CN1682970A - 一种苦碟子注射制剂的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种苦碟子注射制剂的制备方法，其特征在于从苦碟子中采用新的提取纯化方法得到苦碟子纯化提取物，苦碟子纯化提取物制备成注射液，或与药用辅料混合，制备成冻干粉针制剂，药理实验结果表明，本方法的苦碟子注射制剂具有更好的药理作用。
Description
所属技术领域
本发明属中药制药技术领域，具体涉及一种苦碟子注射制剂制备方法。
背景技术
苦碟子为菊科植物抱茎苦荬菜的当年生干燥全草，具清热解毒，消肿止痛之功效，其主要成分为黄酮苷类成分和腺嘌呤核苷。现已上市的制剂有苦碟子注射液(WS-10354(ZD-0354)-2002)，苦碟子注射液有活血止痛、清热祛瘀功效，用于瘀血闭阻的胸痹，证见：胸痹、心痛、口苦、舌暗红或存瘀斑等。适用于冠心病、心绞痛见上述症状者，亦可用于脑梗塞者。现代研究证明该药对循环系统具有增加冠脉血流量、改善心肌循环等作用，对血液系统能显著抑制血小板聚集功能，明显增加纤维蛋白溶解酶的活性。由于苦碟子的成分复杂，原有的提取纯化工艺又比较简单，因而提取物中杂质含量多，造成苦碟子注射液质量不稳定，从而影响了制剂的疗效。
专利(申请号02109532)“一种治疗心脑血管和眼底病的的中药及其制备方法”和专利(申请号03133969)“一种苦碟子药物制剂及其制备方法”分别公开了一种苦碟子粉针剂和制备方法，前者为冻干粉针剂，后者为用喷雾干燥法制成粉针，但这两个发明制备方法都基本沿用了原苦碟子注射液(WS-10354(ZD-0354)-2002)的制备方法，无新颖性，未能解决稳定性的根本问题。且半成品都采用溶液直接投料，不利于产品的质量控制和稳定性。
发明内容
基于上述原因，本发明采用新的提取纯化方法得到苦碟子有效部位，与药用辅料混合制备成冻干粉针剂，或制备成苦碟子注射液，本发明注射制剂稳定性更好，药理实验结果表明，本发明注射制剂具有更好的药理作用。
本发明目的在于提供制备苦碟子冻干粉针剂的新方法。
一、制备方法
(1)原料药为：苦碟子。
(2)分下列四种方法任一种进行提取：
方法一：取苦碟子药材，第一次加10-12倍量水煎煮1小时，第二次加6-8倍量水煎煮0.5小时，合并煎煮液，过滤，浓缩至每1ml相当于原生药0.5g的提取液。
方法二：取苦碟子药材，粉碎过20-50目筛，加6-8倍量60％-80％乙醇，20KHz频率超声提取二次，第一次30min，第二次20min，提取液过滤，合并，减压回收乙醇并浓缩至每1ml相当于原生药0.5g的提取液。
方法三：取苦碟子药材，粉碎过20-50目筛，加6-8倍量60％-95％乙醇回流提取三次，每次1小时，提取液过滤，合并，减压回收乙醇并浓缩至每1ml相当于原生药0.5g的提取液。
方法四：取苦碟子药材，粉碎过20-50目筛，用80％-95％乙醇渗漉，收集6-8倍量渗漉液，渗漉液减压回收乙醇并浓缩至每1ml相当于原生药0.5g的提取液。
(3)再分下列四种方法任一方法进行纯化：
方法一：取苦碟子提取液高速离心，取上清液用聚酰胺柱吸附，先用水洗至流出液无色，再用4-6倍柱体积量60％-80％乙醇洗脱，合并乙醇洗脱液，减压回收乙醇，加注射用水稀释至至每1ml相当于原生药0.5g，用截留分子量10000-30000的超滤膜超滤，超滤液减压浓缩并干燥，得到苦碟子纯化提取物。
方法二：取苦碟子提取液高速离心，取上清液上大孔吸附树脂吸附，用3-4倍柱体积的水洗，再用4-6倍柱体积量60％-80％乙醇洗脱，合并乙醇洗脱液，减压回收乙醇，加注射用水稀释至每1ml相当于原生药0.5g，用截留分子量10000-30000的超滤膜超滤，超滤液减压浓缩并干燥，得到苦碟子纯化提取物。
方法三：取苦碟子提取液在搅拌下加10％氧化钙乳调pH10，放置12小时，离心，离心沉淀物悬浮于乙醇中使含醇量达80％，加酸调节pH值至3-5，充分搅拌使反应完全，离心，离心液加40％氢氧化钠溶液至pH至7-8，抽滤，滤液回收乙醇至无醇味，用注射用水稀释至每1ml相当于原生药4g，置-5℃以下放置12小时以上，过滤，滤液减压浓缩并干燥，得到苦碟子纯化提取物。
方法四：取苦碟子提取液加乙醇，搅拌均匀，使含醇量达60％，冷藏，过滤，滤液减压回收乙醇并浓缩使含1g生药/ml，加乙醇搅拌均匀使含醇量达80％，冷藏，滤过，滤液减压回收乙醇，加注射用水稀释每1ml含生药0.5g，用截留分子量10000-30000的超滤膜超滤，超滤液减压浓缩并干燥，得到苦碟子纯化提取物。
