ES2402882T3 - Monobactamas puenteadas utilizables como inhibidores de beta-lactamasa - Google Patents

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Abstract

Inhibidores de ß-lactamasa de fórmula general II: **Fórmula** donde R7 y R8 se eligen de la tabla siguiente: **Fórmula**

Description

Monobactamas puenteadas utilizables como inhibidores de beta-lactamasa
Ámbito de la presente invención
La presente invención se refiere a las infecciones causadas por bacterias patógenas Gram-negativas.
Antecedentes de la presente invención
Los antibióticos de β-lactama se han usado ampliamente para el tratamiento de infecciones bacterianas, tanto en hospitales como para el público en general. Existen varias clases de antibióticos de β-lactama que han encontrado aplicación clínica, incluyendo entre ellas las penicilinas, cefalosporinas, cefamicinas, carbacefemos, oxacefemos, carbapenemos y monobactamas.
La eficiencia de todas estas clases en la curación de infecciones bacterianas se ha visto perjudicada por la aparición de bacterias resistentes a los antibióticos. La causa principal de esta resistencia de las bacterias Gram-negativas es la expresión bacteriana de unos enzimas denominados β-lactamasas, que son capaces de inactivar los antibióticos de β-lactama por hidrólisis. Las bacterias pueden producir una serie de β-lactamasas, incluyendo las penicilinasas, cefalosporinasas, cefamicinasas, carbapenemasas, monobactamasas y las β-lactamasas de amplio espectro y de espectro extendido.
La posibilidad de rescatar antibióticos individuales de β-lactama por combinación con un inhibidor de β-lactamasa que inactive la β-lactamasa antes de que pueda hidrolizar el antibiótico de β-lactama ha sido demostrada mediante combinaciones útiles entre penicilinas tales como amoxicilina, ampicilina y ticarcilina e inhibidores de β-lactamasa tales como ácido clavulánico, sulbactam y tazobactam. Se han descrito otras posibles combinaciones que llevan cefalosporinas e inhibidores de β-lactamasa de nuevo desarrollo, incluyendo monobactamas puenteadas, penam sulfonas, ésteres de fosfonato, exometilen penams y derivados de diazabiciclooctano.
Las monobactamas se han considerado estables frente a muchas β-lactamasas. Sin embargo hay ahora muchas cepas de bacterias Gram-negativas que presentan una resistencia mediada por β-lactamasa a los antibióticos de monobactama (aztreonam, carumonam y tigemonam).
El objeto de la presente invención es proporcionar inhibidores de β-lactamasa.
Resumen de la presente invención
El objetivo planteado se resuelve mediante los inhibidores de β-lactamasa de la reivindicación 1 y una composición farmacéutica que comprende una combinación de
a) un compuesto con actividad antibiótica de la siguiente fórmula I:
donde R1 significa SO3H, CRaRa’COOH, 5-tetrazolilo, SO2NHRb o CONHRc, donde Ra y Ra’ están escogidos independientemente entre hidrógeno; alquilo; alilo; bencilo que puede ir sustituido con 1 hasta 5 sustituyentes seleccionados entre alquilo, hidroxilo, alcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino y halógeno; fenilo que puede estar sustituido con 1 hasta 5 sustituyentes seleccionados entre alquilo, hidroxilo, alcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino y halógeno; alquilamino; dialquilamino; alcoxialquilo y un anillo heteroaromático de 5 -6 miembros que puede estar sustituido con 1 hasta 4 sustituyentes seleccionados entre alquilo, hidroxilo, alcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino y halógeno; donde Rb es hidrógeno; alquilo; alcoxicarbonilo; alquilaminocarbonilo; bencilaminocarbonilo, en el cual el bencilo puede estar sustituido con 1 hasta 5 sustituyentes escogidos entre alquilo, hidroxilo, alcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino y halógeno; o fenilaminocarbonilo, en el cual el fenilo puede estar sustituido con 1 hasta 5 sustituyentes escogidos entre alquilo, hidroxilo, alcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino y halógeno; donde Rc es hidrógeno; alquilo; fenilo que puede estar sustituido con 1 hasta 5 sustituyentes escogidos entre alquilo, hidroxilo, alcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino y halógeno; bencilo puede estar sustituido con 1 hasta 5 sustituyentes escogidos entre alquilo, hidroxilo, alcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino y halógeno;
alcoxicarbonilo; SO2-fenilo; SO2-NH-alquilo; o un anillo heteroaromático de 5 - 6 miembros que puede estar sustituido con 1 hasta 4 sustituyentes seleccionados entre alquilo, hidroxilo, alcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino y halógeno; R2 y R3 significan independientemente hidrógeno; alquilo; alquenilo; alquinilo; bencilo que puede ir sustituido con 1 hasta 5 sustituyentes seleccionados entre alquilo, hidroxilo, alcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino y halógeno; fenilo que puede estar sustituido con 1 hasta 5 sustituyentes seleccionados entre alquilo, hidroxilo, alcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino y halógeno; azido; halógeno; dihalógeno-metilo; trihalógeno-metilo; alcoxicarbonilo; carboxilo; sulfonilo o CH2X1, donde X1 es azido; amino; halógeno; hidroxilo; ciano; carboxilo; aminosulfonilo; alcoxicarbonilo; alcanoílamino; fenilaminocarbonilo; alquilaminocarbonilo; aminocarbonilo; carbamoíloxi; alquilaminosulfonilo; fenilaminosulfonilo, en el cual el fenilo puede estar sustituido con 1 hasta 5 sustituyentes escogidos entre alquilo, hidroxilo, alcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino y halógeno; fenilo que puede estar sustituido con 1 hasta 5 sustituyentes seleccionados entre alquilo, hidroxilo, alcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino y halógeno; o bencilo que puede estar sustituido con 1 hasta 5 sustituyentes escogidos entre alquilo, hidroxilo, alcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino y halógeno; R4 significa hidrógeno; alquilo; C(Rx)(Ry)Z, donde Rx y Ry están escogidos independientemente entre hidrógeno; alquilo; alilo; cicloalquilo (C3-C6); fenilo que puede estar sustituido con 1 hasta 5 sustituyentes seleccionados entre alquilo, hidroxilo, alcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino y halógeno; alqueno (C2-C7) y alquino (C2-C7); o Rx y Ry juntos pueden formar un puente alquileno -(CH2)n- en que n es un número entero de 2 a 6; y Z es COOH; CH2N(OH)COR’ donde R’ es hidrógeno, alquilo, alquilamino, alcoxi, bencilo que puede estar sustituido con 1 hasta 5 sustituyentes
seleccionados entre alquilo, hidroxilo, alcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino y halógeno; fenilo que puede estar sustituido con 1 hasta 5 sustituyentes seleccionados entre alquilo, hidroxilo, alcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino y halógeno, o un anillo heteroaromático de 5 - 6 miembros que puede ir sustituido con 1 hasta 4 sustituyentes seleccionados entre alquilo, hidroxilo, alcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino y halógeno;
o Z es uno de los seis grupos siguientes
en los cuales Rd, Re y Rf están escogidos independientemente entre hidrógeno; alquilo; amino; monoalquilamino; carboxilaminoalquilo; alcoxicarbonilo, bencilo que puede estar sustituido con 1 hasta 5 sustituyentes seleccionados entre alquilo, hidroxilo, alcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino y halógeno; difenilmetilo; tritilo; y ORg donde Rg es hidrógeno; alquilo; bencilo que puede estar sustituido con 1 hasta 5 sustituyentes escogidos entre alquilo, hidroxilo, alcoxi, amino, alquilamino y halógeno; o fenilo que puede estar sustituido con 1 hasta 5 sustituyentes seleccionados entre alquilo, hidroxilo, alcoxi, amino, alquilamino y halógeno; o, cuando Re y Rf son sustituyentes vecinales, Re y Rf juntos pueden ser asimismo -O-CH=CH-CH2-, -OCH2-CH2-O-, - CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2-, -CH=CH-CH=CH- o - CH=C(OH)-C(OH)=CH-; Ri es hidrógeno; alquilo; alquilamino; alcoxi; bencilo que puede ir sustituido con 1 hasta 5 sustituyentes seleccionados entre alquilo, hidroxilo, alcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino y halógeno; fenilo que puede estar sustituido con 1 hasta 5 sustituyentes seleccionados entre alquilo e hidroxilo; o un anillo heteroaromático de 5 - 6 miembros que puede estar sustituido con 1 hasta 5 sustituyentes elegidos entre alquilo, hidroxilo, alcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino y halógeno;
R5 significa hidrógeno; alquilo; halógeno-metilo; dihalógeno-metilo; trihalógeno-metilo; alcoxi; formilamino o alquilcarbonilamino; R6 significa fenilo que puede ir sustituido con 1 hasta 5 sustituyentes escogidos entre alquilo, hidroxilo, alcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino y halógeno; o un anillo heteroaromático de 5 - 6 miembros que puede ir sustituido con 1 hasta 4 sustituyentes seleccionados entre alquilo, hidroxilo, alcoxi, amino, alquilamino, carbonilamino y halógeno;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; con un inhibidor de β-lactamasa según la reivindicación 1.
Otros objetivos de la presente invención se ponen de manifiesto en la siguiente descripción y en las reivindicaciones adjuntas.
Descripción detallada de la presente invención
Se ha encontrado sorprendentemente que la eficacia de los antibióticos monobactámicos de la fórmula I contra las bacterias Gram-negativas aeróbicas se puede potenciar con el uso conjunto de un inhibidor de β-lactamasa según la reivindicación 1.
En la fórmula I, cuando el anillo de oxoazetidina coincide con el plano del papel, R3 queda preferiblemente por debajo del plano y R2 por encima de él.
En la fórmula I los compuestos tienen el grupo oximino predominantemente en la configuración “syn” representada.
El término “alquilo”, tal como se usa en la presente invención, significa preferentemente alquilo (C1-C7) de cadena recta o ramificada, como en concreto metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo, isopropilo, isobutilo, terc-butilo o neopentilo.
El término “alcoxi”, tal como se usa en la presente invención, significa preferentemente alcoxi (C1-C7) de cadena recta o ramificada, como en concreto metoxi, etoxi, propoxi, 1- o 2-butoxi, 1-, 2-, o 3-pentiloxi, 1-, 2- o 3-hexiloxi, 1-, 2-, 3-, o 4-heptiloxi o terc-butoxi. El término “alquilhidroxilo”, tal como se emplea aquí, debe considerarse sinónimo de “alcoxi” y en “alquilhidroxilo” alquil tiene la misma definición dada arriba para “alquilo”.
El término “carboxamida que puede estar sustituida” significa preferentemente que la carboxamida tiene 0 hasta 2 átomos de hidrógeno unidos al fragmento amino y el resto de los sustituyentes en el fragmento amino son alquilo o fenilo, los cuales pueden estar sustituidos.
El término “imina que puede estar sustituida” significa preferentemente que la imina lleva en el nitrógeno hidrógeno, alquilo, fenilo opcionalmente sustituido o bencilo opcionalmente sustituido.
Los términos “fenilo opcionalmente sustituido” y “bencilo opcionalmente sustituido” sin indicación específica de
sustituyentes significan preferentemente que el fenilo o el bencilo puede estar sustituido con 1 hasta 5 sustituyentes seleccionados entre alquilo, alcoxi, dialquilamino y halógeno, donde el “alquilo” de por sí y el alquilo en los grupos dialquilamino y alcoxi tiene el significado arriba indicado.
El término “espaciador lineal”, tal como se usa en la presente invención, significa preferentemente un grupo lineal divalente seleccionado entre -O-, -S-, -NH-, -NH-NH-, -CH2-, -CO-, -CH2O-, -CH2CH2-, - CH=CH-, -CH2NH-, -S-CH2-, -SO2-, -CH2-, -O-CH2-, -S-CH2CH2-, - CH2CH2-NH-, -CH2-NH-CO-CH2CH2-, -CH2-NH-CO-O-CH2CH2-, -CH2-NH-CO-NH-CH2CH2-, -CH2-OCO-NH-CH2CH2-, -CH(OH)-, -CH(COOH)-, - CH (OSO3H)-, -CH(OCONH2)- y -CH[CH(CH3)2]-.
Algunos compuestos de la fórmula I, si contienen un grupo ácido (como cuando R1 es SO3H, CRaRa’COOH o SO2NHRb), pueden formar una sal con una base farmacéuticamente aceptable de tipo inorgánico (p.ej. NaOH, KOH, NH3, K2CO3, Na2CO3, Na2HPO4 o K2HPO4) u orgánico (p.ej. NEt3, HNiPr2, trietanolamina, TRIS o aminoácidos básicos como arginina y lisina). La presente invención engloba el empleo de estas sales de los compuestos de la fórmula I. Asimismo, algunos compuestos de la fórmula I, si contienen un grupo ácido (como cuando R1 es SO3H, CRaRa’COOH o SO2NHRb) y un grupo básico (como cuando R6 es 2-amino-1,3-tiazol-4-ilo, 5-amino-1,2,4-tiadiazol3-ilo, 5-amino-1,2,4-oxadiazol-3-ilo, 3-aminoisoxazol-5-ilo, 5-amino-1-metilpirazol-3-ilo, 5-aminopirazol-3-ilo, 6-amino2-piridilo, 4-aminopirimidin-2-ilo, 2-carbonilamino-1,3-tiazol-4-ilo o 2-amino-5-cloro-1,3-tiazol-4-ilo), pueden formar una sal zwitteriónica interna; estas sales internas también se consideran incluidas en las reivindicaciones.
Cuando R4 contiene un fragmento de 4-piridona en el cual Rd está escogido entre hidrógeno e hidroxilo, puede haber tautomerismo:
La presente invención incluye el uso de estos tautómeros.
Los ejemplos preferidos de compuestos de la fórmula I para las combinaciones según la presente invención son aztreonam, carumonam, tigemonam y los compuestos de la siguiente tabla 1 (en ellos R5 es siempre H):
Tabla 1
Compuesto nº
(continuación)
Compuesto nº
(continuación)
Compuesto nº
Para mayor concisión, de aquí en adelante se usa la numeración de los compuestos indicada arriba en la tabla 1.
Los compuestos de fórmula II según la reivindicación 1 son los de la siguiente tabla 2 Tabla 2 Compuesto nº
(continuación)
Compuesto nº
(continuación)
Compuesto nº
(continuación)
Compuesto nº
(continuación)
Compuesto nº
5 Para mayor concisión, de aquí en adelante se utiliza la numeración de los compuestos de la fórmula II, según la reivindicación 1, indicada arriba en la tabla 2.
Los compuestos de la anterior tabla 2 se consideran parte de la presente invención cuando sus números están en negrita y subrayados. Si no, están descritos en J. Med. Chem. 1998, 3961. 10 Las combinaciones preferidas de composiciones farmacéuticas según la presente invención son compuestos de la fórmula I, en que R1 es SO3H; R2, R3 y R5 son tal como se han definido para la fórmula I; 15 R4 es C(Rx)(Ry)Z, con:
Rx = Ry = H y Z es un grupo según una de las fórmulas
20 donde Rd, Re y Rf son tal como se han definido para la fórmula I; o
Rx = Ry = metilo y Z = COOH;
o bien R4 es 4-hidroxipiridino[3,2-b]piridin-3-il)metoxi; y R6 es 2-amino-1,3-tiazol-4-ilo, 2-amino-5-cloro-1,3-tiazol-4-ilo, 5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-ilo, 5-aminopirazol-3-ilo o 4aminopirimidin-2-ilo,
25 con uno de los siguientes compuestos: ácido (1S,5R)-2-[2-(3-carbamoíl-6-metilpiridil)acetil]-7-oxo-2,6-diazabiciclo[3.2.0]heptano-6-sulfónico, ácido (1S,5R)2-{N-[4-({[2-(2-aminoetoxi)etil]amino}carbonilamino)fenil]-carbamoíl}-7-oxo-2,6-diazabiciclo[3.2.0]heptano-6-sulfónico
o ácido (1S,5R)-2-[N-(4-{[(2-aminoetil)amino]carbonilamino-}fenil)carbamoíl]-7-oxo-2,6-diazabiciclo[3.2.0]heptano-6sulfónico.
30 Se prefieren más aquellas composiciones en que las anteriores combinaciones dobles contienen adicionalmente sulbactam, ácido clavulánico o una sal conocida del mismo farmacéuticamente aceptable, es decir un clavulanato. Estas composiciones contienen por tanto combinaciones triples.
Se prefieren especialmente las composiciones con las siguientes combinaciones triples (los números son los mismos que en las tablas anteriores 1 y 2):
Compuesto 1
Compuesto 111 Clavulanato
Compuesto 1
Compuesto 323 Sulbactam
Compuesto 1
Compuesto 323 Clavulanato
Compuesto 1
Compuesto 324 Clavulanato
Compuesto 21
Compuesto 323 Sulbactam
Compuesto 21
Compuesto 323 Clavulanato
Compuesto 21
Compuesto 324 Sulbactam
5 Las composiciones farmacéuticas con combinaciones triples del compuesto nº 1 según la fórmula I con cualquiera de los compuestos de fórmula II según la reivindicación 1 y con clavulanato constituyen una forma de ejecución particularmente preferida de la presente invención, como lo son los paquetes de componentes (artículos) con esta combinación.
10 Usualmente los compuestos de fórmula I pueden prepararse haciendo reaccionar ácidos aril- o heteroarilcarboxílicos de fórmula general A con compuestos de 3-amino-azetidin-2-ona de fórmula general B (esquema 1). En el esquema, R4 también puede significar un grupo protector, que luego puede eliminarse para introducir a continuación el R4 realmente deseado.
15 Esquema 1
La reacción de acoplamiento de los compuestos de fórmula general A con los compuestos de fórmula general B se 20 puede efectuar con los respectivos cloruros de acilo de los ácidos aril- o heteroarilcarboxílicos de fórmula general A
o con los propios ácidos carboxílicos A y DCC (Chem. Pharm. Bull 1983, 2200) o con un éster activado de los ácidos aril- o heteroarilcarboxílicos de fórmula general A, tal como los de N-hidroxisuccinimidilo (véase Antibiotics 2000, 1071). Como alternativa los compuestos de fórmula I también se pueden preparar según el esquema 2 (en el cual R1 = SO3H, véase también J. Antibiotics 1985, 346; J. Org. Chem. 1981, 1557).
25 Esquema 2
30 A) Preparación de los compuestos B
Los compuestos de fórmula general B se pueden preparar de distintos modos, según la presencia de sustituyentes en las posiciones 1, 3 y 4 (esquema 3, 5) (J. Org. Chem. 1980, 410; J. Org. Chem. 1985, 3462; J. Antibiotics 1985, 346; J. Antibiotics 1985, 813; J. Antibiotics 1986, 76; Chem. Pharm. Bull. 1984, 2646, J. Am. Chem. Soc. 1990, 760).
