CN1686097A - 一种含硫普罗宁的冻干组合物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种含硫普罗宁的冻干组合物及其制备方法，以硫普罗宁为活性成分，加入适量的碱性药用辅料组成的冻干组合物，硫普罗宁与碱性药用辅料的重量比为l∶0.5－1.5。取处方量碱性药用辅料置新制无菌注射用水中溶解，将处方量的硫普罗宁在搅拌下加入，使其完全溶解，溶液中加入活性炭，粗滤，至溶液澄清，测定粗液pH值为4.0－7.5，将注射用水加至理论量(1.0－1.5ml溶液中含100mg硫普罗宁)，将粗滤液0.22μm精滤，测定调节精滤溶液的pH值为4.0－7.5，并测主药含量，将精滤液灌装，西林瓶加半塞，真空冷冻干燥，使冻干组合物的最终水分含量控制在低于5％，最后压塞、轧盖、包装，得到成品。本发明制成的冻干组合物，质量稳定、安全有效、操作简单、勿需碱性专用溶剂稀释，且避免运输过程中的破碎率，降低药物制作成本。
Description
技术领域
本发明涉及药物及其制剂领域，准确地说，本发明涉及一种含硫普罗宁的冻干组合物及其制备方法。
背景技术
硫普罗宁，英文名tioponin，化学名N-(2-巯基丙酰基)-甘氨酸，为一种保肝药物。国内外长期使用证实：该药能全面、明显改善病毒性肝炎、酒精性肝损伤的肝功能指标及有关症状，具有疗效确切、安全可靠等特点。临床上主要用于治疗：病毒性肝炎，酒精性肝炎，药物性肝炎，重金属中毒性肝炎，脂肪肝及肝硬化早期；降低放疗、化疗的毒副作用，升高白细胞并加速肝细胞的恢复，降低骨髓染色体畸变率和皮肤溃疡的发生，并能预防放疗所致二次肿瘤的发生；对老年性早期自内障和玻璃体混浊有显著疗效。
由于硫普罗宁特有的化学性质，其水溶液稳定性较差(其细节详见CN02159413.9)，为此穆来安等提出将硫普罗宁加入药物可接受的载体，制成冻干粉针，提高了硫普罗宁注射剂型的稳定性，并申请中国专利CN02159413.9，并已得到授权。CN02159413.9提到的药物可接受的载体为：低分子右旋糖酐、甘露醇、环糊精、可溶性淀粉、糖类物质、氯化钠、苯甲酸或纤维素类物质中的一种或多种。目前市售注射用硫普罗宁(河南省新谊药业股份有限公司产品)，采用的就是CN02159413.9所述的技术。
由于硫普罗宁本身呈偏酸性，pH值为1.5-2.5(50mg/ml)，采用CN02159413.9技术，加入的冻干赋形剂(CN02159413.9中药物可接受的载体)均为中性药用辅料，以此方法制成市售注射用硫普罗宁冻干粉针的酸度与硫普罗宁原料药相比，pH值未有改变，仍偏酸性，为1.5-2.5(50mg/ml)，临床直接应用时会增加患者的不耐受性，为此市售产品中配备了专用溶剂(5％的碳酸氢钠溶液2ml)，在临床应用时，必须加入5％碳酸氢钠2ml溶解注射用硫普罗宁，用以提高冻干品的碱度。
赵凯申请的中国专利03153760.X中，提出另一种技术方案，加入氨基酸、氨基酸盐、磷酸盐做冻干赋形剂，制成冻干粉针，同样可以改善制剂稳定性的作用。03153760.X提到的氨基酸多为弱酸性或接近中性的氨基酸，使用这些弱酸性或近中性的氨基酸做冻干赋形剂，制成的冻干粉针的pH值酸性仍较强，无法直接注射，仍需碱性专用溶剂稀释后使用；03153760.X提到的氨基酸盐和磷酸盐虽为弱碱性，但由于这些辅料中均含Na+、K+离子，对于临床上某些需要限制Na+、K+离子摄入的患者，仍需慎重使用。已公开的中国专利申请文件03153760.X中，申请人在室温留样试验和加速试验中提到的采用其技术方案得到成品的酸度，pH在2.2-2.3的范围内，仍需碱性专用溶剂稀释后使用，仍存在与市售产品同样的问题。
