JP2018518521A - モサプリドとラベプラゾールの複合製剤 - Google Patents

モサプリドとラベプラゾールの複合製剤 Download PDF

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Abstract

本発明は、様々な剤形を有するモサプリドとラベプラゾールの複合製剤に関する。本発明に基づいて製造された複合製剤は、モサプリド及びラベプラゾールの相互作用による溶出低下の現象なく、薬物の速放性放出を可能にして向上された薬物の溶出率及び生体利用率を示すのみならず、製品の安定性に優れ、賦形剤の含量を大幅に下げることができ、剤形のサイズに起因する患者の服薬順応度を高めることができる。【選択図】図１

Description

本発明は、様々な剤形を有するモサプリドとラベプラゾールの複合製剤に関するものである。
モサプリド（Mosapride）は選択的なセロトニン５-ヒドロキシトリプタミン（hydroxytryptamine）４（以下、「５-ＨＴ４」と称する。）受容体効能剤として腸筋神経叢に存在するセロトニン５-ＨＴ４受容体のみを選択的に促進して神経末端でアセチルコリン（acetylcholine）の遊離を促進させ、このアセチルコリンが消化管平滑筋を収縮させて消化管の運動が促進され、糖尿病性過分泌性胃病症（Diabetic gastropathy）、消化不良（dydpepsia）、胃炎（gastritis） 、逆流性食道炎（gastroesphageal reflux disease）の治療に優れた効能を示す薬剤である。モサプリドは非選択的５-ＨＴ４受容体アゴニストであるシサプリドで現れたＱＴ間隔延長に起因する不整脈及び心因性急死の恐れがなく、ドパミン-２（Ｄ−２）受容体の拮抗作用がなく、中枢神経系（Central Nervous System、 CNS）副作用（錐体外路症状）、高プロラクチン血症（乳汁分泌、女性化乳房）などの副作用がない安全な薬物である。
一方、ラベプラゾール（rabeprazole）はベンズイミダゾール（benzimidazole）誘導体として胃酸分泌を抑制する薬物であり、胃の粘膜の壁細胞（parietal cell）の山分泌表面でＨ＋/Ｋ＋ＡＴＰａｓｅを阻害して胃酸分泌を抑制するプロトンポンプ抑制剤（proton pump inhibitor、PPI）として知られている。また、基礎酸分泌及び刺激による酸分泌阻害を誘発し、胃、十二指腸潰瘍などの治療薬として注目されている。
同様の薬効を有する前記二成分の複合剤は、併用投与の代替が可能であり、患者の服薬利便性が向上され、それぞれの単一剤を併用して服用することよりも、経済的な側面でも利点があるにもかかわらず、薬物間相互作用による溶出パターンの変化や体内での副作用発生の恐れがある。しかし、まだモサプリドとラベプラゾールの複合製剤に対して研究されたことがないのが実情である。
本発明の目的は、モサプリドまたはその薬学的に許容可能な塩と、ラベプラゾールまたはその薬学的に許容可能な塩を含む、多様な形態の複合製剤を提供することにある。
前記目的を達成するために、本発明は、ラベプラゾールまたはその薬学的に許容可能な塩を含む組成物を内核に有し、前記組成物の外層をモサプリドまたはその薬学的に許容可能な塩を含む組成物として囲む有核錠構造を有する複合製剤を提供する。
また、本発明は、腸溶性コーティング錠剤の形態のラベプラゾールまたはその薬学的に許容可能な塩を含む組成物と、多重層錠剤の形態のモサプリドまたはその薬学的に許容可能な塩を含む組成物とをカプセル化したカプセル剤構造を有する複合製剤を提供する。
また、本発明は、腸溶性コーティング錠剤の形態のラベプラゾールまたはその薬学的に許容可能な塩を含む組成物と、一つ以上の錠剤を含むモサプリドまたはその薬学的に許容可能な塩を含む組成物とをカプセル化したカプセル剤構造を有する複合製剤を提供する。
さらに、本発明は、腸溶性コーティングペレット形態のラベプラゾールまたはその薬学的に許容可能な塩を含む組成物と、一つ以上の錠剤を含むモサプリドまたはその薬学的に許容可能な塩を含む組成物とをカプセル化したカプセル剤構造を有する複合製剤を提供する。
本発明に基づいて製造された複合製剤は、モサプリド及びラベプラゾールの相互作用による溶出低下の現象なしに、薬物の速放性放出を可能にして向上された薬物の溶出率及び生体利用率を示すのみならず、製品の安定性に優れて賦形剤の含量を大幅に下げることができ、剤形のサイズに起因する患者の服薬順応度を高めることができる。
本発明に係る複合製剤の剤形の例を示したもので、ラベプラゾールの核錠が含まれたモサプリド速放錠複合製剤の模式図を簡略に示したものである。 本発明に係る複合製剤の剤形の例を示したもので、ラベプラゾール錠剤とモサプリド三重錠がカプセルに含まれた複合製剤の模式図を簡略に示したものである。 本発明に係る複合製剤の剤形の例を示したもので、モサプリドの速放錠と徐放錠及びラベプラゾール腸溶性コーティング錠剤がカプセルに含有された複合製剤の模式図を簡略に示したものである。 本発明に係る複合製剤の剤形の例を示したもので、モサプリドの速放錠と徐放錠及びラベプラゾールペレットがカプセルに含有された複合製剤の模式図を簡略に示したものである。 実施例１〜３に基づいて製造された有核錠を有する複合製剤の時間による平均溶出率の変化を示すグラフである。
本発明の複合製剤に含まれる一成分であるモサプリド（Mosapride、4-amino-5-chloro-2-ethoxy-N- [4-（4-fluorobenzyl）-2-morpholinyl] methylbenzamide）は、下記化学式（１）の構造を有する化合物であって、消化管コリン作動性神経状のセロトニン（５-ＨＴ）受容体に選択的に作用して、神経末端からアセチルコリンの遊離を促進させ、前記アセチルコリンは、消化管平滑筋の運動を促進して強力な消化管運動及び前記排出促進作用をするセロトニン受容体の効能剤であるが、血中半減期が短くて徐放性基剤を用いて薬物放出速度を制御しながら有効成分を徐々に放出することができる製剤設計で製造するのが有利であることが知られている。したがって、モサプリドまたはその薬学的に許容される塩を含む組成物を含有する徐放性製剤は、２４時間に有効成分を持続的に放出する特性を示すことが好ましい。本発明でモサプリドの薬学的に許容可能な塩は、モサプリドクエン酸塩またはシトロ酸塩であってもよく、またはこれらの水和物の形態で存在してもよい。本明細書でモサプリドまたはその薬学的に許容される塩を第１有効成分として命名する場合がある。
また、本発明の複合製剤に含まれる一成分であるラベプラゾール（rabeprazole）は、ベンズイミダゾール（benzimidazole）誘導体として胃酸分泌を抑制する薬物であって、下記化学式（２）の構造を有する。ラベプラゾールは、胃粘膜の壁細胞（parietal cell）の酸分泌表面でＨ＋/Ｋ＋ＡＴＰａｓｅを阻害して胃酸分泌を抑制するプロトンポンプ抑制剤（proton pump inhibitor、PPI）として知られており、また、基礎酸分泌及び刺激による酸分泌阻害を誘発し、胃、十二指腸潰瘍などの治療剤として注目されている。本発明ではラベプラゾールの薬学的に許容可能な塩は、ラベプラゾールナトリウム塩であってもよいが、これに限定されない。本明細書でラベプラゾールまたはその薬学的に許容される塩を、第２有効成分と命名する場合がある。
本発明の複合製剤は、モサプリドを投与される機能性消化障害を有する患者が胃潰瘍治療剤であるラベプラゾールを別々に投与されることによる負担を減らすことができ、モサプリド及びラベプラゾールの相互作用による溶出低下の現象なしに薬物の速放性放出を可能にして向上された薬物の溶出率及び生体利用率を示すのみならず、製品の安定性に優れて賦形剤の含量を大幅に下げることができ、剤形のサイズに起因する患者の服薬順応度を高めることができる。
本発明の一つの様態として、ラベプラゾール組成物（第２組成物）を内核に有し、モサプリド組成物（第１組成物）が前記ラベプラゾール組成物の外層を囲む有核錠構造を有する複合製剤を提供する。
図１で示したように、ラベプラゾール組成物は腸溶性コーティング（enteric coating）錠剤形態の剤形を取ってもよく、モサプリド組成物は顆粒形態の剤形を取ってもよいが、前記剤形に制限されるものではない。また、前述したように、モサプリド組成物は、短い血中半減期のために徐々に溶出されることが有利なので、図１で示したように速放層の形態の顆粒だけでなく、放出制御基剤が含まれた徐放層の形態の顆粒を含んでもよい。
第１有効成分であるモサプリドまたはその薬学的に許容可能な塩は、全体複合製剤１００重量部に対して０．１〜１０重量部で含まれてもよく、より具体的には、１〜５重量部で含まれてもよいが、これに限定されない。
また、前記第１有効成分は、第１組成物１５０重量部に対して１〜２０重量部、より具体的には、３〜１５重量部で含まれてもよい。もし、第１組成物が速放型組成物であれば、第１組成物１５０重量部に対して３〜７重量部で含まれてもよく、徐放型組成物であれば、第１組成物１５０重量部に対して８〜１３重量部で含まれてもよい。
