613. Prepararam-se os correspondentes heterociclos do derivado de ácido carboxilico de fórmula A em analogia com os procedimentos descritos em J. Am. Chem. Soc. 1959, 2452, WO-A-95/33724 e J. Antibiotics 1983, 1020 utilizando, 73 respectivamente, como material inicial, metil-hidrazina e hidrazina.
Preparou-se o composto 20 em analogia com os procedimentos descritos na patente WO-A-02/22613. Preparou-se o correspondente heterociclo do derivado de ácido carboxilico de fórmula A em analogia com os procedimentos descritos em US-A-4 394 504 mas utilizando como material inicial 2-amino-6-picolina.
Preparou-se o composto 27 em analogia com os procedimentos descritos na patente WO-A-02/22613. Preparou-se o correspondente derivado de hidroxilo-amina (NH2-0-R4) de acordo com o esquema de sintese B-3-II.
Preparou-se o composto 38 em analogia com os procedimentos descritos no exemplo 6 e, após redução do grupo N-hidroxi para NH (J. Am. Chem. Soc. 1980, 7076), realizou-se a sulfonilação final em analogia com o exemplo comparativo 3 para se obter o composto de fórmula B. Utilizaram-se os procedimentos do exemplo comparativo 12 para a preparação do composto de fórmula A.
Preparou-se o composto 39 em analogia com os procedimentos descritos no exemplo 6 e, após redução do grupo N-hidroxi para NH (J. Am. Chem. Soc. 1980, 7076), realizou-se a sulfonilação final em analogia com o exemplo comparativo 3 para se obter o composto de fórmula B.
Preparou-se o composto 40 em analogia com os procedimentos descritos no exemplo 6 e, após redução do grupo N-hidroxi para NH (J. Am. Chem. Soc. 1980, 7076), realizou-se a sulfonilação final em analogia com o exemplo comparativo 3, para se obter o composto de fórmula B. Utilizaram-se os procedimentos do exemplo comparativo 13 para preparar o composto de fórmula A.
No quadro X que se segue apresentam-se os dados analíticos dos compostos de fórmula (I) preparados: 74
Quadro X Número do composto (Número do exemplo) RMN do (DMSO-dg) δ em ppm Massa m/ z: 5 (8) 1,41 (d, 3H, J = 6,0 Hz), 3,70 (m, 1H) , 3,5-6 (banda larga para OH e NH2) , 4,20 (s, 3H) , 4,43 (dd, 1H, J = 2,56-7,6 Hz), 5,32 (s, 2H) , 6,85 (s, 1H) , 6,98 (s, 1H) , 8,52 (s, 1H) , 9,46 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 6 (1) 1,41 (d, 3H, J = 6,0 Hz), 3,62 (s, 3H) , 3,67 (m, 1H) 4,43 (dd, 1H, J= 2,5, 7,7 Hz), 5,06 (s, 2H) , 6,26 (s, 1H) , 6,75 (s, 1H) , 7,23 (s largo, 2H) , 7,45 (s, 1H) , 9,40 (d, 1H, J = 7,7 Hz) , 7 (9) 1,42 (d, 3H, J = 6,1 Hz), 3,71 (qd, 1H, J = 2,4 e 6,1 Hz), 4,47 (dd, 1H, J= 2,4 e 7,8 Hz), 5,32 (s, 2H) , 6,87 (s, 1H) , 7,09 (s, 1H) , 7,2-7,5 (banda larga paraNH2) , 8,50 (s, 1H) , 9,53 (d, 1H, J= 7,8 Hz), 9 3,33 (m, 1H) , 3,67 (m, 1H) , 4,98 (m, 1H) , 5,28 (s, 2H) , 6,85 (s, 1H) , 6,99 (s, 1H) , 7,16 (banda larga para NH2) , 8,09 (s, 1H), 9,46 (d, 1H, J= 7,8 Hz), 10 (10) 1,42 (d, 3H, J = 6,1 Hz), 1,99 (s, 3H) , 3,67 (m, 1H) , 3,79 (m, 2H) , 4,23 (m, 2H) , 4,43 (m, 1H) , 6,86 (s, 1H) , 9,15 (m, 1H) , 9, 93 (s largo, 1H), 11 (11) 1,42 (d, 3H, J = 6,2 Hz), 3,74 (m, 1H) , 4,48 (m, 1H) , 5,41 (s, 2H) , 6,94 (s, 1H) , 7,20 (s, 1H) , 8,29 (s, 1H) , 9,59 (d, 1H, J = 7,7 Hz), 13 1,61 (d, 3H, J = 6,2 Hz), 4,43 (m, 1H) , 4,87 (m, 1H) , 5,30 (s, 2H) , 6,89 (s, 1H) , 6,99 (s, 1H) , 7,27 (s largo, 2H) , 8,11 (s, 1H) , 9,57 (d, 1H, J= 7,7 Hz), 14 518 (M+l) 15 1,41 (d, 3H, J = 6,2 Hz), 3,65 (m, 1H) , 4,44 (m, 1H) , 5,34 (s, 2H) , 7,06 (s, 1H) , 8,17 (s, 1H) , 9,47 (d, 1H, J = 7,7 Hz) , 16 1,41 (d, 3H, J= 6,2 Hz), 3,62 (m, 1H) , 4,44 (m, 1H) , 5,27 (s, 2H) , 6,76 (s, 1H) , 7,83 (s, 1H) , 8,10 (s largo, 2H) , 9, 64 (d, 1H, J = 7, 7 Hz) , 17 1,42 (d, 3H, J = 6,2 Hz), 3,10 (m, 1H) , 4,47 (m, 1H) , 5,31 (s, 2H) , 6,10 (s, 1H) , 8,86 (s, 1H) , 7,90 (s, 1H) , 9,72 (d, 1H, J = 7,7 Hz), 18 1,42 (d, 3H, J= 6,2 Hz), 3,51 (m, 3H) , 3,65 (m, 1H) , 4,42 (m, 1H) , 5,17 (s, 2H) , 5,47 (s, 1H) , 6,10 (s, 1H) , 6,85 (s, 1H) , 7,20 (s largo, 2H) , 7,95 (s, 1H) , 9,28 (d, 1H, J= 7,7 Hz) , 19 1,38 (d, 3H, J = 6,2 Hz), 3,68 (m, 1H) , 4,39 (m, 1H) , 5,17 (s, 1H) , 5,31 (s, 2H) , 6,78 (s, 1H) , 7,89 (s, 1H) , 9,24 (d, 1H, J = 7,7Hz), 20 1,43 (d, 3H, J = 6,2 Hz), 3,73 (m, 1H) , 4,48 (m, 1H) , 5,38 (s, 2H) , 6,72 (d, 1H, J= 5,7 Hz), 6,83 (d, 1H, J= 5,7 Hz), 6,98 (s, 1H) , 7,62 (t, 1H, J = 5,7 Hz), 8,04 (s, 1H) , 9,54 75 (d, 1H, J = 7,7 Hz), 21 (3) 1,43 (d, 3H) , 3,67 (m, 1H),4,45 (m, 1H) , 5,47 (s, 2H) , 6,56 (s, 1H) , 7,05 (s, 1H) , 8,10 - 8,20 (m, 3H) , 9,50 (d, 1H, J = 7,7 Hz) 27 1,38 (m, 3H) , 3,72 (m, 1H) , 4,44 (m, 1H) , 5,12 (s, 2H) , 6,81 (S, 1H) , 7,00 (s, 1H) , 7,27 (s largo, 2H) , 8,08 (s, 1H) , 9,59 (d, 1H, J = 7,7 Hz) 28 488 (M+l) 38 1,24 (s, 3H) , 1,46 (s, 3H) , 4,58 (d, 1H, J= 7,7 Hz), 5,17 (s, 2H) , 6,87 (s, 1H) , 7,42 (s largo, 2H) , 7,86 (s, 1H) , 9,45 (d, 1H, J = 7,7 Hz) , 39 1,25 (d, 3H) , 1,49 (d, 3H) , 4,64 (d, 1H, J= 7,7 Hz), 5,25 (s, 2H), 6,83 (s, 1H), 7,04 (s, 1H), 7,31 (s largo, 2H) , 8,12 (s, 1H) , 9,47 (d, 1H, J= 7,7 Hz), 40 1,25 (s, 3H) , 1,48 (s, 3H) , 4,61 (d, 1H, J= 7,7 Hz), 5,35 (S, 2H) , 7,04 (s, 1H) , 8,10 - 8,15 (m, 3H) , 9,46 (d, 1H, J = 7,7 Hz) ,
Exemplo 14 (1S,5R)-2-[2-(3-carbamoil-6-metilpiridínio)acetil]-7-oxo-2,6-diazabiciclo[3.2.0]heptano-6-sulfonato, sal anfotérico (111)
