CZ280897A3 - Orální farmaceutické lékové formy obsahující inhibitor protonové pumpy a prokinetické činidlo - Google Patents
Orální farmaceutické lékové formy obsahující inhibitor protonové pumpy a prokinetické činidlo Download PDFInfo
- Publication number
- CZ280897A3 CZ280897A3 CZ972808A CZ280897A CZ280897A3 CZ 280897 A3 CZ280897 A3 CZ 280897A3 CZ 972808 A CZ972808 A CZ 972808A CZ 280897 A CZ280897 A CZ 280897A CZ 280897 A3 CZ280897 A3 CZ 280897A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- dosage form
- tablet
- proton pump
- pump inhibitor
- layer
- Prior art date
Links
- 229940126409 proton pump inhibitor Drugs 0.000 title claims abstract description 81
- 239000000612 proton pump inhibitor Substances 0.000 title claims abstract description 81
- 239000002325 prokinetic agent Substances 0.000 title claims abstract description 65
- 239000010410 layer Substances 0.000 claims abstract description 120
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 claims abstract description 88
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 claims abstract description 88
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims abstract description 54
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 41
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims abstract description 12
- 208000021302 gastroesophageal reflux disease Diseases 0.000 claims abstract description 12
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 9
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims abstract description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims description 148
- 239000008188 pellet Substances 0.000 claims description 95
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 42
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 36
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 30
- 229960000381 omeprazole Drugs 0.000 claims description 26
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 25
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 25
- SUBDBMMJDZJVOS-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-2-{[(4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl)methyl]sulfinyl}-1H-benzimidazole Chemical compound N=1C2=CC(OC)=CC=C2NC=1S(=O)CC1=NC=C(C)C(OC)=C1C SUBDBMMJDZJVOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 239000011247 coating layer Substances 0.000 claims description 19
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 claims description 15
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 14
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 13
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 12
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 11
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 11
- 238000007906 compression Methods 0.000 claims description 9
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 9
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 claims description 9
- 230000006835 compression Effects 0.000 claims description 8
- 108010083204 Proton Pumps Proteins 0.000 claims description 7
- MJIHNNLFOKEZEW-UHFFFAOYSA-N lansoprazole Chemical compound CC1=C(OCC(F)(F)F)C=CN=C1CS(=O)C1=NC2=CC=CC=C2N1 MJIHNNLFOKEZEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 6
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 claims description 6
- 239000012055 enteric layer Substances 0.000 claims description 6
- 239000002344 surface layer Substances 0.000 claims description 6
- 102000006270 Proton Pumps Human genes 0.000 claims description 5
- 201000006549 dyspepsia Diseases 0.000 claims description 5
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 claims description 4
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 4
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 claims description 4
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- 208000024798 heartburn Diseases 0.000 claims description 3
- 102100021904 Potassium-transporting ATPase alpha chain 1 Human genes 0.000 claims description 2
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229960003174 lansoprazole Drugs 0.000 claims description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 2
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 claims description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 claims 1
- 239000011265 semifinished product Substances 0.000 claims 1
- 239000002356 single layer Substances 0.000 claims 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 abstract description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 41
- YPELFRMCRYSPKZ-UHFFFAOYSA-N 4-amino-5-chloro-2-ethoxy-N-({4-[(4-fluorophenyl)methyl]morpholin-2-yl}methyl)benzamide Chemical compound CCOC1=CC(N)=C(Cl)C=C1C(=O)NCC1OCCN(CC=2C=CC(F)=CC=2)C1 YPELFRMCRYSPKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 229960004085 mosapride Drugs 0.000 description 33
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 31
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 30
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 26
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 26
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 26
- 235000013339 cereals Nutrition 0.000 description 25
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 25
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 25
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 239000011162 core material Substances 0.000 description 23
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 22
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 21
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 21
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 20
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 16
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 16
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 16
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 16
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 16
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 16
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 16
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 16
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 15
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 15
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 15
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 15
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 14
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 14
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 14
- 229940033134 talc Drugs 0.000 description 14
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 229920003145 methacrylic acid copolymer Polymers 0.000 description 13
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 12
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- DCSUBABJRXZOMT-IRLDBZIGSA-N cisapride Chemical compound C([C@@H]([C@@H](CC1)NC(=O)C=2C(=CC(N)=C(Cl)C=2)OC)OC)N1CCCOC1=CC=C(F)C=C1 DCSUBABJRXZOMT-IRLDBZIGSA-N 0.000 description 11
- 229960005132 cisapride Drugs 0.000 description 11
- DCSUBABJRXZOMT-UHFFFAOYSA-N cisapride Natural products C1CC(NC(=O)C=2C(=CC(N)=C(Cl)C=2)OC)C(OC)CN1CCCOC1=CC=C(F)C=C1 DCSUBABJRXZOMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 11
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 description 11
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 11
- DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N Triethyl citrate Chemical compound CCOC(=O)CC(O)(C(=O)OCC)CC(=O)OCC DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 10
- 229940117841 methacrylic acid copolymer Drugs 0.000 description 10
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 10
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 10
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 10
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 10
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 10
- 239000001069 triethyl citrate Substances 0.000 description 10
- VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N triethyl citrate Natural products CCOC(=O)C(O)(C(=O)OCC)C(=O)OCC VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 235000013769 triethyl citrate Nutrition 0.000 description 10
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 9
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 9
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 8
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 8
- 210000004211 gastric acid Anatomy 0.000 description 7
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 7
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 7
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 7
- MQEUGMWHWPYFDD-UHFFFAOYSA-N magnesium;6-methoxy-2-[(4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl)methylsulfinyl]-1h-benzimidazole Chemical class [Mg].N=1C2=CC(OC)=CC=C2NC=1S(=O)CC1=NC=C(C)C(OC)=C1C MQEUGMWHWPYFDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 7
- 229940093429 polyethylene glycol 6000 Drugs 0.000 description 7
- 238000009492 tablet coating Methods 0.000 description 7
- 239000002700 tablet coating Substances 0.000 description 7
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 6
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 6
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 6
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 6
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 6
- 229960003117 omeprazole magnesium Drugs 0.000 description 6
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 6
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 6
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 6
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 6
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 6
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 5
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 5
- -1 cisapride Chemical class 0.000 description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 5
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 5
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 5
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 5
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 5
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 5
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 230000003139 buffering effect Effects 0.000 description 4
- 239000011575 calcium Chemical class 0.000 description 4
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 4
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 4
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 4
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 4
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 4
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 4
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 4
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 description 4
- VMXUWOKSQNHOCA-LCYFTJDESA-N ranitidine Chemical compound [O-][N+](=O)/C=C(/NC)NCCSCC1=CC=C(CN(C)C)O1 VMXUWOKSQNHOCA-LCYFTJDESA-N 0.000 description 4
- 229960000620 ranitidine Drugs 0.000 description 4
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 4
- 229910018072 Al 2 O 3 Inorganic materials 0.000 description 3
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 3
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 3
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 3
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 3
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 3
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 3
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 3
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 229940068918 polyethylene glycol 400 Drugs 0.000 description 3
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 3
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 3
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910002012 Aerosil® Inorganic materials 0.000 description 2
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 2
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHQJUHSHQGQVTM-HNENSFHCSA-N Octadecyl fumarate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCOC(=O)\C=C/C(O)=O MHQJUHSHQGQVTM-HNENSFHCSA-N 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 229940069428 antacid Drugs 0.000 description 2
- 239000003159 antacid agent Substances 0.000 description 2
- 239000002216 antistatic agent Substances 0.000 description 2
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 2
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 229940054066 benzamide antipsychotics Drugs 0.000 description 2
- 150000003936 benzamides Chemical class 0.000 description 2
- 235000011116 calcium hydroxide Nutrition 0.000 description 2
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 2
- 229920001688 coating polymer Polymers 0.000 description 2
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 2
- 239000002131 composite material Chemical class 0.000 description 2
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 2
- 230000001079 digestive effect Effects 0.000 description 2
- FGXWKSZFVQUSTL-UHFFFAOYSA-N domperidone Chemical compound C12=CC=CC=C2NC(=O)N1CCCN(CC1)CCC1N1C2=CC=C(Cl)C=C2NC1=O FGXWKSZFVQUSTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001253 domperidone Drugs 0.000 description 2
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002662 enteric coated tablet Substances 0.000 description 2
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 description 2
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 description 2
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 description 2
- 238000010030 laminating Methods 0.000 description 2
- 239000007942 layered tablet Substances 0.000 description 2
- 229940031703 low substituted hydroxypropyl cellulose Drugs 0.000 description 2
- 229960001855 mannitol Drugs 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- TTWJBBZEZQICBI-UHFFFAOYSA-N metoclopramide Chemical compound CCN(CC)CCNC(=O)C1=CC(Cl)=C(N)C=C1OC TTWJBBZEZQICBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004503 metoclopramide Drugs 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 2
- 229920002689 polyvinyl acetate Polymers 0.000 description 2
- 239000011118 polyvinyl acetate Substances 0.000 description 2
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 2
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 229940071138 stearyl fumarate Drugs 0.000 description 2
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 2
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PSIREIZGKQBEEO-UHFFFAOYSA-N 2-(1h-benzimidazol-2-ylsulfinylmethyl)-n-methyl-n-(2-methylpropyl)aniline Chemical compound CC(C)CN(C)C1=CC=CC=C1CS(=O)C1=NC2=CC=CC=C2N1 PSIREIZGKQBEEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091005482 5-HT4 receptors Proteins 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-DCSYEGIMSA-N Beta-Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-DCSYEGIMSA-N 0.000 description 1
- 206010006458 Bronchitis chronic Diseases 0.000 description 1
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 1
- PTHCMJGKKRQCBF-UHFFFAOYSA-N Cellulose, microcrystalline Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 PTHCMJGKKRQCBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010009685 Cholinergic Receptors Proteins 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- PYGXAGIECVVIOZ-UHFFFAOYSA-N Dibutyl decanedioate Chemical compound CCCCOC(=O)CCCCCCCCC(=O)OCCCC PYGXAGIECVVIOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acrylate Chemical compound CCOC(=O)C=C JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 208000036494 Gastrooesophagitis Diseases 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000008197 Laryngitis Diseases 0.000 description 1
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N Methacrylic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010030216 Oesophagitis Diseases 0.000 description 1
- BPQQTUXANYXVAA-UHFFFAOYSA-N Orthosilicate Chemical compound [O-][Si]([O-])([O-])[O-] BPQQTUXANYXVAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- IQPSEEYGBUAQFF-UHFFFAOYSA-N Pantoprazole Chemical compound COC1=CC=NC(CS(=O)C=2NC3=CC=C(OC(F)F)C=C3N=2)=C1OC IQPSEEYGBUAQFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 1
- 102000034337 acetylcholine receptors Human genes 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 125000005083 alkoxyalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010210 aluminium Nutrition 0.000 description 1
- SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N aluminum magnesium Chemical compound [Mg].[Al] SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940024548 aluminum oxide Drugs 0.000 description 1
- 239000002518 antifoaming agent Substances 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000378 calcium silicate Substances 0.000 description 1
- 229910052918 calcium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 208000007451 chronic bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 229960001380 cimetidine Drugs 0.000 description 1
- CCGSUNCLSOWKJO-UHFFFAOYSA-N cimetidine Chemical compound N#CNC(=N/C)\NCCSCC1=NC=N[C]1C CCGSUNCLSOWKJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical class OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 1
- 238000005336 cracking Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 125000006165 cyclic alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 229940031954 dibutyl sebacate Drugs 0.000 description 1
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 1
- AMTWCFIAVKBGOD-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;methoxy-dimethyl-trimethylsilyloxysilane Chemical compound O=[Si]=O.CO[Si](C)(C)O[Si](C)(C)C AMTWCFIAVKBGOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007907 direct compression Methods 0.000 description 1
- KDQPSPMLNJTZAL-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogenphosphate dihydrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O KDQPSPMLNJTZAL-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 230000009429 distress Effects 0.000 description 1
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 230000003628 erosive effect Effects 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- XUFQPHANEAPEMJ-UHFFFAOYSA-N famotidine Chemical compound NC(N)=NC1=NC(CSCCC(N)=NS(N)(=O)=O)=CS1 XUFQPHANEAPEMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001596 famotidine Drugs 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 230000027119 gastric acid secretion Effects 0.000 description 1
- 239000001087 glyceryl triacetate Substances 0.000 description 1
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 description 1
- 125000004438 haloalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229920003063 hydroxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940031574 hydroxymethyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 229920000639 hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate Polymers 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 239000002563 ionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 229950007395 leminoprazole Drugs 0.000 description 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 1
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical class [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000012254 magnesium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-) Chemical class [O-2].[Mg+2] AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009115 maintenance therapy Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 125000005395 methacrylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- FYFFGSSZFBZTAH-UHFFFAOYSA-N methylaminomethanetriol Chemical compound CNC(O)(O)O FYFFGSSZFBZTAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000008184 oral solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229920000620 organic polymer Polymers 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000006174 pH buffer Substances 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 229960005019 pantoprazole Drugs 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N pent‐4‐en‐2‐one Natural products CC(=O)CC=C PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000002071 phenylalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003022 phthalic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 1
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 1
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 1
- 229940068917 polyethylene glycols Drugs 0.000 description 1
- 229940068965 polysorbates Drugs 0.000 description 1
- 229940100467 polyvinyl acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 229940116317 potato starch Drugs 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 238000004080 punching Methods 0.000 description 1
- YREYEVIYCVEVJK-UHFFFAOYSA-N rabeprazole Chemical compound COCCCOC1=CC=NC(CS(=O)C=2NC3=CC=CC=C3N=2)=C1C YREYEVIYCVEVJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 229940083037 simethicone Drugs 0.000 description 1
- 238000011125 single therapy Methods 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M sodium octadecanoate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940080313 sodium starch Drugs 0.000 description 1
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 230000009747 swallowing Effects 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 125000005591 trimellitate group Chemical group 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
- 230000036642 wellbeing Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Oblast techniky
Vynález se týká přípravků zejména pro potíží jako zažívacích v horních nových orálních farmaceutických použití při prevenci a léčení jsou bolesti či nepříjemné pocity oblastech zažívacího traktu a pálení žáhy. Prostředek zahrnuje činidlo potlačujících žaludeční kyselost, jako je inhibitor protonové pumpy, v kombinaci s jedním či více prokinetickými činidly v nové pevné lékové formě, zejména ve formě tablet. Dále předkládaný vynález popisuje způsoby výroby těchto prostředků a jejich použití v medicíně, zejména při léčení gastro-oesophagealního refluxu a dalších gastrointestinálních chorob.
