CN101057846A - 注射用兰索拉唑及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种注射用兰索拉唑制剂，它包括：(1)10－50重量份兰索拉唑；(2)2－20重量份葡甲胺；(3)1－5重量份氢氧化钠；(4)20－100重量份甘露醇。本发明还公开了上述制剂的制备方法。本发明提供的注射用兰索拉唑制剂没有安全隐患，没有溶血、局部刺激等不良反应的发生，而且稳定性好，尤其是溶液状态的稳定性优良，使临床使用更为方便。

Description

注射用兰索拉唑及其制备方法

技术领域

本发明涉及制药剂型，具体地涉及一种注射用兰索拉唑制剂。

背景技术

第二代质子泵抑制剂兰索拉唑的作用机制和奥美拉唑一样，也是通过抑制胃酸分泌的最后环节H+/K+-ATP酶(质子泵)而发挥作用。由于本品为弱碱性药物，原药活性极小，吸收入血后转运至胃粘膜细胞，最终到达分泌管和酸性腔，该处的pH＜1，原药被质子化后带正电而不断富集，并在酸的催化小转换为具有生物活性的次磺酸和次磺酸胺形式的药物，该活性药物与H+/K+-ATP酶转运机制而发挥抑制酸分泌作用。因此本品可完全阻断乙酰胆碱、胃泌素和组胺等化学介质刺激引起的胃酸分泌，具有强烈而持久的抑酸作用。

日本有报道制备兰索拉唑的注射制剂，是以碱性溶液与乙醇、丙二醇或PEG等非水溶剂的混合物作为溶剂，但是，由于非水溶剂的存在，这些注射剂仍会产生溶血、局部刺激等不良反应。

我国有报道用磷酸氢二钠作为pH调节剂的注射用兰索拉唑制剂，避免使用非水溶剂，但其磷酸氢二钠的用量大，国家没有磷酸氢二钠的药用标准，大量使用存在安全隐患。

美国也有用将兰索拉唑溶于碱性溶液中避免使用非水溶剂的报道，但所制备的产品在溶于水后，其保持稳定的时间很短。

CN1660091A中公开了一种兰索拉唑冻干组合物，其中认为葡甲胺不利于兰索拉唑药液的稳定。

因此本领域迫切需要一种注射用兰索拉唑制剂的制备工艺，它没有安全隐患，而且所制得的兰索拉唑注射制剂没溶血、局部刺激等不良反应的发生，并且其稳定性好，尤其是溶液状态的稳定性优良，使临床应用更为方便。