本発明の一具現例によれば、前記顆粒形態のモサプリド組成物は、第1有効成分のほかに賦形剤、崩壊剤、結合剤または滑沢剤などを含む速放層（速放型組成物）;または第1有効成分のほかに賦形剤、崩壊剤、放出制御基剤、結合剤または滑沢剤などを含む徐放層（徐放型組成物）の形態を含んでもよく、これら両方の層を含んでもよい。
本発明の複合製剤に用いられる賦形剤の非限定的な例は、それぞれ独立して乳糖、マンニトール、ブドウ糖、ソルビトール、デキストリン、スクロースまたはそれらの混合物であってもよい。乳糖は、打錠の容易性を向上させ、溶出液でヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）と共存時に水溶性チャンネル形成が容易であり、錠剤の形態を維持する役割をする。また、乳糖が高粘度のＨＰＭＣと混合され、モサプリドの塩（例えば、モサプリドクエン酸塩、モサプリドシトロ酸塩）とＨＰＭＣとの均一な混合を可能にする。第１組成物の賦形剤は、全体複合製剤１００重量部に対して２０〜４０重量部で含まれてもよく、具体的に２５〜３５重量部で含まれてもよい。また、前記賦形剤は、第１組成物１５０重量部に対して３０〜１００重量部、より具体的には５０〜９０重量部で含まれてもよい。もし第１組成物が速放形組成物であれば、第１組成物１５０重量部に対して８０〜９０重量部で含まれてもよく、徐放型組成物であれば、第１組成物１５０重量部に対して５０〜６０重量部で含まれてもよい。
本発明の複合製剤に用いられる崩壊剤は、水分を吸収して製剤の崩壊を促進してモサプリドまたはラプラゾールとその塩の溶出を向上させるために用いられる。本発明で用いられる崩壊剤の非制限的な例は、それぞれ独立して、クロスカメロースナトリウム（Croscamellose sodium）、デンプングリコール酸ナトリウム（Sodium starch glycolate）、微結晶セルロース（microcrystalline cellulose）、クロスポビドン（Crospovidone、cross-linked povidone）とその他の商業的に有用なポリビニルピロリドン（Polyvinylpyrrolidone、PVP、Povidone）、低置換ヒドロキシプロピルセルロース（Hydroxypropylcellulose、low substituted）、アルギン酸（alginic acid）、粉末性セルロース、デンプン（starch）、ナトリウムアルギネート（sodium alginate）、それらの混合物であってもよい。このうち、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスポビドンが好ましい。崩壊剤は、経口用固形製剤に添加して薬剤学的に許容される方法でさらに添加してもよく、製剤のより迅速な放出を目的に２次崩解剤をさらに用いてもよい。第１組成物内の崩壊剤は、全体複合製剤１００重量部に対して１０〜３０重量部で含まれてもよく、具体的に１５〜２５重量部で含まれてもよい。また、前記崩壊剤は、第１組成物１５０重量部に対して２０〜６０重量部、より具体的には２５〜５０重量部で含まれてもよい。もし、第１組成物が速放型組成物であれば、第１組成物１５０重量部に対して４５〜５０重量部で含まれてもよく、徐放型組成物であれば、第１組成物１５０重量部に対して２５〜３０重量部で含まれてもよい。
本発明の複合製剤の水溶性高分子として有機溶媒にも溶解可能であり、製剤の結合力を増大させる役割をする結合剤を用いてもよい。使用可能な結合剤の非制限的な例として、ポリビニルピロリドン（慣用名はポビドンであり、分子量が３０であるポビドンＫ-３０が用いられる）、微結晶セルロース、メチルセルロース、リン酸一水素カルシウム、噴霧乾燥乳糖、ゼラチンなどがある。第１組成物内の結合剤は、全体複合製剤１００重量部に対して１〜１０重量部で含まれてもよく、具体的に３〜７重量部で含まれてもよい。また、前記結合剤は、第１組成物１５０重量部に対して５〜１５重量部、より具体的には７〜１３重量部で含まれてもよい。
本発明の複合製剤に使用可能な滑沢剤の非制限的な例は、それぞれ独立して、硬質無水ケイ酸、二酸化ケイ素、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウムまたはそれらの混合物であってもよい。滑沢剤は、粉粒体の流動性を向上させ、打錠機の下部であるダイ（ｄｉｅ）への充填性を増加させ、粉粒体の相互間及び粉粒体と打錠機の上部であるパンチ（ｐｕｎｃｈ）ダイ（ｄｉｅ）間の摩擦を減少させ、錠剤の圧縮及び放出を容易にする。第１組成物の滑沢剤は、全体複合製剤１００重量部に対して０．１〜５重量部で含まれてもよく、具体的に０．５〜２．５重量部で含まれてもよい。また、前記滑沢剤は、第１組成物１５０重量部に対して０．５〜５重量部、より具体的には、１〜３重量部で含まれてもよい。
前記モサプリド組成物の徐放層内に含まれる徐放化基剤（放出制御基剤）は、高粘度ヒドロキシプロピルメチルセルロースと、低粘度ヒドロキシプロピルメチルセルロースとの混合物として用いられてもよく、これらの放出制御基剤は、全体複合製剤１００重量部に対して１〜２０重量部で含まれてもよく、具体的には５〜１５重量部で含まれてもよい。また、前記放出制御基剤は、徐放型第１組成物１５０重量部に対して３０〜６０重量部、より具体的には４０〜５０重量部で含まれてもよい。
徐放型の第１組成物に用いられる高粘度ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）の代わりにワックス類を用いてもよく、この場合にも、同様の溶出様相を発揮することができる。つまり、徐放型の放出制御基剤として、高粘度ＨＰＭＣの代わりにワックス類を用いて、低粘度ＨＰＭＣと混合して製造してもよい。このとき、ワックス類と低粘度ＨＰＭＣとを重量比２０：１〜５：１で混合して使用してもよい。ワックス類の非制限的な例としては、微結晶質ワックス、アニオン性ワックス、アニオン性エマルジョン化されたワックス、漂白されたワックス、カルナウバワックス、セチルエステルワックス、ミツロウ、キャスターワックス、カチオン性エマルジョン化されたワックス、セトリミドエマルジョン化されたワックス、エマルジョン化されたワックス、グリセリルベヘネート、微結晶ワックス、非イオン性ワックス、非イオン性エマルジョン化されたワックス、パラフィン、石油ワックス、スペルマセティワックス、白色ワックス、黄蝋、それらの混合物などがある。好ましくは、前記ワックス類として、微結晶質ワックス、カルナウバワックスまたはグリセリルベヘネートなどを用いるときに効果的である。ワックス類は、全体複合製剤１００重量部に対して２０〜３２重量部で用いることが好ましく、より好ましくは２４〜３１重量部で用いることができるが、これに限定されない。
また、前記徐放層を構成する放出制御基剤は、８０，０００ｃｐｓ〜１２０，０００ｃｐｓの高粘度ヒドロキシプロピルメチルセルロース：２，０００ｃｐｓ〜２０，０００ｃｐｓの低粘度ヒドロキシプロピルメチルセルロースの重量比が２．５〜１：１で混合使用して、大韓民国薬典の溶出試験法第２法（パドル法）に従って、３７℃、ｐＨ４．０及び水溶出液で含まれた第１有効成分が、１時間後、第１有効成分の総重量の２５〜４５％、８時間後、第1有効成分の総重量の６０〜８０％、２４時間後、第１有効成分の総重量の８５％以上溶出する溶出プロファイルを満たすことができる。
本発明の他の一具現例によれば、前記放出制御基剤は、高粘度ヒドロキシプロピルメチルセルロース：低粘度ヒドロキシプロピルメチルセルロースの重量比が１．２〜１：１で混合使用して、大韓民国薬典の溶出試験法第２法（パドル法）に従って、３７℃、ｐＨ４．０及び水溶出液で含まれた第１有効成分が、１時間後に第１有効成分の総重量の４０〜４５％、８時間後に第１有効成分の総重量の７０〜７５％、２４時間後に第１有効成分の総重量の９０％以上溶出される溶出プロファイルを満たすことができる。
また、本発明の他の一具現例によれば、前記腸溶性コーティング錠剤の形態のラベプラゾール組成物は、第２有効成分のほかに賦形剤、アルカリ化剤、崩解剤、結合剤または滑沢剤などを含んでもよい。ここで、賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤は、前記で説明した通りである。
第２有効成分であるラベプラゾールまたはその薬学的に許容可能な塩は、全体の複合製剤１００重量部に対して０．１〜１０重量部で含まれてもよく、より具体的には、１〜５重量部で含まれてもよいが、これに制限されない。また、前記第２有効成分は、第２組成物１３０重量部に対して１〜２０重量部、より具体的には５〜１５重量部で含まれてもよい。
第２組成物内の賦形剤は、全体の複合製剤１００重量部に対して１〜２０重量部で含まれてもよく、具体的に５〜１５重量部で含まれてもよい。また、前記賦形剤は、第２組成物１３０重量部に対して３０〜６０重量部、より具体的には４０〜５０重量部で含まれてもよい。
第２組成物内の崩壊剤は、全体の複合製剤１００重量部に対して０．５〜１５重量部で含まれてもよく、具体的に１〜７重量部で含まれてもよい。また、前記崩壊剤は、第２組成物１３０重量部に対して５〜２０重量部、より具体的には１０〜１５重量部で含まれてもよい。
第２組成物内の結合剤は、全体の複合製剤１００重量部に対して０．１〜５重量部で含まれてもよく、具体的に０．５〜２．５重量部で含まれてもよい。また、前記結合剤は、第２組成物１３０重量部に対して０．５〜１０重量部、より具体的には、１〜５重量部で含まれてもよい。
