KR20150075962A - 약물의 용출을 필요에 따라 용이하게 조절할 수 있는 모사프리드 구연산염 서방정 제제 - Google Patents

약물의 용출을 필요에 따라 용이하게 조절할 수 있는 모사프리드 구연산염 서방정 제제 Download PDF

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Abstract

본 발명의 모사프리드 구연산염 다층정 서방제제는 1일 1회 복용되는 종래의 서방정 제제와 비교하여 약리학적 활성이 동일하여 복용시 신속한 유효 치료혈중 농도에 도달하고 24시간 동안 지속적인 유효 치료혈중농도를 유지할 수 있으나, 약물층을 모사프리드 등 유효성분과 유당 등의 약학적으로 허용가능한 결합층만으로도 제조가 가능하기 때문에 제조공정이 단순하고, 사용되는 팽윤성 폴리머층의 점도에 따라 순차적으로 용출되기 때문에 필요에 따라 약물의 용출양을 용이하게 조절할 수 있다는 효과가 있다.

Description

약물의 용출을 필요에 따라 용이하게 조절할 수 있는 모사프리드 구연산염 서방정 제제{Mosapride citrate sustained-release formulation for easily controlling the release as needed}
본 발명은 활성물질(유효성분)인 모사프리드 구연산염을 포함하는 2 이상의 약물층과 상기 약물층을 점도가 각각 다른 팽윤성 폴리머층으로 결합하여 이루어져, 유효성분인 모사프리드의 용출을 필요에 따라 조절할 수 있는 다수의 약물층과 팽윤성 폴리머층으로 이루어진 모사프리드 구연산염을 포함하는 경구투여용 서방정 제제에 관한 것이다.
본 발명의 모사프리드 구연산염 서방정 제제는 다수의 약물층을 각각 점도가 다른 팽윤성 폴리머층으로 결합함으로써, 상기 각각 점도가 다른 팽윤성 폴리머층이 시간에 따라 순차적으로 붕해됨으로써 상기 약물층이 순차적으로 붕해되면서 모사프리드 구연산염이 용출되도록 하는 것을 특징으로 한다.
이에 따라, 본 발명의 모사프리드 구연산염 서방정 제제는 특정한 시간 내에 특정량의 모사프리드가 용출되도록 할 수 있어, 궁극적으로는 'Zero-order'형의 용출 프로필을 구현할 수 있고, 아울러 복용시 신속한 유효 치료혈중농도 도달 및 지속적인 유효 치료혈중농도를 일정하게 유지하여 치료효과를 상승시키며, 환자의 투여 요법을 단순화하여 환자에게 복용의 편의성 및 복용의 순응도를 향상시킬 수 있다.
모사프리드(Mosapride, 4-amino-5-chloro-2-ethoxy-N-[4-(4-fluorobenzyl)-2- morpholinyl]methylbenzamide)는 하기 화학구조식을 갖는 공지의 화합물로서, 모사프리드 및 이의 생리학적으로 허용 가능한 염은 선택적인 세로토닌 5-하이드록시트립타민(hydroxytryptamine)4(이하, '5-HT4'라 칭한다.) 수용체 효능제로서 장근신경총에 존재하는 세로토닌 5-HT4 수용체만을 선택적으로 촉진하여 신경말단에서 아세틸콜린(acetylcholine)의 유리를 촉진시키고, 이 아세틸콜린이 소화관 평활근을 수축시켜 소화관 운동이 촉진되어, 당뇨성 과분비성 위병증(Diabetic gastropathy), 소화불량(dydpepsia), 위염(gastritis), 역류성 식도염(gastroesphageal reflux disease)의 치료에 우수한 효능을 나타내는 약제이다. 모사프리드는 비선택적 5-HT4 수용체 작용제인 시사프리드에서 나타났던 QT 간격 연장으로 인한 부정맥 및 심인성 급사의 우려가 없고, 도파민-2(D-2) 수용체 길항 작용이 없어 중추신경계(Central Nervous System, CNS)부작용(추체외로증상), 고프롤락틴혈증(유즙분비, 여성화유방) 등의 부작용이 없는 안전한 약물이다.
