CN105147599B - 硫酸奈替米星注射液和制法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及硫酸奈替米星注射液和制法。具体地说，本发明的硫酸奈替米星注射液中包含：硫酸奈替米星、亚硫酸钠或亚硫酸氢钠、半胱氨酸、依地酸二钠或依地酸钙钠、和注射用水。本发明还涉及所述硫酸奈替米星注射液的制备方法。本发明制备的硫酸奈替米星注射液具有如说明书所述至少一个方面的优异性质。
Description
技术领域
本发明属于制药工程技术领域，具体地说，涉及一种硫酸奈替米星产品以及其制法，特别是涉及一种硫酸奈替米星注射液，以及它的制备方法。
背景技术
硫酸奈替米星(Netilmicin Sulfate，NTM)，是1994年引进的新一代半合成氨基糖苷类抗生素，通过抑制敏感微生物的正常蛋白质合成来起作用。硫酸奈替米星已收载于2010版和2015版《中国药典》中。硫酸奈替米星的化学结构式、分子式和分子量如下：
(C21H41N5O2)2·5H2SO4 1441.54
硫酸奈替米星为O-3-去氧-4-C-甲基-3-甲氨基-β-L-阿拉伯糖吡喃基(1—>4)-O-[2,6二氨基-2,3,4,6-四去氧-α-D-甘油基-4-烯己吡喃糖基-(1—>6)]-2-去氧-N3-乙基-L-链霉胺硫酸盐。其原料药按无水物计算，每1mg的效价不得少于大于610奈替米星单位。
硫酸奈替米星原料药为白色或类白色的粉末或疏松块状物；无臭，味微苦；有引湿性。硫酸奈替米星原料药在水中易溶，在乙醇、三氯甲烷或乙醚中不溶。其10mg/ml水溶液的比旋度为+88°至+96°。
硫酸奈替米星的作用机制是与细菌核糖体30S亚单位结合，抑制细菌蛋白质的合成。适用于治疗敏感革兰氏阴性杆菌所致严重感染，如铜绿假单胞菌、变形杆菌属(吲哚阳性和阴性)、大肠埃希菌、克雷伯菌属、肠杆菌属、沙雷菌属及枸橼酸杆菌属等所致的新生儿脓毒症、败血症、中枢神经系统感染(包括脑膜炎)、尿路生殖系统感染、呼吸道感染、胃肠道感染、腹膜炎、胆道感染、皮肤或骨骼感染、中耳炎、鼻窦炎、软组织感染、李斯特菌病等。本品与β内酰胺类联合用药常可获得协同作用。
近年来虽然上市很多头孢菌素和喹诺酮类新药，但仍无法取代作用机制独特的氨基糖苷类药物。硫酸奈替米星是该类药物肾毒性轻微并较少见，耳毒性较庆大霉素、妥布霉素和阿米卡星低，且临床疗效优于庆大霉素等。因其更具安全性和有效性而成为临床上治疗敏感革兰氏阴性杆菌包括绿脓杆菌所致严重感染的首选药物。
硫酸奈替米星易溶于水，奈替米星结构中有不饱和双键，注射剂在生产和储存过程中易氧化变色。目前该品种上市制剂有小容量注射剂、冻干粉针剂、大容量注射剂，但生产和储存过程中均有不同程度的氧化变色、有关物质升高等现象。根据实验结果和有关文献报道，影响其注射剂质量的主要因素为：灭菌温度、空气中的氧气、药液的pH值，且其灭菌温度不易超过105℃，否则含量下降、颜色变黄，有关物质明显升高。这就意味着本品的注射剂不易采用终端灭菌法生产。所以目前存在剂型：小容量注射剂、大容量注射剂常规的生产方法(100℃灭菌)已不能充分保证无菌要求，尤其大容量注射剂风险更大；冻干粉针剂，无菌保证虽能达到10-3水平，但存在制备工艺复杂、成本较高，临床使用需复溶等缺点。
CN 102451154A(201010520937.3，方明)公开了一种硫酸奈替米星注射液及其制备方法。其特征在于：每1000毫升注射液中含硫酸奈替米星5000万单位，抗氧剂0.5～2g，络合剂0.1～1g，pH值在5.3～5.7之间。其制备工艺为：在空气洁净度为百级条件下，将适量配制用注射用水降温至30℃以下，通氮气除氧，将处方量的抗氧剂、络合剂加入注射用水中使完全溶解，将处方量的硫酸奈替米星加入上述溶液中，搅拌使完全溶解，用0.05～0.2％(g/m1)浓度的针用活性炭吸附，用1μm过滤器1套初滤脱炭，用枸橼酸钠溶液调节pH在5.3～5.7之间，搅拌均匀，用注射用水定容至全量，用0.22/0.22μm聚丙烯折叠滤芯过滤器1套和0.22/0.22μm聚醚砜微孔膜滤芯过滤器2套精滤除菌，在百级条件下灌封(全过程充氮气)，100℃以下辅助灭菌，灯检、包装即得。据信该项发明科学的组方及工艺保证了硫酸奈替米星注射液的稳定性，无菌+辅助灭菌的制备方法，提高了药品的无菌保证水平。令人遗憾的是该发明的技术效果并不理想。
CN102525963B(201210027259.6，普生)公开了一种硫酸奈替米星冻干粉针及其制备方法，将硫酸奈替米星和附加剂加水配成硫酸奈替米星混悬液，经冷冻干燥得硫酸奈替米星冻干粉针，其中附加剂为包合分子和pH调节剂，包合分子选自白芨多糖、β-环糊精、尿素、硫脲、β-环糊精衍生物、去氧胆酸和淀粉，pH调节剂选自碳酸钠、碳酸氢钠、氨水、硫酸和磷酸。本发明所需辅料少，制备工艺简单，特别对冻干工艺进行筛选优化，具有稳定性强、生物利用度高、生产成本低，质量安全可靠等特点。此外，CN103610653A(201310615602.3，通用)公开了一种注射用硫酸奈替米星冻干粉的制备方法，通过对工艺步骤的调整，如药物添加顺序的调整，以及对于温度，时长、压力等参数的精准控制，还对过滤的多层控制等，使得到的成品的品质获得了极大的提升，提高保存期限，过程更加规范，适于推广。暂且不考虑这些粉针剂的技术效果，然而冻干粉针剂高昂的生产工艺成本与这种廉价药品并不相称。