Preparou-se o composto do título seguindo o esquema 11. a) Preparação de brometo de 5-carbamoil-l-carboximetil-2-metilpiridinio
Agitou-se uma solução de 6-metil-nicotinamida (400 mg, 2,94 mmole, 1,0 eq) e ácido bromoacético (408 mg, 2,94 mmole, 1,0 eq) em DMF (10 mL) , à temperatura ambiente, durante 6 dias. A mistura reaccional foi monitorizada por LCMS. O dissolvente evaporou-se e o produto impuro foi purificado por CLAR preparativa para se obter 136 mg do composto esperado. 76 RMN do 1R (DMSO- d6) δ (ppm) : 2,80 (s, 3H) ; 5,66 (s, 2H) ; 8,13 (s, 1H) ; 8 ,24 (d, . J = 8,3, 1H) ; 8,53 (s, 1H); 8, 92 (dd, J = 1 , 8 e 8, 3, 1H) ; 9,47 (s, 1H). b) (IS,5R)-2-[2-(3-carbamoil-6-metilpiridínio)acetil]-7-oxo-2,6-diazabiciclo[3.2.0]heptano-6-sulfonato, sal anfotérico (111)
Adicionou-se, à temperatura ambiente, brometo de 5-carbamoil-l-carboximetil-2-metil-piridinio (91 mg, 0,47 mmole, 1,0 eq) a uma solução agitada de (1S,5R)~7-oxo-2,6-diazabiciclo[3.2.0]heptano-6-sulfónico (J. Med. Chem. 1998, 3961) (90 mg, 0,47 mmole, 1,0 eq) em DMSO (4 mL) , seguido de 1-hidroxibenzotriazol (69 mg, 0,52 mmole, 1,1 eq) , diciclo-hexilcarbodi-imida (106 mg, 0,52 mmole, 1,1 eq) e di-isopropiletilamina (96 yL, 0,56 mmole, 1,2 eq) . Depois de se agitar durante a noite, à temperatura ambiente, filtrou-se a mistura reaccional. O liquido-mãe evaporou-se e dissolveu-se o produto impuro em CH2CI2 (4 mL) e filtrou-se. 0 sólido resultante foi purificado por CLAR preparativa para se obter 46 mg do composto esperado. RMN do ΧΗ (DMS0-d5) δ (ppm) : 1,82 (m, 1H) ; 2,42 (m, 1H) ; 2,73 (d, J = 5,3, 3H) ; 3,25 e 3,55 (2m, 1H) ; 4,05 (m, 1H) ; 4,40 e 4,62 (2t, J= 4,7, 1H) ; 5,19 e 5,31 (2d, J = 4,3, 1H); 5,55-6,05 (AB parte de um sistema ABX, estando a parte X no espectro de 15N, 2H) ; 8,12 (d, J = 7,0, 1H) ;
8,22 (d, J= 8,3, 1H); 8,53 (d, J= 10,0, 1H); 8,89 (dd, J = 1,8 e 8,3, 1H) ; 9,36 (dd, J= 1,8 e 10,0, 1H) . 77
Exemplo 19 (1S, 5R)-7-OXO-2-(2-(2-5,6,7,8-tetra-hidroisoquinolínio)- acetil)-2,6-diazabiciclo[3.2.0]heptano-6-sulfonato,_sal anfotérico (106) 0 composto do título foi preparado de acordo com esquema 11 e em analogia com o exemplo 14, utilizando, como materiais iniciais, ácido (IS, 5.R)-7-oxo-2, 6-diazabiciclo-[3.2.0]heptano-6-sulfónico (composto H) e 5,6,7,8-tetra-hidroisoquinolina comercialmente disponível.
Espectro de +IEP-EM: m/z: 365 [M]+
Exemplo 23 (15, 5.R) -2-{2- [4- (dimetilamino)piridínio) acetil] -7-oxo-2, 6- diazabiciclo[3.2.0]heptano-6-sulfonato,_sal anfotérico (112) 0 composto do título foi preparado de acordo com esquema 11 e em analogia com o exemplo 14, utilizando, como materiais iniciais, ácido (IS, 5.R)-7-oxo-2, 6-diazabiciclo-[3.2.0]heptano-6-sulfónico (composto H) e 4-(dimetilamino)-piridina comercialmente disponível. RMN do (DMSO-d6) : 1,22 (s, 3H) ; 1,26 (s, 3H) ; 1,74 (m, 1H) ; 2,38 (m, 1H) ; 3,20-3,50 (m, 1H) ; 3,98 e 4,08 (2dd, J = 8,6 e 11,2, 1H) ; 4,38 e 4,48 (2t, J = 4,7, 1H) ; 5,00-5,45 (m, 3H) ; 7,02 e 7,07 (2d, J = 7,9, 2H) ; 8,11 e 8,16 (2d, J = 7, 9, 2H) . 78
Exemplo 24 2-(2—{3—[N-((33)pirrolidin-3-il)carbamoil]piridínio}-acetil)-(IS,5R)-7-oxo-2,6-diazabiciclo[3.2.0]heptano-6-sulfonato, sal anfotérico (122)
Preparação de (IS,5R)-2-(2-bromoacetil)-7-oxo-2, 6-diazabiciclo [3.2.0]heptano-6-sulfonato de sódio
Adicionou-se, a 0 °C, um complexo de uma solução de trióxido de enxofre.DMF (4,92 g, 32,10 mmole, 1,5 eq) em DMF (10 mL), a uma solução agitada de (5S, IA)-4-(2-bromoacetil)-4,7-diazabiciclo[3.2.0]heptano-6-ona (composto F, 5,25 g, 21,40 mmole, 1,0 eq) em DMF (110 mL). Depois de se agitar 5 horas, a 0 °C, concentrou-se a mistura reaccional. Dissolveu-se o óleo remanescente numa quantidade minima de H20 e ajustou-se o pH para 6 com uma solução saturada de NaHCCb. Concentrou-se então a mistura, a pressão reduzida, para se obter 8,3 g do (IS, 5.R)-2-(2-bromoacetil)-7-oxo-2,6-diazabiciclo[3.2.0]heptano-6-sulfonato de sódio esperado, sob a forma de um óleo castanho.
Preparação de (35)-3-(3-piridilcarbonil-amino)pirrolidino-carboxilato de terc-butilo
Adicionou-se cloridrato de cloreto de nicotinoilo (286 mg, 1,61 mmole, 1,0 eq), à temperatura ambiente, a uma solução agitada de (S)-3-amino-l-N-BOC-pirrolidina (300 mg, 1,61 mmole, 1,0 eq ) em CH2CI2 (9 mL) , seguido de trietilamina (337 pL, 2,42 mmole, 1,5 eq) . Depois de se agitar durante a noite, à temperatura ambiente, extraiu-se a mistura reaccional e secou-se a camada orgânica com 79
Na2S04, filtrou-se e evaporou-se para dar origem a 457 mg do composto esperado.
Preparação de 2-{2-[3-(N-{ (35)-1-[ (terc-butil)oxicarbonil]-pirrolididin-3-il}carbamoil)piridínio]-acetil}(15, 5R) - 7- oxo-2, 6-diazabiciclo[3.2.0] hep t ano - 6-sulf onato,_sal anfotérico
Agitou-se, à temperatura ambiente, durante 3 dias, uma solução de ácido (15,5R)-2-(2-bromoacetil)-7-oxo-2,6-di-azabiciclo[3.2.0]heptano-6-sulfónico (200 mg, 0,64 mmole, 1,0 eq) e (35)-3-(3-piridilcarbonilamino)-pirrolidino-carboxilato de terc-butilo (149 mg, 0,51 mmole, 0,8 eq), em DMF (2 mL). A mistura reaccional foi monitorizada por LCMS. Em seguida, a DMF evaporou-se para produzir 330 mg do produto impuro esperado que foi utilizado directamente na etapa seguinte.
