CN101721382B - 一种兰索拉唑亚微乳固体制剂及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种兰索拉唑亚微乳固体制剂及其新应用。所述的兰索拉唑亚微乳固体制剂是由兰索拉唑亚微乳颗粒与辅料制成，其中兰索拉唑亚微乳颗粒是由大豆卵磷脂、泊洛沙姆188和兰索拉唑按重量比为2∶1∶1制成的。其可以用于治疗急性胰腺炎。本发明的兰索拉唑亚微乳固体制剂不仅提高了稳定性，而且显著地增加了溶解性，解决了制剂释放度低的问题。
Description
技术领域
本发明涉及一种兰索拉唑亚微乳固体制剂及其新应用，具体涉及一种经过亚微乳化处理的兰索拉唑的肠溶片和肠溶胶囊及其新应用，属于医药技术领域。
背景技术
急性胰腺炎时消化内科常见急症之一，以上腹部剧痛为特点，据统计约占住院患者的0.32～2.04％。其中急性坏死型胰腺炎，起病急，病情凶险，治愈率低，死亡率高达50％，常伴发多脏器功能衰竭，严重危及病人的生命。目前西医认为本病是由于各种因素造成胆汁、胰液派出不畅而逆流，胰酶损害胰腺组织所致，胰液的分泌必然加重胰腺的损伤，禁食和胃肠减压可使胰腺免受食物和胃酸的刺激，从而使胰液的分泌减少至最低限度。因此，及时、有效地进行早期诊断治疗对控制急性胰腺炎的炎症及止痛，对减少并发症的发生，降低死亡率，提高患者的生活质量具有十分重要的意义。
兰索拉唑，其化学名称为：2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]-亚磺酰基]-1H-苯并咪唑，分子式C16H14F3N3O2S，分子量369.37，结构式：
兰索拉唑是一种新型质子泵抑制剂，是日本武田公司开发的继奥美拉唑之后的苯并咪唑取代物，1992年首先在法国上市，它作用于胃壁细胞的H+-K+-ATP酶，使壁细胞的H+不能转运到胃中去，以致胃液中胃酸量大为减少，临床上主要用 于十二指肠溃疡、胃溃疡、反流性食管炎，佐-艾(Zollinger-Ellison)综合征(胃泌素瘤)的治疗，疗效显著，对幽门螺杆菌有抑制作用。
兰索拉唑难溶于水，而且稳定性较差，在胃酸中容易被破坏，给制剂带来许多不便，目前上市的均为肠溶口服制剂，从一定程度上避免了胃酸造成的破坏，提高了生物利用度，但其释放度低一直是难以解决的问题。
专利文献CN1883458A公开了一种兰索拉唑钠肠溶制剂及其制备方法，以兰索拉唑钠为原料，加以其他辅料制成肠溶片和肠溶胶囊。该方法从一定程度上解决了释放度低的问题，但兰索拉唑钠原料目前国内没有厂家生产，不能得到合法的原料，也就没法进行下一步的制剂生产。
专利文献CN1907281A公开了一种兰索拉唑肠溶胶囊的制备方法，通过将兰索拉唑原料微粉化减小粒径和加入碱性助溶剂来增加其溶解性，但效果微乎其微，释放度并没有很大的提高，仍然不符合大于等于75％的要求。
本发明人经过长期认真的研究，出人意料的发现，应用微乳化技术对兰索拉唑原料进行处理，可以大大增加兰索拉唑的溶解性，显著提高了肠溶制剂在人工模拟肠液中的释放度，而且还可以用于治疗急性胰腺炎，由此完成了本发明。
发明内容
本发明的目的在于提供一种兰索拉唑亚微乳固体制剂及其新应用，具体的说，经过微乳化处理的兰索拉唑的肠溶片和肠溶胶囊及其新应用，很好的解决了目前上市的兰索拉唑肠溶制剂释放度低的问题，并且还可以用于制备治疗急性胰腺炎药物，获得了冷人满意的技术效果。
本发明解决的技术方案如下：
本发明提供一种兰索拉唑亚微乳固体制剂，其特征在于由兰索拉唑的亚微乳颗粒、稀释剂、崩解剂、稳定剂、粘合剂、润滑剂和包衣剂制成，其中按重 量份数计，兰索拉唑的亚微乳颗粒按兰索拉唑计算15-30份，稀释剂50-80份，崩解剂8-12份，稳定剂3-7份，粘合剂0.5-1份，润滑剂1-3份和包衣剂20-40份，其中所述的兰索拉唑的亚微乳颗粒由大豆卵磷脂、泊洛沙姆188和兰索拉唑按重量比为2∶1∶1制成的。
