CN1824172A - 供静脉注射用天麻素冻干粉针剂及其制备工艺 - Google Patents

Abstract

本发明属于西药制剂领域，涉及一种天麻素粉针剂及其制备工艺，具体是涉及一种供静脉注射用天麻素冻干粉针剂及其制备工艺。本发明所述的一种供静脉注射用天麻素冻干粉针剂，包括天麻素和甘露醇，天麻素与甘露醇的重量比为4∶1至1∶4，所述的粉针剂为冻干粉针。本发明所述的供静脉注射用天麻素冻干粉针剂是一种制备工艺成熟、产品质量稳定的供静脉注射用天麻素冻干粉针剂，能在工业上大批量生产，且适于临床应用。

Description

供静脉注射用天麻素冻干粉针剂及其制备工艺

技术领域

本发明属于西药制剂领域，涉及一种天麻素粉针剂及其制备工艺，具体是涉及一种供静脉注射用天麻素冻干粉针剂及其制备工艺。

背景技术

天麻素(Gastrodin)为名贵药材天麻的主要活性成分，化学名为4-羟基苯-β-D吡喃葡萄糖苷。天麻素具有镇静、抗癫痫、抗惊厥、镇痛等作用，还有增加脑血流量、保护神经细胞、促进心肌细胞能量代谢等功能。

近年来，国内陆续批准了天麻素原料药及片剂、胶囊剂、注射剂等剂型的生产。目前获批准生产的(即天麻素冻干)。由于已有剂型的不足，许多药厂也在研制天麻素的新剂型如注射用天麻素粉针剂，目前在供肌肉注射的天麻素粉针剂已有产品，但由于技术上的原因，尚未能研制出供静脉注射用天麻素粉针剂产品。昆明制药集团股份有限公司曾申请过名称为“天麻素冻干粉针剂”的发明专利申请(申请号：02134016.1，公告号：CN1404823，公开日：2003年3月26日)，但通过该专利申请的技术内容并不能制备得到有效的天麻素冻干粉针剂产品，实际上，中国食品药品监督管理局(SFDA)也仅是批准了该公司所申报的天麻素注射液，而不包括天麻素冻干粉针剂产品。

目前使用的天麻素注射剂(水针剂)稳定性差，产品保存期短，难以大规模投入生产，为临床上的广泛应用带来不便。由于对天麻素冻干粉针剂的研发难度较大，许多药厂转而继续研发天麻素注射液的改进工艺，例如，张嵩于2004年3月申请的名称为“天麻素静脉注射液及其制备方法”的发明专利申请(申请号：200410016799.X，公告号：CN1559417，公开日：2005年1月5日)，以及巴里莫尔制药(通化)有限公司于2004年11月申请的名称为“一种天麻素注射液及其制备工艺和用途”的发明专利申请(申请号：200410096054.9，公告号：CN1634091，公开日：2005年7月6日)。

考虑到在注射液中天麻素容易发生变质等现象，从而影响药物的质量，并可能导致用药过程中的不良反应，因此仍然有必要研制天麻素的粉针剂，以解决上述隐患。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术的不足，提供一种制备工艺成熟、产品质量稳定的供静脉注射用天麻素冻干粉针剂，能在工业上大批量生产，且适于临床应用，可申报为国家新药。