第２組成物の滑沢剤は、全体の複合製剤１００重量部に対して０．１〜５重量部で含まれてもよく、具体的に０．５〜２．５重量部で含まれてもよい。また、前記滑沢剤は、第２組成物１３０重量部に対して０．５〜１０重量部、より具体的には、１〜５重量部で含まれてもよい。
ラベプラゾールまたはその塩を含む第２組成物を腸溶錠として活用する場合、アルカリ化剤を含んでもよく、第２組成物内のアルカリ化剤は、全体の複合製剤１００重量部に対して１〜２０重量部で含まれてもよく、具体的には、５〜１５重量部で含まれてもよい。また、前記アルカリ化剤は、第２組成物１３０重量部に対して３０〜６０重量部、より具体的には４０〜５０重量部で含まれてもよい。前記アルカリ化剤は、これに限定されないが、酸化マグネシウム、炭酸カルシウム、第二リン酸カルシウム、第三リン酸カルシウム、炭酸マグネシウム、水酸化マグネシウム、ケイ酸マグネシウム、アルミン酸マグネシウム、水酸化アルミニウムマグネシウム、水酸化カリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウムなどを用いてもよく、具体的に酸化マグネシウム、水酸化カルシウムを用いてもよい。
ラベプラゾールまたはその塩を含む第２組成物は、胃酸で溶けずに堪えるが小腸に降りたときに溶出されるようにする場溶錠の形態であってもよく、これを製造するために、腸溶性コーティング基剤を含んでもよい。第２組成物内の腸溶性コーティング基剤は全体の複合製剤１００重量部に対して０．１〜１０重量部で含まれてもよく、具体的に１〜５重量部で含まれてもよい。また、前記腸溶性コーティング基剤は、第２組成物１３０重量部に対して１〜２０重量部、より具体的には５〜１５重量部で含まれてもよい。
また、前記第１及び第２組成物を、最終的にコーティング基剤を用いてコーティングをすることにより、有核錠剤形の複合製剤が完成されうるが、前記コーティング基剤としてはこれに限定されないが、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）またはオパドライ-ＯＹ-Ｃ-７０００Ａを用いてもよく、全体の複合製剤１００重量部に対して０．１〜５重量部で含まれてもよく、具体的に０．５〜２．５重量部で含まれてもよい。
本発明の一具現例によると、下記のような段階を含む複合製剤の製造方法に基づいて、本発明の複合製剤が製造されうる。
ｉ）ラベプラゾールまたはその薬学的に許容可能な塩、賦形剤、及びアルカリ化剤を含有する腸溶性コーティング錠剤を製造する段階;
ｉｉ）モサプリドまたはその薬学的に許容可能な塩を含有する速放出性顆粒物を製造する段階;
ｉｉｉ）モサプリドまたはその薬学的に許容可能な塩及び放出制御基剤を含有する徐放出性顆粒物を製造する段階;
ｉｖ）前記段階ｉ）で製造された腸溶性コーティング錠剤を内核とし、前記段階ｉｉ）及びｉｉｉ）で製造された速放出性顆粒物及び徐放出性顆粒物を外層として有核錠に打錠する段階;及び
ｖ）前記有核錠をコーティングする段階。
前記製造方法において、段階ｉ）〜ｉｉｉ）は、順序に関係なく製造してもよく、同時に製造してもよい。
本発明の他の一つの様態として、腸溶性コーティング錠剤の形態のラベプラゾール組成物（第２組成物）と、多重層錠剤の形態のモサプリド組成物（第１組成物）を含む、カプセル剤の形態の複合製剤を提供する。
図２で示したように、ラベプラゾール組成物は、腸溶性コーティング錠剤形態の剤形を取ってもよく、モサプリド組成物は、多重層錠剤形態の剤形を取ってもよい。本発明は、このようなそれぞれの組成物を含むカプセル剤の形態の複合製剤を提供する。
また、前述したように、モサプリド組成物は、短い血中半減期のために、徐々に溶出されることが好ましいが、図２で示したように速放層との間に徐放層が挿入された形態の多重層錠剤の形態を用いてもよい。
第１有効成分であるモサプリドまたはその薬学的に許容可能な塩は、全体の複合製剤１００重量部に対して０．１〜１０重量部で含まれてもよく、より具体的には、２〜７重量部で含まれてもよいが、これに限定されない。
また、前記第１有効成分は、第１組成物７５重量部に対して１〜２０重量部、より具体的には、２〜１５重量部で含まれてもよい。もし第１組成物が速放型組成物であれば、第１組成物７５重量部に対して２〜５重量部で含まれてもよく、徐放型組成物であれば、第１組成物７５重量部に対して８〜１３重量部で含まれてもよい。
本発明の他の一具現例によれば、前記多重層錠剤の形態のモサプリド組成物は、第1有効成分のほかに賦形剤、崩壊剤、結合剤または滑沢剤などを含む速放層；または第1有効成分のほかに賦形剤、崩壊剤、放出制御基剤、結合剤または滑沢剤などを含む徐放層の形態を含んでもよいが、徐放層が速放層の間にサンドイッチ形態として挿入された図２のような三重層形態であってもよく、その形態は制限されない。一方、速放層が徐放層の間に挿入された形態形であってもよい。ここで賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、放出制御基剤は、前記で説明した通りである。
第１組成物内の賦形剤は、全体の複合製剤１００重量部に対して２０〜４０重量部で含まれてもよく、具体的に２５〜３５重量部で含まれてもよい。また、前記賦形剤は、第１組成物７５重量部に対して１５〜５0重量部、より具体的には２０〜４５重量部で含まれてもよい。もし、第１組成物が速放型組成物であれば、第１組成物７５重量部に対して３０〜４５重量部で含まれてもよく、徐放型組成物であれば、第１組成物７５重量部に対して２０〜３０重量部で含まれてもよい。
第１組成物内の崩壊剤は、全体の複合製剤１００重量部に対して１０〜３０重量部で含まれてもよく、具体的に１５〜２５重量部で含まれてもよい。また、前記崩壊剤は、第１組成物７５重量部に対して５〜３５重量部、より具体的には１０〜３０重量部で含まれてもよい。もし、第１組成物が速放型組成物であれば、第１組成物７５重量部に対して２０〜３０重量部で含まれてもよく、徐放型組成物であれば、第１組成物７５重量部に対して１０〜２０重量部で含まれてもよい。
第１組成物内の結合剤は、全体の複合製剤１００重量部に対して１〜１０重量部で含まれてもよく、具体的に２〜７重量部で含まれてもよい。また、第１組成物７５重量部に対して０．５〜１０重量部、より具体的には、１〜７重量部で含まれてもよい。
第１組成物の滑沢剤は、全体の複合製剤１００重量部に対して０．０５〜５重量部で含まれてもよく、具体的に０．１〜２．５重量部で含まれてもよい。また、前記滑沢剤は、第１組成物７５重量部に対して０．１〜５重量部、より具体的には、０．５〜２重量部で含まれてもよい。
前記モサプリド組成物の徐放層内に含まれる徐放化基剤（放出制御基剤）は、高粘度ヒドロキシプロピルメチルセルロースと、低粘度ヒドロキシプロピルメチルセルロースとの混合物として用いてもよく、これらの放出制御基剤は、全体の複合製剤１００重量部に対して１〜２０重量部で含まれてもよく、具体的には、３〜１０重量部で含まれてもよい。また、徐放型第１組成物７５重量部に対して１０〜４０重量部、より具体的には２０〜３０重量部で含まれてもよい。
また、前記徐放層を構成する放出制御基剤は、８０，０００ｃｐｓ〜１２０，０００ｃｐｓの高粘度ヒドロキシプロピルメチルセルロース：２，０００ｃｐｓ〜２０，０００ｃｐｓの低粘度ヒドロキシプロピルメチルセルロースの重量比が２．５〜１：１、好ましくは１．７５〜１：１で混合使用して、大韓民国薬典の溶出試験法第２法（パドル法）に従って、３７℃、ｐＨ４．０及び水溶出液で含まれた第１有効成分が、１時間後に第１有効成分の総重量の２５〜４５％、８時間後に第１有効成分の総重量の６０〜８０％、２４時間後に第１有効成分の総重量の８５％以上溶出する溶出プロファイルを満たすことができる。
また、本発明の他の一具現例によれば、前記腸溶性コーティング錠剤の形態のラベプラゾール組成物は、第２有効成分のほかに賦形剤、アルカリ化剤、崩解剤、結合剤または滑沢剤などを含んでもよい。ここで賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤は、前記で説明した通りである。
第２有効成分であるラベプラゾールまたはその薬学的に許容可能な塩は、全体の複合製剤１００重量部に対して０．１〜１０重量部で含まれてもよく、より具体的には、１〜５重量部で含まれてもよいが、これに制限されない。また、前記第２有効成分は、第２組成物１３０重量部に対して１〜２０重量部、より具体的には５〜１５重量部で含まれてもよい。
第２組成物内の賦形剤は、全体の複合製剤１００重量部に対して１〜２０重量部で含まれてもよく、具体的に５〜１５重量部で含まれてもよい。また、前記賦形剤は、第２組成物１３０重量部に対して３０〜６０重量部、より具体的には、３５〜５０重量部で含まれてもよい。
第２組成物の崩壊剤は、全体の複合製剤１００重量部に対して０．５〜１５重量部で含まれてもよく、具体的に１〜７重量部で含まれてもよい。また、前記崩壊剤は、第２組成物１３０重量部に対して５〜３０重量部、より具体的には１０〜２０重量部で含まれてもよい。
第２組成物内の結合剤は、全体の複合製剤１００重量部に対して０．１〜５重量部で含まれてもよく、具体的に０．５〜２．５重量部で含まれてもよい。また、前記結合剤は、第２組成物１３０重量部に対して０．５〜１０重量部、より具体的には、１〜５重量部で含まれてもよい。
第２組成物内の滑沢剤は、全体の複合製剤１００重量部に対して０．１〜５重量部で含まれてもよく、具体的に０．５〜２．５重量部で含まれてもよい。また、前記滑沢剤は、第２組成物１３０重量部に対して０．５〜１０重量部、より具体的には、１〜５重量部で含まれてもよい。
ラベプラゾールまたはその塩を含む第２組成物を腸溶錠として活用する場合、酸化マグネシウムのようなアルカリ化剤を含んでもよく、第２組成物内のアルカリ化剤は、全体の複合製剤１００重量部に対して１〜２０重量部で含まれてもよく、具体的に５〜１５重量部で含まれてもよい。また、第２組成物１３０重量部に対して３０〜６０重量部、より具体的には、３５〜５０重量部で含まれてもよい。
ラベプラゾールまたはその塩を含む第２組成物は、胃酸で溶けずに堪えるが、小腸に降りたときに溶出されるようにする腸溶錠の形態であってもよく、これを製造するために、腸溶性コーティング基剤を含んでもよい。第２組成物内の腸溶性コーティング基剤は全体の複合製剤１００重量部に対して０．１〜１０重量部で含まれてもよく、具体的に１〜５重量部で含まれてもよい。また、第２組成物１３０重量部に対して１〜２０重量部、より具体的には５〜１５重量部で含まれてもよい。
また、本発明の複合製剤に用いられるカプセル剤は、硬質または軟質カプセルであってもよい。前記カプセル剤の基剤としては、ヒプロメロース、プルラン、ゼラチン、ポリビニルアルコール及びこれらの混合物からなる群から選択されるものであってもよいが、これらに限定されるものではなく、通常のカプセル皮膜などで用いられてもよい物質であればすべて含んでもよい。
本発明の一具現例によると、下記のような段階を含む複合製剤の製造方法に基づいて、本発明の複合製剤が製造されうる。
ｉ）ラベプラゾールまたはその薬学的に許容可能な塩、賦形剤及びアルカリ化剤を含有する腸溶性コーティング錠剤を製造する段階；
ｉｉ）モサプリドまたはその薬学的に許容可能な塩を含有する速放出性顆粒物を製造する段階；
ｉｉｉ）モサプリドまたはその薬学的に許容可能な塩及び放出制御基剤を含有する徐放出性顆粒物を製造する段階；
ｉｖ）前記速放出性顆粒物及び前記徐放出性顆粒物を打錠してモサプリド含有多重錠を製造する段階；及び
ｖ）前記モサプリド含有多重錠及びラベプラゾール腸溶性コーティング錠剤を硬質カプセルに充填する段階。
前記製造方法において、段階ｉ）〜ｉｉｉ）は、順序に関係なく製造してもよく、同時に製造してもよく、前記モサプリド含有多重錠は、１０〜１４ＭＰａ程度の最終硬度を有しうる。
本発明のもう一つの様態として、腸溶性コーティング錠剤の形態のラベプラゾール組成物（第２組成物）と、一つ以上の錠剤を含むモサプリド組成物（第１組成物）とを含むカプセル剤の形態の複合製剤を提供する。
図３で示したようにラベプラゾール組成物は、腸溶性コーティング錠剤形態の剤形を取ってもよく、モサプリド組成物は、一つ以上の錠剤、好ましくは速放錠及び徐放錠の２つの錠剤で構成されてもよいが、これに限定されない。本発明は、これらの各組成物を含むカプセル剤の形態であってもよい。
第１有効成分であるモサプリドまたはその薬学的に許容可能な塩は、全体の複合製剤１００重量部に対して０．１〜１５重量部で含まれてもよく、より具体的には、３〜１０重量部で含まれてもよいが、これに限定されない。
また、前記第１有効成分は、第１組成物７５重量部に対して１〜２０重量部、より具体的には、２〜１５重量部で含まれてもよい。もし、第１組成物が速放型組成物であれば、第１組成物１５０重量部に対して３〜７重量部で含まれてもよく、徐放型組成物であれば、第１組成物１５０重量部に対して８〜１３重量部で含まれてもよい。
本発明の好ましい一具現例によれば、前記モサプリド組成物は、第1有効成分のほかに賦形剤、崩壊剤、結合剤または滑沢剤などを含む一つ以上の速放錠；及び第1有効成分のほかに賦形剤、崩壊剤、放出制御基剤、結合剤または滑沢剤などを含む一つ以上の徐放錠を含んでもよいが、これらの徐放錠及び速放錠と腸溶性コーティング錠剤の形態のラベプラゾール組成物が一緒にカプセル内に含まれるカプセル剤の形態の複合製剤として用いてもよい。ここで、賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、放出制御基剤、カプセル剤は、前記で説明した通りである。
第１組成物内の賦形剤は、全体の複合製剤１００重量部に対して、１０〜４０重量部で含まれてもよく、具体的に２０〜３０重量部で含まれてもよい。また、前記賦形剤は、第１組成物７５重量部に対して１５〜５０重量部、より具体的には２０〜４５重量部で含まれてもよい。もし、第１組成物が速放型組成物であれば、第１組成物７５重量部に対して３０〜４５重量部で含まれてもよく、徐放型組成物であれば、第１組成物７５重量部に対して２０〜３０重量部で含まれてもよい。
第１組成物内の崩壊剤は、全体の複合製剤１００重量部に対して５〜３０重量部で含まれてもよく、具体的に１０〜２０重量部で含まれてもよい。また、前記崩壊剤は、第１組成物７５重量部に対して５〜３５重量部、より具体的には１０〜３０重量部で含まれてもよい。もし、第１組成物が速放型組成物であれば、第１組成物７５重量部に対して２０〜３０重量部で含まれてもよく、徐放型組成物であれば、第１組成物７５重量部に対して１０〜２０重量部で含まれてもよい。
第１組成物内の結合剤は、全体の複合製剤１００重量部に対して１〜１０重量部で含まれてもよく、具体的に３〜７重量部で含まれてもよい。また、第１組成物７５重量部に対して０．５〜１０重量部、より具体的には、１〜７重量部で含まれてもよい。
第１組成物内の滑沢剤は、全体の複合製剤１００重量部に対して０．１〜５重量部で含まれてもよく、具体的に０．５〜２．５重量部で含まれてもよい。また、第１組成物７５重量部に対して０．１〜５重量部、より具体的には、０．５〜３重量部で含まれてもよい。
前記モサプリド組成物の徐放層内に含まれる徐放化基剤（放出制御基剤）は、高粘度ヒドロキシプロピルメチルセルロースと低粘度ヒドロキシプロピルメチルセルロースとの混合物として用いてもよく、これらの放出制御基剤は、全体の複合製剤１００重量部に対して１〜２０重量部で含まれてもよく、具体的には５〜１５重量部で含まれてもよい。また、徐放型第１組成物７５重量部に対して１０〜４０重量部、より具体的には２０〜３０重量部で含まれてもよい。
また、前記徐放錠を構成する放出制御基剤は、８０，０００ｃｐｓ〜１２０，０００ｃｐｓの高粘度ヒドロキシプロピルメチルセルロース：２，０００ｃｐｓ〜２０，０００ｃｐｓの低粘度ヒドロキシプロピルメチルセルロースの重量比が２．５〜１：１、好ましくは１．７５ 〜１：１で混合使用して、大韓民国薬典の溶出試験法第２法（パドル法）に従って、３７℃、ｐＨ４．０及び水溶出液で含まれた第１有効成分が、１時間後に第１有効成分の総重量の２５〜４５％、８時間後に第１有効成分の総重量の６０〜８０%、２４時間後に第１有効成分の総重量の８５％以上溶出する溶出プロファイルを満たすことができる。
また、本発明の他の一具現例によれば、前記腸溶性コーティング錠剤の形態のラベプラゾール組成物は、第２有効成分のほかに、賦形剤、アルカリ化剤、崩解剤、結合剤または滑沢剤などを含んでもよい。ここで賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤は、前記で説明した通りである。
第２有効成分であるラベプラゾールまたはその薬学的に許容可能な塩は、全体の複合製剤１００重量部に対して０．１〜１０重量部で含まれてもよく、より具体的には、１〜５重量部で含まれてもよいが、これに制限されない。また、前記第２有効成分は、第２組成物１３０重量部に対して１〜２０重量部、より具体的には５〜１５重量部で含まれてもよい。
第２組成物内の賦形剤は、全体の複合製剤１００重量部に対して５〜３０重量部で含まれてもよく、具体的に１０〜２０重量部で含まれてもよい。また、前記賦形剤は、第２組成物１３０重量部に対して３０〜６０重量部、より具体的には、３５〜５０重量部で含まれてもよい。
第２組成物内の崩壊剤は、全体の複合製剤１００重量部に対して０．５〜１５重量部で含まれてもよく、具体的に１〜７重量部で含まれてもよい。また、前記崩壊剤は、第２組成物１３０重量部に対して５〜３０重量部、より具体的には１０〜２０重量部で含まれてもよい。
第２組成物内の結合剤は、全体の複合製剤１００重量部に対して０．１〜５重量部で含まれてもよく、具体的に０．５〜２．５重量部で含まれてもよい。また、前記結合剤は、第２組成物１３０重量部に対して０．５〜１０重量部、より具体的には、１〜５重量部で含まれてもよい。
第２組成物内の滑沢剤は、全体の複合製剤１００重量部に対して０．１〜５重量部で含まれてもよく、具体的に０．５〜２．５重量部で含まれてもよい。また、前記滑沢剤は、第２組成物１３０重量部に対して０．５〜１０重量部、より具体的には、１〜５重量部で含まれてもよい。
ラベプラゾールまたはその塩を含む第２組成物を腸溶錠として活用する場合、酸化マグネシウムのようなアルカリ化剤を含んでもよく、第２組成物内のアルカリ化剤は、全体の複合製剤１００重量部に対して１〜３０重量部で含まれてもよく、具体的に１０〜２０重量部で含まれてもよい。また、第２組成物１３０重量部に対して３０〜６０重量部、より具体的には、３５〜５０重量部で含まれてもよい。
ラベプラゾールまたはその塩を含む第２組成物は、胃酸で溶けずに堪えるが小腸に降りたとき、溶出されるようにする腸溶錠の形態であってもよく、これを製造するために、腸溶性コーティング基剤を含んでもよい。第２組成物内の腸溶性コーティング基剤は全体の複合製剤１００重量部に対して０．１〜１０重量部で含まれてもよく、具体的に１〜５重量部で含まれてもよい。また、第２組成物１３０重量部に対して１〜２０重量部、より具体的には５〜１５重量部で含まれてもよい。
本発明の一具現例によると、下記のような段階を含む複合製剤の製造方法に基づいて、本発明の複合製剤が製造されうる。
ｉ）ラベプラゾールまたはその薬学的に許容可能な塩、賦形剤及びアルカリ化剤を含有する腸溶性コーティング錠剤を製造する段階；
ｉｉ）モサプリドまたはその薬学的に許容可能な塩を含有する速放錠を製造する段階；
ｉｉｉ）モサプリドまたはその薬学的に許容可能な塩及び放出制御基剤を含有する徐放錠を製造する段階；及び
ｉｖ）前記速放錠、前記徐放錠及び前記腸溶性コーティング錠剤をカプセルに充填する段階。
前記製造方法において、段階ｉ）〜ｉｉｉ）は、順序に関係なく製造してもよく、同時に製造してもよく、前記速放錠及び徐放錠は１０〜１４ＭＰａ程度の最終硬度を有してもよい。
本発明の他の一つの様態として、腸溶性コーティングペレット形態のラベプラゾール組成物（第２組成物）と、一つ以上の錠剤を含むモサプリド組成物（第１組成物）とを含むカプセル剤の形態の複合製剤を提供する。
図４で示したように、ラベプラゾール組成物は、腸溶性コーティングペレット形態の製剤を取ってもよく、モサプリド組成物は、一つ以上の錠剤、好ましくは速放錠及び徐放錠の２つの錠剤で構成されてもよい。本発明は、このようなそれぞれの組成物を含むカプセル剤の形態の複合製剤であってもよい。
第１有効成分であるモサプリドまたはその薬学的に許容可能な塩は、全体の複合製剤１００重量部に対して０．１〜１５重量部で含まれてもよく、より具体的には、３〜１０重量部で含まれてもよいが、これに限定されない。
また、前記第１有効成分は、第１組成物７５重量部に対して１〜２０重量部、より具体的には、２〜１５重量部で含まれてもよい。もし、第１組成物が速放型組成物であれば、第１組成物７５重量部に対して２〜７重量部で含まれてもよく、徐放型組成物であれば、第１組成物７５重量部に対して８〜１３重量部で含まれてもよい。
本発明の好ましい一具現例によれば、前記モサプリド組成物は、第1有効成分のほかに賦形剤、崩壊剤、結合剤または滑沢剤などを含む一つ以上の速放錠；及び第1有効成分のほかに賦形剤、崩壊剤、放出制御基剤、結合剤または滑沢剤などを含む一つ以上の徐放錠を含むことができるが、これらの徐放錠及び速放錠と腸溶性コーティングペレット形態のラベプラゾール組成物が一緒にカプセル内に含まれるカプセル剤の形態の複合製剤として用いてもよい。ここで、賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、放出制御基剤は、前記で説明した通りである。
第１組成物内の賦形剤は、全体の複合製剤１００重量部に対して２０〜４０重量部で含まれてもよく、具体的に２５〜３５重量部で含まれてもよい。また、前記賦形剤は、第１組成物７５重量部に対して１５〜５０重量部、より具体的には２０〜４５重量部で含まれてもよい。もし、第１組成物が速放型組成物であれば、第１組成物７５重量部に対して３０〜４５重量部で含まれてもよく、徐放型組成物であれば、第１組成物７５重量部に対して２０〜３０重量部で含まれてもよい。
第１組成物内の崩壊剤は、全体の複合製剤１００重量部に対して１０〜３０重量部で含まれてもよく、具体的に１５〜２５重量部で含まれてもよい。また、前記崩壊剤は、第１組成物７５重量部に対して５〜３５重量部、より具体的には１０〜３０重量部で含まれてもよい。もし、第１組成物が速放型組成物であれば、第１組成物７５重量部に対して２０〜３０重量部で含まれてもよく、徐放型組成物であれば、第１組成物７５重量部に対して１０〜２０重量部で含まれてもよい。
第１組成物内の結合剤は、全体の複合製剤１００重量部に対して１〜１０重量部で含まれてもよく、具体的に３〜７重量部で含まれてもよい。また、前記結合剤は、第１組成物７５重量部に対して０．５〜１０重量部、より具体的には、１〜７重量部で含まれてもよい。
第１組成物内の滑沢剤は、全体の複合製剤１００重量部に対して０．１〜５重量部で含まれてもよく、具体的に０．５〜２．５重量部で含まれてもよい。また、前記滑沢剤は、第１組成物７５重量部に対して０．１〜５重量部、より具体的には、０．５〜３重量部で含まれてもよい。
前記モサプリド組成物の徐放層内に含まれる徐放化基剤（放出制御基剤）は、高粘度ヒドロキシプロピルメチルセルロースと低粘度ヒドロキシプロピルメチルセルロースとの混合物として用いてもよく、これらの放出制御基剤は、全体の複合製剤１００重量部に対して１〜２０重量部で含まれてもよく、具体的には５〜１５重量部で含まれてもよい。また、前記放出制御基剤は、徐放型第１組成物７５重量部に対して１０〜４０重量部、より具体的には２０〜３０重量部で含まれてもよい。
また、前記徐放錠を構成する放出制御基剤は、８０，０００ｃｐｓ〜１２０，０００ｃｐｓの高粘度ヒドロキシプロピルメチルセルロース：２，０００ｃｐｓ〜２０，０００ｃｐｓの低粘度ヒドロキシプロピルメチルセルロースの重量比が２．５〜１：１、好ましくは１．７５ 〜１：１で混合使用して、大韓民国薬典の溶出試験法第２法（パドル法）に従って、３７℃、ｐＨ４．０及び水溶出液で含まれた第１有効成分が、１時間後に第１有効成分の総重量の２５〜４５％、８時間後に第１有効成分の総重量の６０〜８０%、２４時間後に第１有効成分の総重量の８５％以上溶出する溶出プロファイルを満足させることができる。
また、本発明の他の一具現例によれば、前記腸溶性コーティングペレット形態のラベプラゾール組成物は、第２有効成分のほかに、賦形剤、コーティング基剤、腸溶性コーティング基剤などを含んでもよい。ここで、賦形剤、コーティング基剤、腸溶性コーティング基剤は、前記で説明した通りである。
第２有効成分であるラベプラゾールまたはその薬学的に許容可能な塩は、全体の複合製剤１００重量部に対して０．１〜１５重量部で含まれてもよく、より具体的には、３〜１０重量部で含まれてもよいが、これに制限されない。また、前記第２有効成分は、第２組成物５５重量部に対して１〜２０重量部、より具体的には５〜１５重量部で含まれてもよい。
第２組成物内の賦形剤は、全体の複合製剤１００重量部に対して１〜２５重量部で含まれてもよく、具体的に１０〜２０重量部で含まれてもよい。また、前記賦形剤は、第２組成物５５重量部に対して２０〜５０重量部、より具体的には２５〜４０重量部で含まれてもよい。
第２組成物内のコーティング基剤は、全体の複合製剤１００重量部に対して０．５〜１０重量部で含まれてもよく、具体的に１〜５重量部で含まれてもよい。また、前記コーティング基剤は、第２組成物５５重量部に対して１〜１０重量部、より具体的には３〜８重量部で含まれてもよい。
第２組成物内の腸溶性コーティング基剤は全体の複合製剤１００重量部に対して０．１〜１０重量部で含まれてもよく、具体的に１〜７重量部で含まれてもよい。また、前記腸溶性コーティング基剤は、第２組成物５５重量部に対して１〜２０重量部、より具体的には５〜１５重量部で含まれてもよい。
ラベプラゾールまたはその塩を含む第２組成物をペレットとして活用する場合、前記賦形剤としてタルク及び/または酸化チタンを用いてもよいが、タルク及び酸化チタンは、それぞれ全体の複合製剤１００重量部に対して０．０１〜３重量部、より具体的には、０．１〜１重量部で含まれてもよい。また、第２組成物５５重量部に対して、それぞれ０．０５〜３.０重量部、より具体的には、０．１〜２．０重量部で含まれてもよい。
本発明の一具現例によると、下記のような段階を含む複合製剤の製造方法に基づいて、本発明の複合製剤が製造されうる。
ｉ）ラベプラゾールまたはその薬学的に許容可能な塩、賦形剤、コーティング基剤及び腸溶性コーティング基剤を含有する腸溶性コーティングペレットを製造する段階；
ｉｉ）モサプリドまたはその薬学的に許容可能な塩を含有する速放錠を製造する段階；
ｉｉｉ）モサプリドまたはその薬学的に許容可能な塩及び放出制御基剤を含有する徐放錠を製造する段階；及び
ｉｖ）前記速放錠、前記徐放錠及び前記腸溶性コーティングペレットをカプセルに充填する段階。
前記製造方法において、段階ｉ）〜ｉｉｉ）は、順序に関係なく製造してもよく、同時に製造してもよい。
本発明の複合製剤は、食前に服用してもよく、食後に服用してもよいが、臨床的に食前の空腹時に服用することが食べ物の影響をより受けにくいのが一般的である。
本発明の複合製剤は、消化管疾患の予防、治療または改善に効果的であり、また、消化器症状の改善にも有用である。
前記消化管疾患は、慢性消化不良、非潰瘍性消化不良、慢性下痢、過敏大腸、刺激性腸炎、慢性胃炎、慢性腹痛、神経性胃腸病など、いくつかの名前で称することもあり、消化管の痛み、便秘、下痢、嘔吐など、いくつかの症状を繰り返して有する疾患であり、消化管で発生する様々な症状が挙げられるが、その種類はこれに限定されない。また、前記消化器症状は、消化不良症を含み、具体的には、ローマ基準（Rome Criteria）により、より具体的には、ローマ基準III（Rome III Diagnostic Criteria for Functional Gastrointestinal Disorders）で分類された機能性消化不良症（functional dyspepsia）であってもよいが、これに限定されるものではない。
