CN1706394A - 注射用复方甘草酸单铵s制剂、制备方法及质量控制技术 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种注射用复方甘草酸单铵S制剂，由甘草酸单铵S、盐酸半胱氨酸、甘氨酸、亚硫酸氢钠、依地酸二钠、甘露醇按比例配制而成注射剂或冻干粉制剂，本发明还公开了其制备方法及质量控制技术。注射用复方甘草酸单铵S制剂应用于皮肤科疾病，多用于病毒性肝炎，它对急、慢性，迁延型肝炎引起的肝功能异常，对中毒性肝炎、外伤性肝炎以及癌症有一定的辅助治疗作用。近年来，该药还应用于流行性出血热、流行性脑炎、肺结核、支气管哮喘、胶原性疾病等多种疾病的治疗，并取得了较好的疗效，从而开拓了复方甘草酸单铵S的临床应用领域。
Description
技术领域：
本发明涉及医药领域，具体来说是注射用复方甘草酸单铵S制剂、制备方法及质量控制技术。
背景技术：
肝炎是一种在世界范围内，尤其在东亚、东南亚地区发病率很高的传染病，全球约由3亿人为肝病患者。我国是肝炎病的高发区，每年大约由200万急性肝炎病例，有现症的慢性乙肝肝炎病人大约3000万。慢性肝炎危害很大，一是能通过血液将病毒传染给他人，二是会激发肝纤维化。目前治疗慢性肝炎的药物很多，例如干扰素、昔洛韦、拉米夫定等，以及上百种降酶药，然而，临床治疗却不够规范，滥用药物现象比较严重。复方甘草酸单铵(强力宁，Potenlini)是从中药甘草中提取的甘草酸或称甘草甜素加胱氨酸、甘氨酸组成的复方制剂。复方甘草酸铵S制剂已在国外获准上市销售，其商品名为强力新(SNMC)，国内因由浙江海宁制药厂首创生产故称强力宁。该药对肝脏甾固醇代谢酶有较强的亲和力，从而阻碍皮质醇与醛固酮的灭活，使用后显示皮质激素样效应，如抗炎、抗过敏、保护膜结构、免疫调节及抗病毒等，而无明显皮质激素样副作用。近年来，该药除应用于病毒性肝炎的治疗外，还用于流行性出血热、流行性乙型脑炎、流行性腮腺炎、支气管哮喘等多种疾病的治疗，并取得了较好的疗效，从而开拓了复方甘草酸单铵的临床应用领域。针对目前市场上水针制剂的不足，我公司采用先进的冻干技术，研制成注射用复方甘草酸单铵S并制定质量控制标准。复方甘草酸铵S制剂较原剂型便于运输、质量可控、减少交叉污染、稳定性好。
发明内容：
本发明是公开一种疗效显著且质量稳定的注射用复方甘草酸单铵S制剂、制备方法及质量控制技术。本发明的冻干粉针剂型可以提高药物的稳定性，避免中间环节，减少污染，便于运输与存储。
一种注射用复方甘草酸单铵S制剂，其特征在于按以下比例配制：
甘草酸单铵S 40g
盐酸半胱氨酸 25~35g
甘氨酸 380~420g
亚硫酸氢钠 5~15g
依地酸二钠 0.5~1.5g
甘露醇 50~150g
注射用水 加至5000ml。
所述的复方甘草酸单铵S制剂，其特征在于按以下比例配制：
甘草酸单铵S 40g
盐酸半胱氨酸 28~32g
甘氨酸 380~400g
亚硫酸氢钠 7~12g
依地酸二钠 0.8~1.2g
甘露醇 80~120g
注射用水 加至5000ml。
所述的复方甘草酸单铵S制剂，其特征在于按以下比例配制：
甘草酸单铵S 40g
盐酸半胱氨酸 30g
甘氨酸 400g
亚硫酸氢钠 10g
依地酸二钠 1g
甘露醇 100g
注射用水 加至5000ml。
所述的复方甘草酸单铵S制剂，其特征在于所述的剂型为注射液剂或冻干粉制剂。
所述的注射用复方甘草酸单铵S制剂的制备方法，其特征在于：称取甘草酸单铵、盐酸半胱氨酸、甘氨酸、甘露醇，置于已灭菌的容器中，加入注射用水4200~4600ml，搅拌使溶解，再加入亚硫酸氢钠、依地酸二钠搅拌使溶解，以氢氧化钠调节pH，再用针用活性炭吸附，用无菌抽滤装置滤过脱炭，补充注射用水至5000ml，其pH＝5.0~7.0，再经微孔滤膜终端滤过后分装即得到注射液剂；终端滤过后溶液经低温升化干燥，即制得冻干粉制剂。
所述的注射用复方甘草酸单铵S制剂的制备方法，其特征在于：称取甘草酸单铵、盐酸半胱氨酸、甘氨酸、甘露醇，置于已灭菌的容器中，加入注射用水4500ml，搅拌使溶解，再加入亚硫酸氢钠、依地酸二钠搅拌使溶解，以1mol/ml的氢氧化钠调节pH，再加入4~6g767型针用活性炭，搅拌20~30分钟，用无菌抽滤装置滤过脱炭，补充注射用水至5000ml，检测pH＝5.0~7.0，再经0.22μm的微孔滤膜终端滤过后分装即得注射液剂；制得冻干粉制剂是采用一次升华干燥法，在药品冷冻干燥机内进行，将预先处理好的制品溶液在干燥室内预冷，预冻温度为-30～-50℃，预冻时间为3.0～5.0小时，同时将冷藏室内温度下降至-50℃，启动真空泵待真空度达到1.33KPa以后，缓缓打开阀门，当干燥室内真空度达13.3Pa以下关闭冷冻机，缓缓加温至-20℃，维持此温度10～20小时，待水份蒸发余烬，缓慢升温，在30℃转入再干燥，再干燥用时20～25小时，整个干燥过程总用时33～50小时，得到冻干粉制剂。
