CN102247375A - 一种注射用头孢替坦二钠及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种注射用头孢替坦二钠及其制备方法。该注射用头孢替坦二钠由头孢替坦、碳酸氢钠、稀盐酸和注射用水制备而成，其中碳酸氢钠的用量为头孢替坦用量的24.5％～28.5％，优选26.5％。本发明还提供一种头孢替坦晶体制备的注射用头孢替坦二钠及其制备方法。本发明所提供的注射用头孢替坦二钠稳定性良好，有关物质的含量较小，从而避免杂质含量大而带来的安全隐患问题；而采用本发明的晶体所制备的注射用头孢替坦二钠不仅稳定良好，有关物质含量低，而且由于其含有一种头孢替坦晶体，其具有更强的抑菌特性。

Description

一种注射用头孢替坦二钠及其制备方法

技术领域

本发明属于药物制剂领域，尤其涉及一种注射用头孢替坦二钠及其制备方法。

背景技术

目前已有较多的头孢类抗生素上市广泛用于临床，对感染疾病的治疗起到重要作用。但分析起来，已上市的头孢类抗生素多为头孢菌素类。从第一代的头孢氨苄、头孢羟氨苄到新一代的头孢噻肟、头孢曲松、头孢匹罗等，各代头孢菌素类抗生素虽各有特点，但该类抗生素的共同缺陷是对某些细菌产的β-内酰胺酶不稳定，因此对一些可产生β-内酰胺酶的菌株所致感染的治疗效果受到影响。自从链霉菌中发现头霉素C后，经过合成修饰改造侧链而得到一些头霉素类抗生素药物。此类抗生素在结构上不同于头孢菌素类，在7位碳原子上有一个反式的甲氧基，其抗菌作用对革兰氏阳性菌的作用虽低于第一代头孢菌素类，但对革兰氏阴性菌抗菌作用优异，耐β-内酰胺酶(包括革兰氏阴性菌β-内酰胺酶)性能强。这在临床上有非常重要的意义。

头孢替坦是一种由Streptomyces Oganonensis产生的小鹿野霉素G半合成新型的头霉素类抗生素。它有7α-甲氧基取代基的头孢菌素结构，这种结构上的改变使得其抗β-内酰胺酶的作用增强，抗菌活性更加广泛，特别是抗革兰氏阴性菌，较第一代和第二代头孢菌素强，并且显示出很好的抗厌氧菌活性。可以抵抗多数β-内酰胺酶，如对大肠杆菌、柠檬酸杆菌属、克雷白菌属、沙菌菌属、变形杆菌属、流感嗜血杆菌的抗菌作用比头孢美唑、头孢西丁强。对革兰氏阳性菌如葡萄球菌属、链球菌属的抗菌作用比较弱。对各种细菌产生的β-内酰胺酶均极稳定，对产生β-内酰胺酶菌株也有很强的抗菌作用。另外，头孢替坦注射后，具有较高和持续较长时间的血药浓度并向皮肤、扁桃体、痰液、子宫、卵巢、脑脊液、羊水中分布，但向乳汁中分布较少。头孢替坦在体内不被代谢，主要自尿中排出。用于敏感菌引起的败血症、烧伤和手术切口等浅表性激发感染、扁桃体炎、呼吸系统感染、脓胸、胆道感染、腹膜炎、尿路感染、妇科感染等。

目前由于原料所限或工艺上的困难，对头霉素类抗生素的开发比较薄弱。头孢替坦二钠疗效是经临床认可的，但由于头孢替坦二钠很不稳定，在生产、储存和使用过程中遇水容易发生降解，有关物质会迅速增加，造成产品不合格，没办法使用，这给生产、储存和使用都带来了极大的困难。

CN101590061A公开了一种头孢替坦二钠的药物组合物，包括头孢替坦二钠，其中，所述组合物还包括辅料；所述头孢替坦二钠的质量百分比为50％～99％；所述辅料的质量百分比为1％～50％。本发明通过在头孢替坦二钠的药物组合物中添加能增强头孢替坦二钠稳定性的辅料，抑制头孢替坦二钠在生产、储存和使用过程中遇水后的迅速降解，提高头孢替坦二钠稳定性，从而得到了高效、稳定的头孢替坦二钠的药物组合物产品。但是从本发明给出的几个实施例中可以看出，本发明的头孢替坦二钠未加入葡萄糖的处方配液后滤液的有关物质均高达百分之五点多，可见该药物组合物做成的冻干产品杂质含量较多，随着时间的推移，杂质的含量会进一步增加，给患者带来安全隐患。

而且由于头孢替坦二钠稳定性很差，在生产、储存和使用过程中遇水后迅速降解，即使采用上述添加能增强头孢替坦二钠稳定的辅料也不能得到杂质含量小、稳定性很好的注射用头孢替坦二钠。

发明内容

本发明的第一目的在于提供一种注射用头孢替坦二钠，该注射用头孢替坦二钠不仅稳定性良好，而且有关物质含量很低。

本发明的第二目的在于提供上述注射用头孢替坦二钠的制备方法。

为实现上述第一目的，本发明采用如下技术方案：

一种注射用头孢替坦二钠，其中，所述的注射用头孢替坦二钠由头孢替坦、碳酸氢钠、稀盐酸和注射用水制备而成，其中碳酸氢钠的用量为头孢替坦质量的24.5％～28.5％，优选26.5％。

根据前述的注射用头孢替坦二钠，其中，所述的注射用水为0～5℃的注射用水。

根据前述的注射用头孢替坦二钠，其中，所述的头孢替坦为头孢替坦晶体。

根据前述的注射用头孢替坦二钠，其中，所述的头孢替坦晶体使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图中特征峰在2θ为14.5°、16.3°、18.6°、20.8°、23.3°、26.6°和29.1°显示。