发明内容

本发明的一个目的是提供一种注射用兰索拉唑制剂。

本发明的另一个目的是提供这种注射制剂的制备方法。

在本发明的第一个方面，提供了一种注射用兰索拉唑制剂，它包括：

(1)10-50重量份兰索拉唑；

(2)2-20重量份葡甲胺；

(3)1-5重量份氢氧化钠；

(4)20-100重量份甘露醇。

在另一优选例中，组份(1)-(4)的重量占注射用兰索拉唑制剂总重量的70-100％，较佳地占80-100％，更佳地占90-100％。

在另一优选例中，葡甲胺和氢氧化钠的重量比为10∶2～10∶6，更佳地，10∶3～10∶5。

在另一优选例中，所述的注射用兰索拉唑制剂的总重量为50mg、100mg或200mg。

在另一优选例中，所述的注射用兰索拉唑制剂基本上由以下组份构成：

(1)10-50重量份兰索拉唑；

(2)2-20重量份葡甲胺；

(3)1-5重量份氢氧化钠；

(4)20-100重量份甘露醇。

在另一优选例中，所述的注射用兰索拉唑制剂基本上由以下组份构成：

(1)20-40重量份兰索拉唑；

(2)5-15重量份葡甲胺；

(3)2-4重量份氢氧化钠；

(4)40-80重量份甘露醇。

在另一优选例中，所述的注射用兰索拉唑制剂由以下组份构成：

(1)30重量份兰索拉唑；

(2)10重量份葡甲胺；

(3)3重量份氢氧化钠；

(4)60重量份甘露醇。

在另一优选例中，所述的注射用兰索拉唑制剂是冻干粉针。

在另一优选例中所述的注射用兰索拉唑固体制剂，在加入药学上可接受的注射用溶剂后，会复溶形成含有1-50mg/ml兰索拉唑的溶液剂型。

在另一优选例中，所述的溶液剂型的规格为1ml、2ml、5ml或10ml。

在本发明的第二个方面，提供了一种注射用兰索拉唑制剂的制备方法，它包括步骤：

(a)将10-50重量份兰索拉唑、1-5重量份氢氧化钠和注射用水注射用溶剂混合，形成兰索拉唑碱性溶液；

(b)在所述溶液中加入2-20重量份葡甲胺、20-100重量份甘露醇；

(c)冷冻干燥，制得上述的注射用兰索拉唑制剂。

在另一优选例中，所述的药学上可接受的注射用溶剂包括注射用水，葡萄糖注射液，生理盐水，林格式液，或其混合物。

在另一优选例中，所述的制备方法的步骤a中，将兰索拉唑与固体氢氧化钠混合，加入注射用水溶解。

在另一优选例中，所述的制备方法的步骤a中，先将氢氧化钠配成溶液，再加到兰索拉唑中。

在另一优选例中，所述的氢氧化钠溶液的浓度为1.0-2.0N，较佳地为1.2-1.5N，更佳为1.25N

在另一优选例中，在所述的制备方法的步骤(b)和(c)之间，还包括步骤：在冷冻干燥前经活性炭处理，从而去除热原。

在本发明的第三个方面，提供了一种混合物的用途，所述的混合物由(1)10-50重量份兰索拉唑；(2)2-20重量份葡甲胺；(3)1-5重量份氢氧化钠；(4)20-100重量份甘露醇构成，所述的混合物可用于制备抑制胃酸分泌的药物。

由此，本发明提供了一种注射用兰索拉唑制剂，它没有安全隐患，而且其稳定性好，尤其是溶液状态的稳定性优良，使临床应用更为方便。

附图说明

图1显示了兰索拉唑制剂的降温曲线图

图2显示了兰索拉唑制剂的冻干曲线图

具体实施方式

发明人经过广泛而深入的研究，意外地发现，将氢氧化钠与葡甲胺联用时，所制得的注射用兰索拉唑制剂非常稳定。例如，冻干粉剂可以放置2年。更甚地，与现有产品相比，本发明的兰索拉唑水溶液稳定的放置时间可延长100％；氢氧化钠的用量很少，没有安全隐患。具体地，本发明是通过两种方式加入氢氧化钠的，一种是在制备时，选用药物与氢氧化钠混合，加水溶解；一种是先将氢氧化钠配成浓溶液，再加到药物中去。

注射用兰索拉唑制剂

本发明的注射用兰索拉唑制剂可以是固体形式，例如冻干粉剂。通常本发明的固体注射剂剂型中含有30±10重量份兰索拉唑；10±5重量份葡甲胺；3±1重量份氢氧化钠；60±20重量份甘露醇。

本发明所述的固体剂型在加入注射用溶剂后，可以复溶为溶液制剂，所述的溶液制剂的体积为1ml、2ml、5ml或10ml。所述的注射用溶剂是药学上可接受的注射用溶剂(如水，葡萄糖，生理盐水，林格式液，或其混合物)。

本发明的注射用兰索拉唑制剂还可以是液体形式，它含有(1)1-50mg/ml兰索拉唑；(2)0.2-20mg/ml葡甲胺；(3)0.1-5mg/ml氢氧化钠；(4)2-100mg/ml甘露醇；(5)药学上可接受的注射用溶剂(如水，葡萄糖，生理盐水，林格式液，或其混合物)。