35 Esquema 3
reacción de Mitsunobu o
Esquema 5
Condiciones de reacción de Mitsunobu
o
Condiciones de reacción de Mitsunobu
o
A-1) En los anteriores esquemas 3 y 5 se necesita generalmente un β-hidroxiaminoácido enantioméricamente puro
10 N-protegido 1000 como material de partida. Este precursor 1000 se puede preparar de distintos modos, tal como se plantea en las siguientes secciones A-1-I) hasta A-1-IV):
A-1-I) Cuando R2 = R3 = R y es preferiblemente alquilo, alquenilo, alquinilo, bencilo opcionalmente sustituido o fenilo opcionalmente sustituido se puede usar una síntesis según los siguientes esquemas A-1-I o A-1-Ia:
Esquema A-1-I
5 En el anterior esquema A-1-I no hace falta definir la configuración de los átomos de carbono α en el tartrato de dietilo inicial. El catalizador quiral de Jacobsen indicado para la síntesis asimétrica de Strecker del aminoácido (2S)-1006 es conocido a través de Angew. Chem. Int. Ed. 2000 1279. Como el catalizador está disponible en ambas formas enantiómeras, también se puede producir el correspondiente aminoácido con la configuración D en el átomo de carbono α ((2R)-1006). Este último sirve para producir los β-hidroxiaminoácidos N-protegidos 1000a, en los cuales el
10 átomo de hidrógeno en el átomo de carbono α es reemplazado por R5 (véase sección A-1-IV más adelante).
Esquema A-1-Ia
15 En el anterior esquema A-1-Ia, el β-hidroxi-α-aminoácido β,β-dialquilsustituido 1000 se prepara partiendo del éster metílico de serina N-BOC enantioméricamente puro 1007 (J. Org. Chem. 2003, 177, Tetrahedron, 1996, 11673), disponible en el comercio. La síntesis sigue el procedimiento químico basado en la metodología de Rapoport, que es conocida por conservar toda la configuración del aminoácido inicial (J. Org. Chem. 1989, 1866, J. Org. Chem. 1990,
20 3511).
A-1-II) De manera análoga, cuando R2 y R3 son diferentes y se escogen independientemente entre alquilo, alquenilo, alquinilo, bencilo opcionalmente sustituido o fenilo opcionalmente sustituido, para producir 1000 se puede usar el siguiente esquema A-1-II, que es una modificación del esquema A-1-I:
Esquema A-1-II
5 En este esquema R2 es con especial preferencia metilo. La introducción del segundo radical R3 en 1011 mediante reacción de Grignard da principalmente, según Cram, el diastereoisómero de 1012 representado en el esquema, debido al efecto quelante del átomo de oxígeno del sustituyente α-acetónido. En la etapa de síntesis de Strecker sin agente quiral auxiliar puede obtenerse una mezcla de ambos aminoácidos diastereoisómeros (2S)-1014 y (2R)-1014 gracias a los átomos de carbono α quirales recién formados. Los diastereoisómeros de los β-hidroxiaminoácidos
10 1014 así producidos se pueden separar por cromatografía de intercambio iónico, utilizando tampones acuosos como fase móvil, como es habitual en el estado técnico. El diastereoisómero correcto (2S)-1014 se puede identificar como el que produce más rápidamente un dipéptido, cuando cada uno de los diastereoisómeros (2S)-1014 y (2R)-1014 se hace reaccionar por separado en iguales condiciones con N-benzoíl-L-alanina éster metílico y carboxipeptidasa Y como enzima formador de dipéptido (como procedimiento experimental apropiado véase el ejemplo 1 de la patente
15 EP-A-0 017 485). El otro diastereoisómero (2R)-1014 no deseado se puede usar para producir β-hidroxiaminoácidos N-protegidos 1000a, donde el átomo de hidrógeno del átomo de carbono α es sustituido por R5 distinto de hidrógeno (véase sección A-1-IV más adelante).
Esquema A-1-IIa
El esquema A-1-IIa indica un procedimiento alternativo, que parte de serina protegida 1007 y produce los derivados hidroxilados disustituidos 1016 controlando la adición estereoquímica del segundo sustituyente, bien con R3Li, dando el aducto de Felkin como producto principal, o con R3MgX, para obtener el aducto anti-Felkin como producto principal (Tetrahedron 1995, 8121).
5 A-1-III) donde R2 es preferiblemente alquilo, alquenilo, alquinilo, bencilo o fenilo opcionalmente sustituidos, y R3 es H, o R2 es H y R3 es preferiblemente alquilo, alquenilo, alquinilo, bencilo o fenilo opcionalmente sustituidos. Para preparar 1000 se puede adoptar una síntesis según el siguiente esquema A-1-III):
10 Esquema A-1-III resolución del racemato con ácido (S)-mandélico
pivalaldehído TATA
protección del N con BOC o con cloroformiato de t-butilo
protección del N con BOC o con cloroformiato de t-butilo
Esta metodología fue desarrollada por Seebach (Helv. Chim. Acta 1987. 237). En el esquema A-1-III las reacciones
15 de la vía izquierda de síntesis dan el β-hidroxiaminoácido 1000 N-protegido, en el cual R2 = hidrógeno conforme a la configuración definida. Las reacciones de la derecha dan el β-hidroxiaminoácido 1000 N-protegido, en el cual R3 = hidrógeno, también de acuerdo con la configuración definida.
A-1-IV) Si la azetidinona B lleva un R5 distinto de hidrógeno se requiere un β-hidroxiaminoácido 1000a, N-protegido
20 y sustituido en α con R5, análogo a un correspondiente aminoácido anterior 1000, exceptuando el sustituyente R5 adicional. Este aminoácido 1000a puede usarse en lugar del 1000 en los anteriores esquemas 3 y 5.
A-1-IVa) Si R5 es preferiblemente alquilo y R2 o R3 es preferiblemente hidrógeno y el otro preferiblemente alquilo, alquenilo, alquinilo, bencilo o fenilo opcionalmente sustituidos (o ambos, R2 y R3, están preferiblemente sustituidos 25 de manera independiente con grupos escogidos entre alquilo, alquenilo, alquinilo, bencilo o fenilo opcionalmente sustituidos), se puede utilizar la tecnología descrita en la parte A-1-III (Helv. Chim. Acta 1987. 237), pero empleando
2-terc-butil-N-benzoíl-1,3-oxazolidinona como inductor quiral (esquema A-1-IVa siguiente). La introducción del grupo electrófilo R5-X conduce al compuesto 1029. Una condensación con aldehído R2CHO como segundo electrófilo da la oxazolidinona 1030 disustituida con R2, R5, controlando la estereoquímica. Si así se desea, la configuración del alcohol secundario recién formado en 1030 se puede invertir, por ejemplo bajo las condiciones de la reacción de Mitsunobu, para obtener la oxazolidinona epímera 1031 disustituida con R2, R5. Si sobre el compuesto 1029 se realiza una condensación con cetona R2C(O)R3 como segundo electrófilo, pueden producirse oxazolidinonas 1032 trisustituidas con R2, R3, R5. Si es necesario, los epímeros de 1032 formados se pueden separar, por ejemplo por cromatografía. Los tres compuestos 1030, 1031 y 1032 pueden convertirse luego en el compuesto deseado 1000a por hidrólisis del grupo benzoílo y del anillo de oxazolidinona y por reprotección del grupo amino.
Esquema A-1-IVa
15 A-1-IVb) Si la azetidinona B lleva alcoxi como R5 e hidrógeno como R3 o R2, siendo el otro preferiblemente alquilo, alquenilo, alquinilo, bencilo o fenilo opcionalmente sustituidos, en el siguiente esquema A-1-IVb se propone otro ejemplo de preparación de los aminoácidos 1000a (en este esquema se supone que R3 es hidrógeno). Está basado en la descripción química publicada en Biochemistry 2004, 3385 y en Fortschr. Chem. Org. Naturst., 1979, 327. El método depende de la oxidación comprobada de un α-aminoéster de N-acilo a un α-iminoéster de N-acilo intermedio
20 altamente reactivo, el cual adiciona luego nucleófilos que contienen R5 (alcoholes R’’’OH, donde R’’’O = R5). Los distintos grupos protectores R’ y R” se eliminarían a continuación (no se muestra en el esquema).
A-1-IVc) Análogamente, en el caso de que la azetidinona B lleve alcoxi como R5 y tanto R3 como R2 estén elegidos independiente y preferentemente entre alquilo, alquenilo, alquinilo, bencilo o fenilo opcionalmente sustituidos, se 25 puede emplear un método según el siguiente esquema A-1-IVc. De acuerdo con este esquema es posible preparar los aminoácidos 1000a β-disustituidos y N-protegidos, siguiendo la vía de síntesis descrita en los esquemas A-1-Ia y
A-1-IIa.
Esquema A-1-IVb
Esquema A-1-IVc
protección de síntesis según el hidroxilo y esquema A-1-Ia o carboxilo (R’, R”) A-1-IIa
o
5 En el anterior esquema A-1-IVc las conversiones de 1000 a 1035 son análogas a las de 1000 a 1034 en el anterior esquema A-1-IVb.
A-2) Una gama de compuestos B, en los cuales R2 = CH2X1 y R3 = H, se puede preparar directamente por analogía con el procedimiento descrito en J. Antibiotics, 1983 1201, seguido de transformaciones estándar de los grupos 10 funcionales (esquema A-2):
Esquema A-2
15 Este esquema indica el modo de preparar compuestos B, en los cuales X1 se elige preferiblemente entre halógeno, azido, amino, hidroxilo, ciano, carboxilo, alcoxicarbonilo, alcanoílamino, fenilaminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, aminocarbonilo, carbamoíloxi, alquilaminosulfonilo y fenilaminosulfonilo opcionalmente sustituido. El material de partida común representado en la parte superior izquierda del esquema A-2 se conoce a través de J. Org. Chem.
20 1982. 2765. En este esquema no está representada la eliminación final del grupo protector Cbz por hidrogenolisis en todos los compuestos B obtenidos.
B) Preparación de compuestos A
25 Los compuestos de la fórmula general A requeridos en los esquemas 1 y 2 se pueden preparar del modo habitual, haciendo reaccionar un cetoácido A3, sustituido adecuadamente en R6, con una hidroxilamina adecuadamente eterificada con R4 (esquemas 6 y 7 siguientes).
Esquema 6
Esquema 7
El cetoácido A3 sustituido con R6 necesario en ambos esquemas 6 y 7 se puede preparar por dos vías de síntesis 10 diferentes, tal como se describe a continuación.
En primer lugar el A3 se puede obtener oxidando un éster A1 al derivado de glioxalato A2, seguido de la hidrólisis del grupo éster (esquema 6). El agente oxidante empleado para convertir A1 en A2 no es crítico. Como ejemplos de agentes oxidantes apropiados cabe citar SeO2 (J. Antibiotics 1983, p. 1020 y sigtes.), DMSO, X2 (Bull. Chem. Soc.
15 Jpn. 1994, 1701), X2 y piridina-N-óxido (Bioorg. Med. Chem. 2003, 591), donde X2 es halógeno. Se prefiere el uso de SeO2.
El cetoácido A3 sustituido con R6 también se puede preparar condensando metil-metiltiometil-sulfóxido según el esquema 7 (J. Antibiotics, 1984, 546, J. Antibiotics, 1984, 557) en una síntesis de 4 etapas, partiendo de los ésteres 20 A4 R6COOCH3 o R6COOEt. El metil-metiltiometil-sulfóxido se condensa primero con derivados de A4 para obtener el compuesto de tioglioxilato de metilo A6 después de un tratamiento con ácido.
En las siguientes subsecciones B-1-Ia) hasta B-2-Id) se esbozan ejemplos de preparación de los compuestos intermedios A0, A1 o A4 (esquemas 6 y 7). Algunos de ellos también son asequibles comercialmente.
25 B-1-I) R6 puede ser un anillo heteroaromático de 5 miembros que contenga 1 hasta 4 heteroátomos tales como N, O, S, y puede estar sustituido con 1 hasta 4 sustituyentes elegidos entre alquilo, hidroxilo, alcoxi, amino, alquilamino, carbonilamino y halógenos tales como F, Cl, Br o I, preferiblemente Cl.
30 B-1-Ia) Derivados de tiadiazol
Los derivados A0, A1 o A4, en que R6 es un tiadiazol, especialmente 1,2,4-tiadiazol, se pueden preparar del modo descrito en Biorg. Med. Chem. 2006, 1644, que aquí se incluye como referencia. Se pueden preparar ejemplos de compuestos A1 partiendo de 3-amino-5-metoxiisoxazol o de metil-amidina, en presencia de tioésteres, de tiocianato
35 o isotiocianato potásico, tal como se indica en el esquema B-1-Ia (Bull Chem Soc Jpn. 1994, 1701, J. Antibiotics 1983, 1020). En este esquema R se escoge preferentemente entre hidrógeno, alquilo, alcoxi, amino, alquilamino y carbonilamino.
Esquema B-1-Ia
5 B-1-Ib) Este esquema indica ejemplos de los materiales de partida A0, A1 y A4 (Helv. Chim. Acta 1982, 2606; Russ.
J. Org. Chem. 2003; 1133, Tetrahedron Let. 1979, 2827) obtenidos de tiohidrazinas sustituidas. Con el empleo de BrCN y estos materiales de partida se puede preparar el compuesto 1049 y luego obtener el ácido 2-amino-(1,3,4tiadiazol-5-il)acético 1050. En el esquema B-1-Ib R se selecciona preferentemente entre hidrógeno, alquilo, alcoxi, amino, alquilamino y carbonilamino.
Esquema B-1-Ib
15 En los anteriores esquemas B-1-Ia y B-1-Ib la reacción con base / CO2, protegiendo opcionalmente el grupo amino con sililo, se puede efectuar según el J. Antibiotics, 1984, 532 ya citado arriba.
B-1-Ic) Derivados de 1,2,4-oxadiazol
20 Tal como figura en la parte superior del esquema B-1-Ic abajo indicado, los derivados de amida-oxima 1051, en que R está escogido preferiblemente entre hidrógeno, alquilo y alcoxi, se pueden hacer reaccionar con compuestos tales como ácidos carboxílicos, cloruros de acilo o cianoderivados, para formar los anillos de 1,2,4-oxadiazol 1052, que constituyen nuevos ejemplos de derivados heterocíclicos A1. La parte inferior del esquema B-1-Ic, donde R’ está escogido preferiblemente entre hidrógeno, alquilo, alcoxi, carbonilamino y halógeno (en particular Cl) muestra la síntesis de los carboxilatos 1054, 1056 del tipo A1, que son isómeros del 1052 (Tetrahedron Lett. 1998, 3931, J. Org. Chem 1995, 3112, J. Med. Chem. 1990, 1128, J. Pep. Research 2003, 233, Z. Chem. 1975, 57,). Por ejemplo, el compuesto 1056 se puede obtener por condensación de 1055 con BrCN.
Esquema B-1-Ic
B-1-Id) Derivados de triazol
10 Otros ejemplos de ácidos A0 indicados en el siguiente esquema B-1-Id son derivados del ácido triazolilacético tales como los ácidos 1,2,4-triazolilacéticos 1057, que pueden estar opcionalmente sustituidos con un sustituyente R elegido preferiblemente entre amino, alquilo, alcoxi y carbonilamino. El ejemplo de la síntesis del ácido 2-(5-amino1,2,4-triazol-3-il)acético (R = NH2) representado en este esquema es conocido a través de Russ. J. Org. Chem.
15 1995, 240.
Esquema B-1-Id
20 B-1-Ie) Derivados de tiazol y oxazol
Un modo versátil de preparar productos intermedios A0, A1 o A4, en los que R6 sea 1,3-tiazol-4-ilo o 1,3-oxazol-4-ilo opcionalmente sustituido, está basado en las conocidas reacciones de una tioamida o amida con derivados de una 25 α-halocetona, tal como se indica en el esquema B-1-Ie):
Esquema B-1-Ie
o
5 En este esquema R puede estar seleccionado preferiblemente entre hidrógeno, alquilo, alcoxi, amino y alquilamino; y R’ preferiblemente entre hidrógeno y alquilo. A partir de tioamidas sustituidas y de halógeno-piruvatos de etilo sustituidos 1058 o de compuestos 1059 se pueden obtener 1,3-tiazol-4-ilos sustituidos 1060, 1061 de acuerdo con ejemplos descritos en la literatura, p.ej. en Tetrahedron Lett. 2005, 66; J. Chem. Soc. 1966, 1357; J. Chem. Soc. 1960, 925; J. Med. Chem. 1971, 1075; J. Het. Chem. 1980, 1255; J. Med. Pharm. Chem. 1959, 577.
10 A partir de derivados de cetoésteres 1059 y en presencia de derivados de amida o tioamida se pueden preparar ésteres sustituidos del ácido 1,3-oxazol-4-ll-acético, tal como se indica, por ejemplo, en Bioorg. Med. Chem, 2003, 4325; Heterocycles, 2001, 689; Chem. Pharm. Bull. 1986, 2840; Tetrahedron Lett. 1992, 1937. La preparación de los compuestos 1062 a partir de urea y bromo-piruvato de etilo es un ejemplo de la síntesis de derivados de 1,3-oxazol.
15 Si R’ es hidrógeno y X es azufre, el fragmento de tiazol en 1060 o en 1061 se puede clorar posteriormente mediante el procedimiento descrito en “Preparación 1” de la patente EP-A-0 055 465.
B-1-If) Derivados de pirazol
20 Otro ejemplo de productos intermedios heterocíclicos A0, A1 o A4 puede sintetizarse partiendo de piruvatos de etilo sustituidos, en presencia de hidrazina o hidrazinas sustituidas, según el esquema B-1-If (J. Chem. Soc. 1945, 114; Helv. Chim. Acta 1955, 670, J. Am. Chem. Soc. 1959, 2456). En este esquema R está seleccionado preferiblemente entre hidrógeno, alquilo, alcoxi, carbonilamino, hidroxilo, amino, alquilamino y halógeno (sobre todo Cl).
Esquema B-1-If
5 La reacción representada en la parte inferior del esquema es análoga a una síntesis descrita en J. Org. Chem. 2004, 5168.