市售注射用硫普罗宁所配备的专用溶剂为2ml碳酸氢钠注射液(5％)，进行稀释时，酸碱中和产生的H2CO3部分变成CO2气体逸出，容易使药瓶内压力增大，天气炎热时有爆瓶的危险，存在不安全的隐患。专用溶剂采用玻璃安瓿包装的水针，相对破损率较高，给运输和包装带来一定的不方便，同时，也使临床注射操作更加繁琐。由于每支市售注射用硫普罗宁冻干粉针必须同时配备一支专用溶剂(水针)，所以必须同时具备冻干粉针和水针两种生产线才能生产出临床可以使用的产品，制造成本因此升高，相应增加了患者的经济负担。
对于本领域技术人员而言，将硫普罗宁做成冻干粉针，直接用于注射不需要专用溶剂溶解的解决方案，目前尚未有明确报道。
发明内容
本发明的目的在于，提供一种含硫普罗宁的冻干组合物及其制备方法。本发明制成的冻干组合物，质量稳定、安全有效、操作简单、勿需碱性专用溶剂稀释，且避免运输过程中的破碎率，降低药物制作成本，减轻了患者的经济负担，方便了临床应用和运输，消除了使用中存在的不安全因素。
本发明为了完成发明目的，提供以下技术方案：一种含硫普罗宁的冻干组合物，以硫普罗宁为活性成分，加入适量的碱性药用辅料组成的冻干组合物，硫普罗宁与碱性药用辅料的重量比为1∶0.5-1.5。
本发明的进一步方案是：硫普罗宁与碱性药用辅料的重量比为1∶0.7-1.2。
本发明所述碱性药用辅料是精氨酸、赖氨酸、葡甲胺和氨丁三醇中的任一种。所述碱性药用辅料也可以是精氨酸、赖氨酸、葡甲胺和氨丁三醇中的任何二种以上的组合。本发明所述碱性药用辅料的优选是精氨酸。本发明所述冻干组合物加注射用水溶解成含硫普罗宁50mg/ml溶液后，PH值为4.0-7.5。一种含硫普罗宁的冻干组合物的制备方法，取处方量碱性药用辅料置新制无菌注射用水中溶解，将处方量的硫普罗宁在搅拌下加入，使其完全溶解，溶液中加入活性炭，粗滤，至溶液澄清，测定粗液PH值为4.0-7.5，将注射用水加至理论量(1.0-1.5ml溶液中含100mg硫普罗宁)，将粗滤液0.22μm精滤，测定调节精滤溶液的PH值为4.0-7.5，并测主药含量，将精滤液灌装，西林瓶加半塞，真空冷冻干燥，使冻干组合物的最终水分含量控制在低于5％，最后压塞、轧盖、包装，得到成品。
上述硫普罗宁冻干组合物的加速试验和长期稳定性试验结果如下：
1.加速试验
考察项目及测定方法
考察项目：外观性状、酸度、澄明度、溶液的颜色与澄清度、有关物质和含量。
仪器：WS/08-01型调温调湿箱
条件：温度40℃±2℃，相对湿度75％±5％。
样品批号：030702-1、03o705-1、030708-1
取三批样品各适量拟上市包装，放入调温调湿箱内6个月，分别于0、1、2、3、6月末取样测定各项指标，结果见表1。
表1 注射用硫普罗宁加速试验结果
| 批号 | 时间(月) | 外观性状 | 酸度 | 澄明度 | 溶液的颜色与颜色 | 有关物质(％) | 含量(％) |
| 030702-1 | 0 | 白色疏松块状物 | 5.10 | 合格 | 合格 | 合格 | 101.83 |
| 1 | 白色疏松块状物 | 5.13 | 合格 | 合格 | 合格 | 101.72 | |
| 2 | 白色疏松块状物 | 5.12 | 合格 | 合格 | 合格 | 101.30 | |