本发明所述的一种供静脉注射用天麻素冻干粉针剂，包括天麻素和甘露醇，天麻素与甘露醇的重量比为4∶1至1∶4，所述的粉针剂为冻干粉针。

本发明的另一目的在于提供所述的供静脉注射用天麻素冻干粉针剂的制备工艺。该制备工艺包括以下步骤：

1)在无菌操作室内按重量比称取天麻素和甘露醇，加入占配液量总体积的70％的新制的无菌注射用水，搅拌使溶解，补充注射用水到全量；

2)加入配制量为0.2％(g/ml)的针用活性炭，搅拌15-30分钟；

3)粗滤：用经灭菌的外包滤纸的砂芯滤棒过滤脱炭；

4)精滤：用经灭菌的0.22μm微孔滤膜过滤除菌；

5)滤液经检查合格后，确定灌装量，分装于管制玻璃瓶，半压塞；

6)冷冻干燥，30-40小时冻干，真空全压塞；

7)轧盖、灯检、包装，即得注射用天麻素冻干粉针产品。

优选地，所述的步骤6)的冻干程序包括：

a、预冻：用1小时将产品冷冻至零下40℃，维持4小时；

b、升华干燥与再干燥：将产品温度在3小时内逐渐升温至零下25℃，维持15小时；将产品温度在1小时内缓慢升温至40℃，维持8小时；冷凝器温度控制在低于零下50℃，真空度维持在3-15Pa；

c、降温至25℃，冷冻干燥结束。

优选地，所述的步骤1)中的搅拌溶解温度控制在60℃。

优选地，所述的步骤2)中的搅拌溶解温度控制在60℃。

本发明所述的供静脉注射用天麻素冻干粉针剂具有以下优点：

(1)相比于天麻素注射液，本品适宜干燥条件运输和储存，较为方便，而且产品稳定性好；保质期为三年。

(2)本品药性稳定，临床时将粉针剂加入注射用水后速溶，避免了现有注射液容易出现浑浊的现象，所得注射液经严格质量标准检验，各项指标均符合中国药典标准。注射用天麻素冻干粉针剂与天麻素注射液两种药品之间的成分含量也不尽相同，疗效也有差异，前者是更优越的产品。

(3)与前人曾经尝试开发的同类产品相比，本发明所述的天麻素冻干粉针剂以天麻素为主药，甘露醇为赋形剂并有助溶作用，其组分与比例的选择是经过精心细致的实验最终研制成功的。本发明所述的注射用天麻素冻干粉针剂将成为国内首个获SFDA批准的新药产品。

(4)现有的天麻素粉针剂产品为肌注类型，不能用于静脉注射。肌注曾被视为标准的体外给药途径，但注射会引起疼痛，而且药物的吸收并不可靠，通常肌注后约30分钟后起作用，药物在体内浓度持续时间短。本发明所述的的天麻素冻干粉针剂改变了此种给药方式，不但可用于肌注，还可用于静脉注射，其优点是剂量准确，起效更快，可更好耐受，且穿刺损伤更小，优于肌注，尤其对于手术后的给药，只能选择采取静脉滴注。

(5)相对于肌注，静脉注射的要求严格，产品的质量标准更高，配比要求更合理。本发明所述的天麻素冻干粉针剂在组分和比例、制备工艺和条件、质量控制等方面均与现有天麻素粉针剂产品相比有较大的改进和创新，例如本发明在配液过程中加入适量活性炭，还设计了粗滤和精滤两个步骤，使天麻素冻干粉针剂的质量大为提升。因此，本发明所述产品的性质与效果均有显著的提高，具有起效快、疗效确切、副作用小的优点，具有很大的市场空间。

具体实施方式

实施例一：

本发明所述的天麻素冻干粉针剂，包括天麻素和甘露醇，其组分为：

天麻素                   200g

甘露醇        50g

注射用水      2000ml

制成1000瓶，每瓶0.2g。

本实施例所采用的制备工艺包括以下步骤：

1)在无菌操作室内称取200g天麻素和50g甘露醇，加入新制的无菌注射用水1400ml(总体积的70％)，搅拌使溶解，补充注射用水到全量即2000ml；

2)加入配制量为0.2％(g/ml)的针用活性炭，搅拌30分钟；

3)粗滤：用经灭菌的外包滤纸的砂芯滤棒过滤脱炭；

4)精滤：用经灭菌的0.22μm微孔滤膜过滤除菌；

5)滤液经检查合格后，确定灌装量，分装于管制玻璃瓶，半压塞，可制成1000瓶；

6)冷冻干燥，30-40小时冻干，真空全压塞；

7)轧盖、灯检、包装，即得注射用天麻素冻干粉针产品。

上述制备工艺中，一个显著特点是在配液过程中加入适量活性炭，可吸附杂质和热原，并改善澄明度和澄清度。但是，过量加入活性炭，有时不但会吸附主药，还会引入其他杂质，因此，本发明对其加入量进行了筛选，最终确定添加0.2％(g/ml)的针用活性炭。选择结果见表一：