B-1-Ig) Derivados de isoxazol
10 Muchos isoxazoles con un sustituyente carboxilo en posición 3 y con uno o dos sustituyentes escogidos entre amino, alquilo (en particular metilo y etilo) e hidroxilo están disponibles en el comercio. Isoxazoles similares, asequibles
comercialmente, con un sustituyente metilo en posición 3 y opcionalmente uno o dos sustituyentes R’ y R” elegidos
independiente y preferiblemente entre alquilo, alcoxi y halógeno pueden convertirse a su vez en los respectivos isoxazoles carboxilados, transformando este sustituyente 3-metilo en carboxilato mediante una base y dióxido de 15 carbono (esquema B-1-Ig). Por ejemplo, en la patente US-A-4,394,504 se preparó así el ácido 3-amino-5-isoxazolil2-acético 1065 a partir de 3-amino-5-metilisoxazol.
Esquema B-1-Ig
B-2) R6 también puede ser un anillo fenílico sustituido opcionalmente con 1 hasta 5 sustituyentes elegidos entre alquilo, hidroxilo, alcoxi, amino, alquilamino, carbonilamino y halógeno o un anillo heteroaromático de 6 miembros con 1 hasta 5 heteroátomos, tales como N, y opcionalmente sustituido con 1 hasta 5 sustituyentes elegidos entre
25 alquilo, hidroxilo, alcoxi, amino, alquilamino, carbonilamino y halógeno (como F, Cl, Br, I, preferiblemente Cl).
B-2-Ia) Una forma muy general de obtener cetoácidos A3 para los anteriores esquemas 6 y 7 es mediante acilación Friedel-Crafts directa de un correspondiente fenilo o heterociclo R6-H adecuadamente sustituido, usando cloruro de oxalilo en exceso. Esta vía es factible para todos aquellos cetoácidos A3 en los que R6 es fenilo o un heterociclo que 30 puede estar sustituido con uno hasta cinco sustituyentes elegidos entre alquilo, alcoxi, dialquilamino y halógeno (en particular cloro), con la condición de que el fenilo o heterociclo tenga al menos un átomo de carbono no sustituido (el átomo de carbono que llevará el sustituyente glioxalilo). El correspondiente fenilo o heterociclo R6-H adecuadamente sustituido (en el cual H está unido a dicho átomo de carbono no sustituido) se hace reaccionar con exceso de cloruro de oxalilo en condiciones de Friedel-Crafts, seguidamente se elimina el exceso de cloruro de oxalilo y se hidroliza el
35 grupo de cloruro de oxalilo libre restante del fragmento glioxalilo introducido. La acilación de Friedel-Crafts también es factible para aquellos fenilos o heterociclos en los cuales alguno de los cinco sustituyentes es hidroxilo, amino, alquilamino. Sin embargo, preferiblemente, estos sustituyentes se protegen en la etapa anterior a la acilación y luego se desprotegen.
40 B-2-Ib) Son ejemplos de compuestos intermedios A4 comercialmente disponibles ácidos piridincarboxílicos, tales como la picolina (ácidos 2-piridincarboxílicos), el ácido nicotínico (ácidos 3-piridincarboxílicos) o el ácido isonicotínico (ácidos 3-piridincarboxílicos), los cuales pueden estar opcionalmente sustituidos en el piridilo con un sustituyente escogido entre alcoxi, halógeno (en particular cloro) y amino.
5 B-2-Ic) Otros ejemplos de ácidos A0 son los ácidos 2-piridilacéticos tales como 2-(piridil-2)acético, 2-(piridil-3)acético
o 2-(piridil-4)acético, que pueden estar opcionalmente sustituidos en el piridilo con un sustituyente escogido entre alcoxi, halógeno (en particular cloro) y amino. Estos ácidos pueden obtenerse desprotonando una metilpiridina, adecuadamente sustituida, con una base fuerte tal como N-BuLi o LDA y haciendo reaccionar el anión con dióxido de carbono. En esta reacción el sustituyente metilo
10 de la metilpiridina se encuentra en la posición donde irá el ácido acético. El sustituyente amino opcional en el anillo de piridina puede haber sido protegido adecuadamente de antemano, por ejemplo con TMS-Cl. Un ejemplo de este tipo de reacción puede verse en la patente DE-OS-2848912 y en J. Antibiotics 1984, 532.
B-2-Id) R6 también puede ser un derivado de pirimidina.
15 El esquema B-2-Id (abajo) indica que los derivados de amidina (J. Org. Chem. 1962, 3608) pueden dan lugar a pirimidina A1 o A4 sustituida en la posición 2 (patente DE-OS-2848912, J. Antibiotics 1984, 546). Los compuestos 1068 (R = Cl) se pueden obtener fácilmente a partir de 1067 por reacción con cloruro de fosforilo. Luego el cloro puede ser fácilmente sustituido por nucleófilos tales como amoniaco, alquilaminas o alcoholes y dar los compuestos
20 1068 con R = amino, alquilamino o alcoxi (J. Antibiotics 1984, 546).
Esquema B-2-Id
25 Otro grupo de ésteres A4 asequibles comercialmente o por síntesis es el formado por pirimidil-4 (etil 5,6-diaminopirimidin-4-carboxilato, etil 2-amino-5-cloropirimidin-4-carboxilato), pirimidil-5 (etil 2,4-diaminopirimidin-5-carboxilato, etil 2-cloro-4-amino-5-carboxilato, etil 2,4-dicloropirimidin-5-carboxilato) o pirimidil-6 (etil 2-cloro-4-amino-pirimidin-6carboxilato, etil 4,5-diaminopirimidin 6-carboxilato), que también se consideran ejemplos de anillos heterocíclicos de
30 6 miembros para el radical R6 (Tetrahedron Lett. 1967, 1099; Chem Pharm. Bull. 1970, 1003. Justus Liebig Ann. Chem. 1954, 45).
B-3) Las hidroxilaminas requeridas en los dos esquemas anteriores 6 y 7 se pueden preparar por varios métodos, tal como se indica en el siguiente esquema 8.
35 Estas hidroxilaminas pueden prepararse en primer lugar, según J. Antibiotics, 2000, 1072, con N-hidroxiftalimida y condiciones de reacción de Mitsunobu en presencia de los alcoholes R4-OH o por alquilación de N-hidroxiftalimida en presencia de compuestos R4-X activados (X puede ser halógeno, tal como Cl, Br, I, o ésteres sulfonato activados tales como mesilato, tosilato, triflato, etc.). Cuando R4 tiene la estructura C(Rx)(Ry)Z - siendo Rx y Ry distintos de
40 hidrógeno -o es un radical alquilo terciario, la N-hidroxiftalimida se puede tratar sencillamente con una cantidad estequiométrica de BF3.Et2O y el correspondiente alcohol R4-OH (Tetrahedron Lett., 2005, 6667). Las hidroxilaminas finales se pueden preparar en presencia de hidrazina o de metilhidrazina. Para obtener directamente hidroxilaminas sustituidas en O y desprotegidas también se puede usar la tecnología de oxaziridina desarrollada por Ellman (J. Org. Chem. 1999, 6528) (esquema 8).
Esquema 8
5 Los alcoholes R4-OH o los compuestos R4-X pueden adquirirse en el comercio o pueden prepararse tal como se describe en las siguientes secciones B-3-Ia) hasta B-3-Ie).
B-3-Ia) En este esquema se indica como ejemplo un primer método, donde R4 es C(Rx)(Ry)Z y Z = CH2N(OH)COR’, en el cual se usan los α-halógeno-alcoholes 1069 o 1071 y N-Boc-O-(p-metoxibencil)hidroxilamina. Los α-halógeno
10 alcoholes 1071 se pueden preparar a partir de derivados epoxídicos 1070 susceptibles de abrirse en condiciones ácidas (Eur. J. Org. Chem. 2004, 2557). Los α-halógeno-alcoholes 1069 se pueden obtener por reducción quiral de las correspondientes α-halógeno-cetonas (Tetrahedron:Asymmetry 2005, 3955).
Esquema B-3-Ia
En el esquema anterior B-3-Ia los epóxidos meso-1070 se pueden preparar a partir de una cetona con dos radicales idénticos Rx = Ry = R, usando yoduro de trimetilsulfonio y base. Para los epóxidos (R)-1070 y (S)-1070 la síntesis 20 puede partir de una cetona con dos radicales diferentes Rx ≠ Ry, mediante una reacción formadora de epóxidos asimétricos tal como la epoxidación catalítica desarrollada por Aggarwal (Accounts of Chemical Research, 2004, 37,
p. 611 y sigtes.). La trasformación de 1069 y 1071 en 1072 es análoga al procedimiento de Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 1996, 6(17), 2077 y sigtes. En la conversión de 1072 a 1073 puede usarse otra vez la tecnología de oxaziridina desarrollada por Ellman (J. Org. Chem. 1999, 6528) para obtener la hidroxilamina.
25 B-3-Ib) En este esquema se indica un segundo método, especialmente adecuado para hidroxilaminas, en el cual R4 es C(Rx)(Ry)COOH. Estas hidroxilaminas se pueden obtener a partir de los respectivos alcoholes R4-OH bajo las condiciones de la reacción de Mitsunobu y en presencia de N-hidroxiftalimida. A su vez el material de partida R4-OH se pueden obtener de una cetona adecuadamente sustituida con Rx, Ry, tal como se muestra en la parte superior del esquema B-3-Ib. A esta cetona se le añade cianuro de trimetilsililo, con o sin catalizador quiral, para obtener una cianhidrina 1074 protegida con sililo. Las condiciones de uso del catalizador quiral de tiourea, cuyo posible empleo se indica en el esquema B-3-Ib, han sido descritas en J. Am. Chem. Soc. 2005, 8964. La cianhidrina protegida se reduce luego con LiAlH4 al correspondiente aldehído 1075 y después se esterifica a 1076. Como alternativa a la
5 reacción de Mitsunobu con R4-OH, el grupo hidroxilo de la N-hidroxiftalimida también se puede alquilar en presencia de compuestos R4-X activados (X puede ser halógeno, tal como Cl, Br, I, o ésteres sulfonato activados tales como mesilato, tosilato, triflato, etc., que pueden obtenerse fácilmente a partir del respectivo R4-OH). Las hidroxilaminas deseadas se pueden preparar en presencia de hidrazina o de metilhidrazina, tal como se indica en la parte inferior del esquema B-3-Ib, siguiendo el procedimiento descrito en J. Antibiotics, 2000, 1071.
Esquema B-3-Ib
15 B-3-Ic) Otra variante de la preparación de hidroxilaminas en que R4 es C(Rx)(Ry)COOH puede partir de los epóxidos 1070 representados en el anterior esquema B-3-Ia. Estos epóxidos se pueden abrir, como es usual, con una base acuosa, para formar un diol vecinal cuyo grupo hidroxilo primario se convierte luego en el aldehído y después en el éster, tal como indica en el anterior esquema B-3-Ib la transformación de 1075 a 1076.
20 B-3-Id) Para aquellas hidroxilaminas en las que el radical Z de R4 es
donde Re y Rd son ORg (con Rg seleccionado preferentemente entre hidrógeno, alquilo o bencilo opcionalmente
25 sustituido, tanto para Re como para Rd), Rd es preferiblemente hidrógeno, alquilo, amino, monoalquilamino, o bencilo opcionalmente sustituido, alcoxicarbonilo u ORg (donde Rg es como Re y Rd), y donde Rx = Ry = H, puede adoptarse el siguiente esquema B-3-Id:
Esquema B-3-Id
5 Este sistema cumple con el procedimiento de síntesis descrito en la patente EP-A-0 251 299. El ácido kójico usado como material de partida está disponible en el comercio. Para la transformación del ácido kójico protegido con sililo a 1077 los reactivos H2N-Rd son aminas, en las cuales Rd es hidrógeno, alquilo o bencilo opcionalmente sustituido; son hidrazinas cuando Rd es amino o monoalquilamino; son carbamatos cuando Rd es alcoxicarbonilo; y cuando Rd es ORg, estos reactivos son hidroxilaminas. Para la transformación de 1078 a 1079 los reactivos Rg-X son haluros
10 de hidrógeno, de alquilo o de bencilo, en que X es preferiblemente Br o I. Estos reactivos son conocidos o fáciles de preparar a partir de los correspondientes alcoholes Rg-OH. En el esquema anterior, en vez de trimetilsililo también se podrían emplear otros grupos protectores, como por ejemplo bencilo, difenilo o tritilo, tal como está publicado en
J. Antibiotics 1990, 1450.
15 B-3-Ie) Para aquellas hidroxilaminas en las que el radical Z de R4 es
donde Re y Rd son ORg (con Rg seleccionado preferentemente entre hidrógeno, alquilo o bencilo opcionalmente
20 sustituido, tanto para Re como para Rd), Rf es preferiblemente alcoxicarbonilo o alquilaminocarbonilo y, cuando Rx = Ry = H, puede adoptarse el siguiente esquema de síntesis B-3-Ie:
Esquema B-3-Ie
5 La síntesis parte de ácido kójico y está basada en la conocida química descrita en Biorg Med Chem Lett 2004, 3257;
J. Med Chem 2002, 633; Bioorg Med. Chem. 2001 563 y J. Antibiotics 1990 1454. En el esquema anterior el grupo protector difenilmetano en 1082 puede eliminarse a posteriori, si se desea; el grupo hidroxilo libre puede hacerse reaccionar con un haluro R-X apropiado, en el que R es alquilo o bencilo opcionalmente sustituido. Estas últimas etapas no están representadas en el esquema anterior.
10 B-3-If) Para aquellas hidroxilaminas en las que el radical Z de R4 es
15 donde Re y Rd son ORg (con Rg seleccionado preferentemente entre hidrógeno, alquilo o bencilo opcionalmente sustituido, tanto para Re como para Rd), Rf es preferiblemente alquilo y, cuando Rx = Ry = H, lo cual es ventajoso partiendo de ácido kójico, y con el empleo de un grupo protector adaptado, se pueden preparar otros ejemplos de derivados de piridona según el siguiente esquema B-3-If:
Esquema B-3-If
5 La parte superior del esquema B-3-If se basa en la posibilidad de efectuar una reacción de Wittig (J. Med. Chem 2004, 6349) con el aldehído obtenido tras la oxidación de Swern. El producto 1083 resultante se puede someter a
hidrogenolisis en presencia de Pd/C, de manera análoga a la preparación del compuesto 10’j en J. Med. Chem 2004,
6349. El compuesto 1084 resultante puede tratarse luego del modo ya indicado en el anterior esquema 8, a fin de obtener las hidroxilaminas 1085 deseadas. En la parte inferior del esquema B-3-If se representa la preparación de 10 hidroxilaminas con alquilo lineal o ramificado como Rf. En esta parte del esquema R’ y R” están preferiblemente escogidos entre alquilo (en particular metilo y etilo) e hidrógeno, con mayor preferencia R’ o R” es hidrógeno o lo son ambos R’ y R”. Una reestructuración térmica de los productos 1086, obtenible por alquilación del grupo 4-hidroxilo del ácido kójico con bromuros de alquilo adecuadamente sustituidos en R’, R” (J. Am. Chem. Soc. 1956, 2816), da las piridonas 1087 sustituidas en la posición 6, las cuales pueden convertirse nuevamente del modo usual en las
15 hidroxilaminas 1089. En las hidroxilaminas 1085 y 1089 anteriormente formadas el grupo difenilmetano se puede eliminar a posteriori y, si se desea, el grupo hidroxilo libre se puede hacer reaccionar con un haluro R-X apropiado, en el cual R es alquilo o bencilo opcionalmente sustituido. Estas últimas etapas no están representadas en el esquema anterior.
20 B-3-Ig) Para aquellas hidroxilaminas en las que el radical Z de R4 es donde Re es ORg (con Rg seleccionado preferiblemente entre hidrógeno, alquilo o bencilo opcionalmente sustituido) y Rd se elige preferiblemente entre hidrógeno, alquilo, amino, monoalquilamino, bencilo opcionalmente sustituido o alcoxicarbonilo; y cuando Rx = Ry = H se puede emplear una síntesis análoga al siguiente esquema B-3-Ig. Los detalles de las síntesis de la parte superior de este esquema pueden encontrarse en J Med. Chem. 2004, 6349.
Esquema B-3-Ig
10 En las hidroxilaminas 1090 obtenidas en el esquema anterior B-3-Ig el grupo difenilmetano se puede eliminar a posteriori y, si se desea, el grupo hidroxilo libre se puede hacer reaccionar con un haluro R-X apropiado, en el cual R es alquilo o bencilo opcionalmente sustituido. Estas últimas etapas no están representadas en el esquema anterior.
B-3-II) Para aquellas hidroxilaminas en las que Z es 15
se puede usar el siguiente esquema B-3-II. En este esquema la naftiridin-hidroxilamina se puede obtener a partir del 4-hidroxi-1,5-naftiridin-3-carboxilato de etilo, comercialmente disponible, después de proteger el grupo hidroxilo con 20 difenilo y reducir el grupo éster. Una reacción de Mitsunobu en presencia de N-hidroxiftalimida y la desprotección con hidrazina produce el compuesto 1093 deseado.
Esquema B-3-II
donde Ri es como se define en la reivindicación 3. Estos anillos de 5 miembros sustituidos son conocidos como bioisósteros (Curr. Med. Chem. 2004, 11, 945) del grupo ácido carboxílico. Una hidroxilamina de este tipo preferida especialmente, la tetrazol-metilhidroxilamina 1094, se puede obtener a partir de clorometiltetrazol del comercio con N-hidroxiftalimida, según el método descrito en J. Antibiotics 2000, 1071 (esquema B-3-IIIa siguiente).
Esquema B-3-IIIa
Los análogos de isoxazol (J. Heterocyclic Chem. 1997, 345, J. Med. Chem. 1996, 183) o isotiazoles (J. Med. Chem. 1998, 930) también son conocidos como bioisósteros del grupo ácido carboxílico y se pueden preparar de modo similar al señalado en el siguiente esquema B-3-IIIb, basado en la siguiente literatura (J. Chem. Soc., Perkin 1 1993,
15 2153; Synthesis 1996, 1177, Acta Chem. Scand. 1990, 96.
Esquema B-3-IIIb
20 En este esquema no se representa la eliminación del grupo protector bencilo de los isoxazoles e isotiazoles 1095 resultantes que contienen hidroxilamina.
Tras la formación del derivado cetoácido A3 se puede realizar la condensación con hidroxilamina sustituida en el O
25 (preparada o comercialmente disponible, como la O-metilhidroxilamina), para obtener los compuestos de la fórmula general A. La condensación de las hidroxilaminas R4-ONH2 con los derivados cetoácidos A3 para obtener los compuestos A puede seguir el procedimiento descrito en J. Antibiotics 2000, 1071 y en WO-A-02/22613.