(4)制剂处方为：
冻干粉针剂处方：苦碟子纯化提取物15-32重量份，药用辅料45-58重量份。
注射液处方为：苦碟子纯化提取物15-32重量份。
(5)制剂制备：
冻干粉针剂制备：取上述提取物加注射用水溶解，加0.1％-0.2％活性炭煮沸15分钟，过滤，加入药用辅料，加注射用水至规定量，调节pH值至6.0-7.0，微孔滤膜过滤，灌装，冷冻干燥，即得。
注射液制备：取上述提取物加注射用水溶解，加0.1％-0.2％活性炭煮沸15分钟，过滤，加注射用水至规定量，调节pH值至6.0-7.0，微孔滤膜过滤，灌装，即得。
二、稳定性比较
将本发明苦碟子注射液、本发明苦碟子冻干粉针剂与市售苦碟子注射液分别置常温下进行长期稳定性考察，结果如下：
1、苦碟子制剂中总黄酮的含量测定
1.1仪器与试药：日本岛津UV-3000A紫外分光光度计。市售苦碟子注射液(通化白山药业股份有限公司，规格10ml/支)；本发明苦碟子冻干粉针剂和本发明苦碟子注射液(广东天之骄药物开发有限公司实验室提供)；芦丁对照品(中国药品生物制品检定所)；乙醇、亚硝酸钠、硝酸铝、氢氧化钠试剂均为分析纯，水为三蒸水(自制)。
1.2实验方法：参照苦碟子注射液(WS-10354(ZD-0354)-2002)总黄酮的测定方法进行测定，结果见表1。
表1长期稳定性试验制剂中总黄酮(以无水芦丁计)含量测定
| 月份 | 含量(mg/支) | ||
| 市售苦碟子注射液 | 本发明苦碟子注射液 | 本发明苦碟子冻干粉针剂 | |
| 01236121824 | 7.607.557.507.427.367.197.056.92 | 7.637.617.557.557.507.467.417.38 | 7.627.607.567.557.507.457.427.40 |
2、苦碟子制剂中腺苷的含量测定
参照苦碟子注射液(WS-10354(ZD-0354)-2002)质量标准中腺苷的含量测定方法进行测定，结果见表2。
表2长期稳定性试验制剂中腺苷的含量测定
| 月份 | 含量(mg/支) | ||
| 市售苦碟子注射液 | 本发明苦碟子注射液 | 本发明苦碟子冻干粉针剂 | |
| 01236121824 | 0.0340.0320.0320.0310.0290.0290.0250.024 | 0.0340.0340.0320.0310.0320.0300.0300.029 | 0.0330.0330.0320.0320.0330.0310.0290.029 |
以上长期稳定性试验含量测定结果说明，本发明的苦碟子注射液和冻干粉针剂稳定性更好，放置24月后，冻干粉针剂中的总黄酮和腺苷含量变化较小，而市售苦碟子注射液(WS-10354(ZD-0354)-2002)的总黄酮和腺苷含量下降值明显较大。说明本发明的制备方法更加合理，更加科学，制得的产品稳定性也更好。
四、药理实施例
动物与试药；生理盐水(广东天之骄药物开发有限公司实验室提供)；市售苦碟子注射液(通化白山药业股份有限公司)；本发明苦碟子注射液和苦碟子冻干粉针剂(广东天之骄药物开发有限公司实验室提供)；健康杂种犬，雌雄兼用，体重12-15kg；Wistar大鼠，雌雄各半，体重250±5g。
1、对冠脉血流量的影响
将24只犬随机分为4组，每组6只，生理盐水组剂量为2ml/kg，给药组给药剂量为1.5g/kg(静滴)，犬用3％戊巴比妥钠(30mg/kg)麻醉，右侧卧位固定于手术台上，分离股静脉，插入静脉插管，经静脉缓慢输入生理盐水，以备给药，分离气管，插入气管插管连接呼吸机行正压人工呼吸，频率22次/min，在左侧第4-5肋间打开胸腔，暴露心脏，分离左冠状动脉前降支上部，放置电磁流量计探头(内径2mm-3mm)，测定每搏冠脉流量，实验结束取出心脏称重。手术完毕后，动物稳定20min，测定每搏冠脉流量，静脉给药后30min，再测定每搏冠脉流量，按下列公式计算冠脉血流量和变化率：
冠脉血流量(ml/min·100g)＝每搏冠脉流量(ml)×心率/心脏重量(g)×100
变化率＝(给药后-给药前)/给药前×100％
实验结果见表3。
表3对犬冠脉流量的影响
| 分组 | 冠脉血流量(ml/min·100g) | ||
| 给药前 | 给药后 | 变化率(％) | |