Dosavadní stav techniky
Gastro oesophageal reflux disease (GORD) patří k rozšířeným potížím a pacienti kvůli ní bývají v péči gastroenterologů nebo praktických lékařů. Velká proměnlivost příznaků a kolísavost onemocnění, spočívající v refluxu kyselin vedly k potřebě individuálnějších léčebných strategií. Terapeutické prostředky účinné při léčení GORD zahrnují činidla potlačující tvorbu žaludeční kyseliny, jako jsou antagonisté H2 receptorů a inhibitory protonové pumpy. Dalšími činidly jsou antacidy/algináty a prokinetická činidla. Tato činidla mohou být dále rozdělována podle jejich mechanismů působení, profilu bezpečnosti, farmakokinetiky a použití.
Antacidy a algináty se stále používají v široké míře. Působí krátkou dobu, ale jsou levné a bezpečné. Nezpůsobují odložené příznaky GORD.
Antagonisté H2 receptorů jsou široce předepisovány pro léčení GORD. Jejich vyšší cena je kompenzována dobrými klinickými výsledky, které se získávají jak po stránce hodnocení podle souboru příznaků, tak i podle počtu uzdravení. S jejich typem účinku jsou spojeny četné výhody, které nabízejí silnější a déle trvající vliv na žaludeční kyselost.
Inhibitory protonové pumpy, jako je omeprazol, rychle zaujímají místo antagonistů H2 receptorů, zejména v případě léčení reflux oesophagitis. Omeprazol, jak je známo, poskytuje zřetelnou výhodu oproti antagonistům H2 receptorů v oblastech odstranění symptomů, uzdravení a prevence dalšího onemocnění reflux oesophagitis.
Prokinetická činidla první generace, např. bethanecol, stimulují cholinergické receptory a činidla druhé generace, např. domperidon a metoclopramid, blokují účinky endogenního dopaminu ve střevech. Výsledky testů ve srovnání s dvojitou kontrolou na placebo jsou rozporné. Působení třetí generace prokinetických činidel, jako jsou například substituované benzamidy, např. cisaprid a mosaprid jsou primárně, ne však výhradně, odvozeny od usnadnění uvolňování acetylcholinu z neuronů myenterického plexu cestou stimulace 5-HT4 receptorů. Účinnost orálně podávaných benzamidů, jako je cisaprid, pacientům trpícím GORD a reflux oesophagitis, je prostudována, a v mnoha studiích je popsán vynikající účinek těchto látek při potlačování gastro-oesophageálních příznaků a vyléčení méně rozvinutého onemocnění (eroze není celoobvodová).
Pacienti s nežádoucími symptomy, s poškozenou sliznicí nebo s obojím se obvykle vždy léčí pomocí inhibitorů protonové pumpy pro dosažení silného a dlouhodobého snížení sekrece žaludeční kyseliny. Pacienti se slabšími příznaky a s částečným poškozením sliznice reagují nejlépe na • ·
antagonisty H2 receptorů, prokinetická činidla nebo na inhibitory protonové pumpy.
Rozumná je kombinovaná terapie prokinetickými činidly a sloučeninami, snižujícími množství žaludeční kyseliny a ukazuje se, že je účinnější, než samostatná terapie pomocí inhibitorů protonové pumpy. Podávání cisapridu a ranitidinu se ukázalo být účinné proti následnému působení kyselin(y) (Inauen W. et al. Gut 1993, 34, str. 1025 až 1031). Takováto terapie se také ukázala být účinná podle počtu vyléčených pacientů (de Boer W.A. et al. Aliment Pharmacol. ther 1994, 8:147 - 157). WO 95/01803 popisuje farmaceutické kompozice famitidinu, cisapridu a popřípadě simethiconu při léčení gastrointestinálního distressu. Pro prevenci návratu příznaků a oesophagitidy je často nutná udržovací terapie. V současné době se ukazuje jako účinná terapie, při které se kombinuje podávání látek, snižujících kyselost s prokinetiky (cisaprid). Dále, jak zjistil Vyneri et al (N. Engl. J. Med. 1995, 333, str. 11069 až 1110), omeprazol samotný nebo v kombinaci s cisapridem je účinnější než ranitidin sám nebo cisaprid sám a kombinace omeprazolu s cisapridem je účinnější než kombinace ranitidinu s cisapridem. Takováto terapie může být považována za vhodnou u pacientů, jejichž hlavním příznakem je zvracení, dále u těch, u kterých se příznaky projevují hlavně v noci, dále u pacientů s dýchacími potížemi jako je posterior laryngitis, astma, chronická bronchitida nebo rekurentní aspirace a u těch, jejichž příznaky se spojují nebo podobají onemocnění refluxem.
Kombinační terapie, zahrnující podávání supresivního činidla a prokinetického činidla je atraktivní, racionální a účinná. V případě neúspěchu by pak mohla být alternativou ke každému z nich odděleně, kombinace činidla, snižujícího obsah kyselin (supresivního činidla) a prokinetického činidla. Nicméně tato terapie může způsobovat pacientovi • ·
potíže v tom, že je nutno brát příliš velké množství tablet/pilulek denně. Je známo, že pohoda pacienta je důležitým faktorem pro dosažení dobrých výsledků při působení účinných látek. Podávání dvou, tří nebo nebo dokonce více různých tablet pacientovi není vhodné ani uspokojivé řešení pro dosažení nejoptimálnějších výsledků. Tento vynález řeší nové orální lékové formy, zahrnující dvě nebo více různých aktivních látek, kombinovaných v jedné pevné dávkové formě, výhodně tabletě.
Je známo, že některá činidla potlačující žaludeční kyselinu jako jsou inhibitory protonové pumpy, jsou citlivé na rozložení nebo přeměnu vlivem reakce v kyselém nebo neutrálním prostředí. S ohledem na stabilitu prostředku je obvyklé, že jedna z aktivních látek, která je inhibitorem protonové pumpy, musí být chráněna před stykem s kyselou žaludeční štávou enterickou povrchovou vrstvou. Podle techniky jsou popsány výroby inhibitorů obsahem omeprazolu, jež mají enterickou dosavadního stavu protonové pumpy s povrchovou vrstvu, viz například US-A-4 786 505 (AB Hássle).
Je problematické vyrobit pevnou lékovou formu zahrnující poměrně vysoké množství aktivních látek. Aktivní látky s různými fyzikálními vlastnostmi zkombinované v jednom prostředku způsobují další problémy. Při přípravě vícesložkových tabletovaných lékových forem vznikají specifické problémy, když pelety s enterickou povrchovou vrstvou obsahující inhibitor protonové pumpy citlivý na kyseliny, jsou lisovány do tablet. Pokud enterická povrchová vrstva neodolá slisování pelet do tablet, citlivá aktivní látka bude zničena při podání prostředku kyselou žaludeční štávou, tj. odolnost enterické povrchové vrstvy pelet vůči kyselinám po slisování nebude dostatečná.
• · » · · • · · · « • · · • · · ·
Podstata vynálezu
Předložený vynález řeší orální pevné lékové formy, tj. vícesložkové tabletované lékové formy, tablety nebo kapsle s více v povrchovými vrstvami, plněné více než jednou farmaceuticky aktivní látkou. Aktivní látkou jsou výhodně inhibitory protonové pumpy, pokryté enterickou povrchovou vrstvou a alespoň jedno prokinetické činidlo. Tyto nové lékové formy zjednodušují užívání a zlepšují pohodlí pacienta.
Popis vyobrazení
Obr. 1. ukazuje řez vícesložkovou pevnou lékovou formou obsahujícího inhibitor protonové pumpy citlivý na kyselinu ve formě pelet (1) ve směsi s prokinetickým činidlem a farmaceuticky přijatelnými excipienty (2). Tablety jsou pokryty povlakovou vrstvou, tj. povlakem (7).
Obr. 2 ukazuje řez tabletou se dvěma oddělenými vrstvami, přičemž jedna zahrnuje enterické, v povlaku uložené pelety (1) ve směsi s excipienty (3) a další vrstva zahrnuje prokinetické činidlo s přísadou farmaceuticky přijatelných excipientů. Tableta je dále pokryta povlakovou vrstvou.( 7).
Obr. 3. ukazuje řez entericky povlečenou tabletou zahrnující inhibitor protonové pumpy ve směsi s farmaceuticky přijatelnými excipienty v jádru (5) tablety, obklopeném enterickou povrchovou vrstvou (8) a nad enterickou povrchovou vrstvou je umístěna vrstva prokinetického činidla (činidel) ve směsi s farmaceutickými excipienty (6). Tableta je pokryta povlakovou vrstvou (7).
Obr. 4. ukazuje řez vícesložkovou jednotkovou tabletovanou lékové formou, zahrnující inhibitor protonové • · « · pumpy vnímavý na kyselinu v podobě entericky povlečených pelet (1) ve směsi s excipienty (3) a na vícesložkové tabletované lékové formě je umístěna vrstva j ednotkové obsahující prokinetické činidlo s příměsí farmaceuticky přijatelných je pokryta povlakovou vrstvou (7).
(prokinetická činidla) excipientů (6). Tableta
Podrobný popis vynálezu
Cílem vynálezu je získat orální, vícesložkovou jednotkovou tabletovanou lékové formu zahrnující inhibitor protonové pumpy vnímavý na kyselinu ve formě individuálně entericky povlečených jednotek spolu s jedním nebo více prokinetickými činidly ve formě prášku nebo granulí, stlačených do tablety. Enterická povlaková vrstva (enterické povlakové vrstvy), obklopující částečky inhibitoru protonové pumpy má (mají) takové vlastnosti, že stlačení jednotek do tablety výrazně neovlivňuje odolnost individuálně entericky povlečených jednotek vůči kyselině. Dále vícesložková jednotková tabletovaná lékové forma podle vynálezu vykazuje dlouhodobou stabilitu aktivních látek při dlouhodobém skladování.
Nová pevná lékové forma je výhodně ve formě vícesložkové tabletové lékové formy zahrnující entericky povlečené jednotky jedné z aktivních látek citlivých na kyselinu a granule další aktivní látky tj. připravené prokinetické granule jak je ukázáno na obr. 1.
Inhibitor protonové pumpy ve formě entericky povlékaných částic může být rovněž smíchán s farmaceuticky přijatelnými excipienty a slisován do tablet, jež jsou poté filmově povlékány pomocí vodné suspenze obsahující prokinetickou látku, viz obr. 4.
• ·
Dalším cílem vynálezu je příprava tablet obsahujících inhibitor protonové pumpy ve směsi s tabletovým excipientem v jádru tablety a separační vrstvou obklopující jádro tablety, přičemž tato vrstva obsahuje jedno nebo více prokinetických činidel nalisovaných na jádro tablety. Jádro tablety je povlečeno enterickou vrstvou před tím, než je aplikována vrstva s prokinetickými činidly. Separační vrstva je případně aplikována na tabletu před nanesením enterického povlaku, viz obr. 3.
Alternativně je tableta rozdělena do separačních vrstev, z nichž každá obsahuje různé aktivní látky. Výhodně jedna z vrstev obsahuje inhibitor protonové pumpy ve formě pelet s enterickou povrchovou vrstvou ve směsi s farmaceuticky přijatelnými excipienty. Další vrstva(vrstvy) obsahuje prokinetické činidlo případně je směsi s farmaceutickým excipientem, viz obr. 2
Dalším cílem vynálezu je vytvořit vícesložkovou tabletovou lékové formu, která je dělitelná a jednoduchá k manipulaci. Tato vícesložková tabletová lékové forma může být rozptýlena ve vodném roztoku a podávána pacientům s polykacími potížemi a v pediatrii. Tato suspenze rozptýlených jednotek/pelet odpovídající velikosti může být použita pro orální podávání a také pro podávání prostřednictvím naso-gastrické sondy.
Vynález dále výrobu kapslí zahrnujících inhibitor protonové pumpy ve formě pelet povlečených enterickou vrstvou smíšených s jedním nebo více prokinetickými činidly ve formě připravených granulí nebo pelet. Nová pevná lékové forma zahrnuje jako aktivní látky jedno činidlo potlačující žaludeční kyselinu, jako je například inhibitor protonové pumpy citlivý na kyselinu, a jedno nebo více prokinetických činidel. Různé terapeuticky aktivní složky užití v lékové
• · formě jsou popsány dále.
Prokinetická složka prostředku může být připravena ve formě pro rychlé užití, dlouhodobé užití nebo pro prostředky s prodlouženým uvolňováním. Alternativně mohou být všechny složky prostředku připraveny v efervescentní formě.
Aktivní látky
Činidla pro potlačování žaludeční kyseliny jsou výhodně inhibitory protonové pumpy. Těmito inhibitory protonové pumpy jsou například sloučeniny obecného vzorce I
II
Het—X—S—He^ kde
Hetj je
• ·
kde
N v části benzimidazolu znamená, že atom uhlíku substituovaný R6-R9 případně může být zaměněn dusíkovým atomem bez jakýchkoliv substituentů,
1'
Rz vodíku,
R3 jsou stejné alkylskupiny, nebo rozdílné a alkoxyskupiny jsou vybrány případně substituovaných alkoxyalkoxyskupiny, morfolinoskupiny, a fenylalkoxyskupiny, fluorem, alkylthioskupiny, dialkylaminoskupiny, piperidinoskupiny, halogenové skupiny, fenylskupiny
R4 a R5 jsou stejné nebo rozdílné a vybrány z vodíku, alkylskupiny a aralkylskupiny,
R6 je vodík, halogen, trifluormethylskupina, alkylskupina nebo alkoxyskupina,
Rg-Rg jsou stejné nebo rozdílné a jsou vybrány z vodíku, alkylskupiny, alkoxyskupiny, halogenu, halogenalkoxyskupiny, alkylkarbonylskupiny, alkoxykarbonylskupiny, oxazolylskupiny, trifluoroalkylskupiny, nebo sousední skupiny Rg-Rg tvoří kruhové struktury a mohou být dále substituovány, R10 Je v°ůík nebo tvoří alkylenový řetěz společně s R3 a Rll a r12 Jsou stejné nebo rozdílné a jsou vybrány z vodíku, halogenu nebo alkylskupiny, alkylových skupin, alkoxyskupin a jejich částí, mohou být ve větvených nebo rovných Cj-Cgřetězcích nebo zahrnují cyklické alkylové skupiny, jako jsou skupiny cykloalkyl-alkyl.