所述的注射用复方甘草酸单铵S制剂的制备方法，其特征在于：称取甘草酸单铵、盐酸半胱氨酸、甘氨酸、甘露醇，置于已灭菌的容器中，加入注射用水4500ml，搅拌使溶解，再加入亚硫酸氢钠、依地酸二钠搅拌使溶解，以1mol/ml的氢氧化钠调节pH，再加入4~6g767型针用活性炭，搅拌20~30分钟，用无菌抽滤装置滤过脱炭，补充注射用水至5000ml，检测pH＝5.0~7.0，再经0.22μm的微孔滤膜终端滤过后分装即得注射液剂；采用一次升华干燥法，将预先处理好的制品溶液在干燥室内预冷，预冻温度为-35～-45℃，预冻时间为4.0～4.5小时，同时将冷藏室内温度下降至-50℃，启动真空泵待真空度达到1.33KPa以后，缓缓打开阀门，当干燥室内真空度达13.3Pa以下关闭冷冻机，缓缓加温至-20℃，维持此温度12～18小时，待水份蒸发余烬，缓慢升温，在30℃转入再干燥，再干燥用时21～23小时，整个干燥过程总用时37～45.5小时，得到冻干粉制剂。
所述的注射用复方甘草酸单铵S制剂的制备方法，其特征在于：称取甘草酸单铵、盐酸半胱氨酸、甘氨酸、甘露醇，置于已灭菌的容器中，加入注射用水4500ml，搅拌使溶解，再加入亚硫酸氢钠、依地酸二钠搅拌使溶解，以1mol/ml的氢氧化钠调节pH，再加入4~6g767型针用活性炭，搅拌20~30分钟，用无菌抽滤装置滤过脱炭，补充注射用水至5000ml，检测pH＝5.0~7.0，再经0.22μm的微孔滤膜终端滤过后分装即得注射液剂；采用一次升华干燥法，将预先处理好的制品溶液在干燥室内预冷，预冻温度为-45℃，预冻时间为4.5小时，同时将冷藏室内温度下降至-50℃，启动真空泵待真空度达到1.33KPa以后，缓缓打开阀门，当干燥室内真空度达13.3Pa以下关闭冷冻机，缓缓加温至-20℃，维持此温度14小时，待水份蒸发余烬，缓慢升温，在30℃转入再干燥，再干燥用时23小时，整个干燥过程总用时41.5小时，得到冻干粉制剂。
注射用复方甘草酸单铵S制剂的质量控制技术，其特征在于进行以下鉴别及测定：
一、鉴别
(1)、取复方甘草酸铵S制剂适量(约相当于甘草酸单铵S2mg)加20％三氯醋酸乙醇溶液5滴，置水浴上蒸至近干，残留物显红紫色；
(2)、取复方甘草酸铵S制剂适量(约相当于甘氨酸40mg)加适量水溶解后，加三氯化铁试液5滴，溶液显红色，加过量的盐酸，红色即消失，再加氨试液使呈碱性，红色又出现；
(3)、取复方甘草酸铵S制剂适量(约相当于盐酸半胱氨酸2mg)，加氢氧化钠试液1ml，摇匀，加亚硝基铁氰化钠试液0.5ml，溶液即显深红色；放置后变黄色，上层出现红色环，摇匀后，溶液又显红色；
二、检查
pH值
取复方甘草酸铵S制剂适量，加水制成每1ml中含甘草酸单铵S8mg的溶液，依法测定(中国药典2000年版二部附录VIH)应为5.0-7.0；
溶液的澄清度和颜色
取复方甘草酸铵S制剂5瓶，分别用水20ml溶解后，溶液应澄清；如显浑浊，与1号浊度标准液(中国药典2000年版二部附录IXB)比较，均不得更浓；如显色，与黄色或黄绿色2号标准比色液(中国药典2000年版二部附录IXA第一法)比较，均不得更深；
干燥失重
取复方甘草酸铵S制剂，在60℃减压干燥至恒重(中国药典2000年版二部附录VIIIL)，减失重量不得过5.0％；
有关物质
取供试品适量，加水配制成每1ml含甘草酸单铵S0.6mg的溶液，作为供试品溶液；精密量取2ml，置100ml量瓶中，加水稀释至刻度，摇匀，作为预试溶液；照复方甘草酸铵S制剂含量测定项下的方法试验，取预试溶液10μl注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分色谱峰的峰高为满量程的20％；；吸取供试品溶液10μl注入液相色谱仪，记录色谱图至主峰保留时间的3倍；按面积归一化法计算，各杂质峰面积总和不得大于总峰面积的16.0％；
无菌
取复方甘草酸铵S制剂，分别加灭菌水制成每1ml中含甘草酸单铵S2mg的溶液，依法检查(中国药典2000年版二部附录XIH)，应符合规定；
热原
取复方甘草酸铵S制剂适量，加生理盐水制成每1ml中含甘草酸单铵S2mg的溶液，依法检查(中国药典2000年版二部附录VID)，剂量按家兔体重每1kg注射2ml，应符合规定；
其他
应符合注射剂项下有关的各项规定(中国药典2000年版二部附录IB)；
三、含量测定
甘草酸单铵S
照高效液相色谱法(中国药典2000年版二部附录VD)测定；