本発明の複合製剤は、賦形剤の含量を大幅に下げることができるため、複合製剤にもかかわらず、剤形のサイズを小さく製造することができ、患者の服薬利便性及び経済性を向上させることができるという長所がある。本発明の好ましい一具体例によれば、本発明の複合製剤の総重量は５００ｍｇ以下であってもよく、好ましくは４００ｍｇ以下であってもよく、より好ましくは３００ｍｇ以下であってもよく、最も好ましくは２１０ｍｇ以下であってもよい。
また、本発明の複合製剤は、モサプリド組成物を放出制御基剤を用いて、一部徐放錠または徐放層で製造したため、相当時間の間、活性成分及び有効活性代謝体が血漿内で持続的に一定の濃度を維持するため、投薬回数を減少させ服用の利便性に優れ、結果的に患者に対する薬物適応性を高めて投薬順応度を増加させただけではなく、胃酸分泌を抑制するラベプラゾールの併用投与による相乗効果及び経済的効果ももたらすことができ、非常に有用である。
以下、実施例を挙げて本発明をより詳細に説明する。これらの実施例は、本発明をより具体的に説明するためのものであり、本発明の範囲がこれらの実施例により限定されるものではない。
１．実施例１〜３：ラベプラゾール核錠が含まれたモサプリド徐放錠複合製剤（有核錠）の製造
１-１．ラベプラゾール腸溶性コーティング錠剤の製造
下記表１の内核錠に記載された成分及びその分量に応じて、ラベプラゾールナトリウムとＤ-マンニトール、酸化マグネシウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ-ＨＰＣ）、クロスポビドンを混合した後、予めエタノールにヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）を溶かした液を加えて連合及び顆粒化をして、キャビネット乾燥機で５０〜６０℃の温度で１〜２時間乾燥させた（ＬＯＤ２％以下）。錠粒した後、フマル酸ステアリルナトリウムで滑沢混合した。この混合物を１錠当り１２０ｍｇの重量で打錠した後、ＡＣＲＹＬ-ＥＺＥ(R)ＩＩ（カラコンサの商品名）腸溶性コーティング基剤を用いて通常の方法でフィルムコーティングして１錠中ラベプラゾールナトリウムとして１０ｍｇ含有されたラベプラゾール腸溶性コーティング錠を製造した。
１-２．モサプリド速放層顆粒物の製造
下記表１の外層の中で速放層に記載された成分及びその分量に応じて、モサプリドシトロ酸塩二水和物と微結晶セルロース、乳糖水和物、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ-ＨＰＣ）を混合した後、予めエタノールにポビドンＫ-３０を溶かした液を加えて連合及び顆粒化をして、キャビネット乾燥機で５０〜６０℃の温度で１〜２時間乾燥させた（ＬＯＤ２％以下）。錠粒した後、残りの滑沢剤を混合した。
１-３．モサプリド徐放層顆粒物の製造
下記表１の外層の中で徐放層に記載された成分の含量に応じて、モサプリドシトロ酸塩二水和物と微結晶セルロース、乳糖水和物、低粘度ヒドロキシプロピルメチルセルロース（４０００ｃｐｓ、ＨＰＭＣ ２９１０）、高粘度ヒドロキシプロピルメチルセルロース（１００，０００ｃｐｓ、ＨＰＭＣ ２２０８）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ-ＨＰＣ）を混合した後、予めエタノールにポビドンＫ-３０を溶かした液を加えて連合及び顆粒化をして、キャビネット乾燥機で５０〜６０℃の温度で１〜２時間乾燥させた（ＬＯＤ２％以下）。錠粒した後、残りの滑沢剤を混合した。
１-４．ラベプラゾール核錠が含まれたモサプリド徐放錠複合剤の製造
下記表１に基づいて１錠当り１３０．０ｍｇ重量で製造したラベプラゾール腸溶性コーティング錠剤を内核とする。有核錠打錠機（Kilian、キリアン型）の内核供給機にラベプラゾール腸溶性コーティング錠を内核錠として供給し、第１外層顆粒供給機に表１の実施例に基づいてモサプリドの速防部顆粒を１錠当り１５０.０ｍｇを供給し、第２外層顆粒供給機に表1の実施例に基づいてモサプリド徐放部顆粒を１錠当り１５０.０ｍｇを供給して有核錠に打錠した。フィルムコーティング基剤であるオパドライ-ＯＹ-Ｃ-７０００Ａ（カラコンサの商品名）をエタノールに分散または溶解させてコーティング液を製造し、前記有核錠をコーティング機（世宗機械、ＳＦＣ-３０）に入れ、コーティング液を噴射してフィルムコーティングされた有核錠を製造した。有核錠の剤形模式図を図１に示した。
１-５．インビトロ試験の結果
前記表１の実施例１〜３の有核錠を対象にインビトロ（in vitro）で溶出率テストを実施した。大韓民国薬典の溶出試験液ｐＨ４．０で時間の経過に伴う活性成分であるモサプリドシトロ酸塩二水和物の徐放錠製剤の溶出様相を確認し、その結果を下記表２と図５に示した。
溶出試験に用いられた試験条件は以下の通りである。
検体：表１の実施例１〜３の有核錠製剤
溶出試験液：大韓民国薬典の溶出試験法のｐＨ４．０
溶出液量：９００ｍｌ、試験温度：３７±０．５℃
試験方法：大韓民国薬典の溶出試験第２法（パドル法）、毎分５０回転
試料採取：試料採取時間毎に溶出液を取って０．４５μｍフィルターでろ過して検液とし、溶出液を取った後は、新しい溶出液を同量補正
分析機器：紫外線分光光度計（ＵＶ-Ｖｉｓ）、吸光度２７３ｎｍ
表２の時間による溶出率を見ると、実施例のすべての有核錠を有するモサプリドシトロ酸塩水和物の徐放性錠剤が２４時間溶出率がすべて８０％以上であって、活性成分を持続的に放出する特性を示し、特に実施例３の徐放性錠剤は、２４時間溶出率が９５％を上回ることで、１日１回の投与に非常に適した溶出様相を示すことが確認された。一方、実施例１及び２の場合、活性成分である薬物に比べて、徐放化基剤のうち高粘度ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ ２２０８）の重量比が相対的に高く錠剤の溶出率が２４時間以上で、徐放化されることを知ることができた。このように、本発明の徐放性錠剤は、含有される高粘度または低粘度ヒドロキシプロピルメチルセルロースの親水性高分子の含有量に応じて溶出特性が容易に調節されうることが分かった。
２．実施例4〜５：ラベプラゾール腸溶性コーティング錠剤とモサプリド三重錠の複合製剤の製造
２−１．ラベプラゾール腸溶性コーティング錠剤の製造
表３の腸溶性コーティング錠に記載された成分及びその分量に応じて、ラベプラゾールナトリウムとＤ-マンニトール、酸化マグネシウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ-ＨＰＣ）、クロスポビドンを混合した後、予めエタノールにヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）を溶かした液を加えて連合及び顆粒化をして、キャビネット乾燥機で５０〜６０℃の温度で１〜２時間乾燥させた（ＬＯＤ２％以下）。錠粒した後、フマル酸ステアリルナトリウムで滑沢混合した。この混合物を１錠当り１２０ｍｇの重量で打錠した後、ＡＣＲＹＬ-ＥＺＥ(R)ＩＩ（カラコンサの商品名）腸溶性コーティング基剤を用いて通常の方法でフィルムコーティングして１錠中ラベプラゾールナトリウムとして１０ｍｇが含有されたラベプラゾール腸溶性コーティング錠を製造した。
２−２．モサプリド第１及び第３速放層顆粒物の製造
下記表３の三重錠の中で速放層に記載された成分及びその分量に応じて、モサプリドシトロ酸塩二水和物と微結晶セルロース、乳糖水和物、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ-ＨＰＣ）を混合した後、予めエタノールにポビドンＫ-３０を溶かした液を加えて連合及び顆粒化をして、キャビネット乾燥機で５０〜６０℃の温度で１〜２時間乾燥させた（ＬＯＤ２％以下）。錠粒した後、残りの滑沢剤を混合した。
２−３．モサプリド第２徐放層顆粒物の製造
下記表３の三重錠の中で徐放層に記載された成分の含有量に応じて、モサプリドシトロ酸塩二水和物と微結晶セルロース、乳糖水和物、低粘度ヒドロキシプロピルメチルセルロース（４０００ｃｐｓ、ＨＰＭＣ ２９１０）、高粘度ヒドロキシプロピルメチルセルロース（１００,０００ｃｐｓ、ＨＰＭＣ ２２０８）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ-ＨＰＣ）を混合した後、予めエタノールにポビドンＫ-３を溶かした液を加えて連合及び顆粒化し、キャビネット乾燥機で５０〜６０℃の温度で１〜２時間乾燥させた（ＬＯＤ２％以下）。錠粒した後、残りの滑沢剤を混合した。
２−４．ラベプラゾール腸溶性コーティング錠剤及びモサプリド徐放性三重錠の複合製剤の製造