根据前述的注射用头孢替坦二钠，其中，所述的头孢替坦晶体采用如下方法制备：

1)将头孢替坦溶于甲醇中，得到头孢替坦的甲醇溶液；

2)在搅拌下向头孢替坦的甲醇溶液中流加无水乙醇和丙酮的混合溶液，至结晶析出；

3)静置养晶，过滤，滤饼用无水乙醇洗涤，真空干燥得到头孢替坦晶体。

根据前述的注射用头孢替坦二钠，其中，步骤2)中所述的无水乙醇和丙酮的体积比为1∶2～1∶4。

根据前述的注射用头孢替坦二钠，其中，步骤2)中所述的流加速率为10～15ml/min。

为实现上述第二目的，本发明采用如下技术方案：

一种注射用头孢替坦二钠的制备方法，其中，所述的制备方法包括如下步骤：

1)将头孢替坦加入到总体积的80％的冷却的注射用水中，搅拌，使其成为悬浮液；

2)按所述用量称取碳酸氢钠，缓慢加入到上述悬浮液中，充分搅拌，使溶液澄清；

3)测定溶液pH值至酸性，若不在此范围用稀盐酸调节pH；

4)加入冷却的注射用水至100％；

5)加入活性炭，搅拌，静置，过滤脱炭，滤过；

6)中间体检测；

7)按4ml/支或8ml/支的装量灌装上述溶液，半加塞，冷冻干燥，加塞压盖；

8)全检上述冻干产品，合格后即得注射用头孢替坦二钠。

根据前述的制备方法，其中，步骤1)和步骤4)中所述的冷却的注射用水为0～5℃的注射用水。

根据前述的制备方法，其中，步骤3)中所述的pH值至酸性为pH值至4.5～5.5。

根据前述的制备方法，其中，步骤7)中所述的冷冻干燥为：启动冻干机，在-40～-45℃预冻4-6小时后，启动真空泵，程序升温至-20～-10℃，真空干燥6～7小时，再升温到10-15℃干燥2-4小时。

以下详细描述本发明：

头孢替坦二钠稳定性很差，在生产、储存和使用过程中遇水后迅速降解，CN101590061A公开了一种添加能使头孢替坦二钠稳定的辅料以得到稳定的头孢替坦二钠药物组合物。但是从本发明给出的几个实施例中可以看出，本发明的头孢替坦二钠未加入葡萄糖的处方配液后滤液的有关物质均高达百分之五点多，可见用头孢替坦二钠作为原料做成的冻干产品杂质含量较多。

本发明提供一种以头孢替坦为原料的注射用头孢替坦二钠，该注射用头孢替坦二钠稳定性良好，且该注射用头孢替坦二钠的杂质含量较小。

本发明所提供的注射用头孢替坦二钠由头孢替坦、碳酸氢钠、稀盐酸和注射用水制备而成，其中碳酸氢钠的用量为头孢替坦质量的24.5％～28.5％，优选26.5％。

本发明中，以头孢替坦为原料，碳酸氢钠作为成盐剂，在处方中起做成盐、增加头孢替坦溶解度和溶解速度、pH调节作用。

本发明所述的注射用头孢替坦二钠，其中，所述的注射用水为0～5℃的注射用水。

本发明中，加入碳酸氢钠使头孢替坦游离酸转变成头孢替坦二钠，由于头孢替坦二钠稳定性差，对温度敏感，因此，在配制药液的过程中必须控制温度。本发明对药液配制温度控制范围进行了考察，通过考察药液的有关物质筛选出合适的配制药液温度范围。试验结果表明，药液配制过程中，温度控制在0～5℃范围之内，药液的有关物质与原料药的有关物质的差异较小。因此，药液配制温度的控制范围确定为0～5℃，即本发明所用的注射用水为0～5℃的注射用水。

本发明所述的注射用头孢替坦二钠中，稀盐酸作为pH调节剂，必要的时候用来调节溶液的pH值为4.5～5.5，其用量根据需要来确定，只要能够满足使溶液的pH值在4.5～5.5的范围内即可。

本发明所述的注射用头孢替坦二钠中，注射用水的量为4000～8000ml，可根据所得注射用头孢替坦二钠分装规格的不同如1.0g或2.0而定为加至4000ml或8000ml。

本发明所述的注射用头孢替坦二钠中，其中所述的头孢替坦为头孢替坦晶体。

药物在结晶时，如果采用不同的溶剂和工艺，则药物分子在各晶型晶胞的排列数目和位置及点阵形式不一样，形成不同的晶体结构，这种同一药物的晶体具有两种或两种以上的空间结构和晶胞常数的现象，即药物的多晶型现象。药物多晶型的稳定是其质量和药效高低的一项重要指标。药物多晶型的变化会改变药物的性质、质量和药效。药物的晶型受环境因素影响(如温度、湿度、放置时间等)可以相互转变，如果晶格遭到破坏，晶型就会发生改变，从而改变药物本身的稳定性。如：2000年全国评价性抽烟品种——注射用头孢哌酮钠，即有结晶性和无定型之分，以典型的结晶性样品盒无定型样品各3批，进行加速试验，结果无定型粉末10d含量下降10％，而结晶性样品则下降5％。另外，药物的不同晶型之间是可以转换的，随着晶型的转换，稳定性也是在发生改变的。如结晶水的失去就导致晶型的变化，头孢拉定二水结晶是一种引湿性小、化学稳定性好的结晶，其理论含水量为9.34％，但经过某种方式处理，其含水量降为8.35％时，稳定性显著降低。本发明人在进行头孢替坦原料药的合成中意外地得到了一种头孢替坦晶体，并惊喜地发现采用这种头孢替坦晶体做成的注射用头孢替坦二钠不仅稳定性良好，而且具有更强的抑菌特性。

本发明所述的头孢替坦晶体使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图中特征峰在2θ为14.5°、16.3°、18.6°、20.8°、23.3°、26.6°和29.1°显示。