| 生理盐水组市售苦碟子注射液组本发明苦碟子注射液组本发明苦碟子冻干粉针剂组 | 51.2±8.547.5±7.8*49.4±8.01*#49.6±8.12*# | 51.3±9.450.9±12.0*54.2±9.2*#54.5±9.7*# | 0.2±4.07.2±5.9*9.8±6.5*#9.9±6.4*# |
与生理盐水组比*p＜0.01 与苦碟子注射液比#P＜0.05
实验结果表明：本发明苦碟子注射液与苦碟子冻干粉针剂和市售苦碟子注射液均能显著增加冠脉血流量，但本发明苦碟子注射液和冻干粉针剂的作用比市售苦碟子注射液更加显著。
2、对血液流变学的影响
取Wistar大鼠，雌雄各半，随机分为5组，每组10只，生理盐水组和对照组每天尾静脉注射生理盐水10ml/kg，连续7天，模型组第7天皮下注射0.1％肾上腺素0.8mg/kg，2小时后将大鼠浸入冰水中5分钟，2小时再注射肾上腺素一次后停食，给药组连续给药7天，给药组给药剂量为5g/kg(尾静脉注射)，于第7天按上述方法造模断头取血用3-9型电脑多功能血粘度仪测定血液流变学，结果见表4。
表4对大鼠“血瘀证”血液流变学的影响
| 分组 | 冠脉流量(ml/min.100g) | |||
| 全血比粘度(高切) | 血浆粘度 | 相对粘度 | 红细胞聚集指数 | |
| 生理盐水组模型组市售苦碟子注射液组本发明苦碟子注射液组本发明苦碟子冻于粉针剂组 | 3.25±1.36.10±1.6*4.10±1.2#3.71±1.2#Δ3.70±1.1#Δ | 1.23±0.82.93±1.4*1.80±1.1#1.43±1.0#Δ1.41±1.1#Δ | 2.87±1.15.02±1.5*3.76±1.3#3.07±1.0#Δ3.04±1.2#Δ | 18.55±2.027.5±2.3*21.0±2.1#18.2±1.8#Δ18.2±1.7#Δ |
与生理盐水组比*P＜0.01，与模型组组比#P＜0.01，与苦碟子注射液比ΔP＜0.05
以上实验结果表明：市售苦碟子注射液与本发明苦碟子注射液和冻干粉针剂对“血瘀证”大鼠血液流变学都有明显改善作用，证明苦碟子具有确切的活血化瘀，改善微循环的功效，其中本发明苦碟子注射液和冻干粉针剂具有比市售苦碟子注射液更明显的药理作用。
六、制备实施例，
实施例1：
(1)原料药为：苦碟子1000g。
(2)提取
方法一：取苦碟子药材，第一次加10倍量水煎煮1小时，第二次加8倍量水煎煮0.5小时，合并煎煮液，过滤，浓缩至每1ml相当于原生药0.5g的提取液。
方法二：取苦碟子药材，粉碎过20目筛，加6倍量80％乙醇，20KHz频率超声提取二次，第一次30min，第二次20min，提取液过滤，合并，减压回收乙醇并浓缩至每1ml相当于原生药0.5g的提取液。
方法三：取苦碟子药材，粉碎过20目筛，加6倍量95％乙醇回流提取三次，每次1小时，提取液过滤，合并，减压回收乙醇并浓缩至每1ml相当于原生药0.5g的提取液。
方法四：取苦碟子药材，粉碎过20目筛，用95％乙醇渗漉，收集6倍量渗漉液，渗漉液减压回收乙醇并浓缩至每1ml相当于原生药0.5g的提取液。
(3)纯化：
方法一：取苦碟子提取液高速离心，取上清液用聚酰胺柱吸附，先用水洗至流出液无色，再用4倍柱体积量80％乙醇洗脱，合并乙醇洗脱液，减压回收乙醇，加注射用水稀释至至每1ml相当于原生药0.5g，用截留分子量10000的超滤膜超滤，超滤液减压浓缩并干燥，得到苦碟子纯化提取物。
方法二：取苦碟子提取液高速离心，取上清液上大孔吸附树脂吸附，用3-4倍柱体积的水洗，再用4倍柱体积量80％乙醇洗脱，合并乙醇洗脱液，减压回收乙醇，加注射用水稀释至至每1ml相当于原生药0.5g，用截留分子量10000的超滤膜超滤，超滤液减压浓缩并干燥，得到苦碟子纯化提取物。
方法三：取苦碟子提取液在搅拌下加10％氧化钙乳调pH10，放置12小时，离心，离心沉淀物悬浮于乙醇中使含醇量达80％，加酸调节pH值至3-4，充分搅拌使反应完全，离心，离心液加40％氢氧化钠溶液至pH至7-8，抽滤，滤液回收乙醇至无醇味，用注射用水稀释至每1ml相当于原生药4g，置-5℃以下放置12小时以上，过滤，滤液减压浓缩并干燥，得到苦碟子纯化提取物。
