MX2007014191A - Tratamiento y control de infecciones severas incluida fibrosis quistica. - Google Patents

Abstract

La presente invencion proporciona una composicion farmaceutica que comprende productos antibioticos combinados para liberar dos o mas antibioticos diferentes simultaneamente, donde los dos antibioticos diferentes comprenden uno el cual consiste de actividad de eliminacion dependiente de la concentracion y el otro de actividad de eliminacion dependiente de la concentracion o actividad de eliminacion dependiente del tiempo. La invencion ha sido trabajada utilizando los principios farmacocineticos y farmacodinamicos para optimizar el regimen de antibiotico, para mejorar los resultados clinicos y para hacer disminuir el potencial de desarrollo de resistencia. La combinacion de ceftazidina y tobramicina ha evolucionado para ilustrar especificamente la invencion.

Description

TRATAMIENTO Y CONTROL DE INFECCIONES SEVERAS INCLUIDA FIBROSIS QUÍSTICA DESCIPCIÓN CAMPO TÉCNICO La invención se refiere en general a productos de combinación antibiótica. La invención se relaciona igualmente con formas farmacéuticas parenterales de productos de combinación antibiótica y con un proceso de producirlas para dosificar dos o más antibióticos diferentes para tratamiento de enfermedades en mamíferos, incluido el ser humano. ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La enfermedad como la fibrosis quística es una enfermedad hereditaria que afecta un número de órganos, particularmente los pulmones y el páncreas. Las glándulas exocrinas de un paciente con fibrosis quística segregan moco anormalmente espeso, que bloquea los bronquios del paciente. Como resultado, muchos pacientes con fibrosis quística padecen de bronquitis crónica; además, son susceptibles a neumonía y otras infecciones pulmonares. En particular, los pacientes con fibrosis quística son susceptibles a infecciones por Pseudomonas .

Desafortunadamente, las infecciones de muchos pacientes con fibrosis quística no responden a los antibióticos utilizados tradicionalmente para tratar las infecciones pulmonares. En tal situación, los tratamientos de esta enfermedad discapacitante se centran en aliviar los síntomas de la enfermedad.

Muchas situaciones similares requieren una solución práctica en la que se haga evidente que la infección es aguda, crónica, muy probablemente resultante de infecciones bacterianas resistentes, que la monoterapia indicada es ineficaz y que se necesita una mejor alternativa empírica para ofrecer el remedio más probable para obtener un alivio para el paciente. Para combatir tales enfermedades, la comunidad farmacéutica ha desarrollado un número de diferentes agentes antibióticos, que han revolucionado la práctica de la medicina. Tales agentes incluyen: amicacina, gentamicina, tobramicina, amoxicilina, anfotericina B, ampicilina, atovacuona, azitromicina, cefazolina, cefepima, cefotaxima, cefotetán, cefpodoxima, ceftazidima, ceftizoxima, ceftriaxona, cefuroxima, cefalexina, cloranfenicol, clotrimazol, ciprofloxacina, claritromicina, clindamicina, dicloxacilina, doxiciclina, lactobionato de eritromicina, imipenema, izoniazida, metronidazol, nafcilina, nitrofurantoína, nistatina, penicilina, pentamidina, piperacilina, rifampina, ticarcilina, trimetoprima, vancomicina, y similares. Aunque tales agentes son efectivos contra la mayoría de las bacterias y, en consecuencia, son útiles en el tratamiento de estados patológicos asociados con la presencia de tales bacterias, existe una evidencia creciente de que ciertas cepas de bacterias se están volviendo resistentes a uno o más de los agentes antibióticos conocidos. Muchas personas creen que el surgimiento de bacterias resistentes a medicamentos es el resultado del abuso de antibióticos y, por lo tanto, han exigido el uso limitado y controlado de agentes antibióticos. ARTE PREVIO Helm et al . (Ophthalmology. 1997 May; 104 ( 5) : 838-43) han informado que la terapia de combinación con ceftazidima intravenosa y aminoglucósido puede ser más efectiva que los agentes intravenosos individuales, cuando se emplean en adición a antibióticos tópicos, y pueden obviar la necesidad de intervenciones quirúrgicas complementarias, tales como crioterapia, extirpación quirúrgica, o retracción conjuntival . Kikuchi et al . (Jpn J Antibiot. 1992 Jul; 45 (7 ): 799-808 ) estudiaron la evaluación clínica de una terapia combinada de ceftazidima y tobramicina para infección pulmonar intratable, causada principalmente por Pseudomonas aeruginosa. En un estudio clínico abierto, multicentro, evaluaron la utilidad de la terapia de combinación y descubrieron que el índice de eficacia total, en casos en donde el organismo causante de la neumonía era P. aeruginosa, ascendía al 60.0%, pero que el índice de eficacia en casos moderados era del 100% y que en casos severos era del 45.5%. En casos donde el organismo causante fueron bacilos gram-negativos, el índice de eficacia total fue del 72.2%, con un índice de eficacia del 100% entre casos moderados y del 68.8% entre casos severos. En los casos con infecciones crónicas de las vías respiratorias, causadas por P. aeruginosa, el índice de eficacia fue del 82.6% y el índice de erradicación fue del 65.2%. Los resultados anteriores muestran claramente que la terapia de combinación de ceftazidima y tobramicina es útil para infecciones pulmonares intratables, causadas por P. aeruginosa. La eficiencia en curar el 45.5% o más de los casos severos y del 72.2 a 100% de los casos moderados en los estudios clínicos ya mencionados indica claramente la existencia de una acción sinérgica entre estos dos antibióticos . Jacobs et al . (Infection. 1993 Jul-Aug; 21(4):223-8) estudiaron la eficacia y seguridad de ceftazidima versus ceftazidima más tobramicina en el tratamiento de niños febriles (rango: 8 meses a 18 años) con neutropenia secundaria a agentes quimipterapéuticos contra el cáncer. De los 89 pacientes evaluables, 45 recibieron ceftazidima y 44 recibieron ceftazidima más tobramicina durante 5 a 10 días. Al final de la terapia, 30 (67%) de los 45 pacientes tratados con ceftazidima se curaron clínicamente, comparados con 38 (86%) de 44 pacientes tratados con la combinación. Los resultados muestran que, en casos difíciles de niños con fiebre neutropénica, la terapia de combinación de ceftazidima más tobramicina constituye una mejor alternativa a la monoterapia de ceftazidima. Un régimen doble de beta-lacta a, comparado con un régimen aminoglucósido/beta-lactama como terapia antíbíótica empírica para pacientes con cáncer granulocitopénico febril, fue estudiado por Joshi et al . (Support Care Cáncer. 1993 Jul; 1(4): 186-94). Ambos regímenes produjeron excelentes niveles bactericidas, séricos (pico medio geométrico C +/- T 1:170; pico C + P 1:137) contra patógenos gram-negativos, pero no contra patógenos gram-positivos (1:4; 1:7 respectivamente), que habían causado bacteremia. El surgimiento de resistencia y coagulopatía y/o hemorragia significativas no ocurrieron durante la terapia. La incidencia de infecciones secundarías en pacientes con granulocitopenia sostenida profunda (< 100/microlitros) fue menor en el grupo C +/- T (P = 0.04) .