Preparação de 2-(2-{3-[N-((35)pirrolidin-3-il)carbamoil]-piridínio}acetil)-(15,5R)-7-oxo-2,6-diazabiciclo[3.2.0]-heptano-6-sulfonato, sal anfotérico (122)
Arrefeceu-se para 0 °C uma solução de 2-{2-[3-(N-{ (35) -1-[ (terc-butil)oxicarbonil]pirrolididin-3-il}-carbamoil) piridinio]acetil} (15, 5.R) -7-oxo-2, 6-diazabiciclo-[3.2.0]heptano-6-sulfonato, sal anfotérico em DMF (4 mL) antes da adição de ácido trif luoroacético (729 yL, 9,45 mmole, 15,0 eq) . Depois de se agitar durante a noite, à temperatura ambiente, concentrou-se a mistura reaccional e purificou-se o produto impuro por CLAR preparativa para se obter 37 mg do composto esperado. RMN do ΧΗ (DMSO-d6) : 1,80 (m, 1H) ; 2,05 (m, 1H) ; 2,23 (m, 1H) ; 2,40 (m, 1H); 3,33 (m, 5H); 4,01 e 4,10 (2m, 1H) ; 80 4,13 e 4,61 (2t, J = 4,7, 1H) ; 4,56 (m, 1H) ; 5,18 e 5,30 (2d, J = 4,1, 1H); 5,60-6,05 (AB parte de um sistema ABX, estando a parte X no espectro de 15N, 2H) ; 8,35 (m, 1H) ; 9,07 (m, 3H) ; 9,38 (m, 1H) ; 9,44 (s, 1H) .
Exemplo comparativo 25 (15,5R)-2-[2-(3-carbamoil-piridínio)acetil]-7-oxo-2,6-di-azabiciclo[3.2.0]heptano-6-sulfonato, sal anfotérico (102)
Preparou-se o composto do titulo de acordo com esquema 11 e em analogia com o exemplo 24, utilizando como materiais iniciais (55,IR)-4-(2-bromoacetil)-4,7-diaza-biciclo[3.2.0]heptano-6-ona (composto F) que foi primeiro sulfonado (J. Org. Chem. 1982, 5160) e nicotinamida disponível comercialmente. RMN do ΧΗ (DMSO-de) : 1,78 (m, 1H) ; 2,40 (m, 1H) ; 3,23 e 3, 50 ( 2m, 1H); 4,03 e 4,13 (2dd, J = 8,6 e 11,0, 1H) ; 4,42 e 4 , 63 (21, J = 4,7 , 1H) ; 5,20 e 5,32 (2d, J = 4,3, 1H) ; 5,55-6, 05 (AB parte de um sistema ABX, estando a parte X no espectro de 15N, 2H) ; 8,18 (d, J = 3,7, 1H) ; 8,33 (q, J = 6,2 e 7,9, 1H) ; 8,57 e 8,62 (2s, 1H) ; 9,02-9,12 (m, 2H) ; 9, 42 (d, J = 6,5, 1H) .
Exemplo 26 (IS,5R)-2-[2-(3,4-dicarbamoil-piridínio)acetil]-7-oxo-2,6- diazabiciclo[3.2.0]heptano-6-sulfonato,_sal anfotérico (HO)
Preparou-se o composto do título de acordo com esquema 11 que se segue e em analogia com o exemplo 24, utilizando como materiais iniciais (55, IR)-4-(2-bromoacetil)-4,7-di- 81 que foi e 3,4- azabiciclo[3.2. Ο]heptano-6-ona (composto F) primeiro sulfonado (J. Org. Chem. 1982, 5160) piridino-dicarboxamida disponível comercialmente. RMN do (DMSO-d6) : 1,74 (m, 1H) ; 2,40 (m, 1H) ; 3,25 e 3,49 (2m, 1H) ; 4,03 e 4,11 (2m, 1H) ; 4,41 e 4,62 (2t, J =
4,7, 1H) ; 5,22 e 5,29 (2d, J = 4,3, 1H) ; 5,55-6, 00 (AB parte de um sistema ABX, estando a parte X no espectro de 15N, 2H) ; 8,04 (m, 1H) ; 8,14 (d, J = 10,8, 1H) ; 8,24 (m, 2H) ; 8,45 (d, J= 9,1, 1H) ; 9,10 (m, 1H) ; 9,24 (2s, 1H) .
Exemplo 27 (IS,5R)-2-{2-[4-(isopropil)piridínio)acetil]-l-oxo-2,6-di-azabiciclo[3.2.0]heptano-6-sulfonato, sal anfotérico (113)
Preparou-se o composto do título de acordo com esquema 11 e em analogia com o exemplo 24, utilizando como materiais iniciais (5S,IR)-4-(2-bromoacetil)-4,7-diaza-biciclo[3.2.0]heptano-6-ona (composto F) que foi primeiro sulfonado (J. Org. Chem. 1982, 5160) e 4-isopropil-piridina disponível comercialmente. RMN do (DMSO-d6) : 1,28 e 1,30 (2d, J = 2,3, 6H) ; 1,77 (m, 1H) ; 2,42 (m, 1H) ; 3,10-3,55 (m, 2H) ; 4,00 e 4,10 (2m, 1H) ; 4,40 e 4,60 (2t, J= 4,7, 1H) ; 5,19 e 5,29 (2d, J = 4,2, 1H); 5,45-5,90 (AB parte de um sistema ABX, estando
a parte X no espectro de 15N, 2H) ; 8,11 (m, 2H) ; 8,81 (d, J = 6,7, 1H) ; 8,87 (d, J= 7,1, 1H) . 82
Exemplo 28 (1S,5R)-2-{2-[3-(metoxicarbonil)-5-metilpiridínio]acetil}- 7-OXO-2, 6-diazabiciclo [3.2.0] heptano-6-sulfonato,_sal anfotérico (114)
Preparou-se o composto do título de acordo com esquema 11 e em analogia com o exemplo 24, utilizando como materiais iniciais (5S,IR)-4-(2-bromoacetil)-4,7-diaza-biciclo[3.2.0]heptano-6-ona (composto F) que foi primeiro sulfonado (J. Org. Chem. 1982, 5160) e metil-5-metil- nicotinato disponível comercialmente. RMN do ΧΗ (DMSO-df) : 1,77 (m, 1H) ; 2,41 (m, 1H) ; 2,58 (d, J = 5,9, 3H) ; 3,24 e 3,49 (2m, 1H) ; 3,98 (d, J = 2,5, 3H) ; 4,02 e 4,12 (2m, 1H) ; 4,41 e 4,61 (2t, J= 4,7, 1H) ; 5,20 e 5,29 (2d, J = 4,3, 1H) ; 5, 55-6, 00 (AB parte do sistema ABX, estando a parte X no espectro de 15N, 2H) ; 8,95 (m, 1H) ; 9,06 e 9,15 (2s, 1H) ; 9,41 e 9,45 (2s, 1H) .
Exemplo 29 (IS,5R)-2-{2-[3-(metoxicarbonil)-2-metilpiridínio]acetil}- 7-OXO-2, 6-diazabiciclo [3.2.0] heptano-6-sulfonato,_sal anfotérico (115)
Preparou-se o composto do título de acordo com esquema 11 que se segue e em analogia com o exemplo 24, utilizando como materiais iniciais (5S, 1.R)-4-(2-bromoacetil)-4,7-diazabiciclo[3.2.0]heptano-6-ona (composto F) que foi primeiro sulfonado (J. Org. Chem. 1982, 5160) e éster metílico do ácido 2-metil-nicotínico disponível comercialmente. 83 RMN do (DMSO-d<j) : 1,82 (m, 1H) ; 2,40 (m, 1H); 2,81 (d, J = 2,8, 3H) ; 3,29 e 3,57 (2m, 1H) ; 3, 96 (s, 3H) ; 4,0 6 (m, 1H) ; 4,40 e 4, 62 (2t, J = 4,8, 1H) ; 5,20 e 5, 34 (2d, J = 4,3, 1H); 5,65-6,05 (AB parte do sistema ABX, estando a parte X no espectro de 15N, 2H) ; 8,17 (m, 1H) ; 8,91 (m, 1Η) ; 9, 08 (m, 1H) .
