CN1303987C - 注射用盐酸艾司洛尔冻干粉针剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于盐酸艾司洛尔药物制剂，具体是一种注射用盐酸艾司洛尔冻干粉针剂及其制备方法。注射用盐酸艾司洛尔冻干粉针剂由活性物质盐酸艾司洛尔、医学上可接受的冻干粉针剂赋形剂、注射用水配制而成；药用原料活性物质盐酸艾司洛尔与医学上可接受的冻干粉针剂赋形剂重量比为5～30∶5～50，注射用水余量。制备方法，a.按制剂处方，将药用固体物质溶于适量注射用水后用盐酸溶液或氢氧化钠溶液调节溶液pH值4.5～5.5，b.将配好的pH4.5～5.5的溶液，测定中间体含量，加注射用水至处方量，用0.22μm微孔滤膜过滤除菌，贮存在贮液罐中，c.将药液分装于西林瓶中，半压塞，用冻干机冻干，压塞，轧盖、包装。
Description
技术领域
本发明属于盐酸艾司洛尔药物制剂，具体是一种注射用盐酸艾司洛尔冻干粉针剂及其制备方法。
背景技术
盐酸艾司洛尔是一种极短效的β1受体阻滞药，大剂量时选择性逐渐消失，对血管及支气管平滑肌的β2受体也有作用。本药无膜稳定性，也无内在拟效感活性。抗心律失常机制：本药通过抑制肾上腺素对心脏起搏点的刺激以及减慢房室结传导而发挥抗心律失常的功能，其主要作用部位是窦房结与房室结传导系统。静脉给药产生血流动力学效果(降低心率与收缩压)和普萘洛尔相似，对静息时或运动高峰时的左、右心室功能(如心率血压乘积、左室射血分数、心脏指数以及右室射血分数)的影响也相近。抗高血压机制：(1)阻断心脏β1受体，降低心排出量；(2)抑制肾素释放，降低血浆肾素浓度；(3)阻断中枢β受体，降低外周交感神经活性；(4)减少去甲肾上腺素释放以及促进前列环素生成。本药在产生同等β受体阻滞作用时，比美托洛尔、普萘洛尔等其它选择性和非选择性的β受体阻滞药更能降低血压。目前国内只有其注射液制剂在使用，由于注射液在高温灭菌时可使有效成分不稳定，使疗效下降，且注射液制剂在运输及贮存中也存有不便。
发明内容
本发明的目的是针对上述不足之处提供一种用于快速室上性心律失常，如心房颤动、心房扑动或窦性心动过速的快速控制及围术期、麻醉时出现的高血压的注射用盐酸艾司洛尔冻干粉针剂及其制备方法。
注射用盐酸艾司洛尔冻干粉针剂及其制备方法是采取以下方案实现：
一种注射用盐酸艾司洛尔冻干粉针剂，其特征在于由活性物质盐酸艾司洛尔、医学上可接受的冻干粉针剂赋形剂、注射用水配制而成；药用原料活性物质盐酸艾司洛尔与医学上可接受的冻干粉针剂赋形剂重量比为5～30∶5～50，注射用水余量。
所述赋形剂为甘露醇、乳糖、右旋糖酐、葡萄糖、山梨醇、氯化钠中的一种。优选赋形剂为甘露醇。
注射用盐酸艾司洛尔冻干粉针剂的制备方法，其特征在于冷冻干燥包括预冻和升华干燥；其中预冻过程中冻干机的前箱的预冻温度为-35℃～-45℃，保温，保温期间冻干机的后箱的温度降至-40～-50℃；在升华干燥过程中，在抽真空条件下，以每小时2-4℃升温升华，直至干燥。
一种注射用盐酸艾司洛尔冻干粉针剂的制备方法，其特征在于采用如下步骤：
a.按制剂处方，将药用固体物质溶于适量注射用水后用盐酸溶液或氢氧化钠溶液调节溶液pH值4.5～5.5，其中盐酸溶液或氢氧化钠的浓度为0.05～0.5mol/L，药用原料活性物质盐酸艾司洛尔与医学上可接受的冻干粉针剂赋形剂重量比为5～30∶5～50，注射用水余量；
b.将配好的pH4.5～5.5的溶液，测定中间体含量，加注射用水至处方量，用0.22μm微孔滤膜过滤除菌，贮存在贮液罐中；
c.将药液分装于西林瓶中，半压塞，用冻干机冻干，压塞，轧盖、包装。