화학식 1. 모사프리드의 구조식
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모사프리드는 경구 투여시 소화관 흡수율은 93%이상이며, 간, 소장, 위, 신장, 부신에 혈장 중 농도의 10배 이상 높은 농도로 분포하고, 폐, 악하선, 췌장, 뇌하수체, 갑상선, 비장 등에도 높은 농도로 분포하며 뇌, 안구 중에는 혈중 농도의 1/2정도로 낮게 분포한다. 모사프리드는 경구투여시 최고혈중농도에 도달하는 시간이 0.5 내지 1.4시간으로 빠른 약효 발현 시간을 보인다.
모사프리드는 반감기가 1.3 내지 2시간으로 짧기 때문에 약물이 체내에 흡수된 후 빠르게 소실되어 약효지속시간이 짧아 하루에 수차례 복용해야 한다는 문제점이 있어서, 최근에는 1일 1회 투여하도록 하여 환자의 복용 횟수 감소를 통해 환자의 복약 순응도를 높이고, 더불어 1회의 투여만으로도 24시간 동안 모사프리드의 약효가 지속적으로 유지될 수 있도록 한 서방정 제제가 개발되었다.
그런데 상기 모사프리드 구연산염 서방정 제제는 모사프리드를 포함하는 약물층에 모사프리드가 24시간 동안 지속적으로 용출될 수 있도록 하는 방출조절제를 혼합하여 제조된 것이고, 상기 방출조절제는 고점도 내지 저점도 셀룰로오스 유도체, 검류, 친수성 또는 소수성 폴리비닐 유도체 등과 약학적으로 허용가능한 결합제, 붕해제, 활택제 등을 포함하여 제조되므로, 서방정 제제의 제조공정이 복잡하여 생산설비 및 이에 따른 고비용이 소요된다는 문제점이 있다. 또한, 상기와 같은 서방정 제제는 약물의 용출프로필이 1차 또는 2차형(1st/2nd-order)으로서, 필요에 따라 특정한 시간 내에 적절하게 약물의 용출양을 조절할 수 없다는 단점이 있다.
이에 본 발명자들은 모사프리드 구연산염과 유당을 포함하는 2 이상의 약물층과 상기 약물층을 각각 점도가 다른 팽윤성 고분자를 포함하여 형성된 결합층으로 이루어진 다층정을 제조함으로써, 약물의 제조단계의 공정을 단순화하고 아울러 각각 점도가 다른 팽윤성 폴리머층을 이용하여 약물층을 결합함으로써 시간에 따라 적절한 양의 약물이 용출될 수 있도록 한 모사프리드 구연산염 서방정 제제를 개발하였다.
본 발명의 모사프리드 구연산염 다층정은 1일 1회 복용으로도 모사프리드의 약효을 24시간 동안 지속적으로 유지할 수 있어서 환자의 복용 편의성을 제고하고, 또한 필요에 따라 특정한 시간내에 적절한 양의 모사프리드가 용출되도록 용이하게 용출을 조절할 수 있다는 장점이 있다.
본 발명의 목적은 모사프리드 구연산염을 유효성분으로 하는 다수의 약물층과 상기 약물층을 각각 점도가 다른 팽윤성 폴리머층으로 결합한 모사프리드 구연산염 다층정 서방제제에 관한 것으로서, 종래의 모사프리드 구연산염 서방제제에 비하여 생산공정을 단순화하고, 특정한 시간 내에 모사프리드 구연산염의 용출량을 필요에 따라 용이하게 조절할 수 있도록 하여, 궁극적으로는 Zero-order'형의 용출프로필을 구현할 수 있는 모사프리드 구연산염 서방정 제제를 제공하기 위한 것이다. 본 발명의 모사프리드 구연산염 서방정 제제는 1일 1회 복용되는 종래의 서방정 제제와 비교하여 약리학적 활성이 동일하여 복용시 신속한 유효 치료혈중 농도에 도달하고 24시간 동안 지속적인 유효 치료혈중농도를 유지할 수 있으나, 상기 종래의 서방정 제제에 비하여 제조공정이 단순하고 필요에 따라 약물의 용출양을 용이하게 조절할 수 있다는 특징이 있다.
