BR112019012994A2 - terapia de combinação com compostos de b-lactama de amidina substituída e inibidores de b-lactamase para infecções com cepas bacterianas resistentes a antibiótico - Google Patents

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Abstract

esta invenção se refere a compostos de ß-lactama em combinação com fármacos adicionais, por exemplo, inibidores de ß-lactamase (blis), para uso no tratamento e na profilaxia de infecções causadas por bactérias resistentes.

Description

TERAPIA DE COMBINAÇÃO COM COMPOSTOS DE β-LACTAMA DE AMIDINA SUBSTITUÍDA E INIBIDORES DE β-LACTAMASE PARA INFECÇÕES COM CEPAS BACTERIANAS RESISTENTES A ANTIBIÓTICO
Campo da invenção [0001] Esta invenção se refere a compostos de β-lactama em combinação com fármacos adicionais, por exemplo, inibidores de β-lactamase (BLIs), para uso no tratamento e na profilaxia de infecções causadas por bactérias resistentes.
Antecedentes [0002] Os especialistas e oficiais de saúde pública consideram o surgimento e a difusão de bactérias resistentes a antibiótico como um dos maiores problemas de saúde pública do 21° século. Embora não seja um fenômeno novo em si, a difusão de bactérias resistentes a antibiótico alcançou uma dimensão sem precedentes. Embora os isolamentos mais resistentes continuem a surgir em ambiente hospitalar, médicos e epidemiologistas encontram números crescentes de bactérias resistentes na comunidade entre as pessoas sem contato prévio com cuidados com a saúde.
[0003] 0 número de pacientes que estão morrendo de infecções nosocomiais intratáveis continua a crescer. As opções terapêuticas são especialmente limitadas para infecções devido a patógenos Gram-negativos resistentes a múltiplos fármacos, incluindo Enterobacteriaceae e não fermentadores, uma situação que piora devido ao fato de que os encanamentos da indústria farmacêutica contêm poucos compostos com perfis de quebra de resistência promissores.
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Há uma necessidade de aumentar o número de fármacos antimicrobianos eficazes para combater as infecções causadas por bactérias que se tornaram resistentes aos medicamentos existentes [1].
[0004] Ao longo dos últimos anos, as taxas de resistência para cefalosporinas da 3a geração aumentaram de modo estável para isolamentos de E. coli e K. pneumoniae invasivos [2-4], principalmente como um resultado da disseminação rápida de β-lactamases de espectro estendido (ESBLs) mediada por plasmídeo em hospitais que também hidrolisam cefalosporinas da 4a e da 5a gerações. ESBL são variantes de β-lactamases tipo TEM e SHV que já foram prevalecentes dentre Enterobacteriaceae desde a década de 70 ou naturalmente dotadas de ESBL como as CTX-M-enzimas. Estas foram amplamente substituídas e superaram outros tipos de ESBLs, porém, β-lactamases de classe A menos frequentes também foram descritas, incluindo tipos SFO, BES, BEL, TLA, GES, PER e VEB [5]. Ademais, a resistência à cefalosporina pode ser causada por superexpressão de enzimas de AmpC. As β-lactamases de AmpC são codificadas nos genomas de várias Entero bacteriaceae e não fermentadores como espécies de Enterobacter e P. aeruginosa e mutantes com produção de AmpC desreprimido de modo estável pode ser de importância clínica [6] . Adicionalmente, os genes de ampC como blacwy também podem ser encontrados em plasmídeos.
[0005] As carbapenemas estão entre as últimas opções para tratamento de infecções severas causadas por bactérias Gram-negativas quando cefalosporinas não são mais confiáveis devido a uma alta proporção de resistência;
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3/58 portanto, a resistência a carbapenema é uma ameaça séria, visto que é direcionada a grupos de pacientes para os quais poucas, se houver, opções de tratamento alternativas estão disponíveis [7].
[0006] Na maioria dos parses europeus, a prevalência da resistência a carbapenemas em Enterobacteriaceae ainda é geralmente baixa; entretanto, a situação é diferente para alguns parses como Grécia, Itália e Romênia [4], em que a resistência em K. pneumoniae é crescente devido à difusão de carbapenemases como β-lactamases tipo KPC e também IMP, VIM, indicando sua potencial ameaça. Ademais, surtos com isolamento carbapenemase-positivo (com KPC-, VIM-, IMP- ou OXA-enzimas) de Enterobacteriaceae foram relatados mundialmente [9-11]. As infecções causadas por produtores de metalo-p-lactamase de Nova Délhi (NDM) são relativamente raras; entretanto, esses isolamentos são altamente multirresistentes [12], [0007] A coprodução de β-lactamases de diferentes grupos e famílias em uma única cepa bacteriana pode ampliar significativamente o espectro de resistência para βlactamas. As β-lactamas inovadoras com propriedades de quebra de resistência são urgentemente necessárias para tratar pacientes com infecções causadas por isolamentos que produzem múltiplas β-lactamases concomitantes.
[0008] 0 Aztreonama é a única monobactama aprovada pela
FDA usada mundialmente e um segundo análogo é comercializado exclusivamente no Japão (tigemonama). As análises sobre aztreonama estão disponíveis: W.C. Hellinger, N.S. Brewer; Carbapenems and Monobactams Imipenem, Meropenem and Aztreonam; Mayo Clin. Proc. 1999,
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4/58
74, 420-434. R. B. Sykes, D.P. Bonner; Discovery and Development of the monobactams; Rev. Infect. Dis. 1985, 7 (supl. 4), 579-593.
[0009] A tentativa de melhora a absorção celular das βlactamas com o uso de sistema de absorção de ferrosiderdforo em microrganismos é urn concerto que foi explorado no campo de monobactama por Basilea (documento WO 2007065288), Naeja Pharmaceuticals (documento WO 2002022613) e Squibb & Sons (documentos US 5290929, EP 531976, EP 484881). As unidades de heteroarila simulando sideróforos também podem ser ligadas à cadeia lateral como hidrazidas como demonstrado por Squibb & Sons (documentos US 5318963, US 5112968).
[0010] Recentemente, a Pfizer reinvestigou monocarbamas, β-lactamas monociclicas que portam um grupo de ativação de sulfonilaminocarbonila na posição NI (documento WO 2010070523). Adicionalmente, no documento WO 2008116813, Basilea descreveu abordagens de terapia de combinação com o uso de uma combinação de monobactamas com carbapenemas.
[0011] O documento WO 2013 110643 descreve compostos de β-lactama da fórmula (I),
Figure BR112019012994A2_D0001
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5/58 sua preparação e uso. Em particular, o documento WO 2013 110643 descreve compostos de β-lactama que são derivados de monobactama substituídos por amidina úteis como agentes antimicrobianos e sua preparação.
[0012] O documento WO 2007 065288 descreve uma composição farmacêutica que compreende uma combinação de um composto antibioticamente ativo da fórmula (I) como representado no mesmo com inibidores de β-lactamase de uma das fórmulas (II) a (XIII), como representado no mesmo, para ser ativo contra as bactérias Gram-negativas, em particular, essas bactérias que se tornaram resistentes contra antibióticos como aztreonama, carumonama e tigemonama. Opcionalmente, essas composições podem compreender outro inibidor de β-lactamase de uma das fórmulas (II) a (XIII), como representado no mesmo, particularmente de fórmula (V) ou de fórmula (VI) como representado no mesmo.
[0013] Em vista do desenvolvimento crescente da resistência de bactérias patogênicas contra agentes antibacterianos conhecidos, incluindo múltiplas resistências, há uma necessidade urgente de encontrar novas opções de tratamento, em particular, com combinações úteis de fármacos que, mediante a coadministração como produtos de fármaco único ou como combinações fixas resultam em efeitos de tratamento ou profiláticos aprimorados. Revelação da invenção [0014] A presente invenção, em um aspecto, se refere a um composto da fórmula (I)
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A
I (CH2), y z
Figure BR112019012994A2_D0002
(i), caracterizado pelo fato de que
RI e R2 representam metila,
R3 representa -O-(SO2)OH,
X representa CH,
Z representa uma cadeia alquila com dois carbonos, substituída por um substituinte de carbóxi,
Y representa 0,
A representa fenila substituída por um substituinte da seguinte fórmula
R1b
Figure BR112019012994A2_D0003
em que
Rlb e R2b representam hidrogênio,
R3b representa aminoetila, azetidina, pirrolidina ou piperidina,
Q representa uma ligação, * é o sitio de ligação ao residue representado por A, e 1 representa 0, e os sais do mesmo, os solvatos do mesmo e os solvatos
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7/58 dos sais do mesmo, em combinação com pelo menos um inibidor de βlactamase (BLI) selecionado a partir do grupo que compreende ácido clavulânico, tazobactama, sulbactama e outros BLIs pertencentes, mas sem limitações, os grupos de inibidores de lactama, inibidores de diazabiciclo-octano, inibidores análogos de estado de transição e/ou inibidores de metalo^-lactamase para uso no tratamento ou profilaxia de um indivíduo que tem uma infecção causada por bactérias Gram-negativas que produzem pelo menos uma β-lactamase de espectro estendido (ESBL) de classe A e/ou classe D, selecionada a partir de e não limitada aos grupos compreendendo TEM-ESBL, SHV-ESBL, OXA-ESBL, CTX-Μ-βlactamases, SFO-, BES-, BEL-, TLA-, GES-, PER- e VEBenzimas e pelo menos uma β-lactamase adicional selecionada a partir dos, mas sem limitações, grupos de β-lactamases de AmpC de classe C e/ou carbapenemases de classe A, classe B, classe C e/ou classe D, selecionadas a partir de e não limitadas ao grupo que compreende IMP-, VIM-, SPM-, GIM-, SIM-, NDM-, OXA-, KPC-, GES-, SME-, IMI-, NMC-, FRI-, CcrAe PCD^-lactamases.
[0015] Em outro aspecto, a invenção também se refere a um composto como definido no aspecto acima, que é selecionado a partir do grupo que compreende os compostos das fórmulas (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I—f) e (Ig),
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8/58 (I-b),
Figure BR112019012994A2_D0004
Figure BR112019012994A2_D0005
Figure BR112019012994A2_D0006
Figure BR112019012994A2_D0007
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9/58
Figure BR112019012994A2_D0008
Figure BR112019012994A2_D0009
NH
Figure BR112019012994A2_D0010
Figure BR112019012994A2_D0011
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10/58 (i-g),
Figure BR112019012994A2_D0012
em combinação com pelo menos um inibidor de β-lactamase (BLI) selecionado a partir do grupo que compreende ácido clavulânico, tazobactama, sulbactama e outros BLIs pertencentes aos grupos de, mas sem limitações, inibidores de lactama, inibidores de diazabiciclo-octano, inibidores análogos de estado de transição e/ou inibidores de metaloβ-lactamase para uso no tratamento ou profilaxia de um indivíduo que tem uma infecção causada por bactérias Gramnegativas que produzem pelo menos uma β-lactamase de espectro estendido de classe (ESBL) A e/ou classe D e pelo menos uma β-lactamase adicional selecionada a partir dos grupos de, mas sem limitações, β-lactamases de AmpC de classe C e/ou carbapenemases de classe A, classe B, classe C e/ou classe D, de acordo com o aspecto anterior, em que as bactérias Gram-negativas são selecionadas a partir do gênero de Enterobacteriaceae e bactérias Gram-negativas não fermentadoras.
[0016] Em um aspecto da invenção, as combinações específicas fornecidas no presente documento do composto geral (I), como definido no aspecto acima, e os compostos específicos que são selecionados a partir do grupo que compreende os compostos das fórmulas (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f) e (I-g) com apenas um BLI específico
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11/58 selecionado a partir do grupo que compreende ácido clavulânico, tazobactama, sulbactama e outros BLIs pertencentes, mas sem limitações, os grupos de inibidores de lactama, inibidores de diazabiciclo-octano, inibidores análogos de estado de transição e/ou inibidores de metaloβ-lactamase são especialmente benéficos para seu uso em métodos de profilaxia e/ou tratamento contra cepas clínicas que produzem uma ESBL e uma segunda β-lactamase de uma classe diferente (isto é, os chamados coprodutores de mais de uma β-lactamase) - independentemente do segundo tipo de β-lactamase.