| 3 | 白色疏松块状物 | 5.18 | 合格 | 合格 | 合格 | 101.00 | |
| 6 | 白色疏松块状物 | 5.14 | 合格 | 合格 | 合格 | 100.83 | |
| 030705-1 | 0 | 白色疏松块状物 | 5.31 | 合格 | 合格 | 合格 | 101.49 |
| 1 | 白色疏松块状物 | 5.35 | 合格 | 合格 | 合格 | 101.32 | |
| 2 | 白色疏松块状物 | 5.37 | 合格 | 合格 | 合格 | 100.91 | |
| 3 | 白色疏松块状物 | 5.31 | 合格 | 合格 | 合格 | 100.65 | |
| 6 | 白色疏松块状物 | 5.32 | 合格 | 合格 | 合格 | 100.31 | |
| 030708-1 | 0 | 白色疏松块状物 | 5.29 | 合格 | 合格 | 合格 | 100.14 |
| 1 | 白色疏松块状物 | 5.24 | 合格 | 合格 | 合格 | 99.84 | |
| 2 | 白色疏松块状物 | 5.22 | 合格 | 合格 | 合格 | 99.62 | |
| 3 | 白色疏松块状物 | 5.27 | 合格 | 合格 | 合格 | 99.20 | |
| 6 | 白色疏松块状物 | 5.26 | 合格 | 合格 | 合格 | 98.85 |
2.长期试验
考察项目及测定方法同加速试验。
包装：上市包装
条件：温度25℃±2℃，相对湿度60％±10％。
批号：030702-1、030705-1、030708-1
于上述条件将三批样品各适量拟上市包装放置，分别于3、6、12、18月末取样进行考察，结果见表2。
表2 注射用硫普罗宁长期试验结果(0.1g)
| 批号 | 时间(月) | 外观性状 | 酸度 | 澄明度 | 溶液的颜色与颜色 | 有关物质(％) | 含量(％) |
| 030702-1 | 0 | 白色疏松块状物 | 5.10 | 合格 | 合格 | 合格 | 101.83 |
| 3 | 白色疏松块状物 | 5.11 | 合格 | 合格 | 合格 | 101.66 | |
| 6 | 白色疏松块状物 | 5.10 | 合格 | 合格 | 合格 | 101.39 | |
| 9 | 白色疏松块状物 | 5.17 | 合格 | 合格 | 合格 | 101.14 | |
| 12 | 白色疏松块状物 | 5.12 | 合格 | 合格 | 合格 | 100.88 | |
| 18 | 白色疏松块状物 | 5.21 | 合格 | 合格 | 合格 | 100.57 | |
| 030705-1 | 0 | 白色疏松块状物 | 5.31 | 合格 | 合格 | 合格 | 101.49 |
| 3 | 白色疏松块状物 | 5.36 | 合格 | 合格 | 合格 | 101.26 | |
| 6 | 白色疏松块状物 | 5.32 | 合格 | 合格 | 合格 | 100.96 | |
| 9 | 白色疏松块状物 | 5.35 | 合格 | 合格 | 合格 | 100.86 | |
| 12 | 白色疏松块状物 | 5.38 | 合格 | 合格 | 合格 | 100.52 | |
| 18 | 白色疏松块状物 | 5.37 | 合格 | 合格 | 合格 | 100.35 | |