상기의 목적을 달성하기 위한 본 발명의 적절한 실시형태에 의하면, 상기 모사프리드 구연산염 다층정 서방제제의 약물층은 모사프리드 구연산염 10 내지 30중량%, 유당, 만니톨, 포도당, 소르비톨, 덱스트린 및 수크로오스로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1종 이상의 부형제 20 내지 60중량%, 붕해제 5 내지 25 중량%; 및 활택제 5 내지 15 중량%를 함유하고, 상기 팽윤성 폴리머층은 폴리비닐알콜, 카보머, 폴리에틸렌옥사이드, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스 및 카르복시메틸셀룰로오스로 이루어지는 군으로부터 선택된 팽윤성 고분자를 하나 이상 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
또한, 상기 모사프리드를 유효성분으로 하는 각 약물층은 모사프리드와 병용하여 복용이 가능한 다른 약물층일 수도 있다. 모사프리드와 병용 가능한 유효성분으로서는 이토프리드, 시사프리드, 라니티딘, 니자티딘, 시메티딘, 파모티딘, 탐술로신, 심바스타틴, 레보드로프로피진, 플루바스타틴 등이 있다.
상기 팽윤성 고분자의 함량은 고분자의 종류에 따라 상이할 수 있으나, 정제의 총 중량대비 40 내지 95 중량%를 함유하는 것이 바람직하며, 각 약물층간 서로 다른 점도를 갖도록 하는 것이 바람직하다.
상기 팽윤성 고분자층은 각기 다른 점도로 인해 각 약물층이 순차적으로 용출되도록 하는 역할을 하여, 약물의 용출 프로필이 'Zero-order'형이 되도록 함으로써 궁극적으로는 필요에 의해 특정한 시간이 경과한 후 적절한 양의 약물이 용출되도록 하는 기능을 한다.
상기 각 팽윤성 고분자층의 점도는 제1 팽윤성 고분자층부터 순차적으로 증가되는 것이 바람직하다.
본 발명의 모사프리드 구연산염 다층정 서방제제는 1일 1회 복용되는 종래의 서방정 제제와 비교하여 약리학적 활성이 동일하여 복용시 신속한 유효 치료혈중 농도에 도달하고 24시간 동안 지속적인 유효 치료혈중농도를 유지할 수 있으나, 약물층을 모사프리드 등 유효성분과 유당 등의 약학적으로 허용가능한 결합층만으로도 제조가 가능하기 때문에 제조공정이 단순하고, 사용되는 팽윤성 폴리머층의 점도에 따라 순차적으로 용출되기 때문에 필요에 따라 약물의 용출양을 용이하게 조절할 수 있다는 효과가 있다.
또한, 종래의 서방제제는 모사프리등 유효성분의 방출을 제어하기 위해 히드록시프로필메틸셀룰로오스와 같은 수용성 고분자를 포함하는 매트릭스 제형을 사용하고 있기 때문에, 실제적으로 약리학적 활성물질이 확산의 법칙을 따르게 되어 초기의 대량방출이 발생하는 문제점이 발생하는데 비하여, 본 발명의 다층정 서방제제는 상기 히드록시프로필메틸셀룰로오스와 같은 수용성 고분자를 이용한 매트릭스 제형을 사용하고 있지 않기 때문에 초기의 대량방출을 억제하면서 약물의 지속적인 유효 혈중 농도를 유지할 수 있다는 장점이 있다.
도 1은 본 발명에 따른 다수의 모사프리드 등 유효성분을 포함하는 약물층과 팽윤성 폴리머층으로 이루어진 결합층으로 형성된 다층정에 대한 모식도를 나타낸 것이다.
도 2는 본 발명의 실시예에 따른 다수의 모사프리드 등 유효성분을 포함하는 약물층과 팽윤성 폴리머층으로 이루어진 결합층으로 형성된 다층정에 대한 모식도를 나타낸 것이다.
