CN1481786A - 注射用盐酸索他洛尔及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明是一种冻干型注射用盐酸索他洛尔，含有盐酸索他洛尔、赋形剂(右旋糖酐40、甘露醇、氯化钠、乳糖等)，其中每1000瓶中含所述各成分的重量配比为：盐酸索他洛尔20－80克、赋形剂100－40克。采用先进的低温冷冻干燥工艺，将其制成冻干制剂，既克服了片剂型产品口服吸收较慢，起效较慢的缺点，又克服了注射剂型产品因其受高温灭菌而造成保存期内不稳定的缺点，使该产品在保存期内更加稳定，同时因在用法用量上增加了可静脉滴注给药，既方便了医生和患者，又使药物作用的稳定性有所提高。适用于各种危及生命的室性快速型心律失常等，具有作用强、适用范围广、副作用小、性能稳定、安全可靠、临床使用方便等优点。

Description

注射用盐酸索他洛尔及其制备方法

                              技术领域

本发明涉及一种冻干型注射用盐酸索他洛尔，属医药配制品。

                              背景技术

盐酸索他洛尔化学名称为：(RS)-4’-(1-羟基-2-异丙胺基乙基)-甲磺酰苯胺盐酸盐。属II类抗心律失常药(β肾上腺素受体阻滞)，并兼有III类抗心律失常药物的作用(延长动作电位时程的药物)，具有作用强、抗心律失常治疗适用范围广、副作用小等优点，索他洛尔兼有延长心房、心室有效不应期，减慢房室传导、阻滞房室旁道的前向和逆向传导，因此索他洛尔对各种原因引起的室上性心动过速均有效，其β阻滞作用可使室上速心室减慢，临床上适用于各种危及生命的室性快速型心律失常。

目前以盐索他洛尔为原料的制剂有盐酸索他洛尔片和盐酸索他洛尔注射液。临床实践显示，口服剂型盐酸索他洛尔片，起效速度相对较慢，不适合用于抢救危重病人；注射剂型盐酸索他洛尔注射液虽然起效较快，但因在生产过程中需经过高温灭菌，会使其产品在保存期内有部分降解，导致有关物质升高，同时因其在使用过程中采用静脉推注的方式给药，用药不方便，增加了医生、护士的工作量，给该药的推广应用带来诸多不便。

                              发明内容

本发明的目的是针对上述不足提供一种性能稳定、安全可靠、临床使用方便的冻干型注射用盐酸索他洛尔。

本发明的注射用盐酸索他洛尔中含有盐酸索他洛尔、赋形剂(骨架剂)，其中每1000瓶中含所述各成分的重量配比为：

盐酸索他洛尔      20-80克

赋   形   剂      100-40克。

上述赋形剂(骨架剂)选自：右旋糖酐40、甘露醇、氯化钠、乳糖等。

本发明的另一目的是提供注射用盐酸索他洛尔的制备方法，其制备方法包括以下步骤：

(1)量取总体积80％的注射用水，加入所述重量的赋形剂(骨架剂)，搅拌至溶解，如不易溶解加热至溶解，加入占总体积0.1％重量的针用活性炭，搅拌均匀；

(2)称取所述重量的盐酸索他洛尔加入(1)所得溶液中，补加注射用水至全量，搅拌至完全溶解，吸附20分钟，经脱炭后打入稀配罐；

(3)当(2)所得溶液PH值高于5.5时用浓度为10％的盐酸溶液、PH值低于4.0时用浓度为4％的氢氧化钠溶液，调PH值至4.0-5.5，经0.45μm微孔滤膜过滤后再经0.22μm微孔滤膜精滤后打入贮液桶；

(4)将(3)所得精滤液装瓶，半落塞，冷冻干燥22-27小时，压全塞、压盖，即得注射用盐酸索他洛尔。

本发明制备方法(4)中所述冷冻干燥的工艺为：

(1)预冻温度-40℃至-45℃，冷冻2-3小时；

(2)一次升华：当干燥箱真空度达10Pa以下时加热升华，温度由-40℃至30℃，时间为16-18小时；

(3)二次升华：温度由30℃至37℃，时间为4-6小时。

本发明的注射用盐酸索他洛尔的使用方法为：推荐剂量为每日0.5-1.5mg/kg，稀释于20ml 5％葡萄糖中，于10分钟内缓慢推注；或稀释于50ml 5％葡萄糖中，于10分钟内静点。如有必要可在6小时后重复。