Exemplo 31 (IS,5R)-7-OXO-2-[2-(4-propanoil-piridínio)acetil]-2,6-di-azabiciclo[3.2.0]heptano-6-sulfonato, sal anfotérico (117)
Preparou-se o composto do título de acordo com esquema 11 que se segue e em analogia com o exemplo 24, utilizando como materiais iniciais (5S,IR)-4-(2-bromoacetil)-4,7-di-azabiciclo[3.2.0]heptano-6-ona (composto F) que foi primeiro sulfonado (J. Org. Chem. 1982, 5160) e 4- propionil-piridina, disponível comercialmente. RMN do ΧΗ (DMSO-d^) : 1,13 (dt, J = 2,5 e 7,1, 3H) ; 1,80 (m, 1H) ; 2,41 (m, 1H); 3,15-3,55 (m, 3H); 4, 02 e 4,11 (2dd, J = 8, 8 e 11,1, 1H) ; 4,41 e 4,61 (2t, J = 4,7, 1H) ; 5,20 e 5,29 (2d, J = 4,3, 1H) ; 5, 60-6, 05 (AB parte do sistema ABX, estando a parte X no espectro de 15n, 2H) ; 8,53 e 8 :, 56 (2d, J = 7,1, 2H) ; 9,11 e 9,18 (2d, J = 7,1, 2H) . 84
Exemplo 32 (IS,5R)-2-{2-[4-(aminotioxometil)piridínio)acetil]-7-oxo-2,6-diazabiciclo[3.2.0]heptano-6-sulfonato, sal anfotérico (118)
Preparou-se o composto do título de acordo com esquema 11 e em analogia com o exemplo 24, utilizando como materiais iniciais (5S,IR)-4-(2-bromoacetil)-4,7-diaza-biciclo[3.2.0]heptano-6-ona (composto F) que foi primeiro sulfonado (J. Org. Chem. 1982, 5160) e 4-piridino- carbotioamida disponível comercialmente. RMN do XH (DMS0-dff) : 1,79 (m, 1H) ; 2,39 (m, 1H) ; 3,24 e 3,49 (2m, 1H) ; 4,00 e 4,10 (2m, 1H) ; 4,41 e 4,61 (2t, J = 4,7, 1H) ; 5,21 e 5,28 (2d, J = 4,3, 1H) ; 5, 55-5, 95 (AB parte de um sistema ABX, estando a parte X no espectro de 15N, 2H) ; 8,28 (dd, J = 6, 8 e 10,8, 2H) ; 8,96 e 9,02 (2d, J = 6,8, 2H); 10,31 e 10,74 (2 largo, 2H); 12,7 (largo, 1H).
Exemplo 33 (1S,5R)-2-(2-{3-[(etoxicarbonil)-metil]piridínio}acetil)-7- oxo-2,6-diazabiciclo [3.2.0] heptano-6-sulfonato,_sal anfotérico (119)
Preparou-se o composto do título de acordo com esquema 11 e em analogia com o exemplo 24, utilizando como materiais iniciais (5S,IR)-4-(2-bromoacetil)-4,7-diaza-biciclo[3.2.0]heptano-6-ona (composto F) que foi primeiro sulfonado (J. Org. Chem. 1982, 5160) e etil-3-piridil-acetato, disponível comercialmente. 85 RMN do ΧΗ (DMSO-dg) : 1,22 (dt, J = 0,9 e 7,1, 3H) ; 1,75 (m, 1H) ; 2,41 (m, 1H) ; 3,22 e 3,49 (2m, 1H) ; 4,05 (m, 3H) ; 4,15 (dq, J = 0,9 e 7,1, 2H) ; 4,40 e 4,61 (2t, J =
4,6, 1H) ; 5,20 e 5,30 (2d, J = 4,3, 1H) ; 5, 50-5, 95 (AB parte de um sistema ABX, estando a parte X no espectro de 15N, 2H) ; 8,19 (m, 1H) ; 8,61 (m, 1H) ; 8,87 e 8,92 (2m, 1H) ; 8,89 e 8,97 (2s, 1H).
Exemplo 34 (IS,5R)-7-OXO-2—{2-[3-(trifluorometil)piridínio)acetil}-2,6-diazabiciclo[3.2.0]heptano-6-sulfonato, sal anfotérico (120)
Preparou-se o composto do título de acordo com esquema 11 e em analogia com o exemplo 24, utilizando como materiais iniciais (5S, 1.R)-4-(2-bromoacetil)-4,7-diazabi-ciclo[3.2.0]heptano-6-ona (composto F) que foi primeiro sulfonado (J. Org. Chem. 1982, 5160) e 3-(trifluorometil)-piridina disponível comercialmente. RMN do ΧΗ (DMSO-d^) : 1,80 (m, 1H) ; 2,40 (m, 1H) ; 3,24 e 3,51 (2m, 1H) ; 4,04 e 4,12 (2m, 1H) ; 4,42 e 4,62 (2t, J =
4,7, 1H) ; 5,21 e 5,29 (2d, J = 4,1, 1H) ; 5, 65 - 6, 05 (AB parte de um sistema ABX, estando a parte X no espectro de 15N, 2H) ; 8,47 (m, 1H) ; 9,17 (m, 1H) ; 9,24 e 9,30 (2d, J = 6,2, 1H) ; 9,67 e 9,76 (2s, 1H) ; 12,7 (largo, 1H) . 86
Exemplo 35 (IS,5R)-2-[2-(3,4-dimetil-piridinio)acetil]-7-OXO-2,6-di-azabiciclo[3.2.0]heptano—6—sulfonato, sal anfotérico (121)
Preparou-se o composto do título de acordo com esquema 11 e em analogia com o exemplo 24, utilizando como materiais iniciais (5S,IR)-4-(2-bromoacetil)-4,7-diaza-biciclo[3.2.0]heptano-6-ona (composto F) que foi primeiro sulfonado (J. Org. Chem. 1982, 5160) e 3,4-lutidina, disponível comercialmente. RMN do 1 H (DMSO-d6) : 1,78 (m, 1H); 2,40 (d, J = 3,7, 3H) ; 2,47 (m, 1H); 2,55 (d, J = 3, 6, 3H) ; 3,21 e 3, 49 (2m, 1H) ; 4,06 (m, 1H); 4,40 e 4, 60 (2t, J = 4,7 , 1H) ; 5,20 e 5,28 (2 d, J = =4,3, 1H); 5,40-5,85 (AB parte de um sistema ABX, estando a parte X no espectro de 15N, 2H) ; 7 ,97 (m, 1H) ; 8,70 (m, 2H) .
Exemplo 36 (IS,5.R)-7-OXO-2-{2-[3-beniyl-piridínio]acetil>-2,6-diaza-biciclo[3.2.0]heptano-6-sulfonato, sal anfotérico (123)
Preparou-se o composto do título de acordo com esquema 11 e em analogia com o exemplo 24, utilizando como materiais iniciais (5S,IR)-4-(2-bromoacetil)-4,7-diaza-biciclo[3.2.0]heptano-6-ona (composto F) que foi primeiro sulfonado (J. Org. Chem. 1982, 5160) e 3-benzilpiridina, disponível comercialmente. RMN do XH (DMSO-dí) : 1,78 (m, 1H) ; 2,40 (m, 1H); 3,21 e 3,41 (2m, 1H); 4,01 e 4,10 (2m, 1H) ; 4,21 (d, J = 7,3, 2H); 4,40 e 4,60 (21, J = 4,7 , 1H); 5,20 e 5,28 (2 d, J = 87 4.2, 1Η); 5,50-5,95 (AB parte de um sistema ABX, estando a parte X no espectro de 15N, 2H) ; 7,31 (m, 5H) ; 8,12 (m, 1H) ; 8,55 (t, J= 7,6, 1H) ; 8,80 e 8,85 (2d, J= 6,3, 1H) ; 8, 90 e 9,00 (2s, 1H) .
Exemplo 37 (IS, 5ft)-7-OXO-2-[2-(3-fenil-piridínio)acetil]-2,6-diaza-biciclo[3.2.0]heptano-6-sulfonato, sal anfotérico (124)
Preparou-se o composto do título de acordo com esquema 11 e em analogia com o exemplo 24, utilizando como materiais iniciais (5S,IA)-4-(2-bromoacetil)-4,7-diazabi-ciclo[3.2.0]heptano-6-ona (composto F) que foi primeiro sulfonado (J. Org. Chem. 1982, 5160) e 3-fenil-piridina disponível comercialmente. RMN do lR (DMSO-d^) : 1,80 (m, 1H) ; 2,40 (m, 1H) ; 3,23 e 3,51 (2m, 1H) ; 4,10 (m, 1H) ; 4,42 e 4,62 (2t, J = 4,7, 1H); 5,21 e 5,33 (2d, J = 4,2, 1H); 5,60-6,00 (AB parte de um sistema ABX, estando a parte X no espectro de 15N, 2H) ; 7,62 (m, 3H) ; 7,88 (m, 2H) ; 8,28 (m, 1H) ; 8,93 (2d, J = 6.3, 1H) ; 8,99 (m, 1H) ; 9,41 e 9,48 (2s, 1H) .