도 3은 본 발명의 실시예에 따라 제조된 모사프리드 함유 다층정 서방제제의 대한약전에 따른 용출시험법에 따른 37℃ 수성 완충액 pH 4.0 조건에서의 용출 프로필을 나타낸 것이다.
본 발명의 유효성분인 모사프라이드는 소화관 콜린 작동성 신경상의 세로토닌(5-HT) 수용체에 선택적으로 작용하여 신경말단에서 아세틸콜린의 유리를 촉진시키며, 상기 아세틸콜린은 소화관 평활근 운동을 촉진하여 강력한 소화관 운동 및 위 배출 촉진 작용을 하는 세로토닌 수용체 효능제로써, 모사프리드 구연산염은 모사프리드의 한 종류로 두 물질은 약리학적으로 동일하며, 모사프리드 구연산염은 모사프리드에 비해 물에 대한 용해성이 우수하고 녹는점이 높아 제조 및 정제가 용이하다.
본 발명의 모사프리드 구연산염을 유효성분으로 하는 다수의 약물층과 상기 약물층을 각각 점도가 다른 팽윤성 폴리머층으로 결합한 모사프리드 구연산염 다층정 서방제제는 종래의 모사프리드 구연산염 서방제제에 비하여 생산공정을 단순화하고, 특정한 시간 내에 모사프리드 구연산염의 용출량을 필요에 따라 용이하게 조절할 수 있도록 하여, 궁극적으로는 'Zero-order'형의 용출프로필을 구현할 수 있다는 특징이 있다. 또한, 본 발명은 1일 1회 복용되는 종래의 서방정 제제와 비교하여 약리학적 활성이 동일하여 복용시 신속한 유효 치료혈중 농도에 도달하고 24시간 동안 지속적인 유효 치료혈중농도를 유지할 수 있으나, 상기 종래의 서방정 제제에 비하여 제조공정이 단순하고 필요에 따라 약물의 용출양을 용이하게 조절할 수 있다는 특징이 있다.
본 발명의 적절한 실시형태에 의하면, 상기 모사프리드 구연산염 다층정 서방제제의 약물층은 유효성분으로서 모사프리드 구연산염 10 내지 30중량%, 유당, 만니톨, 포도당, 소르비톨, 덱스트린, 수크로오스 및 미결정셀룰로오스로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1종 이상의 부형제 20 내지 60중량%, 붕해제 5 내지 25중량%; 및 활택제 5 내지 15중량%를 함유하고, 상기 팽윤성 폴리머층은 폴리비닐알콜, 카보머, 폴리에틸렌옥사이드, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스 및 카르복시메틸셀룰로오스로 이루어지는 군으로부터 선택된 팽윤성 고분자를 하나 이상 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
또한, 상기 모사프리드를 유효성분으로 하는 각 약물층은 모사프리드와 병용하여 복용이 가능한 다른 약물층일 수도 있다. 모사프리드와 병용 가능한 유효성분으로서는 이토프리드, 시사프리드, 라니티딘, 니자티딘, 시메티딘, 파모티딘, 탐술로신, 심바스타틴, 레보드로프로피진, 플루바스타틴 등이 있다.
본 발명의 약리학적 유효성분인 모사프리드 또는 모사프리드 구연산염은 정제 중량 대비 10 내지 30중량% 포함되는 것이 바람직하다. 10중량% 미만이 포함되면 약리학적 효과가 떨어지며, 30중량% 초과하여 포함되면 연변, 설사, 구갈 등의 부작용이 발생할 수 있다. 본 발명의 다층정 서방제제로 제조하면 1일 1회 복용시 1정당 상기 유효성분의 중량은 약 10 내지 20mg이 바람직하고, 상기 유효성분으로서는 모사프리드 이외에 상술한 병용 가능한 성분도 적용될 수 있다.