本注射用盐酸艾司洛尔冻干粉针制剂组方合理，制剂疏松多孔而复溶性好，水分低，纯度高，符合国家标准。其生产全过程无菌操作，采用微孔过滤除菌，低温干燥，产品不被破坏，真空或惰性气体填充，不易发生氧化，贮存时间长，稳定性好，有效期长，便于运输、贮存。
具体实施方式
以下结合实例详细说明。
实施例1：0.1g/瓶规格，1000支冻干粉针剂配方：
盐酸艾司洛尔 100g
甘露醇 50g
注射用水 加至2000ml，共制成1000支
其中，盐酸艾司洛尔为主药，本实施例中规格为每瓶含盐酸艾司洛尔0.1g。
甘露醇为赋形剂，作为注射用艾司洛尔粉针剂的骨架支撑部分。根据文献报道并结合我公司其他冻干制剂的生产实践经验。通过摸拟实际生产进行了试验，确定主药与甘露醇的比例：10∶5的比例。注射用水作为溶解原料的溶剂，根据药液浓度及每支药的装量加入适量，制剂的制备工艺如下：
a.按实施例1制剂处方配料，取盐酸艾司洛尔100g，加2000ml注射用水溶解后，加入50g甘露醇，搅拌溶解，用0.1mol/L盐酸溶液或0.1mol/L氢氧化钠溶液调节pH至4.5～5.5。
b.将配好的pH4.5～5.5的溶液，用0.22μm微孔滤膜过滤除菌，贮存在贮液罐中，测定中间体含量，加注射用水至处方量。
c.将药液分装于10ml西林瓶中，每瓶装2ml，半压塞，将装盘待冻干样品置冻干箱中，关闭箱门，开机制冷，利用导热油使品温下降，当品温达共晶点以下时继续冷冻2小时，当品温达-40℃时，停导热油，开启冷凝器，当冷凝器温度达-50℃时，开启真空系统，以每小时升高2-4℃进行升温升华干燥，最后干燥温度为35℃，保持该温度3小时后，压塞、出箱，用铝塑盖扎口，经质检合格后包装，即得。
实施例2：0.3g/瓶规格，1000支冻干粉针剂配方：
盐酸艾司洛尔 300g
甘露醇 500g
注射用水 加至4000ml，共制成1000支
其中，盐酸艾司洛尔为主药，本实施例中规格为每瓶含盐酸艾司洛尔0.3g。
甘露醇为赋形剂，作为注射用艾司洛尔粉针剂的骨架支撑部分。根据文献报道并结合我公司其他冻干制剂的生产实践经验。通过摸拟实际生产进行了试验，确定主药与甘露醇的比例：30∶50的比例。注射用水作为溶解原料的溶剂，根据药液浓度及每支药的装量加入适量，制剂的制备工艺如下：
a.按实施例2制剂处方配料，取盐酸艾司洛尔300g，加4000ml注射用水溶解后，加入500g甘露醇，搅拌溶解，用0.1mol/L盐酸溶液或0.1mol/L氢氧化钠溶液调节pH至4.5～5.5。
b.将配好的pH4.5～5.5的溶液，用0.22μm微孔滤膜过滤除菌，贮存在贮液罐中，测定中间体含量，加注射用水至处方量。
c.将药液分装于10ml西林瓶中，每瓶装4.0ml，半压塞，将装盘待冻干样品置冻干箱中，关闭箱门，开机制冷，利用导热油使品温下降，当品温达共晶点以下时继续冷冻2小时，当品温达-40℃时，停导热油，开启冷凝器，当冷凝器温度达-50℃时，开启真空系统，以每小时升高2-4℃进行升温升华干燥，最后干燥温度为35℃，保持该温度3小时后，压塞、出箱，用铝塑盖扎口，经质检合格后包装，即得。
实施例3：0.05g/瓶规格，1000支冻干粉针剂配方：
盐酸艾司洛尔 50g
甘露醇 100g
注射用水 加至2000ml，共制成1000支
其中，盐酸艾司洛尔为主药，本实施例中规格为每瓶含盐酸艾司洛尔0.05g。
甘露醇为赋形剂，作为注射用艾司洛尔粉针剂的骨架支撑部分。根据文献报道并结合我公司其他冻干制剂的生产实践经验。通过摸拟实际生产进行了试验，确定主药与甘露醇的比例：5∶10的比例。注射用水作为溶解原料的溶剂，根据药液浓度及每支药的装量加入适量，制剂的制备工艺如下：
a.按实施例3制剂处方配料，取盐酸艾司洛尔50g，加2000ml注射用水溶解后，加入100g甘露醇，搅拌溶解，用0.1mol/L盐酸溶液或0.1mol/L氢氧化钠溶液调节pH至4.5～5.5。