色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；醋酸-醋酸钠缓冲液(pH3.6)-乙腈(65∶35)为流动相；检测波长252nm；理论板数按甘草酸峰计算应不低于2500；
对照品溶液的制备 取经80℃干燥4小时的甘草酸铵对照品约10mg，精密称定，置100ml量瓶中，加流动相溶解并稀释至刻度，摇匀即可；
供试品溶液的制备与测定 精密称取复方甘草酸铵S制剂适量(约相当于甘草酸单铵S10mg)，置100ml量瓶中，加水至刻度，摇匀；量取20μl注入液相色谱仪，记录色谱图；另取对照品溶液20μl，同法测定，按外标法以峰面积计算，即得；
盐酸半胱氨酸
精密称取复方甘草酸铵S制剂适量(约相当于盐酸半胱氨酸75mg)，置100ml量瓶中，加水50ml使溶解后，加入1mol/L盐酸溶液5ml，放置15分钟，加水至刻度，摇匀，滤过，精密量取续滤液50ml，置碘瓶中，加稀盐酸5ml，煮沸5分钟，迅速冷却，精密加入溴滴定液(0.1mol/L)25ml，再加盐酸5ml，密塞，振摇，放置片刻，注意微启瓶塞，加碘化钾试液5ml，立即密塞，振摇，在暗处静置15分钟，用少量水冲洗碘瓶塞和瓶颈，摇匀，用硫代硫酸钠滴定液(0.1mol/L)滴定至近终点，加淀粉指示液1ml，继续滴定至蓝色消失，并将滴定结果用空白试验校正，每1ml的溴滴定液(0.1mol/L)相当于2.927mg的C3H7NO2S·HCl·H2O；
甘氨酸
精密量取盐酸半胱氨酸含量测定项下的滤液10ml，加甲基红指示液一滴，用氢氧化钠滴定液(0.1mol/L)滴定至黄色，再加中性甲醛溶液(对酚酞指示液显中性)10ml，振摇，放置10分钟，用氢氧化钠滴定液(0.1mol/L)滴定，近终点，加酚酞指示液1ml，继续滴定至溶液呈橘红色；从第二次滴定消耗的氢氧化钠滴定液(0.1mol/L)的量，减去取样量中盐酸半胱氨酸应消耗氢氧化钠滴定液(0.1mol/L)的量〔每1ml的氢氧化钠滴定液(0.1mol/L)相当于17.56mg的C3H7NO2S·HCl·H2O〕即得；每1ml得氢氧化钠滴定液(0.1mol/L)相当于7.507mg的C2H5NO2。
本发明是低温冷冻干燥是制冻干制剂是在药品冷冻干燥机进行，药品冷冻干燥机主要由干燥箱、真空系统、制冷系统、冷阱系统、加热系统、加盖系统、自动控制系统等几大部分成。此外，大中型冷冻干燥机还常有蒸气灭菌系统(SIP)、在位清洗系统(CIP)。
制冷系统分别为冷冻干燥箱和冷阱系统提供冷源。目前采用的单级制冷压缩循环的板层制冷温度约在-35℃～-40℃之间，冷阱温度在-50℃左右；双级制冷压缩循环的板层制冷温度在-45℃～-50℃之间，冷阱温度在-65℃左右；复叠式制冷循环的板层制冷温度在-55℃～-60℃之间，冷阱温度在-75℃左右。
冷冻干燥机的控制主要是对制冷机、真空机组、加热功率的起停及温度的控制，对真空度、温度的测定、监控、以及自动保护、报警装置等。采用全自动控制或微电脑控制的冻干机都能显示各主要部件的工作状态，显示干燥箱内搁板和药品的温度、真空度、捕水器温度，都能进行参数设定、修改和实时显示。
药品冷冻干燥机必须执行GMP规范标准，实现高度无菌化、无尘化，达到高度可靠、安全、维护简便。为此药品冷冻干燥机往往采用蒸气灭菌系统(SIP)以保证灭菌彻底、无死角。同时辅以在位清洗系统(CIP)，对干燥室、冷凝器、主阀及管道进行就地清洗预设排液坡度，保证无液体滞留。同时具有应对停电、停水、误操作的保护措施，一旦出现故障，可以对药品实行保护；实现冻干机操作运行的计算机控制，具有停电停水三对策系统，可以多路联锁自动报警。
处方的优化选择
冻干制剂一般由主药加适宜的赋形剂组成，常用的充填剂有乳糖、葡萄糖、甘露醇等，为此，本发明设计以下几组处方见表1。
表1 注射用复方甘草酸单铵处方设计
| 处方号 | 甘草酸单铵(mg) | 盐酸半胱氨酸(mg) | 甘氨酸(mg) | 乳糖(mg) | 葡萄糖(mg) | 甘露醇(mg) |
| 1 | 40 | 30 | 400 | - | - | - |
| 2 | 40 | 30 | 400 | 100 | - | - |
| 3 | 40 | 30 | 400 | - | 100 | - |
| 4 | 40 | 30 | 400 | - | - | 100 |
由于盐酸半胱氨酸、甘氨酸均具有还原性，易被氧化，故选择按以上处方进行配制的样品，放置24小时，观察，结果每份样品均有结晶析出，参照复方甘草酸单铵注射液的处方，本发明选择加入0.2％亚硫酸氢钠、0.02％依地酸二钠，放置24小时，观察，结果各样品均稳定，无结晶析出。
根据以上设计处方，本发明用热分析法测量最低共熔点，结果见表2。
表2 注射用复方甘草酸单铵最低共熔点
| 处方号 | 1 | 2 | 3 | 4 |