表一活性炭用量的选择结果

活性炭用量(g/ml)	0	0.1％	0.2％	0.3％
					澄明度	不合格	不合格	合格	合格
澄清度	不合格	合格	合格	合格
					含量(％)	99.5	99.2	99.3	99.0

此外，本发明还设计了粗滤和精滤两个步骤，使天麻素冻干粉针剂的质量大为提升。

所述的步骤6)的冻干程序包括：

a、预冻：用1小时将产品冷冻至零下40℃，维持4小时；

b、升华干燥与再干燥：将产品温度在3小时内逐渐升温至零下25℃，维持15小时；将产品温度在1小时内缓慢升温至40℃，维持8小时；冷凝器温度控制在低于零下50℃，真空度维持在3-15Pa；

c、降温至25℃，冷冻干燥结束。

上述冻干程序也是筛选的最优方式，其筛选依据是：

设计四种冻干程序：

程序一：用1.5小时将本产品冷冻至零下45℃，维持2小时；将本产品温度在3小时内逐渐升温至零下30℃，维持3小时；用8小时将本产品升温至0℃，维持3小时；用2小时将本产品升温至14℃，维持2小时；用1小时将本产品升温至20℃，维持1.5小时；用2小时将本产品升温至50℃，维持11小时；冷凝器温度控制在低于零下50℃，真空度维持在3-15Pa；降温至25℃，冷冻干燥结束。

程序二：用1小时将本产品冷冻至零下40℃，维持4小时；将本产品温度在3小时内逐渐升温至零下25℃，维持15小时；冷凝器温度控制在低于零下50℃，真空度在3-15Pa；将本产品温度在1小时内缓慢升温至40℃，维持8小时；降温至25℃，冷冻干燥结束。

程序三：用1.5小时将本产品冷冻至零下45℃，维持4小时；将本产品温度在4小时内逐渐升温至0℃，维持6小时；用5小时将本产品升温至20℃，维持3小时；用2小时将本产品升温至50℃，维持8小时；冷凝器温度控制在低于零下50℃，真空度在3-15Pa；降温至25℃，冷冻干燥结束。

程序四：用1.5小时将本产品冷冻至零下40℃，维持3小时；将本产品温度在3小时内逐渐升温至零下30℃，维持3小时；用2小时将本产品升温至0℃，维持8小时；用2小时将本产品升温至50℃，维持11小时；冷凝器温度控制在低于零下50℃，真空度在3-15Pa；降温至25℃，冷冻干燥结束。

冷冻干燥条件的筛选结果见表二：

表二、冷冻干燥条件的筛选

考察项目	冻干程序一	冻干程序二	冻干程序三	冻干程序四
					成型性	一般	好	一般	差
机械强度	差	较好	差	一般
					溶解性	好	好	好	好
含水量	2.4％	2.5％	2.8％	2.7％