B-4) Como alternativa a la preparación de los compuestos A primero se pueden oxidar los ésteres A1 para producir 30 los compuestos A2, tal como se indica en el esquema 6; después éstos se hacen reaccionar con hidroxilamina y se desprotege el O para dar el intermedio C, el cual se puede acoplar a la azetidinona B. Los sustituyentes R4 pueden introducirse por alquilación. Esta vía alternativa está representada en el siguiente esquema 9:
Esquema 9
Los compuestos de formula II de la reivindicación 1 son conocidos por la referencia a la literatura arriba citada o se pueden preparar de modo análogo a ella o según lo descrito en el siguiente esquema 10. 10 El compuesto intermedio (J. Med. Chem. 1998, 3961 y EP-A-0 508 234) da acceso a los compuestos de formula IIA
o IIB empleando las distintas vías de síntesis indicadas en el esquema 10.
Esquema 10
Para preparar los derivados de carboximetil-piridinio de fórmula IIA hay dos posibles vías de síntesis (esquema 11): Primera vía: se puede sulfonar el compuesto F, preparado a partir del compuesto D en presencia de bromoacetil bromuro según los procedimientos descritos en J. Med. Chem. 1998, 3961 y en la patente EP-A-0 508 234 (J. Org. Chem. 1982, 5160). Los derivados de piridina condensados a temperatura ambiente con dimetilformamida pueden adquirirse en el comercio o sintetizarse según procedimientos conocidos de la literatura. Segunda vía: primero se puede hidrogenar el compuesto D en presencia de BOC2O para obtener el intermedio G (Tetrahedron Lett. 1988, 2983). Después, la sulfonación del compuesto G seguida de la eliminación del grupo protector BOC produce el compuesto H (J. Med. Chem. 1998, 3961 y J. Org. Chem. 1982, 5160).
En esta fase se pueden introducir los derivados de carboximetil-piridinio (preparados por analogía con los métodos descritos en Synthesis 2000, 1733 o J. Chem. Soc, Perkin Trans. I 1977, 1692) para generar los compuestos IIA.
Esquema 11
10 Los compuestos de formula IIB pueden obtenerse a partir del compuesto H y derivados de succinimidilo según el siguiente esquema 12:
Esquema 12
El compuesto H se puede preparar tal como se ha descrito antes en el esquema 11. Después los derivados de succinimidilo se pueden sintetizar e introducir según los procedimientos descritos en J. Med. Chem. 1998, 3961.
20 La sal sódica del compuesto de fórmula I y II de la reivindicación 1 se puede preparar por los métodos descritos en WO-A-02/22613, US-B-6,566,355, J. Med. Chem. 1998, 3961 o en J. Antibiotics, 1985, 346.
En las descripciones anteriores los reactantes se hacen reaccionar junto con un disolvente adecuado a temperaturas altas o bajas, durante un tiempo suficiente para completar la reacción. Las condiciones de reacción dependerán de 25 la naturaleza y de la reactividad de los reactantes. Cuando en una reacción se emplea una base, esta se selecciona
p.ej. entre trietilamina, tributilamina, trioctilamina, piridina, 4-dimetilaminopiridina, diisopropilamina, 1,5-diazabiciclo[4,3,0]non-5-eno, 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno, carbonato sódico, bicarbonato sódico, carbonato potásico, bicarbonato potásico o carbonato de cesio.
La desprotección de grupos funcionales se puede realizar por hidrogenación o hidrólisis con ácidos apropiados, tales como el clorhídrico, fórmico, trifluoroacético, acético o p-toluensulfónico, y en disolventes como metanol, etanol, propanol, acetato de etilo, acetonitrilo, cloruro de metileno o cloruro de etileno. La hidrogenación suele llevarse a cabo en presencia de un catalizador metálico tal como Pd, Pt o Rh bajo presión normal hasta elevada.
Los disolventes utilizables en la reacción se eligen, basándose en los reactantes empleados, entre benceno, tolueno, acetonitrilo, tetrahidrofurano, etanol, metanol, cloroformo, acetato de etilo, cloruro de metileno, dimetilformamida, dimetilsulfóxido, hexametilfosfotriamida o similares. También pueden usarse mezclas de disolventes.
Las temperaturas de reacción oscilan en general entre -70ºC y 150ºC. La relación molar preferida de los reactantes es de 1:1 hasta 1:5. El tiempo de reacción varía de 0,5 hasta 72 horas en función de los reactantes.
Los productos conforme a la presente invención se pueden administrar en forma de composiciones farmacéuticas que contengan la combinación de un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente compatible del mismo, con una base y uno o más inhibidores de β-lactamasa de fórmula II de la reivindicación 1; como alternativa también se pueden administrar por separado, simultánea o secuencialmente respecto a los inhibidores de β-lactamasa, en cuyo caso la combinación conforme a la presente invención se puede presentar como un conjunto de partes. Los artículos con estas combinaciones farmacéuticas también son objeto de la presente invención.
Las combinaciones de compuestos de fórmula I y fórmula II de la reivindicación 1 son activas frente a múltiples organismos bacterianos. Son activas contra bacterias aeróbicas Gram-negativas, incluyendo las enterobacteriáceas, como por ejemplo Escherichia coli, Enterobacter cloacae, Enterobacter aerogenes, Citrobacter freundii, Klebsiella pneumoniae, Klebsiella oxytoca, Proteus vulgaris, Providencia rettgeri; Pseudomonas, por ejemplo P. aeruginosa; Acinetobacter, por ejemplo A. baumannii; Burkholderia, por ejemplo B. cepacea; Stenotrophomonas, por ejemplo S. maltophilia.
FORMULACIONES
Las composiciones farmacéuticas y los artículos (kits de partes) según la presente invención se administran por cualquier vía, preferentemente en forma de una composición farmacéutica o kit de partes de composición individual adaptada a la vía. La dosis y la vía de administración deben establecerse según la vulnerabilidad de los organismos causantes, la gravedad y el lugar de la infección y el estado del paciente. Los tipos preferidos de composiciones farmacéuticas se administran, por ejemplo, por vía intravenosa o por inyección intramuscular.
Las formulaciones para administración parenteral se pueden suministrar en forma de soluciones o suspensiones acuosas isotónicas estériles, inyectables. Estas soluciones o suspensiones se pueden preparar a partir de polvos, granulados o liofilizados estériles. Los compuestos se pueden disolver en agua esterilizada o en varios tampones estériles que pueden contener cloruro sódico, polietilenglicol, polipropilenglicol, etanol, sacarosa, glucosa, arginina, lisina o ácido láctico. Las composiciones secas pueden contener desde 0,1% hasta 99% en peso, preferiblemente 10% - 60% en peso, de cada ingrediente activo. Si las composiciones contienen dosis unitarias, cada unidad lleva preferiblemente desde 50 mg hasta 4 g de cada sustancia activa.
La proporción de antibiótico de β-lactama (compuestos de la fórmula I o sus sales farmacéuticamente compatibles con una base) e inhibidores de β-lactamasa (compuestos de fórmula II de la reivindicación 1 o sales de los mismos farmacéuticamente compatibles con una base) también puede variar dentro de amplios límites y se ajustará a las necesidades individuales de cada caso particular. En general debería ser apropiada una relación comprendida entre 1 parte de antibiótico de fórmula general I a 5 partes de cualquier inhibidor de β-lactamasa de fórmula general II de la reivindicación 1 y 20 partes de antibiótico de fórmula general I a 1 parte de cualquier inhibidor de β-lactamasa de fórmula general II de la reivindicación 1.
La dosis del compuesto de fórmula I y de sus sales farmacéuticamente compatibles con bases puede variar dentro de amplios límites y se ajustará en cada caso particular a las exigencias individuales y al agente patógeno productor de β-lactamasa que debe controlarse. En general debería ser apropiada una dosis de aproximadamente 0,1 a 2 g de antibiótico, administrada una hasta cuatro veces durante 24 horas.
La presente invención se ilustra más a fondo mediante los siguientes ejemplos no limitativos.
Ejemplo comparativo 1
Ácido (3S,4S)-3-{(2Z)-2-(2-amino(1,3-tiazol-4-il))-3-[(5-hidroxi-1-metil-4-oxo(2-hidropiridil))metoxi]-3-azaprop-2enoílamino}-4-metil-2-oxoazetidinsulfónico (6)
Preparación de 5-(difenilmetoxi)-2-(hidroximetil)-1-metilhidropiridin-4-ona
Se agitó 5-(difenilmetoxi)-2-(hidroximetil)piran-4-ona (J. Antibiotics 1990, 189) (5,0 g, 16,22 mmoles) y metilamina (80,6 g, 1,04 moles) a temperatura ambiente por la noche en presencia de metanol (1 ml). El precipitado observado se separó por filtración y el licor madre se extrajo 3 veces con acetato de etilo. Se secaron las fases orgánicas y se evaporó el disolvente. La cantidad total de producto recogido fue de 2,1 g.
RMN-H1 (DMSO-d6) d: 3,49 (s, 3H), 4,29 (s, 2H), 6,22 (s, 1H), 6,74 (s, 1H), 7,20 - 7,60 (m, 11H).
Preparación de 2-{[5-(difenilmetoxi)-1-metil-4-oxo-2-hidropiridil]metoxi}benzo[c]azolin-1,3-diona
En THF (10,0 ml) con trifenilfosfina (0,470 g, 1,79 mmoles) y N-hidroxiftalimida (0,293 g, 1,79 mmoles) se introdujo 5(difenilmetoxi)-2-(hidroximetil)-1-metilhidropiridin-4-ona (0,240 g, 0,75 mmoles). Después de enfriar la solución a 0ºC se agregó azodicarboxilato de dietilo (0,312 g, 1,79 mmoles) gota a gota y se agitó 30 minutos a esta temperatura. La solución se calentó luego hasta temperatura ambiente y se agitó durante la noche. Se observó una suspensión, que se separó por filtración y se lavó para obtener 210 mg del compuesto deseado.
RMN-H1 (DMSO-d6) d: 3,78 (s, 3H), 5,08 (s, 2H), 6,29 (s, 1H), 6,74 (s, 1H), 7,20 - 7,50 (m, 10H), 7,69 (s, 1H), 7,80 - 7,90 (m, 4H).
Preparación de 2-[(aminooxi)metil]-5-(difenilmetoxi)-1-metilhidropiridin-4-ona
Se añadió hidrato de hidrazina (0,023 ml, 0,47 mmoles) a etanol (10 ml) que ya contenía 2-{[5-(difenilmetoxi)-1-metil4-oxo-2-hidropiridil]metoxi}benzo[c]azolin-1,3-diona (0,200 g, 0,43 mmoles). La disolución resultante se calentó a reflujo durante 2 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente se recogió el precipitado y se evaporó el etanol. El residuo resultante se trituró en acetato de etilo para obtener 130 mg del compuesto esperado.
RMN-H1 (DMSO-d6) d: 3,51 (s, 3H), 4,43 (s, 2H), 6,21 (s, 1H), 6,29 (br s, 2H), 6,74 (s, 1H), 7,20 - 7,50 (m, 10H), 7,56 (s, 1H).
Preparación de ácido (2Z)-3-{[5-(difenilmetoxi)-1-metil-4-oxo-2-hidropiridil]metoxi}-2-{2-[(trifenillmetil)amino](1,3tiazol-4-il)}-3-azaprop-2-enoico
Se agitó durante 12 horas a temperatura ambiente 2-[(aminooxi)metil]-5-(difenilmetoxi)-1-metilhidropiridin-4-ona (0,076 g, 0,23 mmoles) y ácido 2-oxo-2-{2-[(trifenilmetil)amino](1,3-tiazol-4-il)}acético (0,085 g, 0,21 mmoles) en una mezcla de etanol (5 ml)/cloroformo (3 ml). Se evaporaron los disolventes y se añadió acetato de etilo al residuo. La suspensión resultante se separó por filtración para obtener 77 mg del compuesto deseado.
RMN-H1 (DMSO-d6) d: 3,49 (s, 3H), 5,00 (s, 2H), 6,24 (s, 1H), 6,72 (s, 2H), 6,83 (s, 1H), 7,15 - 7,50 (m, 25H), 7,57 (s, 1H), 8,85 (s, 1H).
Preparación de ácido (3S,4S)-3-((2Z)-3-{[5-(difenilmetoxi)-1-metil-4-oxo-2-hidropiridil]metoxi}-2-{2-[(trifenillmetil)amino](1,3-tiazol-4-il)}-3-azaprop-2-enoílamino)-4-metil-2-oxoazetidinsulfónico
Se agitó 3 horas a la temperatura ambiente ácido (2Z)-3-{[5-(difenilmetoxi)-1-metil-4-oxo-2-hidropiridil]metoxi}-2-{2[(trifenillmetil)amino](1,3-tiazol-4-il)}-3-azaprop-2-enoico (0,380 g, 0,52 mmoles), diciclohexilcarbodiimida (0,160 g, 0,78 mmoles) y 1-hidroxi-7-azabenzotriazol (0,106 g, 0,78 mmoles). Luego se agregó ácido (3S,4S)-3-amino-4-metil2-oxoazetidinsulfónico (0,103 g, 1,04 mmoles) y una cantidad catalítica de trietilamina a la disolución anterior y se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. El disolvente se evaporó al vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía de columna (gel de sílice, eluyente: diclorometano y metanol, 95/5, v/v). Se obtuvieron 100 mg del compuesto deseado.
RMN-H1 (DMSO-d6) d: 1,35 (d, 3H, J = 6,0 Hz), 3,55 - 3,60 (m, 1H) 3,83 (s, 3H), 4,34 (dd, 1H, J = 2,5, 7,7 Hz), 5,21 (s, 2H), 6,75 (m, 1H), 6,77 (s, 1H), 7,00 (s br, 1H), 7,15 -7,60 (m, 26H), 8,39 (s br, 1H) 8,83 (s, 1H), 9,33 (d, 1H, J = 7,7 Hz).
Ácido (3S,4S)-3-{(2Z)-2-(2-amino(1,3-tiazol-4-il))-3-[(5-hidroxi-1-metil-4-oxo(2-hidropiridil))metoxi]-3-azaprop-2-enoílamino}-4-metil-2-oxoazetidinsulfónico (6)
Se disolvió ácido (3S,4S)-3-((2Z)-3-{[5-(difenilmetoxi)-1-metil-4-oxo-2-hidropiridil]metoxi}-2-{2-[(trifenillmetil)-amino](1,3-tiazol-4-il)}-3-azaprop-2-enoílamino)-4-metil-2-oxoazetidinsulfónico (0,076 g, 0,08 mmoles) en diclorometano (3 ml). Se agregó trietilsilano (0,021 ml, 0,25 mmoles) a -10ºC, se añadió gota a gota ácido trifluoroacético (0,327 ml, 4,25 mmoles) y se agitó 1 h a la misma temperatura. La solución reaccionó a temperatura ambiente durante 2 horas. Luego se evaporó el diclorometano al vacío y el residuo se purificó por HPLC preparativa para obtener 35 mg del compuesto deseado.
Ejemplo comparativo 3
Ácido (3S,4S)-3-{(2Z)-2-(4-aminopirimidin-2-il)-3-[(1,5-dihidroxi-4-oxo(2-hidropiridil))metoxi]-3-azaprop-2enoílamino}-4-metil-2-oxoazetidinsulfónico (21)
El compuesto del epígrafe se preparó siguiendo el esquema 8. El ácido (2Z)-3-{[1,5-bis(difenilmetoxi)-4-oxo(2hidropiridil)]metoxi}-2-{4-[(trifenilmetil)amino]pirimidin-2-il}-3-azaprop-2-enoico se preparó según los procedimientos descritos en J. Antibiotics, 1984, 546 y el ácido (3S,4S)-3-amino-4-metil-2-oxoazetidinsulfónico se preparó según los procedimientos descritos en J. Org. Chem. 1980, 410.
Las etapas finales de acoplamiento y desprotección se llevaron a cabo de manera similar al método descrito para el ejemplo comparativo 1.
Ejemplo comparativo 8
Ácido (3S,4S)-3-{2-(2-amino(1,3-tiazol-4-il))-3-[(5-hidroxi-1-metoxi-4-oxo(2-hidropiridil))metoxi]-3-azaprop-2enoílamino}-4-metil-2-oxoazetidinsulfónico (5)
El compuesto del epígrafe se preparó siguiendo el esquema 1.
El derivado alcohólico 5-(difenilmetoxi)-2-(hidroximetil)-1-metoxihidropiridin-4-ona se obtuvo por el procedimiento siguiente:
5-(Difenilmetoxi)-2-(hidroximetil)-1-metoxihidropiridin-4-ona
A una disolución de DMF (20 ml) a 0ºC que contenía 5-(difenilmetoxi)-1-hidroxi-2--(hidroximetil)hidropiridin-4-ona (J. Antibiotics 1990, 1450) (2,0 g, 6,19 mmoles) se le añadió primero terc-butóxido potásico (0,971 g, 8,66 mmoles) y luego yodometano (4,23 g, 29,80 mmoles). La mezcla resultante se agitó durante 30 minutos a 0ºC y después 2 h a temperatura ambiente. Luego se agregó acetato de etilo (20 ml) y agua (50 ml). El precipitado observado se separó por filtración y se lavó con más acetato de etilo. La cantidad total de producto recogido fue de 1,4 g.
RMN-H1 (DMSO-d6) d: 3,87 (s, 3H), 4,38 (d, 2H, J = 5,8 Hz), 5,55 (t, 1H, J = 5,8 Hz) 6,13 (s, 1H), 6,69 (s, 1H), 7,20 7,50 (m, 10H), 7,88 (s, 1H).
El compuesto de fórmula A ácido (2Z)-3-{[5-(difenilmetoxi)-1-metoxi-4-oxo(2-hidropiridil)]metoxi}-2-{2-[(trifenilmetil)amino](1,3-tiazol-4-il)}-3-azaprop-2-enoico se preparó según los procedimientos descritos en el ejemplo comparativo 1 y el ácido (3S,4S)-3-amino-4-metil-2-oxoazetidinsulfónico según los procedimientos descritos en J. Org. Chem. 1980, 410.
Las etapas finales de acoplamiento y desprotección se llevaron a cabo de manera similar al método descrito para el ejemplo comparativo 1.
Ejemplo comparativo 9
Ácido (3S,4S)-3-{(2Z)-2-(2-amino(1,3-tiazol-4-il))-3-[(1-hidroxi-5-metoxi-4-oxo(2-hidropiridil))metoxi]-3-azaprop2-enoílamino}-4-metil-2-oxoazetidinsulfónico (7)
El compuesto del epígrafe se preparó siguiendo el esquema 1.