b.将配好的pH4.5～5.5的溶液，用0.22μm微孔滤膜过滤除菌，贮存在贮液罐中，测定中间体含量，加注射用水至处方量。
c.将药液分装于10ml西林瓶中，每瓶装2ml，半压塞，将装盘待冻干样品置冻干箱中，关闭箱门，开机制冷，利用导热油使品温下降，当品温达共晶点以下时继续冷冻2小时，当品温达-40℃时，停导热油，开启冷凝器，当冷凝器温度达-50℃时，开启真空系统，以每小时升高2-4℃进行升温升华干燥，最后干燥温度为35℃，保持该温度3小时后，压塞、出箱，用铝塑盖扎口，经质检合格后包装，即得。
实施例4：0.1g/瓶规格，1000支冻干粉针剂配方：
盐酸艾司洛尔 100g
右旋糖酐 50g
注射用水 加至2000ml，共制成1000支
其中，盐酸艾司洛尔为主药，本实施例中规格为每瓶含盐酸艾司洛尔0.1g。
右旋糖酐为赋形剂，作为注射用艾司洛尔粉针剂的骨架支撑部分。根据文献报道并结合我公司其他冻干制剂的生产实践经验。通过摸拟实际生产进行了试验，确定主药与甘露醇的比例：10∶5的比例。注射用水作为溶解原料的溶剂，根据药液浓度及每支药的装量加入适量，制剂的制备工艺如下：
其制备过程如下：
a.按实施例4制剂处方配料，取盐酸艾司洛尔100g，加2000ml注射用水溶解后，加入50g右旋糖酐，搅拌溶解，用0.1mol/L盐酸溶液或0.1mol/L氢氧化钠溶液调节pH至4.5～5.5。
b.将配好的pH4.5～5.5的溶液，用0.22μm微孔滤膜过滤除菌至贮液罐中，测定中间体含量，加注射用水至处方量。
c.将药液分装于10ml西林瓶中，每瓶装2.0ml，半压塞，将装盘待冻干样品置冻干箱中，关闭箱门，开机制冷，利用导热油使品温下降，当品温达共晶点以下时继续冷冻2小时，当品温达-40℃时，停导热油，开启冷凝器，当冷凝器温度达-50℃时，开启真空系统，以每小时升高2-4℃进行升温升华干燥，最后干燥温度为35℃，保持该温度3小时后，压塞、出箱，用铝塑盖扎口，经质检合格后包装，即得。
实施例5：0.3g/瓶规格，1000支冻干粉针剂配方：
盐酸艾司洛尔 300g
右旋糖酐 500g
注射用水 加至4000ml，共制成1000支
其中，盐酸艾司洛尔为主药，本实施例中规格为每瓶含盐酸艾司洛尔0.3g。
右旋糖酐为赋形剂，作为注射用艾司洛尔粉针剂的骨架支撑部分。根据文献报道并结合我公司其他冻干制剂的生产实践经验。通过摸拟实际生产进行了试验，确定主药与甘露醇的比例：30∶50的比例。注射用水作为溶解原料的溶剂，根据药液浓度及每支药的装量加入适量，制剂的制备工艺如下：
其制备过程如下：
a.按实施例5制剂处方配料，取盐酸艾司洛尔300g，加4000ml注射用水溶解后，加入500g右旋糖酐，搅拌溶解，用0.1mol/L盐酸溶液或0.1mol/L氢氧化钠溶液调节pH至4.5～5.5。
b.将配好的pH4.5～5.5的溶液，用0.22μm微孔滤膜过滤除菌至贮液罐中，测定中间体含量，加注射用水至处方量。
c.将药液分装于10ml西林瓶中，每瓶装4.0ml，半压塞，将装盘待冻干样品置冻干箱中，关闭箱门，开机制冷，利用导热油使品温下降，当品温达共晶点以下时继续冷冻2小时，当品温达-40℃时，停导热油，开启冷凝器，当冷凝器温度达-50℃时，开启真空系统，以每小时升高2-4℃进行升温升华干燥，最后干燥温度为35℃，保持该温度3小时后，压塞、出箱，用铝塑盖扎口，经质检合格后包装，即得。
实施例6：0.05g/瓶规格，1000支冻干粉针剂配方：
盐酸艾司洛尔 50g
右旋糖酐 100g
注射用水 加至4000ml，共制成1000支
其中，盐酸艾司洛尔为主药，本实施例中规格为每瓶含盐酸艾司洛尔0.05g。