Un estudio aleatorio de ceftazidima, comparado con ceftazidima y tobramicina para el tratamiento de infecciones en pacientes con cáncer, fue realizado por Fainstein V. et al . (J Antimicrob Chemother. 1983 Jul 12, Suppl A:101-10). Ellos resaltaron que la ceftazidima debe combinarse con un agente activo contra patógenos gram-positivos en pacientes neutropénicos . El índice general de respuesta en 83 episodios de infección tratados con ceftazidima sola fue del 60%, y del 73% en aquellos que recibieron la combinación. El índice general de respuesta en septicemia fue del 75% con ceftazidima sola y del 85% con la combinación. Las neumonías en pacientes neutropénicos respondieron igualmente bien. No obstante, pacientes con conteos adecuados de neutrófilos respondieron mejor a la terapia de combinación que a la terapia con un solo agente. Los índices de sobre-infección y toxicidad fueron muy bajos. Balke et al . (Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2006 Jan; 25(l):25-30) informaron que la determinación de efectos sinérgicos de combinaciones de medicamentos antimicrobianos puede conducir a opciones terapéuticas mejoradas en el tratamiento antibiótico de pacientes con fibrosis quística, quienes están crónicamente infectados con aislados multi- resistentes de Pseudomonas aeruginosa. El índice de sinergia fue mayor para la combinación antibiótica de ceftazidima y tobramicina (28.8% de las cepas de fibrosis quística) que para la combinación de meropenema y tobramicina. Cantón et al . (Clinical Microbiology & Infection, Volume 11, Number 9, September 2005, pp. 690-703(14)) estudiaron la terapia antimicrobiana para la colonización patógena pulmonar e infección por Pseudomonas aerugínosa en pacientes con fibrosis quística y descubrieron que los pacientes con infección aguda deben tratarse durante 14-21 días con dosis altas de dos agentes antimicrobianos intravenosos, con o sin tratamiento de inhalación durante el tratamiento intravenoso, o al final del mismo. El tratamiento de mantenimiento luego del desarrollo de la infección/colonización crónica de P. aeruginosa (colonización patógena) en pacientes estables (con edades > 6 años) debe ser con tobramicina inhalada (300 mg dos veces por día) en ciclos de 28 días (uno sí y otro no) o, como alternativa, colistina (1-3 millones de unidades dos veces por día. Las exacerbaciones moderadas y serias pueden tratarse con ceftazidima intravenosa (50-70 mg/kg tres veces por día) o cefepima (50 mg/kg tres veces por día) más tobramicina (5-10 mg/kg cada 24 horas) o amicacina (20-30 mg/kg cada 24 horas) durante 2-3 semanas. Hollander et al . (Antimicrob Agents Chemother. 1997 Jan; 41 ( 1) : 95-100. ) en "Synergism between tobramycin and ceftazidi e against a resistant Pseudomonas aeruginosa strain, tested in an in-vitro pharmacokinetic model" informaron que existe sinergismo entre tobramicina y ceftazidima con concentraciones antibióticas decrecientes por debajo de la MIC (concentración mínima inhibitoria, por sus siglas en inglés), resultante en una eliminación pronunciada de una cepa resistente de Pseudomonas. Las infecciones debidas a cepas resistentes de Pseudomonas podrían tratarse eventualmente mediante una combinación sinérgica . de estos medicamentos . Chen & Zabransky (Diagn Microbiol Infect Dis. 1987 Feb; 6(2): 157-64.) comunicaron en su estudio efectos sinérgicos o aditivos en la combinación de tobramicina-ceftazidima contra cepas resistentes a la tobramicina de P. aeruginosa y P. maltophilia, y con todas las combinaciones de tobramicina contra cepas susceptibles a la tobramicina de P. aeruginosa, usando la técnica del damero que evalúa las interacciones entre medicamentos ( " checkerboard technique") . Zelenitsky et al . (Diagn Microbiol Infect Dis. 2004 May; 9 ( 1) : 67-70. ) en sus estudios demostraron que la secuencia antibiótica tenía un efecto significativo y dependiente de la clase sobre la respuesta antibacteriana. Hollander et al . (Antimicrob Agents Chemother. 1998 Apr; 42 ( ) : 744-8. ) en sus estudios concluyeron que, para una terapia de combinación con tobramicina y ceftazidima, el T>FICi es el mejor parámetro predictivo de la eficacia, y que la prueba E para evaluar la susceptibilidad de una terapia de combinación ofrece resultados promisorios. Estos nuevos parámetros farmacodinámicos de la terapia de combinación prometen aportar una mejor comprensión de la lógica detrás de la terapia de combinación. Los métodos ya mencionados del arte previo de utilizar dos antibióticos en estudios in vivo combinados con los estudios in vi tro demuestran lo promisorio del empleo de antibióticos en combinación para el tratamiento de infecciones resistentes a medicamentos. No obstante, administrar más de un antibiótico para un tratamiento de combinación presenta varias limitaciones y desventajas, así como deficiencias.