La 2-(hidroximetil)-5-metoxipiran-4-ona se preparó a partir del ácido kójico, según el procedimiento descrito en J.Org. Chem. 1950, 221.
Después se preparó el compuesto de fórmula A ácido (2Z)-3-{[1-(difenilmetoxi)-5-metoxi-4-oxo(2-hidropiridil)]metoxi}2-{2-[(trifenilmetil)amino](1,3-tiazol-4-il)}-3-azaprop-2-enoico según los procedimientos descritos en el ejemplo 1 y el ácido (3S,4S)-3-amino-4-metil-2-oxoazetidinsulfónico se preparó según los procedimientos descritos en J. Org. Chem. 1980, 410.
Las etapas finales de acoplamiento y desprotección se llevaron a cabo de manera similar al método descrito para el ejemplo comparativo 1.
Ejemplo comparativo 10
Ácido (3S,4S)-3-{(2Z)-2-(2-amino(1,3-tiazol-4-il))-3-[2-(hidroxiacetilamino)etoxi]-3-azaprop-2-enoílamino}-4metil-2-oxoazetidinsulfónico (10) El compuesto del epígrafe se preparó siguiendo el esquema 1.
El compuesto de la fórmula A ácido (2Z)-3-(2-{N-[(4-metoxifenil)metoxi]acetilamino}etoxi)-2-{2-[(trifenilmetil)amino](1,3-tiazol-4-il)}-3-azaprop-2-enoico se preparó según los procedimientos descritos en Bioorg. Med. Cem. Lett. 1996, 2077 y el ácido (3S,4S)-3-amino-4-metil-2-oxoazetidinsulfónico según los procedimientos descritos en J. Org. Cem. 1980, 410.
Las etapas finales de acoplamiento y desprotección se llevaron a cabo de manera similar al método descrito para el ejemplo comparativo 1.
Ejemplo comparativo 11
Ácido (3S,4S)-3-{2-(2-amino(1,3-tiazol-4-il))-3-[(1-amino-5-hidroxi-4-oxo(2-hidropiridil))metoxi]-3-azaprop-2enoílamino}-4-metil-2-oxoazetidinsulfónico (11)
El compuesto del epígrafe se preparó siguiendo el esquema 1.
La 1-[(1E)-2-(4-nitrofenil)-1-azavinil]-5-(difenilmetoxi)-2-(hidroximetil)hidropiridin-4-ona se preparó a partir del ácido kójico según los procedimientos descritos en Helv. Cim. Acta 1960, 461.
El compuesto de fórmula A ácido 3-({1-[(1E)-2-(4-nitrofenil)-1-azavinil]-5-(difenilmetoxi)-4-oxo(2-hidropiridil)}metoxi)(2Z)-2-{2-[(trifenilmetil)amino](1,3-tiazol-4-il)}-3-azaprop-2-enoico se preparó según los procedimientos descritos en el ejemplo comparativo 1 y el ácido (3S,4S)-3-amino-4-metil-2-oxoazetidinsulfónico según los métodos descritos en
J. Org. Cem. 1980, 410.
Las etapas finales de acoplamiento y desprotección se llevaron a cabo de manera similar al método descrito para el ejemplo comparativo 1.
Ejemplo comparativo 12
El compuesto de fórmula A ácido (2Z)-3-{[1,5-bis(difenilmetoxi)-4-oxo(2-hidropiridil)]metoxi}-2-{5-cloro-2-[(trifenilmetil) amino](1,3-tiazol-4-il)}-3-azaprop-2-enoico se preparó según los procedimientos descritos en J. Antibiotics, 1990, 1450 y WO-A-02/22613, empleando ácido 2-{5-cloro-2-[(trifenilmetil)amino](1,3-tiazol-4-il)}-2-oxoacético (obtenido a partir de ácido 2-oxo-2-{2-[(trifenilmetil)amino](1,3-tiazol-4-il)}acético (DE2710902A1), más una etapa de cloración según los procedimientos descritos en EP-A-0 055 465) y 2-[(aminooxi)metil]-5-(difenilmetoxi)-1-metilhidropiridin-4ona (descrita en el ejemplo comparativo 1).
Ejemplo comparativo 13
El compuesto de fórmula A ácido (2Z)-3-{[1,5-bis(difenilmetoxi)-4-oxo(2-hidropiridil)]metoxi}-2-{5-[(trifenilmetil)amino](1,2,4-tiadiazol-3-il)}-3-azaprop-2-enoico se preparó según los procedimientos descritos en el ejemplo comparativo 1, a partir del ácido 2-oxo-2-{5-[(trifenilmetil)amino](1,2,4-tiadiazol-3-il)}acético (EP-A-0 333 154 y GB-A-2102423). El compuesto 8 se preparó análogamente a los procedimientos descritos en WO-A-02/22613. El correspondiente derivado de hidroxilamina (NH2-O-R4) se preparó análogamente a los procedimientos descritos en J. Med. Cem. 2004, 6349. El compuesto 9 se preparó análogamente a los procedimientos descritos en WO-A-02/22613. El correspondiente anillo de azetidinona de fórmula B se preparó análogamente a los procedimientos descritos en J. Am. Cem. Soc. 1980, 7076 y J. Org. Cem. 1982, 5160. El compuesto 13 se preparó análogamente a los procedimientos descritos en WO-A-02/22613. El correspondiente anillo de azetidinona de fórmula B se preparó análogamente a los métodos descritos en J. Antibiotics 1986, 76. El compuesto 14 se preparó análogamente a los procedimientos descritos en WO-A-02/22613. El correspondiente anillo de azetidinona de fórmula B se preparó análogamente a los procedimientos descritos en DE-A-3229439. El compuesto 15 se preparó análogamente a los procedimientos descritos en WO-A-02/22613. El correspondiente heterociclo del derivado de ácido carboxílico de fórmula A se preparó análogamente a los procedimientos descritos en Russ. J. Org. Cem. 1995, 240 y J. Antibiotics 1983 1020. El compuesto 16 se preparó análogamente a los procedimientos descritos en WO-A-02/22613. El correspondiente heterociclo del derivado de ácido carboxílico de fórmula A se preparó análogamente a los procedimientos descritos en Z. Cem 1975, 233 y J. Antibiotics 1983, 1020. El compuesto 17 se preparó análogamente a los procedimientos descritos en WO-A-02/22613. El correspondiente heterociclo del derivado de ácido carboxílico de fórmula A se preparó análogamente a los procedimientos descritos en US-A-4,394,504 y J. Antibiotics 1983, 1020. Los compuestos 18 y 19 se prepararon análogamente a los métodos descritos en WO-A-02/22613. Los respectivos heterociclos de los derivados de ácido carboxílico de fórmula A se prepararon análogamente a los procedimientos descritos en J. Am. Cem. Soc. 1959, 2452, WO-A-95/33724 y J. Antibiotics 1983, 1020, utilizando respectivamente metilhidrazina e hidrazina como material de partida. El compuesto 20 se preparó análogamente a los procedimientos descritos en WO-A-02/22613. El correspondiente heterociclo del derivado de ácido carboxílico de fórmula A se preparó análogamente a los procedimientos descritos
en US-A-4,394,504, pero empleando 2-amino-6-picolina como material de partida. El compuesto 27 se preparó análogamente a los procedimientos descritos en WO-A-02/22613. El correspondiente derivado de hidroxilamina (NH2-O-R4) se preparó siguiendo el esquema de síntesis B-3-II. El compuesto 38 se preparó análogamente a los procedimientos descritos en el ejemplo 6 y, después de reducir el
5 grupo N-hidroxilo a NH (J. Am. Cem. Soc. 1980, 7076), la sulfonación final se efectuó análogamente al ejemplo comparativo 3, para obtener el compuesto de fórmula B. Para preparar el compuesto de fórmula A se emplearon los procedimientos del ejemplo comparativo 12. El compuesto 39 se preparó análogamente a los procedimientos descritos en el ejemplo 6 y, después de reducir el grupo N-hidroxilo a NH (J. Am. Cem. Soc. 1980, 7076), la sulfonación final se efectuó análogamente al ejemplo
10 comparativo 3, para obtener el compuesto de fórmula B. El compuesto 40 se preparó análogamente a los procedimientos descritos en el ejemplo 6 y, después de reducir el grupo N-hidroxilo a NH (J. Am. Cem. Soc. 1980, 7076), la sulfonación final se efectuó análogamente al ejemplo comparativo 3, para obtener el compuesto de fórmula B. Para preparar el compuesto de fórmula A se emplearon los procedimientos del ejemplo comparativo 13.
15 En la siguiente tabla X se presentan los datos analíticos de los compuestos de fórmula (I) preparados:
Tabla X
Nº de compuesto (nº de ejemplo)
RMN-H1 (DMSO-d6) δ en ppm Masa m/z:
5 (8)
1,41 (d, 3H, J = 6,0 Hz), 3,70 (m, 1H), 3,5-6 (banda ancha para OH y NH2), 4,20 (s, 3H), 4,43 (dd, 1H, J = 2,56-7,6 Hz), 5,32 (s, 2H), 6,85 (s, 1H), 6,98 (s, 1H), 8,52 (s, 1H), 9,46 (d, 1H, J = 7,6 Hz)
6 (1)
1,41 (d, 3H, J = 6,0 Hz), 3,62 (s, 3H), 3,67 (m, 1H) 4,43 (dd, 1H, J = 2,5, 7,7 Hz), 5,06 (s, 2H), 6,26 (s, 1H), 6,75 (s, 1H), 7,23 (s br, 2H), 7,45 (s, 1H), 9,40 (d, 1H, J = 7,7 Hz)
7 (9)
1,42 (d, 3H, J = 6,1 Hz), 3,71 (qd, 1H, J = 2,4 y 6,1 Hz), 4,47 (dd, 1H, J = 2,4 y 7,8 Hz), 5,32 (s, 2H), 6,87 (s, 1H), 7,09 (s, 1H), 7,2-7,5 (banda ancha para NH2), 8,50 (s, 1H), 9,53 (d, 1H, J = 7,8 Hz)
9
3,33 (m, 1H), 3,67 (m, 1H), 4,98 (m, 1H), 5,28 (s, 2H), 6,85 (s, 1H), 6,99 (s, 1H), 7,16 (banda ancha para NH2), 8,09 (s, 1H), 9,46 (d, 1H, J = 7,8 Hz)
10 (10)
1,42 (d, 3H, J = 6,1 Hz), 1,99 (s, 3H), 3,67 (m, 1H), 3,79 (m, 2H), 4,23 (m, 2H), 4,43 (m, 1H), 6,86 (s, 1H), 9,15 (m, 1H), 9,93 (s ancha, 1H)
11 (11)
1,42 (d, 3H, J = 6,2 Hz), 3,74 (m, 1H), 4,48 (m, 1H), 5,41 (s, 2H), 6,94 (s, 1H), 7,20 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 9,59 (d, 1H, J = 7,7 Hz)
13
1,61 (d, 3H, J = 6,2 Hz), 4,43 (m, 1H), 4,87 (m, 1H), 5,30 (s, 2H), 6,89 (s, 1H), 6,99 (s, 1H), 7,27 (br, s, 2H), 8,11 (s, 1H), 9,57 (d, 1H, J = 7,7 Hz)
14
518 (M+1)
15
1,41 (d, 3H, J = 6,2 Hz), 3,65 (m, 1H), 4,44 (m, 1H), 5,34 (s, 2H), 7,06 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 9,47 (d, 1H, J = 7,7 Hz)
16
1,41 (d, 3H, J = 6,2 Hz), 3,62 (m, 1H), 4,44 (m, 1H), 5,27 (s, 2H), 6,76 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 8,10 (ancha s, 2H), 9,64 (d, 1H, J = 7,7 Hz)
17
1,42 (d, 3H, J = 6,2 Hz), 3,10 (m, 1H), 4,47 (m, 1H), 5,31 (s, 2H), 6,10 (s, 1H), 8,86 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 9,72 (d, 1H, J = 7,7 Hz)
18
1,42 (d, 3H, J = 6,2 Hz), 3,51 (m, 3H), 3,65 (m, 1H), 4,42 (m, 1H), 5,17 (s, 2H), 5,47 (s, 1H), 6,10 (s, 1H), 6,85 (s, 1H), 7,20 (br, s, 2H), 7,95 (s, 1H), 9,28 (d, 1H, J = 7,7 Hz)
19
1,38 (d, 3H, J = 6,2 Hz), 3,68 (m, 1H), 4,39 (m, 1H), 5,17 (s, 1H), 5,31 (s, 2H), 6,78 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 9,24 (d, 1H, J = 7,7Hz)
20
1,43 (d, 3H, J = 6,2 Hz), 3,73 (m, 1H), 4,48 (m, 1H), 5,38 (s, 2H), 6,72 (d, 1H, J = 5,7 Hz), 6,83 (d, 1H, J = 5,7 Hz), 6,98 (s, 1H), 7,62 (t, 1H, J = 5,7 Hz), 8,04 (s, 1H), 9,54 (d, 1H, J = 7,7 Hz)
21 (3)
1,43 (d, 3H), 3,67 (m, 1H),4,45 (m, 1H), 5,47 (s, 2H), 6,56 (s, 1H), 7,05 (s, 1H), 8,10 - 8,20 (m, 3H), 9,50 (d, 1H, J = 7,7 Hz)
27
1,38 (m, 3H), 3,72 (m, 1H), 4,44 (m, 1H), 5,12 (s, 2H), 6,81 (s, 1H), 7,00 (s, 1H), 7,27 (br, s, 2H), 8,08 (s, 1H), 9,59 (d, 1H, J = 7,7 Hz)
28
488 (M+1)
38
1,24 (s, 3H), 1,46 (s, 3H), 4,58 (d, 1H, J = 7,7 Hz), 5,17 (s, 2H), 6,87 (s, 1H), 7,42 (br, s, 2H), 7,86 (s, 1H), 9,45 (d, 1H, J = 7,7 Hz),
39
1,25 (d, 3H), 1,49 (d, 3H), 4,64 (d, 1H, J = 7,7 Hz), 5,25 (s, 2H), 6,83 (s, 1H), 7,04 (s, 1H), 7,31 (br, s, 2H), 8,12 (s, 1H), 9,47 (d, 1H, J = 7,7 Hz)
40
1,25 (s, 3H), 1,48 (s, 3H), 4,61 (d, 1H, J = 7,7 Hz), 5,35 (s, 2H), 7,04 (s, 1H), 8,10 - 8,15 (m, 3H), 9,46 (d, 1H, J = 7,7 Hz)
Ejemplo 14 (1S,5R)-2-[2-(3-carbamoíl-6-metilpiridinio)acetil]-7-oxo-2,6-diazabiciclo[3.2.0]heptano-6-sulfonato, sal interna
(111) El compuesto del epígrafe se preparó siguiendo el esquema 11. a) Preparación de bromuro de 5-carbamoíl-1-carboximetil-2-metilpiridinio Se agitó a temperatura ambiente durante 6 días una solución de 6-metil nicotinamida (400 mg, 2,94 mmoles, 1,0 eq)
y ácido bromoacético (408 mg, 2,94 mmoles, 1,0 eq) en DMF (10 ml). La mezcla reactiva se controló por LCMS. Después se evaporó el disolvente y el producto crudo se purificó por HPLC preparativa, para obtener 136 mg del compuesto esperado.
RMN-H1 (DMSO-d6) δ (ppm): 2,80 (s, 3H); 5,66 (s, 2H); 8,13 (s, 1H); 8,24 (d, J = 8,3, 1H); 8,53 (s, 1H); 8,92 (dd, J = 1,8 y 8,3, 1H); 9,47 (s, 1H) b) (1S,5R)-2-[2-(3-carbamoíl-6-metilpiridinio)acetil]-7-oxo-2,6-diazabiciclo[3.2.0]heptano-6-sulfonato, sal interna
(111)
A la temperatura ambiente se añadió bromuro de 5-carbamoíl-1-carboximetil-2-metil-piridinio (91 mg, 0,47 mmoles, 1,0 eq) a una solución agitada de ácido (1S,5R)-7-oxo-2,6-diazabiciclo[3.2.0]heptano-6-sulfónico (J. Med. Cem. 1998, 3961) (90 mg, 0,47 mmoles, 1,0 eq) en DMSO (4 ml), seguido de 1-hidroxibenzotriazol (69 mg, 0,52 mmoles, 1,1 eq), diciclohexilcarbodiimida (106 mg, 0,52 mmoles, 1,1 eq) y diisopropiletilamina (96 µl, 0,56 mmoles, 1,2 eq). Después de agitar a temperatura ambiente durante la noche se filtró la mezcla reactiva. Se evaporó el licor madre y el producto crudo se disolvió en CH2Cl2 (4 ml) y se filtró. El sólido resultante se purificó por HPLC preparativa, para obtener 46 mg del compuesto esperado.
RMN-H1 (DMSO-d6) δ (ppm): 1,82 (m, 1H); 2,42 (m, 1H) ; 2,73 (d, J = 5,3, 3H); 3,25 y 3,55 (2m, 1H); 4,05 (m, 1H); 4,40 y 4,62 (2t, J = 4,7, 1H); 5,19 y 5,31 (2d, J = 4,3, 1H); 5,55-6,05 (parte AB de un sistema ABX, siendo la parte X 2H en el espectro de N15); 8,12 (d, J = 7,0, 1H); 8,22 (d, J = 8,3, 1H); 8,53 (d, J = 10,0, 1H); 8,89 (dd, J = 1,8 y 8,3, 1H); 9,36 (dd, J = 1,8 y 10,0, 1H).
Ejemplo 19
(1S,5R)-7-oxo-2-(2-(2-5,6,7,8-tetrahidroisoquinolinio)acetil)-2,6-diazabiciclo[3.2.0]heptano-6-sulfonato, sal interna (106)
El compuesto del epígrafe se preparó siguiendo el esquema 11 y análogamente al ejemplo 14, empleando ácido (1S,5R)-7-oxo-2,6-diazabiciclo[3.2.0]heptano-6-sulfónico (compuesto H) y 5,6,7,8-tetrahidroisoquinolina disponible comercialmente como materiales de partida.
Espectro +ESI-MS: m/z: 365 [M]+.
Ejemplo 23 (1S,5R)-2-{2-[4-(dimetilamino)piridinio]acetil}-7-oxo-2,6-diazabiciclo[3.2.0]heptano-6-sulfonato, sal interna
(112)
El compuesto del epígrafe se preparó siguiendo el esquema 11 y análogamente al ejemplo 14, empleando ácido (1S,5R)-7-oxo-2,6-diazabiciclo[3.2.0]heptano-6-sulfónico (compuesto H) y 4-(dimetilamino)piridina comercialmente disponible como materiales de partida.