| 最低共熔点(℃) | 1.82 | 1.82 | 2.86 | 2.50 |
根据最低共熔点数据，本发明设计了以下工艺：称取处方量的甘草酸单铵、盐酸半胱氨酸、甘氨酸，加注射用水溶解，再按表1设计的处方加不同的辅料，并调节pH，最后加入0.1％的767型针用活性炭搅拌30分钟，用无菌抽滤装置滤过脱炭，补充注射用水至定量(含甘草酸单铵8mg/ml、盐酸半胱氨酸6mg/ml、甘氨酸80mg/ml)，检测样品含量，pH合格后再经0.22μm的微孔滤膜终端滤过后分装于10ml的钠钙管制注射剂瓶中，每瓶灌装5ml，采用一次升华干燥法，将预先处理好的制品溶液在干燥室内预冷至-45℃，同时将冷藏室内温度下降至-50℃，启动真空泵待真空度达到1.33Kpa以后，缓缓打开阀门，当干燥室内真空度达13.3pa以下关闭冷冻机，缓缓加温至-20℃，待水份蒸发余烬，缓慢升温，在30℃转入再干燥。
表3 注射用复方甘草酸单铵处方比较
| 处方号 | 外观 | 复溶性 | 水分(％) | 溶液的澄清度 |
| 1 | 白色不饱满块状物 | 加注射用水时振摇溶解 | 4.6 | 合格 |
| 2 | 白色块状物 | 加注射用水时振摇溶解 | 4.4 | 合格 |
| 3 | 白色块状物 | 加注射用水很快溶解 | 2.8 | 合格 |
| 4 | 白色饱满块状物 | 加注射用水很快溶解 | 1.6 | 合格 |
从上表可以看出处方4的外观和复溶性比其他处方有明显改善，水分也相对较低，因此，本发明对处方4进行进一步研究。
pH值范围的确定
参照复方甘草酸单铵注射液的pH范围，本发明将pH范围定为5.0～7.0。
活性炭加入量对甘草酸单铵、盐酸半胱氨酸、甘氨酸含量的影响
使用活性炭处理的目的是吸附除去热原，实验中，按药液的0.05％、0.1％、0.2％加入767型针用活性炭，室温下搅拌30分钟，滤过，脱炭，分别考察活性炭加入量对甘草酸单铵、盐酸半胱氨酸、甘氨酸含量的影响，结果见表4。
表4 活性炭加入量对甘草酸单铵、盐酸半胱氨酸、甘氨酸含量的影响
| 活性炭加入量(％) | 甘草酸单铵含量(％) | 盐酸半胱氨酸含量(％) | 甘氨酸含量(％) |
| 0.05 | 98.4 | 97.5 | 99.1 |
| 0.10 | 98.6 | 96.3 | 98.7 |
| 0.2 | 98.3 | 91.8 | 97.6 |
结果表明：活性炭的加入对甘草酸单铵、甘氨酸的含量影响不明显，对盐酸半胱氨酸有一定的吸附，考虑到除热原的需要，本发明选择活性炭的加入量为0.1％。
由于所配样品本身浓度已经很高，如果再采用浓配法可能会导致有的成份溶解不完全，
故本发明采用稀配法来进行配制。
制备方法的研究
复方甘草酸铵S制剂的共熔点经热分析法测量为2.50，本发明以产品外形是否饱满和含水量为考察指标，对复方甘草酸铵S制剂的冻干工艺进行了筛选，冻干工艺参数同实验结果见表5。
表5 冻干工序的比较
| 工序号 | 1 | 2 | 3 |
| 预冻温度(℃) | -35 | -40 | -45 |
| 预冻时间(h) | 4.0 | 4.0 | 4.5 |
| 升华真空度(Pa) | 0.2 | 0.2 | 0.2 |
| 升华时间(h) | 18 | 16 | 14 |
| 再干燥温度(℃) | 30 | 30 | 30 |
| 再干燥时间(h) | 21 | 22 | 23 |
| 总用时(h) | 44 | 43 | 41.5 |
| 产品外形 | 不饱满 | 饱满 | 饱满 |
| 水份 | 2.6 | 2.1 | 1.4 |
结果表明：工序3所制得产品外形饱满，含水量低，故选择3进行样品中试生产。
稳定性试验研究
1、影响因素试验
供试品在光照、高温、高湿条件下留样10天，分别于5天、10天取样检测，结果表明，样品考察项目与0天比较均无明显改变。复方甘草酸铵S制剂为注射剂，按常规，应遮光、密闭，在阴凉处保存。
2、加速试验
供试品在模拟市售包装状态下经加速(40℃)试验6个月，于1、2、3、6个月分别取样检测各项指标，试验结果与0月比较无明显变化，因此可以初步预测复方甘草酸铵S制剂的有效期为一年。
3、室温长期留样
供试品模拟市售包装，于室温条件下留样观察6个月，于0、3、6个月取样检测各项指标，试验结果与0月比较无明显变化。复方甘草酸铵S制剂的长期试验仍在继续进行。
药理作用
①、抗炎作用
可直接作用于细胞膜，使得前列腺素、白三烯等炎性介质无法产生前列腺素E2(PGE2)，还可抑制肉芽肿性反应以及选择性地抑制补体系统的激活途径，从而发挥抗炎作用。
②、抗过敏作用
可抑制肥大细胞释放组织胺和抑制花生四烯酸的游离，从而使致敏慢反应物质生成(SRS-A)减少，故有抗过敏作用。
③、保护膜结构