Una característica de las referencias indicadas anteriormente es que cada medicamento de la combinación utilizada en ellas se administraba individualmente uno después del otro sin una relación específica o predeterminada. Tal administración y también la co-administración, como se menciona en el caso de algunas de las referencias anteriores, exhiben un número de desventajas. La administración individual de los componentes ceftazidima y tobramicina de los medicamentos descritos en el arte previo no ha resuelto satisfactoriamente el problema del tratamiento, debido a las siguientes razones: 1. Los medicamentos mencionados como las combinaciones utilizadas en el tratamiento con múltiples fármacos se administraron uno después del otro individualmente en dosificaciones, que no eran dosis óptimas, diferentes de la invención. 2. Estos medicamentos no estaban disponibles en composiciones premezcladas como un solo fármaco. 3. Una complicación adicional se encuentra involucrada en la administración del fármaco, ya que se requiere un mayor número de pinchazos y, además, el tiempo de la i administración es prolongado. 4. El tiempo de tratamiento se prolonga hasta alrededor de 14-21 días en el caso de la administración individual de estos medicamentos. 5. El costo para el paciente es más alto, debido al mayor tiempo de hospitalización. 6. El índice de error se incrementa debido a la inconsistencia de la dosis. Los componentes se administran en proporciones iguales o la relación es indefinida y no fija, por ejemplo Cantón et al . utilizaron tobramicina inhalada (300 mg dos veces por día twice) , Blumer et al . , en Chest, 2005 usaron ceftazidima (5 mg/kg a 2 g cada 8 horas) , que se administró con tobramicina IV (con un pico sérico de = 8 microg/mL y una depresión de < 2 microg/mL) , significando con ello que no hubo dosis fijas disponibles para tratamiento de tal clase de infecciones . 7. Se puede administrar la tobramicina mediante un inhalador, y en algunos casos se adoptan otras vías como la parenteral . 8. Debido a la no disponibilidad de una composición de dosis fija, farmacéuticamente efectiva, en intervalos fijos, las probabilidades de desarrollo de resistencia son muy altas en el caso de los métodos descritos del arte previo. En ausencia de una pauta posológica predeterminada de eficacia conocida, existe un radio de acción para la elección arbitraria de la posología, que lleva a una variación en el tratamiento de un caso a otro que, muy probablemente, estaría sólo a un nivel por debajo del óptimo. 9. La co-administración tiene que hacerse muy cuidadosamente ya que los dos componentes individuales no son químicamente compatibles entre sí, y existen varias precauciones que tienen que seguirse en el caso del arte previo, tal como el uso de diferentes jeringas para cada componente individual, control del tiempo de administración de los dos medicamentos, y similares.

Estas limitaciones, desventajas y deficiencias se eliminan/superan en esta invención. Las ventajas de la terapia de combinación en la presente invención incluyen un rango más amplio de modos de acción, una eficacia mejorada de la composición por cuenta del efecto aditivo, sinergia y reducción de organismos resistentes/índice de sobre-infección. Se acepta generalmente que un bacilo muerto no puede mutar y transferir resistencia. Las dos medidas de ésta última son la concentración bacteriana máxima (MBC, por sus siglas en inglés) , que se requiere para eliminar la bacteria y MPC ( "Mutant Prevention Concentration") , que es la concentración que previene la aparición de mutantes resistentes (cf.