本发明采用先进的低温冷冻干燥工艺，将其制成冻干制剂，即克服了片剂型产品口服吸收较慢，起效较慢的缺点，又克服了注射剂型产品因其受高温灭菌而造成保存期内不稳定的缺点，使该产品在保存期内更加稳定，经高温对比试验表明，在相同的贮存条件下，盐酸索他洛尔的冻干型产品较其注射液型产品的各项指标更为稳定，有利于临床应用。同时因在用法用量上增加了可静脉滴注给药，即方便了医生和患者，又使药物作用的稳定性有所提高。适用于各种危及生命的室性快速型心律失常等，具有作用强、适用范围广、副作用小、性能稳定、安全可靠、临床使用方便等优点。

试验1：注射用盐酸索他洛尔的高温对比试验

将供试品置于60℃的恒温烘箱内10天，分别于0天、5天、10天取样化验，其结果如表1。

                    表1  高温对比试验检测结果时间    剂型、批号          性状          PH值    有关物质(％)    含量(％)

    冻干型010301-1  白色疏松块状物    5.1       0.032         101.360天

    注射液010301-2  无色澄明液体      5.0       0.47          98.28

    冻干型010301-1  白色疏松块状物    5.0       0.26          100.215天

    注射液010301-2  淡黄色澄明液体    5.4       0.89          93.54

    冻干型010301-1  类白色疏松块状物  5.0       0.37          100.0710天

    注射液010301-2  黄色液体          5.6       1.14          90.35

结果分析：从以上结果可看出，在高温条件下，冻干型产品的各项指标较稳定，变化范围均在合格范围内；而注射液型产品的各项指标变化较明显，其中PH值上升至5.6，有关物质上升至1.14％，均已超出标准规定，而含量下降了近8个百分点，下隆幅度相对较大。从而表明温度高低对盐酸索他洛尔的性质影响较大，在相同的贮存条件下，冻干型产品的稳定性要优于注射剂型产品。

试验2：注射用盐酸索他洛尔的血管刺激试验

1、试验目的：

本试验旨在观察注射用盐酸索他洛尔对家兔耳缘静脉有无血管刺激作用，为临床安全用药提供参考。

2、试验材料：

受试药物：注射用盐酸索他洛尔，由吉林市卓怡康纳制药有限公司提供，规格40mg/支。批号：010301。用时以5％葡萄糖注射液配成0.3％的临床浓度。5％葡萄糖注射液，由青州尧王制药有限公司生产，批号2000112703043。

动物及饲料：新西兰兔、雌雄兼用，由济南三九益民制药有限责任公司提供，合格证号：鲁动质字200001010，购进后进行两周预饲养，用于试验时体重2.3～2.6kg。饲养条件：用金属兔笼单笼饲养，自由饮水，给予颗粒兔饲料，室温20～22℃，湿度60％左右。颗粒饲料由济南康大饲料有限公司与山东省试验动物中心联合生产，许可证号：鲁饲准证字364号。实验动物环境设施合格证号：鲁动环字200001012号。

3、试验方法

本品临床剂量1mg/kg/天，据此，本试验设注射用盐酸索他洛尔组剂量为4mg/kg。取健康、耳缘无损伤家兔6只，随机分为两组，即注射用盐酸索他洛尔组和5％葡萄糖注射液对照组，每组3只。各组家兔左侧耳缘静脉注射给药，1次/天，连续给药3天，对照组给予等量5％葡萄糖注射液。

4、观察指标

每日给药后，肉眼观察给药局部的静脉血管及周围组织的红肿情况。末次给药后24小时将动物敲击头部处死，分别于注射部位近心端1.5cm至3cm处剪取耳缘，用10％甲醛固定，常规组织切片，观察有无血栓形成、内皮损伤及其它病理变化。

