CN1720978A - 生脉注射制剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明是一种生脉注射制剂及其制备方法，它由红参、麦冬、五味子制备成注射剂，包括注射用冻干粉制剂、普通的粉针制剂等制剂，主要用于对气阴两亏，脉虚欲脱的心悸、气虚、四肢厥冷及心肌梗塞、心源性休克、感染性休克的治疗；本发明提供的工艺合理可行、产品疗效好，工艺可以直接用于指导实际生产。
Description
技术领域：本发明是一种生脉注射制剂及其制备方法，属于中药技术的领域。
背景技术：生脉注射液以传统中药红参、麦冬、五味子为原料制成，具有益气养阴、复脉固脱的功效，是一种用于气阴两亏，脉虚欲脱的心悸、气虚、四肢厥冷及心肌梗塞、心源性休克、感染性休克的注射剂，目前临床上还用于治疗冠心病心绞痛、脾胃虚弱证、急性病毒性心肌炎、恶性肿瘤、小儿重症肺炎、病毒性肺炎、病毒性肝炎、视神经萎缩、糖尿病、颈椎病、银屑病、突发性耳聋等疾病。许多发明人及药品企业做了大量的研究工作，如：专利申请号为“93110807.1”，名称为“生脉注射液及其制备工艺”的申请、专利申请号为“9611117457.9”，名称为“一种生脉注射液及其制备方法”的申请，虽然这两份申请的产品具有良好的临床应用效果，但是制备方法中有提取五味子挥发油的过程；而本申请人进行过深入的研究，发现五味子挥发油含量低、药理作用不明显、具有刺激性、且该申请中无五味子挥发油相关控制含量的方法，工艺不合理；而专利申请号为“99114091.5”，名称为“治疗心血管的药物”的申请，采用大孔吸附树脂富集有效成分的工艺，方法虽好，但大生产的应用非常有限，大大增加了工艺成本，市场竞争力差；而专利申请号为“200310115903.6”，名称为“一种注射用生脉冻干粉针剂及其制备方法”的申请，其工艺提取了三味药材的总多糖，且红参、麦冬合提，采用水为提取溶剂，申请人进行过深入的研究，发现红参多糖、五味子多糖治疗该症疗效低，增加了生产成本，且大量粘性多糖对成型造成不良影响，而红参皂苷水提收率低，与五味子合提不恰当；鉴于这种情况，急需一种质量更加稳定，工艺合理可行的产品。
发明内容：本发明的目的在于：提供一种质量更加稳定，工艺合理可行的生脉注射制剂及其制备方法。
本发明是这样构成的，它由红参1500-800份、麦冬2500-3200份和五味子1600-800份制成任何医学上允许的制剂，包括口服制剂和注射制剂，如：片剂、分散片剂、胶囊剂、软胶囊剂、微囊、注射剂、冻干粉针、颗粒剂、丸剂、微丸、浓缩丸、滴丸、缓释制剂、控释制剂、速释制剂、靶向制剂、口服液体制剂、糖浆剂、散剂、合剂。所述的红参、麦冬、五味子可以用药材，也可以是用相应重量份药材经提取后得到的它们的提取物。所述的制剂是注射剂，包括直接用于注射给药的小容量注射液、直接供静脉滴注的静脉输液、需稀释后用于静脉滴注的注射用浓溶液和注射用无菌粉末。。
所述的生脉注射制剂的制备方法：将红参药材切片，乙醇回流提取，回流液滤过，滤液用减压方法回收乙醇，所得稠膏加水，搅匀，低温静置，滤过，得滤液A；麦冬药材水提，滤过，滤液浓缩后加入乙醇进行醇沉，滤过，滤液减压回收乙醇，所得稠膏加水，搅匀，冷藏，滤过，得滤液B1，将醇沉的沉淀加水溶解，低温静置，滤过，得滤液B2；将滤液B1和B2合并，得滤液B；五味子药材水提，滤过，滤液浓缩，加入乙醇进行醇沉，滤过，滤液减压回收乙醇，加水，搅匀，低温静置，滤过，得滤液C；将滤液A、B、C混匀，按照常规方法制成不同的制剂。准确的说：将红参药材切片，用5～10倍量60％～90％的乙醇回流1～5次，每次0.5～3小时，合并回流液，滤过，滤液减压回收乙醇至相对密度为1.10～1.15，所得稠膏加水，搅匀，2～8℃静置6～20小时，滤过，滤液用活性炭处理，滤过，得滤液A供配液用；取麦冬药材，加5～10倍量的水提取1～4次，每次20～90min，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.05～1.10，加入95％乙醇进行两次醇沉，第一次使含醇量达80％，第二次使含醇量达85％，滤过，滤液减压回收乙醇至相对密度为1.10～1.15，加水，搅匀，2～8℃静置6～20小时，滤过，得滤液B1，将两次醇沉的沉淀合并，加入注射用水溶解，2～8℃静置6～20小时，滤过，得滤液B2，将滤液B1和B2合并，加入重量体积比为0.1-3％的活性炭处理，滤过，得滤液B供配液用；五味子药材加4～8倍量的水提取1～4次，每次20～90min，滤过，合并滤液，浓缩至相对密度为1.10～1.15，所得稠膏加入95％乙醇进行两次醇沉，第一次使含醇量达80％，第二次使含醇量达85％，滤过，合并滤液，减压回收乙醇至相对密度为1.10～1.15，加水，搅匀，2～8℃静置6～20小时，滤过，滤液用活性炭处理后，滤过，得滤液C供配液用；将滤液A、B、C混匀，按照现有的方法制成不同的制剂。
将红参药材切片，用8倍量85％的乙醇回流4次，每次2小时，合并回流液，滤过，滤液减压回收乙醇至相对密度为1.10～1.15，加水搅匀，4℃静置12小时，滤过，滤液中加入重量体积比为0.4％的活性炭，煮沸，保持微沸30min，稍冷滤过，得滤液A，供配液用；麦冬药材加8倍量的水提取3次，每次40min，滤过，滤液浓缩至1.05～1.10，加入95％乙醇进行两次醇沉，第一次使含醇量达80％，第二次使含醇量达85％，滤过，滤液减压回收乙醇至相对密度1.10～1.15，加水搅匀，4℃静置，滤过，得滤液B1，将两次醇沉的沉淀合并，加入注射用水溶解，4℃静置，滤过，得滤液B2；将滤液B1和B2合并，加入重量体积比为1.0％的活性炭，煮沸，保持微沸30min，稍冷滤过，得滤液B供配液用；五味子药材加6倍量的水提取3次，每次40min，滤过，合并滤液，浓缩至相对密度1.10～1.15，加入95％乙醇进行两次醇沉，第一次使含醇量达80％，第二次使含醇量达85％，滤过，合并滤液，减压回收乙醇至相对密度1.10～1.15，加水搅匀，4℃静置，滤过；滤液加入重量体积比为0.4％的活性炭，煮沸，保持微沸30min，稍冷滤过，得滤液C供配液用；将滤液A、B、C混匀，滤过，加水至每ml含红参药材1g，调PH值5.5～7.5，煮沸，4℃静置过夜，粗滤、精滤，得冻干原液1；将甘露醇加注射用水配制成25mg/ml溶液，得冻干原液2，将冻干原液1与冻干原液2以体积比为1∶2的比例混匀，滤过，分装，冷冻干燥，冻干条件：-40℃，预冻8h后，开始抽真空，并升温至-34℃，保持10h；升温至-25℃，保持8h；升温至-15℃，保持6h；升温至0℃，保持4h；升温至10℃，保持2h；升温至20℃，保持2h；升温至30℃，保持2h，即得注射用冻干粉针剂。