Exemplo 38 2-(2-{3-[N-((3R)pirrolidin-3-il)carbamoil]piridínio}-acetil)(IS,5R)-7-oxo-2,6-diazabiciclo[3.2. 0]heptano-6-sulfonato, sal anfotérico (125)
Preparou-se o composto do título de acordo com esquema 11 e em analogia com o exemplo 24, utilizando como materiais iniciais (5S,IA)-4-(2-bromoacetil)-4,7-diazabi-ciclo[3.2.0]heptano-6-ona (composto F) que foi primeiro 88 sulfonado (J. Org. Chem. 1982, 5160) e cloridrato de cloreto de nicotinoílo, disponível comercialmente.
Espectro de +IEP-EM: m/z: 423 [M]+
Exemplo 43 Ácido (IS,5R)-2-[N- (4-{[(2-amino-etil) amino]carbonilamino}-fenil)carbamoil]-7-oxo-2,6-di-azabiciclo[3.2.0]-heptano-6-sulfónico (324)
Preparação de (tert-butoxi)-N-{4-[(fluoren-9-ilmetoxi)-carbonilamino]fenil}carboxamida
Adicionou-se, a 0 °C, trietilamina (7,36 mL, 52,82 mmole, 1,1 eq) a uma solução agitada de N-BOC-1,4-fenileno-diamina (10,00 g, 48,02 mmole, 1,0 eq) em CH3CN (240 mL) , seguido de cloreto de 9-fluorenilmetiloxicarbonilo (14,90 g, 57,62 mmole, 1,2 eq). Deixou-se a mistura resultante voltar à temperatura ambiente. Após 4 horas de agitação, à temperatura ambiente, filtrou-se a mistura reaccional para dar origem a 20,60 g do produto impuro esperado, sob a forma de um pó branco que foi utilizado na etapa seguinte sem qualquer purificação adicional. RMN do ΧΗ (DMSO-de) : 1,46 (s, 9H) ; 4,29 (t, J = 6,6, 1H); 4,44 (d, J= 6,3, 2H); 7,30-7,45 (m, 8H); 7,75 (d, J= 7,4, 2H) ; 7,91 (d, J = 7,4, 2H) ; 9,22 (largo, 1H) ; 9,59 (largo, 1H). 89
Preparação_de_N- (4-aminofenil) (f luoren-9-ilmetoxi) - carboxamida
Adicionou-se TFA (55,30 mL, 717,76 mmole, 15,0 eq), a 0 °C, a uma solução agitada de (terc-butoxi)-N-{4- [(fluoren-9-il-metoxi)carbonilamino]fenil}carboxamida (20, 60 g, 47,85 mmole, 1,0 eq) em CH2CI2 (900 mL) . Deixou-se a solução resultante voltar à temperatura ambiente. Depois de se agitar durante a noite, à temperatura ambiente, concentrou-se a mistura reaccional até à secagem e triturou-se o resíduo em água. Em seguida, filtrou-se a mistura para se obter 15,80 g do produto impuro esperado, sob a forma de um pó branco. RMN do (DMSO-d^) 4,30 (t, J = 6,4, 1H) ; 4,49 (d, J = 6,4, 2H) ; 7,06 (d, J= 7,7, 2H) ; 7,40 (m, 6H) ; 7,74 (d, J = 7,4, 2H) ; 7,91 (d, J= 7,4, 2H) ; 8,95 (largo, 2H) ; 9,73 (largo, 1H).
Preparação de N-{4-[ (2,5-dioxoazolidinil-oxi)carbonil-amino]fenil}(fluoren-9-ilmetoxi)carboxamida
Adicionou-se carbonato de N, N'-disuccinimidilo (16,20 g, 63,26 mmole, 1,1 eq) , à temperatura ambiente, a uma solução agitada de N-(4-aminofenil)(fluoren-9-il-metoxi)carboxamida (20,00 g, 60,53 mmole, 1,0 eq), em CH3CN (1100 mL) . Depois de se agitar durante a noite, à temperatura ambiente, filtrou-se a mistura reaccional para se obter 28,50 g do produto impuro esperado, sob a forma de um pó branco. RMN do XH (DMSO-dç) : 2,83 (largo, 4H) ; 4,31 (t, J = 6,4, 1H); 4,48 (m, 2H); 7,20-7,50 (m, 8H); 7,5 (d, J= 7,4, 90 2Η); 7,91 (d, J= 7,4, 2H); 9,72 (largo, 1H); 10,67 (largo 1H) .
Preparação de N-{4-[({2-[(terc-butoxi)carbonilamino]etil}-amino)carbonilamino]fenil}(fluoren-9-ilmetoxi)carboxamida
Fez-se reagir uma solução de N-{4-[(2,5-dioxo-azolidiniloxi)carbonilamino]fenil}(fluoren-9-ilmetoxi)-carboxamida (16,10 g, 34,15 mmole, 1,0 eq) em H20/CH3CN (1/1, v/v, 360 mL) , à temperatura ambiente, com NaHCCb (2,86 g, 34,15 mmole, 1,0 eq) e iV-BOC-etileno-diamina (5,47 g, 34,15 mmole, 1,0 eq). Depois de se agitar durante a noite, à temperatura ambiente, filtrou-se a mistura reaccional para se obter 16,36 g do produto impuro esperado, sob a forma de um sólido branco. RMN do (DMSO-de) : 1,37 (s, 9H) ; 2,98 (m, 2H) ; 3,11 (m, 2H) ; 4,29 (t, J= 6,4, 1H) ; 4,44 (d, J= 6,4, 2H) ; 6,10 (m, 1H); 6,85 (m, 1H); 7,30-7,50 (m, 8H); 7,74 (d, J= 7,4, 2H); 7,90 (d, J= 7,4, 2H); 8,40 (s, 1H); 9,53 (largo, 1H).
Preparação de N-(4-aminofenil)({2-[(terc-butoxi)carbonilamino] etil}amino)carboxamida
Adicionou-se piperidina (9,68 mL, 97,75 mmole, 5,0 eq), à temperatura ambiente, a uma solução agitada de N-{4-[({2-[(terc-butoxi)-carbonilamino]etil}amino)carbonilamino ] fenil }( fluoren- 9-ilmetoxi ) carboxamida (10,10 g, 47,85 mmole, 1,0 eq) em CH2CI2 (140 mL) . Após 2 horas de agitação, à temperatura ambiente, adicionou-se água a mistura reaccional e ocorreu a precipitação. Filtrou-se a mistura resultante e concentrou-se a fase liquida para se obter 6,75 g do produto esperado, sob a forma de um óleo cor de laranja. 91 RMN do 1R (DMSO-ch) : 1,37 (s, 9H) ; 2, 98 (m, 2H) ; 3, 11 (m, 2H) ; 4, 69 (s, 2H) ; 6,00 (t, J = 5,5, , 1H) ; 6,44 (d, J = 8, 6, 2H) ; 6,81 (t, J = 5,3, 1H) ; 6, 97 (d, J = 8,6, 2H) ; 8,00 (s, 1H) .
Preparação de ({2-[(terc-butoxi)carbonilamino]etil}amino)N-{4-[(2,5-dioxoazolidiniloxi)carbonilamino]fenil}carboxamida
Adicionou-se carbonato de N, N'-disuccinimidilo (5,49 g, 21,44 mmole, 1,1 eq) , à temperatura ambiente, a uma solução agitada de N-(4-aminofenil)({2-[(terc-butoxi)-carbonilamino]etil}amino)carboxamida (6,75 g, 19,49 mmole, 1,0 eq) em CH3CN (350 mL) . Depois de se agitar durante a noite, à temperatura ambiente, filtrou-se a mistura reaccional para se obter 9,70 g do produto impuro esperado, sob a forma de um sólido castanho claro. RMN do ΧΗ (DMSO-d6) : 1,37 (s, 9H) ; 2,82 (largo, 4H) ; 2,99 (m, 2H) ; 3,11 (m, 2H) ; 6,12 (t, J= 5,2, 1H) ; 6,85 (t, J= 5,5, 1H) ; 7,27 (d, J= 8,9, 2H) ; 7,36 (d, J= 8,9, 2H) ; 7, 95 (s, 1H); 8,53 (s, 1H) .
Preparação_de_[ (2-aminoetil) amino] -N- { 4 - [ (2,5-di-oxo- azolidiniloxi)carbonilamino]fenil}carboxamida
Adicionou-se TFA (11,59 mL, 105,54 mmole, 5,0 eq) , à temperatura ambiente, a uma suspensão agitada de ({2-[ (terc-butoxi) -carbonilamino] etiljamino) — IV— { 4 — [ (2,5-di-oxo-azolidiniloxi))carbonilamino]fenil}carboxamida (13,8 g, 30,11 mmole, 1,0 eq) em CH2CI2 (165 mL) . Depois de se agitar durante a noite, à temperatura ambiente, o dissolvente evaporou-se e o produto impuro foi triturado com Et20 para se obter 14,2 g do produto impuro esperado, 92 sob a forma de um sólido bege e como um sal de ácido trifluoroacético. RMN do 1H (DMSO-d<j) : 2,82 (largo, 4H); 2,88 (m, 2H) ; 3, 30 (m, 2H) ; 6, 51 (t, J = 5,6, 1H); 7,30 (d, J = 8,9, 2H) ; 7,40 (d, J = 8,9, 2H) ; 7,77 (largo, 3H) ; 8,85 (s, 1H) ; 10,61 (s, 1H) .