本发明所述的头孢替坦晶体采用如下方法制备：

1)将头孢替坦溶于甲醇中，得到头孢替坦的甲醇溶液；

2)在搅拌下向头孢替坦的甲醇溶液中流加无水乙醇和丙酮的混合溶液，至结晶析出；

3)静置养晶，过滤，滤饼用无水乙醇洗涤，真空干燥得到头孢替坦晶体。

其中，步骤2)中所述的无水乙醇和丙酮的体积比为1∶2～1∶4。

步骤2)中所述的流加速率为10～15ml/min。

步骤3)中所述的静置养晶是指在温度2～8℃下静置养晶20～30min。

本发明还提供一种注射用头孢替坦二钠的制备方法，该方法包括如下步骤：

1)将头孢替坦加入到总体积的80％的冷却的注射用水中，搅拌，使其成为悬浮液；

2)按所述用量称取碳酸氢钠，缓慢加入到上述悬浮液中，充分搅拌，使溶液澄清；

3)测定溶液pH值4.5～5.5，若不在此范围用稀盐酸调节pH；

4)加入冷却的注射用水至100％；

5)加入活性炭，搅拌，静置，过滤脱炭，滤过；

6)中间体检测；

7)按4ml/支或8ml/支的装量灌装上述溶液，半加塞，冷冻干燥，加塞压盖；

8)全检上述冻干产品，合格后即得注射用头孢替坦二钠。

本发明的制备方法中，一方面在低温下加入碳酸氢钠后头孢替坦与碳酸氢钠反应生成头孢替坦二钠，并且反应时会放出热量使药液温度升高。而在溶液状态下，温度越高越不稳定。本发明采用冷却的注射用水，使其形成一个低温的环境，从而有利于头孢替坦二钠的稳定性；另一方面在冷却的注射用水中形成悬浮液有利于头孢替坦与碳酸氢钠充分反应，增大反应接触面积，从而避免反应造成局部反应过快而使溶液局部温度上升过快。

上述制备方法中，步骤1)和步骤4)中所述的冷却的注射用水为0～5℃的注射用水。

本发明中，加入碳酸氢钠使头孢替坦游离酸转变成头孢替坦二钠，由于头孢替坦二钠稳定性差，对温度敏感，因此，在配制药液的过程中必须控制温度。本发明对药液配制温度控制范围进行了考察，通过考察药液的有关物质筛选出合适的配制药液温度范围。试验结果表明，药液配制过程中，温度控制在0～5℃范围之内，药液的有关物质与原料药的有关物质的差异较小。因此，药液配制温度的控制范围确定为0～5℃，即本发明所用的注射用水为0～5℃的注射用水。

上述制备方法中，步骤3)中所述的pH值至酸性为pH值至4.5～5.5。

注射用头孢替坦二钠成品的酸度为4.5～6.5，需要控制半成品的pH范围。本发明通过试验例考察溶液稳定性以及样品冻干前后pH的变化筛选出半成品的pH控制范围。试验结果表明，注射用头孢替坦二钠在冻干前后，pH无显著变化。但是，头孢替坦二钠溶液的稳定性受pH的影响，pH较高(pH≥6.3)时，其稳定性较差；而pH较低时(pH≤5.5)时，其稳定性相对较好。因此，本发明中将半成品pH控制范围确定为4.5～5.5。

上述制备方法中，步骤3)中所述的稀盐酸为0.1mol/L的稀盐酸。

上述制备方法中，步骤5)中所述活性炭的用量为0.1％的活性炭。

冻干制剂采用活性炭吸附法去除内毒素，一般活性炭用量0.1％～0.5％，活性炭同时可能对药物产生吸附而降低含量。本发明对活性炭的用量进行了筛选。试验结果表明，活性炭对本发明的头孢替坦二钠有一定的吸附作用。本发明在保证内毒素合格的情况下，选择加入0.1％的活性炭较为合理。

上述制备方法中，步骤7)中所述的冷冻干燥为：启动冻干机，在-40～-45℃预冻4-6小时后，启动真空泵，程序升温至-20～-10℃，真空干燥6～7小时，再升温到10-15℃干燥2-4小时。

共晶点是拟定冻干曲线的重要依据，本发明首先测定了头孢替坦二钠水溶液的共晶点，在此基础上，对冻干曲线进行了筛选。当采用本发明的上述冷冻干燥工艺时，可以在保证产品质量的情况下，节约生产成本。

上述制备方法中，步骤6)中所述的中间体检测主要检测(1)溶液中头孢替坦二钠的含量，以便确定灌装体积，从而确保冻干后的产品每瓶中含量达到要求；(2)溶液pH值；(3)溶液含菌情况(应该无菌无热源)。

上述制备方法中，步骤8)中所述的合格是指符合注射用头孢替坦二钠成品的检验标准，检验合格就可以作为临床用样品供临床使用了，就可以上市销售。主要指标有：性状、鉴别、溶液的澄清度与颜色、有关物质、pH值、可见异物、不溶性微粒、无菌、热源或细菌内毒素、装量差异等检查、含量测定。