Příkladem inhibitoru protonové pumpy podle obecného vzorce I jsou och3
Omeprazol • «
I
Η
Lansoprazol
CHF
H
CH z\ ch3 ch3
Pantoprazol
Pariprazol
Leminoprazol
Inhibitory protonové pumpy v lékových formách podle vynálezu mohou být použity ve své neutrální formě nebo ve formě alkalické soli, jako jsou na příklad Mg2+, Ca2+, Na+, K+, Li+ soli, výhodně Mg2+ soli. Dále mohou být látky uvedené shora použity v racemické formě nebo ve formě v podstatě čistého enantiomerů, nebo jako alkalické soli jednotlivých enantiomerů.
Vhodné inhibitory protonové pumpy jsou například popsány v EP-A-0005129, EP-A1-174 726, EP-A1-166 287, GB 2 163 747 a WO 90/06925, WO 91/19711, WO 91/19712 a dále jsou zvláště vhodné látky popsány v WO 95/01977 a WO 94/27988.
Činidla potlačující žaludeční kyselinu jsou výhodně inhibitory protonové pumpy, ale společně s prokinetickým činidlem mohou být ve farmaceutických kompozicích podle vynálezu také použity antagonisté receptorů jako jsou ranitidin, cimetidin a famotidin.
V pevné lékové formě podle předkládaného vynálezu je možno použít v kombinaci s vhodným inhibitorem protonové pumpy širokého spektra prokinetických činidel. Tato prokinetická činidla zahrnují například cisaprid, mosaprid, metoclopramid a domperidon. Aktivní prokinetická činidla mohou být ve standardní formě nebo mohou být užity ve formě solí, hydrátů, esterů atd. Může být také použita kombinace dvou nebo více shora popsaných léků. Preferovaným prokinetickým činidlem v pevné lékové formě podle vynálezu je * I» • · « « * » «· · · « • · · · · · * · · · · • · · a · · · mosaprid nebo cisaprid. Tato vhodná prokinetická činidla jsou popsána v EP 0 243 959 a EP 0 076 530.
Preferovaná vícesložková tabletová pevná lékové forma obsahuje inhibitor protonové pumpy ve formě racemátu, alkalické soli nebo jednoho z jejích enantiomerů v kombinaci s prokinetickým činidlem a je charakterizována dále.
Samostatné j ednotky pokryté (malá zrnka, granule nebo protonové pumpy a případně enterickou povrchovou vrstvou pelety) obsahující inhibitor alkalicky reagující látky, se smísí s prokinetickým činidlem a běžnými tabletovými excipienty. Prokinetické činidlo a tabletové excipienty mohou být za sucha nebo za mokra smíchány do granulí. Směs jednotek pokrytých enterickou povrchovou vrstvou, prokinetického činidla (činidel) a případně vícesložkové tabletové lékové jednotky se míní malá zrnka, termín se v dalším textu vztahuje protonové pumpy.
excipientů se slisuje do formy. Termínem samostatné granule nebo pelety. Tento k peletám inhibitoru
V procesu lisování (tlaku) pro vytvoření vícesložkové tabletové lékové formy nesmí být u pelet pokrytých enterickou povrchovou vrstvou znatelně ovlivněna resistence vůči kyselinám. Jinými slovy, mechanické vlastnosti, jako je pružnost nebo tuhost, stejně jako tlouštka enterické povrchové vrstvy (vrstev) musí vyhovět požadavkům kladeným na výrobky pokryté enterickou povrchovou vrstvou podle United State Pharmacopeia tak, aby se rezistence vůči kyselinám nesnížila o více než 10 % během lisování pelet do tablet.
Rezistence vůči kyselinám je definována jako množství inhibitoru protonové pumpy v tabletě nebo peletě vystavené simulované žaludeční tekutině USP nebo 0,1 M HC1 (vodné), vztaženo na množství inhibitoru u pelet nebo tablet nevystavených. Test je proveden následujícím způsobem.
média. Po povrchovou
Samostatné tablety nebo pelety jsou vystaveny simulované žaludeční tekutině při 37°C. Tablety se rychle rozpadají a uvolňují pelety pokryté enterickou povrchovou vrstvou do dvou hodinách se z pelety pokryté enterickou vrstvou odstraní a obsah se analyzuje na obsah inhibitoru protonové pumpy za použití vysokotlaké kapalinové chromatografie (HPLC).
Další konkrétní složky, které mohou být použity v pevné lékové formě podle vynálezu jsou popsány dále.
Vnitřní materiál - pro pelety obsahující inhibitor protonové pumpy pokryté enterickou povrchovou vrstvou
Vnitřní materiál pro samostatné pelety pokryté enterickou povrchovou vrstvou musí být vytvořen na základě rozdílných zásad. V dalších procesech může být použito jako vnitřního materiálu zrn pokrytých inhibitorem protonové pumpy, případně smíšených s alkalickou látkou.
Zrna, jež mají být pokryta inhibitorem protonové pumpy, mohou být ve vodě nerozpustné látky zahrnující různé oxidy, celulózu, organické polymery a další materiály, samotné nebo ve směsích ve vodě rozpustných zrn obsahující různé anorganické soli, cukry, neupravené částice a další materiály, samotné nebo ve směsích. Dále mohou zrna zahrnovat inhibitor protonové pumpy ve formě krystalů, aglomerátů, v kompaktní formě atd. Velikost zrn není pro tento vynález podstatná, ale může se pohybovat mezi 0,1 a 2 mm. Zrna pokrytá inhibitorem protonové pumpy mohou být vyrobena také tvorbou vrstvy prostřednictvím prášku nebo systému roztok/suspenze za použití například granulace nebo zařízení pro nástřik povrchové vrstvy.
Předtím, než jsou zrna pokryta, může být inhibitor protonové pumpy smísen s dalšími složkami. Těmito složkami mohou být pojivá, povrchová plnidla, činidla pro dezintegraci, alkalická aditiva nebo další farmaceuticky přijatelné složky samotné nebo ve směsích. Jako pojivá jsou použity například polymery jako je hydroxypropylmethylceluloza (HPMC), hydroxypropylceluloza (HPC), sodná sůl karboxymethylcelulózy, polyvinylpyrrolidon (PVP), nebo cukry, škroby a další farmaceuticky přijatelné látky s kohezními vlastnostmi. Vhodná povrchová činidla nacházíme ve skupině farmaceuticky přijatelných neionogenních a ionogenních tenzidů, jako je například laurylsulfát sodný.
Inhibitor protonové pumpy smíchaný s alkalickými látkami a dále smíchaný s vhodnými složkami může vytvořit vnitřní materiál. Tento vnitřní materiál může být vyroben protlačováním a zkulatěním nebo lisováním za použití běžných procesních zařízení. Velikost částic vnitřního materiálu se pohybuje přibližně mezi 0,1 až 4 mm a výhodně mezi 0,1 až 2 mm. Vyrobený vnitřní materiál může být dále pokryt dalšími příměsemi obsahujícími inhibitor protonové pumpy a/nebo může být použit pro další výrobu.
Inhibitor protonové pumpy je dále míšen s farmaceutickými složkami pro získání výhodných manipulačních a provozních vlastností a vhodné koncentrace inhibitoru protonové pumpy v konečném výrobku. Mohou být použity farmaceutické složky jako jsou plnidla, pojivá, mazadla, dezintegranty, povrchová činidla a další farmaceuticky přijatelná aditiva.
Dále může být inhibitor protonové pumpy smísen s alkalickou, farmaceuticky přijatelnou látkou (látkami). Tyto látky mohou být vybrány (nejsou však na tento výběr striktně omezeny) ze solí sodíku, draslíku, hořčíku, vápníku a hliníku a kyseliny fosforečné, uhličité, citrónové « · • <·« · · · · · · * · a dalších slabých anorganických nebo organických kyselin. Dále lze použít koprecipitátu hydroxidu hlinitého a uhličitanu sodného, sloučeniny běžně používané v prokinetických prostředcích, jako jsou hydroxidy hliníku, vápníku a hořčíku, dále oxidy Mg (hořčíku) a kompozitní sloučeniny, jako jsou A12O3.6MgO.CO2.12H2O, (Mg6Al2(OH)16CO3.4H2O), MgO.Al2O3.2SiO2.nH2O nebo podobné sloučeniny, organické udržující pH látky jako je trihydroxymethylaminometan, základní aminokyseliny a jejich soli nebo jiné podobné, farmaceuticky přijatelné pH pufry.
Shora zmíněný vnitřní materiál může být také připraven sprejovým sušením nebo užitím sprejové vymrazovací techniky.
Enterická povrchová vrstva (vrstvy)
Před aplikací enterické povrchové vrstvy na vnitřní materiál ve formě samostatných pelet nebo tablet, mohou být pelety nebo tablety případně pokryty jednou nebo více separačními vrstvami obsahujícími farmaceutické excipienty případně včetně alkalických sloučenin jako jsou pufry udržující pH. Tato separační vrstva (vrstvy) oddělují vnitřní materiál do vnějších vrstev, které jsou enterickými povrchovými vrstvami. Tato separační vrstva (vrstvy) chrání vnitřní materiál obsahující inhibitor protonové pumpy, a měla by být rozpustná ve vodě nebo se v ní rychle rozpadat.
Separační vrstva (vrstvy) může být aplikována na vnitřní materiál povlékacími nebo vrstvícími postupy ve vhodném zařízení, jako je povlékací pánev, povlékací granulátor nebo přístroj s fluidním ložem využívající pro povlékací proces vodní nebo organická rozpouštědla. Alternativně může být separační vrstva aplikována na vnitřní materiál pomocí techniky pro práškové povlékání. Látkami pro vytvoření separační vrstvy jsou farmaceuticky přijatelné ·
- 19 sloučeniny, jako jsou například cukr, polyethyleglykol, polyvinylpyrrolidon, polyvinylalkohol, polyvinylacetát, hydroxypropylceluloza, methylceluloza, ethylceluloza, hydroxypropylmethylceluloza, sodná sůl karboxymethylcelulozy a jiné látky, použité samostatně nebo ve směsi. Do separační vrstvy mohou být přidány další aditiva, jako jsou plastifikační činidla, barviva, pigmenty, plnidla, protishlukovací a antistatická činidla, jako jsou například stearát hořečnatý, oxid titaničitý, mastek a další aditiva.
látek, obvykle používaných jako jsou například oxid,
Separační vrstva, případně aplikovaná na vnitřní materiál, vytváří vrstvu různé tloušťky. Maximální tloušťka separační vrstvy (vrstev) je běžně určována jen podmínkami procesu. Separační vrstva také může sloužit jako difuzní bariéra a jako zóna pufrující pH. Pufrovací vlastnosti separační vrstvy (vrstev) mohou být dále zesíleny zavedením látek, vybraných ze skupiny v prokinetických prostředcích, hydroxid nebo uhličitan hořečnatý, hydroxid, uhličitan nebo křemičitan hlinitý nebo vápenatý, kompozitní sloučeniny hliníku a hořčíku, jako jsou například A12O3. 6MgO.CC>2 . lží^O, (Mg6Al2 (OH) 16CO-j. 4H2O) , MgO. A12O3 . 2SiO2 .nH2O, společná sraženina hydroxidu hlinitého a hydrogenuhličitanu sodného nebo podobných sloučenin. Rovněž je možno použít jiné farmaceuticky přijatelné sloučeniny s vlastnostmi pufru, jako jsou například sodné, draselné, vápenaté, hořečnaté a hlinité soli kyseliny fosforečné, uhličité, citrónové nebo jiných vhodných slabých, organických nebo anorganických kyselin a jejich solí nebo vhodné organické zásady, včetně bazických aminokyselin a jejich solí. Pro zvětšení tloušťky vrstvy (vrstev) a tedy zesílení difuzní bariéry je možno přidat mastek nebo jiné látky. Případně aplikovaná separační vrstva (vrstvy) není pro vynález podstatná. Může ovšem zvýšit chemickou stabilitu aktivní látky a/nebo fyzikální vlastnosti nové vícesložkové tabletované lékové formy.
Separační vrstva může být případně vytvořena in šitu reakcí mezi enterickým povrchových polymerem aplikovaným na vnitřní materiál a alkalicky reagující látkou ve vnitřním materiálu. Takto vytvořená separační vrstva zahrnuje ve vodě rozpustnou sůl vytvořenou mezi polymerem (polymery) enterické povrchové vrstvy a alkalicky reagující látky, která je schopna vytvořit sůl.
Na vnitřní materiály nebo na vnitřní materiál pokrytý separační vrstvou jsou aplikovány jedna nebo více enterických povrchových vrstev prostřednictvím vhodné povlékací techniky. Materiál pro tvorbu enterické povrchové vrstvy může být dispergován nebo rozpuštěn buď ve vodě nebo ve vhodném organickém rozpouštědle. Pro vytvoření enterické povrchové vrstvy je možno použít samostatně nebo v kombinaci jeden nebo více polymerů, jako jsou například roztoky nebo disperze kopolymerů kyseliny metakrylové, acetát ftalát celulózy, ftalát hydroxypropylmethylcelulozy, acetátsukcinát hydroxypropylmethylcelulozy, ftalát polyvinylacetátu, trimelitátacetát celulózy, karboxymethylceluloza, šelak a další vhodné enterické povlékací polymery (polymer).
Pro získání požadovaných mechanických vlastností, jako je pružnost a pevnost enterických povrchových vrstev může enterická povrchová vrstva obsahovat farmaceuticky přijatelná plastifikační činidla. Těmito plastifikačními činidly jsou například triacetin, estery kyseliny citrónové, estery kyseliny ftalové, dibutylsebakát, cetylalkohol, polyethylenglykoly, polysorbáty a další plastifikační činidla.
Množství plastifikačních činidel je optimalizováno pro každé složení enterické povrchové vrstvy ve vztahu k vybraným polymerům (polymeru) enterické povrchové vrstvy, vybraným plastifikačním činidlům a použitému množství uvedených polymerů (polymeru) tak, aby mechanické vlastnosti, tj. pružnost a pevnost enterické povrchové vrstvy (vrstev), například vyjádřená jako Vickersova pevnost, jsou upraveny tak, aby se odolnost vůči kyselině u pelet pokrytých enterickou povrchovou vrstvou výrazně nesnížila během lisování pelet do tablet. Množství plastifikačních činidel je obvykle vyšší než 10 % hmotnosti polymerů enterické povrchové vrstvy (vrstev), výhodně 15-50 % a ještě výhodněji 20 - 50 %. Do enterické povrchové vrstvy (vrstev) mohou být také přidána aditiva, jako jsou dispergační činidla, barviva, pigmentové polymery např. póly(ethylakrylát, methylmethakrylát), protishlukovací činidla a činidla proti pěnění. Další sloučeniny mohou být přidány pro zvýšení tlouštky povlékacího filmu a snížení difúze kyselé žaludeční tekutiny do materiálu citlivého na kyselinu.