因此，提供一种具有优良药学性质的硫酸奈替米星注射液，以及制备这种注射液的方法，仍是本领域技术人员非常期待的；例如期待所制备的硫酸奈替米星注射液具有优良的化学稳定性等，这对于临床用药而言是非常有益的。
发明内容
为此，本发明的目的在于提供一种新的方法来制备硫酸奈替米星注射液，并且期待这些方法制备的硫酸奈替米星注射液具有优异的质量指标和/或具有优异的稳定性。本发明人出人意料地发现，使用本发明方法获得的硫酸奈替米星注射液具有一个或多个方面的优异性质。本发明基于此发现而得以完成。
为此，本发明第一方面提供了一种硫酸奈替米星注射液，其中包含：硫酸奈替米星、亚硫酸钠或亚硫酸氢钠、半胱氨酸、依地酸二钠或依地酸钙钠、和注射用水。
根据本发明第一方面任一实施方案的硫酸奈替米星注射液，其每1ml中包含：
硫酸奈替米星1～20万U、
亚硫酸钠或亚硫酸氢钠1～10mg、
半胱氨酸0.1～2mg、
依地酸二钠或依地酸钙钠0.05～1mg、和
注射用水，适量，加至1ml。
根据本发明第一方面任一实施方案的硫酸奈替米星注射液，其每1ml中包含：
硫酸奈替米星2～10万U、
亚硫酸钠或亚硫酸氢钠2～8mg、
半胱氨酸0.2～1mg、
依地酸二钠或依地酸钙钠0.1～0.6mg、和
注射用水，适量，加至1ml。
根据本发明第一方面任一实施方案的硫酸奈替米星注射液，其每1ml中包含：
硫酸奈替米星2～10万U、
亚硫酸钠或亚硫酸氢钠2～8mg、
半胱氨酸0.2～1mg、
依地酸二钠或依地酸钙钠0.1～0.6mg、和
注射用水，适量，加至1ml。
根据本发明第一方面任一实施方案的硫酸奈替米星注射液，其每1ml中包含：硫酸奈替米星2～10万U、
亚硫酸钠2～8mg、
半胱氨酸0.2～1mg、
依地酸二钠或依地酸钙钠0.1～0.6mg、和
注射用水，适量，加至1ml。
根据本发明第一方面任一实施方案的硫酸奈替米星注射液，其每1ml中包含：
硫酸奈替米星2～10万U、
无水亚硫酸钠2～8mg、
半胱氨酸0.2～1mg、
依地酸二钠或依地酸钙钠0.1～0.6mg、和
注射用水，适量，加至1ml。
根据本发明第一方面任一实施方案的硫酸奈替米星注射液，其每1ml中包含：
硫酸奈替米星2～10万U、
无水亚硫酸钠2～8mg、
L-半胱氨酸0.2～1mg、
依地酸二钠或依地酸钙钠0.1～0.6mg、和
注射用水，适量，加至1ml。
根据本发明第一方面任一实施方案的硫酸奈替米星注射液，其每1ml中包含：
硫酸奈替米星2～10万U、
无水亚硫酸钠2～8mg、
L-半胱氨酸0.2～1mg、
依地酸二钠0.1～0.6mg、和
注射用水，适量，加至1ml。
根据本发明第一方面任一实施方案的硫酸奈替米星注射液，其每1ml中包含：
硫酸奈替米星3～8万U、
无水亚硫酸钠2～5mg、
L-半胱氨酸0.2～0.6mg、
依地酸二钠0.1～0.5mg、和
注射用水，适量，加至1ml。
根据本发明第一方面任一实施方案的硫酸奈替米星注射液，其每1ml中包含：
硫酸奈替米星5万U、
无水亚硫酸钠3mg、
L-半胱氨酸0.4mg、
依地酸二钠0.2mg、和
注射用水，适量，加至1ml。
根据本发明第一方面任一实施方案的硫酸奈替米星注射液，其pH在5.0～7.0范围内，优选其pH在5.5～6.5范围内。
根据本发明第一方面任一实施方案的硫酸奈替米星注射液，为了调节pH值的需要，其中还可以包含酸碱调节剂。在一个实施方案中，所述的酸碱调节剂是盐酸或者氢氧化钠，例如1M盐酸溶液或1M氢氧化钠溶液。在一个实施方案中，所述酸碱调节剂的用量是使得所述注射液的pH在5.0～7.0范围内，优选其pH在5.5～6.5范围内。
根据本发明第一方面任一实施方案的硫酸奈替米星注射液，其是照包括如下步骤的方法制备得到的：
(1)向配制量20％的注射用水中加入半胱氨酸和硫酸奈替米星原料，搅拌使其溶解，向该药液中加入0.2％针用活性炭，搅拌吸附30分钟，过滤；
(2)向配制量20％的注射用水中加入亚硫酸盐和依地酸盐，搅拌使其溶解，向该药液中加入0.2％针用活性炭，搅拌吸附30分钟，过滤；
(3)将步骤(1)和步骤(2)所得药液混合，补加配制量50％的注射用水，混合，任选的用酸碱调节剂调节药液的pH在5.0～7.0范围内，补加注射用水至全量；
(4)配制完成后药液通过除菌过滤送入灌封间后再次除菌过滤，将药液灌装入清洗灭菌安瓿瓶中，进行氮气填充后封口，进行流通蒸汽灭菌处理后，检漏，即得。
根据本发明第一方面任一实施方案的硫酸奈替米星注射液，其中所用的注射用水的水温在40℃以下。
根据本发明第一方面任一实施方案的硫酸奈替米星注射液，其中步骤(3)中任选的用酸碱调节剂调节药液的pH在5.5～6.5范围内。
根据本发明第一方面任一实施方案的硫酸奈替米星注射液，其中步骤(4)中流通蒸汽灭菌处理是在100℃下流通蒸汽灭菌处理30分钟。
另外，本发明第二方面提供了制备硫酸奈替米星注射液例如本发明第一方面任一实施方案所述硫酸奈替米星注射液的方法，其包括如下步骤：
(1)向配制量20％的注射用水中加入半胱氨酸和硫酸奈替米星原料，搅拌使其溶解，向该药液中加入0.2％针用活性炭，搅拌吸附30分钟，过滤；