[0017] Especificamente, com o contexto da presente invenção, essas ditas combinações específicas com apenas um dentre os ditos BLIs são benéficas para uso no tratamento ou profilaxia de um indivíduo que tem uma infecção causada por bactérias Gram-negativas que produzem pelo menos uma βlactamase de espectro estendido (ESBL) de classe A e/ou classe D, selecionada a partir de e não limitada aos grupos compreendendo TEM-ESBL, SHV-ESBL, OXA-ESBL, CTX-Μ-βlactamases, SFO-, BES-, BEL-, TLA-, GES-, PER- e VEBenzimas, e pelo menos uma β-lactamase adicional selecionada a partir, mas sem limitações, dos grupos de β-lactamases de AmpC de classe C e/ou carbapenemases de classe A, classe B, classe C e/ou classe D, selecionadas a partir de e não limitadas ao grupo que compreende IMP-, VIM-, SPM-, GIM-, SIM-, NDM-, OXA-, KPC-, GES-, SME-, IMI-, NMC-, FRI-, CcrAe PCD^-lactamases.
[0018] Por exemplo, e sem se ater a isso, a combinação específica de um composto (I-g) com, por exemplo, ácido clavulânico ou tazobactama ou sulbactama em separado mostra
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12/58 atividade in vitro e in vivo melhorada em relação às βlactamas conhecidas em combinações com, por exemplo, PIP, CAZ e AZT como parceiros de combinação de BLI, que ainda estão no mercado. De acordo com o melhor conhecimento dos inventores, até o presente momento, não há monobactama comercializada combinada com apenas um dos BLIs genéricos. [0019] Portanto, com o contexto da presente invenção, especialmente as combinações de composto de monobactama especifico com apenas um BLI específico selecionado a partir de um grupo que compreende ácido clavulânico, tazobactama, sulbactama e outros BLIs pertencentes, mas sem limitações, os grupos de inibidores de lactama, inibidores de diazabiciclo-octano, inibidores análogos de estado de transição e/ou inibidores de metalo^-lactamase levam a uma atividade significativamente melhorada contra cepas coprodutoras, de outro modo, resistentes.
[0020] Com o contexto acima, por exemplo, o documento WO 2013 110643 descreve o uso de um composto (I-g) em separado e em combinação com ácido clavulânico e tazobactama e sulbactama em bactérias do tipo selvagem e bactérias que produzem apenas uma β-lactamase (são mostrados dados para E. coli TEM-3 que produz uma β-lactamase tipo ESBL na cepa 18-21) . Porém, não há dados mostrados para cepas coprodutoras altamente resistentes que produzem mais de uma β-lactamase.
[0021] Até o presente momento, o elemento versado na técnica é bem ciente de que a atividade contra essas coprodutoras altamente resistentes não é necessariamente fornecida e não pode ser prevista. Isso é especialmente verdadeiro visto que a literatura do estado da técnica mais
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13/58 bem conhecida pelos presentes inventores usa a combinação de pelo menos 2 ou mais compostos ativos para tratar essas cepas coprodutoras que produzem mais de uma β-lactamase.
[0022] Por exemplo, o documento WO 2008 116813 descreve as abordagens de terapia de combinação com o uso de uma combinação de monobactamas com carbapenemas (isto é, uma combinação de duas β-lactamas). O documento US 8901293 B2 ou WO 2007 065288 descreve apenas combinações triplas de sideróforo-monobactama, um inibidor de AmpC (chamado monobactama com ponte) e um BLI, por exemplo, ácido clavulânico, que demonstra atividade em relação aos compostos mencionados no mesmo (consultar as Tabelas 3, 4, 5 do documento WO 2007 065288).
[0023] Watkins et al. descrevem inibidores de βlactamase com uma esperança terapêutica contra o flagelo de resistência a múltiplos fármacos (Front Microbiol. 2013; 4: 392) . No mesmo, é mencionado entre outros: O relatório de um único isolamento de K. pneumoniae que produz uma carbapenemase de serina, um MBL, um ESBL e uma carbapenemase de AmpC codificada por plasmideo destaca o desafio de usar antibióticos β-lactama no ambiente clinico (Pournaras et al.,2010) . Tratar esse tipo de patógeno com uma β-lactama provavelmente exige um com alta estabilidade para muitas β-lactamases comuns (por exemplo, aztreonama) , junto com dois ou mais inibidores de β-lactamase que inibem MBLs e β-lactamases de serina. Um exemplo é o composto triplo BAL30376.
[0024] Com o contexto desses aspectos específicos da presente invenção, os inventores, entretanto, de modo surpreendente e inesperado, entre outros, constataram o
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14/58 composto (I-g) em combinação com apenas um dentre os BLIs aqui listados da invenção como já sendo ativo contra cepas coprodutoras clinicas altamente resistentes que estão simultaneamente expressando mais de uma β-lactamase independentemente da classe de BLI em si.
[0025] Portanto, pelas combinações especificas da presente invenção nenhuma combinação de composto de monobactama com o dobro, o triplo ou até mesmo o quádruplo de combinações de BLIs podem ser necessárias, mesmo quando um BLI genérico é usado como parceiro de combinação. De acordo com o conhecimento dos inventores, isso é contra os ensinamentos e as sugestões gerais da técnica anterior.
[0026] Em aspectos adicionais, as combinações descritas acima podem ser usadas em combinação com pelo menos um outro agente terapêutico como definido posteriormente no tratamento ou na profilaxia de infecções com bactérias resistentes a antibiótico.
[0027] Pelo termo combinação, entende-se uma combinação fixa em uma forma de dosagem unitária ou um kit ou instruções para a administração combinada, em que um composto da presente invenção e um parceiro de combinação podem ser administrados independentemente ao mesmo tempo ou separadamente em intervalos de tempo que especialmente permitem que os parceiros de combinação mostrem um efeito cooperativo, por exemplo, sinérgico, ou qualquer combinação dos mesmos.
[0028] Os compostos da presente invenção e/ou o parceiro de combinação podem, por exemplo, ser administrados de modo parenteral, pulmonar, nasal, sublingual, lingual, bucal, retal, dérmico, transdérmico, conjuntival, óptico ou como
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15/58 um implante ou stent.
[0029] Outra possibilidade para a aplicação combinada de compostos da presente invenção e parceiros de combinação é a abordagem de cofármaco, em que vários fármacos eficazes podem ser modificados fixando-se com outros fármacos de categorias iguais ou diferentes diretamente ou por meio de uma ligação [13].
[0030] Os fármacos constituintes podem ser indicados para a mesma doença, mas podem exercer diferentes efeitos farmacodinâmicos e/ou farmacocinéticos, por exemplo, um efeito terapêutico e/ou profilático/preventivo antiinfectante por meio de mecanismos díspares de ação. No contexto da presente invenção, um efeito terapêutico e/ou profilático/preventivo anti-infectante significa que os compostos mencionados no presente documento têm um efeito sobre a vitalidade, a reprodutibilidade, a infectividade, a virulência, etc., ou qualquer outro efeito sobre um mecanismo que induz, sustenta ou agrava/deteriora uma infecção com um agente infeccioso, por exemplo, qualquer uma dentre as bactérias descritas no presente documento.
[0031] Em algumas modalidades, o agente terapêutico é um agente antibacteriano adicional.
[0032] Os exemplos não limitantes de agentes antibacterianos para uso em combinações farmacêuticas da invenção podem ser selecionados a partir de, mas sem limitações, outros agentes antibióticos clinicamente úteis como penicilinas, cefalosporinas, penemas, carbapenemas, carbacefemas (loracarbef e similares), oxafemas (moxalactam, latamoxef, flomoxef e similares), cefamicinas (cefotetano e similares), monobactamas, trinemas (beta
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16/58 lactamas tritriciclicas, tribactamas e similares) aminoglicosideos (tobramicina, gentamicina, amicacina, plazomicina e similares), bacteriocinas (colicinas, microcinas e similares), quinolonas (ácido nalidixico e similares), fluoroquinolonas (ciprofloxacina, moxifloxacina e similares), macrolideos (eritromicina, roxitromicina, azitromicina e similares), cetolidios (telitromicina e similares), tetraciclinas (doxiciclina, minociclina e similares) , glicilciclinas (tigeciclina e similares) , oxazolidinonas (linezolida, torezolida, radezolida e similares), lipopeptideos (daptomicina e similares), polipeptideos (actinomicina, bacitracina e similares), polimixinas (colistina, polimixina B e similares), rifamicinas (rifampicina, rifabutina, rifapentina e similares), pleuromutilinas (retapamulina, valnemulina, tiamulina, azamulina, lefamulina e similares), nitrofuranos (nitrofurantoina e similares), anfenicóis (cloramfenicol, florfenicol e similares), nitroimidazóis (metronidazol e similares), glicopeptideos (vancomicina e similares), lipoglicopeptideos (oritavancina e similares), estreptograminas (quinupristina, dalfopristina, derivados de pristinamicina e similares), ansamicinas (derivados de estreptovaricina e similares), lincosamidas (lincomicina, clindamicina e similares), antimicrobianos esteroides (ácidos fusidico e similares), inibidores de trajetória de folato (trimetoprima e similares), antibacterianos epóxidos (fosfomicina e similares), nitroquinolinas (nitroxolina e similares), sulfonamidas antibacterianas e sulfatalidinas antibacterianas (incluindo ácido para-aminobenzoico, sulfametoxazol, sulfadiazina, sulfisoxazol, sulfatalidina e
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17/58 similares), xibomol e similares, clofoctol e similares, metenamina e similares ou derivados dos mesmos.
[0033] As pencilinas incluem, mas sem limitações, amdinocilina (mecilinam), amoxicilina, ampicilina, amilpenicilina, apalcilina, aspoxicilina, azidocilina, azlocilina, bacampicilina, carbenicilina, carindacilina, clometocilina, cloxacilina, ciclacilina (ciclacilina), dicloxacilina, epicilina, fenbenicilina, floxacilina (flucloxacilina), hetacilina, lenampicilina, metampicilina, meticilina, mezlocilina, nafcilina, oxacilina, penamecilina, penetecilina, penicilina G (pencilina procaina), penicilina N, penicilina O, penicilina V (fenoximetil penicilina), feneticilina, piperacilina, pivampicilina, propicilina, quinacilina, sulbenicilina, talampicilina, temocilina, ticarcilina, pivmecilinam, benzatina penicilina, benzil penicilina, ou uma combinação das mesmas.
[0034] As cefalosporinas incluem mas sem limitações cefaloridina, cefradina, cefoxitina, cefacetrila, cefoperazona, cefinenoxima, cefaloglicina, cefonicide, cefodizima, cefpiroma, cefpiramida, cefozoprano, cefoselis, cefluprenam, cefpimizol, cefclidina, cefpodoxima axetila, cefteram pivoxila, cefcapeno pivoxila, ceftobiprol, ceftarolina, cefquinoma, ceftiofur, cefovecina, cefadroxila, cefalônio, cefepima, cefotaxima, ceftazidima, cefetamet pivoxila, cefditoreno pivoxila, cefaloridina, ceftazidima, ceftriaxona, cefbuperazona, cefalotina, cefazolina, cefapirina, ceftezol, cefamandol, cefotiam, cefotiam hexetila, cefuroxima, ceftizoxima, cefinenoxima, cefuzonam, cefsulodina, cefinetazol, cefminox, cefalexina,
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18/58 cefradina, cefaclor, cefadroxila, cefalônio, cefprozila, cefuroxima axetila, cefixima, cefpodoxima proxetila, ceftibuteno, cefdinir, ceftolozano ou uma combinação dos mesmos .
[0035] As penemas incluem, sem limitação, faropenema e carbapenemas incluem, sem limitação meropenema, ertapenema, doripenema, biapenema, panipenema, ritipenema, tebipenema, tomopenema, sulopenema, razupenema, imipenema, ME1036, SM216601 ou uma combinação das mesmas.
[0036] Monobactamas incluem, sem limitação, aztreonama, carumonama, tigemonama, BAL19764, BAL30072 ou uma combinação das mesmas.
[0037] Trinemas (beta-lactamas tritriciclicas, tribactamas) incluem, sem limitação, GV104326 e similares ou uma combinação dos mesmos.