또한 본 발명의 제제에 사용되는 부형제인 유당, 만니톨, 포도당, 소르비톨, 덱스트린, 수크로오스 및 미결정셀룰로오스는 타정의 용이성을 향상시키고 용출액에서 수용성 채널 형성이 용이하며, 정제의 형태를 유지하는 역할을 한다. 본 발명에서 상기 부형제는 각 약물층 중량의 20 내지 60중량%를 첨가하는 것이 바람직하다. 상기 부형제를 약물층 중량의 20중량% 미만으로 사용하면, 유효성분인 모사프리드 구연산염과의 균일한 혼합이 어려우며 정제 제조시 혼합물이 타정기의 펀치(punch)와 달라붙어 스틱킹(Sticking)현상을 일으킬 수 있으며, 약물층 중량의 60중량%를 초과하여 사용하면 정제의 전체 중량이 증가하는 문제가 있다.
또한 본 발명의 약물층에 사용되는 붕해제는 수분을 흡수하여 제제의 붕해를 촉진하여 모사프리드 구연산염의 용출을 향상시키기 위해 사용되며, 본 발명의 제제에 사용될 수 있는 붕해제의 일례로는 크로스카멜로오스 소듐(Croscamellose sodium), 소듐 스타치 글리콜레이트(Sodium starch glycolate), 미세결정 셀룰로오스(microcrystalline cellulose), 크로스포비돈(Crospovidone, cross-linked povidone)과 기타 상업적으로 유용한 폴리비닐피롤리돈(관용명은 포비돈이며 분자량이 30인 포비돈 K-30이 사용됨), 저치환 하이드록시프로필셀룰로오스(Hydroxypropylcellulose, low substituted), 알긴산(alginic acid), 분말성 셀룰로오스, 전분(starch) 및 소듐 알기네이트(sodium alginate)로 구성된 군에서 선택된 하나 또는 그들의 혼합물을 사용할 수 있다. 바람직하게는 상기 붕해제로, 저치환도 하이드록시프로필셀룰로오스, 크로스포비돈 등을 사용할 때 효과적이며, 상기 붕해제는 경구용 고형 제제에 첨가하여 약제학적으로 허용되는 방법으로 추가적으로 첨가될 수 있으며 제제의 보다 신속한 방출을 목적으로 2차 붕해제를 추가로 사용할 수 있다. 붕해제는 약물층 중량대비 5 내지 25중량%로 사용하는 것이 바람직하고, 더욱 바람직하게는 10 내지 20중량%를 사용한다.
또한 본 발명의 제제에 사용되는 활택제는 분립체의 유동성을 향상시켜 타정기의 하부인 다이(die)로의 충진성을 증가시키고, 분립체 상호 간 및 분립체와 타정기의 상부인 펀치(punch)다이(die) 간의 마찰을 감소시켜 정제의 압축 및 방출을 용이하게 한다. 본 발명에서의 활택제는 이산화규소, 탈크, 스테아린산 및 스테아린산마그네슘으로 구성된 그룹으로부터 선택된 1종 또는 2종 이상의 혼합물인 것을 특징으로 하며, 바람직하게는 이산화규소, 탈크, 스테아린산 및 스테아린산마그네슘의 혼합물을 사용할 수 있다. 활택제는 약물층 중량 대비 5 내지 15중량%를 첨가하는 것이 바람직하며, 활택제를 5중량% 미만으로 첨가할 경우 정제의 타정이 어려워지며, 15중량% 초과하여 첨가할 경우 활택제 과립의 코팅현상으로 인하여 정제의 용출 플로필에 영향을 미친다.
본 발명에서 팽윤성 고분자란 수용성 매질과 접촉시 팽윤하는 성질을 나타내는 것으로 약제학 분야에서 공지된 통상의 팽윤성 고분자를 사용할 수 있으나, 바람직하게는 폴리비닐알콜, 카보머, 폴리에틸렌옥사이드, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스 및 카르복시메틸셀룰로오스로 이루어지는 군으로부터 선택된 팽윤성 고분자이다. 상기 팽윤성 고분자의 함량은 고분자의 종류에 따라 상이할 수 있으나, 정제의 총 중량대비 40 내지 95중량%를 함유하는 것이 바람직하며, 각 약물층간 서로 다른 점도를 갖도록 하는 것이 바람직하다. 상기 팽윤성 고분자층의 함량이 총 중량대비 40중량% 미만이면 초기에 약물의 대량방출을 방지할 수 없고, 95중량%를 초과하는 경우에는 약물의 용출이 지연되어 특정한 시간이 경과한 후에 적정량의 약물이 용출될 수 없다.