Pro ochranu látky citlivé na kyselinu, což je inhibitor protonové pumpy, a pro získání přijatelné odolnosti vůči kyselinám u lékové formy podle vynálezu, vytváří enterická povrchová vrstva (vrstvy) tloušfku přibližně alespoň ΙΟμπι, výhodně více než 20μπι. Maximální tlouštka aplikované enterické povrchové vrstvy je obvykle limitována podmínkami procesu a požadovaným profilem rozpouštění.
Alternativně může být dříve popsaná enterická povrchová vrstva použita pro enterické povlékání běžných tablet obsahující inhibitor protonové pumpy citlivý na kyselinu. Uvedené tablety s enterickou povrchovou vrstvou jsou poté tlakově pokryty granulátem obsahujícím prokinetickou sloučeninu.
Povlaková vrstva
Pelety pokryté enterickou povrchovou vrstvou nebo • ·
vrstvami mohou být dále pokryty jednou nebo více povlakovými vrstvami. Tato vrstva (vrstvy) by měly být ve vodě rozpustné nebo se ve vodě rychle rozpadat. Povlaková vrstva (vrstvy) může být aplikována na enterickou povrchovou vrstvu vrstvícími nebo povlékacími postupy ve vhodném zařízení, jako je povlékací pánev, povlékací granulátor nebo přístroj s fluidním ložem využívající pro povlékací nebo vrstvící proces vodní nebo organická rozpouštědla. Látky pro vytvoření povlakové vrstvy jsou vybrány mezi farmaceuticky přijatelnými sloučeninami, jako jsou například cukr, polyethyleglykol, polyvinylpyrrolidon, polyvinylalkohol, polyvinylacetát, hydroxypropylceluloza, methylceluloza, ethylceluloza, hydroxypropylmethylceluloza, sodná sůl karboxymethylcelulozy a jiné látky, použité samostatně nebo ve směsi. Do povlakové vrstvy mohou být přidána další aditiva, jako jsou plastifikační činidla, barviva, pigmenty, plnidla, protishlukovací a antistatická činidla, jako jsou například stearát hořečnatý, oxid titaničitý, mastek a další aditiva. Uvedená povlaková vrstva může dále bránit, aby se pelety pokryté enterickou povrchovou vrstvou neshlukovaly. Dále je chrání před praskáním během lisovacího procesu a zlepšuje proces vytváření tablet. Maximální tloušfka aplikované povlakové vrstvy (vrstev) je obvykle určována výrobními podmínkami a požadovaným postupem rozpuštění.
Povlaková vrstva může být rovněž použita jako povlaková pro výrobu tablet s hezkým vzhledem.
Příprava prokinetických činidel
Aktivní látka (látky) ve formě jednoho nebo více prokinetických prostředků se smísí za sucha s inertními excipienty jako jsou plnidla, pojivá, desintegrační činidla a další farmaceuticky přijatelná aditiva. Směs se za mokra promísí s granulační tekutinou. Vlhká hmota se usuší výhodně • ·
tak, aby ztráty sušením byly menší než 3 % hmotnosti. Poté se usušená hmota mele na vhodnou velikost granulí, menších než 4 mm a výhodně menších než 1 mm. Vhodným inertním excipientem je například manitol, obilný škrob, bramborový škrob, málo substituovaná hydroxypropylceluloza, mikrokrystalická celulóza a zesítovaný polyvinylpyrrolidon. Suchá směs obsahující prokinetické činidlo (činidla) se smísí s vhodnou granulační tekutinou, jako je například hydroxypropylceluloza nebo polyvinylpyrrolidon, rozpuštěný v destilované vodě nebo vhodném alkoholu nebo jejich směsi. Alternativně je prokinetické činidlo (činidla) za sucha smíseno s farmaceuticky přijatelnými excipienty jak je uvedeno shora.
Jako další alternativa může být aplikováno v separačňí vrstvě na vícesložkové jednotce tabletové lékové formy nebo v okolí tablety, obsahující inhibitor protonové pumpy, nejméně jedno prokinetické činidlo. Prokinetické činidlo (činidla) je dispergováno nebo rozpuštěno ve vodném roztoku a obsahuje popřípadě pojivá pro upevnění suspenze na tabletě.
Vícesložkové tablety
Pelety pokryté enterickou povrchovou vrstvou obsahující inhibitor protonové pumpy se smísí s granulemi obsahujícími prokinetickou sloučeninu a tabletové excipienty jako plniva, pojivá, desintegranty, mazadla a další farmaceuticky přijatelná aditiva. Směs se lisuje do vícesložkové tabletové lékové formy. Slisované tablety jsou případně pokryty povlékacím činidlem pro získání příjemného povrchu tablety a zvýšení její stability během balení a transportu. Tato povlaková vrstva může zahrnovat další aditiva, jako jsou protishlukovací činidla, barviva, pigmenty a jiná aditiva pro získání dobrého vzhledu tablety.
Alternativně mohou být entericky povlečené pelety za
sucha smíseny s prokinetickou sloučeninou a farmaceuticky přijatelnými tabletovými excipieňty, jak je uvedeno shora, a stlačeny do tablet (přímá komprese).
Vhodnými mazadly pro tabletovací proces jsou například stearylfumarát sodný, stearát hořečnatý a mastek.
Dále, různé účinné látky se mohou přidat do rozdílných vrstev, přičemž vrstva obsahující inhibitor protonové pumpy má podobu vícesložkové jednotky tabletované lékové formy, uložené společně s připravenými prokinetickými granulemi. Zmíněné dvě rozdílné vrstvy mohou být odděleny protishlukovacím činidlem.
Jako další alternativa se inhibitor protonové pumpy za sucha smísí s neúčinnými excipieňty a stlačí do běžných tablet, které jsou povlečeny enterickou vrstvou, pod kterou je popřípadě ještě nanesena separační vrstva. Poté se entericky povlečená tableta za tlaku povlékne prokinetickým přípravkem. Jádro tablety může být také vytvořeno jako vícesložková jednotka tabletové lékové formy obsahující inhibitor protonové pumpy a tableta je postřikem povlečena suspenzí s obsahem prokinetického činidla (prokinetických činidel).
Frakce pelet s enterickou povrchovou vrstvou představuje méně než 75 % hmotnostních celkové hmotnosti tablet a výhodně méně než 60 %. Zvýšením podílu granulí s prokinetickým prostředkem (prostředky) a excipieňty může být podíl frakce s inhibitorem protonové pumpy v peletách s enterickou povrchovou vrstvou ve vícesložkové lékové formě snížen. Volbou malých pelet s enterickou povrchovou vrstvou v přípravku podle vynálezu se počet pelet v každé tabletě zvýší, což naopak umožní tabletu dělit při dodržení přesnosti dávkování.
• ·
- 25 Tudíž výhodné í vícesložkové tablety sestávají z pelet s enterickou povrchovou vrstvou obsahující inhibitor protonové pumpy citlivý na kyselinu, případně ve směsi s alkalicky do tablety a případně reaguj ícího nezbytný, reagující sloučeninou (sloučeninami), slisované společně s připravenou tabletovými excipienty. materiálu do inhibitoru tato látka však může prokinetickou směsí Přídavek alkalicky protonové pumpy není dále zvýšit stabilitu rozpad/rozpuštění prostředí, jako inhibitoru protonové pumpy, nebo některé alkalicky reagující materiály mohou reagovat in šitu s materiálem enterické povrchové vrstvy a vytvářejí tak separační vrstvu. Enterická povrchová vrstva (vrstvy) činí pelety lékové formy nerozpustné v kyselém prostředí, ale je žádoucí v téměř neutrálním nebo alkalickém je například tekutina nacházející se v proximální části tenkého střeva, kde je rozpuštění inhibitoru protonové pumpy žádoucí. Prokinetické prostředky mohou být uvolňovány v žaludku. Pelety s enterickou povrchovou vrstvou mohou být dále pokryty povlakovou vrstvou před tím, než jsou zakomponovány do tablet a mohou rovněž obsahovat jednu nebo více separačních vrstev mezi vnitřním materiálem a enterickou povrchovou vrstvou.
Postup
Dalším aspektem vynálezu je způsob výroby lékové formy. Po vytvoření pelet sprejovým povlékáním nebo nanesením zrna, nebo protlačováním např. rotační granulací nejdříve případně pokryty inhibitoru protonové pumpy na a zkulacením nebo granulací, homogenních pelet, jsou pelety separační vrstvou (vrstvami) a potom enterickou povrchovou vrstvou nebo se separační vrstva spontánně vytváří in šitu mezi alkalickým vnitřním materiálem a enterickým povrchovým materiálem. Povlékání je prováděno postupy, popsanými dříve nebo v následujících příkladech. Příprava prokinetických směsí je rovněž popsána dříve nebo dále v příkladech provedení. Farmaceutické postupy jsou výhodně prováděny ve vodném prostředí.
Pelety pokryté enterickou povrchovou vrstvou, s nebo bez povlakové vrstvy, jsou smíchány s připravenými prokinetickými granulemi, tabletovým excipientem a dalšími farmaceuticky přijatelnými aditivy a slisovány do tablet. Případně mohou být důkladně promíchány s tabletovými excipienty, předběžně slisovány a potom pokryty prokinetickým nebo alginátovým přípravkem a poté definitivně slisovány do tablety. Další alternativou je postup, kdy se inhibitor protonové pumpy ve formě prášku smísí s tabletovým excipientem a slisuje do tablety, která se případně pokryje separační vrstvou a poté enterickou povrchovou vrstvou. Toto tabletové jádro je potom tlakově pokryje prokinetickým prostředkem. Nakonec se tableta pokryje tabletovým povlakem. Podle dalšího alternativního způsobu se inhibitor protonové pumpy ve formě pelet s enterickou povrchovou vrstvou naplní do kapsle společně s farmaceutickými excipienty.
Použití prostředku
Léková forma podle vynálezu je zvláště výhodná při léčení dyspepsie a dalších zažívacích potíží pro okamžitou úlevu a déletrvající odstranění symptomů. Nová léková forma se podává jednou až několikrát denně, výhodně jednou až dvakrát denně. Obvyklá denní dávka aktivní látky se liší a závisí na různých faktorech, jako jsou individuální potřeby pacienta, způsob podávání a choroba. Obecně každá léková forma obsahuje 0,1 - 200 mg inhibitoru protonové pumpy a 0,1 až 100 mg prokinetické sloučeniny. Výhodně každá léková forma obsahuje 10 - 80 mg inhibitoru protonové pumpy a 3 - 80 mg prokinetické sloučeniny a výhodněji obsahuje 10 - 40 mg • *
inhibitoru protonové pumpy a 15 - 40 mg prokinetické sloučeniny.
Přípravek ve formě vícesložkových tablet může být rovněž vhodný pro dispergování ve vodném roztoku s lehce kyselým pH před podáváním orálně nebo přes naso-gastrickou sondu.
Vynález je detailněji popsán v následujících příkladech.
Příklady provedení
Příklad 1
Rychle se rozpadající vícesložková tableta obsahující horečnatou sůl omeprazolu a prokinetický prostředek (vzorek 500 tablet).
Vnitřní materiál
| Horečnatá sůl omeprazolu | 5,0 kg |
| Kulová cukrová zrna | 10,0 kg |
| Hydroxypropylmethylceluloza | 0,75 kg |
| Destilovaná voda | 20,7 kg |
| Separační vrstva | ||
| Vnitřní materiál (viz nahoře) | 10,2 | kg |
| Hydroxypropylceluloza | 1,02 | kg |
| Mastek | 1,75 | kg |
| Stearát hořečnatý | 0,146 | kg |
| Destilovaná voda | 21,4 | kg |
| Enterická povrchová | vrstva | |||
| Pelety se separační | vrstvou (viz | nahoře) | 11,9 | kg |
| Kopolymer kyseliny i | methakrylové | (30% suspenze) | 19,8 | kg |
| Triethylcitrát | 1,79 | kg | ||
| Mono- a diglyceridy | (NF) | 0,297 | kg | |
| Polysorbate 80 | 0,03 | kg | ||
| Destilovaná voda | 11,64 | kg |
Povrchová vrstva
Pelety s enterickou povrch, vrstvou (viz nahoře)
Hydroxypropylmethylceluloza
Stearát hořečnatý
Destilovaná voda
| 20,0 | kg |
| 0,238 | kg |
| 0,007 | kg |
| 6,56 | kg |
Tablety
Pelety s povlakovou vrstvou obs. omeprazol 41,2 g Mosaprid citrát dihydrát 23,4 g Mikrokrystalická celulóza 138,1 g Zesítěný polyvinylpyrrolidon 2,9 g Stearylfumarát sodný 0,29 g
Roztok pro povlékání tablet (pro 10 kg tablet)
Hydroxypropylmethylceluloza 250 g Polyethylenglykol 6000 62,5 g Oxid titaničitý 62,5 g Destilovaná voda 2125 g Peroxid vodíku 0,75 g
Suspenzní povlékání bylo provedeno v zařízení s fluidním ložem. Horečnatá sůl omeprazolu byla nastříkána na kulovitá cukrová zrna z vodní suspenze obsahující rozpuštěné pojivo. Velikost kulových cukrových zrn se pohybovala v rozmezí 0,25 až 0,35 mm.
Připravený materiál jádra (dále též vnitřní materiál) byl povlečen separační vrstvou s roztokem hydroxypropylcelulozy obsahujícím mastek a stearát horečnatý. Enterická povrchová vrstva obsahující kopolymer kyseliny methakrylové, monoa polysorbát byla na nastříkána v zařízení zařízení byly a diglyceridy, triethylcitrát pelety pokryté separační vrstvou s fluidním ložem. Ve stejném typu pelety pokryty směsí hydroxypropylmethylcelulozy a stearátu horečnatého. Získané pelety s povlakovou vrstvou byl rozděleny proséváním.
Pelety s enterickou povrchovou vrstvou a povlakovou vrstvou, připravené granule, zesítěný polyvinylpyrrolidon a stearylfumarát sodný byly smíseny a slisovány do tablet v tabletovacím zařízení vybaveném 12 milimetrovými formami. V každé tabletě bylo přibližně 10 mg omeprazolu a celkové množství mosapridu bylo přibližně 30 mg. Tvrdost tablet byla měřením stanovena na 70 až 80 N.