与现有技术相比，本发明具有如下优点：

(1)本发明所提供的注射用头孢替坦二钠稳定性良好，有关物质的含量较小，从而避免杂质含量大而带来的安全隐患问题；

(2)本发明所提供的注射用头孢替坦二钠的制备方法工艺稳定、重现性好，产品质量稳定，适合于工业化大生产。

附图说明

图1为注射用头孢替坦二钠的制备工艺流程图；

图2为规格1g的注射用头孢替坦二钠的冻干曲线；

图3为规格2g的注射用头孢替坦二钠的冻干曲线；

图4为本发明头孢替坦晶体的X-射线粉末衍射图。

具体实施方式

以下为本发明的具体实施方式，所述的实施例是为了进一步描述本发明，而不是限制本发明。

实施例1

处方：

制备工艺：

(1)称取处方量的头孢替坦加入到总体积的80％的冷却的注射用水中(0～5℃)，搅拌，使其成为悬浮液；

(2)称取处方量的碳酸氢钠，缓慢加入到上述悬浮液中，充分搅拌，使溶液澄清；

(3)测定溶液pH(范围为4.5～5.5)，必要时用0.1mol/L稀盐酸调节pH；

(4)加入冷却的注射用水(0～5℃)至100％；

(5)加入0.1％的活性炭，搅拌，静置20分钟，过滤脱炭，用0.22μm的滤膜滤过；

(6)中间体检测；

(7)按4ml/支(规格：1g)的装量灌装上述溶液，半加塞，冷冻干燥，加塞压盖。

(8)全检上述冻干产品，合格后即得注射用头孢替坦二钠。

实施例2

处方：

制备工艺：同实施例1，所不同的是步骤(7)中按8ml/支(规格：2g)的装量灌装。

实施例3

处方：

制备工艺：

(1)称取处方量的头孢替坦加入到总体积的80％的0℃的注射用水中，搅拌，使其成为悬浮液；

(2)称取处方量的碳酸氢钠，缓慢加入到上述悬浮液中，充分搅拌，使溶液澄清；

(3)测定溶液pH(范围为4.5～5.5)，必要时用0.1mol/L稀盐酸调节pH；

(4)加入0℃的注射用水至100％；

(5)加入0.1％的活性炭，搅拌，静置20分钟，过滤脱炭，用0.22μm的滤膜滤过；

(6)中间体检测；

(7)按4ml/支(规格：1g)的装量灌装上述溶液，半加塞，冷冻干燥，加塞压盖；其中冷冻干燥为：启动冻干机，在-40℃预冻6小时后，启动真空泵，程序升温至-20℃，真空干燥6小时，再升温到10℃干燥4小时。

(8)全检上述冻干产品，合格后即得注射用头孢替坦二钠。

实施例4

处方：

制备工艺：

(1)称取处方量的头孢替坦加入到总体积的80％的5℃的注射用水中，搅拌，使其成为悬浮液；

(2)称取处方量的碳酸氢钠，缓慢加入到上述悬浮液中，充分搅拌，使溶液澄清；

(3)测定溶液pH(范围为4.5～5.5)，必要时用0.1mol/L稀盐酸调节pH；

(4)加入5℃的注射用水至100％；

(5)加入0.1％的活性炭，搅拌，静置20分钟，过滤脱炭，用0.22μm的滤膜滤过；

(6)中间体检测；

(7)按8ml/支(规格：2g)的装量灌装上述溶液，半加塞，冷冻干燥，加塞压盖；其中冷冻干燥为：启动冻干机，在-45℃预冻6小时后，启动真空泵，程序升温至-10℃，真空干燥7小时，再升温到15℃干燥2小时。

(8)全检上述冻干产品，合格后即得注射用头孢替坦二钠。

实施例5

处方：

制备工艺：

(1)称取处方量的头孢替坦加入到总体积的80％的3℃的注射用水中，搅拌，使其成为悬浮液；

(2)称取处方量的碳酸氢钠，缓慢加入到上述悬浮液中，充分搅拌，使溶液澄清；

(3)测定溶液pH(范围为4.5～5.5)，必要时用0.1mol/L稀盐酸调节pH；

(4)加入3℃的注射用水至100％；

(5)加入0.1％的活性炭，搅拌，静置20分钟，过滤脱炭，用0.22μm的滤膜滤过；

(6)中间体检测；

(7)按4ml/支(规格：1g)的装量灌装上述溶液，半加塞，冷冻干燥，加塞压盖；其中冷冻干燥为：启动冻干机，在-42℃预冻5小时后，启动真空泵，程序升温至-15℃，真空干燥6.5小时，再升温到12℃干燥3小时。

(8)全检上述冻干产品，合格后即得注射用头孢替坦二钠。

实施例6

处方：

制备工艺：

(1)称取处方量的头孢替坦加入到总体积的80％的2℃的注射用水中，搅拌，使其成为悬浮液；

(2)称取处方量的碳酸氢钠，缓慢加入到上述悬浮液中，充分搅拌，使溶液澄清；

(3)测定溶液pH(范围为4.5～5.5)，必要时用0.1mol/L稀盐酸调节pH；

(4)加入2℃的注射用水至100％；

(5)加入0.1％的活性炭，搅拌，静置20分钟，过滤脱炭，用0.22μm的滤膜滤过；

(6)中间体检测；

(7)按8ml/支(规格：2g)的装量灌装上述溶液，半加塞，冷冻干燥，加塞压盖；其中冷冻干燥为：启动冻干机，在-43℃预冻5.5小时后，启动真空泵，程序升温至-13℃，真空干燥6.5小时，再升温到13℃干燥2.5小时。

(8)全检上述冻干产品，合格后即得注射用头孢替坦二钠。

实施例7

处方：

制备工艺：同实施例1，所不同的是步骤(7)中采用的冷冻干燥为：启动冻干机，在-40℃预冻4小时后，启动真空泵，程序升温至-20℃，真空干燥7小时，再升温到15℃干燥23小时。

实施例8

处方：

制备工艺：同实施例1，所不同的是步骤(7)中按8ml/支(规格：2g)的装量灌装，所采用的冷冻干燥为启动冻干机，在-40～-45℃预冻4-6小时后，启动真空泵，程序升温至-20～-10℃，真空干燥6～7小时，再升温到10-15℃干燥2-4小时。

实施例9

1)将头孢替坦溶于甲醇中，得到头孢替坦的甲醇溶液；

2)在搅拌下向头孢替坦的甲醇溶液中以流加速率为10ml/min的速度流加体积比为1∶2的无水乙醇和丙酮的混合溶液，至结晶析出；

3)在温度2℃下静置养晶30min，过滤，滤饼用无水乙醇洗涤，真空干燥得到头孢替坦晶体。

所得的头孢替坦晶体使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图(见图4)中特征峰在2θ为14.5°、16.3°、18.6°、20.8°、23.3°、26.6°和29.1°显示。