[0038] Em algumas modalidades, o agente terapêutico é um fármaco adicional selecionado a partir do grupo de, mas sem limitações, agentes antifúngicos, agentes antivirals, agentes parasitários, agentes antimicóticos, agentes antimicobacterianos, agentes anti-infecciosos intestinais, fármacos biológicos (anticorpos monoclonais, vacinas e similares), produto de proteína bactericida/de permeabilidade crescente (BPI), fármacos antivirulência, inibidores de bomba de efluxo, probióticos, lisinas, peptídeos antimicrobianos, agentes antibiofilme, ácidos nucleicos antirresistência, ácidos nucleicos antibacterianos, enzimas de degradação antibiótica, alfâmeros, dispositivos médicos, agentes antimalária, agentes anti-inflamatórios, agentes antialérgicos, fármacos analgésicos de atuação central e periférica, fármacos
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19/58 anestésicos, imunomoduladores, agentes imunossupressores, anticorpos monoclonais, fármacos anti-neoplásicos, fármacos anticâncer, antieméticos, antidepressivos, antipsicóticos, ansiolíticos, anticonvulsivos, inibidores de HMG CoA redutase e outros agentes anticolesterol, antihipertensivos, insulinas, antidiabéticos orais, inibidores de bomba de próton, anticoagulantes orais ou parenterais, diuréticos, digoxinas, broncodilatadores, antiarrítmicos, vasopressores, esteroides e derivados e combinações dos mesmos.
[0039] Os compostos da fórmula (I) e (I-a a I-g) também pode ser coadministrado com, mas sem limitações, os grupos de penicilinas, cefalosporinas, penemas, carbapenemas, carbacefemas, oxafemas, cefamicinas, monobactamas, trinemas, beta-lactamas tritricíclicas, tribactamas, aminoglicosídeos, bacteriocinas, quinolonas, fluoroquinolonas, macrolídeos, cetolídeo, tetraciclinas, glicilciclinas, oxazolidinonas, lipopeptídeos, polipeptídeos, rifamicinas, pleuromutilinas, nitrofuranos, anfenicóis, nitroimidazóis, glicopeptídeos, lipoglicopeptídeos, estreptograminas, ansamicinas, lincosamidas, antimicrobianos esteroides, inibidores de trajetória de folato, antibacterianos epóxidos, nitroquinolinas, sulfonamidas antibacterianas e sulfatalidinas antibacterianas, xibomol, clofoctol, metenamina e similares e derivados dos mesmos.
[0040] Os compostos da fórmula (I) e (I-a a I-g) também podem conter ou ser coadministrados com, mas sem limitações, agentes antifúngicos, agentes antivirals, agentes parasitários, agentes antimicóticos, agentes
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20/58 antimicobacterianos, agentes anti-infecciosos intestinais, agente biológicos (anticorpos monoclonais, vacinas e similares), produto de proteína bactericida/de permeabilidade crescente (BPI), antivirulência fármacos, inibidores de bomba de efluxo, probióticos, Usinas, peptídeos antimicrobianos, agentes antibioflime, ácidos nucleicos antirresistência, ácidos nucleicos antibacterianos, enzimas de degradação antibiótica, alfâmeros, dispositivos médicos, agentes antimalária, agentes anti-inflamatórios, agentes antialérgicos, fármacos analgésicos de atuação central e periférica, fármacos anestésicos, imunomoduladores, agentes imunossupressores, anticorpos monoclonais, fármacos anti-neoplásicos, fármacos anticâncer, antieméticos, antidepressivos, antipsicóticos, ansioliticos, anticonvulsivos, inibidores de HMG CoA redutase e outros agentes anticolesterol, antihipertensivos, insulinas, antidiabéticos orais, inibidores de bomba de próton, oral ou parenteral anticoagulantes, diuréticos, digoxinas, broncodilatadores, antiarritmicos, vasopressores, esteroides e derivados e combinações dos mesmos.
[0041] O composto de fórmula (I) e (I-a a I-g) com uma combinação terapêutica adequada pode ser usado para tratar pacientes com infecções bacterianas, pacientes préoperatórios, pacientes pós-operatórios, pacientes em unidade de tratamento intensivo (UTI), pacientes com infecções nosocomiais e infecções veterinárias.
[0042] Os compostos descritos no presente documento podem ser administrados de modo simultâneo, separado e/ou sequencial com ou sem qualquer dispositivo médico. Em
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21/58 modalidades da invenção, os compostos de fórmula (I) e (I-a a I-g) e os BLI mencionados ao longo da descrição podem ser administrados a uma razão de 100:1 a 1:100, por exemplo, 10:1 a 1:10, como 5:1 a 1:5. Em uma modalidade preferencial, o composto é o composto (I-g).
[0043] Os compostos para uso de acordo com a invenção são os compostos de fórmula (I) ou (I-a a I-g) e os sais, solvatos e solvatos dos sais dos mesmos.
[0044] Os compostos descritos no presente documento de fórmula (I) ou (I-a a I-g) e os sais, solvatos e solvatos dos sais dos mesmos são para uso no tratamento ou na profilaxia de infecções com bactérias resistentes. De acordo com as modalidades da presente invenção, os compostos descritos no presente documento são para uso em combinação com um BLI como descrito nos parágrafos anteriores.
[0045] Em aspectos adicionais da invenção, os compostos das fórmulas (I) e (I-a a I-g) são usados no tratamento ou na profilaxia de infecções com bactérias que pertencem ao grupo de bactérias que produzem ESBL, como Enterobacteriaceae ESBL-positivas que são selecionadas a partir do grupo que compreende Citrobacter spp. , Enterobacter spp., Escherichia spp. (por exemplo, Escherichia coli) , Klebsiella spp. (por exemplo, Klebsiella pneumoniae), Proteus spp. (por exemplo, Proteus vulgaris, Proteus mirabilis), Providencia spp., Salmonella spp., Serralia spp. (por exemplo, Serratia marcescens), Yersinia spp., etc., em que os compostos de fórmula (I) e (I-a a Ig) são combinados com, mas sem limitações, oxapenamas (por exemplo, ácido clavulânico e similares), penama sulfonas
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22/58 (por exemplo, tazobactama, sulbactama, AAI-101 e similares), monobactamas com ponte (por exemplo, BAL29880, MK-8712 e similares), monobactamas (por exemplo, aztreonama, carumonama, tigemonama, BAL30072 e similares) , tribactamas (GV104326 e similares), cefem sulfonas (por exemplo, 7-alquilidenocefalosporin sulfona e similares), carbapenemas (por exemplo, imipenema, meropenema, ertapenema, doripenema e similares), penemas (por exemplo, LK-157 e similares), inibidores de diazabiciclo-octano (por exemplo, avibactam, relebactam, zidebactam, RG6080/GP0595, WCK 4234, WCK 5153, ETX-2514, CB-618 e similares) BLIs análogos de estado de transição (boronatos, fosfonatos, por exemplo, vaborbactam, MG96077 e similares) e/ou inibidores de metalo-p-lactamase (por exemplo, captoprila e similares).
[0046] Em aspectos do uso combinado de compostos das fórmulas (I) e (I-a a I-g) com pelo menos um de quaisquer BLIs selecionados a partir, mas sem limitações, dos compostos acima no tratamento ou na profilaxia de infecções com bactérias que pertencem ao grupo de bactérias ESBLpositivas, o uso de qualquer um dos compostos das fórmulas I-a, I-c, I-e e/ou (I-g) é explicitamente contemplado. Em uma modalidade preferencial, o composto é o composto (I-g). [0047] A ESBL mencionada acima pode ser selecionada a partir do grupo que compreende famílias de CTX-M, TEM, SHV e VEB.
[0048] Em aspectos adicionais da invenção, os compostos das fórmulas (I) e (I-a a I-g) são usados no tratamento ou na profilaxia de infecções com bactérias que pertencem ao grupo de bactérias de produção de KPC, em que os compostos
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23/58 de formula (I) e (I-a a I-g) são combinados com, mas sem limitações oxapenamas (por exemplo, ácido clavulânico e similares), penam sulfonas (por exemplo, tazobactama, sulbactama, AAI-101 e similares), monobactamas com ponte (por exemplo, BAL29880, MK-8712 e similares), monobactamas (por exemplo, aztreonama, carumonama, tigemonama, BAL30072 e similares), tribactamas (GV104326 e similares), cefem sulfonas (por exemplo, 7-alquilidenocefalosporin sulfona e similares), carbapenemas (por exemplo, imipenema, meropenema, ertapenema, doripenema e similares), penemas (por exemplo, LK-157 e similares), inibidores de diazabiciclo-octano (por exemplo, avibactam, relebactam, zidebactam, RG6080/GP0595, WCK 4234, WCK 5153, CB-618 e similares), BLIs análogos de estado de transição (boronatos, fosfonatos, por exemplo, vaborbactam, MG96077 e similares), e/ou inibidores de metalo-p-lactamase (por exemplo, captoprila e similares).
[0049] Em aspectos adicionais da invenção, o uso combinado de compostos das fórmulas (I) e (Ia a I-g) com qualquer um dos BLIs selecionados a partir dos compostos acima no tratamento ou na profilaxia de infecções com bactérias que pertencem ao grupo de bactérias de produção de KPC, o uso de qualquer um dos compostos das fórmulas Ia, I-c, I-e e/ou (I-g) é explicitamente contemplado. Em uma modalidade preferencial, o composto é o composto (I-g).
[0050] Em aspectos adicionais da invenção, os compostos das fórmulas (I) e (I-a a I-g) são usados no tratamento ou na profilaxia de infecções com bactérias que pertencem ao grupo de bactérias de produção de MBL, em que os compostos de fórmula (I) e (I-a a I-g) são combinados com, mas sem
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24/58 limitações, oxapenamas (por exemplo, ácido clavulânico e similares), penam sulfonas (por exemplo, tazobactama, sulbactama, AAI-101 e similares), monobactamas com ponte (por exemplo, BAL29880, MK-8712 e similares), monobactamas (por exemplo, aztreonama, carumonama, tigemonama, BAL30072 e similares), tribactamas (GV104326 e similares), cefem sulfonas (por exemplo, 7-alquilidenocefalosporin sulfona e similares), carbapenemas (por exemplo, imipenema, meropenema, ertapenema, doripenema e similares), penemas (por exemplo, LK-157 e similares), inibidores de diazabiciclo-octano (por exemplo, avibactam, relebactam, zidebactam, RG6080/OP0595, NPI-1465, WCK 4234, WCK 5153, CB-618 e similares), BLIs análogos de estado de transição (boronatos, fosfonatos, por exemplo, vaborbactam, MG96077 e similares), e/ou inibidores de metalo-p-lactamase (por exemplo, captoprila e similares).
[0051] Em aspectos adicionais da invenção, o uso combinado de compostos das fórmulas (I) e (I-a a I-g) com qualquer um do pelo menos um BLI adicional selecionado a partir dos compostos acima no tratamento ou na profilaxia de infecções com bactérias que pertencem ao grupo de bactérias de produção de MBL, o uso de qualquer um dos compostos das fórmulas I-a, I-c, I-e e/ou (I-g) é explicitamente contemplado. Em uma modalidade preferencial, o composto é o composto (I-g).
[0052] Em aspectos adicionais da invenção, os compostos das fórmulas (I) e (I-a a I-g) são usados no tratamento ou na profilaxia de infecções com bactérias que pertencem ao grupo de bactérias que produzem ΟΧΑ-β-lactamases, em que os compostos de fórmula (I) e (I-a a I-g) são combinados com,
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25/58 mas sem limitações, oxapenamas (por exemplo, ácido clavulânico e similares), penam sulfonas (por exemplo, tazobactama, sulbactama, AAI-101 e similares), monobactamas com ponte (por exemplo, BAL29880, MK-8712 e similares), monobactamas (por exemplo, aztreonama, carumonama, tigemonama, BAL30072 e similares), tribactamas (GV104326 e similares), cefem sulfonas (por exemplo, 7alquilidenocefalosporin sulfona e similares), carbapenemas (por exemplo, imipenema, meropenema, ertapenema, doripenema e similares), penemas (por exemplo, LK-157 e similares), inibidores de diazabiciclo-octano (por exemplo, avibactam, relebactam, zidebactam, RG6080/OP0595, WCK 4234, WCK 5153, CB-618 e similares), BLIs análogos de estado de transição (boronatos, fosfonatos, por exemplo, vaborbactam, MG96077 e similares), e/ou inibidores de metalo-p-lactamase (por exemplo, captoprila e similares).