Získané tablety byly pokryty obvyklou povrchovou vrstvou z filmotvorného materiálu.
Příklad 2
Vícesložková tabletová léková forma obsahující hořečnatou sůl omeprazolu a prokinetická činidla (vzorek 500 tablet)
Příprava granulovaného mosapridu
| Mosaprid citrát dihydrát | 46,8 | g |
| Laktoza monohydrát | 350 | g |
| Obilný škrob | 184 | g |
| Hydroxypropylceluloza LF | 25 | g |
| Destilovaná voda | 225 | g |
| Hydroxypropylceluloza (L-HPC) | 152 | g |
| Stearát horečnatý | 7/4 | g |
Tablety
Pelety s enterickou vrstvou a svrchní vrstvou (příprava a složení jako v příkladu 1 41,2 g
Mosaprid granulovaný 190 g
Roztok pro povlékání tablet (pro 10 kg tablet)
Hydroxypropylmethylceluloza 250 g Polyethylenglykol 6000 62,5 g Oxid titaničitý 62,5 g Destilovaná voda 2125 g Peroxid vodíku 0,75 g
Hydroxypropylceluloza byla rozpuštěna v destilované vodě k vytvoření granulační kapaliny. Za sucha byly smíseny mosaprid citrát dihydrát, monohydrát laktozy a obilný škrob. K této práškové směsi byla přidána uvedená granulační kapalina a směs byla za vlhka míchána. Vlhká směs byla vysušena v parní peci a za použití kmitavého mlýnu upravena na částice, které projdou sítem s velikostí ok 1 mm.
Připravené granule pak byly smíseny s nízko substituovanou hydroxypropylcelulozou a se stearátem sodným.
Pelety s enterickou povrchovou vrstvou a povlakovou vrstvou a připravené granule byly smíseny a slisovány do tablet v tabletovacím zařízení vybaveném 11 milimetrovými formami. V každé tabletě bylo přibližně 10 mg omeprazolu a množství mosapridu bylo přibližně 15 mg. Tvrdost tablet byla měřením stanovena na 30 až 40 N.
Získané tablety byly pokryty obvyklou povrchovou vrstvou z filmotvorného materiálu.
Příklad 3
Vnitřní materiál
| Hořečnatá sůl omeprazolu | 10,0 kg |
| Kulová cukrová zrna | 10,0 kg |
| Hydroxypropylmethylceluloza | 1,5 kg |
| Destilovaná voda | 29,9 kg |
| Separační vrstva | ||
| Vnitřní materiál (viz nahoře) | 20,0 | kg |
| Hydroxypropylceluloza | 2,0 | kg |
| Mastek | 3,43 | kg |
| Stearát hořečnatý | 0,287 | kg |
| Destilovaná voda | 41,0 | kg |
· • ο 9 » · · • · · 14 • · · »!· · » « - * • · «·· ·» » ·
Enterická povrchová vrstva
| Pelety se separační vrstvou (viz nahoře) | 24,5 kg |
| Kopolymer kyseliny methakrylové (30% suspenze) | 32,7 kg |
| Triethylcitrát | 2,94 kg |
| Mono- a diglyceridy (NF) | 0,49 kg |
| Polysorbate 80 | 0,049 kg |
| Destilovaná voda | 19,19 kg |
Povlaková vrstva
Pelety s enterickou povrch, vrstvou (viz nahoře)
Hydroxypropylmethylceluloza
Stearát hořečnatý
Destilovaná voda
| 37,8 | kg |
| 0,49 | kg |
| 0,0245 | kg |
| 11,6 | kg |
Tablety
Pelety s povlakovou vrstvou obsahující hořečnatou sůl omeprazolu (viz nahoře) 47,45 g Mosaprid citrát dihydrát 23,4 g Mikrokrystalická celulóza 163 g Polyvinylpyrrolidon zesítěný 50 g Stearylfumarát sodný 0,3 g
Pelety s hořečnatou solí omeprazolu pokryté enterickou povrchovou vrstvou a povlakovou vrstvou byly připraveny stejně jako v příkladu 1, mosaprid citrát dihydrát, celulóza, zesítěný polyvinylpyrrolidon sodný byly smíseny a slisovány do tablet v excentrickém tabletovacím zařízení vybaveném 12 mm formami. V každé tabletě bylo přibližně 20 mg omeprazolu a celkové množství mosapridu bylo přibližně 500 mg. Tvrdost tablet byla mikrokrystalická a stearylfumarát
měřením stanovena na 70 N.
Získané tablety byly pokryty povlakovou vrstvou filmotvorného materiálu.
Příklad 4
Vícesložková tabletová léková forma obsahující hořečnatou sůl S - omeprazolu a mosaprid (vzorek 300 tablet).
Vnitřní materiál jádra
| Hořečnatá sůl S - omeprazolu | 120 | g |
| Kulová cukrová zrna | 150 | g |
| Hydroxypropylmethylceluloza | 18 | g |
| Polysorbate 80 | 2,4 | g |
| Destilovaná voda | 562 | g |
| Separační vrstva | ||
| Vnitřní materiál (viz nahoře) | 200 | g |
| Hydroxypropylceluloza | 30 | g |
| Mastek | 51,4 | g |
| Stearát hořečnatý | 4,3 | g |
| Destilovaná voda | 600 | g |
| Enterická povrchová vrstva | ||
| Pelety se separační vrstvou (viz nahoře) | 250 | g |
| Kopolymer kyseliny methakrylové (30% suspenze) | 333,7 | g |
| Triethylcitrát | 30 | g |
| Mono- a diglyceridy (NF) | 5 | g |
| Polysorbate 80 | 0,5 | g |
| Destilovaná voda | 196 | g |
• · 4
Tablety
Pelety s povlakovou vrstvou obsahující horečnatou sůl
S-omeprazolu (viz nahoře) 38,2 g Mosaprid citrát dihydrát 14 g Mikrokrystalická celulóza (MCC) 98,3 g Polyvinylpyrrolidon zesítěný 2,1 g Stearylfumarát sodný 0,2 g
Roztok pro povlékání tablet (pro 10 kg tablet)
| Hydroxypropylmethylceluloza | 250 | g |
| Polyethylenglykol 6000 | 62,5 | g |
| Oxid titaničitý | 62,5 | g |
| Destilovaná voda | 2125 | g |
| Peroxid vodíku | 0,75 | g |
Suspenzní povlékání bylo provedeno v zařízení s fluidním ložem. Hořečnatá sůl S-omeprazolu byla nastříkána na kulovitá cukrová zrna z vodní suspenze obsahující rozpuštěné pojivo a polysorbát 80. Velikost kulových cukrových zrn se pohybovala v rozmezí 0,25 až 0,35 mm.
Připravený vnitřní materiál byl povlečen v zařízení s fluidním ložem separačni vrstvou s roztokem hydroxypropylcelulozy obsahujícím mastek a stearát hořečnatý. Enteřická povrchová vrstva obsahující kopolymer kyseliny methakrylové, mono- a diglyceridy, triethylcitrát a polysorbát byla na pelety pokryté separačni vrstvou nastříkána v zařízení s fluidním ložem. Získané pelety s povlakovou vrstvou byl rozděleny proséváním.
Pelety pokryté enterickou povrchovou vrstvou, mosaprid citrát dihydrát, mikrokrystalická celulóza, zesíťovaný polyvinylpyrrolidon a stearylfumarát sodný byly smíseny a slisovány do tablet v excentrickém tabletovacím zařízení vybaveném 12 mm formami. V každé tabletě bylo přibližně 20 mg omeprazolu a množství mosapridu bylo přibližně 30 mg. Tvrdost tablet byla měřením stanovena na 65 N.
Získané tablety byly filmotvorného materiálu.
pokryty povlakovou vrstvou
| Kyselinová odolnost tj. % | |
| zachovaná po vystavení 0,1 N | |
| HC1 po dobu 2 hodin | |
| Tablety | |
| Př. 1 | 97 % |
| Př. 2 | 90 % |
| Př. 3 | 102 % |
| Př. 4 | 104 % |
Příklad 5
Vícesložková jednotková dávková forma obsahující lanzoprazol a mosaprid (velikost vzorku 500 tablet).
Vnitřní materiál
| Lanzoprazol | 400 | g |
| Kulovitá zrna cukru | 400 | g |
| Hydroxypropylmethylceluloza | 80 | g |
| Laurylsulfát sodný | 3 | g |
| Destilovaná voda | 1500 | g |
Separačni vrstva
| Vnitřní materiál (viz shora) | 400 | g |
| Hydroxypropylceluloza | 40 | g |
| Mastek | 69 | g |
| Stearát hořečnatý | 6 | g |
| Destilovaná voda | 800 | g |
Enterická povlaková vrstva
Pelety povlečené separačni vrstvou (viz shora) 400 g Kopolymer methakrylové kyseliny (30 % suspenze) 667 g Triethylcitrát 60 g Mono- a diglyceridy (NF) 10 g Polysorbate 80 1 g Destilovaná voda 420 g
Tablety
Připravené pelety obsahující lanzoprazol (shora) 47 g Mosaprid citrát hydrát 46,8 g Mikrokrystalická celulóza 261 g Polyvinylpyrrolidon zesíťovaný 5 g Stearylfumarát sodný 0,5 g
Roztok pro povlékání tablet (pro 10 kg tablet)
Hydroxypropylmethylceluloza 250 g Polyethylenglykol 6000 62,5 g Oxid titaničitý 62,5 g Destilovaná voda 2125 g Peroxid vodíku 0,75 g
Povlékání suspenzí bylo prováděno pomocí zařízení s fluidním ložem. Lanzoprazol byl nástřikem nanesen na kulovitá zrnka cukru ze suspenze obsahující rozpuštěné pojivo ve vodném roztoku. Pelety povlečené separační vrstvou a enterickou v příkladu 1.
povlakovou vrstvou byly připraveny jako
Pelety dihydrát, polyvinylpyrrolidon a a slisovány do tablet povlečené enterickou mikrokrysta1ická stearylfumarát v excentrickém vrstvou, mosaprid citrát celulóza, zesítovaný sodný byly smíseny tabletovacím zařízení vybaveném 10 mm formami. V každé tabletě bylo přibližně 10 mg lanzoprazolu a množství mosapridu bylo přibližně 30 mg. Tvrdost tablet byla měřením stanovena na 70 N.
Získané tablety byly pokryty povlakovou vrstvou filmotvorného materiálu.
Příklad 6
Tlakově povlečené tablety omeprazolu horečnatého a mosapridu (velikost šarže 10 000 tablet).
Vnitřní materiál
| Hořečnatá sůl omeprazolu | 112,5 | g |
| Manito1 | 287 | g |
| Mikrokrystalická celulóza | 94 | g |
| Sodná sůl glykolu škrobu | 30 | g |
| Hydroxypropylmethylceluloza | 30 | g |
| Mastek | 25 | g |
| Mikrokrystalická celulóza | 31 | g |
| Stearylfumarát sodný | 12,5 | g |
| Destilovaná voda | 200 | g |
Roztok pro separační vrstvu (pro 10 kg tablet)
| Hydroxypropylmethylceluloza | 300 | g |
| Peroxid vodíku (30 %) | 0,003 | g |
| Destilovaná voda | 2700 | g |
| Roztok pro enterickou povrchovou vrstvu (pro 10 kg tablet) | |
| Disperzní kopolymer kyseliny methakrylové (30 %) Polyethylenglykol 400 Oxid titaničitý jako pigment Destilovaná voda | 2450 g 80 g 100 g 1960 g |
| Tlakově povlečené tablety | |
| Mg-omeprazolové tablety 10 | 000 tabl. |
| Mosapridový granulát | |
| (příprava a složení jako v příkladu 2) | 3800 g |
| Roztok pro povlékání tablet (pro 10 kg tablet) | |
| Hydroxypropylmethylceluloza | 250 g |
| Polyethylenglykol 6000 | 62,5 g |
| Oxid titaničitý | 62,5 g |
| Destilovaná voda | 2125 g |
| Peroxid vodíku | 0,75 g |
Za sucha se smísí omeprazolát horečnatý, manitol, mikrokrystalická celulóza, sodná sůl glykolu škrobu a hydroxypropylceluloza a získaný prášek se navlhčí destilovanou vodou. Granulát se vysuší a mele na částice, propadající sítem s velikostí ok 1 mm ve vhodném mlýně. Připravené granule, obsahující inhibitor protonové pumpy, se mísí s mastkem, mikrokrystalickou celulózou a stearylfumarátem sodným a lisují do tablet pomocí rotačního tabletovacího stroje, vybaveného 5 mm formami.
Získané tablety se povléknou separačňí vrstvou a enterickou povlakovou vrstvou a poté se tlakově nanese granulát mosapridu pomocí zařízení pro tlakové povlékání, vybaveného 11 mm formami.
Tyto tablety se filmotvornou vrstvou.
nakonec povléknou obvyklou
Příklad 7
Příprava kapslí s obsahem omeprazolu hořečnatého a mosapridu (velikost vzorku 100 kapslí).
Kapsle
Pelety povlečené enterickou vrstvou a vrchní vrstvou 9,49 g (příprava a složení jako v příkladu 3)
Mosaprid granulát 38 g (příprava a složení jako v příkladu 2)
Entericky povlečené uložené pelety a mosapridový granulát byly plněny do kapslí, velikost 00. V každé kapsli je asi 20 mg omeprazolu a asi 15 mg mosapridu.
·
Příklad 8
Vícesložková jednotková léková forma obsahující omeprazol hořečnatý a povlakovou vrstvu s obsahem mosapridu (velikost vzorku 1000 tablet).
Tablety
| Entericky povlečené pelety s povlakem | 82,4 | g |
| (výroba a složení jako v příkladu 1) | ||
| Mikrokrystalická celulóza | 179 | g |
| Polyvinylpyrrolidon zesítovaný | 3,7 | g |
| Stearylfumarát sodný | 0,4 | g |
Suspenze mosapridu pro povlakovou
| Mosaprid citrát dihydrát | 23,4 | g |
| Hydroxypropylmethylceluloza | 13,4 | g |
| Ethanol 99 % | 132,5 | g |
| Destilovaná voda | 132,5 | g |
Roztok pro povlékání tablet (pro 10 kg)
Hydroxypropylmethylceluloza 250 g Polyethylenglykol 6000 62,5 g Oxid titaničitý 62,5 g Destilovaná voda 2125 g Peroxid vodíku 0,75 g
- 41 Pelety povlečené enterickou vrstvou se smísí s mikrokrystalickou celulózou, polyvidonem a stearylfumarátem sodným a vylisují tabletovacího stroje, se pak povlékají v do tablet pomocí excentrického vybaveného 9 mm formami. Tyto tablety zařízení s fluidním ložem suspenzí s obsahem mosapridu. V každé tabletě je asi 10 mg omeprazolu a 15 mg mosapridu.