本发明的注射用兰索拉唑溶液制剂的pH为10.5-12.5，较佳地为10.7-11.5，更佳地为11.0。

可用于本发明注射用兰索拉唑制剂的pH调节剂氢氧化钠是常用的试剂，没有特别限制，通常其纯度为80-99.9wt％，优选90-99.9wt％，更优选95-99.9wt％。

注射剂中还可以含有注射剂领域常规的额外添加剂，例如等渗调节剂等，只要这些添加剂不对兰索拉唑的活性造成不利影响。

制备方法

本发明的注射用兰索拉唑制剂可以用常规的制药方法和设备制造。

一种优选的方法是称取兰索拉唑，加入氢氧化钠溶液，搅拌，混匀，加注射用水至2000ml，加入葡甲胺，搅拌使药物完全溶解，加入甘露醇，搅拌，使溶解、混匀。然后加入0.2％活性炭，搅拌20min，过滤脱碳，然后分别过0.45μm和0.22μm的微孔滤膜，分装，冷冻干燥，加塞，轧盖，制得本发明的注射用兰索拉唑固体制剂。

上述加入的氢氧化钠溶液的浓度为1.0-2.0N，优选1.2-1.5N，最佳为1.25N。

另一优选的方法是称取兰索拉唑和固体氢氧化钠，加注射用水至2000ml，搅拌，混匀，加入葡甲胺，搅拌使药物完全溶解，加入甘露醇，搅拌，使溶解、混匀。然后加入0.2％活性炭，搅拌20min，过滤脱碳，然后分别过0.45μm和0.22μm的微孔滤膜，分装，冷冻干燥，加塞，轧盖，制得本发明的注射用兰索拉唑固体制剂。

上述加入的氢氧化钠的量为3±1重量份，较佳地3±0.5重量份，更佳地3重量份。

本发明的注射用兰索拉唑溶液制剂的制法可以是将上述制得的固体制剂复溶于药学上可接受的注射用溶剂中，例如水，葡萄糖，生理盐水，林格式液，或其混合物。

本发明提供的注射用兰索拉唑溶液制剂采用静脉滴注。一次30mg活性成分兰索拉唑，每日1次。

本发明的主要优点在于：

1、所制得的注射用兰索拉唑制剂稳定，即使在溶液状态下也十分稳定，使临床使用更为方便；

2、pH调节剂的用量低，提高了安全性；

3、不会产生溶血、局部刺激等不良反应。

下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则所有的百分比和份数按重量计。

相关测定方法

【含量测定】避光操作。照高效液相色谱法(中国药典2000年版二部附录VD)测定。

色谱条件与系统适用性试验：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；甲醇-水-三乙胺-磷酸(700∶300∶5∶1.5)，用磷酸溶液(1→10)调节至pH 7.3为流动相；检测波长为284nm。理论板数按兰索拉唑峰计算应不低于2000，兰索拉唑峰与杂质峰的分离度应符合要求。

测定法：取装量差异项下的内容物适量(约相当于兰索拉唑50mg)，置25ml棕色量瓶中，加甲醇适量振摇使兰索拉唑溶解，用甲醇稀释至刻度，摇匀，滤过，精密吸取续滤液2ml，置25ml棕色量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀，取10μl注入液相色谱仪，记录色谱图；另取兰索拉唑对照品适量，同法测定，按外标法以峰面积计算，即得。

【有关物质】避光操作。照含量测定项下方法，取装量差异项下的内容物适量(约相当于兰索拉唑50mg)，置25ml棕色量瓶中，加甲醇适量振摇使兰索拉唑溶解，用甲醇稀释至刻度，摇匀，用0.45μm的滤膜滤过，取续滤液作为供试品溶液；精密量取3ml，置100ml棕色量瓶中，加流动相稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液。照含量测定项下的色谱条件进行试验，取对照溶液10μl注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分峰高约为满量程的20％；再取供试品溶液与对照溶液各10μl，分别进样，记录色谱图至主成分峰保留时间的2倍，供试品溶液色谱图中如有杂质峰，各杂质峰面积的和，不得大于对照溶液的主峰面积。