Preparação_de_ácido_(IS, 5R) -2- [N- (4 - { [ (2-amino- etil)amino]carbonilamino}fenil)carbamoil]-7-oxo-2, 6-di-aza-biciclo[3.2.0]-heptano-6-sulfónico (32 4)
Dissolveu-se ácido (IS,5R)-7-oxo-2,6-diazabiciclo-[3.2.0]-heptano-6-sulfónico (composto H, 2,0 g, 10,41 mmole, 1,0 eq) em H2O (12,5 mL) . Em seguida, adicionou-se CH3CN (100 mL) à solução, à temperatura ambiente, seguido de NaHCCb (1,57 g, 18,73 mmole, 1,8 eq) e [(2-aminoetil) -amino ] -IV-{4 - [ (2,5-dioxoazolidiniloxi) carboni lamino] fenil}-carboxamida (6,89 g, 14,57 mmole, 1,4 eq) . Depois de se agitar durante a noite, à temperatura ambiente, filtrou-se a mistura reaccional para dar origem a 3,27 g do ácido (IS, 5R)-2-[N-(4-{[(2-aminoetil)amino]carbonilamino}fenil)-carbamoil]-7-oxo-2,6-diazabiciclo[3.2.0]heptano-6-sulfónico esperado, sob s forma de um sólido branco. RMN do (DMSO-d6) : 1,65 (m, 1H) ; 2,30 (dd, J= 5,8 e 13,5, 1H) ; 2,90 (m, 2H) ; 3,18 (m, 1H) ; 3,30 (m, 2H) ; 3,98 (m, 1H); 4,41 (t, J= 4,7, 1H); 5,22 (d, J= 4,3, 1H); 6,23 (t, J= 5,7, 1H) ; 7,28 (d, J= 8,2, 2H); 7,33 (d, J= 8,2, 2H); 7,65 (largo, 3H); 8,38 (s, 1H); 8,53 (s, 1H) . 93
Exemplo 48 (IS,5R)-2-[N-(4-{N[2-(dimetilamino)-etil]carbonilamino}-fenil)-carbamoil]-l-oxo-2,6-di-azabiciclo[3.2.0]-heptano-6-sulfonato de sódio (310)
Preparou-se o composto do título de acordo com esquema 12 e em analogia com o exemplo 43, utilizando como materiais iniciais, ácido (IS,5R)-7-oxo-2,6-diazabicilo-[3.2.0]-heptano-6-sulfónico (composto H) e ácido 4-amino-benzóico e 2-(dimetilamino)etilamina, comercialmente disponíveis.
Espectro de +IEP-EM: m/z: 425 [M+H].
Exemplo 54 Ácido_(IS, 5R) -2-{N- [4- ({ [ (2- (2-amino-etoxi) etil] amino}- carbonilamino) fértil] carbamoil}-7-oxo-2,6-di-azabiciclo-[3.2.0]-heptano-6-sulfónico (323) 0 composto do título foi preparado de acordo com esquema 12 que se segue e em analogia com o exemplo 43, utilizando, como materiais iniciais, ácido (IS,5R)-7-oxo-2,6-diazabicilo-[3.2.0]-heptano-6-sulfónico (composto H) e 1,4-benzeno-diamina comercialmente disponível e di-cloridrato de 2,2-oxidietilamina (Eur. J. Org. Chem. 2002, 3004) . RMN do ΧΗ (DMS0-de) : 1, 65 (m, 1H); 2,30 (dd, J = 5,8 e 13,5, 1H) ; 2,99 (m, 2H) ; 3,16 (m, 1H) ; 3,29 (m, 2H); 3, 49 (t, J = 5,7, 2H); 3,60 (t, J = 5,2, 2H) ; 3,95 (m, 1H); 4, 39 (t, J = 4,7, 1H); 5,20 (d, J = 4,3, 1H) ; 6,13 (t, J = 5, 7, 94 1Η) ; 7,24 (d, J = 8,2, 2H) ; 7,31 (d, J = 8,2, 2H) ; 7,73 (largo, 3H); 8,35 (s, 1H); 8,37 (s, 1H).
Exemplo 55 Ácido_(IS, 5R) -7-OXO-2- (N-{4- [ (4-piperidilamino) carbonil- amino]fenil}carbamoil)-2,6-diazabiciclo[3.2.0]heptano-6-sulfónico (325)
Preparou-se o composto do título de acordo com o esquema 12 que se segue e em analogia com o exemplo 43, utilizando, como materiais iniciais, ácido (IS, 5.R)-7-oxo-2,6-diazabicilo-[3.2.0]-heptano-6-sulfónico (composto H) e I, 4-benzeno-diamina, comercialmente disponível e cloridrato de l-B0C-4-amino-piperidina. RMN do (DMSO-d6) : 1,52 (m, 2H) ; 1,68 (m, 1H) ; 1,98 (m, 2H) ; 2,31 (dd, J= 6,0 e 13,6, 1H) ; 3,00 (m, 2H) ; 3,17 (m, 1H) ; 3,23 (m, 3H) ; 3,72 (m, 1H) ; 3,97 (dd, J = 8,3 e II, 0, 1H) ; 4,40 (t, J= 4,8, 1H) ; 5,21 1 (d, J= 4,2, 1H); 6,28 (d, J= 7,5, 1H) ; 7,23 (d, J= 9,2, 2H) ; 7,32 (d, J = 9,2, 2H); 8,12 (s, 1H); 8,28 (largo, 1H); 8,38 (s, 1H).
Exemplo 60 Ácido_(IS, 5R) -2- [N- (4—{ [ (2-morfolin-4-iletil) amino] - carbonilamino}fenil)carbamoil]-7-oxo-2,6-di-azabiciclo- [3.2.0] -heptano-6-sulfónico (330)
Preparou-se o composto do título de acordo com esquema 12 e em analogia com o exemplo 43, utilizando, como materiais iniciais, ácido (IS, 5.R)-7-oxo-2, 6-diazabicilo- [3.2.0] -heptano-6-sulfónico (composto H) e 1,4-benzeno- 95 diamina comercialmente disponível e N-(2-aminoetil)-morfolina. RMN do (DMSO- d6) : 1, 67 (m, 1H) ; 2, 31 (dd, J = 6 , 1 e 13,7, 1H); 3,00-3, 25 (m, 5H) ; 3,41 3-3, 75 (m, 6H) ; : 3, 97 (m, 3H); 4,41 (t, J = 4 ,7, 1H) ; 5,22 (d , J = 4,2, 1H) ; 6,28 (largo, 1H) ; 7,28 (d; - J = 9,2, . 2H) ; 7 , 33 (d, J = 9,2, 2H) ; 8,39 (s, 1H); 8,50 (s, 1H); 9,47 (largo, 1H).