下記表３の実施例に基づいて製造したモサプリド第１〜３の速放層及び徐放層顆粒物を用いてモサプリド三重錠を製造した。三重錠打錠機を用いて、第1速放層、第２徐放層及び第３速放層顆粒物を順次に充填及び打錠して１錠当り２２５．０ｍｇ重量、予圧及び本圧を経て三重錠の最終硬度は１０〜１４Ｍｐａで三重錠として製造した。製造したモサプリド三重錠と前記で製造したラベプラゾール腸溶性コーティング錠剤を順番に０号〜２号サイズの硬質カプセルに充填してラベプラゾール腸溶性コーティング錠剤及びモサプリド徐放性三重錠の複合製剤を製造した。複合製剤の剤形模式図を図２に示した。
２−５．インビトロ試験の結果
前記表３から、実施例４及び５の三重錠含有複合製剤を対象にインビトロ（in vitro）で溶出率テストを実施した。大韓民国薬典の溶出試験液ｐＨ ４.０での時間の経過に伴う活性成分であるモサプリドシトロ酸塩二水和物の徐放錠製剤の溶出様相を確認し、その結果を下記の表４に示した。
溶出試験に用いられた試験条件は以下の通りである。
検体：表３の実施例４及び５の三重錠含有複合製剤
溶出試験液：大韓民国薬典の溶出試験法のｐＨ４．０
溶出液量：９００ｍｌ、試験温度：３７±０．５℃
試験方法：大韓民国薬典の溶出試験第２法（パドル法）、毎分５０回転
試料採取：試料採取時間毎に溶出液を取って０．４５μｍフィルターでろ過して検液とし、溶出液を取った後は、新しい溶出液を同量補正
分析機器：紫外線分光光度計（ＵＶ-Ｖｉｓ）、吸光度２７３ｎｍ
表４の時間による溶出率を見ると、実施例４及び５の複合製剤のモサプリドシトロ酸塩水和物はすべて、本発明のモサプリド二重錠錠剤と溶出様相での大きな違いがなく、２４時間に活性成分を持続的に放出する徐放化特性を示した。また、二つの実施例の製剤はすべて１０〜１４Ｍｐａ程度の硬度を有し、水での崩壊テスト結果、１０分以内で錠剤が崩壊されて物理化学的な性質でも有意に差が示されないことを確認した。
特に、実施例５の複合製剤は、ラベプラゾール腸溶性コーティング錠の部分で賦形剤であるＤ-マンニトールとアルカリ化剤である酸化マグネシウムとの含量を、一部減らしたにもかかわらず、ラベプラゾール含有錠剤は打錠障害は発生せず、賦形剤の含有量を減らすに応じて硬質カプセル０号サイズに充填が容易な実施例４の複合製剤に比べて、より小さな硬質カプセル２号サイズにも充填が容易であった。充填される硬質カプセルの号数が大きいか、またはカプセルのサイズが小さい場合、医薬品開発の際に患者が服用しやすいし、好まれる利点があり、剤形の服薬順応度まで高める効果を有することを確認した。
３．実施例６〜７：モサプリドの速放錠と徐放錠及びラベプラゾール腸溶性コーティング錠剤の複合製剤（複合錠）の製造
３−１．ラベプラゾール腸溶性コーティング錠剤の製造
下記表５の腸溶性コーティング錠に記載された成分及びその分量に応じて、ラベプラゾールナトリウムとＤ-マンニトール、酸化マグネシウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ-ＨＰＣ）、クロスポビドンを混合した後、予めエタノールにヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）を溶かした液を加えて連合及び顆粒化をして、キャビネット乾燥機で５０〜６０℃の温度で１〜２時間乾燥させた（ＬＯＤ２％以下）。錠粒した後、フマル酸ステアリルナトリウムで滑沢混合した。この混合物を１錠当り１２０ｍｇの重量で打錠した後、ＡＣＲＹＬ-ＥＺＥ(R)ＩＩ（カラコンサの商品名）腸溶性コーティング基剤を用いて通常の方法でフィルムコーティングして１錠中にラベプラゾールナトリウムとして１０ｍｇ含有されたラベプラゾール腸溶性コーティング錠を製造した。
３−２．モサプリド速放錠の製造
下記の表５の速放錠に記載された成分及びその分量に応じて、モサプリドシトロ酸塩二水和物と微結晶セルロース、乳糖水和物、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ-ＨＰＣ）を混合した後、予めエタノールにポビドンＫ-３０を溶かした液を加えて連合及び顆粒化をして、キャビネット乾燥機で５０〜６０℃の温度で１〜２時間乾燥させた（ＬＯＤ２％以下）。錠粒した後、残りの滑沢剤を混合した。前記混合物をもって、１錠当り７５ｍｇ重量と１０〜１４Ｍｐａの範囲の硬度で通常の方法で打錠してモサプリドシトロ酸塩水和物を含有した速放錠を製造した。
３−３．モサプリド徐放錠の製造
下記の表５の徐放錠に記載された成分の含量に応じて、モサプリドシトロ酸塩二水和物と微結晶セルロース、乳糖水和物、低粘度ヒドロキシプロピルメチルセルロース（４０００ｃｐｓ、ＨＰＭＣ ２９１０）、高粘度ヒドロキシプロピルメチルセルロース（１００,０００ｃｐｓ、 ＨＰＭＣ ２２０８）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ-ＨＰＣ）を混合した後、予めエタノールにポビドンＫ-３０を溶かした液を加えて連合及び顆粒化し、キャビネット乾燥機で５０〜６０℃の温度で１〜２時間乾燥させた（ＬＯＤ２％以下）。錠粒した後、残りの滑沢剤を混合した。前記混合物をもって、１錠当り７５ｍｇ重量と１０〜１４Ｍｐａの範囲の硬度で通常の方法で打錠してモサプリドシトロ酸塩水和物を含有した徐放錠を製造した。
３−４．モサプリドの速放錠と徐放錠及びラベプラゾール腸溶性コーティング錠剤の複合剤の製造
下記の表５の実施例に基づいて製造したモサプリドの速放錠及び徐放錠、そしてラベプラゾール腸溶性コーティング錠剤を硬質カプセル複合剤の製造装置を用い、順次充填して複合製剤を製造した。硬質カプセルは、０号〜２号サイズの硬質カプセルに充填してモサプリドの速放錠及び徐放錠、そしてラベプラゾール腸溶性コーティング錠を含む複合製剤を製造した。複合製剤の剤形模式図を図３に示した。
３−５．インビトロ試験の結果
前記表５の実施例６及び７の複合製剤を対象にインビトロ（in vitro）で溶出率テストを実施した。大韓民国薬典の溶出試験液ｐＨ４.０での時間の経過に伴う活性成分であるモサプリドシトロ酸塩二水和物徐放錠製剤の溶出様相を確認し、その結果を下記表６に示した。
溶出試験に用いられた試験条件は以下の通りである。
検体：表５の実施例６及び７の複合製剤
溶出試験液：大韓民国薬典の溶出試験法のｐＨ４．０
溶出液量：９００ｍｌ、試験温度：３７±０．５℃
試験方法：大韓民国薬典の溶出試験第２法（パドル法）、毎分５０回転
試料採取：試料採取時間毎に溶出液を取って０．４５μｍフィルターでろ過して検液とし、溶出液を取った後は、新しい溶出液を同量補正
分析機器：紫外線分光光度計（ＵＶ-Ｖｉｓ）、吸光度２７３ｎｍ
表６の時間による溶出率を見ると、実施例６及び７の複合製剤のモサプリドシトロ酸塩水和物はすべて、本発明のモサプリド二重錠錠剤と溶出様相では大きな差はなく、２４時間に活性成分を持続的に放出する徐放化特性を示した。また、二つの実施例の製剤はすべて１０〜１４Ｍｐａ程度の硬度を有し、水での崩壊テスト結果、１０分以内で錠剤が崩壊されて物理化学的な性質でも有意に差が示されないことを確認した。
特に、実施例７の複合製剤は、ラベプラゾール腸溶性コーティング錠の部分で賦形剤であるＤ-マンニトールとアルカリ化剤である酸化マグネシウムとの含量を、一部減らしたにもかかわらず、ラベプラゾール含有錠剤は打錠障害が発生せず、賦形剤の含量を減らすに応じて硬質カプセル０号サイズの充填が容易な実施例６の複合製剤に比べて、より小さな硬質カプセル２号サイズにも充填が容易であった。充填される硬質カプセル号数が大きいか、またはカプセルのサイズが小さい場合、医薬品開発の際に患者が服用しやすく、好まれる利点があり、剤形の服薬順応度まで高める効果を有することを確認した。
４．実施例８〜９：モサプリドの速放錠と徐放錠及びラベプラゾール腸溶性コーティングペレットの複合製剤（複合錠顆粒）の製造
４−１．ラベプラゾール腸溶性コーティングペレットの製造
下記表７の腸溶性コーティングペレットに記載された成分及びその分量に応じて、ラベプラゾールナトリウムとヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、タルク、酸化チタンを予めエタノールに溶かした液である１次コーティング液で丸形白糖に流動層コーティング機を使用して、６０〜７０℃の温度と４０％ＲＨの湿度条件で１次コーティングをして、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、タルク、酸化チタンをエタノールに溶かした液である２次コーティング液で同じコーティング条件で２次コーティングをした後、３０分間乾燥してラベプラゾール腸溶性コーティングペレットを製造した。
４−２．モサプリド速放錠の製造
下記表７の速放錠に記載された成分及びその分量に応じて、モサプリドシトロ酸塩二水和物と微結晶セルロース、乳糖水和物、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ-ＨＰＣ）を混合した後、予めエタノールにポビドンＫ-３０を溶かした液を加えて連合及び顆粒化をして、キャビネット乾燥機で５０〜６０℃の温度で１〜２時間乾燥させた（ＬＯＤ２％以下）。錠粒した後、残りの滑沢剤を混合した。前記混合物をもって、１錠当り７５ｍｇ重量と１０〜１４Ｍｐａの範囲の硬度で通常の方法で打錠してモサプリドシトロ酸塩水和物を含有した速放錠を製造した。
４−３．モサプリド徐放錠の製造