| 030708-1 | 0 | 白色疏松块状物 | 5.29 | 合格 | 合格 | 合格 | 100.14 |
| 3 | 白色疏松块状物 | 5.22 | 合格 | 合格 | 合格 | 99.87 | |
| 6 | 白色疏松块状物 | 5.28 | 合格 | 合格 | 合格 | 99.63 | |
| 9 | 白色疏松块状物 | 5.23 | 合格 | 合格 | 合格 | 99.41 | |
| 12 | 白色疏松块状物 | 5.26 | 合格 | 合格 | 合格 | 99.07 | |
| 18 | 白色疏松块状物 | 5.25 | 合格 | 合格 | 合格 | 98.87 |
3.安全性试验
(1)溶血试验
2％兔红细胞混悬液的制备：新西兰兔心脏取血10ml，置烧杯中用竹签搅拌去除纤维蛋白，然后取等量移入2只10ml刻度离心管中，各加入生理盐水5ml，混匀后离心5min(2500rpm)，去除上清液，再加入生理盐水5ml混匀离心，反复洗涤，至上清液无色透明。将所得红细胞用生理盐水稀释成2％(V/V)的混悬液备用。
操作步骤：取试管7支，按表3分别加入注射用硫普罗宁稀释液0.1、0.2、0.3、0.4和0.5ml，第6管不加受试品，作为空白对照组，第7管仍不加受试品，用蒸馏水代替生理盐水，作为阳性对照组。将各管轻轻摇匀，在37℃水浴中保温4h，观察各管有无溶血现象。
观察指标与结果判断：分别于保温0.5、1、2、3、4h肉眼观察各管溶血情况，必要时可用显微镜观察红细胞是否破裂。以第3管在2h内不引起溶血作用认为可供注射用。
结果：阳性对照管(7号管)加入蒸馏后即刻出现溶血现象。加入受试物后0.5h，1-6管红细胞逐渐开始下沉，上层液体无色澄明；1h，1-6管上清液无色澄明，少部分红细胞沉于管底；2h，1-6管上清液无色澄明，大量红细胞沉于管底；3h，1-6管上清液无色澄明，大量红细胞沉于管底；4h，1-6管溶液红细胞大部分下沉，上层液体无色澄明。经振摇后可见红细胞均匀散开，证明无红细胞凝聚。对新西兰兔红细胞无明显体外溶血及致凝集作用。试验结果参见下表3：
表3 注射用硫普罗宁溶血试验结果
| 组别 | 管号 | 药后时间(h) | ||||
| 0.5 | 1 | 2 | 3 | 4 | ||
| 阴性管 | 6712345 | -+----- | -+----- | -+----- | -+----- | -+----- |
| 阳性管 | ||||||
| 注射用硫普罗宁 | ||||||
表中：-无溶血+全溶血，阴性对照为生理盐水；阳性对照为蒸馏水
(2)血管刺激试验
静脉给药，1次/d，连续5d，给药期间及末次用药24h后，新西兰兔血管及周围组织未见水肿，组织切片检查可见给药组兔耳缘静脉血管规则，管壁薄，管腔多空虚。对照组兔耳静脉结构清晰，个别血管回缩，血管壁薄，内壁平滑，管周无渗出。对新西兰兔血管无明显刺激作用，亦未引起血管周围组织明显病变。
(3)过敏试验
注射用硫普罗宁及5％葡萄糖注射液阴性对照组动物两次攻击后，未见明显异常症状，试验结果均为阴性。而阳性对照组可见动物出现抓鼻、竖毛、呼吸困难、痉挛、死亡等表现。其结论是：本发明注射用硫普罗宁对受试动物无致敏作用。试验结果参见下表4：
表4 注射用硫普罗宁过敏试验结果
| 组别 | 动物数 | 动物评分 | 平均分 | ||
| r# | 2# | 3# | |||
| 第14天攻击：5％葡萄糖注射液阴性组0.4％卵白蛋白阳性组注射用硫普罗宁组 | 333 | 040 | 040 | 040 | 04.000 |
