KR20150075961A

KR20150075961A - 속방층과 2개의 서방층으로 이루어진 위장관 질환 치료용 모사프리드 구연산염 삼층정 서방제제

Info

Publication number: KR20150075961A
Application number: KR1020130164433A
Authority: KR
Inventors: 김병진; 최연웅; 송희용; 김종일; 김용희; 임명화; 김민수; 하대철
Original assignee: 한국유나이티드제약 주식회사
Priority date: 2013-12-26
Filing date: 2013-12-26
Publication date: 2015-07-06
Also published as: KR101587142B1

Abstract

본 발명은 모사프리드 구연산염, 충진제, 붕해제, 결합제를 포함하는 속방층과 모사프리드 구연산염, 충진제, 결합제, 붕해제, 방출제어용기제를 포함하는 두 개의 서방층으로 이루어진 삼층정으로서 활택제를 포함하고 선택적으로 결합제를 더 포함할 수 있는 경구투여용 서방정을 제공한다.
본 발명의 모사프리드 구연산염 서방제제는 1일 1회 복용되는 종래의 서방정 제제와 비교하여 투여시 초기에 유효혈중농도에 도달하는 시간을 줄이고, 아울러 약물의 용출이 24시간 동안 지속적으로 유지될 수 있도록 하기 위한 위장관 질환 치료용 모사프리드 구연산염 삼중층 서방제제인 것을 특징으로 함으로써 복용시 신속한 유효 치료혈중농도 도달 및 지속적인 유효 치료혈중농도를 유지하게 하여 치료효과를 상승시키며, 환자의 투여 요법을 단순화하여 환자에게 복용의 편의성 및 복용의 순응도를 향상시킬 수 있는 경구용 모사프리드 구연산염 서방성 제제를 제공하기 위한 것이다.
또한, 본 발명의 삼중층 서방제제는 종래의 기술인 속방층과 서방층으로 이루어진 이중층 제제에 비하여, 약물의 초기 유효혈중농도에 도달하는 시간은 동일하나 약물의 용출 지연시간을 보다 더 용이하게 조절할 수 있다는 특징이 있다.

Description

속방층과 2개의 서방층으로 이루어진 위장관 질환 치료용 모사프리드 구연산염 삼층정 서방제제{3-layered tablet containing Mosapride citrate sustained-release formulation for treating diseases in gastrointestinal tract}

본 발명은 활성물질(유효성분)인 모사프리드 구연산염을 포함하는 1일 1회 투여로 최적의 약리학적 임상효과를 제공하는 모사프리드 서방정에 관한 것으로서, 본 발명의 서방정은 투여시 즉시 용출이 발생하는 속방층과 서방화 기재를 사용하여 약물의 용출속도를 제어하는 두 개의 서방층으로 이루어진 위장관 치료용 경구투여용 삼중층 제제에 관한 것으로서, 복용시 신속한 유효 치료혈중농도 도달 및 지속적인 유효 치료혈중농도를 유지하게 하여 치료효과를 상승시키며, 환자의 투여 요법을 단순화하여 환자에게 복용의 편의성 및 복용의 순응도를 향상시킬 수 있는 경구용 모사프리드 구연산염 서방성 제제를 제공하기 위한 것이다.

또한, 본 발명의 상기 두 개의 서방층은 각각 점도가 다른 매트릭스형으로 제조되어 있어서, 약물의 용출이 순차적으로 발생하게 함으로써 한 개의 서방층으로 형성되었을 경우보다, 약물의 용출을 용이하게 조절할 수 있다는 장점이 있다.

모사프리드(Mosapride, 4-amino-5-chloro-2-ethoxy-N-[4-(4-fluorobenzyl)-2- morpholinyl]methylbenzamide)는 하기 화학구조식을 갖는 공지의 화합물로서, 모사프리드 및 이의 생리학적으로 허용 가능한 염은 선택적인 세로토닌 5-하이드록시트립타민(hydroxytryptamine)4(이하, '5-HT4'라 칭한다.) 수용체 효능제로서 장근신경총에 존재하는 세로토닌 5-HT4 수용체만을 선택적으로 촉진하여 신경말단에서 아세틸콜린(acetylcholine)의 유리를 촉진시키고, 이 아세틸콜린이 소화관 평활근을 수축시켜 소화관 운동이 촉진되어, 당뇨성 과분비성 위병증(Diabetic gastropathy), 소화불량(dydpepsia), 위염(gastritis), 역류성 식도염(gastroesphageal reflux disease)의 치료에 우수한 효능을 나타내는 약제이다. 모사프리드는 비선택적 5-HT4 수용체 작용제인 시사프리드에서 나타났던 QT 간격 연장으로 인한 부정맥 및 심인성 급사의 우려가 없고, 도파민-2(D-2) 수용체 길항 작용이 없어 중추신경계(Central Nervous System, CNS)부작용(추체외로증상), 고프롤락틴혈증(유즙분비, 여성화유방) 등의 부작용이 없는 안전한 약물이다.