(2)向配制量20％的注射用水中加入亚硫酸盐和依地酸盐，搅拌使其溶解，向该药液中加入0.2％针用活性炭，搅拌吸附30分钟，过滤；
(3)将步骤(1)和步骤(2)所得药液混合，补加配制量50％的注射用水，混合，任选的用酸碱调节剂调节药液的pH在5.0～7.0范围内，补加注射用水至全量；
(4)配制完成后药液通过除菌过滤送入灌封间后再次除菌过滤，将药液灌装入清洗灭菌安瓿瓶中，进行氮气填充后封口，进行流通蒸汽灭菌处理后，检漏，即得。
根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中所用的注射用水的水温在40℃以下。
根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中步骤(3)中任选的用酸碱调节剂调节药液的pH在5.5～6.5范围内。
根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中步骤(4)中流通蒸汽灭菌处理是在100℃下流通蒸汽灭菌处理30分钟。
根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中所述亚硫酸盐是亚硫酸钠或亚硫酸氢钠。
根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中所述依地酸盐是依地酸二钠或依地酸钙钠。
根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中所述硫酸奈替米星注射液每1ml中包含：
硫酸奈替米星1～20万U、
亚硫酸钠或亚硫酸氢钠1～10mg、
半胱氨酸0.1～2mg、
依地酸二钠或依地酸钙钠0.05～1mg、和
注射用水，适量，加至1ml。
根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中所述硫酸奈替米星注射液每1ml中包含：
硫酸奈替米星2～10万U、
亚硫酸钠或亚硫酸氢钠2～8mg、
半胱氨酸0.2～1mg、
依地酸二钠或依地酸钙钠0.1～0.6mg、和
注射用水，适量，加至1ml。
根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中所述硫酸奈替米星注射液每1ml中包含：
硫酸奈替米星2～10万U、
亚硫酸钠或亚硫酸氢钠2～8mg、
半胱氨酸0.2～1mg、
依地酸二钠或依地酸钙钠0.1～0.6mg、和
注射用水，适量，加至1ml。
根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中所述硫酸奈替米星注射液每1ml中包含：
硫酸奈替米星2～10万U、
亚硫酸钠2～8mg、
半胱氨酸0.2～1mg、
依地酸二钠或依地酸钙钠0.1～0.6mg、和
注射用水，适量，加至1ml。
根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中所述硫酸奈替米星注射液每1ml中包含：
硫酸奈替米星2～10万U、
无水亚硫酸钠2～8mg、
半胱氨酸0.2～1mg、
依地酸二钠或依地酸钙钠0.1～0.6mg、和
注射用水，适量，加至1ml。
根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中所述硫酸奈替米星注射液每1ml中包含：
硫酸奈替米星2～10万U、
无水亚硫酸钠2～8mg、
L-半胱氨酸0.2～1mg、
依地酸二钠或依地酸钙钠0.1～0.6mg、和
注射用水，适量，加至1ml。
根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中所述硫酸奈替米星注射液每1ml中包含：
硫酸奈替米星2～10万U、
无水亚硫酸钠2～8mg、
L-半胱氨酸0.2～1mg、
依地酸二钠0.1～0.6mg、和
注射用水，适量，加至1ml。
根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中所述硫酸奈替米星注射液每1ml中包含：
硫酸奈替米星3～8万U、
无水亚硫酸钠2～5mg、
L-半胱氨酸0.2～0.6mg、
依地酸二钠0.1～0.5mg、和
注射用水，适量，加至1ml。
根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中所述硫酸奈替米星注射液每1ml中包含：
硫酸奈替米星5万U、
无水亚硫酸钠3mg、
L-半胱氨酸0.4mg、
依地酸二钠0.2mg、和
注射用水，适量，加至1ml。
根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中所述硫酸奈替米星注射液其pH在5.0～7.0范围内，优选其pH在5.5～6.5范围内。
根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中所述酸碱调节剂是盐酸或者氢氧化钠，例如1M盐酸溶液或1M氢氧化钠溶液。在一个实施方案中，所述酸碱调节剂的用量是使得所述注射液的pH在5.0～7.0范围内，优选其pH在5.5～6.5范围内。