Nakonec se tablety povléknou obvyklou filmotvornou vrstvou.
Nej lepší praktické provedení podle vynálezu je popsáno u kompozic v příkladech 1 a 4.
Pelety povlečené enterickou vrstvou obsahují inhibitor protonové pumpy se také dají připravit podle následujících příkladů:
Příklad 9
Příprava pelet pokrytých enterickou povrchovou vrstvou protlačováním a zkulacováním
Vnitřní materiál
| Omeprazolát hořečnatý | 600 | g |
| Manitol | 1000 | g |
| Mikrokrystalická celulóza | 300 | g |
| Hydroxypropylceluloza | 100 | g |
| Laurylsulfát sodný | 3 | g |
| Destilovaná voda | 802 | g |
Separační vrstva
Vnitřní materiál 400 g Hydroxypropylmethylceluloza 48 g Destilovaná voda 960 g
Enterická povlaková vrstva
| Pelety povlečené separační vrstvou | 200 g |
| Kopolymer methakrylové kyseliny | 100 g |
| Triethylcitrát | 30 g |
| Mono- a diglyceridy (NF) | 5 g |
| Polysorbate 80 | 0,5 g |
| Destilovaná voda | 309 g |
Granulační kapalina se připraví rozpuštěním laurylsulfátu sodného v destilované vodě. Za sucha se pak smísí Omeprazolát hořečnatý, manitol, mikrokrystalická celulóza a hydroxypropylceluloza. K této práškové směsi se přidá zmíněná granulační kapalina a hmota se za vlhka míchá.
Vlhká hmota se protlačí extrudérem přes otvory o velikosti 0,5 mm. Extrudát se pak zkulacuje na třecí desce ve zkulacovacím zařízení. Takto vytvořená tabletová jádra se pak suší ve fluidní sušárně a třídí. Připravená jádra se pak povlečou separační vrstvou v zařízení s fluidním ložem pomocí roztoku hydroxymethylceluloza/voda.
Na pelety povlečené separační vrstvou, tvořenou vodnou disperzí kopolymeru methakrylové kyseliny změkčeného triethylcitrátem s přísadou disperze mono- a diglyceridy/ /polysorbát, se nanese enterická povlaková vrstva. Pelety se suší ve fluidní sušárně.
Příklad 10
Výroba pelet pokrytých enterickou povrchovou vrstvou pomocí prášku
Vnitřní materiál
Omeprazolát hořečnatý 1500 g Kulovitá zrna cukru 1500 g Hydroxypropylceluloza 420 g AerosilR 8 g Destilovaná voda 4230 g Destilovaná voda 4230 g
Separační vrstva
Vnitřní materiál 500 g Hydroxypropylceluloza 40 g Mastek 51 g Stearát hořečnatý 6 g Destilovaná voda 800 g
Enterická povrchová vrstva
Pelety se separační vrstvou 500 g Kopolymer kyseliny methakrylové 200 g Triethylcitrát 60 g Destilovaná voda 392 g
Smísením omeprazolátu horečnatého, části hydroxypropylmethylcelulozy a AerosiluR za sucha byl připraven prášek. Tímto práškem pak byla obalena v odstředivém fluidním nanášecím granulátoru kulovitá zrna (0,25 až 0,40 mm) cukru za současného rozprašování roztoku hydroxypropylmethylcelulozy (6 % hmotnostních).
Připravený materiál pro jádra se fluidním nanášecím granulátoru suší a vrstvou. Pro nanesení enterické vrstvy s fluidním ložem.
pak v odstředivém povléká šeparační se používá zařízení
Příklad 11
Příprava entericky povlečených pelet se zrny oxidu křemičitého
Vnitřní materiál
| Omeprazolát hořečnatý | 8,00 g |
| Oxid křemičitý | 8,00 g |
| Hydroxypropylceluloza | 1,41 g |
| Laurylsulfát sodný | 0,08 g |
| Destilovaná voda | 28,00 g |
Šeparační vrstva
Vnitřní materiál
Hydroxypropylmethylceluloza Destilovaná voda
10,00 g
0,80 g
10,00 g
Enterická povlaková vrstva
| Pelety povlečené separační vrstvou | 300 | g |
| Kopolymer methakrylové kyseliny | 124 | g |
| Polyethylenglykol 400 | 25 | g |
| Mono- a diglyceridy (NF) | 3 | g |
| Polysorbate 80 | 1 | g |
| Destilovaná voda | 463 | g |
Nanášení suspenze se provádí v zařízení s fluidním ložem. Omeprazolát hořečnatý se nastřikuje na zrna oxidu křemičitého z vodní suspenze obsahující pojivo a povrchově aktivní přísadu.
Připravený vnitřní materiál se vrstvou v zařízení s fluidním ložem hydroxypropylmethylcelulozy. Na tyto povléká separační nanášením roztoku pelety, povlečené separační vrstvou, se pak nastřikuje enterická povlaková vrstva, sestávající z kopolymerů kyseliny methakrylové, monoa diglyceridů, polyethylenglykolu 400 a polysorbátu.
Příklad 12
Příprava pelet povlečených enterickou vrstvou
Enterická povlaková vrstva
| Pelety povlečené separační vrstvou | 500 | g |
| (výroba a složení jako v příkladu 10) | ||
| Kopolymer methakrylové kyseliny | 250 | g |
| Polyethylenglykol 6000 | 75 | g |
| Mono- a diglyceridy (NF) | 12,5 | g |
| Polysorbate 80 | 1,2 | g |
| Destilovaná voda | 490 | g |
Příklad 13
Enterický povlak
Pelety povlečené separační vrstvou 500 g (výroba a složení jako v příkladu 1)
Ftalát hydroxypropylmethylcelulozy 250 g
Cetanol 50 g
Ethanol (95%) 1000 g
Aceton 2500 g
Příklad 14
Vnitřní materiál
Omeprazol 225 g Manitol 1425 g Hydroxypropylceluloza 60 g Mikrokrystalická celulóza 40 g Laktoza bezvodá
Laurylsulfát sodný 0,08 g Hydrogenfosfát sodný dihydrát 8 g Destilovaná voda 28,00 g
Separační vrstva
Vnitřní materiál 300 g Hydroxypropylmethylceluloza 30 g Mastek 51 g Stearát hořečnatý 4 g
Enterická povlaková vrstva
| Pelety s povlakem separační vrstvy | 300 | g |
| Kopolymer methakrylové kyseliny | 140 | g |
| Triethylcitrát | 42 | g |
| Mono- a diglyceridy (NF) | 7 | g |
| Polysorbate 80 | 0,7 | g |
Suché složky pro přípravu vnitřního materiálu se dobře smísí v mixeru. Poté se přidá granulační kapalina a granuluje se na požadovanou konsistenci. Vlhká hmota se prolisuje sítem extrudéru a granule se převedou opět na kulovitou formu v zkulacovacím zařízení. Vnitřní materiál se suší v zařízení s fluidním ložem a třídí na vhodný rozměr částic, např. 0,5 až 1,0 mm. Připravený vnitřní materiál se povlékne separační vrstvou a povlékne enterickou vrstvou, jak je popsáno v předchozím příkladu.
Příprava účinné sloučeniny
Omeprazolát hořečnatý, který se používá v některých příkladech, se připravuje podle postupu, popsaného v WO 95/01977, jednotlivé enantiomery solí omeprazolu se připravují podle popisu v WO 94/27988 a omeprazol se vyrábí podle postupu, uvedeného v EP-A-10005129. Tyto dokumenty se tímto začleňují do popisu formou odkazu.
Claims (25)
- PATENTOVÉNÁROKY • ·1. Orální farmaceutická léková forma obsahující inhibitor protonové pumpy citlivý na kyselinu společně s jedním nebo více prokinetickými činidly a případně s farmaceuticky přijatelnými excipienty vyznačující se tím, že léková forma je ve formě pevné lékové formy zahrnující alespoň dvě farmaceuticky aktivní složky, a kde je inhibitor protonové pumpy chráněn enterickou povrchovou vrstvou.
- 2. Léková forma podle nároku 1 vyznačující se tím, že je ve formě tablet.
- 3. Léková forma podle nároku 1 vyznačující se tím, žejev formě kapslí.
- 4. Léková forma podle nároku 1 vyznačující se tím, že inhibitor protonové pumpy je chráněn dvěma vrstvami, a to enterickou povrchovou vrstvou a separačni vrstvou, jež odděluje enterickou vrstvu od inhibitoru protonové pumpy.
- 5. Léková forma podle nároku 1 vyznačující se tím, že léková forma obsahuje inhibitor protonové pumpy citlivý na kyselinu a dvě prokinetická činidla.
- 6. Léková forma podle nároku 1 vyznačující se tím, že inhibitor protonové pumpy je omeprazol, jeden z jeho samostatných enantiomerů nebo jejich alkalická sůl.
- 7. Léková forma podle nároku 6 vyznačující se tím, že inhibitorem protonové pumpy je horečnatá sůl S-omeprazolu.····* · · · ··· ·· · · · ·· ·· ··
- 8. Léková forma podle nároku 1 vyznačující se tím, že inhibitorem protonové pumpy je lansoprazol, jeden z jeho enantiomerů nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.
- 9. Léková forma podle jednoho z nároků 6 - 8 vyznačující se tím, že prokinetickými činidly jsou hydroxid hlinitý v kombinaci s uhličitanem hořečnatým.
- 10. Léková forma podle jednoho z nároků 6 - 8 vyznačující se tím, že prokinetickými činidly jsou hydroxid hlinitý v kombinaci s uhličitanem vápenatým.
- 11. Léková forma podle nároku 1 vyznačující se tím, že množství inhibitoru protonové pumpy se pohybuje v rozmezí 10 - 80 mg a množství prokinetického činidla (činidel) se pohybuje v rozmezí 3-80 mg.
- 12. Léková forma podle nároku 1, vyznačující se tím, že množství inhibitoru protonové pumpy se pohybuje v rozmezí 10 - 40 mg a množství prokinetického činidla (činidel) se pohybuje v rozmezí 15 - 40 mg.
- 13. Tabletovaná léková forma podle nároku 2 vyznačující se tím, že tableta obsahuje dvě samostatné vrstvy, případně oddělené separační vrstvou, přičemž jedna vrstva obsahuje inhibitor protonové pumpy a další vrstva obsahuje jeden nebo více prokinetických činidel.
- 14. Tabletovaná léková forma podle nároku 2 vyznačující se tím, že tabletovým přípravkem je vícesložková tabletová léková forma zahrnující inhibitor protonové pumpy citlivý na kyselinu ve formě pelet pokrytých enterickou povrchovou vrstvou, slisovaných společně s prokinetickým prostředkem do tablety, přičemž enterická povrchová vrstva pokrývající samostatné pelety má takové mechanické vlastnosti, že lisování pelet společně s granulemi obsahujícími prokinetickým prostředkem a případně farmaceuticky přijatelným excipientem nemá znatelný vliv na
odolnost pelet s kyselinám. enterickou povrchovou vrstvou vůči 15. Tabletovaná léková forma podle nároku 14, vyznačuj ící se ti m, že odolnost pelet s enterickou povrchovou vrstvou vůči kyselinám je v souladu s požadavky na výrobky s enterickou povrchovou vrstvou, definovanými v United States Pharmacopeia. - 16. Tabletovaná léková forma podle nároku 14, vyznačující se tím, že odolnost pelet s enterickou povrchovou vrstvou vůči kyselinám se nesníží o více než 10 % během lisování pelet do vícesložkové tabletované lékové formy.
- 17. Tabletovaná léková forma vyznačující se tím, že jednotlivých pelet obsahuje plastický materiál.podle nároku 14 enterický povlak enterický povlakový
- 18. Tabletovaná léková forma podle nároku 14, vyznačující se tím, že pelety s enterickou povrchovou vrstvou jdou dále pokryty povlakovou vrstvou obsahující farmaceuticky přijatelné excipienty.
• · · · · • · · · » * · 19. Tabletovaná léková forma podle nároku 15 vyznačuj ící se t í m, že tableta je dělitelná. 20. Tabletovaná léková forma podle nároku 19 vyznačuj ící se t í m, že tabletu je možno rozptýlit na mírně kyselou vodnou suspenzi obsahující prokinetické činidlo a pelety obsahuj ící inhibitor protonové pumpy s enterickou povrchovou vrstvou .21. Tabletovaná léková forma podle nároku 2 vyznačuj ící se t i m, že tabletou je enterickou povrchovou vrstvou pokrytá tableta zahrnuj ící prokinetické činidlo. 22. Tabletovaná léková forma podle nároku 14 vyznačuj ící se t i m, že vícesložková tableta zahrnuje inhibitor protonové pumpy, obalený separační vrstvou, obsahující prokinetické činidlo nebo je vícesložková jednotková dávka obalena vrstvou, obsahující prokinetické činidlo. - 23. Způsob výroby pevné lékové formy zahrnující inhibitor protonové pumpy v jedné vrstvě a jeden nebo více prokinetických činidel v kapsli se tím, že inhibitor protonové formě pelet s enterickou povrchovou jsou naplněny do kapsle a popřípadě smíchány s farmaceuticky přijatelnými excipienty.vyznačuj ící pumpy je připraven ve vrstvou a tyto pelety
- 24. Způsob výroby pevné lékové formy zahrnující inhibitor protonové pumpy a jedno nebo více prokinetických činidel ve vícesložkové tabletě, se tím, že inhibitor protonové formě pelet s enterickou povrchovou vyznačuj ící pumpy je připraven ve vrstvou a tyto pelety • · jsou smíseny s připravenou prokinetickou směsí a popřípadě smíchány s farmaceuticky přijatelnými excipienty, přičemž směs je slisována do vícesložkové tablety aniž by došlo k signifikantní změně v odolnosti enterického povlaku vůči kyselinám.zahrnující enterickou tím, že
- 25. Způsob výroby pevné lékové formy inhibitor protonové pumpy v tabletě pokryté povrchovou vrstvou vyznačující se inhibitor protonové pumpy je smíchán s tabletovými excipienty a předlisován do tablety, tato tableta se poté povlékne enterickou povrchovou vrstvou a případně separační vrstvou nanesenou na tabletu před aplikací enterické povrchové vrstvy, a poté se na tabletu lisuje prokinetické činidlo (činidla) smíchané s farmaceuticky přijatelnými excipienty.