能减少钙离子流入细胞内，对溶酶体和线粒体有保护作用。可抑制自由基的产生过氧化脂质的形成，减轻细胞的损伤和坏死。
④、免疫调节和抗病毒作用
能诱生γ-干扰素，且NK细胞活性也相应增高。也可增强单核巨噬细胞的机能，促进巨噬细胞产生白细胞介素，使得T、B、NK细胞和巨噬细胞增殖、分化成熟，发挥各自的免疫效应，从而限制病毒增殖扩散，并清除病毒。
⑤、退黄解毒作用
甘草酸水解后产生的葡萄糖醛酸能与胆红素结合，使胆红素内部结构发生变化，呈水溶性，能从尿中排出，而起到退黄疸及解毒作用。
⑥、抗纤维化作用
甘草酸可降低脯氨酸羟化酶的活性，使交联不易形成，减少胶原纤维的沉积，防止肝纤维组织增生，有抗纤维化作用。
⑦、调控细胞凋亡
可以抑制TNFa/Act D诱导人肝癌细胞株Hep G2细胞凋亡的过程，可能促使Bax(细胞凋亡促进蛋白)基因表达而诱导肝癌细胞凋亡的过程。
临床研究
临床最早应用于皮肤科疾病，多用于病毒性肝炎，它对急、慢性，迁延型肝炎引起的肝功能异常，对中毒性肝炎、外伤性肝炎以及癌症有一定的辅助治疗作用。近年来，该药还应用于流行性出血热、流行性脑炎、肺结核、支气管哮喘、胶原性疾病等多种疾病的治疗，并取得了较好的疗效，从而开拓了复方甘草酸单铵S的临床应用领域。
【类别】肝病辅助用药。
【规格】每瓶含甘草酸单铵S40mg，盐酸半光氨酸30mg，甘氨酸400mg。
【贮藏】密闭，在凉暗处保存。
【有效期】暂定1年。
附图说明
附图为本发明工艺流程图。
具体实施方式：
处方
甘草酸单铵S 40g
盐酸半胱氨酸 30g
甘氨酸 400g
亚硫酸氢钠 10g
依地酸二钠 1g
甘露醇 100g
注射用水 加至5000ml
制成1000瓶
制备工艺
在洁净室中称取甘草酸单铵、盐酸半胱氨酸、甘氨酸、甘露醇，置于已灭菌的容器中，加入注射用水4500ml，搅拌使溶解，再加入亚硫酸氢钠、依地酸二钠搅拌使溶解，以1mol/ml的氢氧化钠调节pH，再加入5g 767型针用活性炭，搅拌30分钟，用无菌抽滤装置滤过脱炭，补充注射用水至定量(含甘草酸单铵8mg/ml、盐酸半胱氨酸6mg/ml、甘氨酸80mg/ml)，检测样品含量，pH合格后再经0.22μm的微孔滤膜终端滤过后分装于10ml的钠钙管制注射剂瓶中，每瓶灌装5ml，低温下冷冻干燥，轧盖即可。
本工艺采用一次升华干燥法，在本发明前述的药品冷冻干燥机内，将预先处理好的制品溶液在干燥室内预冷至-45℃，同时将冷藏室内温度下降至-50℃，启动真空泵待真空度达到1.33KPa以后，缓缓打开阀门，当干燥室内真空度达13.3Pa以下关闭冷冻机，缓缓加温至-20℃，待水份蒸发余烬，缓慢升温，在30℃转入再干燥，整个干燥过程41.5小时。
质量标准控制方法：
复方甘草酸铵S制剂为甘草酸单铵S、盐酸半胱氨酸、甘氨酸的无菌冻干品。每瓶含甘草酸单铵S(C42H65NO16·2H2O)、盐酸半胱氨酸(C3H7NO2S·HCl·H2O)、甘氨酸(C2H5NO2)均应为标示量的90.0％～110.0％。
性状 复方甘草酸铵S制剂为白色的疏松块状物或粉末
鉴别(1)取复方甘草酸铵S制剂适量(约相当于甘草酸单铵S2mg)加20％三氯醋酸乙醇溶液5滴，置水浴上蒸至近干，残留物显红紫色。
(2)取复方甘草酸铵S制剂适量(约相当于甘氨酸40mg)加适量水溶解后，加三氯化铁试液5滴，溶液显红色，加过量的盐酸，红色即消失，再加氨试液使呈碱性，红色又出现。
(3)取复方甘草酸铵S制剂适量(约相当于盐酸半胱氨酸2mg)，加氢氧化钠试液1ml，摇匀，加亚硝基铁氰化钠试液0.5ml，溶液即显深红色。放置后变黄色，上层出现红色环，摇匀后，溶液又显红色。
检查
pH值 取复方甘草酸铵S制剂适量，加水制成每1ml中含甘草酸单铵S8mg的溶液，依法测定(中国药典2000年版二部附录VIH)应为5.0-7.0。
溶液的澄清度和颜色 取复方甘草酸铵S制剂5瓶，分别用水20ml溶解后，溶液应澄清；如显浑浊，与1号浊度标准液(中国药典2000年版二部附录IXB)比较，均不得更浓；如显色，与黄色或黄绿色2号标准比色液(中国药典2000年版二部附录IXA第一法)比较，均不得更深。
干燥失重 取复方甘草酸铵S制剂，在60℃减压干燥至恒重(中国药典2000年版二部附录VIIIL)，减失重量不得过5.0％。
有关物质 取供试品适量，加水配制成每1ml含甘草酸单铵S0.6mg的溶液，作为供试品浴液。精密量取2ml，置100ml量瓶中，加水稀释至刻度，摇匀，作为预试溶液。照复方甘草酸铵S制剂含量测定项下的方法试验，取预试溶液10μl注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分色谱峰的峰高为满量程的20％。；吸取供试品溶液10μl注入液相色谱仪，记录色谱图至主峰保留时间的3倍。按面积归一化法计算，各杂质峰面积总和不得大于总峰面积的16.0％。