Tulkins, Mouton ISAP Conference at ECCMID, April 2001) . La MPC puede considerarse como una concentración antibiótica que eliminará rápidamente todas las bacterias y eliminará bacterias con susceptibilidad disminuida. Los parámetros del medicamento incluyen, sin limitación, variables farmacocinéticas y farmacodinámicas y las concentraciones MBC o MPC derivadas. Las concentraciones MBC o MPC se calculan o cuantifican. Por lo menos en parte, la invención se basa en el reconocimiento de que los datos farmacocinéticos para un medicamento antibiótico particular pueden utilizarse para derivar características de infusión para ese medicamento, que pueden programarse en un sistema de aplicación de ese medicamento particular. Anticipamos que el uso del sistema significará que se requiere menos antibiótico por tratamiento terapéutico y que los tiempos de tratamiento serán más cortos. Es en una incorporación de la presente invención, en donde diferentes antibióticos seleccionados sobre la base de su mejor eficacia de combinación, comprobada en estudios clínicos publicados, se hacen más eficaces y más convenientes de administrar inventando la combinación más efectiva, basada en experimentación in vi tro e inventando combinaciones de dosis fija con una pauta posológica definida, las cuales son más compatibles entre sí en una presentación farmacéutica inyectable, que puede administrarse intramuscular o intravenosamente como tratamiento por vía parenteral. De esta forma son posibles muchas combinaciones de antibióticos, y todas ellas se incluyen en esta invención. Se provee una ilustración de la invención mediante una combinación de dosis fija de ceftizidima y tobramicina, una combinación que, mediante estudios clínicos divulgados hasta la fecha, ya ha demostrado ser sinérgícamente efectiva contra una gama muy amplia de patógenos. El tratamiento establecido antes de conocer la etiología y sensibilidades anti-microbianas es empírico. En consecuencia, la presente invención proporciona la terapia empírica deseada para el control de la gama más ampliamente conocida de todas las infecciones bacterianas. Tales combinaciones de la invención han demostrado una mejor eficacia de la combinación incluso en pruebas de sensibilidad in vi tro, y los estudios clínicos se encuentran en curso. Por ejemplo, se ha observado en pruebas in vi tro que los enterococos, los cuales son resistentes a una gran variedad de medicamentos antimicrobianos, incluidos agentes activos de la pared celular, aminoglucósidos, penicilina, ampicilina y vancomicina, se controlan mejor por la combinación sinérgica inventiva de tobramicina combinada con ceftazidima, en las concentraciones críticas de esta invención. El enfoque de esta invención, como se aplica a la combinación de ceftidizima y tobramicina, puede ser potencialmente útil para combinaciones similares de dos o más antibióticos que, como lo han demostrado estudios clínicos publicados, son sinérgicamente útiles cuando se administran como dosis separadas. Sin embargo, para facilitar la administración de múltiples agentes antibacterianos como una composición farmacéutica inyectable y, además, como un método de tratamiento y prevención para enfermedades infecciosas, es necesario garantizar que: sean seguros y químicamente compatibles entre sí, puedan administrarse fácilmente sin plantear un riesgo médico, ofrezcan una terapia efectiva del paciente hospitalizado para el tratamiento de infecciones bacterianas para optimizar el régimen antibiótico, para mejorar el estado clínico y, potencialmente, disminuir el desarrollo de la resistencia, proporcionen eficacia contra una amplia variedad de organismos infecciosos, posean un potencial de administrar una dosis menor de un agente terapéutico, proporcionando eficacia al mismo tiempo, tengan un potencial de administrar una dosis más alta de un agente antibacteriano, sin mayores efectos secundarios. garanticen una mejora del índice terapéutico de un agente activo, disminuyendo al mismo tiempo su toxicidad general y minimizando el riesgo de efectos sistémicos, reduzcan las probabilidades de sobre-infección. Cumplir los requerimientos anteriores no es posible mediante un simple enfoque de mezclar ingredientes, sino que es necesario inventar una composición de los agentes antibacterianos diana, que satisfaga todos los criterios ya indicados . La originalidad de esta patente radica en lo siguiente: 1. Los dos medicamentos se han combinado como un solo fármaco por primera vez en forma de polvo seco para inyección y solución líquida para inyección como combinación de dosis fija. 2. Aunque, en general, las cefalosporinas y aminoglucósidos no son compatibles entre sí, constituye un hallazgo de esta invención el que sean compatibles en la presencia de sólo una concentración específica de agentes estabilizantes y otros componentes. 3. La dosis decisiva fue la actividad más innovadora involucrada en ella, ya que la tobramicina, si se administra en dosis más altas, puede ser nefrotóxica y evidenciarse como fatal. Se descubrió que la dosis segura fueron 60 mg de tobramicina con 500 mg de ceftazidima, 120 mg de tobramicina con 1.0 g de ceftazidima y 180 mg de tobramicina con 2.0 g de ceftazidima . 4. La combinación demuestra ser sinérgica y más efectiva que cualquiera de los dos fármacos solos. 5. Los dos ingredientes seleccionados poseen compatibilidad farmacocinética y farmacodinámica en relaciones identificadas y pautas posológicas especificadas en la invención. 6. El tiempo de tratamiento se reduce y el costo al paciente es mucho menor. 7. El tiempo de tratamiento se reduce en un 25% a 30%, comparado con el arte previo. En consecuencia, los objetos de la presente invención se describen a continuación: Por lo tanto, un objeto de la presente invención es proporcionar composiciones farmacéuticas que son seguras y poseen eficacia contra una amplia variedad de organismos infecciosos, y proveer una composición que es útil en ofrecer un tratamiento efectivo contra enfermedades infecciosas no oculares de una bacteria multi-resistente . Aún otro objeto de la presente invención es facilitar un método de tratamiento de enfermedades infecciosas no oculares, que garantiza una aplicación terapéutica rápida del agente (s) terapéutico al sitio de la afección infecciosa. Un objeto adicional de la presente invención es proporcionar una dosis farmacéuticamente efectiva para administración parenteral a pacientes hospitalizados con infecciones no oculares agudas o serias. Todavía otro objeto de la presente invención es posibilitar pautas posológicas que poseen un potencial de ofrecer un tratamiento efectivo, sin mayores efectos secundarios como nefrotoxicidad. Un objetivo adicional de la presente invención es proveer un proceso de elaborar composiciones farmacéuticas de la presente invención. | lAún un objetivo más de la presente invención es ofrecer una formulación estable, químicamente compatible, que es fácil de administrar . Todavía un objetivo adicional de la presente invención es brindar un menor período de tratamiento para la curación de los pacientes. Todavía otro objetivo de la presente invención es brindar un tratamiento económico con un menor período de hospitalización.