优选地，本发明上述所述的兰索拉唑亚微乳固体制剂，其特征在于兰索拉唑经过下述步骤进行处理得到兰索拉唑的亚微乳颗粒：将大豆卵磷脂和泊洛沙姆188加入注射用水中，再加入兰索拉唑混合均匀，70-90℃水浴加热搅拌至熔融状态，采用组织捣碎器剪切搅拌，得初乳液，再经高压乳匀机循环乳化，得乳化液，然后冷冻干燥或喷雾干燥，得到兰索拉唑的亚微乳颗粒。
其中，上述所述的稀释剂选自甘露醇、乳糖、淀粉、微晶纤维素、葡萄糖、预胶化淀粉、山梨醇中的一种或几种；崩解剂选自交联聚维酮、羧甲淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠和低取代羟丙纤维素中的一种或几种；稳定剂选自氧化镁、无水碳酸钠、氢氧化钠、碳酸氢钠中的一种或几种；粘合剂选自聚维酮K30、羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素钠中的一种；润滑剂选自滑石粉、硬脂酸镁、微粉硅胶中的一种或几种；包衣剂包括隔离层和肠衣层两部分，隔离层选自滑石粉、二氧化钛、聚维酮K30、羟丙甲纤维素中的一种或几种，肠衣层选自丙烯酸树脂II、丙烯酸树脂III、瑞泰ES-H包衣剂、卡乐康欧巴代包衣剂、爱勒易EOQL55包衣剂、山河易彩包衣粉中的一种或几种。
本发明所述的兰索拉唑亚微乳固体制剂，包括肠溶片和肠溶胶囊。
优选地，本发明提供一种兰索拉唑肠溶片，其通过如下方法制成的：将兰索拉唑亚微乳颗粒、稀释剂、崩解剂和稳定剂分别过80目筛，然后混合均匀，加入粘合剂的溶液制软材，24-30目筛制粒，55-60℃烘干，20目筛整粒，再加入润滑剂混合均匀，压片，分别包隔离层和肠溶衣，制得兰索拉唑肠溶片。
优选地，本发明还提供一种兰索拉唑肠溶胶囊，其通过如下方法制成的：将兰索拉唑亚微乳颗粒、稀释剂、崩解剂和稳定剂分别过80目筛，然后混合均匀，加入粘合剂的溶液制软材，24-30目筛制粒，将湿颗粒置于滚圆机中滚制成丸，干燥，然后再包隔离层和肠溶衣，装入空胶囊，制得兰索拉唑肠溶胶囊。
本发明还提供了兰索拉唑亚微乳肠溶片和肠溶胶囊在制备治疗急性胰腺炎药物中的应用。
本发明提供的兰索拉唑亚微乳固体制剂，与现有技术相比，主要优点如下：
(1)活性成分兰索拉唑应用微乳化技术进行处理，不但提高了稳定性，而且显著地增加了溶解性，解决了制剂释放度低的问题，取得令人意外的效果；
(2)微乳化技术所用的表面活性剂在体内降解、无毒性和无免疫原性，而且可以提高药物治疗指数、降低药物毒性和减少药物副作用；
(3)生产工艺简单，成本低，可以工业化规模生产。
具体实施方式
以下通过实施例进一步说明本发明，但不应理解为对本发明的限制。
实施例1 兰索拉唑亚微乳颗粒的制备
将30g大豆卵磷脂和15g泊洛沙姆188加入注射用水500ml纯化水中，再加入15g兰索拉唑混合均匀，90℃水浴加热搅拌至熔融状态，采用组织捣碎机剪切搅拌20min，转速13000r/min，得初乳液，再经高压乳匀机循环乳化5次，得乳化液，然后大盘冷冻干燥，粉碎，得到兰索拉唑的亚微乳颗粒55.8g，收率93％。
对比例1 兰索拉唑亚微乳颗粒的制备
将45g大豆卵磷脂和30g泊洛沙姆188加入注射用水500ml纯化水中，再加入15g兰索拉唑混合均匀，90℃水浴加热搅拌至熔融状态，采用组织捣碎机剪 切搅拌20min，转速13000r/min，得初乳液，再经高压乳匀机循环乳化5次，得乳化液，然后大盘冷冻干燥，粉碎，得到兰索拉唑的亚微乳颗粒79.4g，收率88.2％。
实施例2 兰索拉唑亚微乳颗粒的制备