Exemplo 61 Ácido_(IS, 5R) -2- [N- (4-{ [ (2-{ [ (2-morfolin-4-ileti) amino] - carbonilamino}etil)amino]carbonilamino}fenil)carbamoil]-7-oxo-2,6-di-azabiciclo[3.2.0]-heptano-6-sulfónico (331) 0 composto do título foi preparado de acordo com esquema 12 que se segue e em analogia com o exemplo 43, utilizando, como materiais iniciais, ácido (IS, 5.R)-7-oxo-2,6-diazabicilo-[3.2.0]-heptano-6-sulfónico (composto H) e 1,4-benzeno-diamina, N-(2-aminoetil))morfolina e etileno-diamina comercialmente disponíveis. RMN do 1 H (DMS0-d5) : 1, 66 (m, 1H) ; 2,31 (dd, J = 6,1 e 13,7, 1H) ; 3, 00 -3,22 (m, 11H) ; 3,49 (m , 2H) ; 3, 61 (m, 2H) ; 3, 96 (m, 3H) ; 4 ,39 (t, J = 4,7, 1H) ; 5, 22 (d, J = 4 ,5, 1H) ; 6, 11 (t, J = 5, 8, 1H); 6, 32 (m, 2H) ; 7, 24 (d, J = 9 ,1, 2H) ; 7,33 (d, J = 9, 1, 2H) ; 8, , 38 (d , J = 4, 4, 1H) ; 9,53 (largo, 1H) . 96
Exemplo 62 Ácido_(IS,5R)-2-(N-{4-[N-(2-aminoetil))carbamoil]fenil}- carbamoil)-7-oxo-2,6-diazabiciclo[3.2.0]heptano-6-sulfónico (332)
Preparou-se o composto do título de acordo com esquema 12 e em analogia com o exemplo 43, utilizando, como materiais iniciais, ácido (IS, 5.R)-7-oxo-2, 6-diazabicilo- [3.2.0] -heptano-6-sulfónico (composto H) e 4-aminobenzamida e 2-bromo-etanamina, comercialmente disponíveis. RMN do (DMSO-d6) : 1,69 (m, 1H) ; 2,33 (dd, J= 5,8 e 13,7, 1H) ; 2,97 (m, 2H) ; 3,22 (m, 1H) ; 3,48 (m, 2H) ; 4,01 (dd, J= 8,2 e 11,0, 1H); 4,43 (t, J= 4,7, 1H) ; 5,27 (d, J = 4,5, 1H) ; 7,61 (d, J = 9,1, 2H) ; 7,75 (m, 5H) ; 8,43 (m, 1H); 8,81 (s, 1H).
Exemplo 70 Ácido_2- [N-(4-{ [ ((3S) -pirrolidin-3-il) amino] -carbonil- amino}fenil)carbamoil](IS, 5.R)-7-oxo-2,6-di-azabiciclo- [3.2.0] -heptano-6-sulfónico (339) 0 composto do título tem sido preparado de acordo com o esquema 12 e em analogia com o exemplo 43, utilizando, como materiais iniciais, ácido (IS, 5.R)-7-oxo-2, 6-diazabicilo-[3.2.0]-heptano-6-sulfónico (composto H) e 1,4-benzeno-diamina comercialmente disponível e (S)-3-amino-l-BOC-pirrolidina, também comercialmente disponível. A etapa final de desprotecção, utilizando ácido trifluoroacético, tem sido realizada em analogia com o exemplo comparativo 1. 97 RMN do XH (DMSO -de) : 1, 65 (m, 1H) ; 1 , 82 (m, 1H) ; 2, 17 (m, 1H); 2, 31 (dd, J = 5, 8 e 13,6, 1H) ; 3, 06 (dd, J = 5,1 e 11,8 , 1H) ; 3,19 (m, 2H) ; 3,29 (m, 2H) ; 3, 96 (dd, J = 8,3 e 11,1 , 1H) ; 4,22 (m, 1H) ; 4,40 (t, J = 4,7 , 1H); 5,22 (d, J = 4, 3, 1H); 6,4 0 (d, J = 6,0, 1H) ; 7, 26 (d, J = 9,2, 2H) ; 7,33 (d, J = 9 ,2, 2H) ; 8,37 (s, 1H) ; : 8, 41 (Sr 1H) ; 8, 70 (largo, 2H).
AVALIAÇÃO BIOLÓGICA A actividade antimicrobiana das combinações foi determinada em função de uma selecção de organismos de acordo com os procedimentos-padrão descritos pela Comissão Nacional das Normas Clinicas Laboratoriais (National Committee for Clinicai Laboratory Standards (2000) . Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bactéria That Grow Aerobically quinta edição: Approved Standard M7-A5. NCCLS, Wayne, PA, EUA).
Dissolveram-se os compostos a analisar em DMSO a 100 % ou num caldo esterilizado, de acordo com a sua solubilidade aquosa e foram diluídos até a uma concentração final da reacção (0,06 - 32 yg/mL) em meio de crescimento microbiano (caldo IsoSensiTest + 16 yg/mL de 2,2'-bipiridilo). Em todos os casos, a concentração final de DMSO incubado com as bactérias é inferior ou igual a 1 %. Para a estimativa das concentrações inibidoras mínimas (CIM), adicionaram-se os compostos, diluídos 2 vezes, a poços de uma placa de microtitulação contendo 106 bactérias/mL. As placas foram incubadas durante a noite, a uma temperatura adequada (30 °C ou 37 °C) e avaliaram-se as densidades a olho. O valor de CIM é definido como a menor concentração de composto que inibe completamente o crescimento visível do organismo do ensaio. Avaliam-se as combinações entre os 98 compostos de fórmula I e os compostos de fórmula II da reivindicação 1; analisam-se os compostos de fórmula I em diluições em série, tal como descrito anteriormente, enquanto os compostos de fórmula II, de acordo com a reivindicação 1, estavam presentes em todos os poços, a uma concentração constante de 4 yg/mL cada.
Os valores de CIM (em mg/L) dos compostos representativos e das combinações representativas, incluindo estes compostos, estão listados nos quadros 3, 4 e 5. 0 quadro 3 lista os valores de CIM obtidos para dois antibióticos representativos de fórmula I quando combinados com um calvulanato, em comparação com a actividade obtida com a combinação envolvendo o antibiótico de fórmula I com um composto de fórmula geral II, de acordo com a reivindicação 1 e um calvulanato ou uma sulbactama. 0 quadro 4 lista a actividade de compostos representativos de fórmula I isolados ou em combinação com compostos de fórmula II de acordo com a reivindicação 1 e/ou um calvulanato ou uma sulbactama. 0 quadro 5 lista os valores de CIM obtidos para compostos representativos de fórmula II, de acordo com a reivindicação 1, com compostos e fórmula I e clavulanato.
Se no quadro 4, nas três linhas de cima, houver uma célula vazia, então isto significa que na combinação dessa coluna não se utilizou nenhum composto da categoria dessa linha.
Lisboa, 18 de Abril de 2013. 99

Claims (5)

  1. REIVINDICAÇÕES Inibidores de -lactamase, de fórmula geral II:
    caracterizados pelo facto de R7 e R8 serem seleccionados no quadro que se segue
    (continuação) tííroero do composto R7 R8 114 SGç 0 0' V 0 115 SOç 0 ? 1^1 V 0 117 SG?; N V o 118 SOç HjN^pS j N V 0 119 so3- Vq V 0 120 bCV F JsF UF N V 0 (continuação) número do cosmosto R7 RS 121 S03‘ V 0 122 so3* H N~~\ 0 H L ϋ >S + ^ N V 0 123 scv Us + 1* N V 0 124 SO·;· eJ ss +.1* N V o 125 so3- H N—i O 0..MVi H V 1 N V 0 4 ou R7 e R8 seleccionam-se no quadro que se segue: Número do composto R7 RS 310 SCuNa ifrV OyV51 0 i 311 SOgNa H ΛΎ 0 0 315 S03Na H j? rrV u M A., o Η,Ν N
  2. 2 H 323 so3h r^NH2 H \ι_ΧΓΎ Η H 324 so3h CX-aV Η H 325 so3h H 0 f^YHY' A Xj o ò" N H 330 sg3h a \χθΎ Η H 5 (continuação) Núrverc do composto R7 RS 331 so3h S° fyv 1 A J 0 TH 0 332 SOgH h S fYNy 0 339 SOgH Η h U 1,0 X Η H 2 . a reivindicação 1, e R8 estarem de acordo Inibidores, de acordo com caracterizados pelo facto de R7 com o quadro que se segue: 6 Nxraero do ecjnpcstc R7 R8 323 so3h r^NHa H S o AV L A X^J o N N Η H 324 so3h NH, í 1 ΓΤ ^NANAJi o Η H 325 sg3h H Λ XJ 0 HN N T H ^isr H 330 sg3h 0-\ ( j H 1 0 ΓΤ ¥ Inanaj o Η H 331 so3h r° hn'^^'n'^ νΎ> H S fYr I 4¾. J o YH o 339 so3h d H ΟΛΟΥ Η H 7
  3. 3. Composição farmacêutica, caracterizada pelo facto de compreender uma combinação de a) um composto activo como antibiótico com a fórmula I que se segue: R4