5、试验结果

注射用盐酸索他洛尔静脉注射给药，1次/天，连续3天，给药期间及末次用药24小时后，家兔血管及周围组织未见水肿，组织切片检查可见兔耳血管完整，未见内皮损伤，周围组织无水肿及炎性细胞浸润，与5％葡萄糖注射液组兔耳血管周围组织比较无明显差异。(病理照片6幅省略)

结论：注射用盐酸索他洛尔家兔耳缘静脉给药，1次/天，连续3天，对家兔血管无明显刺激作用，亦未引起血管周围组织明显病变。

试验3：注射用盐酸索他洛尔的过敏试验

1、试验目的

本试验旨在观察注射用盐酸索他洛尔有无致过敏作用，为临床安全用药提供参考。

2、试验材料

受试药物及试剂同试验2。

阳性对照品：卵白蛋白，由联星生物有限公司提供，Sigma公司进口分装。以生理盐水配制成0.4％浓度供试验用。

动物：白色豚鼠，雌雄各半，由济南三九益民制药有限责任公司提供，合格证：鲁动质字200001012，购进后进行两周预饲养，用于试验时体重280-300g左右。饲养条件：用金属兔笼单笼饲养，自由饮水，给予颗粒兔饲养，室温20～22℃，湿度60％左右。颗粒饲料由济南康大饲料有限公司与山东省试验动物中心联合生产，许可证：鲁饲准证字364号。实验动物环境设施合格证号：鲁动环字200001012号。

3、试验方法

取健康豚鼠18只，按体重随机分为三组，每组6只。分别为注射用盐酸索他洛尔组、卵白蛋白阳性对照组及5％葡萄糖注射液阴性对照组。

受试动物致敏：各组动物按无菌操作隔日分别腹腔注射注射用盐酸索他洛尔、0.4％卵白蛋白和5％葡萄糖注射液，0.5ml/只，共三次致敏。

攻击：将各组动物分为2批，每批3只，一批于首次注射受试药后14天静脉注射受试品1ml/只攻击；另一批于首次给药后21天静脉注射1ml/只攻击。

4、观察指标

于攻击给药后15分钟内，观察动物有无咳嗽、抓鼻、竖毛、呼吸困难、痉挛、休克及死亡等情况，并按表2所列标准评分。

                     表2  全身过敏性反应评分标准

 评  分                               体  征

  0                   无明显反应

  1                   轻微抓鼻、颤抖或竖毛

  2                   出现咳嗽、多次抓鼻、颤抖或竖毛

  3                   多次或连续咳嗽，伴有呼吸困难或痉挛、抽搐

  4                   痉挛、抽搐、大小便失禁、休克死亡

结果判定：评分≥2时，为过敏试验阳性。

5、试验结果

注射用盐酸索他洛尔及5％葡萄糖注射液阴性对照组动物两次攻击后，未见明显异常症状，试验结果均为阴性。而阳性对照组可见动物出现抓鼻、竖毛、呼吸困难、痉挛、死亡等表现。试验结果参见表3。

                 表3  注射用盐酸索他洛尔过敏试验结果

                                        评分

组别                   动物数                                   平均值

                                    1#      2#     3#

第14天攻击

5％葡萄糖注射液阴性组    3          0       0      0               0

0.4％卵白蛋白阳性组      3          4       3      4           3.67±0.58

注射用盐酸索他洛尔组     3          0       0      0               0

第21天攻击

5％葡萄糖注射液阴性组    3          0       0      0               0

0.4％卵白蛋白阳性组      3          3       3      4           3.33±0.58

注射用盐酸索他洛尔组     3          0       0      0               0

结论：注射用盐酸索他洛尔对受试动物无致敏作用。

试验4：注射用盐酸索他洛尔的溶血试验

1、试验目的

本试验旨在观察注射用盐酸索他洛尔对家兔红细胞有无溶血和凝集作用。

2、试验材料

受试药物、试剂及动物均同试验2。

仪器：LXJ-II型离心沉淀机，上海医用分析仪器厂生产；HH-W21-600型恒温水浴锅，上海医用恒温设备厂生产。

3、试验方法

2％兔红细胞混悬液的制备：家兔心脏取血20ml，置烧杯中用竹签搅拌去除纤维蛋白，然后取10ml等量移入2只10ml刻度离心管中(5ml/管)，各加入生理盐水5ml，混匀后离心5min(2500rpm)，去除上清液，再加入生理盐水5ml混匀离心，反复洗涤，至上清液无色透明。将所得红细胞用生理盐水稀释成2％(V/V)的混悬液备用。