从上述试验结果可见，冻干程序二是最优方案。

实施例二：

本发明所述的天麻素冻干粉针剂，包括天麻素和甘露醇，其组分为：

天麻素                    500g

甘露醇                    125g

注射用水                  5000ml

制成1000瓶，每瓶0.5g。

本实施例所采用的制备工艺包括以下步骤：

1)在无菌操作室内称取500g天麻素和125g甘露醇，加入新制的无菌注射用水3500ml(总体积的70％)，60℃下搅拌溶解，补充注射用水到全量即5000ml；

2)加入配制量为0.2％(g/ml)的针用活性炭，搅拌30分钟；

3)粗滤：用经灭菌的外包滤纸的砂芯滤棒过滤脱炭；

4)精滤：用经灭菌的0.22μm微孔滤膜过滤除菌；

5)滤液经检查合格后，确定灌装量，分装于管制玻璃瓶，半压塞，可制成1000瓶；

6)冷冻干燥，30-40小时冻干，真空全压塞；

7)轧盖、灯检、包装，即得注射用天麻素冻干粉针产品。

所述的步骤6)的冻干程序同实施例一。

实施例三：

本发明所述的天麻素冻干粉针剂，包括天麻素和甘露醇，其组分为：

天麻素                          300g

甘露醇                          300g

注射用水                        3000ml

制成1000瓶，每瓶0.3g。

本实施例所采用的制备工艺包括以下步骤：

1)在无菌操作室内称取300g天麻素和300g甘露醇，加入新制的无菌注射用水2100ml(总体积的70％)，溶解，补充注射用水到全量即3000ml；

2)加入配制量为0.2％(g/ml)的针用活性炭，60℃下搅拌25分钟；

3)粗滤：用经灭菌的外包滤纸的砂芯滤棒过滤脱炭；

4)精滤：用经灭菌的0.22μm微孔滤膜过滤除菌；

5)滤液经检查合格后，确定灌装量，分装于管制玻璃瓶，半压塞，可制成1000瓶；

6)冷冻干燥，30-40小时冻干，真空全压塞；

7)轧盖、灯检、包装，即得注射用天麻素冻干粉针产品。

所述的步骤6)的冻干程序同实施例一。

实施例四：

本发明所述的天麻素冻干粉针剂，包括天麻素和甘露醇，其组分为：

天麻素                            100g

甘露醇                            400g

注射用水                          1000ml

制成1000瓶，每瓶0.1g。

本实施例所采用的制备工艺包括以下步骤：

1)在无菌操作室内称取100g天麻素和400g甘露醇，加入新制的无菌注射用水700ml(总体积的70％)，60℃下搅拌使溶解，补充注射用水到全量即1000ml；

2)加入配制量为0.2％(g/ml)的针用活性炭，60℃下搅拌15分钟；

3)粗滤：用经灭菌的外包滤纸的砂芯滤棒过滤脱炭；

4)精滤：用经灭菌的0.22μm微孔滤膜过滤除菌；

5)滤液经检查合格后，确定灌装量，分装于管制玻璃瓶，半压塞，可制成1000瓶；

6)冷冻干燥，30-40小时冻干，真空全压塞；

7)轧盖、灯检、包装，即得注射用天麻素冻干粉针产品。

所述的步骤6)的冻干程序同实施例一。

实施例五：

本发明所述的天麻素冻干粉针剂，包括天麻素和甘露醇，其组分为：

天麻素                          600g

甘露醇                          300g

注射用水                        6000ml

制成1000瓶，每瓶0.6g。

本实施例所采用的制备工艺包括以下步骤：

1)在无菌操作室内称取600g天麻素和300g甘露醇，加入新制的无菌注射用水4200ml(总体积的70％)，60℃下搅拌使溶解，补充注射用水到全量即6000ml；

2)加入配制量为0.2％(g/ml)的针用活性炭，60℃下搅拌15分钟；

3)粗滤：用经灭菌的外包滤纸的砂芯滤棒过滤脱炭；

4)精滤：用经灭菌的0.22μm微孔滤膜过滤除菌；

5)滤液经检查合格后，确定灌装量，分装于管制玻璃瓶，半压塞，可制成1000瓶；

6)冷冻干燥，30-40小时冻干，真空全压塞；

7)轧盖、灯检、包装，即得注射用天麻素冻干粉针产品。

所述的步骤6)的冻干程序同实施例一。

在上述实施例所述的供静脉注射用天麻素冻干粉针剂的制备过程中，主要通过以下措施进行质量控制：

a、原料检验：购进的原辅料均为注射级的，并对所购进的原料按国家药品标准进行严格的检验，才能进行投料。

b、投料前分别对所用的容器、工具、内包装材料、水进行清洗、灭菌和降热原，并对工艺用水进行了验证和监测，只有符合规定后，才能使用。

c、定量投料。根据原料的含量检验结果，严格按组分投料，以确保成品的含量符合要求。

d、中间体溶液的监控。按组分量的主药和辅药投料，配制好中间体溶液，加活性炭搅拌，然后过滤除炭；再用微孔滤膜对滤液进行精滤；取精滤后的溶液按内控标准检验(内控标准参照成品的质量标准确定，并比国家标准要求高些)，检验项目有酸度、溶液的澄清度与颜色、细菌内毒素、含量测定等。