在本发明上述方法的步骤中，虽然其描述的具体步骤在某些细节上或者语言描述上与下文具体实施方式部分的实例中所描述的步骤有所区别，然而，本领域技术人员根据本发明全文的详细公开完全可以概括出以上所述方法步骤。
本发明的任一方面的任一实施方案，可以与其它实施方案进行组合，只要它们不会出现矛盾。此外，在本发明任一方面的任一实施方案中，任一技术特征可以适用于其它实施方案中的该技术特征，只要它们不会出现矛盾。下面对本发明作进一步的描述。
本发明所引述的所有文献，它们的全部内容通过引用并入本文，并且如果这些文献所表达的含义与本发明不一致时，以本发明的表述为准。此外，本发明使用的各种术语和短语具有本领域技术人员公知的一般含义，即便如此，本发明仍然希望在此对这些术语和短语作更详尽的说明和解释，提及的术语和短语如有与公知含义不一致的，以本发明所表述的含义为准。
在本发明中，如未另外说明，使用到的试剂和原料均是从市场上购得。
在此本发明中，提及活性成分硫酸奈替米星的计量单位U或万U时，是指国际单位IU或者万IU。
奈替米星，属氨基糖苷类抗生素，抗菌作用与庆大霉素基本相似，对肠杆菌科细菌如大肠杆菌、克雷伯菌属、肠杆菌属、变形杆菌属、志贺菌属、沙门菌属、枸椽酸杆菌属、沙雷菌属、绿脓杆菌、硝酸盐阴性杆菌等具良好抗菌作用。
脑膜炎球菌及流感杆菌对之亦多数敏感。本品对普罗菲登菌属、沙雷菌属的作用不如庆大霉素，对绿脓杆菌的作用不如妥布霉素，但对葡萄球菌属和其他革兰阳性球菌的作用则优于其他氨基糖甙类；本品对部分甲氧西林耐药菌有抗菌作用，对肺炎球菌、各组链球菌的作用较差，对肠球菌属和厌氧菌无作用。本品对某些氨基糖甙类钝化酶稳定，因此对部分庆大霉素耐药菌仍有效。
奈替米星，英文名Netilmicin，中文别名立菌克星、立刻菌星、乙基西梭霉素、奈替霉素、乙基西梭霉素、乙基紫苏霉素，英文别名Certomycin、Gertomycin、Netillin、Netilyn、Netrocin、Netromicime、Nettacin，西医药物。
奈替米星的抗菌谱与庆大素近似，本品的特点是对氨基糖甙乙酰转移酶AAC(3)稳定。对产生该酶而使卡那霉素、庆大霉素、妥布霉素、西索米星等耐药的菌株，本品可敏感。肌注后迅速吸收，血药峰浓度在30-60分内出现。按2mg/kg注药，血药峰浓度可达7μg/ml。按规定剂量给药，8小时后血药浓度小于3μg/ml。本品的半衰期为2-2.5小时，不随用药途径变化，但剂量加大时则半衰期可延长(按3mg/kg给药，t1/2为3小时)。80％的药物在24小时内自尿中排泄，尿药浓度可超过100μg/ml。
奈替米星在体内不代谢。每12小时给药1-4mg/kg，可于用药第2次达到稳态。本品广泛分布于各主要脏器和各体液中，但在脑脊液和胆汁中浓度低。由于本品可进入腹水或水肿液中，因此，此类患者的血药浓度常低于其他患者。发热者的血药浓度也常低于不发热者，但退热后血药浓度可略升高。本品抗菌作用与庆大霉素基本相似，对肠杆菌科细菌如大肠杆菌、克雷伯菌属、肠杆菌属、变形杆菌属、志贺菌属、沙门菌属、枸椽酸杆菌属、沙雷菌属、绿脓杆菌、硝酸盐阴性杆菌等具良好抗菌作用。
脑膜炎球菌及流感杆菌对之亦多数敏感。本品对普罗菲登菌属、沙雷菌属的作用不如庆大霉素，对绿脓杆菌的作用不如妥布霉素，但对葡萄球菌属和其他革兰阳性球菌的作用则优于其他氨基糖甙类；本品对部分甲氧西林耐药菌有抗菌作用，对肺炎球菌、各组链球菌的作用较差，对肠球菌属和厌氧菌无作用。本品对某些氨基糖甙类钝化酶稳定，因此对部分庆大霉素耐药菌仍有效。
奈替米星药理学特性与庆大霉素相似。肌注后吸收迅速而完全，成人1次肌注1mg/kg后，3.76mg/L的血药峰浓度于给药后0.5～1h到达；肌注2mg/kg及3mg/kg后的平均血药峰浓度分别可达11.8mg/L和15.8mg/L；1次静滴(30min内滴完)2mg/kg后的血药峰浓度为16.8mg/L，8h后仍可测得0.9mg/L。本品主要经肾小球滤过排出，24h尿中排出率约为60％～90％；血清半减期为2～2.5h。本品广泛分布于各主要赃器和体液中，在肾皮质、肾髓质及乳头有积聚，但在脑脊液和胆汁中浓度低。
硫酸奈替米星注射液的临床适应症主要是：适用于敏感细菌所引起的包括新生儿、婴儿、儿童等各年龄患者在内的严重或危及生命的细菌感染性疾病的短期治疗。这些感染性疾病包括：
(1)复杂性尿路感染：由埃希氏大肠杆菌、肺炎克雷伯杆菌、绿脓假单胞菌、肠杆菌属菌、奇异变形杆菌、变形杆菌属细菌(吲哚阳性)、沙雷菌属和枸橼酸菌属细菌以及金黄色葡萄球菌等引起；
(2)败血症：由埃希氏大肠杆菌、肺炎克雷伯杆菌、绿脓假单胞菌、肠杆菌属和沙雷菌属细菌以及奇异变形杆菌等引起；
(3)皮肤软组织感染：由埃希氏大肠杆菌、肺炎克雷伯杆菌、绿脓假单胞菌、肠杆菌属和沙雷菌属细菌、奇异变形杆菌、变形杆菌属细菌(吲哚阳性)和金黄色葡萄球菌(青霉素酶和非青霉素酶产酶菌)等引起；
(4)腹腔内感染，包括腹膜炎和腹内脓肿：由埃希氏大肠杆菌、肺炎克雷伯杆菌、绿脓假单胞菌、肠杆菌属菌、奇异变形杆菌、变形杆菌属细菌(吲哚阳性)和金黄色葡萄球菌(青霉素酶和非青霉素酶产酶菌)等引起；
(5)下呼吸道感染：由埃希氏大肠杆菌、肺炎克雷伯杆菌、绿脓假单胞菌、肠杆菌属和沙雷菌属细菌、奇异变形杆菌、变形杆菌属细菌(吲哚阳性)和金黄色葡萄球菌(青霉素酶和非青霉素酶产酶菌)等引起。