将红参药材切片，用8倍量85％的乙醇回流4次，每次2小时，合并回流液，滤过，滤液减压回收乙醇至相对密度为1.10～1.15，加水搅匀，4℃静置12小时，滤过，滤液中加入重量体积比为0.4％的活性炭，煮沸，保持微沸30min，稍冷滤过，得滤液A，供配液用；麦冬药材加8倍量的水提取3次，每次40min，滤过，滤液浓缩至1.05～1.10，加入95％乙醇进行两次醇沉，第一次使含醇量达80％，第二次使含醇量达85％，滤过，滤液减压回收乙醇至相对密度1.10～1.15，加水搅匀，4℃静置，滤过，得滤液B1，将两次醇沉的沉淀合并，加入注射用水溶解，4℃静置，滤过，得滤液B2，将滤液B1和B2合并，加入重量体积比为1.0％的活性炭，煮沸，保持微沸30min，稍冷滤过，得滤液B供配液用；五味子药材加6倍量的水提取3次，每次40min，滤过，合并滤液，浓缩至相对密度1.10～1.15，加入95％乙醇进行两次醇沉，第一次使含醇量达80％，第二次使含醇量达85％，滤过，合并滤液，减压回收乙醇至相对密度1.10～1.15，加水搅匀，4℃静置，滤过，滤液加入重量体积比为0.4％的活性炭，煮沸，保持微沸30min，稍冷滤过，得滤液C供配液用；将滤液A、B、C混匀，滤过，加水至每ml含红参药材1g，调PH值5.5～7.5，煮沸，4℃静置过夜，粗滤、精滤，加入适量经过煮沸的葡萄糖溶液中，用注射用水稀释即得葡萄糖静脉输液。
将红参药材切片，用8倍量85％的乙醇回流4次，每次2小时，合并回流液，滤过，滤液减压回收乙醇至相对密度为1.10～1.15，加水搅匀，4℃静置12小时，滤过，滤液中加入重量体积比为0.4％的活性炭，煮沸，保持微沸30min，稍冷滤过，得滤液A，供配液用；麦冬药材加8倍量的水提取3次，每次40min，滤过，滤液浓缩至1.05～1.10，加入95％乙醇进行两次醇沉，第一次使含醇量达80％，第二次使含醇量达85％，滤过，滤液减压回收乙醇至相对密度1.10～1.15，加水搅匀，4℃静置，滤过，得滤液B1，将两次醇沉的沉淀合并，加入注射用水溶解，4℃静置，滤过，得滤液B2，将滤液B1和B2合并，加入重量体积比为1.0％的活性炭，煮沸，保持微沸30min，稍冷滤过，得滤液B供配液用；五味子药材加6倍量的水提取3次，每次40min，滤过，合并滤液，浓缩至相对密度1.10～1.15，加入95％乙醇进行两次醇沉，第一次使含醇量达80％，第二次使含醇量达85％，滤过，合并滤液，减压回收乙醇至相对密度1.10～1.15，加水搅匀，4℃静置12小时，滤过，滤液加入重量体积比为0.4％的活性炭，煮沸，保持微沸30min，稍冷滤过，得滤液C供配液用；将滤液A、B、C混匀，滤过，加水至每ml含红参药材1g，调PH值5.5～7.5，煮沸，4℃冷藏过夜，粗滤、精滤，加入适量经过煮沸的氯化钠溶液中，用注射用水稀释即得氯化钠静脉输液。
将红参药材切片，用8倍量85％的乙醇回流4次，每次2小时，合并回流液，滤过，滤液减压回收乙醇至相对密度为1.10～1.15，加水搅匀，4℃静置12小时，滤过，滤液中加入重量体积比为0.4％的活性炭，煮沸，保持微沸30min，稍冷滤过，得滤液A，供配液用；麦冬药材加8倍量的水提取3次，每次40min，滤过，滤液浓缩至1.05～1.10，加入95％乙醇进行两次醇沉，第一次使含醇量达80％，第二次使含醇量达85％，滤过，滤液减压回收乙醇至相对密度1.10～1.15，加水搅匀，4℃静置，滤过，得滤液B1，将两次醇沉的沉淀合并，加入注射用水溶解，4℃静置，滤过，得滤液B2，将滤液B1和B2合并，加入重量体积比为1.0％的活性炭，煮沸，保持微沸30min，稍冷滤过，得滤液B供配液用；五味子药材加6倍量的水提取3次，每次40min，滤过，合并滤液，浓缩至相对密度1.10～1.15，加入95％乙醇进行两次醇沉，第一次使含醇量达80％，第二次使含醇量达85％，滤过，合并滤液，减压回收乙醇至相对密度1.10～1.15，加水搅匀，4℃静置，滤过，滤液加入重量体积比为0.4％的活性炭，煮沸，保持微沸30min，稍冷滤过，得滤液C供配液用；将滤液A、B、C混匀，滤过，加注射用水至每ml含红参药材0.1-1g，调PH值5.5～7.5，煮沸，4℃冷藏过夜，粗滤、精滤，分装到安剖瓶，封口灭菌即得小容量注射液或注射用浓溶液。
本方中，人参大补元气、生津止渴，为君药；麦冬养阴生津、清热止渴，五味子收敛阴津、益气止汗，共为臣药，三者配伍，具有益气养阴、复脉固脱的功效。
与现有技术相比，本发明工艺更加合理可行。本申请人经过大量实验研究发现，现有技术中有制备五味子挥发油的工序，但是它不仅含量低、药理作用不明显、还具有刺激性、且没有相关控制含量的方法，工艺不合理，浪费人力物力，增加成本，所得产品疗效并未提高；所以在本发明中去掉了现有技术中对于五味子挥发油提取的工艺过程；另外，经过考察，麦冬药材中的多糖成分对本发明产品的最终药效有很大的贡献，而红参、五味子药材中的同类成分无明显的效果，且不利于最终产品的成型性和稳定性，因此，将本发明产品针对多糖的提取分离工艺确定为：将麦冬、红参、五味子分别提取，只收集麦冬多糖；经实验证明，产品疗效好，工艺合理可行，节省了制备资金，更加科学合理；本发明还提供了多种制剂的详细制作工艺，可以直接用于指导实际生产。
为了证实本发明提供的制剂的有效性，本申请人进行了一系列实验：
实验例1 药效学实验
(1)挥发油提取
实验1组：生脉注射液(含挥发油)
实验2组：本发明工艺制备的注射液(红参、麦冬、五味子单独提取，制备的注射液，五味子提取挥发油)
实验3组：本发明工艺制备的注射液(红参、麦冬、五味子单独提取，制备的注射液，五味子不提取挥发油)
(1)试验物品和试剂 本发明粉针剂试验前加少许蒸馏水后稍加热(40℃左右)待其溶化后再用1％羧甲基纤维素钠稀释成混悬液备用；大肠杆菌内毒素标准品；动物：昆明种小白鼠，体重22～24g，♂♀各半，试验前饲养观察一周。
①对小白鼠常压耐缺氧存活时间的影响 小鼠60只随机分4组。对照组腹腔注射等容量生理盐水，给药组按临床用量1/20剂量腹腔注射，15分钟后将动物放于125ml广口磨口瓶内(瓶内置25g钠石灰，并以滤纸覆盖)，每瓶一只，立即以凡士林封闭，计时，记录自小白鼠投入后至死亡的时间，结果见表。
对小白鼠常压耐缺氧存活时间的影响(x±s)
组别 动物数(只) 剂量(g/kg) 缺氧存活时间(min)
空白对照 20 - 10.3±1.7
实验1组 20 4.0 16.4±2.9
实验2组 20 4.0 16.5±1.3
实验3组 20 4.0 16.8±2.1
②对小白鼠游泳疲劳时间的影响 小鼠60只随机分4组。实验前同法预先给药3天，实验当日再给药一次后30分钟，于小白鼠尾根部负2g的重物，将小白鼠放入80×60×40cm水池内，水深25cm，水温20±1℃，每次各组放一只，观察小白鼠头部沉入水中10秒钟不能浮出水面者的游泳时间，结果见表。
对小白鼠游泳时间的影响(x±s)
组别 剂量(g/kg) 动物数(只) 小白鼠游泳时间(min)
空白对照 - 20 6.15±3.14
实验1组 4.0 20 8.13±3.50
实验2组 4.0 20 8.35±1.30
实验3组 4.0 20 8.45±2.32
③对小鼠耐寒冷的影响 小鼠60，按体重随机分为4组；给药组分别用三种生脉液临床用量的1/20量腹腔注射给药，对照组腹腔注射等容器生理盐水。30分钟后将各组小鼠混装于铁笼中，置于11～12℃的室外寒冷环境中，直至对照组小鼠死亡半数时，记录各组的死亡数。
组别 剂量(g/kg) 动物数(只) 死亡数
对照组 等容量N.S. 20 13
实验1组 4.0 20 10
实验2组 4.0 20 9
实验3组 4.0 20 6
结果表明，本发明产品疗效好，工艺合理可行。
(2)急性毒性实验