方法四：取苦碟子提取液加乙醇，搅拌均匀，使含醇量达60％，冷藏，过滤，滤液减压回收乙醇并浓缩使含1g生药/ml，加乙醇搅拌均匀使含醇量达80％，冷藏，滤过，滤液减压回收乙醇，加注射用水稀释每1ml含生药0.5g，用截留分子量10000的超滤膜超滤，超滤液减压浓缩并干燥，得到苦碟子纯化提取物。
(4)制剂处方为：苦碟子纯化提取物16.0g，甘露醇44g。、
(5)取上述提取物加注射用水溶解，加0.1％活性炭煮沸15分钟，过滤，加入甘露醇，加注射用水至规定量，调节pH值至6.0-7.0，微孔滤膜过滤，灌装，冷冻干燥，即得。
实施例2：
(1)原料药的处方为：苦碟子1000g。
(2)提取
方法一：取苦碟子药材，第一次加12倍量水煎煮1小时，第二次加8倍量水煎煮0.5小时，合并煎煮液，过滤，浓缩至每1ml相当于原生药0.5g的提取液。
方法二：取苦碟子药材，粉碎过30目筛，加8倍量60％乙醇，20KHz频率超声提取二次，第一次30min，第二次20min，提取液过滤，合并，减压回收乙醇并浓缩至每1ml相当于原生药0.5g的提取液。
方法三：取苦碟子药材，粉碎过30目筛，加8倍量60％乙醇回流提取三次，每次1小时，提取液过滤，合并，减压回收乙醇并浓缩至每1ml相当于原生药0.5g的提取液。
方法四：取苦碟子药材，粉碎过30目筛，用80％乙醇渗漉，收集8倍量渗漉液，渗漉液减压回收乙醇并浓缩至每1ml相当于原生药0.5g的提取液。
(3)纯化：
方法一：取苦碟子提取液高速离心，取上清液用聚酰胺柱吸附，先用水洗至流出液无色，再用6倍柱体积量60％乙醇洗脱，合并乙醇洗脱液，减压回收乙醇，加注射用水稀释至至每1ml相当于原生药0.5g，用截留分子量20000的超滤膜超滤，超滤液减压浓缩并干燥，得到苦碟子纯化提取物。
方法二：取苦碟子提取液高速离心，取上清液上大孔吸附树脂吸附，用3-4倍柱体积的水洗，再用6倍柱体积量60％乙醇洗脱，合并乙醇洗脱液，减压回收乙醇，加注射用水稀释至至每1ml相当于原生药0.5g，用截留分子量20000的超滤膜超滤，超滤液减压浓缩并干燥，得到苦碟子纯化提取物。
方法三：取苦碟子提取液在搅拌下加10％氧化钙乳调pH10，放置12小时，离心，离心沉淀物悬浮于乙醇中使含醇量达80％，加酸调节pH值至3-4，充分搅拌使反应完全，离心，离心液加40％氢氧化钠溶液至pH至7-8，抽滤，滤液回收乙醇至无醇味，用注射用水稀释至每1ml相当于原生药4g，置-5℃以下放置12小时以上，过滤，滤液减压浓缩并干燥，得到苦碟子纯化提取物。
方法四：取苦碟子提取液加乙醇，搅拌均匀，使含醇量达60％，冷藏，过滤，滤液减压回收乙醇并浓缩使含1g生药/ml，加乙醇搅拌均匀使含醇量达80％，冷藏，滤过，滤液减压回收乙醇，加注射用水稀释每1ml含生药0.5g，用截留分子量20000的超滤膜超滤，超滤液减压浓缩并干燥，得到苦碟子纯化提取物。
(4)制剂处方：苦碟子纯化提取物15g，葡萄糖25g，甘露醇20g。
(5)取上述提取物加注射用水溶解，加0.2％活性炭煮沸15分钟，过滤，加入葡萄糖、甘露醇，加注射用水至规定量，调节pH值至6.0-7.0，微孔滤膜过滤，灌装，冷冻干燥，即得。
实施例3：
(1)原料药的处方为：苦碟子1500g。
(2)提取
方法一：取苦碟子药材，第一次加10倍量水煎煮1小时，第二次加6倍量水煎煮0.5小时，合并煎煮液，过滤，浓缩至每1ml相当于原生药0.5g的提取液。
方法二：取苦碟子药材，粉碎过40目筛，加7倍量70％乙醇，20KHz频率超声提取二次，第一次30min，第二次20min，提取液过滤，合并，减压回收乙醇并浓缩至每1ml相当于原生药0.5g的提取液。
方法三：取苦碟子药材，粉碎过40目筛，加7倍量80％乙醇回流提取三次，每次1小时，提取液过滤，合并，减压回收乙醇并浓缩至每1ml相当于原生药0.5g的提取液。
方法四：取苦碟子药材，粉碎过40目筛，用90％乙醇渗漉，收集7倍量渗漉液，渗漉液减压回收乙醇并浓缩至每1ml相当于原生药0.5g的提取液。
(3)纯化：
方法一：取苦碟子提取液高速离心，取上清液用聚酰胺柱吸附，先用水洗至流出液无色，再用5倍柱体积量70％乙醇洗脱，合并乙醇洗脱液，减压回收乙醇，加注射用水稀释至至每1ml相当于原生药0.5g，用截留分子量30000的超滤膜超滤，超滤液减压浓缩并干燥，得到苦碟子纯化提取物。
方法二：取苦碟子提取液高速离心，取上清液上大孔吸附树脂吸附，用3-4倍柱体积的水洗，再用5倍柱体积量70％乙醇洗脱，合并乙醇洗脱液，减压回收乙醇，加注射用水稀释至至每1ml相当于原生药0.5g，用截留分子量30000的超滤膜超滤，超滤液减压浓缩并干燥，得到苦碟子纯化提取物。