实施例10：其它同实施例9，所不同的是步骤2)中的流加速率为15ml/min，无水乙醇和丙酮的体积比为1∶4；步骤3)中是在温度8℃下静置养晶20min。

所得的头孢替坦晶体使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图与图4相似。

实施例11：其它同实施例9，所不同的是步骤2)中的流加速率为12ml/min，无水乙醇和丙酮的体积比为1∶3，步骤3)中是在温度6℃下静置养晶25min。

实施例12：其它同实施例9，所不同的是步骤2)中的流加速率为13ml/min，无水乙醇和丙酮的体积比为1∶3，步骤3)中是在温度4℃下静置养晶28min。

所得的头孢替坦晶体使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图与图4相似。

实施例13：其它同实施例9，所不同的是步骤2)中的流加速率为14ml/min，无水乙醇和丙酮的体积比为1∶2，步骤3)中是在温度5℃下静置养晶26min。

所得的头孢替坦晶体使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图与图4相似。

实施例14：其它同实施例9，所不同的步骤2)中的流加速率为11ml/min，无水乙醇和丙酮的体积比为1∶4，步骤3)中是在温度3℃下静置养晶27min。

所得的头孢替坦晶体使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图与图4相似。

实施例15：其它同实施例1，所不同的是所用的头孢替坦为实施例9所制备的头孢替坦晶体。

实施例16：其它同实施例1，所不同的是所用的头孢替坦为实施例10所制备的头孢替坦晶体。

实施例17：其它同实施例7，所不同的是所用的头孢替坦为实施例11所制备的头孢替坦晶体。

实施例18：其它同实施例8，所不同的是所用的头孢替坦为实施例12所制备的头孢替坦晶体。

试验例1

该试验例为碳酸氢钠的用量筛选试验。

碳酸氢钠在本发明的注射用头孢替坦二钠中作为成盐剂，在处方中起做成盐、增加头孢替坦溶解度和溶解速度、pH调节作用，因此，对碳酸氢钠的量进行选择。

采用平行试验设计，固定头孢替坦游离酸的用量，加入不同量的碳酸氢钠，以溶液的值pH值和头孢替坦的溶解状况作为主要的考察指标进行试验。试验过程如下：

精密称取头孢替坦10g，，加入到总体积的75％的注射用水中，搅拌，使其悬浮；然后缓慢加入不同量的碳酸氢钠，充分搅拌使溶解；再加入注射用水至100％，搅拌均匀，测定溶液的和溶解情况。实验结果见表1。

表1、碳酸氢钠用量筛选试验结果

实验结果表明，处方①和处方②有部分颗粒未溶，说明碳酸氢钠用量偏少；处方③和处方④颗粒完全溶解，溶液pH较低，说明碳酸氢钠用量偏少；处方⑤、处方⑥和处方⑦颗粒完全溶解，溶液澄清，但处方⑥和处方⑦溶液pH偏高，说明处方⑥和处方⑦碳酸氢钠用量偏高；因此，筛选出处方⑤作为碳酸氢钠的处方用量。

试验例2

该试验例为赋形剂的筛选试验。

为了制备注射用头孢替坦二钠，设计如下5个处方，通过考察样品的性状和复溶情况，进行赋型剂的筛选。实验过程如下：

按处方量称取头孢替坦，加入到总体积的80％的注射用水中，搅拌，使其悬浮；然后缓慢加入碳酸氢钠，搅拌，使溶液澄清；再按处方设计，分别加入甘露醇、山梨醇、葡萄糖、氯化钠(处方①无此操作步骤)，搅拌，溶解；测定溶液pH，必要时用稀盐酸调节溶液pH使其在4.7～5.2范围之内；加入注射用水至100％；加入0.1％的活性炭，搅拌，静置20分钟，过滤脱炭，用0.22μm的滤膜滤过；按4ml/支装量灌装上述溶液，半加塞，冷冻干燥，加塞压盖。实验结果见下表2。

表2、赋形剂筛选试验结果

注：考虑到主药浓度较高，故赋型剂的用量选择为4％。

实验结果表明，处方①、处方②和处方③的冻干样品，性状较好，均为淡黄色疏松块状物，且均能快速复溶；处方④和处方⑤的冻干样品，性状较差，为比较致密的块状物，且只能缓慢复溶。因此，筛选出处方①、处方②和处方③可以做进一步的研究。但是，由于处方①不加赋型剂而样品的性状和复溶情况均符合要求，根据辅料最少的原则，将处方①作为首选，以作进一步的研究。

试验例3

该试验例为半成品pH控制范围的筛选试验。

注射用头孢替坦二钠成品的酸度为4.5～6.5，需要控制半成品的pH范围，故设计如下4个处方，通过考察溶液稳定性以及样品冻干前后pH的变化筛选出半成品的pH控制范围。实验过程如下：

按处方量称取头孢替坦，加入到总体积的80％的注射用水中，搅拌，使其悬浮；然后缓慢加入碳酸氢钠，搅拌，使溶液澄清；测定溶液pH，必要时用稀盐酸调节溶液pH；加入注射用水至100％；加入0.1％的活性炭，搅拌，静置20分钟，过滤脱炭，用0.22μm的滤膜滤过；测定半成品pH及其室温条件下的稳定性；按4ml/瓶装量灌装上述溶液，半加塞，冷冻干燥，加塞压盖；测定样品pH。实验结果见下表3。

表3、半成品pH控制范围筛选试验结果

实验结果表明，注射用头孢替坦二钠在冻干前后，pH无显著变化。但是，头孢替坦二钠溶液的稳定性受pH的影响，pH较高(pH≥6.3)时，其稳定性较差；而pH较低(pH≤5.5)时，其稳定性相对较好。因此，半成品pH控制范围确定为4.5～5.5。

为了保证产品质量，本发明制订半成品的内控质量标准见表4。

表4、半成品内控标准

试验例4

该试验例为注射用头孢替坦二钠工艺研究试验。

注射用头孢替坦二钠为冻干制品，制备工艺设计为：头孢替坦二钠药液的配制，pH的调节；活性炭除内毒素；无菌过滤；灌装；冷冻干燥。本发明针对工艺过程各主要环节进行工艺研究。