小鼠安全性试验：体重20～21g的小鼠，随机分为6组，每组6只分别用三种生脉液临床给药剂量(g/kg)的50倍和100倍剂量腹腔注射给药，观察三日各组均未见任何毒副反应，均无小鼠发生死亡。
结果表明，五味子挥发油药理作用不明显。
(2)多糖的提取
实验1组：注射液1(提取红参多糖)
实验2组：注射液2(提取五味子多糖)
实验3组：注射液3(提取麦冬、红参、五味子多糖)
实验4组：本发明工艺制备的注射液(提取麦冬多糖)
(1)试验物品和试剂 本发明粉针剂试验前加少许蒸馏水后稍加热(40℃左右)待其溶化后再用1％羧甲基纤维素钠稀释成混悬液备用；大肠杆菌内毒素标准品；动物：昆明种小白鼠，体重22～24g，♂♀各半，试验前饲养观察一周。
①对小白鼠常压耐缺氧存活时间的影响 小鼠60只随机分4组。对照组腹腔注射等容量生理盐水，给药组按临床用量1/20剂量腹腔注射，15分钟后将动物放于125ml广口磨口瓶内(瓶内置25g钠石灰，并以滤纸覆盖)，每瓶一只，立即以凡士林封闭，计时，记录自小白鼠投入后至死亡的时间，结果见表。
对小白鼠常压耐缺氧存活时间的影响(x±s)
组别 动物数(只) 剂量(g/kg) 缺氧存活时间(min)
空白对照 20 - 10.3±1.7
实验1组 20 4.0 11.1±2.0
实验2组 20 4.0 12.5±1.3
实验3组 20 4.0 16.8±1.1
实验4组 20 4.0 16.7±2.0
②对小白鼠游泳疲劳时间的影响 小鼠60只随机分4组。实验前同法预先给药3天，实验当日再给药一次后30分钟，于小白鼠尾根部负2g的重物，将小白鼠放入80×60×40cm水池内，水深25cm，水温20±1℃，每次各组放一只，观察小白鼠头部沉入水中10秒钟不能浮出水面者的游泳时间，结果见表。
对小白鼠游泳时间的影响(x±s)
组别 剂量(g/kg) 动物数(只) 小白鼠游泳时间(min)
空白对照 - 20 6.15±3.14
实验1组 4.0 20 6.46±1.78
实验2组 4.0 20 7.05±1.29
实验3组 4.0 20 8.50±1.24
实验4组 4.0 20 8.48±2.13
③对小鼠耐寒冷的影响 小鼠60，按体重随机分为4组；给药组分别用三种生脉液临床用量的1/20量腹腔注射给药，对照组腹腔注射等容器生理盐水。30分钟后将各组小鼠混装于铁笼中，置于11～12℃的室外寒冷环境中，直至对照组小鼠死亡半数时，记录各组的死亡数。
组别 剂量(g/kg) 动物数(只) 死亡数
对照组 等容量N.S. 20 13
实验1组 4.0 20 12
实验2组 4.0 20 12
实验3组 4.0 20 6
实验4组 4.0 20 6
结果表明，红参、五味子多糖药理作用不明显。附：样品制备方法：
(1)红参多糖制备：将3120g红参切片，用8倍量85％的乙醇回流4次，每次2小时，药渣加8倍量的水提取3次，每次40min，滤过，滤液浓缩至1.05～1.10，加入95％乙醇进行两次醇沉，第一次使含醇量达80％，第二次使含醇量达85％，滤过，将两次醇沉的沉淀合并，加入350ml注射用水溶解，4℃冷藏，滤过即得红参多糖提取液。
(2)五味子多糖制备：五味子3120g加6倍量的水提取3次，每次40min，滤过，合并滤液，浓缩至相对密度1.10～1.15，加入95％乙醇进行两次醇沉，第一次使含醇量达80％，第二次使含醇量达85％，滤过，将两次醇沉的沉淀合并，加入350ml注射用水溶解，4℃冷藏，滤过即得五味子多糖提取液。
(3)麦冬多糖制备：麦冬3120g加8倍量的水提取3次，每次40min，滤过，滤液浓缩至1.05～1.10，加入95％乙醇进行两次醇沉，第一次使含醇量达80％，第二次使含醇量达85％，滤过将两次醇沉的沉淀合并，加入350ml注射用水溶解，4℃冷藏，滤过即得麦冬多糖提取液。
(4)混合多糖的制备：将上述红参多糖、麦冬多糖和五味子多糖按1∶3.12∶1.56的比例混合即得混合多糖。
实验例2 提取工艺研究
(1)红参工艺条件考察
(1)提取条件考察
红参是由人参蒸制而来，其主要化学成分与人参相同，含多种人参皂苷和多糖、挥发油、微量元素等多种成分，其中人参皂苷是有效成分。
①提取溶剂考察
实验方法与数据：称取红参100g，5份，分别加入6倍量水、45％、65％、85％、95％的乙醇回流提取，每次1小时，提取4次，过滤，回收乙醇，减压干燥，测定人参总皂苷含量。
人参总皂苷的含量测定：照比色法(附录VB)测定，结果见下表。
乙醇浓度对提取效果的影响
| 实验号 | 乙醇浓度 | 药材重量(g) | 膏重(g) | 总皂苷含量(％) | 提取率(％) |
| 12345 | 0％45％65％85％95％ | 100.04100.02100.05100.03100.02 | 27.4624.2320.0517.3916.85 | 8.0511.3714.0216.6417.26 | 63.0982.9884.6387.1387.58 |
注：药材中总皂苷含量为3.32％
由上表可以看出，总皂苷的提取率差别不大，以85％、95％乙醇提取物中总皂苷含量较高，但从节约成本的角度出发，选择85％的乙醇提取。
②提取条件的优化
在乙醇浓度确定的情况下，影响提取效果的主要因素有：乙醇的用量、提取时间和提取次数，因此必须对这些主要影响因素进行考察。以人参总皂苷提取率作为考察指标，采用L9(34)正交试验优选醇提条件。
实验方法及数据：称取红参100g，9份，用85％乙醇作溶媒，分别按正交表L9(34)进行试验。结果见下表。
红参醇提因素水平表
红参醇提正交试验表
注：药材中总皂苷含量3.32％
人参总皂苷提取率方差分析表
| 方差来源 | 离差平方和 | 自由度 | 方差 | F值 | 显著性P |
| ABCD | 39.55236.893.592.57 | 2222 | 19.78118.451.801.29 | 15.3391.821.40 | * |
F0.05(2，2)＝19.00 F0.01(2，2)＝99.00
由表可知，各因素对指标影响大小的次序为：B＞A＞C，即提取次数对提取效果影响最大，其次是提取时间，乙醇的用量影响较小，在A3B3C2条件下总皂苷的提取率最高是正交实验中的较佳条件。从表12-4可知，提取次数对实验结果有显著性影响，也就是提取次数是关键因素，因此选B3；提取时间对实验结果有一定影响但不是非常显著，为保证提取完全同时又节约工时选A2；溶剂用量对提取结果无影响，为了节约成本选C1。即经过筛选后的提取工艺确定为A2B3C1。
(2)五味子提取工艺验证
在生脉注射液中(标准号：WS3-B-2865-98)，五味子采用提取蒸馏液后再水煮的方法，我们采用其加水煎煮的条件直接提取五味子，并将加水量确定为6倍体积，将由此制备的药液与生脉注射液进行药效比较，二者在功能主治上基本相同，因此将五味子的提取工艺条件确定为：加6倍体积水煎煮3次，每次40分钟，合并滤液，浓缩至相对密度1.10～1.15(60℃)，加入95％乙醇进行两次醇沉，第一次使含醇量达80％，第二次使含醇量达85％，滤过，合并滤液，减压回收乙醇至相对密度1.10～1.15(60℃)，加水至200ml，搅匀，冷藏(4℃)，滤过。滤液按体积加入0.4％的活性炭，煮沸，保持微沸30min，稍冷滤过，滤液供配液用。
(3)麦冬工艺条件考察