    em que RI significa SO3H, CRaRa'COOH, 5-tetrazolilo, SChNHRb ou CONHRc, em que Ra e Ra' se seleccionam, independentemente, entre hidrogénio; alquilo; alilo; benzilo que pode ser substituído com 1 a 5 substituintes seleccionados entre alquilo, hidroxilo, alcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino e halogéneo; fenilo que pode ser substituído com 1 a 5 substituintes seleccionados entre alquilo, hidroxilo, alcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino e halogéneo; alquilamino; dialquilamino; alcoxialquilo e um anel heteroaromático com 5-6 átomos no núcleo que pode ser substituído com 1 a 4 substituintes seleccionados entre alquilo, hidroxilo, alcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino e halogéneo; em que Rb representa hidrogénio; alquilo; alcoxi- carbonilo; alquilaminocarbonilo; benzilaminocarbonilo em que o benzilo pode ser substituído com 1 a 5 substituintes seleccionados entre alquilo, hidroxilo, alcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino e halogéneo; ou fenilaminocarbonilo em que o fenilo pode ser substituído com 1 a 5 substituintes 8 alcoxi, seleccionados entre alquilo, hidroxilo, amino, alquilamino, dialquilamino e halogéneo; em que Rc representa hidrogénio; alquilo; fenilo que pode ser substituído com 1 a 5 substituintes seleccionados entre alquilo, hidroxilo, alcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino e halogéneo; benzilo que pode ser substituído com 1 a 5 substituintes seleccionados entre alquilo, hidroxilo, alcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino e halogéneo; alcoxicarbonilo; SC>2fenilo; SC>2NHalquilo ; ou um anel heteroaromático com 5-6 átomos no núcleo que pode ser substituído com 1 a 4 substituintes seleccionados entre alquilo, hidroxilo, alcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino e halogéneo; R2 e R3 representam, independentemente, hidrogénio; alquilo; alcenilo; alcenilo; benzilo, que pode ser substituído com 1 a 5 substituintes seleccionados entre alquilo, hidroxilo, alcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino e halogéneo; fenilo que pode ser substituído com 1 a 5 substituintes seleccionados entre alquilo, hidroxilo, alcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino e halogéneo; azido; halogéneo; di-halogenometilo; tri-halogenomeilo; alcoxicarbonilo; carboxilo; sulfonilo ou CH2X1, em que XI representa azido; amino; halogéneo; hidroxilo; ciano; carboxilo; amino-sulfonilo; alcoxicarbonilo; alcanoilamino; fenilaminocarbonilo; alquilaminocarbonilo; aminocarbonilo; carbamoiloxi; alquilamino-sulfonilo; fenilamino-sulfonilo em que o fenilo pode ser substituído com 1 a 5 substituintes seleccionados entre alquilo, hidroxilo, alcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino e halogéneo; fenilo que pode ser substituído com 1 a 5 substituintes seleccionados entre alquilo, hidroxilo, alcoxi, 9 amino, alquilamino, dialquilamino e halogéneo; ou benzilo que pode ser substituído com 1 a 5 substituintes seleccionados entre alquilo, hidroxilo, alcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino e halogéneo; R4 significa hidrogénio; alquilo; C(Rx)(Ry)Z, em que Rx e Ry se seleccionam, independentemente, entre hidrogénio; alquilo; alilo; cicloalquilo (C3-C6) ; fenilo que pode ser substituído com 1 a 5 substituintes seleccionados entre alquilo, hidroxilo, alcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino e halogéneo; alceno (C2-C7) e alcino (C2-C7) ; ou Rx e Ry, considerados em conjunto, podem formar uma ponte de alquileno -(CH2)n- sendo n um número inteiro de 2 a 6; e Z representa COOH; CH2N(OH)COR', em que R' representa hidrogénio, alquilo, alquilamino, alcoxi, benzilo, que pode ser substituído com 1 a 5 substituintes seleccionados entre alquilo, hidroxilo, alcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino e halogéneo, fenilo que pode ser substituído com 1 a 5 substituintes seleccionados entre alquilo, hidroxilo, alcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino e halogéneo ou um anel heteroaromático com 5-6 átomos no núcleo que pode ser substituído com 1 a 4 substituintes seleccionados entre alquilo, hidroxilo, alcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino e halogéneo; ou Z representa um dos seguintes seis grupos 10
    em que os grupos Rd, Re e Rf seleccionam-se, independentemente, entre hidrogénio; alquilo; amino; monoalquilamino; carboxilaminoalquilo; alcoxicarbonilo; benzilo que pode ser substituído com 1 a 5 substituintes seleccionados entre alquilo, hidroxilo, alcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino e halogéneo; difenilmetilo; tritilo, e ORg em que Rg representa hidrogénio; alquilo; benzilo que pode ser substituído com 1 a 5 substituintes seleccionados entre alquilo, hidroxilo, alcoxi, amino, alquilamino e halogéneo; ou fenilo que pode ser substituído com 1 a 5 substituintes seleccionados entre alquilo, hidroxilo, alcoxi, amino, alquilamino e halogéneo; ou, quando Re e Rf são substituintes vizinhos, Re e Rf, considerados em conjunto, podem também representar -0-CH=CH-CH2-, -O-CH2-CH2-O-, - CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2-, -CH=CH-CH=CH- ou -CH=C(OH)-C(OH)=CH-; Ri representa hidrogénio; alquilo; alquilamino; alcoxi; benzilo que pode ser substituído com 1 a 5 substituintes seleccionados entre alquilo, hidroxilo, alcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino e halogéneo; fenilo que pode ser substituído com 1 a 5 substituintes seleccionados entre alquilo e 11 hidroxilo; ou um anel heteroaromático com 5 ou 6 átomos no núcleo que pode ser substituído com 1 a 5 substituintes seleccionados entre alquilo, hidroxilo, alcoxialcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino e halogéneo; R5 representa hidrogénio; alquilo; halogenometilo, di-halogenometilo, tri-halogenometilo, alcoxi, formilamino ou alquilcarbonilamino; R6 representa fenilo que pode ser substituído com 1 a 5 substituintes seleccionados entre alquilo, hidroxilo, alcoxialcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino e halogéneo; ou um anel heteroaromático com 5-6 átomos no núcleo que pode ser substituído com 1 a 4 substituintes seleccionados entre alquilo, hidroxilo, alcoxi, amino, alquilamino, carbonilamino e halogéneo; ou um seu sal, aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, com um inibidor de β-lactamase, de acordo com a reivindicação 1.
  4. 4. Composição, de acordo com a reivindicação 3, caracterizada pelo facto de compreender uma das seguintes combinações Η), I), 0) ou P): H) enquanto composto de fórmula I da reivindicação 3, o composto (1), em que RI representa S03H, R2 representa hidrogénio, R3 representa CH3, R4 representa (1,5-di-hidroxi-4-oxo-lH-piridin-2-il)-metileno, R5 representa hidrogénio e R6 representa 2-amino-1,3-tiazol-4-ilo e um inibidor (323) de fórmula II, de acordo com a reivindicação 1, em que R7 representa S03H e R8 representa 12
    sulbactama ou ácido clavulânico ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico ou I) enquanto composto de fórmula I, de acordo com a reivindicação 3, o composto (1) em que RI representa SO3H, R2 representa hidrogénio, R3 representa CH3, R4 representa (1,5-di-hidroxi-4-oxo-lH-piridin-2-il)-metileno, R5 representa hidrogénio e R6 representa 2-amino-1,3-tiazol-4-ilo e um inibidor (324), de fórmula II, de acordo com a reivindicação 1, em que R7 representa SO3H e R8 representa
    e ácido clavulânico ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico ou 0) enquanto composto de fórmula I da reivindicação 3, o composto (21) em que Rl representa S03H, R2 representa hidrogénio, R3 representa CH3, R4 representa (1,5-di-hidroxi-4-oxo-lH-piridin-2-il)-metileno, R5 representa hidrogénio e R6 representa 4-amino-pirimidin-2-ilo 13 e um inibidor (323) de fórmula II, de acordo com a reivindicação 1, em que R7 representa SCRHe R8 representa Γ'νη, o
    Y sulbactama ou ácido clavulânico ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico ou P) enquanto composto de fórmula I, de acordo com a reivindicação 3, o composto (21) em que RI representa SO3H, R2 representa hidrogénio, R3 representa CH3, R4 representa (1,5-di-hidroxi-4-oxo-lH-piridin-2-il)-metileno, R5 representa hidrogénio e R6 representa 4-amino-pirimidin-2-ilo, e um inibidor (324) de fórmula II, de acordo com a reivindicação 1, em que R7 representa S03H e R8 representa
    e sulbactama. 14
  5. 5. Artigos que contêm um composto de fórmula I, tal como definido na reivindicação 3, como agentes para o tratamento de infecções causadas por bactérias patogénicas Gram-negativas e um inibidor de fórmula II, de acordo com a reivindicação 1, como uma combinação para administração simultânea, separada ou sucessiva, no tratamento de infecções causadas por bactérias patogénicas Gram-negativas. Lisboa, 18 de Abril de 2013. 15
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