Todavía otro objetivo de la presente invención es ofrecer un tratamiento oportuno y adecuado para pacientes de unidades de cuidados intensivos, con enfermedades críticas, en donde el doctor no puede esperar la llegada de informes de cultivos. Constituye aún un objetivo adicional de la presente invención administrar una dosis más alta a pacientes con enfermedades crónicas, con probabilidad mínima de mayores efectos secundarios . Todavía otro objetivo de la presente invención es administrar una dosis menor de combinación con mejor eficacia que uno cualquiera de los dos fármacos administrados individualmente contra una bacteria especificada. Todavía otro objetivo de la presente invención es garantizar una mejora del índice terapéutico de un agente activo, disminuyendo al mismo tiempo su toxicidad general y minimizando el riesgo de efectos sistémicos. Aún otro objetivo de la presente invención es garantizar un producto de combinación de dosis fija con una mejor compatibilidad farmacocinética y farmacodinámica. En los siguientes apartes se consignan un breve sumario de la invención, detalles de la invención y ejemplos que ilustran la puesta en práctica de la invención. Hay que entender que la invención no se limita a las incorporaciones particulares de la invención descritas a continuación, las cuales son con el único propósito de ilustrar la operación de esta invención, ya que pueden introducirse variaciones de las incorporaciones particulares, obvias a una persona experta en el arte y caer aún dentro del ámbito de las reivindicaciones adjuntas. Hay que entender igualmente que la terminología empleada tiene como finalidad describir incorporaciones particulares, y no pretende ser limitantes. Muy al contrario, el ámbito de la presente invención se establecerá por las reivindicaciones adjuntas. Además, en esta especificación y las reivindicaciones anexas, las formas del singular "un" "una" y "el/la" incluyen asimismo referencia a sus formas del plural, a menos que el contexto dicte claramente otra cosa. Así, por ejemplo, "un antibiótico beta-lactámico" incluye igualmente uno o más de todos los antibióticos beta-lactámicos; "un estabilizante" incluye todos los estabilizantes conocidos e incluye el empleo de sólo uno o más estabilizantes en la misma composición; una mención de "una enfermedad" incluye mención de una o más enfermedades, y similares. Además, a menos que se defina otra cosa, todos los términos técnicos y científicos empleados en esta solicitud tienen el mismo significado entendido comúnmente por una persona de habilidad ordinaria en el arte, al cual pertenece esta invención. BREVE SUMARIO DE LA INVENCIÓN Esta invención divulga un proceso de producir una composición farmacéutica y los ingredientes de la composición misma, que es apropiada para inyección parenteral para empleo como antimicrobiano en un ser humano, que contiene una forma farmacéutica líquida/polvo seco, de una combinación sinérgica o más efectiva de antibióticos, uno de los cuales actúa por lo menos en una manera dependiente de la concentración, que comprende preferiblemente un antibiótico aminoglucósido o su sal farmacéuticamente aceptable, el cual es compatible con por lo menos otro antibiótico que actúa en una manera dependiente del tiempo, que contiene preferiblemente un antibiótico beta-lactámico o su sal farmacéuticamente aceptable, agregada en una forma y en una concentración que, luego de la inyección, alcanza una Cmax en el suero casi simultáneamente con una semivida en el plasma de alrededor de 2 horas; con o sin adición de uno o más de un agente estabilizante, un agente sedante, un agente amortiguador, un coadyuvante, un agente antiséptico, un agente quelante, un agente anestésico y/o un aditivo, que aporta una mejora en el desempeño de la composición. Una combinación tal de ceftidizima y tobramicina se ha investigado y homologado en detalles, la cual se compone de tobramicina o su sal farmacéuticamente aceptable, 20 a 220 mg como ácido libre, y ceftazidima o su sal farmacéuticamente aceptable, 250 mg a 2 gramos como ácido libre, tomadas en un proporción peso/peso de tobramicina: ceftazidima en el rango de 1:8.33 a 1: 11.2. La composición se sella bajo condiciones de esterilidad en un recipiente sellado, preferiblemente con un pequeño espacio de cabeza lleno de nitrógeno. La infusión intramuscular o intravenosa de la composición de la invención provee un método de tratar varias afecciones que involucran una infección bacteriana resistente, resultante de varias enfermedades, incluidas pero no limitadas a, exacerbaciones pulmonares agudas (APE, por sus siglas en inglés) , neutropenia febril, fibrosis quística, otras infecciones bacterianas pulmonares, infecciones de las vías respiratorias bajas, incluida neumonía . DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Esta invención se refiere a una composición antibiótica que utiliza principios farmacocinéticos y farmacodinámicos, y sus empleos. La composición aplica dos antibióticos, uno de los cuales es un antibiótico de eliminación dependiente de la concentración, y el otro es un antibiótico de eliminación independiente de la concentración o antibiótico de eliminación dependiente del tiempo. Más particularmente, esta invención concierne a una composición para la administración parenteral de dos antibióticos diferentes, su pauta posológica y usos de los mismos. La terminología "antibiótico de eliminación dependiente de la concentración" significa un agente que muestra una actividad bactericida in vi tro dependiente de la concentración: Entre más concentración del antibiótico, mayor es la magnitud de actividad. La terminología "antibiótico de eliminación independiente de la concentración" significa antibióticos cuya actividad bactericida depende del tiempo durante el cual está disponible en el sitio de inyección para actuar contra la bacteria, y no de la concentración. En muchos casos, es deseable emplear dos antibióticos diferentes en el tratamiento de una infección bacteriana, en el que tales antibióticos pueden tener mecanismos complementarios de acción que facilitan una cobertura de amplio espectro, actividad bactericida y efectos sinérgicos potenciales, y minimizar el desarrollo de resistencia durante el tratamiento de las infecciones bacterianas severas o agudas. Como ejemplos representativos no limitantes de beta-lactama antibiótica de eliminación independiente de la concentración, que pueden utilizarse en la puesta en práctica de esta invención, se incluyen sin limitación los siguientes antibióticos o sus sales farmacéuticamente aceptables y efectivas de: Bencilpenicilina, fenoximetilpenicilina, feneticilina, propicilina, ampicilina, meticilina, oxacilina, cloxacilina, flucloxacilina, dicloxacilina, hetacilina, talampicilina, bacampicilina, lenampicilina, amoxicilina, ciclacilina, carbenicilina, sulbenicilina, ticarcilina, carindacilina, carfecilina, piperacilina, mezlocilina, aspoxicilina, cefaloridina, cefazolina, cefapirina, cefacetril, ceftezol, cefaloglicina, cefalexina, cefatrizina, cefaclor, cefroxadina, cefadroxil, cefamandol, cefotiam, cefalotina, cefradina, cefuroxima, cefoxitina, cefotaxima, ceftizoxima, cefmenoxima, cefodizima, ceftriaxona, cefuzonam, ceftazidima, cefepima, cefpiroma, cefozopran, cefoselis, ceflurenam, cefoperazona, cefpimizol, cefpiramida, cefixima, cefteram pivoxil, cefpodoxima proxetil, ceftibuteno, cefetamet pivoxil, cefdinir, cefditoren pivoxil, cefcapene pivoxil, cefsulodin, cefoxitin, cefinetazol, latamoxef, cefotetan, cefbuperazona, cefminox, flomoxef, aztreonam, ertapenema, carumonam, imipenema, panipenema, meropenema, viapenema, faropenema, ritipenema acoxil, o sus mezclas, que son no inhibidoras de la síntesis de proteínas. Como ejemplos representativos no limitantes de "aminoglucósido antibiótico de eliminación dependiente de la concentración" o su sal farmacéuticamente aceptable, que pueden utilizarse en la puesta en práctica de esta invención se incluyen una o más de: Gentamicina, amicacina, tobramicina; eritromicina, estreptomicina, lincomicina; tetraciclina, doxiciclina, clorotetraciclina, minociclina; linezolida; ácido fusídico; canamicina, netilmicina y cloranfenicol y otros antibióticos inhibidores de la síntesis de proteína y sus sales farmacéuticamente aceptables, que son inhibidoras de la síntesis de proteínas. En una incorporación preferida, los dos antibióticos se administran simultáneamente. La presente invención se dirige en particular a un producto novedoso y mejorado, que aplica tobramicina, o su sal farmacéuticamente aceptable, y ceftazidima, o su sal farmacéuticamente aceptable, en una dosis específica para el tratamiento de infecciones bacterianas agudas y severas, causadas por bacterias susceptibles. Al formular la composición antibiótica de la presente invención, que contiene diferentes saturaciones de una forma farmacéutica parenteral en líquido/polvo seco para reconstitución antes de la inyección, como se describe más arriba en el texto, el primer antibiótico, un antibiótico de eliminación dependiente de la concentración, tal como tobramicina, constituye generalmente alrededor de 9-12 por ciento en peso de un antibiótico de eliminación independiente de la concentración, tal como ceftazidima. Al formular la composición antibiótica de la presente invención, que contiene diferentes saturaciones de una forma farmacéutica parenteral en líquido/polvo seco para reconstitución antes de la inyección, como se describe más arriba en el texto, más convenientemente, el segundo antibiótico, es decir, un antibiótico de eliminación independiente de la concentración o un antibiótico de eliminación dependiente del tiempo, tal como ceftazidima, constituye generalmente alrededor de 800 por ciento a alrededor del 1200 por ciento en peso de un antibiótico de eliminación dependiente de la concentración, tal como tobramicina . Al formular la composición antibiótica de la presente invención, que contiene diferentes saturaciones de una forma farmacéutica parenteral en líquido/polvo seco para reconstitución antes de la inyección, como se describe más arriba en el texto, muy convenientemente, el segundo antibiótico, es decir, un antibiótico de eliminación independiente de la concentración o un antibiótico de eliminación dependiente del tiempo, tal como ceftazidima, constituye generalmente alrededor de 89-91 por ciento del producto de combinación en peso, mientras que un antibiótico de eliminación dependiente de la concentración, tal como tobramicina constituye generalmente alrededor del 11-9 por ciento en peso del producto de combinación. Los antibióticos pueden estar en la forma de una sal farmacéuticamente aceptable. Sales farmacéuticamente aceptables se refieren a sales que pueden usarse generalmente en la industria farmacéutica como sales de un antibiótico, incluidas por ejemplo, sales de sodio, potasio, calcio, y similares, y sales aminas de procaína, dibencilamina, etilendiamina, etanolamina, metilglucamina, taurina, y similares, así como sales de adición de ácido tales como clorhidratos, sulfatos y aminoácidos básicos, y similares. La invención se incorpora en la composición antibiótica de esta invención en uno o más de los siguientes aspectos: 1. en determinar las proporciones fijas de tobramicina y ceftazidima en la composición, con el fin de minimizar los efectos tóxicos de dosis elevadas de los componentes individuales, 2. en el uso de uno o más agentes estabilizantes u otros agentes en general y el uso de L-arginina y/o carbonato de sodio, en particular. En una incorporación de la invención, la combinación de tobramicina a ceftazidima a arginina y/o carbonato de sodio está en una relación de 1:7:1. En otra incorporación, la combinación de tobramicina a ceftazidima a arginina está en una relación de 1:8:1 a 1:10:1. En todavía otra incorporación, la combinación de tobramicina a ceftazidima a arginina está en una relación de 1:9.8:1.3. Esta invención incluye igualmente un proceso de preparar una composición estéril, mezclada, de líquido/polvo seco. En una incorporación la invención provee un proceso para la fabricación de una composición farmacéutica que puede reconstituirse por la adición de un diluyente de reconstitución compatible, antes de la administración parenteral y, si se desea, diluirla con un diluyente compatible antes de la administración parenteral, que contiene cantidades efectivas de (a) tobramicina o su sal farmacéuticamente aceptable, preferiblemente sal sulfato, (b) ceftazidima o su sal farmacéuticamente aceptable, preferiblemente sal pentahidrato, y un agente estabilizante en la forma de L-arginina y/o carbonato de sodio. En este caso, usualmente el disolvente apropiado se agrega a una combinación mezclada estéril que, de acuerdo con la invención, preferiblemente es agua destilada para inyección, pero no se limita a ella. En otra incorporación de una forma farmacéutica líquida, los dos ingredientes activos se disuelven en un medio apropiado y la solución resultante se esteriliza y se filtra, seguida por envasado en una ampolla apropiada o frasquito, y se sella. La inyección líquida puede contener aditivos tales como agentes sedantes, que poseen un efecto anestésico local, tal como clorhidrato de procaína, clorhidrato de xilocaína, alcohol bencílico y fenol, agentes antisépticos tales como alcohol bencílico, fenol, metil- o propilparabeno y clorobutanol, agentes amortiguadores tales como sal de sodio de ácido cítrico, ácido fosfórico, ácido acético, coadyuvantes de solución tales como clorhidrato de arginina, metabifulfito de sodio, agentes estabilizantes tales como L-cisteína, L-metionina, L-histidina, y agentes quelantes, si se requiere. En una incorporación preferida, la forma farmacéutica parenteral de los dos antibióticos tiene casi la misma cinética . En otro aspecto, la presente invención se dirige a tratar una infección bacteriana, administrando a un anfitrión, preferiblemente un mamífero, más preferiblemente seres humanos necesitados de ello, un producto antibiótico como se describe más arriba y más adelante en el texto. En otro aspecto, la presente invención se dirige a tratar una infección bacteriana causada por aerobios, gram-negativos: Citrobacter spp., incluido Citrobacter freundii y Cítrobacter diversus; Enterobacter spp., incluidos Enterobacter cloacae y Enterobacter aerogenes; Escherichia coli; Haemophilus influenzae, incluidas cepas resistentes a la ampicilina; Klebsiella spp. (incluida Klebsiella pneumoniae) ; Neisseria meningitidis; Proteus mirabilis; Proteus vulgaris; Pseudomonas spp. (incluida Pseudomonas aeruginosa) ; y Serratia spp. Aerobios, gram-positivos: Staphylococcus aureus, incluidas cepas productoras de penicilinasa y no pecilinasa; Streptococcus agalactiae (estreptococos grupo B) ; Streptococcus pneumoniae; y Streptococcus pyogenes (estreptococos beta-hemolíticos grupo A). Anaerobios: Bacteroides spp., Acinetobacter spp., Clostridium spp., (no incluido Clostridium difficile) , Haemophilus parainfluenzae, Morganella morganii (anteriormente Proteus morganii), Neisseria gonorrhoeae, Peptococcus spp., Peptostreptococcus spp., Providencia spp. (incluida Providencia rettgeri, anteriormente Proteus rettgeri), Salmonella spp., Shigella spp., Staphylococcus epidermidis, y Yersinia enterocolitica., estafilococos resistentes a la meticilina, Streptococcus faecalis y muchos otros enterococos, Listeria monocytogenes, Campylobacter spp., o Clostridium difficile. Por consiguiente, de acuerdo con un aspecto de la presente invención, se provee un producto de combinación antibiótica de dosis fija, contenido como forma farmacéutica parenteral, la cual inicia la liberación de los antibióticos al mismo tiempo y que incluye por lo menos un antibiótico de eliminación dependiente de la concentración tal como sulfato de tobramicina, un antibiótico de eliminación independiente de la concentración o un antibiótico de eliminación dependiente del tiempo tal como pentahidrato de ceftazidima, junto con L-arginina y/o carbonato de sodio. En otro aspecto, la presente invención se relaciona con un producto que aplica tobramicina o su sal farmacéuticamente aceptable, junto con ceftazidima o su sal farmacéuticamente aceptable, en una dosis específica para el tratamiento de infecciones bacterianas como fibrosis quística, infecciones de las vías respiratorias bajas, incluida neumonía, infecciones de la piel y de la estructura de la piel, infecciones del tracto urinario, complicadas y no complicadas, septicemia bacteriana, infecciones de los huesos y las articulaciones, infecciones ginecológicas, incluidas endometritis, celulitis pélvica, y otras infecciones del tracto genital femenino, infecciones intra-abdominales, incluida peritonitis e infecciones polimicrobianas, infecciones del Sistema Nervioso Central, incluida meningitis, etc. De acuerdo con una incorporación preferida, la eliminación de la tobramicina y la ceftazidima se realiza principalmente mediante excreción renal con una semivida promedio (± SD) de 2.0 (± 0.3) horas, y la depuración renal media de aproximadamente 100.0 (± 10.0) mL/min y la depuración plasmática calculada son de aproximadamente 115.0ml/min en voluntarios sanos. De acuerdo con una incorporación preferida de la invención, el período promedio del tratamiento con tobramicina y ceftazidima equivalió a 7 días (5 a 10) . En general, la invención se provee como mezcla estéril de dos o más polvos secos en relaciones fijas para reconstitución antes de la inyección con un disolvente apropiado. No obstante, igualmente puede formularse y sellarse como una composición líquida. En una incorporación preferida, la administración del producto antibiótico es un concentrado que se diluye antes de la administración en infusiones apropiadas, tales como agua esterilizada para inyección, 0.9% cloruro de sodio, 5% dextrosa.