(1)药液配制温度控制范围的考察

头孢替坦二钠稳定性差，对温度敏感，因此，在配制药液的过程中必须控制温度。故设计如下3个温度范围，通过考察药液的有关物质筛选出药液配制温度的控制范围。实验结果见下表5。

表5、药液配制温度控制范围考察结果

实验结果表明，药液配制过程中，温度控制在0～5℃范围之内，药液的有关物质与原料药的有关物质的差异较小。因此，药液配制温度的控制范围可以确定为0～5℃。

(2)活性炭用量的筛选

冻干制剂采用活性炭吸附法去除内毒素，一般活性炭用量0.1％～0.5％，活性炭同时可能对药物产生吸附而降低含量，因此按处方量制备注射用头孢替坦二钠的水溶液，加入0.1％、0.2％、0.3％的活性炭，搅拌，静置20分钟，过滤脱炭，测定滤液中头孢替坦二钠的含量(峰面积)，与未加活性炭滤液中头孢替坦二钠的含量(峰面积)比较，从而确定活性炭的用量。结果见下表6。

表6、活性炭用量筛选结果

活性炭加入量	峰面积	峰面积比值	内毒素
				未加	3417205	--	--
0.1％	3412324	99.86％	符合规定
				0.2％	3384002	99.03％	符合规定
0.3％	3281660	96.03％	符合规定

实验结果表明，活性炭对本品有一定的吸附作用。在保证内毒素合格的情况下，本发明制备过程中选择加入0.1％的活性炭较为合理。

(3)共晶点的测定与冻干曲线筛选

共晶点是拟定冻干曲线的重要依据，所以，必须首先测定头孢替坦二钠水溶液的共晶点。按处方量配制本品的水溶液三批，置于低温浴槽中，采用万用表进行测定，每批测三次，三批测得共晶点分别为-13.4℃，-12.8℃，-13.1℃。平均共晶点为-13.1℃。为确保注射用头孢替坦二钠的质量，防止出现过冷现象，将本品预冻温度控制在-40℃，然后真空条件下升温干燥。筛选的冻干曲线见表7。

表7、冻干曲线筛选结果

实验结果表明，冻干曲线1、2、4、5的冻干样品均合格，冻干曲线3、6的冻干样品不合格；在保证产品质量的情况下，为节约生产成本，可以确定冻干曲线2(规格：1g)和冻干曲线5(规格：2g)为注射用头孢替坦二钠的冻干曲线(见图2和图3)。

试验例5

该试验例为注射用头孢替坦二钠的影响因素试验。

按照本发明实施例7的处方和工艺，制备本品，批号YJ090701(规格1.0g)，进行影响因素试验。

1、试验条件：

裸露放置方法：取供试品，置洁净开口称量瓶中，摊成≤10mm厚的薄层分别放入高温(60℃±2℃)、高温(40℃±2℃)、高湿(75％±5％)、光照箱(4500lx±500lx)中。

包装放置方法：取供试品最小市售包装(玻璃管制注射剂瓶、药用丁基胶塞、注射剂瓶铝塑组合盖，置纸盒中)，分别放入高温(40℃±2℃)、高湿(90％±5％)、光照箱(4500lx±500lx)中。

2、考察项目：

性状：外观色泽。

检查：酸度、溶液的澄清度与颜色、有关物质、头孢替坦聚合物(包装条件下考察)、水分。

含量：按无水物计算头孢替坦(C₁₇H₁₇N₇O₈S₄)的含量。

3、试验时间：2009.7.15～2009.7.27

注：(1)根据头孢替坦二钠在湿度80％条件下放置24小时的引湿性增重考察结果可知，本品引湿增重百分率超过15％，极具引湿性。故此处的裸露高湿试验设计为直接在RH75％±5％的条件下考察。

(2)注射用头孢替坦二钠对温度、光照均很敏感，同时高温(60℃±2℃)放置5天，性状由淡黄色变化为黄色块状物，不符合质量标准，故不再继续考察，故将高温试验设计为直接在(40℃±2℃)的条件下考察。试验结果见表8。

表8、注射用头孢替坦二钠影响因素试验结果(批号：YJ090701，规格2g)

4、影响因素试验结果：

影响因素试验表明：本品在40℃±2℃温度裸露放置10天，样品性状由淡黄色疏松块状物变为黄色疏松块状物(质量标准规定：白色至淡黄色疏松块状物或粉末。)，样品有关物质明显增大，无水含量明显降低，均超过质量标准要求，溶液的颜色加深。显示本品对高温很敏感，建议本品冷处保存。本品在相对湿度75％±5％下裸露放置10天，水分增加为22.3％(质量标准规定不得超过2.0％)，样品颜色由淡黄色疏松块状物变为黄色粉末，部分结块(质量标准规定：白色至淡黄色疏松块状物或粉末)，溶液的颜色加深，有关物质有增加趋势，含量呈降低趋势，除水分、性状外各项指标均符合质量标准要求，同时引湿性考察数据显示本品极具引湿性，因此建议本品密封保存。本品在照度为4500lx±500lx光照箱内裸露放置10天，水分增加至7.1％(质量标准规定不得超过2.0％)，有关物质呈增加趋势，含量呈降低趋势；表明本品对光略微敏感，为更好保护药品质量，建议遮光保存。

采用市售最小包装(采用玻璃管制注射瓶和丁基橡胶塞包装后，再压铝塑组合盖密封，外置小纸盒)本品在照度为4500lx±500lx光照箱内放置10天，以及温度25℃，相对湿度75％±5％条件下放置10天，样品各项指标同0天指标比较均无明显变化，符合质量标准的规定。表明该包装能有效防潮，并能有效遮光。

综上所述，本品采用玻璃管制注射瓶和丁基橡胶塞包装后，再压铝塑组合盖密封，外置小纸盒，密封，遮光，冷处保存。

对本发明其它实施例所制备的注射用头孢替坦二钠也进行了相同的试验，其获得的结果相似。

试验例6

该试验例为注射用头孢替坦二钠的稳定性试验。

根据已有国家标准化学药品研究指导原则和中国药典2005年版二部附录XIX C原料药与药物制剂稳定性试验指导原则进行本项研究；加速试验及长期试验考察所用供试品均符合指导原则的规定。

1供试品、考察项目与检验方法

1.1检验用样品

1.2加速长期试验用样品

按照本发明实施例7的处方和工艺生产三批产品，批号：YJ090701(规格1.0g)、YJ090702(规格1.0g)、YJ090703(规格1.0g)；按照本发明实施例8的处方和工艺生产三批产品，批号：YJ090701(规格2.0g)、YJ090702(规格2.0g)、YJ090703(规格2.0g)。

1.3相容性试验用样品

按照本发明实施例7的处方和工艺生产三批产品，批号：YJ090701(规格1.0g)、YJ090702(规格1.0g)、YJ090703(规格1.0g)；按照本发明实施例8的处方和工艺生产三批产品，批号：YJ090701(规格2.0g)、YJ090702(规格2.0g)、YJ090703(规格2.0g)。

因为该产品实际所使用的包装与加速长期试验使用包装来自同一供应商，且玻璃管制注射剂瓶、药用丁基胶塞、注射剂瓶铝塑组合盖材质均一致，所以将加速长期试验样品倒立放置，同时进行相容性试验考察，相容性试验数据与加速长期试验数据一致。

2稳定性考察检查项目

本品为注射用无菌粉末，参照化学药物研究技术指导原则及中国药典2005版二部对注射剂的相关要求，结合本品的特点，稳定性考察的项目设置如下：

性状：外观色泽。

检查：酸度、溶液的澄清度与颜色、有关物质、头孢替坦聚合物、水分、可见异物。无菌(0月、加速6个月、长期12个月、24个月)。

含量：按无水物计算头孢替坦(C₁₇H₁₇N₇O₈S₄)的含量及标示含量。

3检验方法

各稳定性考察项目均按酸度(pH计测定法)、溶液的澄清度与颜色(目测)、有关物质(高效液相色谱法)、头孢替坦聚合物(高效液相色谱法)、水分(卡氏水分测定法)、可见异物(目测法)进行。

4加速试验

影响因素试验结果表明本品对温度特别敏感，预计只能在温度(4～8℃)内保存，所以选择加速试验直接在25℃±2℃，相对湿度65％±10％条件下进行。

供试品：六批样品：YJ090701(规格1g)、YJ090702(规格1g)、YJ090703(规格1g)、YJ090701(规格2g)、YJ090702(规格2g)、YJ090703(规格2g)。

方法：模拟市售包装(采用玻璃管制注射瓶和丁基橡胶塞包装后，再压铝塑组合盖密封，倒立放置，外置小纸盒)放入药品稳定性试验箱(相对湿度65％±10％，25℃±2℃)中放置6个月。

考察时间：0、1、2、3、6月。

试验日期：2009.7.15-2010.2.1

考察项目及结果见表9、表10。

表9、注射用头孢替坦二钠(规格1g)65％±10％，25℃±2℃条件下稳定性加速试验结果(1)

表10、注射用头孢替坦二钠(规格2g)65％±10％，25℃±2℃条件下稳定性加速试验结果(2)

5长期试验

方法：取样品，模拟市售包装(采用玻璃管制注射瓶和丁基橡胶塞包装后，再压铝塑组合盖密封，倒立放置，外置小纸盒)，置于温度6+2℃条件下，定期检测。

考察时间：0、3、6月

试验日期：2009.7.15-2010.2.1

考察项目及结果见表11。

表11、注射用头孢替坦二钠6±2℃温度下稳定性长期试验结果

长期试验数据表明，本品模拟市售包装(采用玻璃管制注射瓶和丁基橡胶塞包装后，再压铝塑组合盖密封，倒立放置，外置小纸盒)，经长期试验(温度6±2℃)放置6个月，各项质量指标与0个月比较，聚合物略有增加，含量略有降低，有关物质有所增加，其它各项指标均无明显变化，各项质量指标均符合注射用头孢替坦二钠质量标准。

对本发明其它实施例所制备的注射用头孢替坦二钠也进行了相同的试验，其获得的结果相似。

试验例7

该试验例为注射用头孢替坦二钠配伍稳定性试验。

取本品(规格2.0g、批号YJ090701)适量，分别用注射用水、5％葡萄糖注射液、0.9％氯化钠注射液以及1.0％盐酸利多卡因注射液溶解，于室温放置，分别于不同时间测定配伍溶液的澄清度、pH值、有关物质、聚合物和含量(分别稀释成测定浓度)，并按规定的方法检测。结果见表12、13、14、15。

表12、注射用头孢替坦二钠在注射用水中的配伍试验结果

(规格：2.0g，批号：YJ090701)

表13、注射用头孢替坦二钠在5％葡萄糖注射液中的配伍试验结果

(规格：2.0g，批号：YJ090701)

表14、注射用头孢替坦二钠在0.9％氯化钠注射液中的配伍试验结果

(规格：2.0g，批号：YJ090701)

表15、注射用头孢替坦二钠在1％盐酸利多卡因注射液中的配伍试验结果

(规格：2.0g，批号：YJ090701)

配伍试验结果表明：我司生产的注射用头孢替坦二钠分别与注射用水、0.9％氯化钠注射液和5％葡萄糖注射液以及1.0％盐酸利多卡因注射液配伍时，各配伍溶液室温放置12小时，有关物质和聚合物均有一定的增加趋势；含量略有降低趋势，配伍溶液在12小时内各检测指标均符合标准规定。但考虑到本品为抗生素产品，建议现配现用。

对本发明其它实施例所制备的注射用头孢替坦二钠也进行了相同的试验，其获得的结果相似。

试验例7

该试验例为三批中试样品的试制情况。

采用确定的处方工艺进行工艺放大，试制三批中试样品，试制结果见表16。

表16、注射用头孢替坦二钠三批样品试制结果

由上述结果可知，处方合理可行，制备工艺稳定、重现性好，产品质量稳定，适合于工业大生产。

比较例1

按照本发明实施例7的处方和工艺生产三批注射用头孢替坦二钠，批号：YJ090701(规格1.0g)、YJ090702(规格1.0g)、YJ090703(规格1.0g)。按确定的方法对三批产品和市售品(市售品1：注射用头孢替坦二钠，批号：407595，规格：1.0g/支，美国Abraxis Pharmaceutical公司生产；市售品2：注射用头孢替坦二钠，批号：YCJB02A，规格：1.0g/支，韩国第一药品株式会社生产。)进行检验。结果见表17。

表17

从表17可以看出，本发明的注射用头孢替坦二钠杂质含量及聚合物含量明显低于市售品。

对本发明其它实施例所制备的注射用头孢替坦二钠也进行了上述检验，其获得的结果相似。

比较例2

该比较例涉及一组简单的体外测试药物杀菌性能的试验，对比研究了非本发明的晶体制备的注射用头孢替坦二钠(按照本发明实施例7的处方和工艺制备)、本发明的头孢替坦晶体制备的注射用头孢替坦二钠(按照本发明实施例15的处方和工艺制备)和现有技术的注射用头孢替坦钠(按照CN101590061A实施例7的处方和工艺制备)的抑菌性能，实验选择大肠杆菌和流感嗜血杆菌作为测试对象。

抑菌性能的研究：菌种选用大肠杆菌和流感嗜血杆菌。培养基配制好后，于灭菌锅中120℃下灭菌20min，灭菌后待冷却至适宜温度于无菌室倒入培养皿中，倒置培养1d，取未被污染的培养皿使用。取适量的培养好的大肠杆菌或流感嗜血杆菌的菌悬液涂平板。将注射用头孢替坦二钠粉体稀释配成适宜浓度溶液，用贴片法测试药物的抑菌性能，每个培养皿贴3个滤纸片。在37℃恒温箱倒置培养1d，培养皿取出后测量抑菌圈的直径。

实验结果见表18和表19。

表18、注射用头孢替坦二钠对大肠杆菌的抑菌结果

检测项目	晶体	非本发明的晶体	现有技术
				抑菌圈的平均直径/mm	23.68	21.89	18.75

表19、注射用头孢替坦二钠对流感嗜血杆菌的抑菌结果

检测项目	晶体	非本发明的晶体	现有技术
				抑菌圈的平均直径/mm	21.68	19.89	16.75

抑菌圈越大，代表其抑菌性能越强。由大肠杆菌和流感嗜血杆菌两组抑菌圈的测试结果可以看到：用非本发明的晶体制备的注射用头孢替坦二钠比市售的注射用头孢替坦二钠得到的抑菌圈大，体现出本发明的注射用头孢替坦二钠较强的抑菌特性。而用本发明的晶体制备的注射用头孢替坦二钠又比用非晶体制备的注射用头孢替坦二钠得到的抑菌圈大，从而体现出晶体头孢替坦显示出更强的抑菌特性。

对本发明其它实施例所制备的注射用头孢替坦二钠也进行了相同的试验，其获得的结果相似。

Claims (10)

1.一种注射用头孢替坦二钠，其特征在于，所述的注射用头孢替坦二钠由头孢替坦、碳酸氢钠、稀盐酸和注射用水制备而成，其中碳酸氢钠的用量为头孢替坦用量的24.5％～28.5％，优选26.5％。

2.根据权利要求1所述的注射用头孢替坦二钠，其特征在于，所述的注射用水为0～5℃的注射用水。

3.根据权利要求1或2所述的注射用头孢替坦二钠，其特征在于，所述的头孢替坦为头孢替坦晶体。

4.根据权利要求3所述的注射用头孢替坦二钠，其特征在于，所述的头孢替坦晶体使用Cu-K α射线测量得到的X-射线粉末衍射图中特征峰在2θ为14.5°、16.3°、18.6°、20.8°、23.3°、26.6°和29.1°显示。

5.根据权利要求4所述的注射用头孢替坦二钠，其特征在于，所述的头孢替坦晶体采用如下方法制备：

1)将头孢替坦溶于甲醇中，得到头孢替坦的甲醇溶液；

2)在搅拌下向头孢替坦的甲醇溶液中流加无水乙醇和丙酮的混合溶液，至结晶析出；

3)静置养晶，过滤，滤饼用无水乙醇洗涤，真空干燥得到头孢替坦晶体。

6.根据权利要求5所述的注射用头孢替坦二钠，其特征在于，步骤2)中所述的无水乙醇和丙酮的体积比为1∶2～1∶4。

7.根据权利要求6所述的注射用头孢替坦二钠，其特征在于，步骤2)中所述的流加速率为10～15ml/min。

8.一种权利要求1-7任意一项所述的注射用头孢替坦二钠的制备方法，其特征在于，所述的制备方法包括如下步骤：

1)将头孢替坦加入到总体积的80％的冷却的注射用水中，搅拌，使其成为悬浮液；

2)按所述用量称取碳酸氢钠，缓慢加入到上述悬浮液中，充分搅拌，使溶液澄清；

3)测定溶液pH值至酸性，若不在此范围用稀盐酸调节pH；

4)加入冷却的注射用水至100％；

5)加入活性炭，搅拌，静置，过滤脱炭，滤过；

6)中间体检测；

7)按4ml/支或8ml/支的装量灌装上述溶液，半加塞，冷冻干燥，加塞压盖；

8)全检上述冻干产品，合格后即得注射用头孢替坦二钠。

9.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，步骤1)和步骤4)中所述的冷却的注射用水为0～5℃的注射用水；步骤3)中所述的pH值至酸性为pH值至4.5～5.5。

10.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，步骤7)中所述的冷冻干燥为：启动冻干机，在-40～-45℃预冻4-6小时后，启动真空泵，程序升温至-20～-10℃，真空干燥6～7小时，再升温到10-15℃干燥2-4小时。

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