将60g大豆卵磷脂和30g泊洛沙姆188加入注射用水1000ml纯化水中，再加入30g兰索拉唑混合均匀，70℃水浴加热搅拌至熔融状态，采用组织捣碎机剪切搅拌20min，转速12000r/min，得初乳液，再经高压乳匀机循环乳化5次，得乳化液，然后喷雾干燥，得到兰索拉唑的亚微乳颗粒109.8g，收率91.5％。
对比例2 兰索拉唑亚微乳颗粒的制备
将30g大豆卵磷脂和15g泊洛沙姆188加入注射用水1000ml纯化水中，再加入30g兰索拉唑混合均匀，70℃水浴加热搅拌至熔融状态，采用组织捣碎机剪切搅拌20min，转速12000r/min，得初乳液，再经高压乳匀机循环乳化5次，得乳化液，然后喷雾干燥，得到兰索拉唑的亚微乳颗粒63.2g，收率84.2％。
实施例3 兰索拉唑肠溶片的制备
将实施例1制备的60g兰索拉唑亚微乳颗粒(含兰索拉唑15g)、30g乳糖、45g甘露醇、5g交联聚维酮、5g羧甲淀粉钠、5g无水碳酸钠分别过80目筛，然后混合均匀，加入5％聚维酮K30 80％乙醇溶液15ml制软材，24目筛制粒，55℃烘干，20目筛整粒，再加入2g硬脂酸镁混合均匀，压片，0.155g/片，得素片933片，收率93.3％。
配制含20％(w/v)滑石粉的5％(w/v)聚维酮K30乙醇溶液作为隔离层对素片进行包衣，增重18％，干燥；然后再用5％的瑞泰ES-H 80％的乙醇溶液作为肠衣层，包肠溶衣，增重10％，干燥，得兰索拉唑肠溶片。
对比例3 选用对比例1制备的兰索拉唑亚微乳颗粒，按实施例3制备工艺制得 兰索拉唑肠溶片。
实施例4 兰索拉唑肠溶胶囊的制备
将实施例2制备的60g兰索拉唑亚微乳颗粒(含兰索拉唑15g)、40g乳糖、58g甘露醇、10g羧甲淀粉钠、5g无水碳酸钠分别过80目筛，然后混合均匀，加入5％聚维酮K30 80％乙醇溶液15ml制软材，30目筛制粒，将湿颗粒置于滚圆机中滚制成丸，60℃烘干，得小丸163.3g，收率94.4％。
配制含2％羟丙甲纤维素80％乙醇溶液作为隔离层对小丸进行包衣，增重5％，干燥；然后再用5％山河易彩肠溶包衣粉90％的乙醇溶液作为肠衣层，包肠溶衣，增重8.6％，干燥，装入空胶囊，得兰索拉唑肠溶胶囊。
对比例4 选用对比例2制备的兰索拉唑亚微乳颗粒，按实施例4制备工艺制得兰索拉唑肠溶片。
试验例1 释放度检测
将本发明实施例3-4和对比例3-4制备的样品及专利文献CN1907281A中实施例1制备的样品进行释放度检测，结果如表1。
表1释放度检测结果
由上述结果可看出，本发明实施例3-4制备的样品释放度远远高于对比例3-4和专利文献CN1907281A中实施例1制备的样品的释放度，大于标准要求的75％，充分说明了本发明在提高释放度方面的优越性。
试验例2 稳定性考察
将本发明实施例3-4、对比例3-4和专利文献CN1883458A实施例2、专利文 献CN1907281A实施例1制备的样品在高温40℃、相对湿度75％±5％条件下6个月，进行加速试验考察，结果见表2；
表2 加速试验结果
由以上结果发现加速3月、6月时对比例3-4、专利文献CN1883458A实施例2、专利文献CN1907281A实施例1制备的样品性状发生变化，有关物质升高，含量和释放度明显降低；而本发明实施例3-4制备的样品各项检测指标均无明显的变化。说明了本发明在提高稳定性方面的优越性。
试验例3 临床试验前的准备
1、病例选择 100例入选病例均符合中华医学会外科学胰腺炎学组拟定的急性胰腺炎标准。随机分为2组，治疗组50例，男35例，女15例，平均年龄(42±15.7)岁。对照组50例，男37例，女13例，平均年龄(43±16.8)岁。两组病例性别、年龄等一般资料比较，差异无统计学意义(P＞0.05)，具有可比性。
2、治疗方法及观测指标