화학식 1. 모사프리드의 구조식

모사프리드는 경구 투여시 소화관 흡수율은 93%이상이며, 간, 소장, 위, 신장, 부신에 혈장 중 농도의 10배 이상 높은 농도로 분포하고, 폐, 악하선, 췌장, 뇌하수체, 갑상선, 비장 등에도 높은 농도로 분포하며 뇌, 안구 중에는 혈중 농도의 1/2정도로 낮게 분포한다. 모사프리드는 경구투여시 최고혈중농도에 도달하는 시간이 0.5 내지 1.4시간으로 빠른 약효 발현 시간을 보인다.

모사프리드는 반감기가 1.3 내지 2시간으로 짧기 때문에 약물이 체내에 흡수된 후 빠르게 소실되어 약효지속시간이 짧아 하루에 수차례 복용해야 한다는 문제점이 있어서, 최근에는 1일 1회 투여하도록 하여 환자의 복용 횟수 감소를 통해 환자의 복약 순응도를 높이고, 더불어 1회의 투여만으로도 24시간 동안 모사프리드의 약효가 지속적으로 유지될 수 있도록 한 서방정 제제가 개발되었다.

일반적인 서방정의 경우 24시간 약효의 지속은 가능하나 초기에 유효혈중 농도 도달에 오랜 시간이 걸리는 단점이 있다. 또한 경구투여 후 신속한 약리활성을 발현시키면 24시간동안 유효한 약리활성을 지속시키기가 어렵다.

이에 본 발명자들은 신속한 약리활성 발현과 24시간 동안 약리 활성의 지속을 동시에 충족시키기 위하여 약물을 신속하게 방출되도록 하는 속방층과 서서히 방출되도록 하는 두 개의 서방층으로 이루어진 삼중층 정제를 제조하였고, 용출률 제어를 통하여 약물이 지속적으로 유효혈중농도를 유지함을 확인하고 본 발명을 완성하였다.

본 발명의 목적은 투여시 초기에 유효혈중농도에 도달하는 시간을 줄이고, 아울러 약물의 용출이 24시간 동안 지속적으로 유지될 수 있도록 하기 위한 위장관 질환 치료용 모사프리드 구연산염 삼중층 서방제제를 제공하기 위한 것으로서, 복용시 신속한 유효 치료혈중농도 도달 및 지속적인 유효 치료혈중농도를 유지하게 하여 치료효과를 상승시키며, 환자의 투여 요법을 단순화하여 환자에게 복용의 편의성 및 복용의 순응도를 향상시킬 수 있는 경구용 모사프리드 구연산염 서방성 제제를 제공하기 위한 것이다.

또한, 본 발명의 삼중층 서방제제는 종래의 기술인 속방층과 서방층으로 이루어진 이중층 제제에 비하여, 약물의 초기 유효혈중농도에 도달하는 시간은 동일하나 약물의 용출 지연시간을 보다 더 용이하게 조절할 수 있다는 특징이 있다.

상기의 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 모사프리드 구연산염, 충진제, 붕해제, 결합제를 포함하는 속방층과 모사프리드 구연산염, 충진제, 결합제, 붕해제, 방출제어용기제를 포함하는 두 개의 서방층으로 이루어진 삼층정으로서 활택제를 포함하고 선택적으로 결합제를 더 포함할 수 있는 경구투여용 서방정을 제공한다.