无菌 取复方甘草酸铵S制剂，分别加灭菌水制成每1ml中含甘草酸单铵S2mg的溶液，依法检查(中国药典2000年版二部附录XIH)，应符合规定。
热原 取复方甘草酸铵S制剂适量，加生理盐水制成每1ml中含甘草酸单铵S2mg的溶液，依法检查(中国药典2000年版二部附录VID)，剂量按家兔体重每1kg注射2ml，应符合规定。其他应符合注射剂项下有关的各项规定(中国药典2000年版二部附录IB)。
含量测定
甘草酸单铵S照高效液相色谱法(中国药典2000年版二部附录VD)测定。
色谱条件与系统适用性试验 用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；醋酸-醋酸钠缓冲液(pH3.6)-乙腈(65∶35)为流动相；检测波长252nm。理论板数按甘草酸峰计算应不低于2500。
对照品溶液的制备 取经80℃干燥4小时的甘草酸铵对照品约10mg，精密称定，置100ml量瓶中，加流动相溶解并稀释至刻度，摇匀即可。
供试品溶液的制备与测定 精密称取复方甘草酸铵S制剂适量(约相当于甘草酸单铵S10mg)，置100ml量瓶中，加水至刻度，摇匀；量取20μl注入液相色谱仪，记录色谱图；另取对照品溶液20μl，同法测定，按外标法以峰面积计算，即得。
盐酸半胱氨酸 精密称取复方甘草酸铵S制剂适量(约相当于盐酸半胱氨酸75mg)，置100ml量瓶中，加水50ml使溶解后，加入1mol/L盐酸溶液5ml，放置15分钟，加水至刻度，摇匀，滤过，精密量取续滤液50ml，置碘瓶中，加稀盐酸5ml，煮沸5分钟，迅速冷却，精密加入溴滴定液(0.1mol/L)25ml，再加盐酸5ml，密塞，振摇，放置片刻，注意微启瓶塞，加碘化钾试液5ml，立即密塞，振摇，在暗处静置15分钟，用少量水冲洗碘瓶塞和瓶颈，摇匀，用硫代硫酸钠滴定液(0.1mol/L)滴定至近终点，加淀粉指示液1ml，继续滴定至蓝色消失，并将滴定结果用空白试验校正，每1ml的溴滴定液(0.1mol/L)相当于2.927mg的C3H7NO2S·HCl·H2O。
甘氨酸 精密量取盐酸半胱氨酸含量测定项下的滤液10ml，加甲基红指示液一滴，用氢氧化钠滴定液(0.1mol/L)滴定至黄色，再加中性甲醛溶液(对酚酞指示液显中性)10ml，振摇，放置10分钟，用氢氧化钠滴定液(0.1mol/L)滴定，近终点，加酚酞指示液1ml，继续滴定至溶液呈橘红色。从第二次滴定消耗的氢氧化钠滴定液(0.1mol/L)的量，减去取样量中盐酸半胱氨酸应消耗氢氧化钠滴定液(0.1mol/L)的量〔每1ml的氢氧化钠滴定液(0.1mol/L)相当于17.56mg的C3H7NO2S·HCl·H2O〕即得。每1ml得氢氧化钠滴定液(0.1mol/L)相当于7.507mg的C2H5NO2。
Claims (9)
1、一种注射用复方甘草酸单铵S制剂，其特征在于按以下比例配制：
甘草酸单铵S 40g
盐酸半胱氨酸 25~35g
甘氨酸 380~420g
亚硫酸氢钠 5~15g
依地酸二钠 0.5~1.5g
甘露醇 50~150g
注射用水 加至5000ml。
2、根据权利要求1所述的复方甘草酸单铵S制剂，其特征在于按以下比例配制：
甘草酸单铵S 40g
盐酸半胱氨酸 28~32g
甘氨酸 380~400g
亚硫酸氢钠 7~12g
依地酸二钠 0.8~1.2g
甘露醇 80~120g
注射用水 加至5000ml。
3、根据权利要求1所述的复方甘草酸单铵S制剂，其特征在于按以下比例配制：
甘草酸单铵S 40g
盐酸半胱氨酸 30g
甘氨酸 400g
亚硫酸氢钠 10g
依地酸二钠 1g
甘露醇 100g
注射用水 加至5000ml。
4、根据权利要求1所述的复方甘草酸单铵S制剂，其特征在于所述的剂型为注射液剂或冻干粉制剂。
5、按照权利要求1、2或3所述的注射用复方甘草酸单铵S制剂的制备方法，其特征在于：称取甘草酸单铵、盐酸半胱氨酸、甘氨酸、甘露醇，置于已灭菌的容器中，加入注射用水4200~4600ml，搅拌使溶解，再加入亚硫酸氢钠、依地酸二钠搅拌使溶解，以氢氧化钠调节pH，再用针用活性炭吸附，用无菌抽滤装置滤过脱炭，补充注射用水至5000ml，其pH＝5.0~7.0，再经微孔滤膜终端滤过后分装即得到注射液剂；终端滤过后溶液经低温升化干燥，即制得冻干粉制剂。