| 第21天攻击：5％葡萄糖注射液阴性组0.4％卵白蛋白阳性组注射用硫普罗宁组 | 333 | 040 | 040 | 040 | 04.000 |
本发明经过大量试验优选得到的组份，可解决现有市售产品的不足，在注射时不需要配备专用溶剂，提高药品碱度，避免了运输过程中专用溶剂的破碎现象，降低了注射用硫普罗宁的制造成本，同时达到了用药更安全的效果，并给注射操作带来了方便，消除了使用中存在的不安全因素。本发明药品使用前加入适量的无菌注射用水稀释即可使用。
具体实施方式
本发明以硫普罗宁为活性成分，加入适量的碱性药用辅料组成的冻干组合物，硫普罗宁与碱性药用辅料的重量比为1∶0.5-1.5，碱性药用辅料是精氨酸、赖氨酸、葡甲胺和氨丁三醇中的任一种，也可以是精氨酸、赖氨酸、葡甲胺和氨丁三醇中的任何二种以上的组合。碱性药用辅料优选是精氨酸。本发明所述冻干组合物加注射用水溶解成含硫普罗宁50mg/ml溶液后，PH值为4.0-7.5。
实施例1
处方
每1000瓶用量
硫普罗宁 100g
精氨酸 100g
取处方量精氨酸置新制无菌注射用水中溶解，将处方量的硫普罗宁在搅拌下加入，使其完全溶解，溶液中加入活性炭，粗滤，至溶液澄清，测定粗液PH值为4.0-7.5，将注射用水加至理论量(1.0-1.5ml溶液中含100mg硫普罗宁)，将粗滤液0.22μm精滤，测定调节精滤溶液的PH值为4.0-7.5，并测主药含量，将精滤液灌装，西林瓶加半塞，真空冷冻干燥，使冻干组合物的最终水分含量控制在低于5％，最后压塞、轧盖、包装，得到成品。
实施例2
处方
每1000瓶用量
硫普罗宁 10g
精氨酸 115g
取处方量精氨酸置新制无菌注射用水中溶解，将处方量的硫普罗宁在搅拌下加入，使其完全溶解，溶液中加入活性炭，粗滤，至溶液澄清，测定粗液PH值为4.0-7.5，将注射用水加至理论量(1.0-1.5ml溶液中含100mg硫普罗宁)，将粗滤液0.22μm精滤，测定调节精滤溶液的PH值为4.0-7.5，并测主药含量，将精滤液灌装，西林瓶加半塞，真空冷冻干燥，使冻干组合物的最终水分含量控制在低于5％，最后压塞、轧盖、包装，得到成品。
实施例3
处方
每1000瓶用量
硫普罗宁 100g
赖氨酸 75g
取处方量赖氨酸置新制无菌注射用水中溶解，将处方量的硫普罗宁在搅拌下加入，使其完全溶解，溶液中加入活性炭，粗滤，至溶液澄清，测定粗液PH值为4.0-7.5，将注射用水加至理论量(1.0-1.5ml溶液中含100mg硫普罗宁)，将粗滤液0.22μm精滤，测定调节精滤溶液的PH值为4.0-7.5，并测主药含量，将精滤液灌装，西林瓶加半塞，真空冷冻干燥，使冻干组合物的最终水分含量控制在低于5％，最后压塞、轧盖、包装，得到成品。
实施例4
处方
每1000瓶用量
硫普罗宁 100g
赖氨酸 95g
取处方量赖氨酸置新制无菌注射用水中溶解，将处方量的硫普罗宁在搅拌下加入，使其完全溶解，溶液中加入活性炭，粗滤，至溶液澄清，测定粗液PH值为4.0-7.5，将注射用水加至理论量(1.0-1.5ml溶液中含100mg硫普罗宁)，将粗滤液0.22μm精滤，测定调节精滤溶液的PH值为4.0-7.5，并测主药含量，将精滤液灌装，西林瓶加半塞，真空冷冻干燥，使冻干组合物的最终水分含量控制在低于5％，最后压塞、轧盖、包装，得到成品。
实施例5
处方
每1000瓶用量
硫普罗宁 100g
葡甲胺 150g