方法三：取苦碟子提取液在搅拌下加10％氧化钙乳调pH10，放置12小时，离心，离心沉淀物悬浮于乙醇中使含醇量达80％，加酸调节pH值至3-4，充分搅拌使反应完全，离心，离心液加40％氢氧化钠溶液至pH至7-8，抽滤，滤液回收乙醇至无醇味，用注射用水稀释至每1ml相当于原生药4g，置-5℃以下放置12小时以上，过滤，滤液减压浓缩并干燥，得到苦碟子纯化提取物。
方法四：取苦碟子提取液加乙醇，搅拌均匀，使含醇量达60％，冷藏，过滤，滤液减压回收乙醇并浓缩使含1g生药/ml，加乙醇搅拌均匀使含醇量达80％，冷藏，滤过，滤液减压回收乙醇，加注射用水稀释每1ml含生药0.5g用截留分子量30000的超滤膜超滤，超滤液减压浓缩并干燥，得到苦碟子纯化提取物。
(4)制剂处方：苦碟子纯化提取物24g，葡聚糖46g。
(5)取上述提取物加注射用水溶解，加0.1％活性炭煮沸15分钟，过滤，加入葡聚糖，加注射用水至规定量，调节pH值至6.0-7.0，微孔滤膜过滤，灌装，冷冻干燥，即得。
实施例4：
(1)原料药的处方为：苦碟子1500g。
(2)提取
方法一：取苦碟子药材，第一次加12倍量水煎煮1小时，第二次加8倍量水煎煮0.5小时，合并煎煮液，过滤，浓缩至每1ml相当于原生药0.5g的提取液。
方法二：取苦碟子药材，粉碎过50目筛，加6倍量75％乙醇，20KHz频率超声提取二次，第一次30min，第二次20min，提取液过滤，合并，减压回收乙醇并浓缩至每1ml相当于原生药0.5g的提取液。
方法三：取苦碟子药材，粉碎过50目筛，加6倍量70％乙醇回流提取三次，每次1小时，提取液过滤，合并，减压回收乙醇并浓缩至每1ml相当于原生药0.5g的提取液。
方法四：取苦碟子药材，粉碎过50目筛，用85％乙醇渗漉，收集8倍量渗漉液，渗漉液减压回收乙醇并浓缩至每1ml相当于原生药0.5g的提取液。
(3)纯化：
方法一：取苦碟子提取液高速离心，取上清液用聚酰胺柱吸附，先用水洗至流出液无色，再用6倍柱体积量80％乙醇洗脱，合并乙醇洗脱液，减压回收乙醇，加注射用水稀释至至每1ml相当于原生药0.5g，用截留分子量10000的超滤膜超滤，超滤液减压浓缩并干燥，得到苦碟子纯化提取物。
方法二：取苦碟子提取液高速离心，取上清液上大孔吸附树脂吸附，用3-4倍柱体积的水洗，再用5倍柱体积量80％乙醇洗脱，合并乙醇洗脱液，减压回收乙醇，加注射用水稀释至至每1ml相当于原生药0.5g，用截留分子量10000的超滤膜超滤，超滤液减压浓缩并干燥，得到苦碟子纯化提取物。
方法三：取苦碟子提取液在搅拌下加10％氧化钙乳调pH10，放置12小时，离心，离心沉淀物悬浮于乙醇中使含醇量达80％，加酸调节pH值至3-4，充分搅拌使反应完全，离心，离心液加40％氢氧化钠溶液至pH至7-8，抽滤，滤液回收乙醇至无醇味，用注射用水稀释至每1ml相当于原生药4g，置-5℃以下放置12小时以上，过滤，滤液减压浓缩并干燥，得到苦碟子纯化提取物。
方法四：取苦碟子提取液加乙醇，搅拌均匀，使含醇量达60％，冷藏，过滤，滤液减压回收乙醇并浓缩使含1g生药/ml，加乙醇搅拌均匀使含醇量达80％，冷藏，滤过，滤液减压回收乙醇，加注射用水稀释每1ml含生药0.5g，用截留分子量10000的超滤膜超滤，超滤液减压浓缩并干燥，得到苦碟子纯化提取物。
(4)制剂处方：苦碟子纯化提取物23g，右旋果糖40g，乳糖17g。
(5)取上述提取物加注射用水溶解，加0.2％活性炭煮沸15分钟，过滤，加入乳糖和右旋果糖，加注射用水至规定量，调节pH值至6.0-7.0，微孔滤膜过滤，灌装，冷冻干燥，即得。
实施例5：
(1)原料药的处方为：苦碟子2000g。
(2)提取
方法一：取苦碟子药材，第一次加12倍量水煎煮1小时，第二次加8倍量水煎煮0.5小时，合并煎煮液，过滤，浓缩至每1ml相当于原生药0.5g的提取液。
方法二：取苦碟子药材，粉碎过20目筛，加8倍量70％乙醇，20KHz频率超声提取二次，第一次30min，第二次20min，提取液过滤，合并，减压回收乙醇并浓缩至每1ml相当于原生药0.5g的提取液。
方法三：取苦碟子药材，粉碎过20目筛，加8倍量85％乙醇回流提取三次，每次1小时，提取液过滤，合并，减压回收乙醇并浓缩至每1ml相当于原生药0.5g的提取液。