[0053] Em aspectos adicionais da invenção, o uso combinado de compostos das fórmulas (I) e (I-a a I-g) com qualquer um do pelo menos um BLI adicional selecionado a partir dos compostos acima no tratamento ou na profilaxia de infecções com bactérias que pertencem ao grupo de bactérias de produção de OXA β-lactamase, o uso de qualquer um dos compostos das fórmulas I-a, I-c, I-e e/ou (I-g) é explicitamente contemplado. Em uma modalidade preferencial, o composto é o composto (I-g).
[0054] Em aspectos adicionais da invenção, os compostos das fórmulas (I) e (I-a a I-g) são usados no tratamento ou na profilaxia de infecções com bactérias que pertencem ao grupo de bactérias que produzem AmpC, em que os compostos de fórmula (I) e (I-a a I-g) são combinados com, mas sem
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26/58 limitações, oxapenamas (por exemplo, ácido clavulânico e similares), penam sulfonas (por exemplo, tazobactama, sulbactama, AAI-101 e similares), monobactamas com ponte (por exemplo, BAL29880, MK-8712 e similares), monobactamas (por exemplo, aztreonama, carumonama, tigemonama, BAL30072 e similares), tribactamas (GV104326 e similares), cefem sulfonas (por exemplo, 7-alquilidenocefalosporin sulfona e similares), carbapenemas (por exemplo, imipenema, meropenema, ertapenema, doripenema e similares), penemas (por exemplo, LK-157 e similares), inibidores de diazabiciclo-octano (por exemplo, avibactam, relebactam, zidebactam, RG6080/GP0595, WCK 4234, WCK 5153, CB-618 e similares), BLIs análogos de estado de transição (boronatos, fosfonatos, por exemplo, vaborbactam, MG96077 e similares), e/ou inibidores de metalo-p-lactamase (por exemplo, captoprila e similares).
[0055] Em aspectos adicionais da invenção, o uso combinado de compostos das fórmulas (I) e (I-a a I-g) com qualquer um do pelo menos um BLI adicional selecionado a partir dos compostos acima no tratamento ou na profilaxia de infecções com bactérias que pertencem ao grupo de bactérias de produção de AmpC, o uso de qualquer um dos compostos das fórmulas I-a, I-c, I-e e/ou (I-g) é explicitamente contemplado. Em uma modalidade preferencial, o composto é o composto (I-g).
[0056] É possível que cada um dos aspectos acima relacionados ao tratamento combinado de bactérias ESBL-, KPC-, MBL-, AmpC-positivas, e bactérias de produção de OXAcarbapenemase para usar mais de um BLI selecionado a partir do grupo especificamente mencionado acima. Ademais, é
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27/58 possível tratar, ainda, indivíduos afetados com medicamentos adicionais que são selecionados a partir do grupo de, mas sem limitações, agentes antibacterianos, agentes antifúngicos, agentes antivirals, agentes parasitários, agentes antimicóticos, agentes antimicobacterianos, agentes anti-infecciosos intestinais, agentes biológicos (anticorpos monoclonais, vacinas e similares), produto de proteína bactericida/de permeabilidade crescente (BPI), antivirulência fármacos, inibidores de bomba de efluxo, dispositivos médicos, agentes antimalária, agentes anti-inflamatórios, agentes antialérgicos, fármacos analgésicos de atuação central e periférica, fármacos anestésicos, imunomoduladores, agentes imunossupressores, anticorpos monoclonais, fármacos antineoplásicos, fármacos anticâncer, antieméticos, antidepressivos, antipsicóticos, ansiolíticos, anticonvulsivos, inibidores de HMG CoA redutase e outros agentes anticolesterol, anti-hipertensivos, insulinas, antidiabéticos orais, inibidores de bomba de próton, anticoagulantes orais ou parenterais, diuréticos, digoxinas, broncodilatadores, antiarrítmicos, vasopressores, esteroides e derivados e combinações dos mesmos.
[0057] Os compostos das fórmulas (I) e (I-a a I-g) para uso de acordo com a invenção, dependendo de sua estrutura, podem existir em formas estereoisoméricas (enantiômeros, diastereômeros). A invenção, portanto, também abrange os enantiômeros ou diastereômeros e as respectivas misturas dos mesmos. Os constituintes estereisomericamente uniformes podem ser isolados de uma maneira conhecida a partir dessas
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28/58 misturas de enantiômeros e/ou diastereômeros.
[0058] Se os compostos das fórmulas (I) e (I-a a I-g) para uso de acordo com a invenção ocorrerem em formas tautoméricas, a presente invenção abrange todas as formas tautoméricas.
[0059] A presente invenção também inclui compostos isotopicamente identificados, que são idênticos àqueles das fórmulas (I) e (I-a a I-g), porém, pelo fato de que um ou mais átomos são substituídos por qualquer átomo que tem uma massa atômica ou um número de massa diferente da massa atômica ou do número de massa predominantemente encontrado na natureza. Os exemplos de isótopos que podem ser incorporados em compostos da invenção incluem, mas sem limitações, isótopos de hidrogênio, carbono, nitrogênio, oxigênio, como, 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, respectivamente.
[0060] Os sais preferenciais para os propósitos da presente invenção são sais fisiologicamente aceitáveis dos compostos das fórmulas (I) e (I-a a I-g) para uso de acordo com a invenção. Também são abrangidos, entretanto, os sais que, em si, não são adequados para aplicações farmacêuticas, mas podem ser para uso, por exemplo, para o isolamento ou a purificação dos compostos das fórmulas (I) e (I-a a I-g) para uso de acordo com a invenção. Em uma modalidade preferencial, o sal é um sal fisiologicamente aceitável do composto (I-g).
[0061] Os exemplos de sais farmaceuticamente aceitáveis [14] dos compostos das fórmulas (I) e (I-a a I-g) incluem sais de bases inorgânicas como sais de amônio, sais de metal alcalino, em particular, sais de sódio ou de
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29/58 potássio, sais de metal alcalino-terroso, em particular, sais de magnésio ou de cálcio; Os sais de bases orgânicas, em particular os sais derivados de ciclo-hexilamina, benzilamina, octilamina, etanolamina, dietanolamina, dietilamina, trietilamina, etilenediamina, procaina, morfolina, pirrolina, piperidina, N-etilpiperidina, Nmetilmorfolina, piperazina como a base orgânica; ou sais com aminoácidos básicos, em particular, lisina, arginina, ornitina e histidina. Os exemplos de sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos das fórmulas (I) e (I-a a I-g) para uso de acordo com a invenção também incluem sais de ácidos inorgânicos como cloridratos, bromidratos, sulfatos, fosfatos ou fosfonatos; Os sais de ácidos orgânicos, em particular, acetatos, formatos, propionates, lactatos, citratos, fumaratos, maleatos, benzoatos, tartratos, malatos, metanossulfonatos, etanossulfonatos, toluenossulfonatos ou benzenossulfonatos; ou sais com aminoácidos ácidos, em particular, aspartato ou glutamato.
[0062] Os solvatos das fórmulas (I) e (I-a a I-g) para uso para os propósitos da invenção se referem àquelas formas dos compostos das fórmulas (I) e (I-a a I-g) para uso de acordo com a invenção que, no estado sólido, formam um complexo por coordenação com moléculas de solvente. Os hidratos são uma forma especifica de solvatos em que a coordenação ocorre com água.
[0063] Os compostos das fórmulas ( D e (I-a a i-g) que
são para uso de acordo com a invenção mostram uma . faixa de
valores de efeitos farmacológicos que não pode ser
prevista.
[0064] Os mesmos são, portanto, úteis para uso como
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30/58 medicamentos para o tratamento e/ou profilaxia de doenças em seres humanos e animais.
[0065] Os compostos da presente invenção são distinguidos, em particular, por uma faixa vantajosa de efeitos antibacterianos.
[0066] A presente invenção, portanto, se refere adicionalmente ao uso dos compostos de acordo com as
fórmulas (D e (I-a a I-g) para uso de acordo com a
invenção para o tratamento e/ou a profilaxia de doenças
causadas por bactérias, especialmente bactérias Gram-
negativas . Em modalidades da invenção, é possível usar os
compostos de acordo com a fórmula (I) e/ou (Ia a i-g) em
terapias de combinação como definido acima também no
tratamento e/ou na profilaxia de infecções suspeitadas ou verificadas com bactérias Gram-negativas e Gram-positivas, ou em infecções suspeitadas ou verificadas com bactérias Gram-negativas e coinfecções com vírus, fungos e/ou parasitas.
[0067] A presente invenção se refere adicionalmente ao uso dos compostos de acordo com a fórmula (I) e/ou (I-a a I-g) para uso de acordo com a invenção para o tratamento e/ou a profilaxia de doenças, especialmente das doenças mencionadas abaixo.
[0068] A presente invenção se refere adicionalmente ao uso dos compostos de acordo com a fórmula (I) e/ou (I-a a I-g) para uso de acordo com a invenção para a fabricação de um medicamento para o tratamento e/ou a profilaxia de doenças, especialmente de infecções bacterianas e, em particular, as doenças mencionadas abaixo.
[0069] A presente invenção se refere adicionalmente a
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31/58 métodos para o tratamento e/ou a profilaxia de doenças, especialmente de infecções bacterianas e, em particular, as doenças mencionadas abaixo, com o uso de uma quantidade terapeuticamente eficaz das combinações de compostos descritas no presente documento de fórmula (I) e/ou (I-a a I-g) e BLIs como definido em qualquer uma das modalidades anteriores da invenção. Ademais, é possível usar as combinações de compostos ativos revelados no presente documento para o preparação de medicamentos para o tratamento e/ou profilaxia de um indivíduo que tem uma infecção causada por bactérias Gram-negativas que produzem pelo menos uma ou mais β-lactamase de espectro estendido (ESBL) de classe A e/ou classe D e pelo menos uma βlactamase adicional selecionada a partir dos grupos de βlactamases de AmpC de classe C e/ou carbapenemases de classe A, classe B, classe C ou classe D.
[0070] Os compostos para uso em métodos de tratamento ou de profilaxia de acordo com as modalidades acima da invenção exibem um espectro antibacteriano contra bactérias Gram-negativas combinadas com baixa toxicidade.
[0071] Os compostos desta invenção são particularmente úteis em medicina humana e veterinária para a profilaxia e o tratamento de infecções locais e sistêmicas que são causadas, por exemplo, pelos seguintes patógenos ou por misturas dos seguintes patógenos: Bactérias Gram-negativas Aeróbicas: Enterobacteriaceae, incluindo, mas sem limitações, Escherichia spp. (E. coli), Citrobacter spp. (C. freundii, C. diversus), Klebsiella spp. (K. pneumoniae, K. oxytoca), Enterobacter spp. (E. cloacae, E. aerogenes), Morganella morganii, Hafnia alvei, Serratia spp. (S.
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32/58 marcescens), Proteus spp. (P. mirabilis, P. vulgaris, P. penneri), Providencia spp. (P. stuartii, P. rettgeri) , Yersinia spp. (Y. enterocolitica, Y pseudotuberculosis), Salmonella spp., Shigella spp. e ainda, não fermentadoras incluindo, mas sem limitações, Pseudomonas spp. (P. aeruginosa) , Burkholderia spp. (B. cepacia), Stenotrophomonas maltophilia, e Acinetobacter spp. (A. baumannii, Acinetobacternosocomialis, Acinetobacter pitii), assim como Bordetella spp. (B. bronchiseptica), Moraxella catarrhalis and Legionella pneumophila; ademais, Aeromonas spp., Haemophilus spp. (H. influenzae), Neisseria spp. (N. gonorrhoeas, N. meningitidis), assim como Alcaligenes spp. (incluindo A. xylosoxidans), Pasteurella spp. (P. multocida) , Vibro spp. (V. choleras), Campylobacter jejuni e Helicobacter pylori.
[0072] Adicionalmente, os compostos da invenção exibem uma atividade antibacteriana contra bactérias restritamente anaeróbicas incluindo, mas sem limitações, Bacteroides spp. (B. fragilis), Peptostreptococcus spp. (P. anaerobius), Prevotella spp., Brucella spp. (B. abortus), Porphyromonas spp. e Clostridium spp. (Clostridium perfringens).
[0073] Os compostos da invenção também exibem uma atividade antibacteriana contra bactérias Gram-positivas incluindo, mas sem limitações, Staphylococcus spp. (S. aureus), Enterococcus spp., e Streptococcus spp. (S. pneumoniae, S. pyogenes, S. agalactiae, grupos C e G de Streptococcus) .
[0074] A listagem acima de patógenos é meramente exemplificativa e, de modo algum deve ser considerada como limitante.
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33/58 [0075] Os exemplos de doenças que podem ser causadas pelos ditos patógenos e que podem ser prevenidas, melhoradas ou curadas pelos compostos de acordo com a invenção são, por exemplo: infecções do trato respiratório como infecções do trato respiratório inferior, infecção pulmonar em pacientes de fibrose cística, exacerbação aguda de bronquite crônica, pneumonia adquirida na comunidade (CAP), pneumonia nosocomial (incluindo pneumonia associada à ventilação (VAP)), doenças das vias respiratórias superiores, panbronquiolite difusa, amigdalite, faringite, sinusite aguda e otite incluindo mastoidite; infecções genitals e do trato urinário, por exemplo, cistite, uretrite, pielonefrite, endometrite, prostatite, salpingite e epididimite; infecções oculares como conjuntivite, úlcera corneal, iridociclite e infecção pós-operatória em pacientes de cirurgia de ceratotomia radial; infecções sanguíneas, por exemplo, septicemia; infecções da pele e tecidos moles, por exemplo, dermatite infecciosa, feridas infectadas, queimaduras infectadas, flegmona, foliculite e impetigo; infecções ósseas e de junta como osteomielite e artrite séptica; infecções gastrointestinais, por exemplo, disenteria, enterite, colite, enterocolite necrosante e infecções anorretais; infecções intra-abdominais como febre tifoide, diarréia infecciosa, peritonite com apendicite, pelviperitonite e abscesses intra-abdominais; infecções na região oral, por exemplo, infecções após operações dentais; outras infecções, por exemplo, meliodose, endocardite infecciosa, abscesses hepáticos, colecistite, colangite, mastite, assim como meningite e infecções dos sistemas nervosos.
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34/58 [0076] Além de seres humanos, as infecções bacterianas também podem ser tratadas em animais, como primatas, porcos, ruminantes (vaca, ovelha, cabra), cavalos, gatos, cachorros, avicultura (como galo, peru, codorna, pombo, pássaros ornamentais) assim como peixe produtivo e ornamental, répteis e anfíbios.
[0077] Os compostos para uso de acordo com as modalidades da invenção podem atuar de modo sistêmico e/ou local. Os mesmos, para esse propósito, podem ser administrados de uma forma adequada, como, por exemplo, de modo parenteral, pulmonar, nasal, sublingual, lingual, bucal, retal, dérmico, transdérmico, conjuntival, ótico ou como um implante ou stent.
[0078] Para essas vias de administração, os compostos para uso de acordo com a invenção podem ser administrados em formas de administração adequadas, que são adequadamente preparadas para uso.
[0079] A administração parenteral pode ocorrer de forma a evitar uma etapa de absorção (por exemplo, intravenosa, intra-arterial, intracardiaca, intraespinhal ou intralombar) ou com inclusão de uma etapa de absorção (por exemplo, intramuscular, subcutânea, intracutânea, percutânea ou intraperitoneal) . As formas de administração adequadas para a administração parenteral são, entre outras, preparações para injeção e infusão na forma de soluções, suspensões, emulsões, liofilizados ou pós estéreis.
[0080] Adequadas para as outras vias de administração são, por exemplo, as formas farmacêuticas para inalação (entre outros, nebulizadores, inaladores de pó), gotas
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35/58 nasais, soluções, aspersões; comprimidos, filmes/pastilhas ou cápsulas, para administração lingual, sublingual ou bucal, supositórios, preparações para orelhas ou olhos, cápsulas vaginais, suspensões aquosas (loções, misturas de agitação), suspensões lipofilicas, pomadas, cremes, sistemas terapêuticos transdérmicos (como, por exemplo, emplastros), leite, pastas, espumas, pós pulverizados, implantes ou stents.
[0081] Os compostos de acordo com a fórmula (I) e/ou (Ia a I-g) para uso de acordo com a invenção podem ser convertidos nas formas de administração mencionadas. Isso pode ocorrer de uma maneira conhecida em si através da mistura com excipientes farmaceuticamente aceitáveis não tóxicos inertes farmacológicos. Esses excipientes incluem, entre outros, agentes de volume (por exemplo, ciclodextrinas, sorbitols, trealose, lactose, manitol PVP, aminoácidos, etc.), solventes (por exemplo, polietilenoglicóis líquidos, polissorbatos, propilenoglicóis, álcool), emulsificantes e dispersantes ou agentes umectantes (por exemplo, sulfato de dodecila de sódio, oleato de polioxissorbitano, poloxômeros), carreadores (por exemplo, albumina) e estabilizantes (por exemplo, antioxidantes como, por exemplo, ácido ascórbico).
[0082] A presente invenção se refere adicionalmente aos medicamentos que compreendem pelo menos um composto de acordo com a fórmula (I) e/ou (I-a a I-g) para uso de acordo com a invenção, geralmente junto com um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis não tóxicos inertes, assim como ao seu uso para os propósitos supracitados.
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36/58 [0083] A quantidade minima dos compostos de acordo com a formula (I) e/ou (I-a a I-g) e os BLIs ou outros compostos ativos para uso de acordo com a invenção a serem administrados é uma quantidade terapeuticamente eficaz. O termo quantidade terapeuticamente eficaz significa uma quantidade de composto que previne o inicio de, alivia os sintomas de, interrompe o progresso de e/ou elimina uma infecção bacteriana em seres humanos ou animais.
[0084] Tipicamente, um cronograma de dosagem eficaz dos compostos de acordo com a fórmula (I) e/ou (I-a a I-g) para uso de acordo com a invenção para adultos é de cerca de 50 mg a cerca de 5000 mg de um composto de fórmula (I) em uma dose única; em outra modalidade, uma dose única eficaz é de cerca de 100 mg a cerca de 3000 mg. Em outra modalidade, uma dose única eficaz é de cerca de 500 mg a cerca de 2000 mg. As dosagens são geralmente fornecidas 1 a 4 vezes por dia. Em uma modalidade, as dosagens são fornecidas 3 vezes por dia. Em alguns casos, pode ser necessário usar dosagens fora desses limites.
[0085] De acordo com as modalidades da invenção, em que o BLI é selecionado a partir do grupo que consiste em ácido clavulânico, tazobactama e sulbactama, a dose de ácido clavulânico é 0,1 - 0,6 g, em que a dose de tazobactama é 0,1-10 g e em que a dose de sulbactama é 0,25 g a 4,0 g ou, preferencialmente, em que a dose de ácido clavulânico é 0,25-0,6 g, em que a dose de tazobactama é 0,25-2,0 g, e em que a dose de sulbactama é de 0,25 a 2,0 g.
[0086] Em modalidades da invenção, os compostos das fórmulas (I) e (I-a a I-g) e os BLI mencionados ao longo da descrição podem ser administrados a uma razão de 100:1 a
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1:100, por exemplo, 10:1 a 1:10, como 5:1 a 1:5. Em uma modalidade preferencial, o composto é o composto (I-g).
[0087] No entanto, pode ser necessário, onde for adequado, desviar das quantidades indicadas, em particular, como uma função de peso corporal, via de administração, resposta individual ao ingrediente ativo, tipo de preparação e tempo ou intervalo ao longo do qual a administração ocorre.
[0088] Assim, em alguns casos, pode ser suficiente produzir a dosagem com menos do que a quantidade mínima supracitada, enquanto, em outros casos, o limite superior mencionado deve ser excedido. No caso de uma administração de quantidades maiores, pode ser aconselhável distribuir as mesmas em uma pluralidade de doses únicas ao longo do dia.
[0089] Os dados de porcentagem nos seguintes testes e exemplos são, exceto se indicado de outro modo, porcentagens em peso; as partes são partes em peso. Razões de solvente, razões de diluição e dados de concentração das soluções líquido/líquido são, em cada caso, com base em volume. A declaração p/v significa peso/volume. Assim, por exemplo, 10 % em p/v significa: 100 ml de solução ou suspensão contêm 10 g de substância.
[0090] Os compostos descritos no presente documento das fórmula (I) e/ou (I-a-g) podem ser produzidos e analisados de acordo com os métodos revelados no documento WO 2013110643, particularmente como descrito nas seções em Métodos Sintéticos Gerais (pp. 42-244) e Métodos Farmacológicos (pp. 245-259), cujo conteúdo é aqui incorporado a título de referência.
Exemplos
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Métodos Farmacológicos
Curva de tempo de morte estática [0091] Uma cultura liquida durante a noite da respectiva cepa de teste foi diluida em caldo de Mueller Hinton II (MH) de cátion ajustado com ou sem adição de solução salina fisiológica e cultivado até o crescimento de fase de log ser confirmado. A cultura de fase de log foi, então, diluida a aproximadamente 1 x 105 cfu/ml e alíquotas de 50 ml foram preparadas e mantidas a 37 °C, com agitação de 160 rpm. No ponto no tempo zero (t=0 h), as substâncias ativas foram adicionadas às culturas. Nos pontos no tempo 0 h (apenas o controle negativo), 1 h, 2 h, 4 h, 6 h, 8 h, 10 h e 12 h após o tratamento, as amostras foram removidas, serialmente diluídas e dispostas em placas de ágar de Mueller Hinton para determinar as contagens de CFU. Os experimentos foram executados três vezes.
Determinação de Concentração Inibitória Minima (CIM) [0092] Os compostos dessa invenção foram testados quanto à atividade antimicrobiana através da determinação de concentrações inibitórias minimas (CIMs, em pg/ml) com o uso do método de microdiluição de caldo de acordo com as orientações do Instituto de Laboratórios Clínicos e Padrões (Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria that Grow Aerobically, Padrão aprovado, 7a ed., Instituto de Laboratório Clinico e Padrões (CLSI), Documento M7-A8, Wayne, Pa., EUA, 2009.). Embora os compostos da presente invenção tenham sido serialmente diluídos como descrito acima, uma concentração constante do inibidor de β-lactamase de 4 pg/ml foi usada. As cepas bacterianas que foram usadas para avaliar a atividade
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39/58 antimicrobiana com o uso da determinação de CIM incluiu, mas sem limitações, E. coli 17, E. coli 72, E. coli 121, K. pneumoniae 7 9, E. coli 10, E. coli J62-TEM-3 transconjugante, E. coli 128, K. pneumoniae 68, K. pneumoniae 73, E. coli ATCC 25922, K. pneumoniae 137, K. pneumoniae 147, E. cloacae 58, K. pneumoniae CL5761, K. pneumoniae ATCC BAA-1898, K. pneumoniae ATCC BAA-1905, K. pneumoniae NRZ-01991, K. pneumoniae NRZ-15601.
Modelo de infecção de peritonite murina [0093] Os experimentos de infecção murina foram realizados como relatado em outra parte [15] . Brevemente, os camundongos de CD-1 fêmeas foram aleatorizados um dia antes da infecção para cada grupo de tratamento de 5-6 animais. Os camundongos foram infectados com um inóculo bacteriano na faixa de ~1 x 105 cfu - ~5x 108 cfu por camundongo. As cepas que foram usadas incluíam, mas sem limitações, K. pneumoniae CL5761 (coprodutora de KPC-3 e
SHV-5) e E. cloacae 105 (SHV-12) . O composto (I-g) em separado ou em combinação com pelo menos um BLI foi administrado por meio de via i.v., i.p. ou s.c. na veia caudal em cada camundongo a 0,5-24 h pós-infecção. Nenhuma substância de fármaco para o tratamento foi administrada aos controles negativos, não tratados mas infectados. Para tratamentos de combinação, as doses são fornecidas como dose para cada componente ativo. Os animais sobreviventes foram monitorados de acordo com o protocolo de aprovação institucional e 4 vezes diariamente após 24 horas pósinfecção por 120 horas. Após 120 horas, todos os animais sobreviventes foram submetidos à eutanásia e a eficácia antibacteriana das substâncias de teste foi avaliada
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40/58 através da análise das taxas de sobrevivência com Graph Pad Prism após 120 horas.
Modelo de peritonite murina preventivo (profilático) [0094] Brevemente, os camundongos de CD-1 fêmeas foram pré-tratados (i.v., i.p., s.c.) com compostos da presente invenção em separado ou em combinação com pelo menos um BLI antes da infecção com um inóculo bacteriano (~1 x 105 cfu 5 x 108 cfu por camundongo dependendo da virulência da cepa usada). As cepas que foram usadas incluídas mas sem limitações K. pneumoniae 68 (SHV-5) e K. pneumoniae CL5761 (coprodutora KPC-3 e SHV-5). Os camundongos foram submetidos à eutanásia 1 a 24 horas pós-infecção. O sangue total foi coletado por punção cardíaca terminal e os órgãos foram assepticamente removidos, homogeneizados, diluídos e dispostos em placa em ágar para determinar a contagem de colônias (cfu/ml) por órgão. O efeito profilático e o fardo de disseminação bacteriana foram analisados comparando-se as contagens de cfu entre os grupos de tratamento e grupos de controle pré-tratados com 0,9 % de NaCl.
Exemplo 1 [0095] A atividade do composto das fórmulas (I-a, I-c, I-e e I-g) em separado e em combinação com ácido clavulânico, tazobactama ou sulbactama e antibióticos de referência em separado e em combinação com ácido clavulânico, tazobactama ou sulbactama contra produtoras de ESBL com β-lactamases pertencentes a diferentes famílias (Tabela 1). O aztreonama foi escolhido como referência para antibióticos de monobactama comercializados, ceftazidima como referência para cefalosporinas comercializadas e piperacilina como referência para antibióticos de
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41/58 penicilina comercializados (este também está disponível em combinação com tazobactama de BLI).
Tabela 1 - Efeito em produtoras de ESBL
cepa E. coli 72 E. coli 121 K. pneumoniae 79 E. coli 10 transconjugante J62-TEM-3 de E. co 1 i E. coli 128 K. pneumoniae 68 K. pneumoniae 73 E. coli DSM 22315
β-lactamase CTX-M CTX-M CTX-M TEM20 TEM-3 SHV2a SHV-5 SHV-5 VEB-1
composto +/BLI a 4 pg/ml CIM (pg/ml)
piperacilina >256 >256 >256 >256 256 >256 >256 >256 >256
ceftazidima 32 32 16 32 16 16 64 256 128
aztreonama 128 64 32 64 8 8 128 >256 64
composto (Ig) 0,25 0,25 0,25 2 2 1 8 16 8
composto (Ia) 0, 125 0,25 0,25 2 4 1 8 16
composto (Ιο) 0,25 0,25 0,5 2 4 1 32 32
composto (I- e) 0,25 0,25 0,5 2 2 1 16 16
piperacilina + ácido clavulânico 1 1 1 2 2 2 2 8 4
ceftazidima + ácido clavulânico 0,25 0, 125 0,125 0,25 0,25 0,25 0,125 0,5 0, 25
aztreonama + ácido clavulânico 0, 125 0, 125 0,031 0, 063 0, 125 0,063 0,063 0, 125 0,125
composto (Ig) + ácido clavulânico 0, 031 0, 031 0,063 0, 031 0, 063 0,031 0,125 0,25 0,031
composto (Ia) + ácido clavulânico 0, 031 0, 063 0,063 0, 031 0, 063 0,063 0,125 0,25
composto (Ιο) + ácido clavulânico 0, 031 0, 031 0,125 0, 031 0, 063 0,063 0,125 0,25
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cepa E. coli 72 E. coli 121 K. pneumoniae 79 E. coli 10 transconjugante J62-TEM-3 de E. c.o 1 i_______________________________ E. coli 128 K. pneumoniae 68 K. pneumoniae 73 E. coli DSM 22315
composto (Ie) + ácido clavulânico 0, 063 0, 031 0,063 0, 031 0, 063 0,063 0,063 0,5
piperacilina + tazobactama 2 2 2 8 4 >256 256 64 >256
ceftazidima + tazobactama 0,5 0,25 0,25 0,25 0,5 8 4 8 4
aztreonama + tazobactama 0, 125 0, 125 0,063 0, 125 0, 125 4 4 8 4
composto (Ig) + tazobactama <0,031 <0,031 0,125 0, 063 0, 063 0,25 0,5 1 0, 25
composto fiai + tazobactama 0, 031 0, 031 0,063 0, 031 0, 125 0,25 1 2
composto (Ιο) + tazobactama 0, 125 0, 031 0,125 0, 063 0, 063 0,25 1 2
composto fiei + tazobactama 0, 063 0, 063 0,063 0, 063 0, 063 0,25 1
piperacilina + sulbactama 256 128 16 128 2 >256 256 256 >256
ceftazidima + sulbactama 16 4 0,5 2 0,25 16 8 >64 64
aztreonama + sulbactama 16 8 0,5 0,5 0, 125 8 8 >64 32
composto (Ig) + sulbactama 0, 125 0, 063 0,125 0, 125 0, 063 1 2 4 4
composto fiai + sulbactama 0, 063 0, 063 0,125 0, 125 0, 063 1 2 2
composto (Ιο) + sulbactama 0, 063 0, 063 0,125 0, 125 0, 063 1 2 2
composto fiei + 0, 125 0, 063 0,063 0, 125 0, 063 0,5 1 2
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cepa E. coli 72 E. coli 121 K. pneumoniae 79 E. coli 10 transconjugante J62-TEM-3 de E. co 1 i_________________________ E. coli 128 K. pneumoniae 68 K. pneumoniae 73 E. coli DSM 22315
sulbactama
Exemplo 2 [0096] Análise de compostos (I-a, I-c, I-e e I-g) combinados com ácido clavulânico, tazobactama ou sulbactama em cepas que produzem ESBL e uma segunda β-lactamase de uma classe diferente. Para as cepas clinicas que produzem ESBL e uma segunda β-lactamase de uma classe diferente foi constatado de modo surpreendente que, independentemente do segundo tipo de BL, as combinações do composto das fórmulas (I-a, I-c, I-e e I-g) + tazobactama ou do composto das fórmulas (I-a, I-c, I-e e I-g) + ácido clavulânico ou o composto das fórmulas (I-a, I-c, I-e e I-g) + sulbactama mostram CIMs inferiores em comparação com os antibióticos de referência combinados com os respectivos BLIs.
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Tabela 2 - Efeito em coprodutoras de ESBL + AmpC (classe C)
cepa K, pneumoniae 137 K, pneumoniae 147 E. cloacae 58 E. coli 17
β-lactamase SHV- ESBL, CMY-2 SHV-12, CMY-2 SHV-12, AmpC desreprimido CTX-M, CMY-2
composto +/- BLI a 4 pg/ml CIM (pg/ml)
piperacilina >256 >256 >256 >256
ceftazidima 256 256 128 128
aztreonama 256 >256 64 128
composto (I-g) 8 16 4 0,5
composto (I-a) 16 32 4 0,5
composto. (I-c) 16 >32 8 0,5
composto (I-e) 16 16 8 1
piperacilina + ácido clavulânico 64 64 256 32
ceftazidima + ácido clavulânico >64 64 64 32
aztreonama + ácido clavulânico 64 64 32 8
composto (I-g) + ácido clavulânico 2 2 0,5 0,125
composto (I-a) + ácido clavulânico 2 2 1 0,125
composto (I-c) + ácido clavulânico 2 2 1 0,125
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cepa K, pneumoniae 137 K, pneumoniae 147 E. cloacae 58 E. coli 17
composto (I-e) + ácido clavulânico 2 2 0,25 0,125
piperacilina + tazobactama 64 64 256 32
ceftazidima + tazobactama >32 >32 >32 8
aztreonama + tazobactama 32 32 32 8
composto (I-g) + tazobactama 2 1 0,5 0,125
composto (I-a) + tazobactama 1 4 0,5 0,25
composto (I-c) + tazobactama 2 1 0,5 0,25
composto (I-e) + tazobactama 2 1 0,25 0,125
piperacilina + sulbactama 64 64 256 128
ceftazidima + sulbactama 64 64 >64 64
aztreonama + sulbactama 64 >64 32 16
composto (I-g) + sulbactama 2 1 1 0.2E
composto (I-a) + sulbactama 2 4 0,5 0,25
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cepa K, pneumoniae 137 K, pneumoniae 147 E. cloacae 58 E. coli 17
composto (I-c) + sulbactama 4 2 1 0,5
composto (I-e) + sulbactama 2 2 1 0,125
Tabela 3
Efeito em coprodutoras de ESBL+ KPC (carbapenemase de classe A)
cepa K. pneumoniae CL5761 K. pneumoniae ATCC BAA-1898 K. pneumoniae ATCC BAA-1905 K. pneumoniae NRZ-01991
β-lactamase KPC-3, SHV-5 KPC-2, SHV-12 KPC-2, SHV-12 KPC-2, SHV-12
composto +/- BLI a 4 pg/ml CIM (pg/ml)
piperacilina >512 >512 >512 >512
ceftazidima 256 256 256 512
aztreonama 1024 >256 256 >512
composto (I-g) 8 8 16 16
composto (I-a) 8 16 32
composto (I-c) 8 16 >32
composto (I-e) 8 16 16
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cepa K. pneumoniae CL5761 K. pneumoniae ATCC BAA-1898 K. pneumoniae ATCC BAA-1905 K. pneumoniae NRZ-01991
piperacilina + ácido clavulânico >512 >512 >512 >512
ceftazidima + ácido clavulânico 256 64 64 128
aztreonama + ácido clavulânico >512 >512 >512 >512
composto (I-g) + ácido clavulânico 1 1 1 2
composto (I-a) + ácido clavulânico 2
composto (I-c) + ácido clavulânico 2
composto (I-e) + ácido clavulânico 1 2 2 nd
piperacilina + tazobactama >512 >512 >512 >512
ceftazidima + tazobactama 256 128 64 256
aztreonama + tazobactama >512 >512 >512 >512
composto (I-g) + tazobactama 4 2 2 4
composto (I-a) + tazobactama 2
composto (I-c) + tazobactama 8
composto (I-e) + tazobactama 8
piperacilina + sulbactama >256 >256 >256 >256
ceftazidima + sulbactama >64 >64 >64 >64
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cepa K. pneumoniae CL5761 K. pneumoniae ATCC BAA-1898 K. pneumoniae ATCC BAA-1905 K. pneumoniae NRZ-01991
aztreonama + sulbactama >64 >64 >64 >64
composto (I-g) + sulbactama 4 8 4 8
composto (I-a) + sulbactama 8
composto (I-c) + sulbactama 4
composto (I-e) + sulbactama 4
Tabela 4 - Efeito em coprodutoras de ESBL + OXA-48 (carbapenemase de classe D)
cepa K. pneumoniae 16/10 K. pneumoniae NRZ-15601
β-lactamase OXA-48, CTX-M-15 OXA-48, SHV-12
composto +/- BLI a 4- pg/ml CIM (pg/ml)
piperacilina >256
ceftazidima 128 64
aztreonama >256 256
composto (I-g) 1 1
composto (I-a) 1
composto (I-c) 1
composto (I-e) 2
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cepa K. pneumoniae 16/10 K. pneumoniae NRZ-15601
piperacilina + ácido clavulânico >256
ceftazidima + ácido clavulânico 32
aztreonama + ácido clavulânico >64
composto (I-g) + ácido clavulânico 0,5 0,25
composto (I-a) + ácido clavulânico 0,5
composto (I-c) + ácido clavulânico 0,5
composto (I-e) + ácido clavulânico 0,5
piperacilina + tazobactama >256 512
ceftazidima + tazobactama >32
aztreonama + tazobactama >32
composto (I-g) + tazobactama 0,5 0,25
composto (I-a) + tazobactama 2
composto (I-c) + tazobactama 0,5
composto (I-e) + tazobactama 1
piperacilina + sulbactama >256 >256
ceftazidima + sulbactama >64 >64
aztreonama + sulbactama. >64 >64
composto (I-g) + sulbactama 2 0,5
composto (I-a) + sulbactama 1
composto (I-c) + sulbactama 2
composto (I-e) + sulbactama 1
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Tabela 5 - Efeito em coprodutoras de ESBL + NDM (carbapenemase de classe B)
cepa E. coli 2/10 K. pneumoniae 601 K, pneumoniae NCTC 13440
β-lactamase NDM-1, CTX-M-15 NDM-1, CTX-M-15 VIM-1, SHV-12
composto +/- BLI a 4 pg/ml CIM (pg/ml)
piperacilina >256 >256 >256
ceftazidima >256 >256 >256
aztreonama >256 >256 128
composto (I-g) 4 4 8
composto (I-a) 4 4
composto (I-c) 4 4
composto (I-e) 4 4
piperacilina + ácido clavulânico >256 >256
ceftazidima + ácido clavulânico >64 >64 >32
aztreonama + ácido clavulânico 32 16 0,063
composto (I-g) + ácido clavulânico 1 1 0,125
composto (I-a) + ácido clavulânico 1 0,5
composto (I-c) + ácido clavulânico 1 1
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cepa E. coli 2/10 K. pneumoniae 601 K, pneumoniae NCTC 13440
composto (I-e) + ácido clavulânico 1 0,5
piperacilina + tazobactama >256 >256 >256
ceftazidima + tazobactama >256 >256 >32
aztreonama + tazobactama >32 >32 0,25
composto (I-g) + tazobactama 1 2 0,125
composto (I-a) + tazobactama 2 2
composto (I-c) + tazobactama 2 2
composto (I-e) + tazobactama 1 4
piperacilina + sulbactama >256 >256
ceftazidima + sulbactama >64 >64
aztreonama + sulbactama >64 >64
composto (I-g) + sulbactama 4 4 0,25
composto (I-a) + sulbactama 4 2
composto (I-c) + sulbactama 4 2
composto (I-e) + sulbactama 4 4
Exemplo 3 [0097] Uma cinética de tempo de morte com E. cloacae 23 (SHV-12) com o composto I-g em separado e em combinação com tazobactama a 4 pg/ml ou ácido clavulânico a 2 pg/ml foi realizada com os resultados mostrados na Figura 1.
Exemplo 4 [0098] Os dados in vivo (modelo de infecção de
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52/58 peritonite murina) estão disponíveis para várias cepas dessa coleção (composto (I-g) em separado e em combinação com tazobactama ou ácido clavulânico) .
i) Taxas de sobrevivência para animais tratados com composto (I-g) em separado e em combinação com tazobactama ou ácido clavulânico, respectivamente, em um modelo de infecção de peritonite de K. pneumoniae CL5761 (coprodutora KPC-3 e SHV-5).
[0099] Os animais foram infectados por meio de via i.p. com um inóculo bacteriano em uma faixa de 4,6 - 5,7 x 107 de cfu. Os animais infectados foram tratados com o composto (I-g) a 3 mg/kg em separado, o composto (I-g) a 3 mg/kg em combinação com tazobactama a 3 mg/kg, o composto (I-g) a 3 mg/kg em combinação com o ácido clavulânico a 1,5 mg/kg, ou solução de NaCI a 0,9 % estéril 0,5 hora, 1,0 hora e 2,0 horas pós-infecção. Os animais foram monitorados quanto à sobrevivência até 120 horas. Em todos os experimentos, os animais tratados com NaCI a 0,9 % serviram como controles não tratados negativos. Os resultados são representados como curvas de sobrevivência de Kaplan-Meier; As diferenças na sobrevivência foram calculadas pelo teste de classificação de Log para grupo de controle não tratado negativo vs. grupos tratados. Pelo menos três experimentos independentes foram realizados.
[0100] A Figura 2 mostra os resultados: (A) composto (Ig) a 3,0 mg/kg em separado (ns - p=0, 1686); (B) composto (I-g) a 3,0 mg/kg em combinação com tazobactama a 3,0 mg/kg (p<0,0001); (C) composto (I-g) a 3,0 mg/kg em combinação com ácido clavulânico a 1,5 mg/kg (p<0,0001).
ii) As taxas de sobrevivência para animais tratados com o
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53/58 composto (I-g) em separado e em combinação com tazobactama ou ácido clavulânico, respectivamente, em um modelo de infecção de peritonite de E. cloacae 105 (SHV-12).
[0101] Os animais foram infectados por meio de via i.p. com um inóculo bacteriano em uma faixa de 6,2 - 1,7 x 107 de cfu. Os animais infectados foram tratados com o composto (I-g) a 1,0 mg/kg em separado, o composto (I-g) a 1,0 mg/kg em combinação com tazobactama a 1,0 mg/kg, o composto (I-g) a 1,0 mg/kg em combinação com o ácido clavulânico a 0,5 mg/kg, ou solução de NaCl a 0,9 % estéril 0,5 hora, 1,0 hora e 2,0 horas pós-infecção. Os animais foram monitorados quanto à sobrevivência até 120 horas. Em todos os experimentos, os animais tratados com NaCl a 0,9 % serviram como controles não tratados negativos. Os resultados são representados como curvas de sobrevivência de Kaplan-Meier; As diferenças na sobrevivência foram calculadas pelo teste de classificação de Log para grupo de controle não tratado negativo vs. grupos tratados. Pelo menos três experimentos independentes foram realizados. A Figura 2 D)-F) mostra os resultados. (D) composto (I-g) a 1,0 mg/kg em separado (ns - p=0,0576). (E) composto (I-g) a 1,0 mg/kg em combinação com tazobactama a 1,0 mg/kg (p=0,0001). (F) composto (I-g) a 0,5 mg/kg em combinação com ácido clavulânico a 0,5 mg/kg (p=0,0001).
Exemplo 5 [0102] A comparação de valores de K. pneumoniae a 68 cfu/ml no sangue e nos órgãos a 120 e 180 minutos pósinfecção por grupos pré-tratamento.
[0103] Os grupos de camundongos de CD-1 fêmeas (20 g) foram pré-tratados com uma dose única (s.c.) de composto
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54/58 (I-g) a 90 mg/kg+ ácido clavulânico a 45 mg/kg ou composto (I-g) a 90 mg/kg + tazobactama a 90 mg/kg 30 min antes da infecção i.v. com aproximadamente 2,3 x 109 cfu de cepa K. pneumoniae 68 (SHV-5). Após 120 min ou 180 min pósinfecção, os camundongos foram submetidos à eutanásia de acordo com as Diretrizes Institucionais. O sangue total foi coletado por punção cardíaca terminal e os órgãos (rim, figado, pulmões) foram removidos assepticamente, homogeneizados, diluídos e dispostos em placas por abordagem de diluição espiral em ágar para determinar o número de unidades de formação de colônia (cfu) bacterianas por ml.
[0104] A 120 e 180 minutos p.i., as contagens de colônia de média geométrica (cfu/ml) em todos os órgãos foram estatisticamente inferiores de modo significativo no grupo de composto (I-g) tratado em combinação com ácido clavulânico ou tazobactama, tanto em 120 quanto em 180 minutos após a infecção, do que no grupo de controle que foi pré-tratado com NaCI. Após 2 horas, a magnitude de redução no grupo do composto (I-g), em combinação com tazobactama ou ácido clavulânico versus o grupo de NaCI foi, em geral, aproximadamente 10 vezes, isto é, 1 pontolog, que aumenta ainda para aproximadamente 100 vezes, isto é, 2 ponto-log após 3 horas pós-infecção. A Figura 3A)-D) mostra os resultados; Os pontos e linhas dos dados representam os valores médios de cfu/ml com erro-padrão para cada grupo de tratamento.
Referências:
[0105]
1. Jim O'Neill; The Review on antimicrobial resistance;
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55/58
Tackling drug-resitant infections globally, 2016
2. ECDC, Antimicrobial resistance surveillance in Europe
2012, in Annual Report of the European Antimicrobial Resistance Surveillance Network (EARS-Net). 2013, European Centre for Disease Prevention and Control: Stockholm.
3. ECDC, Antimicrobial resistance surveillance in Europe
2013, in Annual Report of the European Antimicrobial Resistance Surveillance Network (EARS-Net). 2014, European Centre for Disease Prevention and Control: Stockholm.
4. ECDC, Antimicrobial resistance surveillance in Europe
2014, in Annual Report of the European Antimicrobial Resistance Surveillance Network (EARS-Net). 2015, European Centre for Disease Prevention and Control: Stockholm.
5. Naas T., et al. Minor extended-spectrum β-lactamases. Clin Microbiol Infect. 2008. 14 (Supl. l):p. 42-52
6. Jones, R.N., Important and emerging β-lactamasemediated resistances in hospital-based pathogens: the Amp C enzymes. Diagn Microbiol Infect Dis, 1998. 31(3): p. 461-6.
7. Centers for Disease Control and Prevention, Antibiotic resistance threats in the United States, 2013. 2013, Centers for Disease Control and Prevention, US Department of Health and Human Services.
8. Espedido, B.A., et al., Whole genome sequence analysis of the first Australian OXA-48-producing outbreakassociated Klebsiella pneumoniae isolates: the resistome and in vivo evolution. PLoS One, 2013. 8(3): p. e59920.
9. Prevention, C.f.D.C.a., Vital signs: carbapenemresistant Enterobacteriaceae. MMWR. Morbidity and mortality weekly report, 2013. 62(9): página 165.
10. Glasner, C., et al., Carbapenemase-producing
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56/58
Enterobacteriaceae in Europe: a survey among national experts from 39 countries, fevereiro 2013. Euro Surveill, 2013. 18:p. 28.
11. Li, H., et al., Molecular characteristics of carbapenemase-producing Enterobacteriaceae in China from 2008 to 2011: predominance of KPC-2 enzyme. Diagn Microbiol Infect Dis, 2014. 78(1): p. 63-5.
12. Nordmann, P., et al., Does broad-spectrum beta-lactam resistance due to NDM-1 herald the end of the antibiotic era for treatment of infections caused by Gram-negative bacteria? J Antimicrob Chemother, 2011. 66(4): p. 689-92.
13. Das, N., et al., Codrug: An efficient approach for drug optimization. European Journal of Pharmaceutical Sciences, 2010. 41: p. 571-588.
14. Stahl, PH and Wermuth CG, Handbook of Pharmaceutical Salts. Willey-VCH 2012
15. N. Frimodl-Moller, J.D. Knudsen e F. Espersen: The mouse peritonitis/ sepsis model, capitulo 14, p. 127-136. Handbook of animal models of infection. Academic press 1999.
Lista de Abreviatura [0106]
Abreviatura Explicação
AmpC refere-se a uma familia de enzimas relacionadas, não à mesma proteína, produzidas em uma variedade de membros da familia Enterobacteriaceae e não fermentadoras
BEL β-lactamase de espectro estendido belga
BES espectro estendido brasileiro
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Abreviatura Explicação
BLI inibidor de β-lactamase
CcrA resistência à carbapenema e cefamicina
cfu unidade formadora de colônia
CLAV ácido clavulânico
CLSI Instituto Clinico e Laboratórios Padrão
CMY ativo em cefamicinas
CTX-M Ativo em cefotaxima, primeiro isolado em Munique
ESBL β-lactamase de espectro estendido
FRI imipenemase francesa
GES β-lactamase de espectro estendido da Guiana
GIM imipenemase alemã
h hora
HMG CoA Coenzima A de Hidroximetilglutarila
IMI β-lactamase de hidrólise de imipenema
IMP ativo em imipenema
i -P. intraperitoneal
i . v. intravenoso
KPC carbapenemase de Klebsiella pneumoniae
MBL metalo β-lactamase
MDR resistente a múltiplos fármacos
CIM concentração inibitória minima
min minuto
NMC carbapenemase não metaloenzima
NDM metalo β-lactamase de Nova Délhi
OAT transportador de ânion orgânico
OXA oxacilinase
PCD cefalosporinase derivada de Pseudomonas
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Abreviatura Explicação
PER resistência estendida às pseudomonas
s . c. subcutânea
SHV variável de sulfidrila
SIM imipenemase de Seul
SME enzima de Serratia marcescens
SPM metalo-p-lactamase de São Paulo
TAZ tazobactama
TEM lactamase denominada segundo o paciente (Temoneira) que forneceu a primeira amostra
VEB β-lactamase de espectro estendido vietnamita
TLA lactamase denominada segundo os indios Tlahuicas que forneceram a primeira amostra
VIM metalo β-lactamase codificada por integron de Verona
vs . versus
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Claims (8)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1. Composto da fórmula (I)
    A jCH2), z
    Figure BR112019012994A2_C0001
    RI e R2 representam metila,
    R3 representa -O-(SO2)OH,
    X representa CH,
    Z representa uma cadeia alquila com dois carbonos, substituída por um substituinte de carbóxi,
    Y representa 0,
    A representa fenila substituída por um substituinte da seguinte fórmula
    Figure BR112019012994A2_C0002
    Figure BR112019012994A2_C0003
    R2b em que
    Rlb e R2b representam hidrogênio,
    R3b representa aminoetila, azetidina, pirrolidina ou piperidina,
    Q representa uma ligação, * é o sitio de ligação ao resíduo representado por A,
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  2. 2/8 e
    1 representa Ο e os sais do mesmo, os solvatos do mesmo e os solvatos dos sais do mesmo, em combinação com pelo menos um inibidor de βlactamase (BLI) selecionado a partir do grupo que compreende ácido clavulânico, tazobactama, sulbactama e outros BLIs pertencentes aos grupos de inibidores de lactama, inibidores de diazabiciclo-octano, inibidores análogos de estado de transição e/ou inibidores de metaloβ-lactamase para uso no tratamento ou profilaxia de um indivíduo que tem uma infecção causada por bactérias Gram-negativas que produzem pelo menos uma ou mais β-lactamases de espectro estendido de classe A e/ou classe D (ESBL) e pelo menos uma β-lactamase adicional selecionada a partir dos grupos de β-lactamases de AmpC de classe C e/ou carbapenemases de classe A, classe B, classe C e/ou classe D.