【热原】取本品，加灭菌注射用水制成每1ml含兰索拉唑0.6mg的溶液，依法检查(中国药典2000年版二部附录XI D)，剂量按家兔体重每1kg注射3ml，应符合规定。

【碱度】取本品2瓶，各加水5ml溶解后，合并，摇匀，依法测定(中国药典2000年版二部附录VIH)，pH值应为10.5-11.5。

【不溶性微粒】取本品1瓶，加灭菌注射用水5ml溶解后，加经孔径为0.45μm的滤膜滤过的水稀释至50ml，依法检查(中国药典2000年版二部附录IX C显微计数法)，每1ml中含10μm以上的微粒不得过20粒，含25μm以上的微粒不得过2粒。

【性状】本品为白色至淡黄褐色的疏松块状物或粉末。

实施例1

制定处方

一、增加兰索拉唑的溶解度和稳定性的工艺研究

本实施例设计和测试了两条制备工艺路线。一条是通过加入不同的增溶剂，以增加兰索拉唑的溶解度和稳定性；另一种是利用兰索拉唑在碱性条件下溶解度增加而且较稳定的性质，配制兰索拉唑的碱性溶液。

1、加入增溶剂以增加溶解度

目前制备注射剂常用的增溶剂有聚氧乙烯蓖麻油(EL)、吐温80、普罗朗尼克F-68等，通过加入不同比例的表面活性剂和不同的处理方法，以提高兰索拉唑在水中的溶解度。

试验方法：称取兰索拉唑原料约0.3g，加入含有不同浓度增溶剂的水溶液50mL，搅拌，观察试验结果，见表1。

           表1不同增溶剂试验结果

增溶剂及用量	试验结果
		2％EL	部分药物溶解，但不能完全溶解
3％EL	部分药物溶解，但不能完全溶解
		0.5％Tween-80	部分药物溶解，但不能完全溶解
1％Tween-80	部分药物溶解，但不能完全溶解
		2％F-68	少量药物溶解
3％F-68	部分药物溶解，但不能完全溶解
		3％EL+2％F-68	部分药物溶解，但不能完全溶解
3％EL+0.5％Tween-80	部分药物溶解，但不能完全溶解
		2％F-68+1％葡甲胺	部分药物溶解，但不能完全溶解

结果可知，加入增溶剂可增加兰索拉索拉唑的溶解度，但作用都不明显，难以达到注射的要求。所以，采用“反向增溶法”，即先用一种疏水性的表面活性剂与药物混合、润湿，然后将混合物加入到含有亲水性表面活性剂的水溶液中。由于兰索拉唑在水中不溶，且润湿性差，故先将其分散在EL中，

试验方法：称取药物0.3g，与适量的EL混合均匀，然后加入含有不同浓度的Tween-80、F-68或葡甲胺的50ml水溶液中，搅拌，试验结果见表2。

             表2不同增溶剂试验结果

增溶剂及用量	试验结果
		3％EL+2％F-68	部分药物溶解，但不能完全溶解
3％EL+5％Tween-80	部分药物溶解，但不能完全溶解
		5％EL+3％F-68	部分药物溶解，但不能完全溶解
5％EL+5％Tween-80	部分药物溶解，但不能完全溶解

5％EL+0.5％葡甲胺

部分药物溶解，但不能完全溶解

结果可知，采用这种制备方法仍难以达到使药物溶解的要求。在此基础上，根据温度升高可使药物溶解度增加的原理，拟通过增加配制过程中溶液的温度，以增加兰索拉唑的溶解度。由于在液态时兰索拉唑遇光、空气等极易变质，所以，操作时应避光，充氮气以减少光和空气的影响。