(1)麦冬吸水率考察
麦冬含有多糖、皂苷、黄酮、氨基酸等成分，均能溶于水，所以麦冬采用水为溶媒进行提取。
称取麦冬50g，加6倍量水浸泡至透心，滤过，药渣称重。计算吸水率为230％。
(2)提取条件的优化
影响提取效果的主要因素有：水的用量、提取时间和提取次数，因此必须对这些主要影响因素进行考察。以麦冬多糖提取率作为考察指标，采用L9(34)正交试验优选提取条件。
实验方法及数据：称取麦冬300g，共9份，用水作溶媒，分别按正交表L9(34)进行试验。结果见下表。
麦冬水提试验因素水平表
麦冬水提正交实验表
注：麦冬药材多糖含量7.03％
方差分析表
| 方差来源 | 离差平方和 | 自由度 | 方差 | F值 | 显著性P |
| ABCD | 53.2724.051274.9113.71 | 2222 | 26.6412.03637.466.86 | 3.881.7592.92 | * |
F0.05(2，2)＝19.00 F0.01(2，2)＝99.00
由表可知，A3＞A2＞A1，B3＞B2＞B1，C3＞C2＞C1。C因素(提取次数)对提取物中多糖的转移率影响最大，A因素(加水量)和B因素(提取时间)无显著性影响。直观分析表明，在A3B1C3的条件下，多糖的转移率最高，属较佳条件；方差分析结果表明：提取次数(C因素)对多糖的提取率有较大影响应取B3，加水量(A因素)对多糖的提取率无显著性影响，为了节省工时，故选A1，提取时间(B因素)对多糖的提取率无显著性影响，故选B1。因此确定提取条件组合为A1B1C3，即8倍量水，提取3次，每次40min。
(3)麦冬水提工艺的验证
为了考察经过筛选后的提取条件的稳定性和合理性，我们对筛选后的条件与正交实验中的较佳条件进行验证实验。
实验方法及数据：称取麦冬药材300g，共6份，按照筛选后的条件和正交实验中的较佳条件分别提取，结果见下表。
麦冬水提验证实验
| 提取条件 | 药材量(g) | 膏重(g) | 多糖含量(％) | 提取率(％) |
| A3B1C3平均值 | 300.04300.02300.03300.03300.01 | 65.4065.4463.3164.7263.13 | 30.1129.6330.9230.2230.33 | 93.3691.9492.8492.7190.80 |
| A1B1C3平均值 | 300.06300.05300.04 | 61.4561.3261.97 | 31.2532.5431.37 | 91.0494.5992.14 |
注：麦冬药材多糖含量7.03％
从上表可知，分别以A3B1C3和A1B1C3为提取方案，其多糖的提取率相差1.58％，但是优化后的提取条件所得样品多糖含量较高，所以，选择方案A1B1C3是稳定可行的，即麦冬提取工艺条件为：8倍量水，提取3次，每次40min。
(4)除杂工艺考察
麦冬水提液中含有大量氨基酸等水溶性杂质，因此，采用浓缩后醇沉的方法去除。并对醇沉时乙醇浓度进行考察，以沉淀物的多少作为考察指标。同时在沉淀中存在大量多糖，为保证药物的疗效采用加水复溶的方法将多糖从沉淀中提取出来，以多糖提取率为考核指标筛选加水量。试验结果见下表。
实验方法与数据：①醇沉浓度考察 称取麦冬药材936g，按上述确定的工艺进行提取、浓缩处理后，按照生脉注射液中麦冬水提液醇沉条件进行，加入95％乙醇使第一次含醇量达80％，第二次含醇量达85％，冷藏(4℃)过夜，过滤，收集沉淀，烘干，称重，测定多糖含量。结果见下表。
麦冬醇沉浓度考察表
| 上清膏重(g) | 上清多糖含量(％) | 沉淀量(g) | 沉淀多糖含量(％) |
| 26.19 | 38.18 | 144.18 | 27.98 |
由上表可知，两次醇沉的方法使大量多糖也沉淀，为保证药物的疗效，我们对沉淀进行处理将多糖部分从沉淀中分离出来。
②多糖复溶加水量考察
将上述烘干的沉淀加入不同剂量水使其溶解，以多糖转移率和含量为评价指标考察加水量，结果见下表
多糖复溶加水量考察
| 实验号 | 加水量(ml) | 膏重(g) | 多糖含量(％) | 转移率(％) |
| 123 | 203550 | 14.7716.7221.64 | 66.3365.3550.73 | 72.8681.2681.64 |
从上面的结果可以看出，每312g麦冬醇沉物中当加水量控制在35ml左右可以将多糖复溶出来，同时又可避免有过多杂质。所以，选择多糖复溶加水量为35ml。
(5)活性炭用量的确定
为了尽可能除去药液中的热原，根据生产实际情况，需加针用活性炭。为了考察活性炭除热原时对指标成分含量的影响，选择在不同活性炭加量情况下，将水沉液煮沸，保持微沸30分钟，稍冷后过滤，滤液测定其指标成分的含量，以此来确定活性炭的用量。选择多糖含量及外观为评价指标。
实验方法及数据：称取麦冬药材936g，加8倍量的水提取3次，每次40min，滤过，滤液浓缩至1.05～1.10(60℃)，加入95％乙醇进行两次醇沉，第一次使含醇量达80％，第二次使含醇量达85％，滤过，滤液减压回收乙醇至相对密度1.10～1.15(60℃)，加水至200ml，搅匀，冷藏(4℃)，滤过。将两次醇沉的沉淀合并，加入105ml注射用水溶解，冷藏(4℃)，滤过。将两次所得滤液合并，平均分成3份，按体积加入不同量活性炭，煮沸30min，稍冷滤过，滤液测定其多糖含量。具体方法参见本品质量标准(草案)含量测定项。考察结果见下表。
活性炭用量考察表
| 活性炭用量(％) | 多糖含量(％) | 外观 |
| 0.61.01.4 | 52.3554.9954.13 | 红黄黄 |
从多糖含量来说，三者没有太多的差别，但从药液的外观来看1％和1.4％略好一点，因此我们考虑使用1％的活性炭脱色。
实验例3 成型工艺
(1)配液pH值的选择
为适应人体生理需要，在配液时需要调PH值。为考察配液时调pH值的范围，选择人参总皂苷含量作为评价指标，采用比色法。
试验方法及结果：按处方量投料并按上述条件处理后，将红参水液、麦冬水液、五味子水液混合均匀，滤过，加水至1000ml，调pH值，当达到下表所示的不同PH值时取样，并煮沸后静置过夜，观察在不同pH值条件下外观性状的变化。实验结果见下表。
配液调pH值的考察
| 序号 | 1 | 2 3 4 | 5 6 7 8 | 9 10 11 |
| 配液pH煮沸pH | 4.03.8 | 4.5 5.0 5.54.3 4.6 5.0 | 6.0 6.5 7.0 7.55.4 6.0 6.2 6.6 | 8.0 8.5 9.07.0 7.4 8.3 |
| 外观 | 出现沉淀 | 少许沉淀 | 无明显变化 | 颜色加深 |
结果表明，配液时pH值调得越高煮沸后的pH下降越快，当pH低于4.6时出现浑浊，高于7.0时成品颜色变深，其最适pH值为5.0～6.6。与其对应，配液时pH值应在5.5～7.5。测定pH值调节前后皂苷的变化情况见下表。
pH值调节前后指标成分的变化结果表
| 序号 | 配液pH | 配液时皂苷含量(％) | 煮沸后pH | 煮沸后皂苷含量(％) |
| 12345 | 5.56.06.57.07.5 | 3.893.913.803.833.82 | 5.05.46.06.26.6 | 3.853.883.793.823.78 |