右旋糖酐为赋形剂，作为注射用艾司洛尔粉针剂的骨架支撑部分。根据文献报道并结合我公司其他冻干制剂的生产实践经验。通过摸拟实际生产进行了试验，确定主药与甘露醇的比例：5∶10的比例。注射用水作为溶解原料的溶剂，根据药液浓度及每支药的装量加入适量，制剂的制备工艺如下：
其制备过程如下：
a.按实施例6制剂处方配料，取盐酸艾司洛尔50g，加4000ml注射用水溶解后，加入100g右旋糖酐，搅拌溶解，用0.1mol/L盐酸溶液或0.1mol/L氢氧化钠溶液调节pH至4.5～5.5。
b.将配好的pH4.5～5.5的溶液，用0.22μm微孔滤膜过滤除菌至贮液罐中，测定中间体含量，加注射用水至处方量。
c.将药液分装于10ml西林瓶中，每瓶装4.0ml，半压塞，将装盘待冻干样品置冻干箱中，关闭箱门，开机制冷，利用导热油使品温下降，当品温达共晶点以下时继续冷冻2小时，当品温达-40℃时，停导热油，开启冷凝器，当冷凝器温度达-50℃时，开启真空系统，以每小时升高2-4℃进行升温升华干燥，最后干燥温度为35℃，保持该温度3小时后，压塞、出箱，用铝塑盖扎口，经质检合格后包装，即得。
实施例7：0.05g/瓶规格，1000支冻干粉针剂配方：
盐酸艾司洛尔 50g
乳糖 50g
注射用水 加至2000ml，共制成1000支
其中，盐酸艾司洛尔为主药，本实施例中规格为每瓶含盐酸艾司洛尔0.05g。
乳糖为赋形剂，作为注射用艾司洛尔粉针剂的骨架支撑部分。根据文献报道并结合我公司其他冻干制剂的生产实践经验。通过摸拟实际生产进行了试验，确定主药与乳糖的比例：5∶5的比例。注射用水作为溶解原料的溶剂，根据药液浓度及每支药的装量加入适量，制剂的制备工艺如下：
a.按实施例7制剂处方配料，取盐酸艾司洛尔50g，加2000ml注射用水溶解后，
加入50g乳糖，搅拌溶解，用0.1mol/L盐酸溶液或0.1mol/L氢氧化钠溶液调节pH至4.5～5.5。
b.将配好的pH4.5～5.5的溶液，用0.22μm微孔滤膜过滤除菌，贮存在贮液罐中，测定中间体含量，加注射用水至处方量。
c.将药液分装于10ml西林瓶中，每瓶装2ml，半压塞，将装盘待冻干样品置冻干箱中，关闭箱门，开机制冷，利用导热油使品温下降，当品温达共晶点以下时继续冷冻2小时，当品温达-40℃时，停导热油，开启冷凝器，当冷凝器温度达-50℃时，开启真空系统，以每小时升高2-4℃进行升温升华干燥，最后干燥温度为35℃，保持该温度3小时后，压塞、出箱，用铝塑盖扎口，经质检合格后包装，即得。
实施例8：0.3g/瓶规格，1000支冻干粉针剂配方：
盐酸艾司洛尔 300g
乳糖 500g
注射用水 加至4000ml，共制成1000支
其中，盐酸艾司洛尔为主药，本实施例中规格为每瓶含盐酸艾司洛尔0.3g。
乳糖为赋形剂，作为注射用艾司洛尔粉针剂的骨架支撑部分。根据文献报道并结合我公司其他冻干制剂的生产实践经验。通过摸拟实际生产进行了试验，确定主药与甘露醇的比例：30∶50的比例。注射用水作为溶解原料的溶剂，根据药液浓度及每支药的装量加入适量，制剂的制备工艺如下：
a.按实施例8制剂处方配料，取盐酸艾司洛尔300g，加4000ml注射用水溶解后，加入500g乳糖，搅拌溶解，用0.1mol/L盐酸溶液或0.1mol/L氢氧化钠溶液调节pH至4.5～5.5。
b.将配好的pH4.5～5.5的溶液，用0.22μm微孔滤膜过滤除菌，贮存在贮液罐中，测定中间体含量，加注射用水至处方量。
c.将药液分装于10ml西林瓶中，每瓶装4.0ml，半压塞，将装盘待冻干样品置冻干箱中，关闭箱门，开机制冷，利用导热油使品温下降，当品温达共晶点以下时继续冷冻2小时，当品温达-40℃时，停导热油，开启冷凝器，当冷凝器温度达-50℃时，开启真空系统，以每小时升高2-4℃进行升温升华干燥，最后干燥温度为35℃，保持该温度3小时后，压塞、出箱，用铝塑盖扎口，经质检合格后包装，即得。