상기 팽윤성 폴리머층은 각 층의 중량대비 상기의 팽윤성 고분자 20 내지 80 중량%와, 약제학적으로 허용가능한 부형제, 붕해제 및 활택제 중에서 선택되는 하나 이상의 첨가제 또는 이들의 혼합물로 이루어진 충진제를 20 내지 80중량%를 혼합하여 제조될 수 있다. 또한, 각 팽윤성 폴리머층의 점도는 4000cps 내지 140,000cps가 바람직하다. 점도가 4000cps 미만일 경우에는 상기 팽윤성 폴리머층의 팽윤이 충분히 이루어지지 않고 약물의 용출이 발생할 가능성이 있어, 이상적인 'Zero-order'형의 용출을 실현할 수 없고, 점도가 140,000cps를 초과할 경우에는 팽윤성 폴리머층을 형성하는 다른 성분과의 균일한 혼합이 어려워져 약물의 용출이 지연되므로 이상적인 'Zero-order'형의 용출을 실현할 수 없다.
또한 본 발명의 팽윤성 폴리머층에 사용되는 부형제, 붕해제, 활택제 등은 본 발명의 약물층에 사용되는 것과 동일한 성분이 사용될 수 있다.
본 발명의 모사프리드 구연산염 다층정 서방제제를 제조하기 위해서는 혼합, 연합 및 과립화 공정을 거친 후 타정하여 제조한다. 우선 약물층에는 약리학적 유효성분으로 모사프리드 구연산염 10 내지 30중량%와 유당 등 부형제 20 내지 60중량%를 혼합한 후, 미리 적당량의 에탄올에 용해시킨 포비돈 5 내지 25중량%를 결합액으로 가하여 연합 및 과립화 공정을 하고, 케비넷 건조기에서 50 내지 60℃ 온도로 건조감량(LOD) 2%이하로 건조 정립시킨다. 그 후에 적당량의 활택제류를 혼합하여 다수의 약물층을 제조한다.
본 발명의 팽윤성 폴리머층을 제조하기 위해서는 상기의 팽윤성 폴리머층은 폴리비닐알콜 또는 카보머 등 팽윤성 고분자를 팽윤성 폴리머층 중량의 20 내지 80중량%와 부형제, 붕해제 및 활택제 중에서 선택되는 하나 이상의 첨가제 또는 이들의 혼합물로 이루어진 충진제를 20 내지 80중량%를 혼합하여 연합 및 과립화 공정을 하고, 케비넷 건조기에서 50 내지 60℃ 온도로 LOD 2%이하로 건조 정립시킨다.
이후 상기 제조된 약물층과 팽윤성 폴리머층 등 다층정에 포함될 타정물을 직경 12.0mm 다이에 순차적으로 충전한 후 유압프레스를 이용하여 8MPa 압력을 가하여 단일화된 다층정을 제조한다.
종래의 기술에 따른 모사프리드 구연산염 서방성 제제는 물, pH 1.2, pH 4.0, pH 6.8 용출액에서 약물의 용출시험을 수행하였을 때, pH에 따른 상이한 용출양상을 나타내었다. 본 발명에 따른 다층정 서방제제는 pH 4.0 용출액 900ml를 사용하여 분당 50 회전의 패들법 (대한민국약전 10 개정, 용출시험 제 2법)으로 용출 시험을 실시할 때, 용출 시험 개시 1시간 후, 10시간 후 및 20시간 후의 용출률은 5 내지 15%, 40 내지 60% 및 80% 이상이어야 한다.
상기 제제의 용출양상과 약리학적 동태를 비교함으로써 인체 내 약물 효과 발현에 미치는 영향을 예측하기 위하여 실시예의 조성 제제로 비글견(beagle dog)에서 약리활성을 확인하였다.