RMN-H1 (DMSO-d6): 1,22 (s, 3H); 1,26 (s, 3H); 1,74 (m, 1H); 2,38 (m, 1H); 3,20-3,50 (m, 1H); 3,98 y 4,08 (2dd, J = 8,6 y 11,2, 1H); 4,38 y 4,48 (2t, J = 4,7, 1H); 5,00-5,45 (m, 3H); 7,02 y 7,07 (2d, J = 7,9, 2H); 8,11 y 8,16 (2d, J = 7,9, 2H).
Ejemplo 24
2-(2-{3-[N-((3S)pirrolidin-3-il)carbamoíl]piridinio}acetil)(1S,5R)-7-oxo-2,6-diazabiciclo[3.2.0]heptane-6sulfonate, sal interna (122) Preparación de (1S,5R)-2-(2-bromoacetil)-7-oxo-2,6-diazabiciclo[3.2.0]heptano-6-sulfonato sódico Una solución de complejo trióxido de azufre.DMF (4,92 g, 32,10 mmoles, 1,5 eq) en DMF (10 ml) se añadió a 0ºC a
una solución agitada de (5S,1R)-4-(2-bromoacetil)-4,7-diazabiciclo[3.2.0]heptan-6-ona (compuesto F, 5,25 g, 21,40 mmoles, 1,0 eq) en DMF (110 ml). Después de 5 horas de agitación a 0ºC se concentró la mezcla reactiva. El aceite restante se disolvió en una mínima cantidad de H2O y el pH se ajustó a 6 con solución saturada de NaHCO3. Luego se concentró la mezcla a presión reducida, para obtener 8,3 g del (1S,5R)-2-(2-bromoacetil)-7-oxo-2,6-diazabiciclo[3.2.0]heptano-6-sulfonato sódico esperado, en forma de un aceite marrón.
Preparación de (3S)-3-(3-piridilcarbonil-amino)pirrolidincarboxilato de terc-butilo
Se añadió a temperatura ambiente clorhidrato de cloruro de nicotinoílo (286 mg, 1,61 mmoles, 1,0 eq) a una solución agitada de (S)-3-amino-1-N-BOC-pirrolidina (300 mg, 1,61 mmoles, 1,0 eq) en CH2Cl2 (9 ml), seguido de trietilamina (337 µl, 2,42 mmoles, 1,5 eq). Después de agitar a temperatura ambiente por la noche, se extrajo la mezcla reactiva y la capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se evaporó, para obtener 457 mg del compuesto esperado.
Preparación de 2-{2-[3-(N-{(3S)-1-[(terc-butil)oxicarbonil]pirrolidin-3-il}carbamoíl)piridinio]acetil}(1S,5R)-7-oxo-2,6diazabiciclo[3.2.0]heptano-6-sulfonato, sal interna
Se agitó a la temperatura ambiente una solución de ácido (1S,5R)-2-(2-bromoacetil)-7-oxo-2,6-diazabiciclo[3.2.0]heptane-6-sulfónico (200 mg, 0,64 mmoles, 1,0 eq) y (3S)-3-(3-piridilcarbonil-amino)pirrolidincarboxilato de terc-butilo (149 mg, 0,51 mmoles, 0,8 eq) en DMF (2 ml) durante 3 días. La reacción se controló por LCMS. Luego se evaporó la DMF para obtener 330 mg del producto crudo esperado, el cual se usó directamente en la siguiente etapa.
Preparación de 2-(2-{3-[N-((3S)pirrolidin-3-il)carbamoíl]piridinio}acetil)-(1S,5R)-7-oxo-2,6-diazabiciclo[3.2.0]heptano6-sulfonato, sal interna (122)
Se enfrió a 0ºC una solución de 2-{2-[3-(N-{(3S)-1-[(terc-butil)oxicarbonil]pirrolidin-3-il}carbamoíl)piridinio]acetil}(1S,5R)-7-oxo-2,6-diazabiciclo[3.2.0]heptano-6-sulfonato, sal interna, en DMF (4 ml), antes de agregarle ácido trifluoroacético (729 µL, 9,45 mmoles, 15,0 eq). Tras agitar a temperatura ambiente por la noche, se concentró la mezcla reactiva y el producto crudo se purificó por HPLC preparativa, para obtener 37 mg del compuesto esperado.
RMN-H1 (DMSO-d6): 1,80 (m, 1H); 2,05 (m, 1H); 2,23 (m, 1H); 2,40 (m, 1H); 3,33 (m, 5H); 4,01 y 4,10 (2m, 1H); 4,13 y 4,61 (2t, J = 4,7, 1H); 4,56 (m, 1H); 5,18 y 5,30 (2d, J = 4,1, 1H) ; 5,60-6,05 (parte AB de un sistema ABX, siendo la parte X 2H en el espectro de N15); 8,35 (m, 1H); 9,07 (m, 3H); 9,38 (m, 1H); 9,44 (s, 1H).
Ejemplo comparativo 25
(1S,5R)-2-[2-(3-carbamoílpiridinio)acetil]-7-oxo-2,6-diazabiciclo[3.2.0]heptano-6-sulfonato, sal interna (102)
El compuesto del epígrafe se preparó siguiendo el esquema 11 y análogamente al ejemplo 24, empleando (5S,1R)4-(2-bromoacetil)-4,7-diazabiciclo[3.2.0]heptan-6-ona (compuesto F) previamente sulfonada (J. Org. Cem. 1982, 5160) y nicotinamida comercialmente disponible como materiales de partida.
RMN-H1 (DMSO-d6): 1,78 (m, 1H); 2,40 (m, 1H); 3,23 y 3,50 (2m, 1H); 4,03 y 4,13 (2dd, J = 8,6 y 11,0, 1H); 4,42 y 4,63 (2t, J = 4,7, 1H); 5,20 y 5,32 (2d, J = 4,3, 1H); 5,55-6,05 (parte AB de un sistema ABX, siendo la parte X 2H en el espectro de N15); 8,18 (d, J = 3,7, 1H) ; 8,33 (q, J = 6,2 y 7,9, 1H); 8,57 y 8,62 (2s, 1H); 9,02-9,12 (m, 2H); 9,42 (d, J = 6,5, 1H).
Ejemplo 26
(1S,5R)-2-[2-(3,4-dicarbamoílpiridinio)acetil]-7-oxo-2,6-diazabiciclo[3.2.0]heptano-6-sulfonato, sal interna
(110)
El compuesto del epígrafe se preparó siguiendo el esquema 11 y análogamente al ejemplo 24, empleando (5S,1R)4-(2-bromoacetil)-4,7-diazabiciclo[3.2.0]heptan-6-ona (compuesto F) previamente sulfonada (J. Org. Cem. 1982, 5160) y 3,4-piridin-dicarboxamida comercialmente disponible como materiales de partida.
RMN-H1 (DMSO-d6): 1,74 (m, 1H); 2,40 (m, 1H); 3,25 y 3,49 (2m, 1H); 4,03 y 4,11 (2m, 1H); 4,41 y 4,62 (2t, J = 4,7, 1H); 5,22 y 5,29 (2d, J = 4,3, 1H); 5,55-6,00 (parte AB de un sistema ABX, siendo la parte X 2H en el espectro de N15) ; 8,04 (m, 1H); 8,14 (d, J = 10,8, 1H); 8,24 (m, 2H); 8,45 (d, J = 9,1, 1H); 9,10 (m, 1H); 9,24 (2s, 1H).
Ejemplo 27
(1S,5R)-2-{2-[4-(isopropil)piridinio]acetil}-7-oxo-2,6-diazabiciclo[3.2.0]heptano-6-sulfonato, sal interna (113)
El compuesto del epígrafe se preparó siguiendo el esquema 11 y análogamente al ejemplo 24, empleando (5S,1R)4-(2-bromoacetil)-4,7-diazabiciclo[3.2.0]heptan-6-ona (compuesto F) previamente sulfonada (J. Org. Cem. 1982, 5160) y 4-isopropil piridina comercialmente disponible como materiales de partida.
RMN-H1 (DMSO-d6): 1,28 y 1,30 (2d, J = 2,3, 6H); 1,77 (m, 1H); 2,42 (m, 1H); 3,10-3,55 (m, 2H); 4,00 y 4,10 (2m, 1H); 4,40 y 4,60 (2t, J = 4,7, 1H); 5,19 y 5,29 (2d, J = 4,2, 1H); 5,45-5,90 (parte AB de un sistema ABX, siendo la parte X 2H en el espectro de N15); 8,11 (m, 2H); 8,81 (d, J = 6,7, 1H); 8,87 (d, J = 7,1, 1H).
Ejemplo 28
(1S,5R)-2-{2-[3-(metoxicarbonil)-5-metilpiridinio]acetil}-7-oxo-2,6-diazabiciclo[3.2.0]heptano-6-sulfonato, sal interna (114)
El compuesto del epígrafe se preparó siguiendo el esquema 11 y análogamente al ejemplo 24, empleando (5S,1R)4-(2-bromoacetil)-4,7-diazabiciclo[3.2.0]heptan-6-ona (compuesto F) previamente sulfonada (J. Org. Cem. 1982, 5160) y 5-metilnicotinato de metilo comercialmente disponible como materiales de partida.
RMN-H1 (DMSO-d6): 1,77 (m, 1H); 2,41 (m, 1H); 2,58 (d, J = 5,9, 3H); 3,24 y 3,49 (2m, 1H); 3,98 (d, J = 2,5, 3H); 4,02 y 4,12 (2m, 1H); 4,41 y 4,61 (2t, J = 4,7, 1H); 5,20 y 5,29 (2d, J = 4,3, 1H); 5,55-6,00 (parte AB de un sistema ABX, siendo la parte X 2H en el espectro de N15); 8,95 (m, 1H); 9,06 y 9,15 (2s, 1H); 9,41 y 9,45 (2s, 1H).
Ejemplo 29
(1S,5R)-2-{2-[3-(metoxicarbonil)-2-metilpiridinio]acetil}-7-oxo-2,6-diazabiciclo[3.2.0]heptano-6-sulfonato, sal interna (115)
El compuesto del epígrafe se preparó siguiendo el esquema 11 y análogamente al ejemplo 24, empleando (5S,1R)4-(2-bromoacetil)-4,7-diazabiciclo[3.2.0]heptan-6-ona (compuesto F) previamente sulfonada (J. Org. Cem. 1982, 5160) y 2-metilnicotinato de metilo comercialmente disponible como materiales de partida.
RMN-H1 (DMSO-d6): 1,82 (m, 1H) ; 2,40 (m, 1H) ; 2,81 (d, J = 2,8, 3H); 3,29 y 3,57 (2m, 1H); 3,96 (s, 3H); 4,06 (m, 1H); 4,40 y 4,62 (2t, J = 4,8, 1H); 5,20 y 5,34 (2d, J = 4,3, 1H); 5,65-6,05 (parte AB de un sistema ABX, siendo la parte X 2H en el espectro de N15); 8,17 (m, 1H); 8,91 (m, 1H); 9,08 (m, 1H).
Ejemplo 31
(1S,5R)-7-oxo-2-[2-(4-propanoílpiridinio)acetil]-2,6-diazabiciclo[3.2.0]heptano-6-sulfonato, sal interna (117)
El compuesto del epígrafe se preparó siguiendo el esquema 11 y análogamente al ejemplo 24, empleando (5S,1R)4-(2-bromoacetil)-4,7-diazabiciclo[3.2.0]heptan-6-ona (compuesto F) previamente sulfonada (J. Org. Cem. 1982, 5160) y 4-propionilpiridina comercialmente disponible como materiales de partida.
RMN-H1 (DMSO-d6): 1,13 (dt, J = 2,5 y 7,1, 3H); 1,80 (m, 1H); 2,41 (m, 1H); 3,15-3,55 (m, 3H); 4,02 y 4,11 (2dd, J = 8,8 y 11,1, 1H); 4,41 y 4,61 (2t, J = 4,7, 1H); 5,20 y 5,29 (2d, J = 4,3, 1H); 5,60-6,05 (parte AB de un sistema ABX, siendo la parte X 2H en el espectro de N15); 8,53 y 8,56 (2d, J = 7,1, 2H); 9,11 y 9,18 (2d, J = 7,1, 2H).
Ejemplo 32
(1S,5R)-2-{2-[4-(aminotioxometil)piridinio]acetil}-7-oxo-2,6-diazabiciclo[3.2.0]heptano-6-sulfonato, sal interna
(118)
El compuesto del epígrafe se preparó siguiendo el esquema 11 y análogamente al ejemplo 24, empleando (5S,1R)4-(2-bromoacetil)-4,7-diazabiciclo[3.2.0]heptan-6-ona (compuesto F) previamente sulfonada (J. Org. Cem. 1982, 5160) y 4-piridincarbotioamida comercialmente disponible como materiales de partida.
RMN-H1 (DMSO-d6): 1,79 (m, 1H); 2,39 (m, 1H); 3,24 y 3,49 (2m, 1H); 4,00 y 4,10 (2m, 1H); 4,41 y 4,61 (2t, J = 4,7, 1H); 5,21 y 5,28 (2d, J = 4,3, 1H); 5,55-5,95 (parte AB de un sistema ABX, siendo la parte X 2H en el espectro de N15); 8,28 (dd, J = 6,8 y 10,8, 2H); 8,96 y 9,02 (2d, J = 6,8, 2H); 10,31 y 10,74 (2br, 2H); 12,7 (br, 1H).
Ejemplo 33
(1S,5R)-2-(2-{3-[(etoxicarbonil)metil]piridinio}acetil)-7-oxo-2,6-diazabiciclo[3.2.0]heptano-6-sulfonato, sal interna (119)
El compuesto del epígrafe se preparó siguiendo el esquema 11 y análogamente al ejemplo 24, empleando (5S,1R)4-(2-bromoacetil)-4,7-diazabiciclo[3.2.0]heptan-6-ona (compuesto F) previamente sulfonada (J. Org. Cem. 1982, 5160) y 3-piridilacetato de etilo comercialmente disponible como materiales de partida.
RMN-H1 (DMSO-d6): 1,22 (dt, J = 0,9 y 7,1, 3H); 1,75 (m, 1H); 2,41 (m, 1H); 3,22 y 3,49 (2m, 1H); 4,05 (m, 3H); 4,15 (dq, J = 0,9 y 7,1, 2H); 4,40 y 4,61 (2t, J = 4,6, 1H); 5,20 y 5,30 (2d, J = 4,3, 1H); 5,50-5,95 (parte AB de un sistema ABX, siendo la parte X 2H en el espectro de N15); 8,19 (m, 1H); 8,61 (m, 1H); 8,87 y 8,92 (2m, 1H); 8,89 y 8,97 (2s, 1H).
Ejemplo 34 (1S,5R)-7-oxo-2-{2-[3-(trifluorometil)piridinio]acetil}-2,6-diazabiciclo[3.2.0]heptano-6-sulfonato, sal interna
(120)
El compuesto del epígrafe se preparó siguiendo el esquema 11 y análogamente al ejemplo 24, empleando (5S,1R)4-(2-bromoacetil)-4,7-diazabiciclo[3.2.0]heptan-6-ona (compuesto F) previamente sulfonada (J. Org. Cem. 1982, 5160) y 3-(trifluorometil)piridina comercialmente disponible como materiales de partida.
RMN-H1 (DMSO-d6): 1,80 (m, 1H); 2,40 (m, 1H); 3,24 y 3,51 (2m, 1H); 4,04 y 4,12 (2m, 1H); 4,42 y 4,62 (2t, J = 4,7, 1H); 5,21 y 5,29 (2d, J = 4,1, 1H); 5,65 - 6,05 (parte AB de un sistema ABX, siendo la parte X 2H en el espectro de N15); 8,47 (m, 1H); 9,17 (m, 1H); 9,24 y 9,30 (2d, J = 6,2, 1H); 9,67 y 9,76 (2s, 1H); 12,7 (br, 1H).
Ejemplo 35
(1S,5R)-2-[2-(3,4-dimetilpiridinio)acetil]-7-oxo-2,6-diazabiciclo[3.2.0]heptano-6-sulfonato, sal interna (121)
El compuesto del epígrafe se preparó siguiendo el esquema 11 y análogamente al ejemplo 24, empleando (5S,1R)4-(2-bromoacetil)-4,7-diazabiciclo[3.2.0]heptan-6-ona (compuesto F) previamente sulfonada (J. Org. Cem. 1982, 5160) y 3,4-lutidina comercialmente disponible como materiales de partida.
RMN-H1 (DMSO-d6): 1,78 (m, 1H); 2,40 (d, J = 3,7, 3H); 2,47 (m, 1H); 2,55 (d, J = 3,6, 3H); 3,21 y 3,49 (2m, 1H); 4,06 (m, 1H); 4,40 y 4,60 (2t, J = 4,7, 1H); 5,20 y 5,28 (2d, J = 4,3, 1H); 5,40-5,85 (parte AB de un sistema ABX, siendo la parte X 2H en el espectro de N15); 7,97 (m, 1H); 8,70 (m, 2H).
Ejemplo 36
(1S,5R)-7-oxo-2-{2-[3-benzilpiridinio]acetil}-2,6-di-azabiciclo[3.2.0]heptano-6-sulfonato, sal interna (123)
El compuesto del epígrafe se preparó siguiendo el esquema 11 y análogamente al ejemplo 24, empleando (5S,1R)4-(2-bromoacetil)-4,7-diazabiciclo[3.2.0]heptan-6-ona (compuesto F) previamente sulfonada (J. Org. Cem. 1982, 5160) y 3-bencilpiridina comercialmente disponible como materiales de partida.
RMN-H1 (DMSO-d6): 1,78 (m, 1H); 2,40 (m, 1H); 3,21 y 3,41 (2m, 1H); 4,01 y 4,10 (2m, 1H); 4,21 (d, J = 7,3, 2H); 4,40 y 4,60 (2t, J = 4,7, 1H); 5,20 y 5,28 (2d, J = 4,2, 1H); 5,50-5,95 (parte AB de un sistema ABX, siendo la parte X 2H en el espectro de N15); 7,31 (m, 5H); 8,12 (m, 1H); 8,55 (t, J = 7,6, 1H); 8,80 y 8,85 (2d, J = 6,3, 1H); 8,90 y 9,00 (2s, 1H).
Ejemplo 37
(1S,5R)-7-oxo-2-[2-(3-fenilpiridinio)acetil]-2,6-di-azabiciclo[3.2.0]heptano-6-sulfonato, sal interna (124)
El compuesto del epígrafe se preparó siguiendo el esquema 11 y análogamente al ejemplo 24, empleando (5S,1R)4-(2-bromoacetil)-4,7-diazabiciclo[3.2.0]heptan-6-ona (compuesto F) previamente sulfonada (J. Org. Cem. 1982, 5160) y 3-fenil piridina comercialmente disponible como materiales de partida.