硫酸奈替米星注射液的临床用法用量如下：为了正确计算剂量，应在给药前获知病人的体重，对于肥胖病人的剂量应按瘦人的体重计算。肾功能状态可根据血清肌酐浓度的测定而估计，或根据内在的肌酐清除率而计算。另外，治疗期间应定期检查肾功能。对于体表过度烧伤的病人，由于药动参数的改变，其血清药物浓度可能下降，通过测定血清药物浓度来指导用药剂量显得更重要。疗程：在保证疗效的前提下，应尽可能缩短治疗时间。通常的疗程为7-14天，在有并发感染时，可能需要更长治疗时间。虽然延长治疗时间，奈替米星的耐受性好，但长时间给药，应检测肾功能、听力和前庭功能，如果临床有表征，应适应调整剂量。在应用过程中，应通过测定血清药物浓度的峰谷值，以确保在所给剂量下的有效且安全。当测定方法可行时，峰浓度范围为4-12mcg/ml，不能超过16mcg/ml。个体间，由于肾功能状态(正常或异常)的差别，其药物浓度会变，峰浓度应控制在6-12mcg/ml，谷浓度应控制在0.5-2mcg/ml较好。对于特殊病人的血清药物浓度的有效性，应考虑致病菌的敏感性、感染的严重程度和病人的机体免疫防卫系统的功能。推荐剂量并非一成不变，仅作为首次治疗或治疗期间不能测定血药浓度时选择剂量的一个指导。对于新生儿(出生6周以内的婴儿)：每日用药总量为4.0-6.5mg/kg，每12小时一次，每次用量为2.0-3.25mg/kg。对于婴儿(出生6周以上)至12岁的儿童：每日用药总量为5.5-8.0mg/kg，可以每8小时一次，每次用量1.8-2.7mg/kg；也可以每12小时一次，每次用量为2.7-4.0mg/kg。肾功能损伤患者的剂量：对于肾功能损伤患者，其剂量必须个体化，以保证有效治疗浓度。调整剂量的方法有几种，但最准确的方法是基于血药浓度进行调整。如果血药浓度不能获得，而患者的肾功能又稳定，测其血清肌酐水平和肌酐清除率是最可靠的。如果肾功能进一步恶化，剂量需要大大减少。对于肾功能正常患者，其初始剂量和推荐剂量相同。对于肾功能有不同程度损伤的患者，其全天剂量可以通过以下方法来调整剂量。对于肾功能正常患者，根据血清肌酐浓度，按所推荐的剂量调整患者的个体剂量。
如果肌酐清除率已知，或可经血清肌酐水平计算而得，可调整剂量。
正常人的肌酐清除率可通过血清肌酐水平经计算而得。成人女性的正常肌酐清除率＝成人男性的正常肌酐清除率×85％。调整的每日总量可每日一次给药(即每24小时用药1次)，也可每日2-3次给药(即每8或12小时用药1次)。一般而言，单次剂量不能超过3.25mg/kg。对于正在接受血液透析治疗的肾功能不全患者，经透析所除去的药量与所用的仪器设备和方法有关。透析间期，推荐成人按2.0mg/kg补充奈替米星，直至血药浓度达到所需浓度。此外，剂量尚根据监测结果进行调整。
本发明的积极进步效果在于：本发明的方法可以有效的用于制备具有优异性能的硫酸奈替米星注射液，具有良好的市场应用前景。
具体实施方式
通过下面的实施例可以对本发明进行进一步的描述，然而，本发明的范围并不限于下述实施例。本领域的专业人员能够理解，在不背离本发明的精神和范围的前提下，可以对本发明进行各种变化和修饰。本发明对试验中所使用到的材料以及试验方法进行一般性和/或具体的描述。虽然为实现本发明目的所使用的许多材料和操作方法是本领域公知的，但是本发明仍然在此作尽可能详细描述。以下实施例进一步说明本发明，而不是限制本发明。
下文制备步骤为了举例的目的，并基于各举例的可比较性而作了某些具体描述，本领域技术人员根据已有知识完全可以从中概括得到本发明方案。下面在配制硫酸奈替米星注射液时使用同一批次的硫酸奈替米星原料药。在下面配制硫酸奈替米星注射液时，以每1ml的量列明处方，但是在实际投料时，每一批次物料量为5000ml的量。
试验例1：注射液中有关物质检查和含量测定的试验及方法
以下是2015年版中国药典二部硫酸奈替米星原料药的有关物质检查方法：取本品适量，精密称定，加水溶解并定量稀释制成每1ml中约含奈替米星2.0mg的溶液，作为供试品溶液；量取供试品溶液适量，用水定量稀释制成每1ml中约含奈替米星各25μg、50μg、100μg的溶液，作为对照溶液(1)、(2)、(3)。照高效液相色谱法(2015年版中国药典四部通则0512)测定，用十八烷基键合硅胶为填充剂(pH值范围0.8～8.0)；以0.2mol/L三氟醋酸溶液-甲醇(84:16)为流动相，流速为每分钟0.5ml；用蒸发光散射检测器检测(参考条件：漂移管温度100℃，载气流速为每分钟2.6L)。取奈替米星标准品和依替米星对照品各适量，加水溶解并稀释制成每1ml中各约含0.2mg的混合溶液，取20μl注入液相色谱仪，记录色谱图，奈替米星峰和依替米星峰的分离度应大于1.2。立即取对照溶液(1)、(2)、(3)各20μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图，以对照溶液浓度的对数值与相应峰面积的对数值计算线性回归方程，相关系数(r)应不小于0.99；另取供试品溶液20μl注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的2倍。结果计算：对于原料药而言，药典规定要求供试品溶液色谱图中如有杂质峰(除硫酸峰外)，用线性回归方程计算，单个杂质不得过1.0％，杂质总量不得过2.0％。供试品溶液色谱图中小于对照溶液(1)主峰面积0.02倍的峰忽略不计。