由上表可知，药液在调整pH值前后，指标成分人参总皂苷含量没有变化。说明药液的pH值宜调在5.5～7.5之间。
(2)水沉工艺的考察
按上述工艺得到的各药液混合、调pH值后，冷藏(0-5℃)12小时，发现药液底层有沉淀生成，将药液过滤，继续冷藏12小时，发现几乎无沉淀，由于配液前的药液不宜长时间放置，为适应生产实际，水沉时冷藏过夜即可。
(3)冻干工艺的考察
①支架剂种类的筛选
支架剂加入与否及其种类影响冻干粉针的成型，故首先对此进行了筛选。取含生药2.84g/ml的药液，分别与支架剂甘露醇、葡萄糖和乳糖进行混合，0.22μm滤膜过滤后冷冻干燥，每支西林瓶装溶液2ml。冻干机：Edwards SNL-3200冷冻干燥机(美国热电Thermo)。冻干条件：-40℃，预冻8h后，开始抽真空，并升温至-34℃，保持10h；升温至-25℃，保持8h；升温至-15℃，保持6h；升温至0℃，保持4h；升温至10℃，保持2h；升温至20℃，保持2h；升温至30℃，保持2h。结果如下表：
支架剂种类筛选
| 支架剂种类 | 支架剂溶液浓度 | 药液∶支架剂(v∶v) | 成品外观性状 |
| 甘露醇 | 100mg/ml | 1∶21∶12∶1 | 成型成型成型 |
| 葡萄糖 | 100mg/ml | 1∶21∶12∶1 | 萎缩不成型萎缩不成型萎缩不成型 |
| 乳糖 | 100mg/ml | 1∶21∶12∶1 | 萎缩不成型萎缩不成型萎缩不成型 |
| 空白药液 | 1ml2ml3ml | 色泽不均匀，萎缩不成型 |
由上表可得，冻干药液需加入支架剂；其中甘露醇的成型效果较好，故支架剂最终选用甘露醇。
②药液浓度的考察
取不同浓度的药液，与100mg/ml甘露醇溶液分别以体积比1∶2、1∶1和2∶1进行混合，过滤后冷冻干燥，每支西林瓶装溶液2ml。根据临床需要，同时为了减少临床使用的支数，因此，从浓度为含生药2.84g/ml开始考察。冻干条件：-40℃，预冻8h后，开始抽真空，并升温至-34℃，保持10h；升温至-25℃，保持8h；升温至-15℃，保持6h；升温至0℃，保持4h；升温至10℃，保持2h；升温至20℃，保持2h；升温至30℃，保持2h。结果如下表：
药液浓度筛选
| 编号 | 药液浓度(含生药量g/ml) | 甘露醇∶药液(v∶v) | 色泽 | 外形 |
| 1234 | 2.842.842.845.68 | 2∶11∶11∶22∶1 | 淡黄淡黄黄黄 | 好较好较好较好 |
| 56789 | 5.685.6811.3611.3611.36 | 1∶11∶22∶11∶11∶2 | 黄黄黄黄深黄 | 较好有萎缩色泽不均，萎缩不成型不成型 |
备注：外形好代表色泽均匀，无分层，无塌陷，不萎缩；较好代表样品表面有小颗粒，色泽有轻微差异，无分层，无塌陷，无萎缩。
由上表可见，药液浓度越高，成型性越差；当药液浓度在含生药量5.68g/ml以下时，样品成型性较好，色泽与外形均较理想。但药液浓度降低，临床使用数量加大。综合考虑成品的成型性及临床用药量，选择药液浓度为每毫升含生药量5.68g。
③支架剂用量筛选
将不同浓度的甘露醇溶液(25mg/ml、50mg/ml、100mg/ml、150mg/ml)与含生药5.680g/ml的药液以不同比例进行混合，过滤，每支西林瓶装溶液2ml，冷冻干燥。冻干条件：-40℃，预冻8h后，开始抽真空，并升温至-34℃，保持10h；升温至-25℃，保持8h；升温至-15℃，保持6h；升温至0℃，保持4h；升温至10℃，保持2h；升温至20℃，保持2h；升温至30℃，保持2h。结果如下表：
甘露醇用量筛选
| 编号 | 甘露醇浓度(mg/ml) | 甘露醇∶药液(v∶v) | 色泽 | 外形 | 复溶性 | 澄明度 |
| 123 | 25 | 2∶11∶11∶2 | 淡黄黄黄 | 好不均匀，塌陷萎缩 | 好好好 | 符合规定符合规定符合规定 |
| 4 | 2∶1 | 淡黄 | 好 | 好 | 符合规定 |
| 56 | 50 | 1∶11∶2 | 淡黄黄 | 不均匀塌陷 | 好好 | 符合规定符合规定 |
| 789 | 100 | 2∶11∶11∶2 | 淡黄淡黄黄 | 好较好不均匀 | 好好好 | 符合规定符合规定符合规定 |
| 101112 | 150 | 2∶11∶11∶2 | 浅黄淡黄黄 | 好不均匀不均匀 | 好好好 | 符合规定符合规定符合规定 |
注：外形好代表色泽均匀，无分层，无塌陷，不萎缩；较好代表样品表面有小颗粒，色泽有轻微差异，无分层，无塌陷，无萎缩。
由上表可知，甘露醇的用量越多，产品的成型性越好；但由于甘露醇自身溶解速率低，故甘露醇含量越高，成品的溶解速率越低。经过综合考虑，最终选择浓度为25mg/ml的甘露醇溶液∶药液＝2∶1(v∶v)的配比进行冻干。
④低共熔点的测定
为给冷冻干燥时的温度控制提供参考，我们对冻干溶液的低共熔点进行了测定。将冻干溶液中插入电导仪探头及温度计，放入-25℃，待完全冻结后放入室温，以电阻对温度作图，如附图1：
由图可见，冻干溶液的最低共熔点为-13℃。
⑤冷冻干燥条件筛选
根据冻干处方及用药量，确定每支西林瓶中溶液装量为3ml。取25mg/ml甘露醇溶液与含生药5.680g/ml药液以体积比2∶1配制，过滤，按支架剂筛选时的冻干条件进行冷冻干燥，条件及结果如下表：
冷冻干燥条件
| 温度(℃) | -40 | -34 | -25 | -15 | 0 | 10 | 20 | 30 |
| 抽真空 | + | + | + | + | + | + | + | |
| 时间(h) | 8 | 10 | 8 | 6 | 4 | 2 | 2 | 2 |
| 结果 | 含水量＞5％，部分水分未除去，出现部分色泽较深 | |||||||
由于每支西林瓶中溶液的装量为3ml，大于其它条件筛选时的溶液装量2ml，故原用冻干条件不能彻底干燥产品中的水分，需对冻干条件进行筛选。具体条件筛选见下表：
冷冻干燥条件筛选
| 时间(h)温度(℃) | 条件I | 条件II | 条件III | 冷阱 |
| -45(预冻) | 6 | - | 8 | |
| -40(预冻) | - | 8 | - | 保持-65℃ |
| -40(抽真空) | 8 | 12 | 10 | |
| -30(抽真空) | 8 | 8 | 8 | |
| -20(抽真空) | 6 | 4 | 6 | |
| -15(抽真空) | - | - | - | |
| -10(抽真空) | 4 | 4 | 5 | |
| 0(抽真空) | 3 | 3 | 4 | |
| 10(抽真空) | 2 | 3 | - | |
| 15(抽真空) | - | 2 | 3 | |
| 20(抽真空) | 2 | - | - | |
| 25(抽真空) | - | 2 | 2 | |
| 30(抽真空) | 2 | - | 2 |
实验结果显示：条件IV和条件V制得的成品外观性状和水分含量均符合标准。考虑到生产的实际情况，最终选定总体用时较短的条件V，即冷冻干燥条件为：预冻温度-45℃，预冻时间8h；-40℃抽真空，保持10h；再升温至-30℃，保持8h；升温至-20℃，保持6h；升温至-10℃，保持5h；升温至0℃，保持4h；升温至15℃，保持3h；升温至25℃，保持2h，升温至30℃，保持2h得成品。