RMN-H1 (DMSO-d6): 1,80 (m, 1H); 2,40 (m, 1H); 3,23 y 3,51 (2m, 1H); 4,10 (m, 1H); 4,42 y 4,62 (2t, J = 4,7, 1H); 5,21 y 5,33 (2d, J = 4,2, 1H); 5,60-6,00 (parte AB de un sistema ABX, siendo la parte X 2H en el espectro de N15); 7,62 (m, 3H); 7,88 (m, 2H); 8,28 (m, 1H); 8,93 (2d, J = 6,3, 1H); 8,99 (m, 1H); 9,41 y 9,48 (2s, 1H).
Ejemplo 38
2-(2-{3-[N-((3R)pirrolidin-3-il)carbamoíl]piridinio}acetil)(1S,5R)-7-oxo-2,6-diazabiciclo[3.2.0]heptano-6sulfonato, sal interna (125)
El compuesto del epígrafe se preparó siguiendo el esquema 11 y análogamente al ejemplo 24, empleando (5S,1R)4-(2-bromoacetil)-4,7-diazabiciclo[3.2.0]heptan-6-ona (compuesto F) previamente sulfonada (J. Org. Cem. 1982, 5160) y clorhidrato de cloruro de nicotinoílo comercialmente disponible y (R)-3-amino-1-N-BOC-pirrolidina como materiales de partida.
+ESI-MS espectro: m/z: 423 [M]+.
Ejemplo 43
Ácido (1S,5R)-2-[N-(4-{[(2-amino-etil)amino]carbonilamino}fenil)carbamoíl]-7-oxo-2,6-diazabiciclo[3.2.0]heptano-6-sulfónico (324)
Preparación de (terc-butoxi)-N-{4-[(fluoren-9-ilmetoxi)carbonilamino]fenil}carboxamida
Se añadió trietilamina (7,36 ml, 52,82 mmoles, 1,1 eq) a 0ºC a una solución agitada de N-BOC-1,4-fenilendiamina (10,00 g, 48,02 mmoles, 1,0 eq) in C3CN (240 ml) en CH3CN (240 ml), seguido de cloruro de 9-fluorenilmetiloxicarbonilo (14,90 g, 57,62 mmoles, 1,2 eq). La mezcla resultante se dejó subir a temperatura ambiente. Tras 4 horas de agitación a temperatura ambiente, la mezcla reactiva se filtró para obtener 20,60 g del producto crudo esperado, en forma de un polvo blanco, que se usó sin purificar en la siguiente etapa.
RMN-H1 (DMSO-d6): 1,46 (s, 9H); 4,29 (t, J = 6,6, 1H); 4,44 (d, J = 6,3, 2H); 7,30-7,45 (m, 8H); 7,75 (d, J = 7,4, 2H); 7,91 (d, J = 7,4, 2H); 9,22 (br, 1H); 9,59 (br, 1H).
Preparación de N-(4-aminofenil)(fluoren-9-ilmetoxi)carboxamida
Se añadió TFA (55,30 ml, 717,76 mmoles, 15,0 eq) a 0ºC a una solución agitada de (terc-butoxi)-N-{4-[(fluoren-9-ilmetoxi)carbonilamino]fenil}carboxamida (20,60 g, 47,85 mmoles, 1,0 eq) en CH2Cl2 (900 ml). La mezcla resultante se dejó subir a temperatura ambiente. Después de agitar a temperatura ambiente por la noche, la mezcla reactiva se concentró a sequedad y el residuo se trituró en agua. Luego la mezcla se filtró para obtener 15,80 g del producto crudo esperado, en forma de un polvo blanco.
RMN-H1 (DMSO-d6): 4,30 (t, J = 6,4, 1H); 4,49 (d, J = 6,4, 2H); 7,06 (d, J = 7,7, 2H); 7,40 (m, 6H); 7,74 (d, J = 7,4, 2H); 7,91 (d, J = 7,4, 2H); 8,95 (br, 2H); 9,73 (br, 1H).
Preparación de N-{4-[(2,5-dioxoazolidiniloxi)carbonilamino]fenil}(fluoren-9-ilmetoxi)carboxamida
Se añadió carbonato de N,N’-disuccinimidilo (16,20 g, 63,26 mmoles, 1,1 eq) a temperatura ambiente a una solución agitada de N-(4-aminofenil)(fluoren-9-ilmetoxi)carboxamida (20,00 g, 60,53 mmoles, 1,0 eq) in CH3CN (1100 ml). Después de agitar a temperatura ambiente durante la noche, la mezcla reactiva se filtró para obtener 28,50 g del producto crudo esperado, en forma de un polvo blanco.
RMN-H1 (DMSO-d6): 2,83 (br, 4H); 4,31 (t, J = 6,4, 1H) ; 4,48 (m, 2H); 7,20-7,50 (m, 8H); 7,5 (d, J = 7,4, 2H); 7,91 (d, J = 7,4, 2H); 9,72 (br, 1H) ; 10,67 (br, 1H).
Preparación de N-{4-[({2-[(terc-butoxi)carbonilamino]etil}amino)carbonilamino]fenil}(fluoren-9-ilmetoxi)carboxamida
Una solución de N-{4-[(2,5-dioxoazolidiniloxi)carbonilamino]fenil}(fluoren-9-ilmetoxi)carboxamida (16,10 g, 34,15 mmoles, 1,0 eq) en H2O/CH3CN (1/1, v/v, 360 ml) se hizo reaccionar a temperatura ambiente con NaHCO3 (2,86 g, 34,15 mmoles, 1,0 eq) y N-BOC-etilendiamina (5,47 g, 34,15 mmoles, 1,0 eq). Después de agitar durante la noche a temperatura ambiente, la mezcla reactiva se filtró para obtener 16,36 g del producto crudo esperado, en forma de un sólido blanco.
RMN-H1 (DMSO-d6): 1,37 (s, 9H); 2,98 (m, 2H); 3,11 (m, 2H); 4,29 (t, J = 6,4, 1H); 4,44 (d, J = 6,4, 2H); 6,10 (m, 1H); 6,85 (m, 1H); 7,30-7,50 (m, 8H); 7,74 (d, J = 7,4, 2H); 7,90 (d, J = 7,4, 2H); 8,40 (s, 1H); 9,53 (br, 1H).
Preparación de N-(4-aminofenil)({2-[(terc-butoxi)carbonilamino]etil}amino) carboxamida
Se añadió piperidina (9,68 ml, 97,75 mmoles, 5,0 eq) a temperatura ambiente a una solución agitada de N-{4-[({2[(terc-butoxi)carbonilamino]etil}amino)carbonilamino]fenil}(fluoren-9-ilmetoxi)carboxamida (10,10 g, 19,55 mmoles, 1,0 eq) en DMF (140 ml). Tras 2 horas de agitación a temperatura ambiente se agregó agua a la mezcla reactiva y se formó un precipitado. Se filtró la mezcla resultante y la fase líquida se concentró para obtener 6,75 g del producto esperado, en forma de un aceite de color naranja.
RMN-H1 (DMSO-d6): 1,37 (s, 9H); 2,98 (m, 2H); 3,11 (m, 2H); 4,69 (s, 2H); 6,00 (t, J = 5,5, 1H) ; 6,44 (d, J = 8,6, 2H); 6,81 (t, J = 5,3, 1H); 6,97 (d, J = 8,6, 2H); 8,00 (s, 1H).
Preparación de ({2-[(terc-butoxi)carbonilamino]etil}amino)-N-{4-[(2,5-dioxoazolidiniloxi)carbonilamino]fenil}carboxamida
Se añadió carbonato de N,N’-disuccinimidilo (5,49 g, 21,44 mmoles, 1,1 eq) a temperatura ambiente a una solución agitada de N-(4-aminofenil)({2-[(terc-butoxi)carbonilamino]etil}amino)carboxamida (6,75 g, 19,49 mmoles, 1,0 eq) en CH3CN (350 ml). Después de agitar por la noche a temperatura ambiente, la mezcla reactiva se filtró para obtener 9,70 g del producto crudo esperado, en forma de un sólido marrón claro.
RMN-H1 (DMSO-d6): 1,37 (s, 9H); 2,82 (br, 4H); 2,99 (m, 2H); 3,11 (m, 2H); 6,12 (t, J = 5,2, 1H); 6,85 (t, J = 5,5, 1H); 7,27 (d, J = 8,9, 2H); 7,36 (d, J = 8,9, 2H); 7,95 (s, 1H) ; 8,53 (s, 1H).
Preparación de [(2-aminoetil)amino]-N-{4-[(2,5-di-oxoazolidiniloxi) carbonilamino]fenil}carboxamida
Se añadió TFA (11,59 ml, 150,54 mmoles, 5,0 eq) a temperatura ambiente a una suspensión agitada de ({2-[(tercbutoxi)carbonilamino]etil}amino)-N-{4-[(2,5-dioxoazolidiniloxi)carbonilamino]fenil}carboxamida (13.8 g, 30,11 mmoles, 1,0 eq) en CH2Cl2 (165 ml). Después de agitar por la noche a temperatura ambiente, se evaporó el disolvente y el producto crudo se trituró con Et2O para obtener 14,2 g del producto crudo esperado, en forma de un sólido beige y como sal del ácido trifluoroacético.
RMN-H1 (DMSO-d6): 2,82 (br, 4H); 2,88 (m, 2H); 3,30 (m, 2H); 6,51 (t, J = 5,6, 1H); 7,30 (d, J = 8,9, 2H); 7,40 (d, J = 8,9, 2H); 7,77 (br, 3H); 8,85 (s, 1H); 10,61 (s, 1H).
Preparación de ácido (1S,SR)-2-[N-(4-{[(2-aminoetil)amino]carbonilamino}fenil)carbamoíl]-7-oxo-2,6-diazabiciclo[3.2.0]heptano-6-sulfónico (324)
Se disolvió ácido (1S,5R)-7-oxo-2,6-diazabiciclo[3.2.0]heptano-6-sulfónico (compuesto H, 2,0 g, 10,41 mmoles, 1,0 eq) en H2O (12,5 ml). Luego se añadió a la solución CH3CN (100 ml) a temperatura ambiente, seguido de NaHCO3 (1,57 g, 18,73 mmoles, 1,8 eq) y [(2-aminoetil)amino]-N-{4-[(2,5-dioxoazolidiniloxi)carbonilamino]fenil}carboxamida (6,89 g, 14,57 mmoles, 1,4 eq). Después de agitar durante la noche a temperatura ambiente, la mezcla reactiva se filtró para obtener 3,27 g del ácido (1S,SR)-2-[N-(4-{[(2-aminoetil)amino]carbonilamino}fenil)carbamoíl]-7-oxo-2,6diazabiciclo[3.2.0]heptano-6-sulfónico esperado, en forma de un sólido blanco.
RMN-H1 (DMSO-d6): 1,65 (m, 1H); 2,30 (dd, J = 5,8 y 13,5, 1H); 2,90 (m, 2H); 3,18 (m, 1H); 3,30 (m, 2H); 3,98 (m, 1H); 4,41 (t, J = 4,7, 1H); 5,22 (d, J = 4,3, 1H); 6,23 (t, J = 5,7, 1H) ; 7,28 (d, J = 8,2, 2H); 7,33 (d, J = 8,2, 2H); 7,65 (br, 3H); 8,38 (s, 1H); 8,53 (s, 1H).
Ejemplo 48
(1S,5R)-2-[N-(4-{N-[2-(dimetilamino)etil]carbamoíl}fenil)carbamoíl]-7-oxo-2,6-diazabiciclo[3.2.0]heptano-6sulfonato sódico (310)
El compuesto del epígrafe se preparó siguiendo el esquema 12 y análogamente al ejemplo 43, empleando ácido (1S,5R)-7-oxo-2,6-diazabiciclo[3.2.0]heptano-6-sulfónico (compuesto H) y ácido 4-aminobenzoico comercialmente disponible y 2-(dimetilamino)etilamina, como materiales de partida.
+ESI-MS espectro: m/z: 425 [M+H].
Ejemplo 54
Ácido (1S,5R)-2-{N-[4-({[2-(2-aminoetoxi)etil]amino}carbonilamino)fenil] carbamoíl}-7-oxo-2,6-diazabiciclo[3.2.0]heptano-6-sulfónico (323)
El compuesto del epígrafe se preparó siguiendo el esquema 12 y análogamente al ejemplo 43, empleando ácido (1S,5R)-7-oxo-2,6-diazabiciclo[3.2.0]heptano-6-sulfónico (compuesto H) y 1,4-bencendiamina comercialmente disponible y 2,2-oxidietilamina dihidrocloruro (Eur. J. Org. Cem. 2002, 3004), como materiales de partida.
RMN-H1 (DMSO-d6): 1,65 (m, 1H); 2,30 (dd, J = 5,8 y 13,5, 1H); 2,99 (m, 2H); 3,16 (m, 1H); 3,29 (m, 2H); 3,49 (t, J = 5,7, 2H); 3,60 (t, J = 5,2, 2H); 3,95 (m, 1H); 4,39 (t, J = 4,7, 1H); 5,20 (d, J = 4,3, 1H); 6,13 (t, J = 5,7, 1H); 7,24 (d, J = 8,2, 2H); 7,31 (d, J = 8,2, 2H); 7,73 (br, 3H); 8,35 (s, 1H); 8,37 (s, 1H).
Ejemplo 55
Ácido (1S,5R)-7-oxo-2-(N-{4-[(4-piperidilamino)carbonilamino]fenil}carbamoíl)-2,6-diazabiciclo[3.2.0]heptano6-sulfónico (325)
El compuesto del epígrafe se preparó siguiendo el esquema 12 y análogamente al ejemplo 43, empleando ácido (1S,5R)-7-oxo-2,6-diazabiciclo[3.2.0]heptano-6-sulfónico (compuesto H) y 1,4-bencendiamina comercialmente disponible y 1-BOC-4-amino-piperidina hidrocloruro, como materiales de partida.
RMN-H1 (DMSO-d6): 1,52 (m, 2H); 1,68 (m, 1H); 1,98 (m, 2H); 2,31 (dd, J = 6,0 y 13,6, 1H); 3,00 (m, 2H); 3,17 (m, 1H); 3,23 (m, 3H); 3,72 (m, 1H); 3,97 (dd, J = 8,3 y 11,0, 1H); 4,40 (t, J = 4,8, 1H); 5,21 1 (d, J = 4,2, 1H); 6,28 (d, J = 7,5, 1H) ; 7,23 (d, J = 9,2, 2H); 7,32 (d, J = 9,2, 2H) ; 8,12 (s, 1H); 8,28 (br, 1H); 8,38 (s, 1H).
Ejemplo 60
Ácido (1S,5R)-2-[N-(4-{[(2-morfolin-4-iletil)amino]carbonilamino}fenil)carbamoíl]-7-oxo-2,6-diazabiciclo[3.2.0]heptano-6-sulfónico (330)
El compuesto del epígrafe se preparó siguiendo el esquema 12 y análogamente al ejemplo 43, empleando ácido (1S,5R)-7-oxo-2,6-diazabiciclo[3.2.0]heptano-6-sulfónico (compuesto H) y 1,4-bencendiamina comercialmente disponible y N-(2-aminoetil)morfolina, como materiales de partida.
RMN-H1 (DMSO-d6): 1,67 (m, 1H); 2,31 (dd, J = 6,1 y 13,7, 1H); 3,00-3,25 (m, 5H); 3,40-3,75 (m, 6H); 3,97 (m, 3H); 4,41 (t, J = 4,7, 1H); 5,22 (d, J = 4,2, 1H); 6,28 (br, 1H); 7,28 (d, J = 9,2, 2H); 7,33 (d, J = 9,2, 2H); 8,39 (s, 1H); 8,50 (s, 1H); 9,47 (br, 1H).
Ejemplo 61
Ácido (1S, 5R)-2-[N-(4-{[(2-{[(2-morfolin-4-iletil)amino]carbonilamino}etil)amino]carbonilamino}fenil)carbamoíl]-7-oxo-2,6-diazabiciclo[3.2.0]heptano-6-sulfónico (331)
El compuesto del epígrafe se preparó siguiendo el esquema 12 y análogamente al ejemplo 43, empleando ácido (1S,5R)-7-oxo-2,6-diazabiciclo[3.2.0]heptano-6-sulfónico (compuesto H) y 1,4-bencendiamina comercialmente disponible, N-(2-aminoetil)-morfolina y etilendiamina, como materiales de partida.
RMN-H1 (DMSO-d6): 1,66 (m, 1H); 2,31 (dd, J = 6,1 y 13,7, 1H); 3,00-3,22 (m, 11H); 3,49 (m, 2H); 3,61 (m, 2H); 3,96 (m, 3H); 4,39 (t, J = 4,7, 1H); 5,22 (d, J = 4,5, 1H); 6,11 (t, J = 5,8, 1H); 6,32 (m, 2H); 7,24 (d, J = 9,1, 2H); 7,33 (d, J = 9,1, 2H); 8,38 (d, J = 4,4, 1H); 9,53 (br, 1H).
Ejemplo 62
Ácido (1S,5R)-2-(N-{4-[N-(2-aminoetil)carbamoíl]fenil}carbamoíl)-7-oxo-2,6-diazabiciclo[3.2.0]heptano-6sulfónico (332)
El compuesto del epígrafe se preparó siguiendo el esquema 12 y análogamente al ejemplo 43, empleando ácido (1S,5R)-7-oxo-2,6-diazabiciclo[3.2.0]heptano-6-sulfónico (compuesto H) y 4-aminobenzamida comercialmente disponible y 2-bromo-etanamina, como materiales de partida.
RMN-H1 (DMSO-d6): 1,69 (m, 1H) ; 2,33 (dd, J = 5,8 y 13,7, 1H); 2,97 (m, 2H); 3,22 (m, 1H); 3,48 (m, 2H); 4,01 (dd, J = 8,2 y 11,0, 1H); 4,43 (t, J = 4,7, 1H); 5,27 (d, J = 4,5, 1H); 7,61 (d, J = 9,1, 2H); 7,75 (m, 5H); 8,43 (m, 1H) ; 8,81 (s, 1H).
Ejemplo 70
Ácido 2-[N-(4-{[((3S)pirrolidin-3-il)amino]carbonilamino}fenil)carbamoíl](1S,5R)-7-oxo-2,6-diazabiciclo[3.2.0]heptano-6-sulfónico (339).