实施例9：0.05g/瓶规格，1000支冻干粉针剂配方：
盐酸艾司洛尔 50g
葡萄糖 50g
注射用水 加至2000ml，共制成1000支
其中，盐酸艾司洛尔为主药，本实施例中规格为每瓶含盐酸艾司洛尔0.05g。
葡萄糖为赋形剂，作为注射用艾司洛尔粉针剂的骨架支撑部分。根据文献报道并结合我公司其他冻干制剂的生产实践经验。通过摸拟实际生产进行了试验，确定主药与葡萄糖的比例：5∶5的比例。注射用水作为溶解原料的溶剂，根据药液浓度及每支药的装量加入适量，制剂的制备工艺如下：
a.按实施例9制剂处方配料，取盐酸艾司洛尔50g，加2000ml注射用水溶解后，
加入50g葡萄糖，搅拌溶解，用0.1mol/L盐酸溶液或0.1mol/L氢氧化钠溶液调节pH至4.5～5.5。
b.将配好的pH4.5～5.5的溶液，用0.22μm微孔滤膜过滤除菌，贮存在贮液罐中，测定中间体含量，加注射用水至处方量。
c.将药液分装于10ml西林瓶中，每瓶装2ml，半压塞，将装盘待冻干样品置冻干箱中，关闭箱门，开机制冷，利用导热油使品温下降，当品温达共晶点以下时继续冷冻2小时，当品温达-40℃时，停导热油，开启冷凝器，当冷凝器温度达-50℃时，开启真空系统，以每小时升高2-4℃进行升温升华干燥，最后干燥温度为35℃，保持该温度3小时后，压塞、出箱，用铝塑盖扎口，经质检合格后包装，即得。
实施例10：0.3g/瓶规格，1000支冻干粉针剂配方：
盐酸艾司洛尔 300g
葡萄糖 500g
注射用水 加至4000ml，共制成1000支
其中，盐酸艾司洛尔为主药，本实施例中规格为每瓶含盐酸艾司洛尔0.3g。
葡萄糖为赋形剂，作为注射用艾司洛尔粉针剂的骨架支撑部分。根据文献报道并结合我公司其他冻干制剂的生产实践经验。通过摸拟实际生产进行了试验，确定主药与甘露醇的比例：30∶50的比例。注射用水作为溶解原料的溶剂，根据药液浓度及每支药的装量加入适量，制剂的制备工艺如下：
a.按实施例10制剂处方配料，取盐酸艾司洛尔300g，加4000ml注射用水溶解后，加入500g葡萄糖，搅拌溶解，用0.1mol/L盐酸溶液或0.1mol/L氢氧化钠溶液调节pH至4.5～5.5。
b.将配好的pH4.5～5.5的溶液，用0.22μm微孔滤膜过滤除菌，贮存在贮液罐中，测定中间体含量，加注射用水至处方量。
c.将药液分装于10ml西林瓶中，每瓶装4.0ml，半压塞，将装盘待冻干样品置冻干箱中，关闭箱门，开机制冷，利用导热油使品温下降，当品温达共晶点以下时继续冷冻2小时，当品温达-40℃时，停导热油，开启冷凝器，当冷凝器温度达-50℃时，开启真空系统，以每小时升高2-4℃进行升温升华干燥，最后干燥温度为35℃，保持该温度3小时后，压塞、出箱，用铝塑盖扎口，经质检合格后包装，即得。
实施例11：0.05g/瓶规格，1000支冻干粉针剂配方：
盐酸艾司洛尔 50g
山梨醇 50g
注射用水 加至2000ml，共制成1000支
其中，盐酸艾司洛尔为主药，本实施例中规格为每瓶含盐酸艾司洛尔0.05g。
山梨醇为赋形剂，作为注射用艾司洛尔粉针剂的骨架支撑部分。根据文献报道并结合我公司其他冻干制剂的生产实践经验。通过摸拟实际生产进行了试验，确定主药与山梨醇的比例：5∶5的比例。注射用水作为溶解原料的溶剂，根据药液浓度及每支药的装量加入适量，制剂的制备工艺如下：
a.按实施例11制剂处方配料，取盐酸艾司洛尔50g，加2000ml注射用水溶解后，
加入50g山梨醇，搅拌溶解，用0.1mol/L盐酸溶液或0.1mol/L氢氧化钠溶液调节pH至4.5～5.5。
b.将配好的pH4.5～5.5的溶液，用0.22μm微孔滤膜过滤除菌，贮存在贮液罐中，测定中间体含量，加注射用水至处方量。