6、按照权利要求5所述的注射用复方甘草酸单铵S制剂的制备方法，其特征在于：称取甘草酸单铵、盐酸半胱氨酸、甘氨酸、甘露醇，置于已灭菌的容器中，加入注射用水4500ml，搅拌使溶解，再加入亚硫酸氢钠、依地酸二钠搅拌使溶解，以1mol/ml的氢氧化钠调节pH，再加入4~6g 767型针用活性炭，搅拌20~30分钟，用无菌抽滤装置滤过脱炭，补充注射用水至5000ml，检测pH＝5.0~7.0，再经0.22μm的微孔滤膜终端滤过后分装即得注射液剂；制得冻干粉制剂是采用一次升华干燥法，在药品冷冻干燥机内进行，将预先处理好的制品溶液在干燥室内预冷，预冻温度为-30～-50℃，预冻时间为3.0～5.0小时，同时将冷藏室内温度下降至-50℃，启动真空泵待真空度达到1.33KPa以后，缓缓打开阀门，当干燥室内真空度达13.3Pa以下关闭冷冻机，缓缓加温至-20℃，维持此温度10～20小时，待水份蒸发余烬，缓慢升温，在30℃转入再干燥，再干燥用时20～25小时，整个干燥过程总用时33～50小时，得到冻干粉制剂。
7、按照权利要求6所述的注射用复方甘草酸单铵S制剂的制备方法，其特征在于：称取甘草酸单铵、盐酸半胱氨酸、甘氨酸、甘露醇，置于已灭菌的容器中，加入注射用水4500ml，搅拌使溶解，再加入亚硫酸氢钠、依地酸二钠搅拌使溶解，以1mol/ml的氢氧化钠调节pH，再加入4~6g 767型针用活性炭，搅拌20~30分钟，用无菌抽滤装置滤过脱炭，补充注射用水至5000ml，检测pH＝5.0~7.0，再经0.22μm的微孔滤膜终端滤过后分装即得注射液剂；采用一次升华干燥法，将预先处理好的制品溶液在干燥室内预冷，预冻温度为-35～-45℃，预冻时间为4.0～4.5小时，同时将冷藏室内温度下降至-50℃，启动真空泵待真空度达到1.33KPa以后，缓缓打开阀门，当干燥室内真空度达13.3Pa以下关闭冷冻机，缓缓加温至-20℃，维持此温度12～18小时，待水份蒸发余烬，缓慢升温，在30℃转入再干燥，再干燥用时21～23小时，整个干燥过程总用时37～45.5小时，得到冻干粉制剂。
8、按照权利要求7所述的注射用复方甘草酸单铵S制剂的制备方法，其特征在于：称取甘草酸单铵、盐酸半胱氨酸、甘氨酸、甘露醇，置于已灭菌的容器中，加入注射用水4500ml，搅拌使溶解，再加入亚硫酸氢钠、依地酸二钠搅拌使溶解，以1mol/ml的氢氧化钠调节pH，再加入4~6g 767型针用活性炭，搅拌20~30分钟，用无菌抽滤装置滤过脱炭，补充注射用水至5000ml，检测pH＝5.0~7.0，再经0.22μm的微孔滤膜终端滤过后分装即得注射液剂；采用一次升华干燥法，将预先处理好的制品溶液在干燥室内预冷，预冻温度为-45℃，预冻时间为4.5小时，同时将冷藏室内温度下降至-50℃，启动真空泵待真空度达到1.33KPa以后，缓缓打开阀门，当干燥室内真空度达13.3Pa以下关闭冷冻机，缓缓加温至-20℃，维持此温度14小时，待水份蒸发余烬，缓慢升温，在30℃转入再干燥，再干燥用时23小时，整个干燥过程总用时41.5小时，得到冻干粉制剂。
9、注射用复方甘草酸单铵S制剂的质量控制技术，其特征在于进行以下鉴别及测定：
一、鉴别
(1)、取复方甘草酸铵S制剂适量(约相当于甘草酸单铵S 2mg)加20％三氯醋酸乙醇溶液5滴，置水浴上蒸至近干，残留物显红紫色；
(2)、取复方甘草酸铵S制剂适量(约相当于甘氨酸40mg)加适量水溶解后，加三氯化铁试液5滴，溶液显红色，加过量的盐酸，红色即消失，再加氨试液使呈碱性，红色又出现；
(3)、取复方甘草酸铵S制剂适量(约相当于盐酸半胱氨酸2mg)，加氢氧化钠试液1ml，摇匀，加亚硝基铁氰化钠试液0.5ml，溶液即显深红色；放置后变黄色，上层出现红色环，摇匀后，溶液又显红色；
二、检查
pH值
取复方甘草酸铵S制剂适量，加水制成每1ml中含甘草酸单铵S 8mg的溶液，依法测定(中国药典2000年版二部附录VI H)应为5.0-7.0；
溶液的澄清度和颜色
取复方甘草酸铵S制剂5瓶，分别用水20ml溶解后，溶液应澄清；如显浑浊，与1号浊度标准液(中国药典2000年版二部附录IX B)比较，均不得更浓；如显色，与黄色或黄绿色2号标准比色液(中国药典2000年版二部附录IXA第一法)比较，均不得更深；
干燥失重
取复方甘草酸铵S制剂，在60℃减压干燥至恒重(中国药典2000年版二部附录VIII L)，减失重量不得过5.0％；
有关物质
取供试品适量，加水配制成每1ml含甘草酸单铵S 0.6mg的溶液，作为供试品溶液；精密量取2ml，置100ml量瓶中，加水稀释至刻度，摇匀，作为预试溶液；照复方甘草酸铵S制剂含量测定项下的方法试验，取预试溶液10μl注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分色谱峰的峰高为满量程的20％；；吸取供试品溶液10μl注入液相色谱仪，记录色谱图至主峰保留时间的3倍；按面积归一化法计算，各杂质峰面积总和不得大于总峰面积的16.0％；
无菌
取复方甘草酸铵S制剂，分别加灭菌水制成每1ml中含甘草酸单铵S 2mg的溶液，依法检查(中国药典2000年版二部附录XI H)，应符合规定；
热原
取复方甘草酸铵S制剂适量，加生理盐水制成每1ml中含甘草酸单铵S 2mg的溶液，依法检查(中国药典2000年版二部附录VI D)，剂量按家兔体重每1kg注射2ml，应符合规定；
其他
应符合注射剂项下有关的各项规定(中国药典2000年版二部附录I B)；
三、含量测定
甘草酸单铵S
照高效液相色谱法(中国药典2000年版二部附录V D)测定；
色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；醋酸-醋酸钠缓冲液(pH3.6)-乙腈(65∶35)为流动相；检测波长252nm；理论板数按甘草酸峰计算应不低于2500；
对照品溶液的制备取经80℃干燥4小时的甘草酸铵对照品约10mg，精密称定，置100ml量瓶中，加流动相溶解并稀释至刻度，摇匀即可；
供试品溶液的制备与测定精密称取复方甘草酸铵S制剂适量(约相当于甘草酸单铵S10mg)，置100ml量瓶中，加水至刻度，摇匀；量取20μl注入液相色谱仪，记录色谱图；另取对照品溶液20μl，同法测定，按外标法以峰面积计算，即得；
盐酸半胱氨酸
精密称取复方甘草酸铵S制剂适量(约相当于盐酸半胱氨酸75mg)，置100ml量瓶中，加水50ml使溶解后，加入1mol/L盐酸溶液5ml，放置15分钟，加水至刻度，摇匀，滤过，精密量取续滤液50ml，置碘瓶中，加稀盐酸5ml，煮沸5分钟，迅速冷却，精密加入溴滴定液(0.1mol/L)25ml，再加盐酸5ml，密塞，振摇，放置片刻，注意微启瓶塞，加碘化钾试液5ml，立即密塞，振摇，在暗处静置15分钟，用少量水冲洗碘瓶塞和瓶颈，摇匀，用硫代硫酸钠滴定液(0.1mol/L)滴定至近终点，加淀粉指示液1ml，继续滴定至蓝色消失，并将滴定结果用空白试验校正，每1ml的溴滴定液(0.1mol/L)相当于2.927mg的C3H7NO2S·HCl·H2O；
甘氨酸
精密量取盐酸半胱氨酸含量测定项下的滤液10ml，加甲基红指示液一滴，用氢氧化钠滴定液(0.1mol/L)滴定至黄色，再加中性甲醛溶液(对酚酞指示液显中性)10ml，振摇，放置10分钟，用氢氧化钠滴定液(0.1mol/L)滴定，近终点，加酚酞指示液1ml，继续滴定至溶液呈橘红色；从第二次滴定消耗的氢氧化钠滴定液(0.1mol/L)的量，减去取样量中盐酸半胱氨酸应消耗氢氧化钠滴定液(0.1mol/L)的量〔每1ml的氢氧化钠滴定液(0.1mol/L)相当于17.56mg的C3H7NO2S·HCl·H2O〕即得；每1ml得氢氧化钠滴定液(0.1mol/L)相当于7.507mg的C2H5NO2。
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|---|---|---|---|---|
| CN101023953B (zh) * | 2006-07-24 | 2010-05-12 | 南开大学 | 治疗支气管哮喘的组合物 |
| CN101791295B (zh) * | 2010-02-24 | 2012-07-11 | 王保明 | 复方甘草酸单铵s药物组合物及其冻干粉针剂制备方法 |
| WO2016203499A1 (en) | 2015-06-19 | 2016-12-22 | Chigurupati Harsha | Synergistic beverage composition |
| CN113197871A (zh) * | 2021-04-25 | 2021-08-03 | 海南通用康力制药有限公司 | 一种注射用复方甘草酸单铵s及其生产工艺 |
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- 2005-05-08 CN CN 200510039247 patent/CN1706394A/zh active Pending
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| WO2016203499A1 (en) | 2015-06-19 | 2016-12-22 | Chigurupati Harsha | Synergistic beverage composition |
| US10456359B2 (en) | 2015-06-19 | 2019-10-29 | Harsha Chigurupati | Synergistic beverage composition |
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