取处方量葡甲胺置新制无菌注射用水中溶解，将处方量的硫普罗宁在搅拌下加入，使其完全溶解，溶液中加入活性炭，粗滤，至溶液澄清，测定粗液PH值为4.0-7.5，将注射用水加至理论量(1.0-1.5ml溶液中含100mg硫普罗宁)，将粗滤液0.22μm精滤，测定调节精滤溶液的PH值为4.0-7.5，并测主药含量，将精滤液灌装，西林瓶加半塞，真空冷冻干燥，使冻干组合物的最终水分含量控制在低于5％，最后压塞、轧盖、包装，得到成品。
实施例6
处方
每1000瓶用量
硫普罗宁 100g
葡甲胺 115g
取处方量葡甲胺置新制无菌注射用水中溶解，将处方量的硫普罗宁在搅拌下加入，使其完全溶解，溶液中加入活性炭，粗滤，至溶液澄清，测定粗液PH值为4.0-7.5，将注射用水加至理论量(1.0-1.5ml溶液中含100mg硫普罗宁)，将粗滤液0.22μm精滤，测定调节精滤溶液的PH值为4.0-7.5，并测主药含量，将精滤液灌装，西林瓶加半塞，真空冷冻干燥，使冻干组合物的最终水分含量控制在低于5％，最后压塞、轧盖、包装，得到成品。
实施例7
处方
每1000瓶用量
硫普罗宁 100g
氨丁三醇 50g
取处方量氨丁三醇置新制无菌注射用水中溶解，将处方量的硫普罗宁在搅拌下加入，使其完全溶解，溶液中加入活性炭，粗滤，至溶液澄清，测定粗液PH值为4.0-7.5，将注射用水加至理论量(1.0-1.5ml溶液中含100mg硫普罗宁)，将粗滤液0.22μm精滤，测定调节精滤溶液的PH值为4.0-7.5，并测主药含量，将精滤液灌装，西林瓶加半塞，真空冷冻干燥，使冻干组合物的最终水分含量控制在低于5％，最后压塞、轧盖、包装，得到成品。
实施例8
处方
每1000瓶用量
硫普罗宁 100g
氨丁三醇 90g
取处方量氨丁三醇置新制无菌注射用水中溶解，将处方量的硫普罗宁在搅拌下加入，使其完全溶解，溶液中加入活性炭，粗滤，至溶液澄清，测定粗液PH值为4.0-7.5，将注射用水加至理论量(1.0-1.5ml溶液中含100mg硫普罗宁)，将粗滤液0.22μm精滤，测定调节精滤溶液的PH值为4.0-7.5，并测主药含量，将精滤液灌装，西林瓶加半塞，真空冷冻干燥，使冻干组合物的最终水分含量控制在低于5％，最后压塞、轧盖、包装，得到成品。
实施例9
处方
每1000瓶用量
硫普罗宁 100g
精氨酸 70
氨丁三醇 20g
取处方量精氨酸、氨丁三醇置新制无菌注射用水中溶解，将处方量的硫普罗宁在搅拌下加入，使其完全溶解，溶液中加入活性炭，粗滤，至溶液澄清，测定粗液PH值为4.0-7.5，将注射用水加至理论量(1.0-1.5ml溶液中含100mg硫普罗宁)，将粗滤液0.22μm精滤，测定调节精滤溶液的PH值为4.0-7.5，并测主药含量，将精滤液灌装，西林瓶加半塞，真空冷冻干燥，使冻干组合物的最终水分含量控制在低于5％，最后压塞、轧盖、包装，得到成品。
实施例10
处方
每1000瓶用量
硫普罗宁 100g
精氨酸 50
赖氨酸 40g
取处方量精氨酸、赖氨酸置新制无菌注射用水中溶解，将处方量的硫普罗宁在搅拌下加入，使其完全溶解，溶液中加入活性炭，粗滤，至溶液澄清，测定粗液PH值为4.0-7.5，将注射用水加至理论量(1.0-1.5ml溶液中含100mg硫普罗宁)，将粗滤液0.22μm精滤，测定调节精滤溶液的PH值为4.0-7.5，并测主药含量，将精滤液灌装，西林瓶加半塞，真空冷冻干燥，使冻干组合物的最终水分含量控制在低于5％，最后压塞、轧盖、包装，得到成品。