操作步骤：取试管7支，按表4分别加入注射用盐酸索他洛尔0.1、0.2、0.3、0.4和0.5ml，第6管不加受试品，作为空白对照组，第7管仍不加受试品，用蒸馏水代替生理盐水，作为阳性对照组。将各管轻轻摇匀，在37℃水浴保温4小时，观察各管有无溶血现象。试验重复一次。

                表4  注射用盐酸索他洛尔体外溶血试验加样表

管号                 1       2      3     4     5     6    7

2％红细胞悬液(ml)    2.5     2.5    2.5   2.5   2.5   2.5  2.5

受试品(ml)           0.1     0.2    0.3   0.4   0.5   -    -

生理盐水(ml)         2.4     2.3    2.2   2.1   2.0   2.5  -

蒸馏水(ml)           -       -      -     -     -     -    2.5

观察指标与结果判断：分别于保温0.25、0.5、0.75、1、2、3、4小时肉眼观察各管溶血情况，必要时可用显微镜观察红细胞是否破裂。以第3管在2小时内不引起溶血作用认为可供注射用。结果判断标准参见表5。

                表5  红细胞溶血、凝集判断标准

全 溶 血                 溶液澄明红色，管底无细胞残留；

部分溶血             溶液澄明红色或棕色，管底有少量红细胞残留；

无 溶 血                 红细胞全部下沉，上层液体无色澄明；

凝    集                  红细胞聚集成块，振摇后不能分散；

4、试验结果

加入不同受试物后观察各管的溶血情况。阳性对照管(7号管)加入蒸馏水后即刻出现溶血现象。加入受试物后0.25-1小时，1-6管红细胞逐渐开始下沉，上层液体无色澄明；2小时，1-6管上清液无色澄明，大量红细胞沉于管底；3小时，1-6管上清液无色澄明，大量红细胞沉于管底；4小时，1-6管溶液红细胞全部下沉，上层液体无色澄明。经振摇后可见红细胞均匀散开，证明无细胞凝聚。见表6。

                表6  注射用盐酸索他洛尔溶血试验结果

                                       药后时间(h)

组别        管号

                   0.25     0.5     0.75     1      2      3      4

阴性管        6      -      -       -        -      -      -      -

阳性管        7      +      +       +        +      +      +      +

              1      -      -       -        -      -      -      -

              2      -      -       -        -      -      -      -

注射用盐酸    3      -      -       -        -      -      -      -

索他洛尔      4      -      -       -        -      -      -      -

              5      -      -       -        -      -      -      -

表中：-无溶血 +全溶血，阴性对照为生理盐水，阳性对照为蒸馏水。

同法重复一次，结果相同。

结论：注射用盐酸索他洛尔对家兔红细胞无明显体外溶血及致凝集作用。

试验5：注射用盐酸索他洛尔的稳定性试验

1、样品来源及批号

样品来源：吉林市卓怡康纳制药有限公司

批号：010301  010302  010303

2、检验方法和考察项目

按“质量标准”规定项目方法进行检验，主要考察本品的外观性状、酸度、溶液的澄清度和颜色、有关物质和含量。

3、稳定性试验项目及结果

加速试验：将批号为010301、010302、010303的样品模拟上市包装，置于温度40℃±2℃、相对湿度75％条件下，进行加速试验，分别于第1、2、3、6月取样，考察性状、酸度、溶液的澄清度和颜色、有关物质、含量，并与0月数据比较，结果见表7。