e、灌装。中间体溶液检验合格后，按含量确定灌装量，分装，在分装过程中，随时检查装量是否合格。

f、冻干。按设定的冻干曲线对分装后的中间产品冻干。冻干完毕后，在冻干机箱体内真空后压塞。

g、轧盖、灯检。对压塞后的中间产品进行轧盖，并检查是否有浮塞的。轧盖后，再灯检，以检查产品是否成形好、玻璃瓶是否破裂、是否有黑点和纤维、轧盖是否牢固。如有不符合要求的则挑出。

h、成品检验。抽取灯检合格的产品，按国家药品标准进行检验；检验合格后，才能包装；

i、长期留样检验。

本发明所述的一种的供静脉注射用天麻素冻干粉针剂，包括天麻素和甘露醇，经过实验筛选，最终将天麻素与甘露醇的重量比确定为4∶1至1∶4。在上述比例范围内的组分与比例，其外观均很好，洁白细腻，疏松饱满；而其他范围的的组分与比例，则外观比较差，疏松饱满程度不好，甚至有部分收缩现象，萎缩比较严重的，呈现较粗的网状结构。

本发明所述的供静脉注射用天麻素冻干粉针剂为已有国家药品标准的剂型改变(原剂型为小针)，发明人对自制样品进行了质量研究，将主要工作总结如下：

1、含量限度：本品含天麻素为标示量的90.0-110.0％。

2、性状：为白色或淡白色的冻干块状物。

3、鉴别：分别采用化学法和紫外光(UV)法进行鉴别：

(1)取本品(约相当于天麻素10mg)加硫酸数滴后，呈樱桃红色；

(2)取本品(约相当于天麻素100mg)加稀盐酸5ml，加热至沸约3分钟，稍冷，以10％氢氧化钠溶液调节pH至中性或碱性，滤过，加碱性酒石酸铜试液2ml，加热，出现氧化亚铜红色沉淀。

(3)取本品样品含量测定项下的溶液，在200-400nm波长范围内进行紫外光分光光度法测定，在220nm波长处有最大吸收。

含量测定：按照高效液相色谱法(中国药典1995年版二部附录VD)测定。本品为天麻素的无菌冻干品，按平均装量计算，含天麻素应为标示量的93％以上。

4、检查：

(1)酸度。取本品，加水制成每1ml中约含10mg的溶液，测pH值，在5.0-7.0之间。

(2)有关物质。采用HPLC法，选择用氰基键合硅胶为填充剂，以乙腈-水(10∶90)为流动相，选择220nm作为检测波长。供试品溶液与1％自身对照溶液比较，各杂质峰面积之和不大于对照溶液主峰面积(1.0％)。

(3)干燥失重。取本品，在105℃干燥至恒重，将干燥失重的限度定为3.0％。

(4)细胞内毒素。取本品，依法检查(中国药典2000年版二部附录XIE)，每1mg中含肉毒素量小于0.3EU。

(5)无菌。取本品，用薄膜过滤法处理后，依法检查(中国药典2000年版二部附录XIH)，符合规定。

(2)溶液的澄清度与颜色。取本品加水制成溶液，应澄清。

(4)水分。取本品，照水分测定法(中国药典2000年版二部附录VIIIM第一法)测定，含水分不得过5.0％。

(7)其他。应符合注射剂项下有关的各项规定(中国药典2000年版二部附录IB)。

本发明所述的供静脉注射用天麻素冻干粉针剂为已有国家药品标准的剂型改变(原剂型为小针)，发明人对自制样品进行了稳定性研究，将主要工作总结如下：

1、配伍稳定性试验。通过与氯化钠注射液配伍稳定性试验和与葡萄糖注射液配伍稳定性试验，结果表明：本品与5％葡萄糖和0.9％氯化钠注射液配伍后各项指标无明显变化，稳定性较好。

2、影响因素试验表明：本品外观、pH值、澄明度、含量等其他指标无明显变化。根据影响因素试验结果，本品的储藏条件定为：遮光，密闭保存。

3、加速试验表明：本品在40℃±2℃、RH75％±5％条件下放置6个月，各项指标无明显变化。

4、长期试验表明：室温存放12个月，各项指标无明显变化。

根据上述稳定性研究的结果，本发明所述的供静脉注射用天麻素冻干粉针剂的有效期为3年。

本发明所述的供静脉注射用天麻素冻干粉针剂为已有国家药品标准的剂型改变(原剂型为小针)，发明人将自制样品委托山东省新药药理研究中心进行了药理、毒理及临床研究，将主要工作总结如下：

1、药理研究。药理实验表明：本品可恢复大脑皮质兴奋与抑制过程间的平衡失调，产生镇静、安眠和镇痛等中枢抑制作用。

2、毒理研究。急性毒性实验与亚急性毒性实验表明：本品对造血系统、肝、肾功能及血脂均无影响。

3、临床研究。本品是由天麻素注射液改为冻干粉针，但不改变给药途径和方法、剂量，故免作临床。

4、安全性试验。

(1)血管刺激试验表明：本品按2.4mg/ml浓度，48mg/kg，多次家兔耳缘静脉滴注给药，对家兔无血管刺激作用，也未引起血管周围组织明显病变。

(2)溶血性试验表明：本品以2.4mg/ml浓度静脉给药，对家兔红细胞无明显体外溶血及致凝集作用。

(3)过敏性试验表明：本品以2.4mg/ml浓度静脉给药，对豚鼠无致过敏作用。

Claims (5)

1、一种供静脉注射用天麻素冻干粉针剂，其特征在于：包括天麻素和甘露醇，天麻素与甘露醇的重量比为4∶1至1∶4，所述的粉针剂为冻干粉针。

2、如权利要求1所述的供静脉注射用天麻素冻干粉针剂的制备工艺，其特征在于，包括以下步骤：

1)在无菌操作室内按重量比称取天麻素和甘露醇，加入占配液量总体积的70％的新制的无菌注射用水，搅拌使溶解，补充注射用水到全量；

2)加入配制量为0.2％(g/ml)的针用活性炭，搅拌15-30分钟；

3)粗滤：用经灭菌的外包滤纸的砂芯滤棒过滤脱炭；

4)精滤：用经灭菌的0.22μm微孔滤膜过滤除菌；

5)滤液经检查合格后，确定灌装量，分装于管制玻璃瓶，半压塞；

6)冷冻干燥，30-40小时冻干，真空全压塞；

7)轧盖、灯检、包装，即得注射用天麻素冻干粉针产品。

3、根据权利要求2所述的供静脉注射用天麻素冻干粉针剂的制备工艺，其特征在于：所述的步骤6)的冻干程序包括：

a、预冻：用1小时将产品冷冻至零下40℃，维持4小时；

b、升华干燥与再干燥：将产品温度在3小时内逐渐升温至零下25℃，维持15小时；将产品温度在1小时内缓慢升温至40℃，维持8小时；冷凝器温度控制在低于零下50℃，真空度维持在3-15Pa；

c、降温至25℃，冷冻干燥结束。

4、根据权利要求2所述的供静脉注射用天麻素冻干粉针剂的制备工艺，其特征在于，所述的步骤1)中的搅拌溶解温度控制在60℃。

5、根据权利要求2所述的供静脉注射用天麻素冻干粉针剂的制备工艺，其特征在于，所述的步骤2)中的搅拌溶解温度控制在60℃。