实施例11
处方
每1000瓶用量
硫普罗宁 100g
精氨酸 60
葡甲胺 70g
取处方量精氨酸、葡甲胺置新制无菌注射用水中溶解，将处方量的硫普罗宁在搅拌下加入，使其完全溶解，溶液中加入活性炭，粗滤，至溶液澄清，测定粗液PH值为4.0-7.5，将注射用水加至理论量(1.0-1.5ml溶液中含100mg硫普罗宁)，将粗滤液0.22μm精滤，测定调节精滤溶液的PH值为4.0-7.5，并测主药含量，将精滤液灌装，西林瓶加半塞，真空冷冻干燥，使冻干组合物的最终水分含量控制在低于5％，最后压塞、轧盖、包装，得到成品。
实施例12
处方
每1000瓶用量
硫普罗宁 100g
氨丁三醇 40
葡甲胺 70g
取处方量氨丁三醇、葡甲胺置新制无菌注射用水中溶解，将处方量的硫普罗宁在搅拌下加入，使其完全溶解，溶液中加入活性炭，粗滤，至溶液澄清，测定粗液PH值为4.0-7.5，将注射用水加至理论量(1.0-1.5ml溶液中含100mg硫普罗宁)，将粗滤液0.22μm精滤，测定调节精滤溶液的PH值为4.0-7.5，并测主药含量，将精滤液灌装，西林瓶加半塞，真空冷冻干燥，使冻干组合物的最终水分含量控制在低于5％，最后压塞、轧盖、包装，得到成品。
实施例13
处方
每1000瓶用量
硫普罗宁 100g
赖氨酸 40
葡甲胺 50g
取处方量赖氨酸、葡甲胺置新制无菌注射用水中溶解，将处方量的硫普罗宁在搅拌下加入，使其完全溶解，溶液中加入活性炭，粗滤，至溶液澄清，测定粗液PH值为4.0-7.5，将注射用水加至理论量(1.0-1.5ml溶液中含100mg硫普罗宁)，将粗滤液0.22μm精滤，测定调节精滤溶液的PH值为4.0-7.5，并测主药含量，将精滤液灌装，西林瓶加半塞，真空冷冻干燥，使冻干组合物的最终水分含量控制在低于5％，最后压塞、轧盖、包装，得到成品。
实施例14
处方
每1000瓶用量
硫普罗宁 100g
赖氨酸 60
氨丁三醇 40g
取处方量赖氨酸、氨丁三醇置新制无菌注射用水中溶解，将处方量的硫普罗宁在搅拌下加入，使其完全溶解，溶液中加入活性炭，粗滤，至溶液澄清，测定粗液PH值为4.0-7.5，将注射用水加至理论量(1.0-1.5ml溶液中含100mg硫普罗宁)，将粗滤液0.22μm精滤，测定调节精滤溶液的PH值为4.0-7.5，并测主药含量，将精滤液灌装，西林瓶加半塞，真空冷冻干燥，使冻干组合物的最终水分含量控制在低于5％，最后压塞、轧盖、包装，得到成品。
实施例15
处方
每1000瓶用量
硫普罗宁 100g
精氨酸 30
赖氨酸 40
氨丁三醇 15g
取处方量精氨酸、赖氨酸、氨丁三醇置新制无菌注射用水中溶解，将处方量的硫普罗宁在搅拌下加入，使其完全溶解，溶液中加入活性炭，粗滤，至溶液澄清，测定粗液PH值为4.0-7.5，将注射用水加至理论量(1.0-1.5ml溶液中含100mg硫普罗宁)，将粗滤液0.22μm精滤，测定调节精滤溶液的PH值为4.0-7.5，并测主药含量，将精滤液灌装，西林瓶加半塞，真空冷冻干燥，使冻干组合物的最终水分含量控制在低于5％，最后压塞、轧盖、包装，得到成品。
实施例16
处方
每1000瓶用量
硫普罗宁 100g
精氨酸 40
赖氨酸 35
葡甲胺 30g