- 26. Způsob výroby pevné lékové formy obsahující inhibitor protonové pumpy činidel ve vícesložkové se tím, že inhibitor a jedno či více prokinetických tabletě, vyznačuj ící protonové pumpy se připraví ve formě pelet s enterickou povrchovou vrstvou a tyto pelety se mísí s farmaceuticky přijatelnými tabletovými excipienty, přičemž suchá směs se slisuje do vícesložkové tablety tak, aby nedošlo k signifikantní změně v odolnosti enterického povlaku vůči kyselinám a pak se na vícesložkový tabletový polotovar nástřikuje povlak vodné suspenze prokinetického činidla nebo více činidel, nebo se vícesložkový tabletový polotovar povléká oddělenou vrstvou, obsahující alespoň jedno prokinetické činidlo ve směsi s farmaceuticky přijatelnými excipienty.
- 27. Způsob léčení potíží spojených s gastro oesophagálním refluxem u savců a lidí prostřednictvím podávání terapeuticky účinné dávky ve formě vícesložkové tabletované lékové formy podle kteréhokoliv z nároků 1 až 22.• * ··# ···· · ·· · ···· ·· · · ··S ♦ 9 # · · · f & ♦ «····« · * · ··· ·· ·· ··· ·· ·»
- 28. Způsob podle nároku 27, při kterém potížemi jsou žaludeční potíže spojené s pálením žáhy.
- 29. Použití lékové formy podle kteréhokoliv z nároků 1 až 22 pro výrobu léku pro léčení potíží spojených s dyspepsií.
- 30. Použití podle nároku 29, potíže spojené s pálením žáhy.kdy potížemi jsou žaludeční
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE9600072A SE9600072D0 (sv) | 1996-01-08 | 1996-01-08 | New oral formulation of two active ingredients II |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ280897A3 true CZ280897A3 (cs) | 1998-04-15 |
Family
ID=20400970
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ972808A CZ280897A3 (cs) | 1996-01-08 | 1996-12-20 | Orální farmaceutické lékové formy obsahující inhibitor protonové pumpy a prokinetické činidlo |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6132771A (cs) |
| EP (1) | EP0814840B1 (cs) |
| JP (1) | JPH11501949A (cs) |
| KR (1) | KR100486057B1 (cs) |
| CN (1) | CN1142792C (cs) |
| AR (1) | AR008750A1 (cs) |
| AT (1) | ATE228010T1 (cs) |
| AU (1) | AU712572B2 (cs) |
| BR (1) | BR9607344A (cs) |
| CA (1) | CA2214033C (cs) |
| CZ (1) | CZ280897A3 (cs) |
| DE (1) | DE69624910T2 (cs) |
| DK (1) | DK0814840T3 (cs) |
| EE (1) | EE9700195A (cs) |
| ES (1) | ES2185816T3 (cs) |
| HU (1) | HUP9904094A3 (cs) |
| ID (1) | ID18383A (cs) |
| IL (1) | IL121652A (cs) |
| IS (1) | IS4550A (cs) |
| MX (1) | MX9706769A (cs) |
| NO (1) | NO316425B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ325976A (cs) |
| PL (1) | PL322176A1 (cs) |
| PT (1) | PT814840E (cs) |
| SE (1) | SE9600072D0 (cs) |
| SK (1) | SK117097A3 (cs) |
| TR (1) | TR199700917T1 (cs) |
| WO (1) | WO1997025065A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA9610938B (cs) |
Families Citing this family (103)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6699885B2 (en) | 1996-01-04 | 2004-03-02 | The Curators Of The University Of Missouri | Substituted benzimidazole dosage forms and methods of using same |
| US6645988B2 (en) | 1996-01-04 | 2003-11-11 | Curators Of The University Of Missouri | Substituted benzimidazole dosage forms and method of using same |
| US6489346B1 (en) | 1996-01-04 | 2002-12-03 | The Curators Of The University Of Missouri | Substituted benzimidazole dosage forms and method of using same |
| US5840737A (en) | 1996-01-04 | 1998-11-24 | The Curators Of The University Of Missouri | Omeprazole solution and method for using same |
| SE9600072D0 (sv) * | 1996-01-08 | 1996-01-08 | Astra Ab | New oral formulation of two active ingredients II |
| SE510650C2 (sv) | 1997-05-30 | 1999-06-14 | Astra Ab | Ny förening |
| ES2137862B1 (es) * | 1997-07-31 | 2000-09-16 | Intexim S A | Preparacion farmaceutica oral que comprende un compuesto de actividad antiulcerosa y procedimiento para su obtencion. |
| US6096340A (en) | 1997-11-14 | 2000-08-01 | Andrx Pharmaceuticals, Inc. | Omeprazole formulation |
| EP1371361B1 (en) * | 1997-12-08 | 2011-03-09 | Nycomed GmbH | Novel suppository form comprising an acid-labile active compound |
| DK173431B1 (da) | 1998-03-20 | 2000-10-23 | Gea Farmaceutisk Fabrik As | Farmaceutisk formulering omfattende en 2-[[(2-pyridinyl)methyl]sulfinyl]benzimidazol med anti-ulcusaktivitet samt fremgangs |
| CN1195500C (zh) | 1998-05-18 | 2005-04-06 | 武田药品工业株式会社 | 可口腔崩解的片剂 |
| ATE291418T1 (de) | 1998-07-28 | 2005-04-15 | Takeda Pharmaceutical | Leicht zerfallende feste zubereitung |
| SE9803772D0 (sv) * | 1998-11-05 | 1998-11-05 | Astra Ab | Pharmaceutical formulation |
| JP3667640B2 (ja) * | 1999-04-01 | 2005-07-06 | ダブリューエム リグリー ジュニア カンパニー | チューインガム用の長い香味持続時間放出構造 |
| US6428809B1 (en) * | 1999-08-18 | 2002-08-06 | Microdose Technologies, Inc. | Metering and packaging of controlled release medication |
| US6521255B2 (en) * | 2000-01-13 | 2003-02-18 | Osmotica Corp. | Osmotic device containing ranitidine and a prokinetic agent |
| US6627222B2 (en) | 2000-02-24 | 2003-09-30 | Advancis Pharmaceutical Corp. | Amoxicillin-dicloxacillin antibiotic composition |
| US6623758B2 (en) | 2000-02-24 | 2003-09-23 | Advancis Pharmaceutical Corp. | Cephalosporin-metronidazole antibiotic composition |
| US6610328B2 (en) | 2000-02-24 | 2003-08-26 | Advancis Pharmaceutical Corp. | Amoxicillin-clarithromycin antibiotic composition |
| US6667057B2 (en) | 2000-02-24 | 2003-12-23 | Advancis Pharmaceutical Corp. | Levofloxacin antibiotic product, use and formulation thereof |
| US6663890B2 (en) | 2000-02-24 | 2003-12-16 | Advancis Pharmaceutical Corp. | Metronidazole antibiotic product, use and formulation thereof |
| US6667042B2 (en) | 2000-02-24 | 2003-12-23 | Advancis Pharmaceutical Corp. | Fluroquinilone antibiotic product, use and formulation thereof |
| US6632453B2 (en) | 2000-02-24 | 2003-10-14 | Advancis Pharmaceutical Corp. | Ciprofoxacin-metronidazole antibiotic composition |
| US6991807B2 (en) * | 2000-02-24 | 2006-01-31 | Advancis Pharmaceutical, Corp. | Antibiotic composition |
| US6663891B2 (en) | 2000-02-24 | 2003-12-16 | Advancis Pharmaceutical Corp. | Erythromyacin antibiotic product, use and formulation thereof |
| US6565882B2 (en) | 2000-02-24 | 2003-05-20 | Advancis Pharmaceutical Corp | Antibiotic composition with inhibitor |
| US6730320B2 (en) | 2000-02-24 | 2004-05-04 | Advancis Pharmaceutical Corp. | Tetracycline antibiotic product, use and formulation thereof |
| US6544555B2 (en) | 2000-02-24 | 2003-04-08 | Advancis Pharmaceutical Corp. | Antibiotic product, use and formulation thereof |
| US6669948B2 (en) | 2000-02-24 | 2003-12-30 | Advancis Pharmaceutical Corp. | Antibiotic product, use and formulation thereof |
| US6638532B2 (en) | 2000-02-24 | 2003-10-28 | Advancis Pharmaceutical Corp. | Tetracycline—doxycycline antibiotic composition |
| US7025989B2 (en) * | 2000-02-24 | 2006-04-11 | Advancis Pharmaceutical Corp. | Multiple-delayed released antibiotic product, use and formulation thereof |
| EP1267765A4 (en) | 2000-02-24 | 2008-12-24 | Middlebrook Pharmaceuticals In | ANTIBIOTIC AND MUSHROOM AGENTS |
| CZ20023003A3 (cs) | 2000-03-30 | 2002-11-13 | Bristol-Myers Squibb Company | Perličky s trvalým uvolňováním obsahující stavudin |
| US20040146554A1 (en) * | 2000-07-15 | 2004-07-29 | Sharma Virender K. | Method for the administration of acid-labile drugs |
| US20020064555A1 (en) * | 2000-09-29 | 2002-05-30 | Dan Cullen | Proton pump inhibitor formulation |
| US7074417B2 (en) * | 2000-10-13 | 2006-07-11 | Advancis Pharmaceutical Corporation | Multiple-delayed release anti-viral product, use and formulation thereof |
| US7157095B2 (en) * | 2000-10-13 | 2007-01-02 | Advancis Pharmaceutical Corporation | Multiple-delayed release antifungal product, use and formulation thereof |
| US6541014B2 (en) | 2000-10-13 | 2003-04-01 | Advancis Pharmaceutical Corp. | Antiviral product, use and formulation thereof |
| US7105174B2 (en) * | 2000-10-13 | 2006-09-12 | Advancis Pharmaceutical Corporation | Multiple-delayed release anti-neoplastic product, use and formulation thereof |
| US20020197314A1 (en) | 2001-02-23 | 2002-12-26 | Rudnic Edward M. | Anti-fungal composition |
| SE0101379D0 (sv) * | 2001-04-18 | 2001-04-18 | Diabact Ab | Komposition som hämmar utsöndring av magsyra |
| US8206741B2 (en) | 2001-06-01 | 2012-06-26 | Pozen Inc. | Pharmaceutical compositions for the coordinated delivery of NSAIDs |
| US8105626B2 (en) | 2001-10-17 | 2012-01-31 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Granules containing acid-unstable chemical in large amount |
| JP4331930B2 (ja) * | 2001-10-17 | 2009-09-16 | 武田薬品工業株式会社 | 酸に不安定な薬物の高含量顆粒 |
| JP2006282677A (ja) * | 2001-10-17 | 2006-10-19 | Takeda Chem Ind Ltd | 酸に不安定な薬物の高含量顆粒 |
| MXPA04007169A (es) * | 2002-01-25 | 2004-10-29 | Santarus Inc | Suministro transmucosal de inhibidores de bomba de protones. |
| US7125563B2 (en) * | 2002-04-12 | 2006-10-24 | Dava Pharmaceuticals, Inc. | Sustained release pharmaceutical preparations and methods for producing the same |
| US20030228363A1 (en) * | 2002-06-07 | 2003-12-11 | Patel Mahendra R. | Stabilized pharmaceutical compositons containing benzimidazole compounds |
| SE0203065D0 (sv) * | 2002-10-16 | 2002-10-16 | Diabact Ab | Gastric acid secretion inhibiting composition |
| MY148805A (en) | 2002-10-16 | 2013-05-31 | Takeda Pharmaceutical | Controlled release preparation |
| US9107804B2 (en) * | 2002-12-10 | 2015-08-18 | Nortec Development Associates, Inc. | Method of preparing biologically active formulations |
| US20040114368A1 (en) * | 2002-12-13 | 2004-06-17 | Shyu Shing Jy | Light device having rotatable or movable view |
| WO2004071374A2 (en) * | 2003-02-11 | 2004-08-26 | Torrent Pharmaceuticals Limited | Once a day orally administered pharmaceutical compositions |
| US20040185119A1 (en) * | 2003-02-26 | 2004-09-23 | Theuer Richard C. | Method and compositions for treating gastric hyperacidity while diminishing the likelihood of producing vitamin deficiency |
| BR8300543U (pt) * | 2003-04-09 | 2004-11-23 | Medley S A Ind Farmaceutica | Embalagem, ou kit de medicamentos, ou apresentação facilitadora da administração de medicamentos por parte dos pacientes |
| US8993599B2 (en) | 2003-07-18 | 2015-03-31 | Santarus, Inc. | Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them |
| EP1648418A4 (en) | 2003-07-21 | 2011-11-16 | Middlebrook Pharmaceuticals Inc | ANTIBIOTIC PRODUCT, ITS USE AND FORMULATION |
| US8313775B2 (en) | 2003-07-21 | 2012-11-20 | Shionogi Inc. | Antibiotic product, use and formulation thereof |
| US8313776B2 (en) | 2003-07-21 | 2012-11-20 | Shionogi Inc. | Antibiotic product, use and formulation thereof |
| WO2005011637A1 (ja) * | 2003-08-04 | 2005-02-10 | Eisai Co., Ltd. | 用時分散型製剤 |
| AU2004264939A1 (en) | 2003-08-11 | 2005-02-24 | Middlebrook Pharmaceuticals, Inc. | Robust pellet |
| EP1653924A4 (en) | 2003-08-12 | 2009-09-09 | Middlebrook Pharmaceuticals In | ANTIBIOTICS, USE AND FORMULATION ASSOCIATED |
| EP1663313A2 (en) * | 2003-08-29 | 2006-06-07 | Dynogen Pharmaceuticals Inc. | Compositions useful for treating gastrointestinal motility disorders |
| AU2004270170B2 (en) * | 2003-08-29 | 2011-01-27 | Shionogi, Inc. | Antibiotic product, use and formulation thereof |
| JP2007513869A (ja) | 2003-09-15 | 2007-05-31 | アドバンシス ファーマスーティカル コーポレイション | 抗生物質製剤、その使用法及び作成方法 |
| TWI372066B (en) * | 2003-10-01 | 2012-09-11 | Wyeth Corp | Pantoprazole multiparticulate formulations |
| US7335795B2 (en) | 2004-03-22 | 2008-02-26 | Ilypsa, Inc. | Crosslinked amine polymers |
| US7767768B2 (en) * | 2003-11-03 | 2010-08-03 | Ilypsa, Inc. | Crosslinked amine polymers |
| US7608674B2 (en) * | 2003-11-03 | 2009-10-27 | Ilypsa, Inc. | Pharmaceutical compositions comprising cross-linked small molecule amine polymers |