对照组：予常规治疗，即入院后常规禁食，胃肠减压，吸氧，常规联合应用抗生素、奥曲肽0.1mg，每8h1次皮下注射，连用3-5日，抑酸剂、胃肠外营养等综合治疗。10d为一疗程，1个疗程后统计疗效。
治疗组：在对照组的基础上加用本发明实施例4制备的兰索拉唑肠溶胶囊30mg，每天一次，10d为一疗程，一疗程后统计疗效。
以两组患者的临床症状、体征消失时间，血、尿淀粉酶恢复时间为观测指标。计数资料以均数±标准差(X±S)表示，组间比较采用t检验。
试验例4 兰索拉唑肠溶胶囊对胰腺炎的作用
治疗一个疗程后两组的疗效比较见表3。
表3一疗程后两组疗效比较
注：与对照组比较，*P＜0.05。
治疗组发热持续天数、尿淀粉酶恢复时间与对照组相比，差异无统计学意义(P＞0.05)，腹痛持续天数，血淀粉酶恢复时间两组相比，差异具有统计学意义(P＜0.05)。
Claims (9)
1.一种兰索拉唑亚微乳固体制剂，其特征在于由兰索拉唑的亚微乳颗粒、稀释剂、崩解剂、稳定剂、粘合剂、润滑剂和包衣剂制成，其中按重量份数计，兰索拉唑的亚微乳颗粒按兰索拉唑计算15-30份，稀释剂50-80份，崩解剂8-12份，稳定剂3-7份，粘合剂0.5-1份，润滑剂1-3份和包衣剂20-40份，其中所述的兰索拉唑的亚微乳颗粒由大豆卵磷脂、泊洛沙姆188和兰索拉唑按重量比为2∶1∶1制成的，并且兰索拉唑经过下述步骤处理得到兰索拉唑的亚微乳颗粒：将大豆卵磷脂和泊洛沙姆188加入注射用水中，再加入兰索拉唑混合均匀，70-90℃水浴加热搅拌至熔融状态，采用组织捣碎器剪切搅拌，得初乳液，再经高压乳匀机循环乳化，得乳化液，然后冷冻干燥或喷雾干燥，得到兰索拉唑的亚微乳颗粒。
2.根据权利要求1所述的兰索拉唑亚微乳固体制剂，其中稀释剂选自甘露醇、乳糖、淀粉、微晶纤维素、葡萄糖、预胶化淀粉、山梨醇中的一种或几种。
3.根据权利要求1所述的兰索拉唑亚微乳固体制剂，其中崩解剂选自交联聚维酮、羧甲淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠和低取代羟丙纤维素中的一种或几种。
4.根据权利要求1所述的兰索拉唑亚微乳固体制剂，其中稳定剂选自氧化镁、无水碳酸钠、氢氧化钠、碳酸氢钠中的一种或几种。
5.根据权利要求1所述的兰索拉唑亚微乳固体制剂，其中粘合剂选自聚维酮K30、羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素钠中的一种或几种。
6.根据权利要求1所述的兰索拉唑亚微乳固体制剂，其中润滑剂选自滑石粉、硬脂酸镁、微粉硅胶中的一种或几种。
7.根据权利要求1所述的兰索拉唑亚微乳固体制剂，其中包衣剂包括隔离层和肠衣层两部分，隔离层选自滑石粉、二氧化钛、聚维酮K30、羟丙甲纤维素中的一种或几种；肠衣层选自丙烯酸树脂II、丙烯酸树脂III、瑞泰ES-H包衣剂、卡乐康欧巴代包衣剂、爱勒易EOQL55包衣剂、山河易彩包衣粉中的一种或几种。
8.根据权利要求1-7任一项所述的兰索拉唑亚微乳固体制剂，其为肠溶片，其特征在于通过如下方法制备的：将兰索拉唑亚微乳颗粒、稀释剂、崩解剂和稳定剂分别过80目筛，然后混合均匀，加入粘合剂的溶液制软材，24-30目筛制粒，55-60℃烘干，20目筛整粒，再加入润滑剂混合均匀，压片，分别包隔离层和肠溶衣，制得兰索拉唑肠溶片。
9.根据权利要求1-7任一项所述的兰索拉唑亚微乳固体制剂，其为肠溶胶囊，其特征在于通过如下方法制备的：将兰索拉唑亚微乳颗粒、稀释剂、崩解剂和稳定剂分别过80目筛，然后混合均匀，加入粘合剂的溶液制软材，24-30目筛制粒，将湿颗粒置于滚圆机中滚制成丸，干燥，然后再包隔离层和肠溶衣，装入空胶囊，制得兰索拉唑肠溶胶囊。
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