试验方法：称取兰索拉唑0.3g，与适量的EL混匀，加入含有不同浓度的Tween-80、F-68的50ml水溶液中，置不同温度的水浴中加热搅拌2min，放冷，试验结果见表3。

            表3加热对兰索拉唑溶解度的影响

温度(℃)	增溶剂	试验结果
			60	3％EL	部分药物溶解，但仍有沉淀
60	1％Tween-80	部分药物溶解，但仍有沉淀
			60	2％F-68	部分药物溶解，但仍有沉淀
60	3％EL+2％F-68	可制备澄清溶液，但仍有较多沉淀
			60	3％EL+1％Tween-80	部分药物溶解，但仍有沉淀
70	3％EL+2％F-68	药物可完全溶解，但放置后部分析出
			70	5％EL+5％Tween-80	药物可完全溶解，但放置后部分析出

结果可知，加入一定的增溶剂可以提高兰索拉唑的溶解度，加热也可以增加溶解度，但对加热前后药物的含量测定结果显示，加热后药物含量会降低，溶液颜色会加深。而且在制备过程中需要避免光线和空气的影响，对生产工艺条件的要求比较高。所以，进一步进行了以下工艺考察。

2、制备碱性溶液以增加溶解度

常用的碱性化合物包括氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠等，我们选择氢氧化钠作为pH调节剂。

在制备时，可以选用药物与固体氢氧化钠混合，加水溶解，以及先将氢氧化钠配成浓溶液，再加到药物中两种方法。

i、加入固体氢氧化钠

称取兰索拉唑0.3g，加入一定量固体氢氧化钠，加入适量水使二者充分润湿、搅拌、混匀，逐渐加水至50mL。

试验结果：药物基本完全溶解，溶液澄清无沉淀。

ii、加入氢氧化钠浓溶液

称取兰索拉唑0.3g，加入适量配置好的不同浓度的氢氧化钠溶液，边加边搅拌，使药物得到充分润湿，逐渐加水至50mL。

试验结果：药物基本完全溶解，溶液澄清无沉淀。

结果表明，加入增溶剂(助溶剂)和配制碱性溶液两种方法都可以增加兰索拉唑在水中的溶解度，制备基本符合设计浓度要求的药物溶液，但加入增溶剂的方法需要加热等过程，可能会使药物受到破坏，而且对操作环境的要求较高。而制备碱性溶液的方法相对简单，结果也较理想，因此选用制备碱性溶液的方法增加药物的水溶性，以进行下一步的制备工艺条件研究。

二、氢氧化钠用量的研究

试验方法：称取氢氧化钠，分别配置成不同浓度的溶液，量取一定体积(使药物充分润湿)，加入到药物中，搅拌混匀，逐渐加水至设计浓度，搅拌，观察药物溶解情况，并测定pH。结果见表4。

            表4氢氧化钠浓度的考察结果

NaOH浓度(N)	溶液澄明度	溶液pH值
			0.5	药物不能完全溶解，形成混浊液	10.1
0.75	药物不能完全溶解，形成混浊液	10.3
			1.0	药物基本溶解，但仍有少量沉淀	10.6
1.25	药物基本溶解，溶液澄清	11.05
			1.5	药物基本溶解，溶液澄清	11.55

结果表明，加入氢氧化钠的浓度为1.25N，在此浓度下，药物基本可以溶解形成澄清溶液，而且溶液pH值也比较合适。现有技术中所使用的pH调节剂磷酸(钠)盐等没有药用标准，各类杂质含量没有统一的规范，使用量大会增加药品的毒性，本发明氢氧化钠的用量下限比现有技术中所使用的pH调节剂的最低用量还减少了50％，消除了安全隐患。

三、其它辅料的确定

1、助溶剂的种类和用量研究

试验方法：称取药物0.3g，加入1.2N的氢氧化钠溶液适量，搅拌混匀，加水至50mL，然后加入不同的助溶剂，搅拌，观察试验结果，见表5。

                表5助溶剂的筛选

助溶剂及浓度	试验结果
		不加助溶剂	溶解药物所需时间长，有时有沉淀
0.2％葡甲胺	可加速溶解过程，但仍时有沉淀
		0.5％葡甲胺	可加速溶解过程，并使药物完全溶解
1％葡甲胺	可加速溶解过程，并使药物完全溶解
		0.5％葡萄糖	助溶效果不明显
1％葡萄糖	可加速溶解过程，但仍时有沉淀
		2％葡萄糖	可加速溶解过程，但仍时有沉淀

结果表明，选择加入0.5％(0.25g)葡甲胺作为本品的助溶剂。

2、冻干支架剂的种类和用量研究

为保证冻干制剂中固形物能保持原液体积，不塌陷，不皱缩，再分散性良好，一般需要加入适当的支架剂。以冻干粉针的外观和再分散性为指标，对以不同浓度的甘露醇和乳糖作为支架剂进行筛选。

设备：Freezon 6 LABCONCO FREEZE DRY SYSTEM(美国)

试验方法：称取药物，加入氢氧化钠溶液，搅拌混匀，加注射用水，然后加入0.2％的葡甲胺，搅拌使药物完全溶解，然后加入不同用量的支架剂，搅拌混匀，分装至西林瓶中，冷冻干燥。试验结果见表6。

                    表6支架剂的选择

支架剂用量	冻干粉针外观	冻干粉针再分散性
			0％	疏松块状物，易碎，不饱满	较好
1％甘露醇	疏松块状物，外观较饱满，易碎	较好
			3％甘露醇	疏松块状物，外观饱满，不易碎	好
5％甘露醇	疏松块状物，外观饱满，不易碎	好
			1％乳糖	疏松块状物，外观较饱满，易碎	较好

3％乳糖	疏松块状物，外观饱满，易碎	好
			5％乳糖	疏松块状物，外观饱满，不易碎	好

结果表明，选择加入3％(1.5g)甘露醇作为本品的冻干支架剂。

3、活性炭用量的选择

在冻干粉针的制备过程中，可能会由原料、原辅料、器具等带入热原，常用的去除热原的方法有高温法、超滤法、吸附法等。根据本品的性质，选择吸附法作为出去热原的方法。常用的吸附剂是活性炭，在制备过程中加入适量的活性炭，不仅可以吸附原料、辅料及制备过程中可能带来的热原，而且有脱色、助滤作用，可以改善成品的外观和澄明度。但实践中发现，活性炭可能会对药物有一定吸附作用，用量大时会造成药物含量的下降。

为确定活性炭的用量，以成品含量、外观、pH、澄明度等为指标，对活性炭的用量与成品质量的影响进行研究。

试验方法：称取药物，加入氢氧化钠溶液，搅拌混匀，加注射用水，然后加入0.2％的葡甲胺，搅拌使药物完全溶解，然后加入3％的甘露醇，搅拌混匀后，调节pH至10.5-11.5，然后加入不同用量的活性炭，搅拌20min，过滤脱碳，分别经0.45μm和0.22μm的微孔滤膜除菌过滤，滤液分装于西林瓶中，每瓶分装2ml，半压塞，冷冻干燥。然后进行各指标的考察。结果见表7。

                表7活性炭用量对成品质量的影响

活性炭用量(％)	成品性状	澄明度	pH		主药含量	热原
							冻干前	冻干后
			0	白色疏松块状物					合格	11.36	11.15	100.3	不符合规定
0.1	白色疏松块状物	合格			11.42	11.18	99.4	符合规定
			0.2	白色疏松块状物					合格	11.45	11.20	98.9	符合规定
0.3	白色疏松块状物	合格			11.39	11.18	97.3	符合规定
			0.5	白色疏松块状物					合格	11.40	11.12	95.9	符合规定

结果表明，活性炭增加，主要含量有所下降，表明活性炭对主要有一定吸附作用，当活性炭用量0.1％-0.2％时，热原测定已符合规定，按处方量投料，含量也能达到质量标准要求。活性炭用量对冻干粉的性状、澄明度、pH值等指标没有明显影响。综合各方面因素，选择活性炭用量为0.2％(0.1g)，进行除热原和脱色。

4、冻干工艺的研究

冻干工艺包括预冻、减压冷冻干燥、干燥三个步骤，三个环节是一个有机整体，任何一个步骤不当，均可能导致成品发生质量问题，以至产品不合格。

冻干机型号：Freezon 6 LABCONCO FREEZE DRY SYSTEM(美国)

(1)溶液的配置与分装

称取药物，加入氢氧化钠溶液，搅拌混匀，加注射用水，然后加入0.2％的葡甲胺，搅拌使药物完全溶解，然后加入3％的甘露醇，搅拌混匀后，调节pH至10.5-11.5，然后加入0.2％的活性炭，搅拌20min，过滤脱碳，分别经0.45μm和0.22μm的微孔滤膜除菌过滤，滤液分装于西林瓶中，每瓶2mL。

(2)低共熔点的测定

低共熔点使水溶液冷却过程中，冰和溶质同时析出结晶时的温度，对于物料的预冻和第一阶段升温，具有指导意义。在冷冻干燥过程中，首先必须控制在低共熔点以下10-20℃预冻，是溶液冻结完全，以防止真空干燥时，液体沸腾、气泡喷出或产品表面凸凹不平。

采用电阻法对本品的低共熔点进行测定，本品的低共熔点约为-12℃。所以减压冷冻干燥过程中要控制温度在-15℃以下。

(3)预冻的温度和操作程序

预冻要保证样品完全冻实，否则升温过程中会出现“起泡”现象。根据实验结果，确定预冻程序为-40℃预冻6h，时间过短，会使样品固化不好，质地不均匀。

(4)减压冷冻干燥：

将样品溶液置于冷冻干燥机中，预冻后，分别记录隔板温度、样品实际温度和真空度，绘制降温曲线和冻干曲线。见图1、图2。

根据冻干曲线，确定本品的冻干工艺为：-40℃预冻6h，升温至-20℃减压干燥8h，升温至-10℃减压干燥4h，升温至0℃减压干燥2h，升温至25℃减压干燥2h，加盖经处理的西林瓶塞，轧盖，封口，制得注射用兰索拉唑制剂。

实施例2-4

制备注射用兰索拉唑制剂

	实施例2	实施例3	实施例4
				兰索拉唑(g)	20	30	40
葡甲胺(g)	5	10	15
				氢氧化钠(g)	2	3	4
甘露醇(g)	40	60	80

^*上述处方以1000支计

称取兰索拉唑，加入氢氧化钠溶液，搅拌，混匀，加注射用水，加入葡甲胺，搅拌使药物完全溶解，加入甘露醇，搅拌，使溶解、混匀。然后加入0.2％活性炭，搅拌20min，过滤脱碳，然后分别过0.45μm和0.22μm的微孔滤膜，滤液灌装于7mL西林瓶中，每瓶2mL，-40℃预冻6h，升温至-20℃减压干燥8h，升温至-10℃减压干燥4h，升温至0℃减压干燥2h，升温至25℃减压干燥2h，加盖经处理的西林瓶塞，轧盖，封口，制得本发明的注射用兰索拉唑固体制剂。

将制得的注射用兰索拉唑固体制剂溶解在注射用水中，制得注射用兰索拉唑溶液剂型。

实施例5-7

固体制剂的稳定性

根据中国药典2000年版附录XIX C项下规定，选定稳定性研究的考察内容。对实施例2-4制得的固体制剂分别进行了加速试验和长期试验，重点考察项目包括性状、鉴别、碱度、不溶性微粒、有关物质及含量等。

结果表明：

1、将实施例2-4制得的固体制剂按拟上市包装在温度40℃±2℃，相对湿度75％±5％条件下放置6个月，各项指标均无明显变化。

2、将实施例2-4制得的固体制剂按市售包装在温度25℃±2℃，相对湿度60％±10％条件下放置6个月，各项指标均无明显变化。

3、将实施例2-4制得的固体制剂按市售包装在温度25℃±2℃，相对湿度60％±10％条件下放置6个月(请给出目前为止最长的时间)，各项指标均无明显变化。可见本发明提供的注射用兰索拉唑制剂可放置2年而各项指标不发生明显变化。

实施例8-10

液体制剂的稳定性

将由实施例2-4制得的注射用兰索拉唑固体制剂溶解在0.9％氯化钠注射液中，所得到的注射用兰索拉唑溶液剂型置容量瓶中密闭，分别于室温放置6、12、24小时，考察项目包括性状、不溶性微粒、有关物质及含量等。见表8。

                                表8

		实施例8	实施例9	实施例10	对比例3
						放置时间(小时)		6	12	24	12
性状		无色透明溶液	无色透明溶液	无色透明溶液	淡黄色透明溶液
						不溶性微粒数	≥10μm/瓶	730	1420	1870
≥25μm/瓶	30	40	30
					有关物质(％)		0.500	0.544	0.516
含量(％)		97.20	96.24	95.90

结果表明，与同类的国外产品(对比例3)比较，本发明提供的注射用兰索拉唑制剂在溶液状态下的稳定性优良，其稳定时间比同类产品延长了100％。

在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims (10)

1.一种注射用兰索拉唑制剂，其特征在于，它包括：

(1)10-50重量份兰索拉唑；

(2)2-20重量份葡甲胺；

(3)1-5重量份氢氧化钠；

(4)20-100重量份甘露醇。

2.如权利要求1所述的注射用兰索拉唑制剂，其特征在于，它基本上由以下组份构成：

(1)10-50重量份兰索拉唑；

(2)2-20重量份葡甲胺；

(3)1-5重量份氢氧化钠；

(4)20-100重量份甘露醇。

3.如权利要求1所述的注射用兰索拉唑制剂，其特征在于，它基本上由以下组份构成：

(1)20-40重量份兰索拉唑；

(2)5-15重量份葡甲胺；

(3)2-4重量份氢氧化钠；

(4)40-80重量份甘露醇。

4.如权利要求1所述的注射用兰索拉唑制剂，其特征在于，它由以下组份构成：

(1)30重量份兰索拉唑；

(2)10重量份葡甲胺；

(3)3重量份氢氧化钠；

(4)60重量份甘露醇。

5.如权利要求1所述的注射用兰索拉唑制剂，其特征在于，所述的注射剂是冻干粉针。

6.如权利要求5所述的注射用兰索拉唑制剂，其特征在于，在加入药学上可接受的注射用溶剂后，会复溶形成含有1-50mg/ml兰索拉唑的溶液剂型。

7.一种如权利要求1所述的注射用兰索拉唑制剂的制备方法，其特征在于，它包括步骤：

(a)将10-50重量份兰索拉唑、1-5重量份氢氧化钠和注射用水注射用溶剂混合，形成兰索拉唑碱性溶液；

(b)在所述溶液中加入2-20重量份葡甲胺、20-100重量份甘露醇；

(c)冷冻干燥，制得权利要求1所述的注射用兰索拉唑制剂。

8.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于，步骤a中将兰索拉唑与固体氢氧化钠混合，加入注射用水溶解。

9.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于，步骤a中先将氢氧化钠配成溶液，再加到兰索拉唑中。

10.一种混合物的用途，所述的混合物由(1)10-50重量份兰索拉唑；(2)2-20重量份葡甲胺；(3)1-5重量份氢氧化钠；(4)20-100重量份甘露醇构成，其特征在于，所述的混合物用于制备抑制胃酸分泌的药物。

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