    2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por ser selecionado a partir do grupo que compreende compostos das fórmulas (I-a), (I-b), (I-c), (Id), (I-e), (I-f) e (I-g),
    NH
    Figure BR112019012994A2_C0004
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  3. 3/8
    Figure BR112019012994A2_C0005
    NH
    Figure BR112019012994A2_C0006
    Petição 870190057655, de 21/06/2019, pág. 69/86
  4. 4/8
    Figure BR112019012994A2_C0007
    Figure BR112019012994A2_C0008
    em combinação com pelo menos um inibidor de βlactamase (BLI) selecionado a partir do grupo que compreende ácido clavulânico, tazobactama, sulbactama e outros BLIs pertencentes aos grupos de inibidores de lactama, inibidores de diazabiciclo-octano, inibidores análogos de estado de transição e/ou inibidores de metaloβ-lactamase para uso no tratamento ou na profilaxia de um indivíduo gue tem uma infecção causada por bactérias Gramnegativas gue produzem pelo menos uma ou mais β-lactamases de espectro estendido de classe A e/ou classe D (ESBL) e pelo menos uma β-lactamase adicional selecionada a partir dos grupos de β-lactamases de AmpC de classe C e/ou carbapenemases de classe A, classe B, classe C e/ou classe D, conforme definido na reivindicação 1, em que as bactérias Gram-negativas são selecionadas a
    Petição 870190057655, de 21/06/2019, pág. 70/86
  5. 5/8 partir do gênero de Enterobacteriaceae e cepas de não fermentação .
    3. Composto das fórmulas (I) ou (I-a a I-g), de acordo com as reivindicações 1 e 2, caracterizado por ser em combinação com pelo menos um inibidor de β-lactamase (BLI) para uso no tratamento ou na profilaxia de um indivíduo que tem uma infecção causada por bactérias Gram-negativas que produzem pelo menos uma ou mais β-lactamases de espectro estendido de classe A e/ou classe D (ESBL) e pelo menos uma β-lactamase adicional selecionada a partir dos grupos de βlactamases de ArnpC de classe C e/ou carbapenemases de classe A, classe B, classe C e/ou classe D, em que o BLI é selecionado a partir do grupo que consiste em ácido clavulânico, tazobactama e sulbactama.
    4. Composto das fórmulas (I) ou (I-a a I-g), de acordo com as reivindicações 1 e 2, caracterizado por ser em combinação com pelo menos um inibidor de β-lactamase (BLI) selecionado a partir do grupo que compreende ácido clavulânico, tazobactama, sulbactama e outros BLIs pertencentes aos grupos de inibidores de lactama, inibidores de diazabiciclo-octano, inibidores análogos de estado de transição e/ou inibidores de metalo^-lactamase para uso no tratamento ou na profilaxia de um indivíduo que tem uma infecção causada por bactérias Gram-negativas que produzem pelo menos uma ou mais β-lactamases de espectro estendido de classe A e/ou classe D (ESBL) e pelo menos uma β-lactamase adicional selecionada a partir dos grupos de βlactamases de ArnpC de classe C e/ou carbapenemases de classe A, classe B, classe C e/ou classe D, conforme definido em qualquer uma das reivindicações anteriores, em
    Petição 870190057655, de 21/06/2019, pág. 71/86
  6. 6/8 que o BLI é selecionado a partir do grupo que consiste em ácido clavulânico, tazobactama e sulbactama, e em que a dose de ácido clavulânico é de 0,1-0,6 g, em que a dose de tazobactama é 0,1-10 g, e em que a dose de sulbactama é de 0,25 g a 4,0 g.
    5. Composto das fórmulas (I) ou (I-a a I-g), de acordo com as reivindicações 1 e 2, caracterizado por ser em combinação com pelo menos um inibidor de β-lactamase (BLI) selecionado a partir do grupo que compreende ácido clavulânico, tazobactama, sulbactama e outros BLIs pertencentes aos grupos de inibidores de lactama, inibidores de diazabiciclo-octano, inibidores análogos de estado de transição e/ou inibidores de metalo^-lactamase para uso no tratamento ou na profilaxia de um indivíduo que tem uma infecção causada por bactérias Gram-negativas que produzem pelo menos uma ou mais β-lactamases de espectro estendido de classe A e/ou classe D (ESBL) e pelo menos uma β-lactamase adicional selecionada a partir dos grupos de βlactamases de ArnpC de classe C e/ou carbapenemases de classe A, classe B, classe C e/ou classe D, conforme definido em qualquer uma das reivindicações anteriores, em que o BLI é selecionado a partir do grupo que consiste em ácido clavulânico, tazobactama e sulbactama, e em que a dose de ácido clavulânico é de 0,25-0,6 g, em que a dose de tazobactama é 0,25-2,0 g, e em que a dose de sulbactama é de 0,25 a 2,0 g.
    6. Composto das fórmulas (I) ou (I-a a I-g), de acordo com as reivindicações 1 e 2, caracterizado por ser em combinação com pelo menos um inibidor de β-lactamase (BLI) selecionado a partir do grupo que compreende ácido
    Petição 870190057655, de 21/06/2019, pág. 72/86
  7. 7/8 clavulânico, tazobactama, sulbactama e outros BLIs pertencentes aos grupos de inibidores de lactama, inibidores de diazabiciclo-octano, inibidores análogos de estado de transição e/ou inibidores de metalo-p-lactamase para uso no tratamento ou na profilaxia de um indivíduo que tem uma infecção causada por bactérias Gram-negativas que produzem pelo menos uma ou mais β-lactamases de espectro estendido de classe A e/ou classe D (ESBL) e pelo menos uma β-lactamase adicional selecionada a partir dos grupos de βlactamases de ArnpC de classe C e/ou carbapenemases de classe A, classe B, classe C e/ou classe D, conforme definido em qualquer uma das reivindicações anteriores, em que o BLI é selecionado a partir do grupo que consiste em ácido clavulânico, tazobactama e sulbactama, e em que a dose dos compostos das fórmulas (I) e (I-a a I-g) e os BLI's mencionados ao longo da descrição são administrados a uma razão selecionada a partir do seguinte grupo de razões: 100:1 a 1:100, 10:1 a 1:10 e 5:1 a 1:5.
    7. Composto de fórmula (I), de acordo com as reivindicações 1 e 2, caracterizado por ser em combinação com pelo menos um inibidor de β-lactamase (BLI) selecionado a partir do grupo que compreende ácido clavulânico, tazobactama, sulbactama e outros BLIs pertencentes aos grupos de inibidores de lactama, inibidores de diazabiciclo-octano, inibidores análogos de estado de transição e/ou inibidores de metalo^-lactamase para uso no tratamento ou profilaxia de um indivíduo que tem uma infecção causada por bactérias Gram-negativas que produzem pelo menos uma ou mais β-lactamases de espectro estendido de classe A e/ou classe D (ESBL) e pelo menos uma β
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  8. 8/8 lactamase adicional selecionada a partir dos grupos of βlactamases de AmpC de classe C e/ou carbapenemases de classe A, classe B, classe C e/ou classe D, conforme definido em qualquer uma das reivindicações anteriores, em que o composto é o composto (I-g).
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Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2019144969A1 (zh) 2018-01-29 2019-08-01 南京明德新药研发股份有限公司 用于治疗细菌感染的单环β-内酰胺化合物
TW202024068A (zh) * 2018-11-13 2020-07-01 大陸商南京聖和藥業股份有限公司 單環內醯胺化合物及其應用
CN109762841B (zh) * 2018-11-19 2021-03-02 厦门联合安金生物工程有限公司 BPI-Fc融合蛋白及其用途
US20220062244A1 (en) * 2018-12-18 2022-03-03 Medshine Discovery Inc. APPLICATION OF MONOCYCLIC ß-LACTAM COMPOUND IN PHARMACY
CN111303144B (zh) * 2019-12-13 2020-11-27 苏州信诺维医药科技有限公司 一种治疗细菌感染的化合物
EP4079305A4 (en) * 2019-12-19 2024-01-10 Shenzhen Optimum Biological Technology Co., Ltd APPLICATION OF A COMPOUND IN THE PREPARATION OF DRUG
CN111592536B (zh) * 2020-06-04 2023-11-03 宁夏农林科学院农业资源与环境研究所（宁夏土壤与植物营养重点实验室） 单环β-内酰胺化合物及其制备方法和应用
WO2022011626A1 (en) * 2020-07-16 2022-01-20 Ningxia Academy Of Agriculture And Forestry Sciences Novel monobactam compounds, their preparation and use as antibacterial agents
EP4007759A4 (en) * 2020-08-06 2024-04-10 Ningxia Academy of Agriculture and Forestry Sciences BETA-LACTAM COMPOUNDS, THEIR PREPARATION AND THEIR USE AS ANTIBACTERIAL AGENTS
CN113350337B (zh) * 2021-07-07 2022-07-19 中国海洋大学 一种用于抑制多药耐药细菌的克拉维酸和氨曲南的组合物及其应用
CN113975396B (zh) * 2021-11-09 2022-11-29 中国医学科学院医药生物技术研究所 包含β-内酰胺类化合物的药物组合物及其用途
AU2021473165A1 (en) * 2021-11-09 2024-05-23 Guangzhou HC New Drug Research Co., Ltd. PHARMACEUTICAL COMPOSITION CONTAINING β-LACTAM COMPOUND AND USE THEREOF
WO2023091438A1 (en) * 2021-11-18 2023-05-25 Merck Sharp & Dohme Llc Chromane amidine monobactam antibiotics
CN116115664A (zh) * 2023-02-14 2023-05-16 河南省农业科学院畜牧兽医研究所 一种用于抑制同时携带多种新德里金属-β-内酰胺酶的大肠杆菌抗菌化合物及其应用

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5112968A (en) 1989-07-28 1992-05-12 E. R. Squibb & Sons, Inc. Monobactam hydrazide derivatives
CA2024282A1 (en) 1989-09-21 1991-03-22 Peter H. Ermann Heterocyclic hydrazide derivatives of monocyclic beta-lactam antibiotics
ZA918014B (en) 1990-11-05 1992-07-29 Squibb & Sons Inc Heteroaroyl derivatives of monocyclic beta-lactam antibiotics
US5250691A (en) 1991-09-09 1993-10-05 E. R. Squibb & Sons, Inc. Heteroaryl derivatives of monocyclic beta-lactam antibiotics
CN1189469C (zh) 2000-09-14 2005-02-16 潘斯瑞克有限公司 作为抗菌剂的3－(杂芳基乙酰氨基)－2－氧化－氮杂环丁烷－1－磺酸衍生物
PL1965798T3 (pl) 2005-12-07 2012-02-29 Basilea Pharmaceutica Ag Użyteczne antybiotyki monobaktamowe
NZ579375A (en) 2007-03-23 2012-02-24 Basilea Pharmaceutica Ag Combination medicaments for treating bacterial infections
EP2379546A1 (en) 2008-12-19 2011-10-26 Pfizer Inc. Monocarbams
UY34585A (es) * 2012-01-24 2013-09-02 Aicuris Gmbh & Co Kg Compuestos b-lactámicos sustituidos con amidina, su preparación y uso
JP5855283B2 (ja) * 2012-01-24 2016-02-09 エーリコン テクスティル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ウント コンパニー コマンディートゲゼルシャフトＯｅｒｌｉｋｏｎ Ｔｅｘｔｉｌｅ ＧｍｂＨ ＆ Ｃｏ． ＫＧ 複数の糸を湿潤させる装置

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