对于测定注射液的有关物质，可以使用上述方法，在制备供试品溶液时直接取注射液稀释至相应浓度。此外，还用水制备西索米星(据信是一种可由奈替米星水解而产生的杂质)溶液(50μg/ml)，作为对照溶液(4)，以用于对注射液(或原料药)中的西索米星杂质进行定性和定量测定。
另外，还使用奈替米星标准品(得自中国食品药品检定研究院)配制对照溶液(浓度约为200mg/ml，注射液亦稀释至相当浓度)，照上述有关物质的方法测定注射液中奈替米星含量。
注射液稳定性考察：取下文各实施例制备得到的注射液，置于40℃放置4个月，测定在此高温处置前后西索米星杂质的增加百分数，即：[(4月杂质含量-0月杂质含量)÷0月杂质含量]×100％。结果显示，实施例1-10制备得到的10批注射液西索米星杂质的增加百分数均在23～38％范围内。实施例11制备得到的注射液西索米星杂质的增加百分数127％。另外，参照实施例1-10的配方和制法，不同的仅是将各处方中的L-半胱氨酸改为D-半胱氨酸，得到的10批注射液照上述稳定性考察方法处理，结果西索米星杂质的增加百分数均在88～163％范围内。另外，参照实施例1-10的配方和制法，不同的仅是在各处方中不使用半胱氨酸，得到的10批注射液照上述稳定性考察方法处理，结果西索米星杂质的增加百分数均在106～188％范围内。
含量测定：使用上述HPLC法测定注射液中奈替米星含量(C1，以mg/ml表示)，另外以活性药物投料量与最终的配液体积计算注射液中奈替米星的理论含量(C0，以mg/ml表示)，以(C1÷C2)×100％计算活性成分的相对含量(％)。结果，下文实施例1-10的相对含量(％)均在99～101％范围内。另外，参照实施例1-10的配方和制法，不同的仅是使步骤(1)和(2)合并，硫酸奈替米星、半胱氨酸、亚硫酸盐和依地酸盐一起溶解后用活性炭处理，得到的10批注射液经上述方法进行含量测定并计算相对含量，结果10批注射液的相对含量均在92～95％范围内，表明这种配液方法会有明显的活性成分损失。
实施例1：配制硫酸奈替米星注射液
配方：
硫酸奈替米星5万U、
无水亚硫酸钠3mg、
L-半胱氨酸0.4mg、
依地酸二钠0.2mg、和
注射用水，适量，加至1ml。
制法：
(1)向配制量20％的注射用水(水温在40℃以下，下同)中加入半胱氨酸和硫酸奈替米星原料，搅拌使其溶解，向该药液中加入0.2％针用活性炭，搅拌吸附30分钟，过滤；
(2)向配制量20％的注射用水中加入亚硫酸盐和依地酸盐，搅拌使其溶解，向该药液中加入0.2％针用活性炭，搅拌吸附30分钟，过滤；
(3)将步骤(1)和步骤(2)所得药液混合，补加配制量50％的注射用水，混合，任选的用酸碱调节剂调节药液的pH在5.5～6.5范围内，补加注射用水至全量；
(4)配制完成后药液通过除菌过滤送入灌封间后再次除菌过滤，将药液灌装入清洗灭菌安瓿瓶中，进行氮气填充后封口，进行流通蒸汽灭菌处理(在100℃下流通蒸汽灭菌处理30分钟)后，检漏，即得。
实施例2：配制硫酸奈替米星注射液
配方：
硫酸奈替米星2万U、
无水亚硫酸钠8mg、
L-半胱氨酸0.2mg、
依地酸二钠0.6mg、和
注射用水，适量，加至1ml。
制法：
(1)向配制量20％的注射用水(水温在40℃以下，下同)中加入半胱氨酸和硫酸奈替米星原料，搅拌使其溶解，向该药液中加入0.2％针用活性炭，搅拌吸附30分钟，过滤；
(2)向配制量20％的注射用水中加入亚硫酸盐和依地酸盐，搅拌使其溶解，向该药液中加入0.2％针用活性炭，搅拌吸附30分钟，过滤；
(3)将步骤(1)和步骤(2)所得药液混合，补加配制量50％的注射用水，混合，任选的用酸碱调节剂调节药液的pH在6.0～6.5范围内，补加注射用水至全量；
(4)配制完成后药液通过除菌过滤送入灌封间后再次除菌过滤，将药液灌装入清洗灭菌安瓿瓶中，进行氮气填充后封口，进行流通蒸汽灭菌处理(在100℃下流通蒸汽灭菌处理30分钟)后，检漏，即得。
实施例3：配制硫酸奈替米星注射液
配方：
硫酸奈替米星10万U、
无水亚硫酸钠2mg、
L-半胱氨酸1mg、
依地酸二钠0.1mg、和
注射用水，适量，加至1ml。
制法：
(1)向配制量20％的注射用水(水温在40℃以下，下同)中加入半胱氨酸和硫酸奈替米星原料，搅拌使其溶解，向该药液中加入0.2％针用活性炭，搅拌吸附30分钟，过滤；
(2)向配制量20％的注射用水中加入亚硫酸盐和依地酸盐，搅拌使其溶解，向该药液中加入0.2％针用活性炭，搅拌吸附30分钟，过滤；
(3)将步骤(1)和步骤(2)所得药液混合，补加配制量50％的注射用水，混合，任选的用酸碱调节剂调节药液的pH在5.5～6.0范围内，补加注射用水至全量；
(4)配制完成后药液通过除菌过滤送入灌封间后再次除菌过滤，将药液灌装入清洗灭菌安瓿瓶中，进行氮气填充后封口，进行流通蒸汽灭菌处理(在100℃下流通蒸汽灭菌处理30分钟)后，检漏，即得。
实施例4：配制硫酸奈替米星注射液
配方：
硫酸奈替米星3万U、
无水亚硫酸钠2mg、
L-半胱氨酸0.6mg、
依地酸二钠0.1mg、和
注射用水，适量，加至1ml。
制法：