取处方量精氨酸、赖氨酸、葡甲胺置新制无菌注射用水中溶解，将处方量的硫普罗宁在搅拌下加入，使其完全溶解，溶液中加入活性炭，粗滤，至溶液澄清，测定粗液PH值为4.0-7.5，将注射用水加至理论量(1.0-1.5ml溶液中含100mg硫普罗宁)，将粗滤液0.22μm精滤，测定调节精滤溶液的PH值为4.0-7.5，并测主药含量，将精滤液灌装，西林瓶加半塞，真空冷冻干燥，使冻干组合物的最终水分含量控制在低于5％，最后压塞、轧盖、包装，得到成品。
实施例17
处方
每1000瓶用量
硫普罗宁 100g
赖氨酸 45
葡甲胺 30g
氨丁三醇 25
取处方量赖氨酸、葡甲胺、氨丁三醇置新制无菌注射用水中溶解，将处方量的硫普罗宁在搅拌下加入，使其完全溶解，溶液中加入活性炭，粗滤，至溶液澄清，测定粗液PH值为4.0-7.5，将注射用水加至理论量(1.0-1.5ml溶液中含100mg硫普罗宁)，将粗滤液0.22μm精滤，测定调节精滤溶液的PH值为4.0-7.5，并测主药含量，将精滤液灌装，西林瓶加半塞，真空冷冻干燥，使冻干组合物的最终水分含量控制在低于5％，最后压塞、轧盖、包装，得到成品。
实施例18
处方
每1000瓶用量
硫普罗宁 100g
精氨酸 25
赖氨酸 45
葡甲胺 30g
氨丁三醇 25
取处方量精氨酸、赖氨酸、葡甲胺、氨丁三醇置新制无菌注射用水中溶解，将处方量的硫普罗宁在搅拌下加入，使其完全溶解，溶液中加入活性炭，粗滤，至溶液澄清，测定粗液PH值为4.0-7.5，将注射用水加至理论量(1.0-1.5ml溶液中含100mg硫普罗宁)，将粗滤液0.22μm精滤，测定调节精滤溶液的PH值为4.0-7.5，并测主药含量，将精滤液灌装，西林瓶加半塞，真空冷冻干燥，使冻干组合物的最终水分含量控制在低于5％，最后压塞、轧盖、包装，得到成品。
本发明未详述内容均为公知技术。
Claims (8)
1、一种含硫普罗宁的冻干组合物，其特征在于：以硫普罗宁为活性成分，加入适量的碱性药用辅料组成的冻干组合物，硫普罗宁与碱性药用辅料的重量比为1∶0.5-1.5。
2、一种含硫普罗宁的冻干组合物，其特征在于：硫普罗宁与碱性药用辅料的重量比为1∶0.7-1.2。
3、根据权利要求1或2所述的一种含硫普罗宁的冻干组合物，其特征在于：所述碱性药用辅料是精氨酸、赖氨酸、葡甲胺和氨丁三醇中的任一种。
4、根据权利要求1或2所述的一种含硫普罗宁的冻干组合物，其特征在于：所述碱性药用辅料是精氨酸、赖氨酸、葡甲胺和氨丁三醇中的任何二种以上的组合。
5、根据权利要求1或2所述的一种含硫普罗宁的冻干组合物，其特征在于：所述碱性药用辅料是精氨酸。
6、根据权利要求3所述的一种含硫普罗宁的冻干组合物，其特征在于：所述冻干组合物加注射用水溶解成含硫普罗宁50mg/ml溶液后，PH值为4.0-7.5。
7、根据权利要求4所述的一种含硫普罗宁的冻干组合物，其特征在于：所述冻干组合物加注射用水溶解成含硫普罗宁50mg/ml溶液后，PH值为4.0-7.5。
8、根据权利要求1所述的一种含硫普罗宁的冻干组合物的制备方法，其特征在于：取处方量碱性药用辅料置新制无菌注射用水中溶解，将处方量的硫普罗宁在搅拌下加入，使其完全溶解，溶液中加入活性炭，粗滤，至溶液澄清，测定粗液PH值为4.0-7.5，将注射用水加至理论量(1.0-1.5ml溶液中含100mg硫普罗宁)，将粗滤液0.22μm精滤，测定调节精滤溶液的PH值为4.0-7.5，并测主药含量，将精滤液灌装，西林瓶加半塞，真空冷冻干燥，使冻干组合物的最终水分含量控制在低于5％，最后压塞、轧盖、包装，得到成品。
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