상기의 시험 결과 인비트로(in vitro) 용출 양상에 따라 모사프리드 구연산염의 약리학적 동태가 변동됨을 확인할 수 있었고, 이는 인비트로(In-vitro)에서 적절한 모사프리드 구연산염 용출양상은 인비보(In-vivo)에서 약리활성을 바람직하게 나타내게 함을 확인할 수 있었다.
상기의 약리학적 동태를 확인한 제제로 모사프리드 구연산염의 인체 내 약리학적 동태를 확인한 결과 본 발명의 목적인 신속한 약리활성을 나타냄을 확인할 수 있었고 치료 효과가 지속되기 위한 최소유효혈중 농도 이상의 모사프리드 구연산염 혈중농도가 24시간 동안 유지됨을 확인할 수 있었다.
이하, 본 발명에 대하여 실시예에 의거하여 더욱 자세하게 설명하겠는 바 본 발명이 실시예에 한정되는 것은 아니다.
<실시예>
약물층 제조는 약물층의 중량에 대하여 모사프리드 구연산염 20중량%와 유당수화물 50중량%를 혼합하고 타정한 후 미리 에탄올에 녹인 포비돈 K-30액을 20중량% 가하여 연합 및 과립화하고, 캐비넷 건조기에서 50 내지 60℃ 온도로 30 내지 40분 건조시킨다.(LOD 2%이하) 정립한 후에 활택제 10중량%를 혼합한다.
팽윤성 폴리머층은 4개의 각기 다른 층으로 형성되고, 제1 팽윤성 폴리머층은 카보머 80중량%와 부형제, 붕해제 및 활택제 혼합물을 20중량%를 연합하여 형성되고, 제2 팽윤성 폴리머층은 카보머 70중량%와 부형제, 붕해제 및 활택제 혼합물을 30중량%를 연합하여 형성되고, 제3 팽윤성 폴리머층은 카보머 50중량%와 부형제, 붕해제 및 활택제 혼합물을 50중량%를 연합하여 형성되고, 제4 팽윤성 폴리머층은 카보머 40중량%와 부형제, 붕해제 및 활택제 혼합물을 60중량%를 연합 및 과립화 공정을 거쳐 형성되었으며, 상기 제1 내지 제4 팽윤성 폴리머층의 점도는 각각 4,000cps, 10,000cps, 20,000cps 및 30,000cps로 측정되었다. 마지막으로 상기 각 팽윤성 폴리머층은 케비넷 건조기에서 50 내지 60℃ 온도로 LOD 2%이하로 건조 정립시켰다.
이후 상기 제조된 약물층과 각 팽윤성 폴리머층을 다층정으로 형성하기 위해 이를 직경 12.0mm 다이에 제1팽윤성 폴리머층, 약물층, 제2팽윤성 폴리머층, 약물층, 제3팽윤성 폴리머층, 약물층 및 제4팽윤성 폴리머층으로 순차적으로 충전한 후 유압프레스를 이용하여 8MPa 압력을 가하여 155mg의 단일화된 다층정을 제조하였다.
상기에서 제조된 모사프리드 구연산염을 포함하는 다층정 서방제제의 인비트로(In-vitro)에서 용출률 테스트를 실시하여 pH 4.0 조건에서의 모사프리드 구연산염 서방정 제제의 용출 양상을 확인하였고 그 결과를 표 1에 나타내었다.
본 발명의 다층정으로 이루어진 서방제제는 24시간 동안 약물이 지속적으로 용출되며, pH 4.0 조건을 기준 용출로 하여, 이 pH 조건에서 아래 용출 시험법으로 시험할 때 1시간 후 용출률은 5 내지 15%, 10시간 후 용출률은 40 내지 60%, 20시간 후 용출률은 80% 이상으로 나타나 용출량이 시간적으로 비교적 일정하게 증가하는 선형적인 용출 프로필이 이루어지는 것을 관찰하였고 또한, 모사프리드 구연산염 유효성분이 생체 내 이용율이 24시간 동안 지속됨을 예상할 수 있다.