长期留样：将批号为010301、010302、010303的样品模拟上市包装，室温条件保存，分别于第3、6、9、12月取样，考察性状、酸度、溶液的澄清度和颜色、有关物质、含量，并与0月数据比较，结果见表8。

                  表7  注射用盐酸索他洛尔加速试验结果

      时间                                                   有关物质    百分标示批号                外观性状        酸度     溶液澄清度和颜色

      (月)                                                     (％)      含重(％)

       0      白色疏松块状物    5.1          符合规定          0.032      101.36

       1      白色疏松块状物    5.0          符合规定          0.049      101.06010301     2      白色疏松块状物    4.9          符合规定          0.054      99.69

       3      白色疏松块状物    5.1          符合规定          0.069      98.54

       6      白色疏松块状物    5.0          符合规定          0.083      98.42

       0      白色疏松块状物    5.0          符合规定          0.038      101.01

       1      白色疏松块状物    5.1          符合规定          0.052      101.00010302     2      白色疏松块状物    5.0          符合规定          0.062      99.47

       3      白色疏松块状物    5.1          符合规定          0.075      98.41

       6      白色疏松块状物    4.9          符合规定          0.098      98.35

       0      白色疏松块状物    5.0          符合规定          0.044      101.48

       1      白色疏松块状物    5.1          符合规定          0.063      100.99010303     2      白色疏松块状物    5.1          符合规定          0.073      99.43

       3      白色疏松块状物    5.0          符合规定          0.092      98.30

       6      白色疏松块状物    4 .9         符合规定          0.104      98.37

            表8  注射用盐酸索他洛尔长期试验考察结果

    时间                                                有关物质    百分标示批号              外观性状        酸度   溶液澄清度和颜色

    (月)                                                  (％)      含量(％)

    0       白色疏松块状物    5.1        符合规定         0.032      101.36

    3       白色疏松块状物    5.0        符合规定         0.074      100.31010301  6       白色疏松块状物    5.1        符合规定         0.087      98.28

    9       白色疏松块状物    5.1        符合规定         0.093      98.00

    12      白色疏松块状物    4.9        符合规定         0.112      97.62

    0       白色疏松块状物    5.0        符合规定         0.038      101.01

    3       白色疏松块状物    5.0        符合规定         0.074      100.21010302  6       白色疏松块状物    4.9        符合规定         0.095      98.26

    9       白色疏松块状物    5.1        符合规定         0.146      97.93

    12      白色疏松块状物    4.9        符合规定         0.202      97.57

    0       白色疏松块状物    5.0        符合规定         0.044      101.48

    3       白色疏松块状物    5.0        符合规定         0.085      100.07010303  6       白色疏松块状物    5.1        符合规定         0.978      98.22

    9       白色疏松块状物    5.0        符合规定         0.153      97.87

    12      白色疏松块状物    4.9        符合规定         0.206      97.54

4、结论：

加速试验表明：本品在温度40℃±2℃的条件下放置6个月，各项指标均符合质量标准的规定。

室温留样试验结果表明：本品置于室温条件下放置12个月，三批样品的各项指标与0月相比较，均无显著变化。

                            具体实施方式

下面结合实施例对本发明作进一步描述。

实施例1：

各原料的配比为：

盐酸索他洛尔              20克

右旋糖酐40                100克

注射用水加至              1200毫升      制成1000瓶

制备方法如下：量取960毫升的注射用水，加热至沸，加入100克右旋糖酐40，搅拌使溶解，加入1.2克针用活性炭，搅拌均匀；称取20克盐酸索他洛尔加入上述溶液中，补加注射用水至1200毫升，搅拌使溶解，吸附20分钟，经脱炭后打入稀配罐；用浓度为10％盐酸溶液或浓度为4％氢氧化钠溶液调PH值至4.5，经0.45μm微孔滤膜过滤后再经0.22μm的微孔滤膜除菌过滤后装瓶，半落塞，冷冻干燥23小时，其中：预冻温度-40℃，冷冻2小时；一次升华：当干燥箱真空度达10Pa以下时加热升华，温度由-40℃至30℃，时间为17小时；二次升华：温度由30℃至37℃，时间为4小时；加胶塞、压盖得注射用盐酸索他洛尔。