(6)配伍稳定性试验
取注射用生脉，分别加等体积的注射用水、0.9％NaCl注射液、5％葡萄糖注射液溶解，观察复溶均良好，无沉淀及变色现象，然后分别于37.5℃、RH75％条件下加速试验1周，分别观察溶液性状，结果溶液澄明，无沉淀及变色现象，同时样品中的活性成分含量无明显变化，表明其与0.9％NaCl注射液和5％葡萄糖注射液配伍稳定，无物理和化学配伍反应。
附图说明：附图1是本发明低共熔点测定的示意图，其中横坐标是温度、纵坐标是电阻。
具体的实施方式：
本发明的实施例1：红参1000g、麦冬3120g、五味子1560g；将红参药材切片，用8倍量85％的乙醇回流4次，每次2小时，合并回流液，滤过，滤液减压回收乙醇至相对密度为1.10～1.15，加水搅匀，4℃静置，滤过，滤液中加入重量体积比为0.4％的活性炭，煮沸，保持微沸30min，稍冷滤过，得滤液A，供配液用；麦冬药材加8倍量的水提取3次，每次40min，滤过，滤液浓缩至1.05～1.10，加入95％乙醇进行两次醇沉，第一次使含醇量达80％，第二次使含醇量达85％，滤过，滤液减压回收乙醇至相对密度1.10～1.15，加水搅匀，4℃静置，滤过，得滤液B1，将两次醇沉的沉淀合并，加入注射用水溶解，4℃静置12小时，滤过，得滤液B2。将滤液B1和B2合并，加入重量体积比为1.0％的活性炭，煮沸，保持微沸30min，稍冷滤过，得滤液B供配液用；五味子药材加6倍量的水提取3次，每次40min，滤过，合并滤液，浓缩至相对密度1.10～1.15，加入95％乙醇进行两次醇沉，第一次使含醇量达80％，第二次使含醇量达85％，滤过，合并滤液，减压回收乙醇至相对密度1.10～1.15，加水搅匀，4℃静置12小时，滤过。滤液加入重量体积比为0.4％的活性炭，煮沸，保持微沸30min，稍冷滤过，得滤液C供配液用。将滤液A、B、C混匀，滤过，加水至每ml含红参药材1g，调PH值5.5～7.5，煮沸，4℃静置过夜，粗滤、精滤，得冻干原液1；将甘露醇加注射用水配制成25mg/ml溶液，得冻干原液2，将上述冻干原液1与冻干原液2以体积比为1∶2的比例混匀，滤过，分装，冷冻干燥，冻干条件：-40℃，预冻8h后，开始抽真空，并升温至-34℃，保持10h；升温至-25℃，保持8h；升温至-15℃，保持6h；升温至0℃，保持4h；升温至10℃，保持2h；升温至20℃，保持2h；升温至30℃，保持2h，即得注射用冻干粉针剂。
本发明的实施例2：红参1500g、麦冬3200g、五味子1600g；将红参药材切片，用8倍量85％的乙醇回流4次，每次2小时，合并回流液，滤过，滤液减压回收乙醇至相对密度为1.10～1.15，加水搅匀，4℃静置12小时，滤过，滤液中加入重量体积比为0.4％的活性炭，煮沸，保持微沸30min，稍冷滤过，得滤液A，供配液用；麦冬药材加8倍量的水提取3次，每次40min，滤过，滤液浓缩至1.05～1.10，加入95％乙醇进行两次醇沉，第一次使含醇量达80％，第二次使含醇量达85％，滤过，滤液减压回收乙醇至相对密度1.10～1.15，加水搅匀，4℃静置12小时，滤过，得滤液B1，将两次醇沉的沉淀合并，加入注射用水溶解，4℃静置？小时，滤过，得滤液B2。将滤液B1和B2合并，加入重量体积比为1.0％的活性炭，煮沸，保持微沸30min，稍冷滤过，得滤液B供配液用；五味子药材加6倍量的水提取3次，每次40min，滤过，合并滤液，浓缩至相对密度1.10～1.15，加入95％乙醇进行两次醇沉，第一次使含醇量达80％，第二次使含醇量达85％，滤过，合并滤液，减压回收乙醇至相对密度1.10～1.15，加水搅匀，4℃静置，滤过。滤液加入重量体积比为0.4％的活性炭，煮沸，保持微沸30min，稍冷滤过，得滤液C供配液用。将滤液A、B、C混匀，滤过，加水至每ml含红参药材1g，调PH值5.5～7.5，煮沸，4℃静置过夜，粗滤、精滤，加入适量经过煮沸的葡萄糖溶液中，用注射用水稀释即得葡萄糖静脉输液。
本发明的实施例3：红参800份、麦冬2500份、五味子800份；将红参药材切片，用8倍量85％的乙醇回流4次，每次2小时，合并回流液，滤过，滤液减压回收乙醇至相对密度为1.10～1.15，加水搅匀，4℃静置12小时，滤过，滤液中加入重量体积比为0.4％的活性炭，煮沸，保持微沸30min，稍冷滤过，得滤液A，供配液用；麦冬药材加8倍量的水提取3次，每次40min，滤过，滤液浓缩至1.05～1.10，加入95％乙醇进行两次醇沉，第一次使含醇量达80％，第二次使含醇量达85％，滤过，滤液减压回收乙醇至相对密度1.10～1.15，加水搅匀，4℃静置12小时，滤过，得滤液B1，将两次醇沉的沉淀合并，加入注射用水溶解，4℃静置？小时，滤过，得滤液B2。将滤液B1和B2合并，加入重量体积比为1.0％的活性炭，煮沸，保持微沸30min，稍冷滤过，得滤液B供配液用；五味子药材加6倍量的水提取3次，每次40min，滤过，合并滤液，浓缩至相对密度1.10～1.15，加入95％乙醇进行两次醇沉，第一次使含醇量达80％，第二次使含醇量达85％，滤过，合并滤液，减压回收乙醇至相对密度1.10～1.15，加水搅匀，4℃静置，滤过。滤液加入重量体积比为0.4％的活性炭，煮沸，保持微沸30min，稍冷滤过，得滤液C供配液用。将滤液A、B、C混匀，滤过，加水至每ml含红参药材1g，调PH值5.5～7.5，煮沸，4℃冷藏过夜，粗滤、精滤，加入适量经过煮沸的氯化钠溶液中，用注射用水稀释即得氯化钠静脉输液。
本发明的实施例4：红参1000g、麦冬3120g、五味子1560g；将红参药材切片，用8倍量85％的乙醇回流4次，每次2小时，合并回流液，滤过，滤液减压回收乙醇至相对密度为1.10～1.15，加水搅匀，4℃静置12小时，滤过，滤液中加入重量体积比为0.4％的活性炭，煮沸，保持微沸30min，稍冷滤过，得滤液A，供配液用；麦冬药材加8倍量的水提取3次，每次40min，滤过，滤液浓缩至1.05～1.10，加入95％乙醇进行两次醇沉，第一次使含醇量达80％，第二次使含醇量达85％，滤过，滤液减压回收乙醇至相对密度1.10～1.15，加水搅匀，4℃静置，滤过，得滤液B1，将两次醇沉的沉淀合并，加入注射用水溶解，4℃静置12小时，滤过，得滤液B2。将滤液B1和B2合并，加入重量体积比为1.0％的活性炭，煮沸，保持微沸30min，稍冷滤过，得滤液B供配液用；五味子药材加6倍量的水提取3次，每次40min，滤过，合并滤液，浓缩至相对密度1.10～1.15，加入95％乙醇进行两次醇沉，第一次使含醇量达80％，第二次使含醇量达85％，滤过，合并滤液，减压回收乙醇至相对密度1.10～1.15，加水搅匀，4℃静置，滤过。滤液加入重量体积比为0.4％的活性炭，煮沸，保持微沸30min，稍冷滤过，得滤液C供配液用。将滤液A、B、C混匀，滤过，加注射用水至每ml含红参药材1g，调PH值5.5～7.5，煮沸，4℃冷藏过夜，粗滤、精滤，，分装到安剖瓶，封口灭菌即得注射用浓溶液。