方法四：取苦碟子药材，粉碎过20目筛，用80％乙醇渗漉，收集6倍量渗漉液，渗漉液减压回收乙醇并浓缩至每1ml相当于原生药0.5g的提取液。
(3)纯化：
方法一：取苦碟子提取液高速离心，取上清液用聚酰胺柱吸附，先用水洗至流出液无色，再用4倍柱体积量60％乙醇洗脱，合并乙醇洗脱液，减压回收乙醇，加注射用水稀释至至每1ml相当于原生药0.5g，用截留分子量30000的超滤膜超滤，超滤液减压浓缩并干燥，得到苦碟子纯化提取物。
方法二：取苦碟子提取液高速离心，取上清液上大孔吸附树脂吸附，用3-4倍柱体积的水洗，再用6倍柱体积量60％乙醇洗脱，合并乙醇洗脱液，减压回收乙醇，加注射用水稀释至至每1ml相当于原生药0.5g，用截留分子量30000的超滤膜超滤，超滤液减压浓缩并干燥，得到苦碟子纯化提取物。
方法三：取苦碟子提取液在搅拌下加10％氧化钙乳调pH10，放置12小时，离心，离心沉淀物悬浮于乙醇中使含醇量达80％，加酸调节pH值至3-4，充分搅拌使反应完全，离心，离心液加40％氢氧化钠溶液至pH至7-8，抽滤，滤液回收乙醇至无醇味，用注射用水稀释至每1ml相当于原生药4g，置-5℃以下放置12小时以上，过滤，滤液减压浓缩并干燥，得到苦碟子纯化提取物。
方法四：取苦碟子提取液加乙醇，搅拌均匀，使含醇量达60％，冷藏，过滤，滤液减压回收乙醇并浓缩使含1g生药/ml，加乙醇搅拌均匀使含醇量达80％，冷藏，滤过，滤液减压回收乙醇，加注射用水稀释每1ml含生药0.5g，用截留分子量30000的超滤膜超滤，超滤液减压浓缩并干燥，得到苦碟子纯化提取物。
(4)制剂处方：苦碟子纯化提取物32g，甘露醇28g，右旋果糖20g。
(5)取上述提取物加注射用水溶解，加0.1％活性炭煮沸15分钟，过滤，加入甘露醇和右旋果糖，加注射用水至规定量，调节pH值至6.0-7.0，微孔滤膜过滤，灌装，冷冻干燥，即得。
实施例6：
(1)原料药的处方为：苦碟子2000g。
(2)提取
方法一：取苦碟子药材，第一次加10倍量水煎煮1小时，第二次加8倍量水煎煮0.5小时，合并煎煮液，过滤，浓缩至每1ml相当于原生药0.5g的提取液。
方法二：取苦碟子药材，粉碎过50目筛，加8倍量80％乙醇，20KHz频率超声提取二次，第一次30min，第二次20min，提取液过滤，合并，减压回收乙醇并浓缩至每1ml相当于原生药0.5g的提取液。
方法三：取苦碟子药材，粉碎过50目筛，加8倍量95％乙醇回流提取三次，每次1小时，提取液过滤，合并，减压回收乙醇并浓缩至每1ml相当于原生药0.5g的提取液。
方法四：取苦碟子药材，粉碎过50目筛，用95％乙醇渗漉，收集8倍量渗漉液，渗漉液减压回收乙醇并浓缩至每1ml相当于原生药0.5g的提取液。
(3)纯化：
方法一：取苦碟子提取液高速离心，取上清液用聚酰胺柱吸附，先用水洗至流出液无色，再用6倍柱体积量70％乙醇洗脱，合并乙醇洗脱液，减压回收乙醇，加注射用水稀释至至每1ml相当于原生药0.5g，用截留分子量20000的超滤膜超滤，超滤液减压浓缩并干燥，得到苦碟子纯化提取物。
方法二：取苦碟子提取液高速离心，取上清液上大孔吸附树脂吸附，用3-4倍柱体积的水洗，再用5倍柱体积量70％乙醇洗脱，合并乙醇洗脱液，减压回收乙醇，加注射用水稀释至至每1ml相当于原生药0.5g，用截留分子量20000的超滤膜超滤，超滤液减压浓缩并干燥，得到苦碟子纯化提取物。
方法三：取苦碟子提取液在搅拌下加10％氧化钙乳调pH10，放置12小时，离心，离心沉淀物悬浮于乙醇中使含醇量达80％，加酸调节pH值至3-4，充分搅拌使反应完全，离心，离心液加40％氢氧化钠溶液至pH至7-8，抽滤，滤液回收乙醇至无醇味，用注射用水稀释至每1ml相当于原生药4g，置-5℃以下放置12小时以上，过滤，滤液减压浓缩并干燥，得到苦碟子纯化提取物。
方法四：取苦碟子提取液加乙醇，搅拌均匀，使含醇量达60％，冷藏，过滤，滤液减压回收乙醇并浓缩使含1g生药/ml，加乙醇搅拌均匀使含醇量达80％，冷藏，滤过，滤液减压回收乙醇，加注射用水稀释每1ml含生药0.5g，用截留分子量20000的超滤膜超滤，超滤液减压浓缩并干燥，得到苦碟子纯化提取物。
(4)制剂处方为：苦碟子纯化提取物31g，甘露醇29g，乳糖20g。
(5)取上述提取物加注射用水溶解，加0.2％活性炭煮沸15分钟，过滤，加入甘露醇和乳糖，加注射用水至规定量，调节pH值至6.0-7.0，微孔滤膜过滤，灌装，冷冻干燥，即得。
实施例7：
(1)原料药的处方为：苦碟子2000g。
(2)提取
方法一：取苦碟子药材，第一次加10倍量水煎煮1小时，第二次加8倍量水煎煮0.5小时，合并煎煮液，过滤，浓缩至每1ml相当于原生药0.5g的提取液。
方法二：取苦碟子药材，粉碎过50目筛，加8倍量80％乙醇，20KHz频率超声提取二次，第一次30min，第二次20min，提取液过滤，合并，减压回收乙醇并浓缩至每1ml相当于原生药0.5g的提取液。
方法三：取苦碟子药材，粉碎过50目筛，加8倍量95％乙醇回流提取三次，每次1小时，提取液过滤，合并，减压回收乙醇并浓缩至每1ml相当于原生药0.5g的提取液。
方法四：取苦碟子药材，粉碎过50目筛，用95％乙醇渗漉，收集8倍量渗漉液，渗漉液减压回收乙醇并浓缩至每1ml相当于原生药0.5g的提取液。
(3)纯化：
方法一：取苦碟子提取液高速离心，取上清液用聚酰胺柱吸附，先用水洗至流出液无色，再用6倍柱体积量70％乙醇洗脱，合并乙醇洗脱液，减压回收乙醇，加注射用水稀释至至每1ml相当于原生药0.5g，用截留分子量20000的超滤膜超滤，超滤液减压浓缩并干燥，得到苦碟子纯化提取物。
方法二：取苦碟子提取液高速离心，取上清液上大孔吸附树脂吸附，用3-4倍柱体积的水洗，再用5倍柱体积量70％乙醇洗脱，合并乙醇洗脱液，减压回收乙醇，加注射用水稀释至至每1ml相当于原生药0.5g，用截留分子量20000的超滤膜超滤，超滤液减压浓缩并干燥，得到苦碟子纯化提取物。
方法三：取苦碟子提取液在搅拌下加10％氧化钙乳调pH10，放置12小时，离心，离心沉淀物悬浮于乙醇中使含醇量达80％，加酸调节pH值至3-4，充分搅拌使反应完全，离心，离心液加40％氢氧化钠溶液至pH至7-8，抽滤，滤液回收乙醇至无醇味，用注射用水稀释至每1ml相当于原生药4g，置-5℃以下放置12小时以上，过滤，滤液减压浓缩并干燥，得到苦碟子纯化提取物。
方法四：取苦碟子提取液加乙醇，搅拌均匀，使含醇量达60％，冷藏，过滤，滤液减压回收乙醇并浓缩使含1g生药/ml，加乙醇搅拌均匀使含醇量达80％，冷藏，滤过，滤液减压回收乙醇，加注射用水稀释每1ml含生药0.5g，用截留分子量20000的超滤膜超滤，超滤液减压浓缩并干燥，得到苦碟子纯化提取物。
(5)取上述苦碟子纯化提取物32g加注射用水溶解，加0.2％活性炭煮沸15分钟，过滤，加注射用水至规定量，调节pH值至6.0-7.0，微孔滤膜过滤，灌装，即得。
实施例8
(1)原料药的处方为：苦碟子1000g。
(2)提取
方法一：取苦碟子药材，第一次加12倍量水煎煮1小时，第二次加8倍量水煎煮0.5小时，合并煎煮液，过滤，浓缩至每1ml相当于原生药0.5g的提取液。
方法二：取苦碟子药材，粉碎过30目筛，加8倍量60％乙醇，20KHz频率超声提取二次，第一次30min，第二次20min，提取液过滤，合并，减压回收乙醇并浓缩至每1ml相当于原生药0.5g的提取液。
方法三：取苦碟子药材，粉碎过30目筛，加8倍量60％乙醇回流提取三次，每次1小时，提取液过滤，合并，减压回收乙醇并浓缩至每1ml相当于原生药0.5g的提取液。
方法四：取苦碟子药材，粉碎过30目筛，用80％乙醇渗漉，收集8倍量渗漉液，渗漉液减压回收乙醇并浓缩至每1ml相当于原生药0.5g的提取液。
(3)纯化：
方法一：取苦碟子提取液高速离心，取上清液用聚酰胺柱吸附，先用水洗至流出液无色，再用6倍柱体积量60％乙醇洗脱，合并乙醇洗脱液，减压回收乙醇，加注射用水稀释至至每1ml相当于原生药0.5g，用截留分子量20000的超滤膜超滤，超滤液减压浓缩并干燥，得到苦碟子纯化提取物。
方法二：取苦碟子提取液高速离心，取上清液上大孔吸附树脂吸附，用3-4倍柱体积的水洗，再用6倍柱体积量60％乙醇洗脱，合并乙醇洗脱液，减压回收乙醇，加注射用水稀释至至每1ml相当于原生药0.5g，用截留分子量20000的超滤膜超滤，超滤液减压浓缩并干燥，得到苦碟子纯化提取物。
方法三：取苦碟子提取液在搅拌下加10％氧化钙乳调pH10，放置12小时，离心，离心沉淀物悬浮于乙醇中使含醇量达80％，加酸调节pH值至3-4，充分搅拌使反应完全，离心，离心液加40％氢氧化钠溶液至pH至7-8，抽滤，滤液回收乙醇至无醇味，用注射用水稀释至每1ml相当于原生药4g，置-5℃以下放置12小时以上，过滤，滤液减压浓缩并干燥，得到苦碟子纯化提取物。
方法四：取苦碟子提取液加乙醇，搅拌均匀，使含醇量达60％，冷藏，过滤，滤液减压回收乙醇并浓缩使含1g生药/ml，加乙醇搅拌均匀使含醇量达80％，冷藏，滤过，滤液减压回收乙醇，加注射用水稀释每1ml含生药0.5g，用截留分子量20000的超滤膜超滤，超滤液减压浓缩并干燥，得到苦碟子纯化提取物。
(4)取上述苦碟子纯化提取物15g加注射用水溶解，加0.2％活性炭煮沸15分钟，过滤，加注射用水至规定量，调节pH值至6.0-7.0，微孔滤膜过滤，灌装，即得。
Claims (3)
1、一种苦碟子注射制剂的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
(1)原料药为：苦碟子；
(2)分下列四种方法任一种进行提取：
方法一：取苦碟子药材，第一次加10-12倍量水煎煮1小时，第二次加6-8倍量水煎煮0.5小时，合并煎煮液，过滤，浓缩至每1ml相当于原生药0.5g的提取液；
方法二：取苦碟子药材，粉碎过20-50目筛，加6-8倍量60％-80％乙醇，20KHz频率超声提取二次，第一次30min，第二次20min，提取液过滤，合并，减压回收乙醇并浓缩至每1ml相当于原生药0.5g的提取液；
方法三：取苦碟子药材，粉碎过20-50目筛，加6-8倍量60％-95％乙醇回流提取三次，每次1小时，提取液过滤，合并，减压回收乙醇并浓缩至每1ml相当于原生药0.5g的提取液；
方法四：取苦碟子药材，粉碎过20-50目筛，用80％-95％乙醇渗漉提取，收集6-8倍量渗漉液，渗漉液减压回收乙醇并浓缩至每1ml相当于原生药0.5g的提取液；
(3)再分下列四种方法任一方法进行纯化：
方法一：取苦碟子提取液高速离心，取上清液用聚酰胺柱吸附，先用水洗至流出液无色，再用4-6倍柱体积量60％-80％乙醇洗脱，合并乙醇洗脱液，减压回收乙醇，加注射用水稀释至每1ml相当于原生药0.5g，用截留分子量10000-30000的超滤膜超滤，超滤液减压浓缩并干燥，得到苦碟子纯化提取物；
方法二：取苦碟子提取液高速离心，取上清液上大孔吸附树脂吸附，用3-4倍柱体积的水洗，再用4-6倍柱体积量60％-80％乙醇洗脱，合并乙醇洗脱液，减压回收乙醇，加注射用水稀释至每1ml相当于原生药0.5g，用截留分子量10000-30000的超滤膜超滤，超滤液减压浓缩并干燥，得到苦碟子纯化提取物；
方法三：取苦碟子提取液在搅拌下加10％氧化钙乳调pH10，放置12小时，离心，离心沉淀物悬浮于乙醇中使含醇量达80％，加酸调节pH值至3-4，充分搅拌使反应完全，离心，离心液加40％氢氧化钠溶液至pH至7-8，抽滤，滤液回收乙醇至无醇味，用注射用水稀释至每1ml相当于原生药4g，置-5℃以下放置12小时以上，过滤，滤液减压浓缩并干燥，得到苦碟子纯化提取物；
方法四：取苦碟子提取液加乙醇，搅拌均匀，使含醇量达60％，冷藏，过滤，滤液减压回收乙醇并浓缩使含1g生药/ml，加乙醇搅拌均匀使含醇量达80％，冷藏，滤过，减压回收乙醇，加注射用水稀释至至每1ml相当于原生药0.5g，用截留分子量10000-30000的超滤膜超滤，超滤液减压浓缩并干燥，得到苦碟子纯化提取物；
(4)制剂处方为：
冻干粉针剂处方：苦碟子纯化提取物15-32重量份，药用辅料45-58重量份。
注射液处方为：苦碟子纯化提取物15-32重量份。
(5)制剂制备：
冻干粉针剂制备：取上述提取物加注射用水溶解，加0.1％-0.2％活性炭煮沸15分钟，过滤，加入药用辅料，加注射用水至规定量，调节pH值至6.0-7.0，微孔滤膜过滤，灌装，冷冻干燥，即得。
注射液制备：取上述提取物加注射用水溶解，加0.1％-0.2％活性炭煮沸15分钟，过滤，加注射用水至规定量，调节pH值至6.0-7.0，微孔滤膜过滤，灌装，即得。
2、根据权利要求1的制备方法制成的苦碟子冻干粉针剂。
3、根据权利要求1的制备方法制成的苦碟子注射液。
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- 2005-03-18 CN CN 200510055290 patent/CN1682970A/zh active Pending
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