En una incorporación de esta invención, la composición de esta invención se envasa en forma estéril en un recipiente sellado, que dispone de un interior comprendido por un volumen de llenado, ocupado por el disolvente apropiado, y un volumen de espacio de cabeza, ocupado por una micro-atmósfera con una presión de nitrógeno no superior a alrededor de 5%, en donde la relación del volumen de llenado reconstituido al volumen del espacio de cabeza no es inferior a alrededor de 1:1. En otra incorporación de esta invención, en donde se provee una dosis unitaria/múltiple farmacéuticamente efectiva de dicha combinación en un recipiente hermético sellado, que se selecciona del grupo conformado por un frasquito, un mono- frasquito, una ampolla, una jeringa, un paquete, una bolsa y un auto-inyector, en donde dicho envase tiene un volumen de espacio de cabeza, suficiente para la introducción de un volumen apropiado de un disolvente acuoso, suficiente para formar una dosis unitaria/múltiple en la forma de una solución reconstituida apropiada de dicha combinación. En todavía otra incorporación de esta invención, en donde dicha composición farmacéutica se envasa en un recipiente sellado, en donde dicho envase tiene un espacio de cabeza suficiente para la introducción de un volumen de disolvente acuoso suficiente para formar una solución concentrada de dicha composición farmacéutica. La composición antibiótica de la presente invención puede administrarse por las siguientes vías de administración: Parenteral, mediante administración intramuscular o intravenosa, y el régimen preferido es que el producto se administre 2-3 veces para inyección intramuscular e infusión intravenosa durante un período de 24 horas. Ejemplos que ilustran varias incorporaciones de esta invención se dan en los siguientes apartes, sin limitar el ámbito de la invención, tal como se reivindica. EJEMPLO 1: Prueba de Susceptibilidad Bacteriana Esta prueba se realizó mediante el método de difusión en disco para ceftazidima y tobramicina en medio agar de M?ller-Hi?ton, adquirido de Hi Media. El medio se preparó y utilizó según instrucciones del fabricante. Se tomaron en diferentes organismos la ceftazidima sola, la tobramicina sola y la combinación de ceftazidima y tobramicina. Se seleccionaron diferentes concentraciones de los antibióticos o sus combinaciones, designadas como máxima (10 mg/ml ceftazidima, 1.2 mg/ml tobramicina y 10 mg/ml +1.2 mg/ml como combinación de las dos), alta (lmg/ml ceftazidima, 0.12 mg/ml tobramicina y 1 mg/ml +0.12 mg/ml como combinación de las dos), baja (0.1 mg/ml ceftazidima, 0.012 mg/ml tobramicina y 0.1 mg/ml +0.012 mg/ml como combinación de las dos) y minima (0.01 mg/ml ceftazidima, 0.001 mg/ml tobramicina y 0.01 mg/ml +0.001 mg/ml como combinación de las dos) en los datos y en los discos. El tamaño de la zona se determinó en mm. La actividad de la ceftazidima y la tobramicina se aprecia mejor en P. aeruginosa, E. coli, Klebsiella pneumoniae, Staphylococcus (MSSA), C. albicanus, MRSA. Las tres saturaciones analizadas fueron 560 mg (500 mg ceftazidima y 60 mg tobramicina), 1120 mg (1000 mg ceftazidima y 120 mg tobramicina) y 2180 mg (2000 mg ceftazidima y 180 mg tobramicina) . Para cada concentración se observaron tres zonas, es decir, para la combinación, ceftazidima sola y tobramicina sola, y se analizaron con respecto a su eficacia contra varios tipos de microorganismos. Los resultados se dan en la siguiente Tabla 1: Tabla 1 : Datos de susceptibilidad bacteriana a la ceftazidima y tobramicina Donde: C = Ceftazidima; T = Tobramicina; I = Invención El tiempo promedio de hospitalización en el tratamiento convencional utilizando ceftazidima antes o después de la tobramicina fue de 14 a 21 días. En el tratamiento convencional, se administró tobramicina entre 40 mg a 80 mg b.d. (dos veces al día) y ceftazidíma entre Ig a 2 g b.d. durante 14-21 días.