El compuesto del epígrafe se preparó siguiendo el esquema 12 y análogamente al ejemplo 43, empleando ácido (1S,5R)-7-oxo-2,6-diazabiciclo[3.2.0]heptano-6-sulfónico (compuesto H) y 1,4-bencendiamina comercialmente disponible y (S)-3-amino-1-N-BOC-pirrolidina, también comercialmente disponible, como materiales de partida. La etapa final de desprotección con ácido trifluoroacético se realizó análogamente al ejemplo comparativo 1.
RMN-H1 (DMSO-d6): 1,65 (m, 1H); 1,82 (m, 1H); 2,17 (m, 1H); 2,31 (dd, J = 5,8 y 13,6, 1H); 3,06 (dd, J = 5,1 y 11,8, 1H); 3,19 (m, 2H); 3,29 (m, 2H); 3,96 (dd, J = 8,3 y 11,1, 1H); 4,22 (m, 1H); 4,40 (t, J = 4,7, 1H); 5,22 (d, J = 4,3, 1H); 6,40 (d, J = 6,0, 1H); 7,26 (d, J = 9,2, 2H); 7,33 (d, J = 9,2, 2H); 8,37 (s, 1H); 8,41 (s, 1H); 8,70 (br, 2H).
EVALUACIÓN BIOLÓGICA
Se determinó la actividad antimicrobiana de las combinaciones frente a una selección de organismos, según los procedimientos estándar descritos por el National Committee for Clinical Laboratory Standards (National Committee for Clinical Laboratory Standards (2000). Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria That Grow Aerobically-Fifth Edition: Approved Standard M7-A5. NCCLS, Wayne, PA, USA) [Comité nacional de normas para laboratorios clínicos (2000). Métodos de dilución para determinar la sensibilidad antimicrobiana de bacterias de crecimiento aeróbico – Quinta edición: norma M7-A5 aprobada. NCCLS, Wayne, PA, USA)].
Los compuestos ensayados se disolvieron en 100% de DMSO o en caldo estéril, según su solubilidad en agua, y se diluyeron hasta la concentración final de reacción (0,06 - 32 µg/ml) en medio de crecimiento microbiano (caldo IsoSensiTest +16 µg/ml de 2,2’-bipiridilo). La concentración final de DMSO incubado con las bacterias es menor o igual a 1% en todos los casos. Para estimar las concentraciones mínimas inhibitorias (MIC) se añadieron diluciones dobles de los compuestos a los pocillos de una placa de microvaloración que contenían 106 bacteria/ml. Las placas se incubaron durante la noche a una temperatura adecuada (30ºC o 37ºC) y las densidades ópticas se evaluaron visualmente. El valor MIC se define como la menor concentración de compuesto que inhibe completamente el crecimiento visible del organismo objeto del ensayo. Se evalúan combinaciones de compuestos de fórmula I con
5 compuestos de fórmula II de la reivindicación 1; los compuestos de fórmula I se ensayan en series de dilución, tal como se ha descrito arriba, mientras que los compuestos de fórmula II de la reivindicación 1 se encuentran a una concentración constante de 4 µg/ml en cada pocillo.
En las tablas 3, 4 y 5 figura una lista de valores MIC (en mg/l) de compuestos representativos y de combinaciones
10 que incluyen estos compuestos. La tabla 3 indica los valores obtenidos de antibióticos representativos de fórmula I combinados con clavulanato, en comparación con la actividad resultante de una combinación que lleva el antibiótico de fórmula I con un compuesto de fórmula II de la reivindicación 1 y clavulanato o sulbactam. La tabla 4 muestra una lista de la actividad de compuestos representativos de fórmula I, solos o combinados con compuestos de fórmula II de la reivindicación 1 y/o clavulanato o sulbactam. La tabla 5 presenta una lista de valores MIC obtenidos para
15 compuestos representativos de fórmula II de la reivindicación 1 y clavulanato.
Si en las tres filas superiores de la tabla 3 hay una celda vacía, es porque en la combinación de esta columna no se usó ningún compuesto de la categoría de esta fila.
20 Tabla 3: actividad de antibióticos de monobactama representativos, solos y en combinaciones representativas de la presente invención
Compuesto de fórmula I
1 Aztreonam
Compuesto de fórmula II
323 323
Inhibidor de β-lactamasa suplementario
clavulanato clavulanato clavulanato clavulanato
Cepa
Concentración mínima inhibitoria (mg/l) de antibiótico para una concentración fija de inhibidor de 4 µg/ml
Enterobacter cloacae
B1102 >32 32 8 2 16 2
ATCC13047 / CRO-R
>32 >32 8 >32 >32 8
M4018
32 >32 2 >32 >32 4
MRW
>32 32 4 >32 32 2
Enterobacter aerogenes
Zayakosky >32 >32 16 >32 >32 8
B1
32 >32 4 16 >32 8
Tabla 4: actividad de combinaciones de antibióticos representativos
Antibiótico
1 1 1 1 1 1 1 1
Inhibidor de β-lactamasa de fórmula II
102 102 111 323 323 324
Inhibidor de β-lactamasa de fórmula V o VI
clavulanato clavulanato sulbactam clavulanato sulbactam clavulanato clavulanato
Cepa bacteriana
Concentración mínima inhibitoria (mg/l) de antibiótico para una concentración fija de inhibidor de 4 µg/ml
Acinetobacter baumannii J2
>32 >32 4 2 4 1 16 32
Pseudomonas aeruginosa MK1184
>32 >32 4 32 8 4 16 8
Pseudomonas aeruginosa 1973E
16 8 2 4 4 4 8 8
Enterobacter cloacae P99
>32 32 4 8 4 4 4 4
Klebsiella pneumoniae CF104
>32 0,5 1 1 <0,06 1 2 1
Serratia marcescens S6
>32 4 0,25 0,5 0,25 0,5 0,25 1
Stenotrophomonas maltophilia 1AC736
1 0,5 0,125 2 0,125 0,125 0,125 0,125
Tabla 4 (continuación)
Antibiótico de fórmula I
21 21 21 21 21 21
Inhibidor de β-lactamasa de fórmula II
102 102 323 323 324
Inhibidor de β-lactamasa de fórmula V o VI
sulbactam clavulanato sulbactam clavulanato sulbactam
Cepa bacteriana
MIC (mg/l) de antibiótico para una concentración fija de inhibidor de 4 µg/ml
Acinetobacter baumannii J2
>32 2 >32 2 8 2
Pseudomonas aeruginosa MK1184
>32 32 16 8 32 32
Pseudomonas aeruginosa 1973E
8 16 8 32 16 16
Enterobacter cloacae P99
>32 32 32 8 8 8
Klebsiella pneumoniae CF104
>32 2 <0,06 1 2 4
Serratia marcescens S6
8 16 0,5 2 2 4
Stenotrophomonas maltophilia 1AC736
8 8 2 4 2 4
Tabla 5: actividad de compuestos de fórmula general II de la reivindicación 1 en combinaciones representativas
MIC de antibiótico a concentración fija de inhibidor (4 µg/ml)
Monobactama puenteada de fórmula II
Inhibidor de βlactamasa suplementario de fórmula V o VI Antibiótico de fórmula I Acinetobacter baumannii J2 Pseudomonasaeruginosa MK1184 Pseudomonasaeruginosa 1973E Enterobacter cloacae P99 Klebsiella pneumoniae CF104 Serratia marcescensS6 Stenotrophomonas maltophilia 1AC736
1
>32 >32 16 >32 >32 1 0,5
102
clavulanato 1 4 4 2 4 1 0,25 0,125
106
clavulanato 1 >32 32 4 >32 0,25 0,25 0,125
110
clavulanato 1 2 32 4 >32 0,125 0,25 0,125
111
clavulanato 1 4 8 4 4 <0,06 0,25 0,125
112
clavulanato 1 16 >32 8 >32 ≤0,06 0,5 0,125
113
clavulanato 1 >32 >32 4 32 0,125 0,25 0,25
114
clavulanato 1 >32 16 4 32 0,125 0,25 0,125
115
clavulanato 1 >32 16 4 32 0,125 0,25 0,125
117
clavulanato 1 >32 16 4 32 0,125 0,25 0,25
118
clavulanato 1 >32 32 4 32 0,125 0,25 0,125
119
clavulanato 1 >32 32 4 >32 0,125 0,25 0,125
120
clavulanato 1 32 16 8 32 0,25 0,25 0,125
121
clavulanato 1 >32 16 4 32 0,25 0,25 0,25
122
clavulanato 1 >32 16 4 16 0,125 0,25 0,125
123
clavulanato 1 >32 32 4 32 0,125 0,25 0,125
124
clavulanato 1 >32 32 8 32 0,125 0,25 0,125
125
clavulanato 1 4 16 8 32 <0,06 0,5 0,125
305
clavulanato 1 >32 >32 4 4 4 0,25 0,25
310
clavulanato 1 >32 16 4 4 2 0,5 0,125
311
clavulanato 1 4 >32 4 8 0,5 0,25 0,125
315
clavulanato 1 4 >32 4 8 1 0,25 0,125
323
clavulanato 1 16 16 8 4 2 0,25 0,125
324
clavulanato 1 32 8 8 4 1 1 0,125
325
clavulanato 1 4 16 4 4 >32 0,25 0,125
331
clavulanato 1 >32 >32 4 4 0,5 2 0,125
332
clavulanato 1 >32 16 4 16 1 2 0,125

Claims (4)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Inhibidores de β-lactamasa de fórmula general II:
    donde
    R7 y R8 se eligen de la tabla siguiente: Número de compuesto
    (continuación)
    Número de compuesto
    (continuación)
    Número de compuesto
    o bien R7 y R8 se eligen de la tabla siguiente:
    Nº de compuesto
    (continuación)
    Nº de compuesto
  2. 2.
    Los inhibidores de la reivindicación 1, en los cuales R7 y R8 son según la tabla siguiente: Nº de compuesto
  3. 3.
    Composición farmacéutica que contiene una combinación de a) un compuesto antibióticamente activo de la siguiente fórmula I:
    donde R1 significa SO3H, CRaRa’COOH, 5-tetrazolilo, SO2NHRb o CONHRc, donde Ra y Ra’ se eligen independientemente entre hidrógeno; alquilo; alilo; bencilo, que puede ir sustituido con 1 hasta 5 sustituyentes seleccionados entre alquilo, hidroxilo, alcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino y halógeno; fenilo, que puede ir sustituido con 1 hasta 5 sustituyentes seleccionados entre alquilo, hidroxilo, alcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino y halógeno; alquilamino; dialquilamino; alcoxialquilo y un anillo heteroaromático de 5-6 miembros que puede estar sustituido con 1 hasta 4 sustituyentes seleccionados entre alquilo, hidroxilo, alcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino y halógeno; donde Rb es hidrógeno; alquilo; alcoxicarbonilo; alquilaminocarbonilo; bencilaminocarbonilo, en el cual el bencilo puede estar sustituido con 1 hasta 5 sustituyentes escogidos entre alquilo, hidroxilo, alcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino y halógeno; o fenilaminocarbonilo, en el cual el fenilo puede estar sustituido con 1 hasta 5 sustituyentes escogidos entre alquilo, hidroxilo, alcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino y halógeno; donde Rc es hidrógeno; alquilo; fenilo que puede estar sustituido con 1 hasta 5 sustituyentes escogidos entre alquilo, hidroxilo, alcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino y halógeno; bencilo puede estar sustituido con 1 hasta 5 sustituyentes escogidos entre alquilo, hidroxilo, alcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino y halógeno; alcoxicarbonilo; SO2-fenilo; SO2-NH-alquilo; o un anillo heteroaromático de 5 - 6 miembros que puede estar sustituido con 1 hasta 4 sustituyentes seleccionados entre alquilo, hidroxilo, alcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino y halógeno; R2 y R3 significan independientemente hidrógeno; alquilo; alquenilo; alquinilo; bencilo que puede ir sustituido con 1 hasta 5 sustituyentes seleccionados entre alquilo, hidroxilo, alcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino y halógeno; fenilo que puede estar sustituido con 1 hasta 5 sustituyentes seleccionados entre alquilo, hidroxilo, alcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino y halógeno; azido; halógeno; dihalógeno-metilo; trihalógeno-metilo; alcoxicarbonilo; carboxilo; sulfonilo o CH2X1, donde X1 es azido; amino; halógeno; hidroxilo; ciano; carboxilo; aminosulfonilo; alcoxicarbonilo; alcanoílamino; fenilaminocarbonilo; alquilaminocarbonilo; aminocarbonilo; carbamoíloxi; alquilaminosulfonilo; fenilaminosulfonilo, en el cual el fenilo puede estar sustituido con 1 hasta 5 sustituyentes escogidos entre alquilo, hidroxilo, alcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino y halógeno; fenilo que puede estar sustituido con 1 hasta 5 sustituyentes seleccionados entre alquilo, hidroxilo, alcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino y halógeno; o bencilo que puede estar sustituido con 1 hasta 5 sustituyentes escogidos entre alquilo, hidroxilo, alcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino y halógeno; R4 significa hidrógeno; alquilo; C(Rx)(Ry)Z, donde Rx y Ry están escogidos independientemente entre hidrógeno; alquilo; alilo; cicloalquilo (C3-C6); fenilo que puede estar sustituido con 1 hasta 5 sustituyentes seleccionados entre alquilo, hidroxilo, alcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino y halógeno; alqueno (C2-C7) y alquino (C2-C7); o Rx y Ry juntos pueden formar un puente alquileno -(CH2)n- en que n es un número entero de 2 a 6; y Z es COOH; CH2N(OH)COR’ donde R’ es hidrógeno, alquilo, alquilamino, alcoxi, bencilo que puede estar sustituido con 1 hasta 5 sustituyentes seleccionados entre alquilo, hidroxilo, alcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino y halógeno; fenilo que puede estar sustituido con 1 hasta 5 sustituyentes seleccionados entre alquilo, hidroxilo, alcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino y halógeno, o un anillo heteroaromático de 5 - 6 miembros que puede ir sustituido con 1 hasta 4 sustituyentes seleccionados entre alquilo, hidroxilo, alcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino y halógeno;
    o Z es uno de los seis grupos siguientes
    en los cuales Rd, Re y Rf están escogidos independientemente entre hidrógeno; alquilo; amino; monoalquilamino; carboxilaminoalquilo; alcoxicarbonilo, bencilo que puede estar sustituido con 1 hasta 5 sustituyentes seleccionados entre alquilo, hidroxilo, alcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino y halógeno; difenilmetilo;
    5 tritilo; y ORg donde Rg es hidrógeno; alquilo; bencilo que puede estar sustituido con 1 hasta 5 sustituyentes escogidos entre alquilo, hidroxilo, alcoxi, amino, alquilamino y halógeno; o fenilo que puede estar sustituido con 1 hasta 5 sustituyentes seleccionados entre alquilo, hidroxilo, alcoxi, amino, alquilamino y halógeno; o, cuando Re y Rf son sustituyentes vecinales, Re y Rf juntos pueden ser asimismo -O-CH=CH-CH2-,
    10 -OCH2-CH2-O-, - CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2-, -CH=CH-CH=CH- o - CH=C(OH)-C(OH)=CH-; Ri es hidrógeno; alquilo; alquilamino; alcoxi; bencilo que puede ir sustituido con 1 hasta 5 sustituyentes seleccionados entre alquilo, hidroxilo, alcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino y halógeno; fenilo que puede estar sustituido con 1 hasta 5 sustituyentes seleccionados entre alquilo e hidroxilo; o un anillo heteroaromático de 5 - 6 miembros que puede estar sustituido con 1 hasta 5 sustituyentes elegidos entre
    15 alquilo, hidroxilo, alcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino y halógeno; R5 significa hidrógeno; alquilo; halógeno-metilo; dihalógeno-metilo; trihalógeno-metilo; alcoxi; formilamino o alquilcarbonilamino; R6 significa fenilo que puede ir sustituido con 1 hasta 5 sustituyentes escogidos entre alquilo, hidroxilo, alcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino y halógeno; o un anillo heteroaromático de 5 - 6 miembros que puede ir
    20 sustituido con 1 hasta 4 sustituyentes seleccionados entre alquilo, hidroxilo, alcoxi, amino, alquilamino, carbonilamino y halógeno;
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; con un inhibidor de β-lactamasa según la reivindicación 1.
    25 4. La composición de la reivindicación 3, que contiene una de las siguientes combinaciones H), I), O) o P): H) como compuesto de fórmula I de la reivindicación 3 el compuesto (1), en que R1 es SO3H, R2 es hidrógeno, R3 es CH3, R4 es (1,5-dihidroxi-4-oxo-1H-piridin-2-il)metileno, R5 es hidrógeno y R6 es 2-amino-1,3-tiazol-4-ilo, y un inhibidor (323) de fórmula II según la reivindicación 1, en que R7 es SO3H y R8 es
    y sulbactam o ácido clavulánico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo
    o I) como compuesto de fórmula I de la reivindicación 3 el compuesto (1), en que R1 es SO3H, R2 es hidrógeno, R3 es CH3, R4 es (1,5-dihidroxi-4-oxo-1H-piridin-2-il)metileno, R5 es hidrógeno y R6 es 2-amino-1,3-tiazol-4-ilo, y un inhibidor (324) de fórmula II según la reivindicación 1, en que R7 es SO3H y R8 es
    40 y ácido clavulánico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo
    o bien O) como compuesto de fórmula I de la reivindicación 3 el compuesto (21), en que R1 es SO3H, R2 es hidrógeno, R3 es CH3, R4 es (1,5-dihidroxi-4-oxo-1H-piridin-2-il)metileno, R5 es hidrógeno y R6 es 4-aminoprimidin-2-ilo,
    45 y un inhibidor (323) de fórmula II según la reivindicación 1, en que R7 es SO3H y R8 es
    y sulbactam o ácido clavulánico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo
    o P) como compuesto de fórmula I de la reivindicación 3 el compuesto (21), en que R1 es SO3H, R2 es hidrógeno, R3 es CH3, R4 es (1,5-dihidroxi-4-oxo-1H-piridin-2-il)metileno, R5 es hidrógeno y R6 es 4-aminoprimidin-2-ilo, y
    un inhibidor (324) de fórmula II según la reivindicación 1, en que R7 es SO3H y R8 es
    5 y sulbactam.
  4. 5. Artículos que contienen un compuesto de fórmula I tal como el definido en la reivindicación 3, como agente para tratar infecciones causadas por bacterias patógenas Gram-negativas, y un inhibidor de la fórmula II según la reivindicación 1, los cuales forman una combinación para la administración simultánea, separada o sucesiva en el
    10 tratamiento de infecciones causadas por bacterias patógenas Gram-negativas.
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