(1)向配制量20％的注射用水(水温在40℃以下，下同)中加入半胱氨酸和硫酸奈替米星原料，搅拌使其溶解，向该药液中加入0.2％针用活性炭，搅拌吸附30分钟，过滤；
(2)向配制量20％的注射用水中加入亚硫酸盐和依地酸盐，搅拌使其溶解，向该药液中加入0.2％针用活性炭，搅拌吸附30分钟，过滤；
(3)将步骤(1)和步骤(2)所得药液混合，补加配制量50％的注射用水，混合，任选的用酸碱调节剂调节药液的pH在5.7～6.3范围内，补加注射用水至全量；
(4)配制完成后药液通过除菌过滤送入灌封间后再次除菌过滤，将药液灌装入清洗灭菌安瓿瓶中，进行氮气填充后封口，进行流通蒸汽灭菌处理(在100℃下流通蒸汽灭菌处理30分钟)后，检漏，即得。
实施例5：配制硫酸奈替米星注射液
配方：
硫酸奈替米星8万U、
无水亚硫酸钠5mg、
L-半胱氨酸0.2mg、
依地酸二钠0.5mg、和
注射用水，适量，加至1ml。
制法：
(1)向配制量20％的注射用水(水温在40℃以下，下同)中加入半胱氨酸和硫酸奈替米星原料，搅拌使其溶解，向该药液中加入0.2％针用活性炭，搅拌吸附30分钟，过滤；
(2)向配制量20％的注射用水中加入亚硫酸盐和依地酸盐，搅拌使其溶解，向该药液中加入0.2％针用活性炭，搅拌吸附30分钟，过滤；
(3)将步骤(1)和步骤(2)所得药液混合，补加配制量50％的注射用水，混合，任选的用酸碱调节剂调节药液的pH在5.5～6.0范围内，补加注射用水至全量；
(4)配制完成后药液通过除菌过滤送入灌封间后再次除菌过滤，将药液灌装入清洗灭菌安瓿瓶中，进行氮气填充后封口，进行流通蒸汽灭菌处理(在100℃下流通蒸汽灭菌处理30分钟)后，检漏，即得。
实施例6：配制硫酸奈替米星注射液
配方：
硫酸奈替米星5万U、
无水亚硫酸钠4mg、
L-半胱氨酸0.3mg、
依地酸二钠0.25mg、和
注射用水，适量，加至1ml。
制法：
(1)向配制量20％的注射用水(水温在40℃以下，下同)中加入半胱氨酸和硫酸奈替米星原料，搅拌使其溶解，向该药液中加入0.2％针用活性炭，搅拌吸附30分钟，过滤；
(2)向配制量20％的注射用水中加入亚硫酸盐和依地酸盐，搅拌使其溶解，向该药液中加入0.2％针用活性炭，搅拌吸附30分钟，过滤；
(3)将步骤(1)和步骤(2)所得药液混合，补加配制量50％的注射用水，混合，任选的用酸碱调节剂调节药液的pH在6.0～6.5范围内，补加注射用水至全量；
(4)配制完成后药液通过除菌过滤送入灌封间后再次除菌过滤，将药液灌装入清洗灭菌安瓿瓶中，进行氮气填充后封口，进行流通蒸汽灭菌处理(在100℃下流通蒸汽灭菌处理30分钟)后，检漏，即得。
实施例7：配制硫酸奈替米星注射液
配方：
硫酸奈替米星5万U、
无水亚硫酸钠3mg、
L-半胱氨酸0.3mg、
依地酸二钠0.3mg、和
注射用水，适量，加至1ml。
制法：
(1)向配制量20％的注射用水(水温在40℃以下，下同)中加入半胱氨酸和硫酸奈替米星原料，搅拌使其溶解，向该药液中加入0.2％针用活性炭，搅拌吸附30分钟，过滤；
(2)向配制量20％的注射用水中加入亚硫酸盐和依地酸盐，搅拌使其溶解，向该药液中加入0.2％针用活性炭，搅拌吸附30分钟，过滤；
(3)将步骤(1)和步骤(2)所得药液混合，补加配制量50％的注射用水，混合，任选的用酸碱调节剂调节药液的pH在5.5～6.5范围内，补加注射用水至全量；
(4)配制完成后药液通过除菌过滤送入灌封间后再次除菌过滤，将药液灌装入清洗灭菌安瓿瓶中，进行氮气填充后封口，进行流通蒸汽灭菌处理(在100℃下流通蒸汽灭菌处理30分钟)后，检漏，即得。
实施例8：配制硫酸奈替米星注射液
配方：
硫酸奈替米星7.5万U、
无水亚硫酸钠5mg、
L-半胱氨酸0.5mg、
依地酸二钠0.25mg、和
注射用水，适量，加至1ml。
制法：
(1)向配制量20％的注射用水(水温在40℃以下，下同)中加入半胱氨酸和硫酸奈替米星原料，搅拌使其溶解，向该药液中加入0.2％针用活性炭，搅拌吸附30分钟，过滤；
(2)向配制量20％的注射用水中加入亚硫酸盐和依地酸盐，搅拌使其溶解，向该药液中加入0.2％针用活性炭，搅拌吸附30分钟，过滤；
(3)将步骤(1)和步骤(2)所得药液混合，补加配制量50％的注射用水，混合，任选的用酸碱调节剂调节药液的pH在5.8～6.3范围内，补加注射用水至全量；
(4)配制完成后药液通过除菌过滤送入灌封间后再次除菌过滤，将药液灌装入清洗灭菌安瓿瓶中，进行氮气填充后封口，进行流通蒸汽灭菌处理(在100℃下流通蒸汽灭菌处理30分钟)后，检漏，即得。
实施例9：配制硫酸奈替米星注射液
配方：
硫酸奈替米星5万U、
无水亚硫酸钠2.5mg、
L-半胱氨酸0.25mg、
依地酸二钠0.25mg、和
注射用水，适量，加至1ml。
制法：
(1)向配制量20％的注射用水(水温在40℃以下，下同)中加入半胱氨酸和硫酸奈替米星原料，搅拌使其溶解，向该药液中加入0.2％针用活性炭，搅拌吸附30分钟，过滤；
(2)向配制量20％的注射用水中加入亚硫酸盐和依地酸盐，搅拌使其溶解，向该药液中加入0.2％针用活性炭，搅拌吸附30分钟，过滤；
(3)将步骤(1)和步骤(2)所得药液混合，补加配制量50％的注射用水，混合，任选的用酸碱调节剂调节药液的pH在5.5～6.0范围内，补加注射用水至全量；