本发明的实施例5：红参1000g、麦冬3120g、五味子1560g；将红参药材切片，用8倍量85％的乙醇回流4次，每次2小时，合并回流液，滤过，滤液减压回收乙醇至相对密度为1.10～1.15，加水搅匀，4℃静置12小时，滤过，滤液中加入重量体积比为0.4％的活性炭，煮沸，保持微沸30min，稍冷滤过，得滤液A，供配液用；麦冬药材加8倍量的水提取3次，每次40min，滤过，滤液浓缩至1.05～1.10，加入95％乙醇进行两次醇沉，第一次使含醇量达80％，第二次使含醇量达85％，滤过，滤液减压回收乙醇至相对密度1.10～1.15，加水搅匀，4℃静置，滤过，得滤液B1，将两次醇沉的沉淀合并，加入注射用水溶解，4℃静置12小时，滤过，得滤液B2。将滤液B1和B2合并，加入重量体积比为1.0％的活性炭，煮沸，保持微沸30min，稍冷滤过，得滤液B供配液用；五味子药材加6倍量的水提取3次，每次40min，滤过，合并滤液，浓缩至相对密度1.10～1.15，加入95％乙醇进行两次醇沉，第一次使含醇量达80％，第二次使含醇量达85％，滤过，合并滤液，减压回收乙醇至相对密度1.10～1.15，加水搅匀，4℃静置，滤过。滤液加入重量体积比为0.4％的活性炭，煮沸，保持微沸30min，稍冷滤过，得滤液C供配液用。将滤液A、B、C混匀，滤过，加注射用水至每ml含红参药材0.1g，调PH值5.5～7.5，煮沸，4℃冷藏过夜，粗滤、精滤，分装到安剖瓶，封口灭菌即得小容量注射液。
本发明的实施例6：红参1000g、麦冬3120g、五味子1560g；将红参药材切片，乙醇回流提取，回流液滤过，滤液用减压方法回收乙醇，所得稠膏加水，搅匀，低温静置，滤过，得滤液A；麦冬药材水提，滤过，滤液浓缩后加入乙醇进行醇沉，滤过，滤液减压回收乙醇，所得稠膏加水，搅匀，冷藏，滤过，得滤液B1，将醇沉的沉淀加水溶解，低温静置，滤过，得滤液B2；将滤液B1和B2合并，得滤液B；五味子药材水提，滤过，滤液浓缩，加入乙醇进行醇沉，滤过，滤液减压回收乙醇，加水，搅匀，低温静置，滤过，得滤液C。将滤液A、B、C混匀，制成不同的制剂。
本发明的实施例7：红参1000g、麦冬3120g、五味子1560g；将红参药材切片，用5倍量60％的乙醇回流0.5小时，合并回流液，滤过，滤液减压回收乙醇至相对密度为1.10～1.15，所得稠膏加水，搅匀，2℃静置6小时，滤过，滤液用活性炭处理，滤过，得滤液A供配液用；取麦冬药材，加5倍量的水提取20min，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.05～1.10，加入95％乙醇进行两次醇沉，第一次使含醇量达80％，第二次使含醇量达85％，滤过，滤液减压回收乙醇至相对密度为1.10～1.15，加水，搅匀，2℃静置6小时，滤过，得滤液B1，将两次醇沉的沉淀合并，加入注射用水溶解，2℃静置6小时，滤过，得滤液B2，将滤液B1和B2合并，加入重量体积比为0.1％的活性炭处理，滤过，得滤液B供配液用；五味子药材加4倍量的水提取20min，滤过，合并滤液，浓缩至相对密度为1.10～1.15，所得稠膏加入95％乙醇进行两次醇沉，第一次使含醇量达80％，第二次使含醇量达85％，滤过，合并滤液，减压回收乙醇至相对密度为1.10～1.15，加水，搅匀，2℃静置6小时，滤过，滤液用活性炭处理后，滤过，得滤液C供配液用，将滤液A、B、C混匀，加入蒸馏水，即得口服液。
本发明的实施例8：红参1000g、麦冬3120g、五味子1560g；将红参药材切片，乙醇回流提取，回流液滤过，滤液用减压方法回收乙醇，所得稠膏加水，搅匀，低温静置，滤过，得滤液A；麦冬药材水提，滤过，滤液浓缩后加入乙醇进行醇沉，滤过，滤液减压回收乙醇，所得稠膏加水，搅匀，冷藏，滤过，得滤液B1，将醇沉的沉淀加水溶解，低温静置，滤过，得滤液B2；将滤液B1和B2合并，得滤液B；五味子药材水提，滤过，滤液浓缩，加入乙醇进行醇沉，滤过，滤液减压回收乙醇，加水，搅匀，低温静置，滤过，得滤液C。将滤液A、B、C混匀，制成不同的制剂。准确的说：将红参药材切片，用10倍量90％的乙醇回流5次，每次3小时，合并回流液，滤过，滤液减压回收乙醇至相对密度为1.10～1.15，所得稠膏加水，搅匀，8℃静置20小时，滤过，滤液用活性炭处理，滤过，得滤液A供配液用；取麦冬药材，加10倍量的水提取4次，每次90min，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.05～1.10，加入95％乙醇进行两次醇沉，第一次使含醇量达80％，第二次使含醇量达85％，滤过，滤液减压回收乙醇至相对密度为1.10～1.15，加水，搅匀，8℃静置20小时，滤过，得滤液B1，将两次醇沉的沉淀合并，加入注射用水溶解，8℃静置20小时，滤过，得滤液B2，将滤液B1和B2合并，加入重量体积比为3％的活性炭处理，滤过，得滤液B供配液用；五味子药材加8倍量的水提取4次，每次90min，滤过，合并滤液，浓缩至相对密度为1.10～1.15，所得稠膏加入95％乙醇进行两次醇沉，第一次使含醇量达80％，第二次使含醇量达85％，滤过，合并滤液，减压回收乙醇至相对密度为1.10～1.15，加水，搅匀，8℃静置20小时，滤过，滤液用活性炭处理后，滤过，得滤液C供配液用，将滤液A、B、C混匀，干燥，粉碎，压片，即得片剂。
Claims (9)
1、一种生脉注射制剂，其特征在于：按照重量组分计算：它由红参1500-800份、麦冬2500-3200份和五味子1600-800份制成任何医学上允许的制剂，包括口服制剂和注射制剂，如：片剂、分散片剂、胶囊剂、软胶囊剂、微囊、注射剂、冻干粉针、颗粒剂、丸剂、微丸、浓缩丸、滴丸、缓释制剂、控释制剂、速释制剂、靶向制剂、口服液体制剂、糖浆剂、散剂、合剂。
2、按照权利要求1所述的生脉注射制剂，其特征在于：所述使用的红参、麦冬、五味子直接用药材或用相应重量份药材经提取后得到的它们的提取物。
3、按照权利要求1或2所述的生脉注射制剂，其特征在于：所述的制剂是注射剂，包括直接用于注射给药的小容量注射液、直接供静脉滴注的静脉输液、需稀释后用于静脉滴注的注射用浓溶液和注射用无菌粉末。
4、如权利要求1、2或3所述的生脉注射制剂的制备方法，其特征在于：将红参药材切片，乙醇回流提取，回流液滤过，滤液用减压方法回收乙醇，所得稠膏加水，搅匀，低温静置，滤过，得滤液A；麦冬药材水提，滤过，滤液浓缩后加入乙醇进行醇沉，滤过，滤液减压回收乙醇，所得稠膏加水，搅匀，冷藏，滤过，得滤液B1，将醇沉的沉淀加水溶解，低温静置，滤过，得滤液B2；将滤液B1和B2合并，得滤液B；五味子药材水提，滤过，滤液浓缩，加入乙醇进行醇沉，滤过，滤液减压回收乙醇，加水，搅匀，低温静置，滤过，得滤液C；将滤液A、B、C混匀，按照常规方法制成不同的制剂。
5、按照权利要求4所述的生脉注射制剂的制备方法，其特征在于：将红参药材切片，用5～10倍量60％～90％的乙醇回流1～5次，每次0.5～3小时，合并回流液，滤过，滤液减压回收乙醇至相对密度为1.10～1.15，所得稠膏加水，搅匀，2～8℃静置6～20小时，滤过，滤液用活性炭处理，滤过，得滤液A供配液用；取麦冬药材，加5～10倍量的水提取1～4次，每次20～90min，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.05～1.10，加入95％乙醇进行两次醇沉，第一次使含醇量达80％，第二次使含醇量达85％，滤过，滤液减压回收乙醇至相对密度为1.10～1.15，加水，搅匀，2～8℃静置6～20小时，滤过，得滤液B1，将两次醇沉的沉淀合并，加入注射用水溶解，2～8℃静置6～20小时，滤过，得滤液B2，将滤液B1和B2合并，加入重量体积比为0.1-3％的活性炭处理，滤过，得滤液B供配液用；五味子药材加4～8倍量的水提取1～4次，每次20～90min，滤过，合并滤液，浓缩至相对密度为1.10～1.15，所得稠膏加入95％乙醇进行两次醇沉，第一次使含醇量达80％，第二次使含醇量达85％，滤过，合并滤液，减压回收乙醇至相对密度为1.10～1.15，加水，搅匀，2～8℃静置6～20小时，滤过，滤液用活性炭处理后，滤过，得滤液C供配液用；将滤液A、B、C混匀，按照常规方法制成不同的制剂。
6、按照权利要求4或5所述的生脉注射制剂的制备方法，其特征在于：将红参药材切片，用8倍量85％的乙醇回流4次，每次2小时，合并回流液，滤过，滤液减压回收乙醇至相对密度为1.10～1.15，加水搅匀，4℃静置12小时，滤过，滤液中加入重量体积比为0.4％的活性炭，煮沸，保持微沸30min，稍冷滤过，得滤液A，供配液用；麦冬药材加8倍量的水提取3次，每次40min，滤过，滤液浓缩至1.05～1.10，加入95％乙醇进行两次醇沉，第一次使含醇量达80％，第二次使含醇量达85％，滤过，滤液减压回收乙醇至相对密度1.10～1.15，加水搅匀，4℃静置，滤过，得滤液B1，将两次醇沉的沉淀合并，加入注射用水溶解，4℃静置，滤过，得滤液B2；将滤液B1和B2合并，加入重量体积比为1.0％的活性炭，煮沸，保持微沸30min，稍冷滤过，得滤液B供配液用；五味子药材加6倍量的水提取3次，每次40min，滤过，合并滤液，浓缩至相对密度1.10～1.15，加入95％乙醇进行两次醇沉，第一次使含醇量达80％，第二次使含醇量达85％，滤过，合并滤液，减压回收乙醇至相对密度1.10～1.15，加水搅匀，4℃静置，滤过；滤液加入重量体积比为0.4％的活性炭，煮沸，保持微沸30min，稍冷滤过，得滤液C供配液用；将滤液A、B、C混匀，滤过，加水至每ml含红参药材1g，调PH值5.5～7.5，煮沸，4℃静置过夜，粗滤、精滤，得冻干原液1；将甘露醇加注射用水配制成25mg/ml溶液，得冻干原液2，将冻干原液1与冻干原液2以体积比为1∶2的比例混匀，滤过，分装，冷冻干燥，冻干条件：-40℃，预冻8h后，开始抽真空，并升温至-34℃，保持10h；升温至-25℃，保持8h；升温至-15℃，保持6h；升温至0℃，保持4h；升温至10℃，保持2h；升温至20℃，保持2h；升温至30℃，保持2h，即得注射用冻干粉针剂。
7、按照权利要求4或5所述的生脉注射制剂的制备方法，其特征在于：将红参药材切片，用8倍量85％的乙醇回流4次，每次2小时，合并回流液，滤过，滤液减压回收乙醇至相对密度为1.10～1.15，加水搅匀，4℃静置12小时，滤过，滤液中加入重量体积比为0.4％的活性炭，煮沸，保持微沸30min，稍冷滤过，得滤液A，供配液用；麦冬药材加8倍量的水提取3次，每次40min，滤过，滤液浓缩至1.05～1.10，加入95％乙醇进行两次醇沉，第一次使含醇量达80％，第二次使含醇量达85％，滤过，滤液减压回收乙醇至相对密度1.10～1.15，加水搅匀，4℃静置，滤过，得滤液B1，将两次醇沉的沉淀合并，加入注射用水溶解，4℃静置，滤过，得滤液B2，将滤液B1和B2合并，加入重量体积比为1.0％的活性炭，煮沸，保持微沸30min，稍冷滤过，得滤液B供配液用；五味子药材加6倍量的水提取3次，每次40min，滤过，合并滤液，浓缩至相对密度1.10～1.15，加入95％乙醇进行两次醇沉，第一次使含醇量达80％，第二次使含醇量达85％，滤过，合并滤液，减压回收乙醇至相对密度1.10～1.15，加水搅匀，4℃静置，滤过，滤液加入重量体积比为0.4％的活性炭，煮沸，保持微沸30min，稍冷滤过，得滤液C供配液用；将滤液A、B、C混匀，滤过，加水至每ml含红参药材1g，调PH值5.5～7.5，煮沸，4℃静置过夜，粗滤、精滤，加入适量经过煮沸的葡萄糖溶液中，用注射用水稀释即得葡萄糖静脉输液。
8、按照权利要求4或5所述的生脉注射制剂的制备方法，其特征在于：将红参药材切片，用8倍量85％的乙醇回流4次，每次2小时，合并回流液，滤过，滤液减压回收乙醇至相对密度为1.10～1.15，加水搅匀，4℃静置12小时，滤过，滤液中加入重量体积比为0.4％的活性炭，煮沸，保持微沸30min，稍冷滤过，得滤液A，供配液用；麦冬药材加8倍量的水提取3次，每次40min，滤过，滤液浓缩至1.05～1.10，加入95％乙醇进行两次醇沉，第一次使含醇量达80％，第二次使含醇量达85％，滤过，滤液减压回收乙醇至相对密度1.10～1.15，加水搅匀，4℃静置，滤过，得滤液B1，将两次醇沉的沉淀合并，加入注射用水溶解，4℃静置，滤过，得滤液B2，将滤液B1和B2合并，加入重量体积比为1.0％的活性炭，煮沸，保持微沸30min，稍冷滤过，得滤液B供配液用；五味子药材加6倍量的水提取3次，每次40min，滤过，合并滤液，浓缩至相对密度1.10～1.15，加入95％乙醇进行两次醇沉，第一次使含醇量达80％，第二次使含醇量达85％，滤过，合并滤液，减压回收乙醇至相对密度1.10～1.15，加水搅匀，4℃静置12小时，滤过，滤液加入重量体积比为0.4％的活性炭，煮沸，保持微沸30min，稍冷滤过，得滤液C供配液用；将滤液A、B、C混匀，滤过，加水至每ml含红参药材1g，调PH值5.5～7.5，煮沸，4℃冷藏过夜，粗滤、精滤，加入适量经过煮沸的氯化钠溶液中，用注射用水稀释即得氯化钠静脉输液。
9、按照权利要求4或5所述的生脉注射制剂的制备方法，其特征在于：将红参药材切片，用8倍量85％的乙醇回流4次，每次2小时，合并回流液，滤过，滤液减压回收乙醇至相对密度为1.10～1.15，加水搅匀，4℃静置12小时，滤过，滤液中加入重量体积比为0.4％的活性炭，煮沸，保持微沸30min，稍冷滤过，得滤液A，供配液用；麦冬药材加8倍量的水提取3次，每次40min，滤过，滤液浓缩至1.05～1.10，加入95％乙醇进行两次醇沉，第一次使含醇量达80％，第二次使含醇量达85％，滤过，滤液减压回收乙醇至相对密度1.10～1.15，加水搅匀，4℃静置，滤过，得滤液B1，将两次醇沉的沉淀合并，加入注射用水溶解，4℃静置，滤过，得滤液B2，将滤液B1和B2合并，加入重量体积比为1.0％的活性炭，煮沸，保持微沸30min，稍冷滤过，得滤液B供配液用；五味子药材加6倍量的水提取3次，每次40min，滤过，合并滤液，浓缩至相对密度1.10～1.15，加入95％乙醇进行两次醇沉，第一次使含醇量达80％，第二次使含醇量达85％，滤过，合并滤液，减压回收乙醇至相对密度1.10～1.15，加水搅匀，4℃静置，滤过，滤液加入重量体积比为0.4％的活性炭，煮沸，保持微沸30min，稍冷滤过，得滤液C供配液用；将滤液A、B、C混匀，滤过，加注射用水至每ml含红参药材0.1-1g，调PH值5.5～7.5，煮沸，4℃冷藏过夜，粗滤、精滤分装到安剖瓶，封口灭菌即得小容量注射液或注射用浓溶液。
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