c.将药液分装于10ml西林瓶中，每瓶装2ml，半压塞，将装盘待冻干样品置冻干箱中，关闭箱门，开机制冷，利用导热油使品温下降，当品温达共晶点以下时继续冷冻2小时，当品温达-40℃时，停导热油，开启冷凝器，当冷凝器温度达-50℃时，开启真空系统，以每小时升高2-4℃进行升温升华干燥，最后干燥温度为35℃，保持该温度3小时后，压塞、出箱，用铝塑盖扎口，经质检合格后包装，即得。
实施例12：0.3g/瓶规格，1000支冻干粉针剂配方：
盐酸艾司洛尔 300g
山梨醇 500g
注射用水 加至4000ml，共制成1000支
其中，盐酸艾司洛尔为主药，本实施例中规格为每瓶含盐酸艾司洛尔0.2g。
山梨醇为赋形剂，作为注射用艾司洛尔粉针剂的骨架支撑部分。根据文献报道并结合我公司其他冻干制剂的生产实践经验。通过摸拟实际生产进行了试验，确定主药与山梨醇的比例：30∶50的比例。注射用水作为溶解原料的溶剂，根据药液浓度及每支药的装量加入适量，制剂的制备工艺如下：
a.按实施例12制剂处方配料，取盐酸艾司洛尔300g，加4000ml注射用水溶解后，加入500g山梨醇，搅拌溶解，用0.1mol/L盐酸溶液或0.1mol/L氢氧化钠溶液调节pH至4.5～5.5。
b.将配好的pH4.5～5.5的溶液，用0.22μm微孔滤膜过滤除菌，贮存在贮液罐中，测定中间体含量，加注射用水至处方量。
c.将药液分装于10ml西林瓶中，每瓶装4.0ml，半压塞，将装盘待冻干样品置冻干箱中，关闭箱门，开机制冷，利用导热油使品温下降，当品温达共晶点以下时继续冷冻2小时，当品温达-40℃时，停导热油，开启冷凝器，当冷凝器温度达-50℃时，开启真空系统，以每小时升高2-4℃进行升温升华干燥，最后干燥温度为35℃，保持该温度3小时后，压塞、出箱，用铝塑盖扎口，经质检合格后包装，即得。
实施例13：0.05g/瓶规格，1000支冻干粉针剂配方：
盐酸艾司洛尔 50g
氯化钠 50g
注射用水 加至2000ml，共制成1000支
其中，盐酸艾司洛尔为主药，本实施例中规格为每瓶含盐酸艾司洛尔0.05g。
氯化钠为赋形剂，作为注射用艾司洛尔粉针剂的骨架支撑部分。根据文献报道并结合我公司其他冻干制剂的生产实践经验。通过摸拟实际生产进行了试验，确定主药与氯化钠的比例：5∶5的比例。注射用水作为溶解原料的溶剂，根据药液浓度及每支药的装量加入适量，制剂的制备工艺如下：
a.按实施例13制剂处方配料，取盐酸艾司洛尔50g，加2000ml注射用水溶解后，加入50g氯化钠，搅拌溶解，用0.1mol/L盐酸溶液或0.1mol/L氢氧化钠溶液调节pH至4.5～5.5。
b.将配好的pH4.5～5.5的溶液，用0.22μm微孔滤膜过滤除菌，贮存在贮液罐中，测定中间体含量，加注射用水至处方量。
c.将药液分装于10ml西林瓶中，每瓶装2ml，半压塞，将装盘待冻干样品置冻干箱中，关闭箱门，开机制冷，利用导热油使品温下降，当品温达共晶点以下时继续冷冻2小时，当品温达-40℃时，停导热油，开启冷凝器，当冷凝器温度达-50℃时，开启真空系统，以每小时升高2-4℃进行升温升华干燥，最后干燥温度为35℃，保持该温度3小时后，压塞、出箱，用铝塑盖扎口，经质检合格后包装，即得。
实施例14：0.3g/瓶规格，1000支冻干粉针剂配方：
盐酸艾司洛尔 300g
氯化钠 500g
注射用水 加至4000ml，共制成1000支
其中，盐酸艾司洛尔为主药，本实施例中规格为每瓶含盐酸艾司洛尔0.3g。
氯化钠为赋形剂，作为注射用艾司洛尔粉针剂的骨架支撑部分。根据文献报道并结合我公司其他冻干制剂的生产实践经验。通过摸拟实际生产进行了试验，确定主药与氯化钠的比例：30∶50的比例。注射用水作为溶解原料的溶剂，根据药液浓度及每支药的装量加入适量，制剂的制备工艺如下：
a.按实施例14制剂处方配料，取盐酸艾司洛尔300g，加4000ml注射用水溶解后，加入500g氯化钠，搅拌溶解，用0.1mol/L盐酸溶液或0.1mol/L氢氧化钠溶液调节pH至4.5～5.5。
b.将配好的pH4.5～5.5的溶液，用0.22μm微孔滤膜过滤除菌，贮存在贮液罐中，测定中间体含量，加注射用水至处方量。
c.将药液分装于10ml西林瓶中，每瓶装4.0ml，半压塞，将装盘待冻干样品置冻干箱中，关闭箱门，开机制冷，利用导热油使品温下降，当品温达共晶点以下时继续冷冻2小时，当品温达-40℃时，停导热油，开启冷凝器，当冷凝器温度达-50℃时，开启真空系统，以每小时升高2-4℃进行升温升华干燥，最后干燥温度为35℃，保持该温度3小时后，压塞、出箱，用铝塑盖扎口，经质检合格后包装，即得。
以上述制备方法生产的注射用盐酸艾司洛尔冻干粉针剂照江苏省药品检验所检验审核的质量标准检验，结果见表1。
表1注射用盐酸艾司洛尔冻干粉针剂三批检验结果
| 批号 | 外观 | 澄明度 | pH值 | 水分(％) | 标示量(％) | 有关物质(HPLC，％) |
| 030503080311 | 白色疏松块状物及粉末白色疏松块状物及粉末白色疏松块状物及粉末 | 符合规定符合规定符合规定 | 5.125.085.17 | 1.781.241.09 | 100.199.2699.37 | 0.360.380.36 |
参照江苏省药品检验所检验审核的注射用盐酸艾司洛尔质量标准进行的注射用盐酸艾司洛尔冻干粉针剂稳定性试验结果见表2、表3、表4。
表2注射用盐酸艾司洛尔影响因素试验稳定性(批号：20030222)
| 条件 | 时间(天) | 性状 | 溶液颜色和澄清度 | 酸度(pH) | 标示量(％) | 有关物质(HPLC)％ |
| 光照 | 0510 | 白色疏松块状物及粉末白色疏松块状物及粉末白色疏松块状物及粉末 | 澄清无色澄清无色澄清无色 | 5.035.145.09 | 99.5598.6799.44 | 0.330.370.31 |
| 40℃ | 510 | 白色疏松块状物及粉末白色疏松块状物及粉末 | 澄清无色澄清无色 | 5.125.07 | 99.5198.85 | 0.340.32 |
| 60℃ | 510 | 白色疏松块状物及粉末白色疏松块状物及粉末 | 澄清无色澄清无色 | 5.115.14 | 99.0799.78 | 0.350.27 |
表3注射用盐酸艾司洛尔的加速试验稳定性(40℃，RH75％)
| 批号 | 时间(月) | 性状 | 溶液颜色与澄清度 | 酸度(pH) | 标示量(％) | 有关物质(HPLC，％) |
| 20030222 | 01236 | 白色疏松块状物及粉末白色疏松块状物及粉末白色疏松块状物及粉末白色疏松块状物及粉末白色疏松块状物及粉末 | 无色澄清无色澄清无色澄清无色澄清无色澄清 | 5.035.135.094.975.11 | 99.5599.1198.9798.9599.55 | 0.330.360.380.280.37 |
| 20030225 | 01236 | 白色疏松块状物及粉末白色疏松块状物及粉末白色疏松块状物及粉末白色疏松块状物及粉末白色疏松块状物及粉末 | 无色澄清无色澄清无色澄清无色澄清无色澄清 | 5.175.255.215.145.20 | 99.2599.81100.099.0099.50 | 0.280.340.350.290.34 |
| 20030228 | 01236 | 白色疏松块状物及粉末白色疏松块状物及粉末白色疏松块状物及粉末白色疏松块状物及粉末白色疏松块状物及粉末 | 无色澄清无色澄清无色澄清无色澄清无色澄清 | 5.115.145.095.205.21 | 100.399.4099.3398.6599.87 | 0.320.340.340.280.36 |
表4注射用盐酸艾司洛尔的长期试验稳定性(25℃±2℃、RH60％±10％)
| 批号 | 时间(月) | 性状 | 溶液颜色与澄清度 | 酸度(pH) | 标示量(％) | 有关物质(％) | 无菌 |
| 20030222 | 0369 | 白色疏松块状物及粉末白色疏松块状物及粉末白色疏松块状物及粉末白色疏松块状物及粉末 | 无色澄清无色澄清无色澄清无色澄清 | 5.035.095.124.99 | 99.5598.8699.3998.94 | 0.330.290.360.32 | 符合规定符合规定符合规定符合规定 |
| 20020225 | 0369 | 白色疏松块状物及粉末白色疏松块状物及粉末白色疏松块状物及粉末白色疏松块状物及粉末 | 无色澄清无色澄清无色澄清无色澄清 | 5.175.215.245.19 | 99.2599.8899.2599.44 | 0.280.260.360.35 | 符合规定符合规定符合规定符合规定 |
| 20020228 | 0369 | 白色疏松块状物及粉末白色疏松块状物及粉末白色疏松块状物及粉末白色疏松块状物及粉末 | 无色澄清无色澄清无色澄清无色澄清 | 5.115.185.075.16 | 100.399.7798.7898.90 | 0.320.280.330.36 | 符合规定符合规定符合规定符合规定 |
通过上述稳定性考察及质量检验，证明注射用盐酸艾司洛尔质量好、稳定高。
本注射用盐酸艾司洛尔冻干粉针剂的动物安全性试验结果如下：
试验名称：注射用盐酸艾司洛尔冻干粉针局部毒性及安全性试验
试验单位：南京医科大学临床药理研究所
试验项目：局部血管刺激性试验、溶血试验、过敏性试验
试验方法：
a.局部血管刺激性试验：通过肉眼观察家兔耳缘静脉输注注射盐酸艾司洛尔药液，其局部有无红肿、充血、血管变色、水肿、硬结和坏死现象及病理组织学检查来评价本品局部刺激性。
b.溶血试验：通过观察药物对家兔离体红细胞有无溶血和凝集反应进行评价。
c.过敏性试验：通过观察豚鼠腹腔注射注射用盐酸艾司洛尔药液，引起豚鼠过敏反应来进行评价。
试验结果表明，注射用盐酸艾司洛尔对家兔静脉注射无刺激性，对家兔红细胞无溶血和凝集反应，对豚鼠注射本药无过敏反应。
Claims (2)
1.一种注射用盐酸艾司洛尔冻干粉针剂的制备方法，其特征在于采用如下步骤：
a.按制剂处方，由活性物质盐酸艾司洛尔、医学上可接受的冻干粉针剂赋形剂、注射用水配制而成；药用原料活性物质盐酸艾司洛尔与医学上可接受的冻干粉针剂赋形剂重量比为5～30∶5～50，注射用水余量；
将药用固体物质溶于适量注射用水后用盐酸溶液或氢氧化钠溶液调节溶液pH值4.5～5.5，其中盐酸溶液或氢氧化钠的浓度为0.05～0.5mol/L；
其中所述赋形剂为甘露醇、乳糖、右旋糖酐、葡萄糖、山梨醇、氯化钠中的一种；
b.将配好的pH4.5～5.5的溶液，测定中间体含量，加注射用水至处方量，用0.22μm微孔滤膜过滤除菌，贮存在贮液罐中；
c.将药液分装于西林瓶中，半压塞，用冻干机冻干，压塞，轧盖、包装。
2.根据权利要求1所述注射用盐酸艾司洛尔冻干粉针剂的制备方法，其特征在于冷冻干燥包括预冻和升华干燥；其中预冻过程中冻干机的前箱的预冻温度为-35℃～-45℃，保温，保温期间冻干机的后箱的温度降至-40～-50℃；在升华干燥过程中，在抽真空条件下，以每小时2-4℃升温升华，直至干燥。
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