本实施例制成的注射用盐酸索他洛尔，规格：40mg/瓶，用法与用量：推荐剂量为每日0.5-1.5mg/kg，稀释于20ml 5％葡萄糖中，于10分钟内缓慢推注；或稀释于50ml 5％葡萄糖中，于10分钟内静点。

实施例2：

各原料的配比为：

盐酸索他洛尔              40克

氯   化   钠              80克

注射用水加至              2000毫升       制成1000瓶

制备方法如下：量取1600毫升的注射用水，加入80克氯化纳，搅拌使溶解，加入2克针用活性炭，搅拌均匀；称取40克盐酸索他洛尔加入上述溶液中，补加注射用水至2000毫升，搅拌使溶解，吸附20分钟，经脱炭后打入稀配罐；用浓度为10％盐酸溶液或浓度为4％氢氧化钠溶液调PH值至4.5，经0.45μm微孔滤膜过滤后再经0.22μm的微孔滤膜除菌过滤后装瓶，半落塞，冷冻干燥23小时，其中：预冻温度-40℃，冷冻2小时；一次升华：当干燥箱真空度达10Pa以下时加热升华，温度由-40℃至30℃，时间为17小时；二次升华：温度由30℃至37℃，时间为4小时；加胶塞、压盖得注射用盐酸索他洛尔。

实施例3：

各原料的配比为：

盐酸索他洛尔                60克

甘   露   醇                80克

注射用水加至                2400毫升     制成1000瓶

制备方法除原料及用量不同外，其它同实施例2基本相同。

实施例4：

各原料的配比为：

盐酸索他洛尔              80克

乳        糖              40克

注射用水加至              3000毫升      制成1000瓶

制备方法除原料及用量不同外，其它同实施例2基本相同。

各实施例中所用原辅料的来源及质量标准如下：

原辅料                    来    源                          质量标准

盐酸索他洛尔        连云港正大天晴制药有限公司      国家药品监督管理局标准

右旋糖酐40          上海葡萄糖厂                    中国药典2000年版二部

氯  化  钠          威海亚太药业有限公司            中国药典2000年版二部

甘  露  醇          吉林市康乃尔药业股份有限公司    中国药典2000年版二部

乳      糖          上海葡萄糖厂                    中国药典2000年版二部

针用活性炭          上海活性炭厂                    中国药典2000年版二部

Claims (4)

1、一种注射用盐酸索他洛尔，其特征在于含有盐酸索他洛尔、赋形剂，其中每1000瓶中含所述各成分的重量配比为：

盐酸索他洛尔        20-80克

赋   形   剂        100-40克。

2、根据权利要求1所述注射用盐酸索他洛尔，其特征在于赋形剂选自：右旋糖酐40、甘露醇、氯化钠、乳糖。

3、权利要求1注射用盐酸索他洛尔的制备方法，其特征在于其制备方法包括以下步骤：

(1)量取总体积80％的注射用水，加入所述重量的赋形剂，搅拌至溶解，如不易溶解加热溶解，加入占总体积0.1％重量的针用活性炭，搅拌均匀；

(2)称取所述重量的盐酸索他洛尔加入(1)所得溶液中，补加注射用水至全量，搅拌至完全溶解，吸附20分钟，经脱炭后打入稀配罐；

(3)当(2)所得溶液PH值高于5.5时用浓度为10％的盐酸溶液、PH值低于4.0时用浓度为4％的氢氧化钠溶液，调PH值至4.0-5.5，经0.45μm微孔滤膜过滤后再经0.22μm微孔滤膜精滤后打入贮液桶；

(4)将(3)所得精滤液装瓶，半落塞，冷冻干燥22-27小时，压全塞、压盖，即得注射用盐酸索他洛尔。

4、根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于冷冻干燥的工艺为：

(1)预冻温度-40℃至-45℃，冷冻2-3小时；

(2)一次升华：当干燥箱真空度达10Pa以下时加热升华，温度由-40℃至30℃，时间为16-18小时；

(3)二次升华：温度由30℃至37℃，时间为4-6小时。