(4)配制完成后药液通过除菌过滤送入灌封间后再次除菌过滤，将药液灌装入清洗灭菌安瓿瓶中，进行氮气填充后封口，进行流通蒸汽灭菌处理(在100℃下流通蒸汽灭菌处理30分钟)后，检漏，即得。
实施例10：配制硫酸奈替米星注射液
配方：
硫酸奈替米星2.5万U、
无水亚硫酸钠2mg、
L-半胱氨酸0.2mg、
依地酸二钠0.25mg、和
注射用水，适量，加至1ml。
制法：
(1)向配制量20％的注射用水(水温在40℃以下，下同)中加入半胱氨酸和硫酸奈替米星原料，搅拌使其溶解，向该药液中加入0.2％针用活性炭，搅拌吸附30分钟，过滤；
(2)向配制量20％的注射用水中加入亚硫酸盐和依地酸盐，搅拌使其溶解，向该药液中加入0.2％针用活性炭，搅拌吸附30分钟，过滤；
(3)将步骤(1)和步骤(2)所得药液混合，补加配制量50％的注射用水，混合，任选的用酸碱调节剂调节药液的pH在6.0～6.5范围内，补加注射用水至全量；
(4)配制完成后药液通过除菌过滤送入灌封间后再次除菌过滤，将药液灌装入清洗灭菌安瓿瓶中，进行氮气填充后封口，进行流通蒸汽灭菌处理(在100℃下流通蒸汽灭菌处理30分钟)后，检漏，即得。
实施例11：配制硫酸奈替米星注射液
在空气洁净度为百级条件下，取700ml注射用水，降温至30℃左右，通N210分钟，加入亚硫酸氢钠1g、依地酸二钠0.1g搅拌使完全溶解，加入5000万单位的硫酸奈替米星搅拌使完全溶解，用0.1％(g/ml)浓度的针用活性炭吸附15分钟，用1μm过滤器1套初滤脱炭，补加注射用水至近1000ml，用10％枸橼酸钠溶液调节pH在5.3～5.7之间，搅拌均匀，补加注射用水至1000ml，用0.22/0.22μm聚丙烯折叠滤芯过滤器1套和0.22/0.22μm聚醚砜微孔膜滤芯过滤器2套精滤除菌，在百级条件下灌封(全过程充氮气)，100℃、30分钟辅助灭菌，灯检、包装即得。(154#)
产业适用性
本发明属于药品制造技术领域，涉及一种硫酸奈替米星产品以及其制法，特别是涉及一种硫酸奈替米星注射液，以及它的制备方法。根据本发明的硫酸奈替米星注射液，其还任选地呈现其它方面的优异效果。
Claims (11)
1.一种硫酸奈替米星注射液，其每1ml中包含：硫酸奈替米星2~10万U、无水亚硫酸钠2~8mg、L-半胱氨酸0.2~1mg、依地酸二钠或依地酸钙钠0.1~0.6mg、和注射用水适量加至1ml；该硫酸奈替米星注射液是照包括如下步骤的方法制备得到的：
(1)向配制量20%的注射用水中加入半胱氨酸和硫酸奈替米星原料，搅拌使其溶解，向该药液中加入0.2%针用活性炭，搅拌吸附30分钟，过滤；
(2)向配制量20%的注射用水中加入亚硫酸盐和依地酸盐，搅拌使其溶解，向该药液中加入0.2%针用活性炭，搅拌吸附30分钟，过滤；
(3)将步骤(1)和步骤(2)所得药液混合，补加配制量50%的注射用水，混合，任选的用酸碱调节剂调节药液的pH在5.0~7.0范围内，补加注射用水至全量；
(4)配制完成后药液通过除菌过滤送入灌封间后再次除菌过滤，将药液灌装入清洗灭菌安瓿瓶中，进行氮气填充后封口，进行流通蒸汽灭菌处理后，检漏，即得。
2.根据权利要求1的硫酸奈替米星注射液，其每1ml中包含：硫酸奈替米星2~10万U、无水亚硫酸钠2~8mg、L-半胱氨酸0.2~1mg、依地酸二钠0.1~0.6mg、和注射用水适量加至1ml。
3.根据权利要求1的硫酸奈替米星注射液，其每1ml中包含：硫酸奈替米星3~8万U、无水亚硫酸钠2~5mg、L-半胱氨酸0.2~0.6mg、依地酸二钠0.1~0.5mg、和注射用水适量加至1ml。
4.根据权利要求1的硫酸奈替米星注射液，其每1ml中包含：硫酸奈替米星5万U、无水亚硫酸钠3mg、L-半胱氨酸0.4mg、依地酸二钠0.2mg、和注射用水适量加至1ml。
5.根据权利要求1的硫酸奈替米星注射液，其pH在5.0~7.0范围内。
6.根据权利要求1的硫酸奈替米星注射液，其pH在5.5~6.5范围内。
7.根据权利要求1的硫酸奈替米星注射液，所述的酸碱调节剂是盐酸或者氢氧化钠。
8.根据权利要求1的硫酸奈替米星注射液，所述的酸碱调节剂用量是使得所述注射液的在5.5~6.5范围内。
9.根据权利要求1的硫酸奈替米星注射液，其中所用的注射用水的水温在40℃以下。
10.根据权利要求1的硫酸奈替米星注射液，其中步骤(4)中流通蒸汽灭菌处理是在100℃下流通蒸汽灭菌处理30分钟。
11.制备权利要求1-10任一项的硫酸奈替米星注射液的方法，其包括如下步骤：
(1)向配制量20%的注射用水中加入半胱氨酸和硫酸奈替米星原料，搅拌使其溶解，向该药液中加入0.2%针用活性炭，搅拌吸附30分钟，过滤；
(2)向配制量20%的注射用水中加入亚硫酸盐和依地酸盐，搅拌使其溶解，向该药液中加入0.2%针用活性炭，搅拌吸附30分钟，过滤；
(3)将步骤(1)和步骤(2)所得药液混合，补加配制量50%的注射用水，混合，任选的用酸碱调节剂调节药液的pH在5.0~7.0范围内，补加注射用水至全量；
(4)配制完成后药液通过除菌过滤送入灌封间后再次除菌过滤，将药液灌装入清洗灭菌安瓿瓶中，进行氮气填充后封口，进行流通蒸汽灭菌处理后，检漏，即得。
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