이는 본 발명에 의한 서방제제가 'Zero-order'형의 용출 프로필을 나타낸다는 것을 보여준다.
- pH 4.0 용출액 조건에서 용출률 테스트
검체 : 실시예의 모사프리드 구연산염 다층정 서방제제
용출시험액 : 대한민국약전 붕해시험법 (pH 4.0) 900ml,
시험온도 : 37±0.5℃
용출방법: 대한약전 용출시험 제 2법 (패들법), 분당 50 회전
시험액 평균 용출률 (%)
1시간 2시간 4시간 6시간 8시간 10시간 12시간 16시간 20시간 24시간
pH 4.0 7.03 10.30 18.54 24.67 35.78 47.83 62.35 74.47 83.42 95.25

Claims (4)

  1. 유효성분으로써 모사프리드 또는 이의 염 및 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약물의 용출을 필요에 따라 용이하게 조절할 수 있는 모사프리드 구연산염 서방정 제제에 있어서,
    상기 제제는 유효성분, 부형제, 붕해제 및 활택제를 포함하여 이루어지는 2층 이상의 2층 이상의 약물층과,
    상기 약물층의 최상층부 및 최하층부와 각 약물층의 사이를 결합하고, 팽윤성 고분자와 부형제, 붕해제 및 활택제 중에서 선택되는 하나 이상의 혼합물을 포함하여 이루어지는 다수의 팽윤성 폴리머층으로 이루어지고,
    상기 팽윤성 폴리머층은 각 층 마다 각기 다른 점도를 가지고 있는 다층정 서방제제이며, 상기 다층정 서방제제는 대한민국약전 용출 시험법 제 2법(패들법)에 따라 37℃ pH 4.0 용출액에서 하기의 용출 프로파일을 만족하는 것을 특징으로 하는 약물의 용출을 필요에 따라 용이하게 조절할 수 있는 모사프리드 구연산염 서방정 서방제제:
    1시간 후 용출률은 5 내지 15%, 10시간 후 용출률은 40 내지 60%, 20시간 후 용출률은 80% 이상 용출됨.
  2. 제 1항에 있어서,
    상기 약물층은 약물층의 전체 중량에 대하여 모사프리드 또는 이의 염 10 내지 30 중량%, 부형제 20 내지 60 중량%, 붕해제 5 내지 25 중량% 및 활택제 5 내지15 중량%를 포함하여 이루어지고, 상기 팽윤성 폴리머층은 각 팽윤성 폴리머층의 전체 중량에 대하여 팽윤성 고분자 20 내지 80 중량% 및 부형제, 붕해제 및 활택제 중에서 선택되는 하나 이상의 혼합물을 20 내지 80 중량%를 포함하여 이루어지는 것을 특징으로 하는 약물의 용출을 필요에 따라 용이하게 조절할 수 있는 모사프리드 구연산염 서방성 제제.
  3. 제 1 항 또는 제2항에 있어서,
    상기 부형제는 유당, 만니톨, 포도당, 소르비톨, 덱스트린, 수크로오스 및 미결정셀룰로오스로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1종 이상이고, 상기 붕해제는 크로스카멜로오스소듐(Croscamellose sodium), 소듐스타치글리콜레이트(Sodium starch glycolate), 미세결정셀룰로오스(microcrystalline cellulose) 및 포비돈으로 이루어진 그룹에서 선택된 1종 이상인 것을 특징으로 하는 약물의 용출을 필요에 따라 용이하게 조절할 수 있는 모사프리드 구연산염 서방성 제제.
  4. 제 3 항에 있어서,
    상기 팽윤성 고분자는 폴리비닐알콜, 카보머, 폴리에틸렌옥사이드, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스 및 카르복시메틸셀룰로오스로 이루어지는 군으로부터 선택된 어느 하나인 것을 특징으로 하는 약물의 용출을 필요에 따라 용이하게 조절할 수 있는 모사프리드 구연산염 서방성 제제.
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