El tiempo promedio de hospitalización para el tratamiento de esta invención se reduce a 25%. Debido al menor tiempo de hospitalización y de tratamiento, disminuye el costo de tratamiento para el paciente. Es obvio que con menos tiempo de tratamiento y un menor tiempo de hospitalización, se redujo el tiempo de tratamiento y el alivio al paciente mejoró significativamente con el tratamiento de esta invención. EJEMPLO 2 La composición de esta invención se sometió a la prueba de estabilidad acelerada. Todos los procedimientos se llevaron a cabo de acuerdo con Procedimientos de Experimentación Estándar. Los resultados muestran que las composiciones de tobramicina y ceftazidima de esta invención son estables. Tabla 2: Datos de Estabilidad Acelerada Nombre del producto ceftazidima & tobramicina para inyección 1.120g Saturación: Cada frasquito contiene: Ceftazidima (presente como ceftazidima estéril) l.OOOmg Tobramicina (presente como tobramicina estéril) 0.120mg Lote No. : CFTB/T/08 Fecha de fabricación: Julio de 2005 Fecha de vencimiento: Junio de 2007 Fecha de iniciación: 03/07/2005 Envase: Frasquito de vidrio de 20ml Período | Condiciónes ele | Descripción | Identificación | Material pH (5.0-8.0) | BET | Esterilidad | Análisis (90.0-1 10.0% del NOTAS: 1. Todos los procesos se realizaron según STP (Procedimientos de Experimentación Estándar) 2. Los anteriores resultados muestran que el producto es estable a 40°C, humedad relativa 75% durante 6 meses HOJA DE INFORME DE DATOS DE ESTABILIDAD ACELERADA Nombre del producto: Ceftazidima & Tobramicina para 10 inyección: 2.180g Saturación, cada frasquito contiene: Ceftazidima (presente como ceftazidima estéril) 2.000mg Tobramicina (presente como tobramicina estéril) O.ldO g 15 Lote No. : CFTB/T/07 Fecha de fabricación : Julio de 2005 Fecha de vencimiento : Junio de 2007 Fecha de iniciación : 02/07/2005 Envase : frasquito de vidrio de 30ml a cabo según STP ( Procedimientos de Experimentación Estándar) 2 . Los resultados anteriores muestran que el producto es estable a 40°C, humedad relativa 75% durante 10 6 meses HOJA DE INFORME DE DATOS DE ESTABILIDAD ACELERADA Nombre del producto: Ceftazidima & Tobramicina para inyección: 560g Saturación, cada frasquito contiene: Ceftazidima (presente como ceftazidima estéril) 500mg Tobramicína (presente como tobramicina estéril) 0.6 Omg Lote No. : CFTB/T/09 0 Fecha de fabricación: Julio de 2005 Fecha de vencimiento: Junio de 2007 Fecha de iniciación: 04/07/2005 Envase: frasquito de vidrio de lOml NOTAS: 1. Todos los procesos se llevaron a cabo según STP (Procedimientos de Experimentación Estándar) 2. Los resultados anteriores muestran que el producto es estable a 40°C, humedad relativa 75% durante 6 meses EJEMPLO 3 Método de preparar una composición líquida Se disolvió EDTA en agua para inyección. Se agregó metabisulfito de sodio a esta solución agitando continuamente y con purga de hidrógeno (solución 1) . Se elaboró un amortiguador de 0.017M citrato de sodio, y 0.01 M ácido cítrico con pH 5.8 se agregó a la solución 1 para elaborar la solución 2. Se agregaron tobramicina y ceftazidima una por una a la solución 2, agitando continuamente por debajo de los 25°C. Se agregó fenol agitando continuamente y con purga de nitrógeno. Se suplió el volumen faltante con agua para inyección, y se reajustó el pH siempre que se requirió. Se requiere el tratamiento con carbón vegetal durante la filtración con 0.2 micrones para obtener una solución incolora .

Claims (1)

1. REIVINDICACIONES . Una formulación única de los antibióticos tobramicina y ceftazidima en una combinación sinérgica, como una composición farmacéutica segura y efectiva, estabilizada químicamente . . Una formulación como se reivindica en la reivindicación 1 que consta de una pre-mezcla de polvo seco de los antibióticos junto con estabilizantes apropiados, para reconstitución con diluyentes parenteralmente aceptables para empleo in vivo . 3. Una formulación como se reivindica en la reivindicación 1 que consta de una inyección líquida para empleo in vivo. 4. Una formulación como se reivindica en la reivindicación 1, en la cual la tobramicina y la ceftazidima, o sus sales farmacéuticamente aceptables están presentes en una relación en peso de entre 1:8 a 1:11, junto con estabilizantes apropiados. 5. Una formulación como se reivindica en la reivindicación 1 y la reivindicación 4, en la cual los estabilizantes apropiados son uno o más de los agentes que comprenden carbonato de sodio, L-arginina, L-metionina, L- histidina, L-cisteína, y similares. 6. Una formulación como se reivindica en la reivindicación 1 y la reivindicación 2, en la cual el diluyente parenteralmente aceptable es agua que contiene un agente quelante, por ejemplo, EDTA y sus sales. 7. Una formulación de la reivindicación 1 y la reivindicación 2, en donde: a. la dicha pre-mezcla de polvo seco para inyección consta de una combinación de dos medicamentos de tobramicina, o su sal farmacéuticamente aceptable, 20 a 220 mg como forma de ácido libre, ceftazidima, o su sal farmacéuticamente aceptable, 250 mg a 2 gramos como forma de ácido libre, tomadas en proporción peso/peso de tobramicina : ceftazidima en el rango de 1:8 a 1:11, más específicamente en el rango de 1 :8.33 a 1:11.2; b. el agente estabilizante químico comprende una o más de L-arginina, carbonato de sodio, L-cisteína, L- metionina, L-histidina, preferiblemente L-arginina o carbonato de sodio, y similares, tomados en una proporción tal que la tobramicina a la ceftazidima a la L-aginina o carbonato de sodio esté en la relación de 1:7:1, ó 1:8:1 a 1:10:1, ó 1 :9.8:1.3. Una formulación de la reivindicación 1 y la reivindicación 3, en donde dicho líquido para inyección se agrega en el rango de alrededor de 2 ml a 20ml y comprende agua para inyección, sola o junto con propilén glicol, polietilén glicol, o alcohol etílico. UN método de tratar infecciones en un anfitrión, que comprende administrar a dicho anfitrión una cantidad antibióticamente efectiva de la formulación de acuerdo con la reivindicación 1. Una formulación farmacéutica, como se describe en esta solicitud, con referencia a los Ejemplos.