| EP1695699A4 (en) * | 2003-12-09 | 2012-08-22 | Dainippon Sumitomo Pharma Co | MEDICINAL GRAINS AND THE GRAINS CONTAINING SOLID PREPARATIONS |
| BRPI0506704A (pt) * | 2004-01-06 | 2007-05-02 | Panacea Biotec Ltd | composições farmacêuticas compreendendo inibidor da bomba de prótons e agente pró-cinético |
| US8815916B2 (en) | 2004-05-25 | 2014-08-26 | Santarus, Inc. | Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them |
| US8906940B2 (en) | 2004-05-25 | 2014-12-09 | Santarus, Inc. | Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them |
| US20070224269A1 (en) * | 2004-06-10 | 2007-09-27 | Rubino Orapin P | Controlled Release Pharmaceutical Formulation |
| EP1771158A4 (en) | 2004-07-02 | 2008-03-12 | Advancis Pharmaceutical Corp | TABLET FOR PULSE DISTRIBUTION |
| WO2006011638A1 (ja) * | 2004-07-28 | 2006-02-02 | Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. | 複数の被覆層を有するフィルムコーティング錠 |
| AR051654A1 (es) * | 2004-11-04 | 2007-01-31 | Astrazeneca Ab | Nuevas formulaciones de pellets de liberacion modificada para inhibidores de la bomba de protones |
| AR052225A1 (es) * | 2004-11-04 | 2007-03-07 | Astrazeneca Ab | Formulaciones de tabletas de liberacion modificada par inhibidores de la bomba de protones |
| WO2006066932A1 (en) * | 2004-12-24 | 2006-06-29 | Lek Pharmaceuticals D.D. | Stable pharmaceutical composition comprising an active substance in the form of solid solution |
| US8357394B2 (en) | 2005-12-08 | 2013-01-22 | Shionogi Inc. | Compositions and methods for improved efficacy of penicillin-type antibiotics |
| US8778924B2 (en) | 2006-12-04 | 2014-07-15 | Shionogi Inc. | Modified release amoxicillin products |
| WO2007083679A1 (ja) * | 2006-01-20 | 2007-07-26 | Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. | 新規なフィルムコーティング錠 |
| EP2012756A4 (en) * | 2006-04-20 | 2013-01-23 | Inventia Healthcare Private Ltd | MULTI-UNIT COMPOSITIONS |
| US8299052B2 (en) | 2006-05-05 | 2012-10-30 | Shionogi Inc. | Pharmaceutical compositions and methods for improved bacterial eradication |
| AU2007266574A1 (en) * | 2006-06-01 | 2007-12-06 | Dexcel Pharma Technologies Ltd. | Multiple unit pharmaceutical formulation |
| US8439033B2 (en) | 2007-10-09 | 2013-05-14 | Microdose Therapeutx, Inc. | Inhalation device |
| MX2011002515A (es) * | 2008-09-09 | 2011-04-07 | Astrazeneca Ab | Metodo de administracion de una composicion farmaceutica a un paciente que lo necesita. |
| EP2398470A4 (en) * | 2009-02-23 | 2013-03-06 | Aptalis Pharmatech Inc | CONTROLLED RELEASE COMPOSITIONS COMPRISING A PROTON PUMP INHIBITOR |
| EA201290026A1 (ru) | 2009-06-25 | 2012-07-30 | Астразенека Аб | Способ лечения пациента, имеющего риск развития язвы, связанной с приемом нестероидных противовоспалительных средств (nsaid) |
| WO2010150219A1 (en) * | 2009-06-25 | 2010-12-29 | Wockhardt Research Centre | Pharmaceutical composition of duloxetine or pharmaceutically acceptable salts thereof |
| US20130273171A1 (en) * | 2009-11-20 | 2013-10-17 | Handa Pharmaceuticals, Llc | Oral formulation for dexlansoprazole |
| WO2011085022A1 (en) | 2010-01-05 | 2011-07-14 | Microdose Therapeutx, Inc. | Inhalation device and method |
| KR101143997B1 (ko) * | 2010-03-04 | 2012-05-09 | 한미사이언스 주식회사 | 유산균 제제 및 5-ｈｔ4 수용체 효능제를 함유하는 경구 투여용 복합 제제 및 이의 제조방법 |
| WO2011126327A2 (en) * | 2010-04-09 | 2011-10-13 | Hyundai Pharm Co., Ltd. | Pharmaceutical composition with controlled-release properties comprising mosapride or levodropropizine, and preparing method thereof |
| WO2011136750A1 (en) * | 2010-04-26 | 2011-11-03 | Mahmut Bilgic | Pharmaceutical compositions inducing synergistic effect |
| BRPI1103093A2 (pt) * | 2011-06-03 | 2013-07-02 | Eurofarma Laboratarios Ltda | composiÇço farmacÊutica oral e uso da composiÇço farmacÊutica oral |
| WO2013101897A2 (en) | 2011-12-28 | 2013-07-04 | Pozen Inc. | Improved compositions and methods for delivery of omeprazole plus acetylsalicylic acid |
| PE20151592A1 (es) * | 2013-03-15 | 2015-11-04 | Korea United Pharm Inc | Formulacion de liberacion sostenida de mosapride que proporciona efectos farmacologicos y clinicos con administracion una vez al dia |
| US20170042806A1 (en) | 2015-04-29 | 2017-02-16 | Dexcel Pharma Technologies Ltd. | Orally disintegrating compositions |
| JP2018518521A (ja) * | 2015-06-26 | 2018-07-12 | コリア ユナイテッド ファーマ． インコーポレーテッド | モサプリドとラベプラゾールの複合製剤 |
| US10076494B2 (en) | 2016-06-16 | 2018-09-18 | Dexcel Pharma Technologies Ltd. | Stable orally disintegrating pharmaceutical compositions |
| KR102034694B1 (ko) * | 2017-12-14 | 2019-10-22 | 한국유나이티드제약 주식회사 | 모사프리드와 라베프라졸을 함유하는 유핵정 복합제제 |
| WO2024224407A1 (en) * | 2023-04-28 | 2024-10-31 | Akums Drugs & Pharmaceuticals Limited | Multi-layer pellet formulation and process of preparation thereof |
Family Cites Families (30)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5535031A (en) * | 1978-09-04 | 1980-03-11 | Shin Etsu Chem Co Ltd | Enteric coating composition |
| JPS5598120A (en) * | 1979-01-16 | 1980-07-25 | Shin Etsu Chem Co Ltd | Preparation of drug having enteric coating |
| FR2471186A1 (fr) * | 1979-12-10 | 1981-06-19 | Roussel Uclaf | Nouveaux comprimes a delitescence colique, ainsi que leur procede de preparation |
| US4340582A (en) * | 1981-01-15 | 1982-07-20 | Abbott Laboratories | Erythromycin base tablets |
| US4377568A (en) * | 1981-08-12 | 1983-03-22 | Merck Sharp & Dohme (I.A.) Corp. | Preparation of aqueous alcoholic dispersions of pH sensitive polymers and plasticizing agents and a method of enteric coating dosage forms using same |
| DK150008C (da) * | 1981-11-20 | 1987-05-25 | Benzon As Alfred | Fremgangsmaade til fremstilling af et farmaceutisk oralt polydepotpraeparat |
| JPS5973529A (ja) * | 1982-10-12 | 1984-04-25 | Sankyo Co Ltd | 被覆固形製剤の製造法 |
| US4525339A (en) * | 1982-10-15 | 1985-06-25 | Hoffmann-La Roche Inc. | Enteric coated oral dosage form |
| US4518433A (en) * | 1982-11-08 | 1985-05-21 | Fmc Corporation | Enteric coating for pharmaceutical dosage forms |
| GB2132887A (en) * | 1982-11-15 | 1984-07-18 | Procter & Gamble | Enteric-coated anti-inflammatory compositions |
| US4556552A (en) * | 1983-09-19 | 1985-12-03 | Colorcon, Inc. | Enteric film-coating compositions |
| AU571312B2 (en) * | 1984-02-10 | 1988-04-14 | Nycomed Danmark A/S | Diffusion coated multiple-units dosage form |
| US4568560A (en) * | 1984-03-16 | 1986-02-04 | Warner-Lambert Company | Encapsulated fragrances and flavors and process therefor |
| SE450087B (sv) * | 1985-10-11 | 1987-06-09 | Haessle Ab | Korn med kontrollerad frisettning av farmaceutiskt aktiva emnen som anbringats teckande pa ett kompakt olosligt kernmaterial |
| GB2189698A (en) * | 1986-04-30 | 1987-11-04 | Haessle Ab | Coated omeprazole tablets |
| US5330982A (en) * | 1986-12-17 | 1994-07-19 | Glaxo Group Limited | Pharmaceutical composition containing a 5-HT receptor antagonist and an H+ K+ Atpase inhibitor and a method of treating gastrointestingal disorders therewith |
| SE8803822D0 (sv) * | 1988-10-26 | 1988-10-26 | Novel dosage form | |
| US5026559A (en) * | 1989-04-03 | 1991-06-25 | Kinaform Technology, Inc. | Sustained-release pharmaceutical preparation |
| NZ235877A (en) * | 1989-11-02 | 1992-09-25 | Mcneil Ppc Inc | Composition comprising acetaminophen or nsaid and an h 1 or h 2 receptor blocker and/or proton pump inhibitor for treating overindulgence |
| JP3142919B2 (ja) * | 1991-11-06 | 2001-03-07 | 旭化成株式会社 | セルロース誘導体ラテックス及びその製法 |
| US5160742A (en) * | 1991-12-31 | 1992-11-03 | Abbott Laboratories | System for delivering an active substance for sustained release |
| JPH07509702A (ja) * | 1992-08-05 | 1995-10-26 | エフ・エイチ・フォールディング・アンド・カンパニー・リミテッド | ペレット薬剤組成物 |
| US5330759A (en) * | 1992-08-26 | 1994-07-19 | Sterling Winthrop Inc. | Enteric coated soft capsules and method of preparation thereof |
| CA2166730A1 (en) * | 1993-07-06 | 1995-01-19 | Robert T. Sims | H2 antagonist-gastrointestinal motility agent combinations |
| JP3017906B2 (ja) * | 1993-10-08 | 2000-03-13 | 信越化学工業株式会社 | 腸溶性コーティング剤分散液 |
| EP0723777B1 (en) * | 1993-10-12 | 2002-07-03 | Mitsubishi Pharma Corporation | Tablet containing enteric granules |
| GB2285989A (en) * | 1994-01-28 | 1995-08-02 | Merck Frosst Canada Inc | Aqueous formulations for enteric coatings |
| SE9402431D0 (sv) * | 1994-07-08 | 1994-07-08 | Astra Ab | New tablet formulation |
| JP3350054B2 (ja) * | 1994-07-08 | 2002-11-25 | アストラゼネカ・アクチエボラーグ | 複数単位の錠剤化された剤形▲ｉ▼ |
| SE9600072D0 (sv) * | 1996-01-08 | 1996-01-08 | Astra Ab | New oral formulation of two active ingredients II |
-
1996
- 1996-01-08 SE SE9600072A patent/SE9600072D0/xx unknown
- 1996-12-20 TR TR97/00917T patent/TR199700917T1/xx unknown
- 1996-12-20 EE EE9700195A patent/EE9700195A/xx unknown
- 1996-12-20 AU AU13240/97A patent/AU712572B2/en not_active Ceased
- 1996-12-20 BR BR9607344A patent/BR9607344A/pt not_active IP Right Cessation
- 1996-12-20 DE DE69624910T patent/DE69624910T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1996-12-20 AT AT96944725T patent/ATE228010T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-12-20 HU HU9904094A patent/HUP9904094A3/hu unknown
- 1996-12-20 EP EP96944725A patent/EP0814840B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-12-20 PL PL96322176A patent/PL322176A1/xx unknown
- 1996-12-20 NZ NZ325976A patent/NZ325976A/xx unknown
- 1996-12-20 MX MX9706769A patent/MX9706769A/es not_active IP Right Cessation
- 1996-12-20 CZ CZ972808A patent/CZ280897A3/cs unknown
- 1996-12-20 ES ES96944725T patent/ES2185816T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-12-20 SK SK1170-97A patent/SK117097A3/sk unknown
- 1996-12-20 WO PCT/SE1996/001736 patent/WO1997025065A1/en active IP Right Grant
- 1996-12-20 CN CNB96193607XA patent/CN1142792C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-12-20 DK DK96944725T patent/DK0814840T3/da active
- 1996-12-20 KR KR1019970706235A patent/KR100486057B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1996-12-20 US US08/750,936 patent/US6132771A/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-12-20 JP JP9525130A patent/JPH11501949A/ja not_active Ceased
- 1996-12-20 CA CA002214033A patent/CA2214033C/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-12-20 IL IL12165296A patent/IL121652A/en not_active IP Right Cessation
- 1996-12-20 PT PT96944725T patent/PT814840E/pt unknown
- 1996-12-26 AR ARP960105898A patent/AR008750A1/es not_active Application Discontinuation
- 1996-12-30 ZA ZA9610938A patent/ZA9610938B/xx unknown
-
1997
- 1997-01-08 ID IDP970026A patent/ID18383A/id unknown
- 1997-08-21 IS IS4550A patent/IS4550A/is unknown
- 1997-09-04 NO NO19974070A patent/NO316425B1/no not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ280897A3 (cs) | Orální farmaceutické lékové formy obsahující inhibitor protonové pumpy a prokinetické činidlo | |
| AU712669B2 (en) | Oral pharmaceutical dosage forms comprising a proton pump inhibitor and an antacid agent or alginate | |
| EP0814783B1 (en) | Multiple unit effervescent dosage forms comprising protonpump inhibitor | |
| EP1043976B1 (en) | Oral pharmaceutical extended release dosage form | |
| KR100384961B1 (ko) | 프로톤펌프억제제를함유하는다단위제약제제 | |
| SK284545B6 (sk) | Orálna farmaceutická dávková forma s pulzačným uvoľňovaním | |
| JPH11501948A (ja) | プロトンポンプ阻害剤およびｎｓａｉｄからなる経口用医薬剤形 | |
| HK1001763B (en) | Oral pharmaceutical dosage forms comprising a proton pump inhibitor and an antacid agent or alginate | |
| MXPA96000856A (en) | Pharmaceutical preparation of multiple units, which contain an inhibitor of the proto pump | |
| HK1017993A (en) | Oral pharmaceutical dosage forms comprising a proton pump inhibitor and a prokinetic agent |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic |