CN102824304B - 一种注射用盐酸头孢吡肟组合物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种注射用盐酸头孢砒肟组合物，包括原料盐酸头孢砒肟、辅料了L-精氨酸和L-赖氨酸，所述的原料成分的重量份数为：盐酸头孢砒肟1000份，L-精氨酸710份，L-赖氨酸10～20份其pH值可长时间维持在4.0～6.0之间，在加速试验12个月，长期留样考察24个月，有关物质含量均小于1％；本发明的另一目的在于提供一种注射用盐酸头孢砒肟组合物的制备方法，所述的制备方法是将原料盐酸头孢砒肟、L-精氨酸和L-赖氨酸直接混合。制作工艺简单，质量稳定可靠。

Description

一种注射用盐酸头孢吡肟组合物及其制备方法

[技术领域]

本发明属于医药化学技术领域，尤其涉及一种注射用盐酸头孢吡肟组合物及其制备方法。

[背景技术]

盐酸头孢吡肟(Cefepim，BMY-28142，CFPM)商品名为马斯平，是由布迈-施贵宝(Bristol-Myers Squibb)公司开发研制成功的第四代头孢菌素类抗生素。于1993年在瑞士上市，之后陆续在法国、意大利、日本、加拿大、美国等多国上市，剂型为0.5g和1.0g两种规格的干粉注射剂。

我国于1999年8月6日批准给予布迈-施贵宝(Bristol-Myers Squibb)马斯平粉针剂以药品行政保护，并于2000年9月27日起终止马斯平粉针剂在中国的药品行政保护。

1998年，上海施贵宝公司将其引进并在我国销售，供临床使用。主要作用于细胞细胞壁，干扰细胞壁的生成，对各种细胞均呈杀菌作用，所以临床上主要用于治疗敏感菌导致的尿路感染、腹腔感染、呼吸道感染、皮肤及软组织感染，还用于中性粒细胞减少伴发热病人的治疗及败血症和菌血症的治疗。

名称：注射用盐酸头孢砒肟(英文名：Cefepim HydrochlorideforInjection)

盐酸头孢砒肟的化学名：1-[[(6R，7R)-7-[2-(2-氨基-4-噻唑基)-乙醛酰氨基]-2-羧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4，2，0]辛-2-烯-3-基]甲基]-1-甲基砒咯烷氯化物，72-(Z)-(0-甲基肟)盐酸一水合物；

分子式：C₁₉H₂₅CLN₆O₅S₂·HCL·H₂O

化学结构式为：

盐酸头孢砒肟结构特征为：7位连有2-氨基噻唑-α-甲氧亚胺基乙酰基侧链，3位存在季铵基团，并可与分子中羧基形成内盐。其特点为：由于3-位带正电荷的季铵基团存在，形成两性离子，而且分子结构呈子弹头状，能迅速穿过蛋白旁路，使其外膜透过滤提高了5-7倍，其对细胞膜的穿透力增强；在保持第三代头孢菌素特性的同时，增强对G+菌抗菌力，对厌氧菌等具有广谱抗菌活性；对甲氧西林敏感葡萄球菌和某些产I型β-内酰胺酶的细菌如阴沟肠杆菌的作用增强；对青霉素结合蛋白有高亲和力，对β-内酰胺酶稳定，且半衰期长，无肾毒性；与第三代头孢菌素相比，抗菌谱更广，抗菌活性更强。由于该药具有高效、低毒、广谱等优点，在临床上得到大量使用，疗效确切，安全性强。

该药原料盐酸头孢砒肟的pH值约为1.6-2.1，要用于人体必须调整该药的pH值。根据文献报道及进口产品(马斯平粉针剂)处方，可知加入适量L-精氨酸调节pH值，可使注射用盐酸头孢砒肟的pH值维持在4.0-6.0。

US5095011公开了一种注射用头孢砒肟粉针剂，即马斯平(Maxipime)粉针剂，是由375mg精氨酸和4.45ml注射用水和500mg盐酸头孢砒肟混合配制的，pH值为3-7。

WO2006/106529也公开了一种注射用头孢砒肟粉针剂，是由主料与L-精氨酸和水组成的，pH值为3-7。

可参照陈振阳、周翔等在《现代食品与药品杂志》第2006年第16卷第1期发表的“注射用盐酸头孢砒肟处方研究”，由其研究表明，1g头孢砒肟中加入L-精氨酸的量为720～730mg，在这一范围内本品的pH值可维持在4.0～6.0之间，颜色与澄清度，均符合美国药典(26版)的要求。

参见汪海洋等在《药物鉴定》第2005年第14卷第12期发表的“注射用盐酸头孢砒肟的稳定性研究”，从该研究中可以看出，市售的注射用盐酸头孢砒肟在加速试验中，仅1个月抽样检查，其有关物质的含量就大于1％，变化较明显，而在长期留考察试验中，有关物质含量的变化也很明显，可见其稳定性并不好。

基于以上的理由，为了找到一种新的、稳定性更好的注射用盐酸头孢砒肟的处方。本人对于注射用盐酸头孢砒肟做了大量调整L-精氨酸加入量及寻找新调pH值辅料试验及筛选，结果发现1g头孢砒肟中加入L-精氨酸835mg时，pH值可长时间维持在4.5左右，加速试验6个月和长期留样考察12个月，有关物质含量小于1％，其颜色、澄清度、细菌内毒素等均符合药典的规定，该发现在专利号ZL 200810001184.8中有过揭示，但加速试验12个月，长期留样考察24个月，有关物质含量均大于1％。

L-赖氨酸也是碱性氨基酸，往食物中添加少量的赖氨酸，可以刺激胃蛋白酶与胃酸的分泌，提高胃液分泌功效，起到增进食欲、促进幼儿生长与发育的作用。赖氨酸还能提高钙的吸收及其在体内的积累，加速骨骼生长。如缺乏赖氨酸，会造成胃液分沁不足而出现厌食、营养性贫血，致使中枢神经受阻、发育不良。L-赖氨酸是构成人体所有蛋白质的必须氨基酸。它对调节体内代谢平衡，提高体内对谷类蛋白质的吸收，改善人类膳食营养，促进生长发育均有重要作用。近年类，赖氨酸在医药工业上新的用途不断被发现，以引起人们的广泛关注。赖氨酸是人体第一限制性氨基酸，被列为营养强化剂。中国已经把赖氨酸列入食品营养强化剂使用卫生标准，并已开发出多种赖氨酸食品、饮料、药品等。李健和、崔巍等在《中国医院药学杂志》2007年第27卷第5期上发表的“注射用盐酸赖氨酸的制备及其稳定性考察”，发现将盐酸赖氨酸直接冻干，其冻干制品良好，色泽洁白均匀、成型性好、复溶快、溶液澄明及pH值适宜，处方中不用加入赋形剂甘露醇，在恒温加速试验和长期留样试验中，性质稳定。左咏军等对注射用盐酸赖氨酸质量标准研究(盐酸赖氨酸质量标准研究《中国实用医药》第2008年4月第3卷第12期)表明，盐酸赖氨酸为冻干粉针，临床应用安全性强，具有广阔的市场前景。

赖氨酸作为其他药物的稳定剂和助溶剂在医药工业上已越来越广泛，如苏艳、吴杰等在《医学新知杂志》2009年第19卷第6期上发表的“阿司匹林赖氨酸盐在临床镇痛中的作用”；栾立标、张钧寿等发表的“布洛芬赖氨酸盐及其注射剂的研制”(《中国药科大学学报》1994：25(2)：80-82)。

基于以上原因，本人尝试在辅料中加入L-赖氨酸调pH值，结果惊喜发现盐酸头孢砒肟稳定性明显增强，1g头孢砒肟中加入L-精氨酸的量为710mg、L-赖氨酸的量为10～20mg，在这一范围内本品的pH值可维持在4.0～6.0之间，在加速试验12个月，长期留样考察24个月，有关物质含量均小于1％，其颜色、澄清度、细菌内毒素等均符合药典的规定。从而，为注射用盐酸头孢砒肟的研究提供了新的处方。有鉴于此，特提出本发明。

[发明内容]

本发明的目的在于提供一种新的、稳定性更好的注射用盐酸头孢砒肟组合物的处方。

为了实现上述目的，本发明提供的一种注射用盐酸头孢砒肟组合物，包括原料盐酸头孢砒肟(以头孢砒肟计)、辅料了L-精氨酸，所述注射用盐酸头孢砒肟组合物还包括辅料L-赖氨酸，所述的原料成分的重量份数为：

盐酸头孢砒肟        1000份

L-精氨酸            710份

L-赖氨酸            10～20份，

其中，盐酸头孢砒肟的量以头孢砒肟计；和所述的盐酸头孢砒肟组合物采用以下步骤制备：

1)将原、辅料去除外包装后，除尘清洁，擦拭灭菌，进入无菌室备用；

2)在100级洁净区，将盐酸头孢砒肟、L-精氨酸和L-赖氨酸分别粉碎后过80目筛；

3)在100级洁净区称取步骤2)所得到的盐酸头孢砒肟、L-精氨酸和L-赖氨酸，按处方比例混匀，测含量合格后分装于管制瓶中，压塞、轧盖、灯检、检验合格，贴签、包装即得；和

取所述注射用盐酸头孢砒肟组合物，加水配制成每1毫升含头孢砒肟0.1g的水溶液，按照中国药典2000版二部附录VI H法测定pH值为4.43～5.18。

本发明的另一目的在于提供一种注射用盐酸头孢砒肟组合物的制备方法，所述的制备方法是将原料盐酸头孢砒肟、L-精氨酸和L-赖氨酸直接混合。

本发明中，所述的制备方法具体为将原辅料粉碎、过筛后，按处方比例混匀，检验合格后分装即得。本发明中，先将原辅料粉碎、过筛后再混合，可以使原辅料混合更均匀。

所述的过筛为过80目筛。过筛的目的是为了获得较均匀粒度的物料。这对药品质量和制剂生产的顺利进行具有重要的意义。

所述的粉碎、过筛、混匀及分装均在100级洁净区内进行。

所述的原辅料在粉碎、过筛前还包括去除外包装、除尘清洁和擦拭灭菌。

本发明所提供的制备方法具体包括如下步骤：

1)将原辅料去除外包装后，除尘清洁，擦拭灭菌，进入无菌室备用；

2)在100级洁净区，将盐酸头孢砒肟、L-精氨酸和L-赖氨酸分别粉碎后过80目筛；

3)在100级洁净区称取步骤2)所得到的盐酸头孢砒肟、L-精氨酸和L-赖氨酸，按处方比例混匀，测含量合格后分装于管制瓶中，压塞、轧盖、灯检、检验合格，贴签、包装即得。

本发明为注射用盐酸头孢砒肟组合物提供了一种新的处方，该处方由盐酸头孢砒肟、L-精氨酸和L-赖氨酸组成，组成合理，制备工艺简单，与现有技术中的注射用盐酸头孢砒肟相比，其pH值可长时间维持在4.0～6.0之间，在加速试验12个月，长期留样考察24个月，有关物质含量均小于1％，其颜色、澄清度、细菌内毒素等均符合药典的规定，稳定性很好。

[附图说明]

图1为本发明的注射用盐酸头孢吡肟组合物的制备方法。

[具体实施方式]

为更进一步阐述本发明为达成预定目的所采取的技术手段及功效，以下结合附图及较佳实施例，对依据本发明提出的注射用盐酸头孢吡肟组合物及其制备方法，其具体实施方式、结构、特征及其功效，说明如后。

本发明中1g头孢砒肟中加入L-精氨酸的量为710mg、L-赖氨酸的量为10～20mg，在这一范围内本品的pH值可维持在4.0～6.0之间，在加速试验12个月，长期留样考察24个月，有关物质含量均小于1％，其颜色、澄清度、细菌内毒素等均符合药典的规定。

实施例1

处方：

盐酸头孢砒肟(以头孢砒肟计)            1000g

L-精氨酸                              710g

L-赖氨酸                              10g

制备工艺(请参见附图1)：

(1)将原、辅料去除外包装后，除尘清洁，擦拭灭菌，进入无菌室备用；

(2)在100级洁净区，将盐酸头孢砒肟、L-精氨酸和L-赖氨酸分别粉碎后过80目筛；

(3)在100级洁净区称取盐酸头孢砒肟、L-精氨酸和L-赖氨酸，按处方比例混匀，测含量合格后分装于管制瓶中，压塞、轧盖、灯检、检验合格，贴签、包装即得。

实施例2

处方：

盐酸头孢砒肟(以头孢砒肟计)            1000g

L-精氨酸                              710g

L-赖氨酸                              15g

制备工艺：

(4)将原、辅料去除外包装后，除尘清洁，擦拭灭菌，进入无菌室备用；

(5)在100级洁净区，将盐酸头孢砒肟、L-精氨酸和L-赖氨酸分别粉碎后过80目筛；

(6)在100级洁净区称取盐酸头孢砒肟、L-精氨酸和L-赖氨酸，按处方比例混匀，测含量合格后分装于管制瓶中，压塞、轧盖、灯检、检验合格，贴签、包装即得。

实施例3

处方：

盐酸头孢砒肟(以头孢砒肟计)            1000g

L-精氨酸                              710g

L-赖氨酸              20g

制备工艺：

(7)将原、辅料去除外包装后，除尘清洁，擦拭灭菌，进入无菌室备用；

(8)在100级洁净区，将盐酸头孢砒肟、L-精氨酸和L-赖氨酸分别粉碎后过80目筛；

(9)在100级洁净区称取盐酸头孢砒肟、L-精氨酸和L-赖氨酸，按处方比例混匀，测含量合格后分装于管制瓶中，压塞、轧盖、灯检、检验合格，贴签、包装即得。

通过以下的实验例和比较例来描述本发明的有益效果。

[实验例1]pH值、颜色和澄清度的考察

取实施例1、2、3所制备的注射用盐酸头孢砒肟组合物各一支，按标示量分别加水配制成每毫升含头孢砒肟0.1g的水溶液，分别对应标记为溶液1、溶液2、溶液3，分别考察其pH值、颜色和澄清度。

pH值测定：取样品依法测定(中国药典2000版二部附录VI H)pH值。

颜色测定：取样品与黄色标准比色液(中国药典2000版二部附录IX A第一法)比较。

澄清度测定：取样品如显浑浊，与1号浊度标准液(中国药典2000版二部附录IX B)比较。

实验结果表1：

表1.pH值、颜色和澄清度考察表

品名	pH值	颜色	澄清度
				溶液1	4.43	＜4号	澄清
溶液2	4.77	4号	澄清
				溶液3	5.18	4号	澄清

由以上的实验数据表明，当1g头孢砒肟中加入L-精氨酸的量为710mg、L-赖氨酸的量为10～20mg，溶液的pH值(pH4.43～5.18)在4.0～6.0之间，颜色约为黄色4号，且溶液澄清。

[实验例2]稳定性考察：

(一)影响因素考察

取实施例1、2、3所制备的注射用盐酸头孢砒肟组合物分别进行光照(密闭玻璃瓶，照度4000lx)、高温(60℃)、低温(4℃)试验，放置10天，于第0，5，10天时取样测定各项指标。结果见表2、表3、表4。

表2.实施例1盐酸头孢砒肟组合物影响因素试验结果

表3.实施例2盐酸头孢砒肟组合物影响因素试验结果

表4.实施例3盐酸头孢砒肟组合物影响因素试验结果

(二)加速试验

取实施例1、2、3的样品置于相对湿度(RH)为75％的恒温容器中，分别标记为A、B、C，于40℃烘箱中恒温放置12个月，分别于第0、1、2、6、7、10、12月时取样，测定各项指标。结果各批样品形状均为白色粉末、无臭，无菌检查均合格，其他指标见表5。

表5.加速试验考察结果

(三)室温留样考察

取实施例1、2、3的样品室温放置，分别标记为A、B、C，分别于第0、3、6、12、15、20、24月取样，测定各项指标。结果各批样品性状均为白色粉末、无臭，无菌检查均合格，其他指标见表6。

表6.室温留样考察结果

上述结果表明，本发明产品注射用盐酸头孢砒肟的稳定性良好，pH值能长时间维持在4～6左右，含量、有关物质均在质量标准范围内。

[比较例]本发明产品与市售的注射用盐酸头孢砒肟的稳定性比较

本试验例对本发明产品和市售的注射用盐酸头孢砒肟进行了加速试验和长期留样考察试验，目的在于对稳定性进行比较。

加速试验：将实施例1中的本发明产品与市售的注射用盐酸头孢砒肟置于相对湿度(RH)为75％的恒温容器中，于40℃烘箱中恒温放置12个月，分别于第0、1、2、6、7、10、12月时取样，测定各项指标。结果各样品形状均为白色粉末、无臭，无菌检查均合格，其他指标见表7。

长期留样试验：将实施例1中的本发明产品与市售的注射用盐酸头孢砒肟于室温放置，分别在第0、3、6、12、15、20、24月取样，测定各项指标。结果各批样品性状均为白色粉末、无臭，无菌检查均合格，其他指标见表7。

表7.加速试验和室温留样考察试验比较结果

由表可以看出，本发明产品的注射用盐酸头孢砒肟经过加速试验12个月和长期留样考察24个月，pH值、含量和有关物质均无显著变化，而市售的注射用盐酸头孢砒肟在加速试验中，仅1个月时抽样检查，其有关物质的含量就大于1％，其变化较明显，而在长期留样考察试验中，有关物质含量的变化也很明显，可见，本发明产品的注射用盐酸头孢砒肟的稳定性优于市售产品。

在此说明书中，本发明已参照其特定的实施例作了描述，但是，很显然仍可以做出各种修改和变换而不背离本发明的精神和范围。因此，本发明的说明书和附图被认为是说明性的而非限制性的。

Claims (7)

1.一种注射用盐酸头孢砒肟组合物，包括原料盐酸头孢砒肟、辅料L-精氨酸，其特征在于，所述注射用盐酸头孢砒肟组合物还包括辅料L-赖氨酸，所述的原料成分的重量份数为：

盐酸头孢砒肟            1000份

L-精氨酸                710份

L-赖氨酸                10～20份，

其中，盐酸头孢砒肟的量以头孢砒肟计；和所述的盐酸头孢砒肟组合物采用以下步骤制备：

1)将原、辅料去除外包装后，除尘清洁，擦拭灭菌，进入无菌室备用；

2)在100级洁净区，将盐酸头孢砒肟、L-精氨酸和L-赖氨酸分别粉碎后过80目筛；

3)在100级洁净区称取步骤2)所得到的盐酸头孢砒肟、L-精氨酸和L-赖氨酸，按处方比例混匀，测含量合格后分装于管制瓶中，压塞、轧盖、灯检、检验合格，贴签、包装即得；和

取所述注射用盐酸头孢砒肟组合物，加水配制成每1毫升含头孢砒肟0.1g的水溶液，按照中国药典2000版二部附录VI H法测定pH值为4.43～5.18。

2.权利要求1所述的盐酸头孢砒肟组合物的制备方法，其特征在于，所述的制备方法是将原料盐酸头孢砒肟、L-精氨酸和L-赖氨酸直接混合。

3.如权利要求2所述的盐酸头孢砒肟组合物的制备方法，其特征在于，所述的制备方法为将原辅料粉碎、过筛后，按处方比例混匀，检验合格后分装即得。

4.如权利要求3所述的盐酸头孢砒肟组合物的制备方法，其特征在于，所述的过筛为过80目筛。

5.如权利要求4所述的盐酸头孢砒肟组合物的制备方法，其特征在于，所述的粉碎、过筛、混匀及分装均在100级洁净区内进行。

6.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述的原辅料在粉碎、过筛前还包括去除外包装、除尘清洁和擦拭灭菌。

7.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述的制备方法包括如下步骤：

1)将原辅料去除外包装后，除尘清洁，擦拭灭菌，进入无菌室备用；

2)在100级洁净区，将盐酸头孢砒肟、L-精氨酸和L-赖氨酸分别粉碎后 过80目筛；

3)在100级洁净区称取步骤2)所得到的盐酸头孢砒肟、L-精氨酸和L-赖氨酸，按处方比例混匀，测含量合格后分装于管制瓶中，压塞、轧盖、灯检、检验合格，贴签、包装即得。 

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