下記表７の徐放錠に記載された成分の含有量に応じて、モサプリドシトロ酸塩二水和物と微結晶セルロース、乳糖水和物、低粘度ヒドロキシプロピルメチルセルロース（４０００ｃｐｓ、ＨＰＭＣ ２９１０）、高粘度ヒドロキシプロピルメチルセルロース（１００，０００ｃｐｓ、 ＨＰＭＣ ２２０８）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ-ＨＰＣ）を混合した後、予めエタノールにポビドンＫ-３０溶かした液を加えて連合及び顆粒化し、キャビネット乾燥機で５０〜６０℃の温度で１〜２時間乾燥させた（ＬＯＤ２％以下）。錠粒した後、残りの滑沢剤を混合した。前記混合物をもって、１錠当り７５ｍｇ重量と１０〜１４Ｍｐａの範囲の硬度で通常の方法で打錠してモサプリドシトロ酸塩水和物を含有した徐放錠を製造した。
４−４．モサプリドの速放錠と徐放錠及びラベプラゾール腸溶性コーティングペレットの複合剤の製造
下記表７の実施例に基づいて製造したモサプリドの速放錠及び徐放錠、そしてラベプラゾール腸溶性コーティングペレットを硬質カプセル複合剤の製造装置を用い、順次充填して複合製剤を製造した。硬質カプセルは、０号〜２号サイズの硬質カプセルに充填してモサプリドの速放錠及び徐放錠、そしてラベプラゾール腸溶性コーティングペレットを含む複合製剤を製造した。参考として複合製剤の剤形模式図を図４に示した。
４-５．インビトロ試験の結果
前記表７の実施例８及び９の複合製剤を対象にインビトロ（in vitro）で溶出率テストを実施した。大韓民国薬典の溶出試験液ｐＨ４．０での時間の経過に伴う活性成分であるモサプリドシトロ酸塩二水和物の徐放錠製剤の溶出様相を確認し、その結果を下記表８に示した。
溶出試験に用いられた試験条件は以下の通りである。
検体：表７の実施例８及び９の複合製剤
溶出試験液：大韓民国薬典の溶出試験法のｐＨ４．０
溶出液量：９００ｍｌ、試験温度：３７±０．５℃
試験方法：大韓民国薬典の溶出試験第２法（パドル法）、毎分５０回転
試料採取：試料採取時間毎に溶出液を取って０．４５μｍフィルターでろ過して検液とし、溶出液を取った後は、新しい溶出液を同量補正
分析機器：紫外線分光光度計（ＵＶ-Ｖｉｓ）、吸光度２７３ｎｍ
表８の時間による溶出率を見ると、実施例８及び９の複合製剤のモサプリドシトロ酸塩水和物はすべて、本発明のモサプリド二重錠錠剤と溶出様相で大きな差はなく、２４時間に活性成分を持続的に放出する徐放化特性を示した。また、実施例８及び９の複合製剤は、硬質カプセル０号から２号サイズの充填が容易であった。
５．ラベプラゾールナトリウム腸溶性コーティング錠剤のインビトロ溶出試験の結果
本願発明の複合製剤を対象にインビトロ（in vitro）で溶出率テストを実施した。大韓民国薬典の溶出試験液ｐＨ９．０での時間の経過に伴うもう一つの活性成分であるラベプラゾールナトリウム腸溶性コーティング錠剤の溶出様相を確認し、その結果を下記表９に示した。
溶出試験に用いられた試験条件は以下の通りである。
検体：実施例１〜９の複合製剤内のラベプラゾールナトリウム腸溶性コーティング錠剤
溶出試験液：ｐＨ９．０（水１Ｌ基準にホウ酸３．０９１５ｇ + 塩化カリウム３．７２７５ｇ + 水酸化ナトリウム０．８３２ｇ）
溶出液量：９００ｍｌ、試験温度：３７±０．５℃
試験方法：大韓民国薬典の溶出試験第２法（パドル法）、毎分５０回転
試料採取：試料採取時間毎に溶出液を取って０．４５μｍフィルターでろ過した検液を直ちに分析
分析機器：紫外線分光光度計（ＵＶ-Ｖｉｓ）、吸光度２８４ｎｍ、Ｃｅｌｌ １．０ｃｍ
ラベプラゾールナトリウム薬物は酸性〜ｐＨ６．８以下である条件で一定時間露出時、薬物が分解されて、薬物の安定性が低下するという欠点があり、一般的な条件で溶出試験をするのは難しいという従来問題点があったが、前記表９で示したようにｐＨ９．０の条件では高い安定性を示し、溶出試験を実施して剤形設計を行えることを確認した。

Claims (20)

  1. モサプリド（mosapride）またはその薬学的に許容可能な塩を第１有効成分として含む第１組成物、及び
    ラベプラゾール（rabeprazole）またはその薬学的に許容可能な塩を第２有効成分として含む第２組成物を含む、複合製剤。
  2. 前記複合製剤が、第２組成物を内核として有し、第１組成物が、第２組成物の外層を囲む有核錠構造を有する、請求項１に記載の複合製剤。
  3. 前記第２組成物が、腸溶性コーティング錠剤の形態であり、第１組成物が顆粒の形態である、請求項２に記載の複合製剤。
  4. 前記第１組成物が、第１有効成分、賦形剤、崩壊剤、結合剤及び滑沢剤を含む速放層、
    第１有効成分、賦形剤、崩壊剤、放出制御基剤、結合剤及び滑沢剤を含む徐放層の形態、またはこの両方を含む、請求項２に記載の複合製剤。
  5. 前記放出制御基剤が、８０，０００ｃｐｓ〜１２０，０００ｃｐｓの高粘度ヒドロキシプロピルメチルセルロース：２，０００ｃｐｓ〜２０，０００ｃｐｓの低粘度ヒドロキシプロピルメチルセルロースの重量比が２．５〜１：１で混合使用されて、
    大韓民国薬典の溶出試験法第２法（パドル法）に従って、３７℃、ｐＨ４．０及び水溶出液で含まれた第１有効成分が、１時間後に第１有効成分の総重量の２５〜４５％、８時間後に第１有効成分の総重量の６０〜８０％、２４時間後に第１有効成分の総重量の８５％以上が溶出される溶出プロファイルを満たす、請求項４に記載の複合製剤。
  6. 前記高粘度ヒドロキシプロピルメチルセルロース：低粘度ヒドロキシプロピルメチルセルロースの重量比が１．２〜１：１で混合使用されて、
    大韓民国薬典の溶出試験法第２法（パドル法）に従って、３７℃、ｐＨ４．０及び水溶出液で含まれた第１有効成分が、１時間後に第１有効成分の総重量の４０〜４５％、８時間後に第１有効成分の総重量の７０〜７５％、２４時間後に第１有効成分の総重量の９０％以上が溶出される溶出プロファイルを満たす、請求項５に記載の複合製剤。
  7. 前記複合製剤が、腸溶性コーティング錠剤の形態の第２組成物と、多重層錠剤の形態の第１組成物とを含むカプセル剤の形態である、請求項１に記載の複合製剤。
  8. 前記第１組成物が、第１有効成分、賦形剤、崩壊剤、結合剤及び滑沢剤を含む一つ以上の速放層；及び第１有効成分、賦形剤、崩壊剤、放出制御基剤、結合剤及び滑沢剤を含む一つ以上の徐放層を含む、請求項７に記載の複合製剤。
  9. 前記第２組成物が、第２有効成分、賦形剤、アルカリ化剤、結合剤、崩壊剤及び滑沢剤を含み、ここで前記賦形剤またはアルカリ化剤は、それぞれ第２組成物の１３０重量部に対して３０〜６０重量部の含量を有する、 請求項７に記載の複合製剤。
  10. 前記賦形剤またはアルカリ化剤が、それぞれ第２組成物の１３０重量部に対して３５〜５０重量部の含量を有する、 請求項９に記載の複合製剤。
  11. 前記複合製剤が、腸溶性コーティング錠剤の形態の第２組成物と、一つ以上の錠剤を含む第１組成物とを含むカプセル剤の形態である、請求項１に記載の複合製剤。
  12. 前記第１組成物が、第１有効成分、賦形剤、崩壊剤、結合剤及び滑沢剤を含む一つ以上の速放錠；及び第１有効成分、賦形剤、崩壊剤、放出制御基剤、結合剤及び滑沢剤を含む一つ以上の徐放錠を含む、請求項１１に記載の複合製剤。
  13. 前記第２組成物が、第２有効成分、賦形剤、アルカリ化剤、結合剤、崩壊剤及び滑沢剤を含み、ここで前記賦形剤またはアルカリ化剤が、それぞれ第２組成物の１３０重量部に対して３０〜６０重量部の含量を有する、請求項１１に記載の複合製剤。
  14. 前記賦形剤またはアルカリ化剤が、それぞれ第２組成物の１３０重量部に対して３５〜５０重量部の含量を有する、請求項１３に記載の複合製剤。
  15. 前記複合製剤が、腸溶性コーティングペレットの形態の第２組成物と、一つ以上の錠剤を含む第１組成物とを含むカプセル剤の形態である、請求項１に記載の複合製剤。
  16. 前記第１組成物が、第１有効成分、賦形剤、崩壊剤、結合剤及び滑沢剤を含む一つ以上の速放錠；及び第１有効成分、賦形剤、崩壊剤、放出制御基剤、結合剤及び滑沢剤を含む一つ以上の徐放錠を含む、請求項１５に記載の複合製剤。
  17. 前記第２組成物が、第２有効成分、賦形剤、コーティング基剤及び腸溶性コーティング基剤を含み、ここで前記腸溶性コーティング基剤は、第２組成物の５５重量部に対して１〜２０重量部の含量を有する、請求項１５に記載の複合製剤。
  18. 前記第２組成物が、第２組成物の５５重量部に対して０．０５〜３．０重量部のタルク及び/または酸化チタンを賦形剤として含む、請求項１５に記載の複合製剤。
  19. ｉ）ラベプラゾールまたはその薬学的に許容可能な塩、賦形剤及びアルカリ化剤を含有する腸溶性コーティング錠剤を製造する段階；
    ｉｉ）モサプリドまたはその薬学的に許容可能な塩を含有する速放出性顆粒物を製造する段階；
    ｉｉｉ）モサプリドまたはその薬学的に許容可能な塩及び放出制御基剤を含有する徐放出性顆粒物を製造する段階；
    ｉｖ）前記速放出性顆粒物及び前記徐放出性顆粒物を打錠してモサプリド含有多重錠を製造する段階；及び
    ｖ）前記モサプリド含有多重錠及びラベプラゾール腸溶性コーティング錠剤を硬質カプセルに充填する段階を含む、複合製剤の製造方法。
  20. 前記モサプリド含有多重錠の最終硬度が、１０〜１４ＭＰａである、請求項１９に記載の複合製剤の製造方法。

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