본 발명의 적절한 실시형태에 의하면, 상기 모사프리드 구연산염 삼층정의 두 개의 서방층은 각각 모사프리드 구연산염 10 내지 20중량%, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 4 내지 10중량%, 유당, 만니톨, 포도당, 소르비톨, 덱스트린 및 수크로오스로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1종 이상의 부형제 20 내지 50중량%, 포비돈 3 내지 10중량%; 및 활택제 3 내지 7중량%를 함유하고 있고, 상기 두 개의 서방층 중 한 층은 증점제로서 잔탄검, 구아검 및 아라비아검 중에서 선택된 하나의 화합물을 더 첨가하여, 다른 서방층보다 점도가 높도록 형성한다.

본 발명의 다른 적절한 실시형태에 의하면, 모사프리드 구연산염 서방정에 함유된 히드록시프로필메틸셀룰로오스의 점도는 50,000cps 내지 120,000cps이다.

본 발명의 또 다른 실시형태에 의하면, 부형제가 유당, 만니톨 및 포도당일 경우 모사프리드 구연산염 서방정은 전제 중량 대비 20 내지 50중량%의 부형제가 포함된다.

본 발명의 또 다른 실시형태에 의하면, 부형제가 소르비톨 또는 덱스트린인 경우 모사프리드 구연산염 서방정은 전체 중량 대비 20 내지 30중량%의 부형제가 포함된다.

본 발명의 또 다른 실시형태에 의하면, 부형제가 수크로오스인 경우 모사프리드 구연산염 서방정은 전체 중량 대비 20 내지 40중량%의 부형제가 포함된다.

본 발명의 또 다른 실시형태에 의하면, 모사프리드 구연산염 서방정에 함유된 활택제는 이산화규소, 탈크, 스테아린산 및 스테아린산마그네슘으로 구성된 그룹으로부터 선택된 1종 또는 2종 이상의 혼합물이다.

본 발명의 또 다른 실시형태에 의하면, 본 발명의 두 개의 서방층 중 하나는 점도를 향상시키기 위한 증점제로서 잔탐검, 구아검 및 아라비아검 중에서 선택되는 하나의 화합물을 더 포함할 수 있다.

본 발명의 또 다른 실시형태에 의하면, 모사프리드 구연산염 서방정은 트리메부틴 30 내지 60중량%, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 5 내지 10중량% 및 부형제 20 내지 50중량%를 혼합하는 단계; 포비돈 3 내지 10중량%를 에탄올 및 그와 비슷한 유기용매에 용해시킨 용액을 결합액으로 가하여 연합 및 과립화하는 단계; 건조하여 정립하는 단계; 및 활택제를 가하고 타정하는 단계를 포함하는 제조 공정에 의해 제조된다.

본 발명의 또 다른 적절한 실시 형태에 따르면, 상기 제제는 대한민국약전 일반시험법 제 2법에 따라 패들을 50rpm/분으로 회전시킨 인비트로(In-vitro) 용출 시험에서 1시간 이내에 20 내지 40%, 8시간 이내에 60 내지 80%, 그리고 24시간 동안 85% 이상의 제어 방출률을 나타내는 것을 특징으로 한다.

본 발명의 또 다른 적절한 실시 형태에 따르면, 상기 제제는 속방층과 두 개의 서방층을 혼합하여 제조한 상층정인 것을 특징으로 한다.

본 발명의 또 다른 적절한 실시 형태에 따르면, 상기 제제는 건강한 사람을이용한 인비보(In-Vivo) 시험에서 모사프리드 구연산염의 최고 혈중농도(Cmax ng/ml)는 40 내지 50ng/ml이고, 혈중농도-시간곡선하면적(AUC_t h*ng/ml)은 200 내지 240h*ng/ml이고, 최고혈중 농도도달시간(Tmax, h)은 1.0 내지 4.0h가 된다.

본 발명의 속방층과 두 개의 서방층으로 이루어진 삼중층으로 형성된 경구투여용 서방정제는 경구로 투여되어 즉각적인 위장관 운동 장애 개선 효과를 나타낼 뿐 아니라 상당 시간 동안 활성성분 및 유효활성 대사체가 혈장 내에서 지속적으로 일정한 농도를 유지하므로, 투약 횟수를 감소시켜 복용의 편리성이 우수하고, 결과적으로 환자들에 대한 약물 적응성을 높여 투약 순응도를 높일 수 있으므로 매우 유용하다.

또한, 본 발명의 모사프리드 구연산염 삼층정 서방제제는 1일 1회 복용되는 종래의 서방정 제제와 비교하여 약리학적 활성이 동일하여 복용시 신속한 유효 치료혈중 농도에 도달하고, 두 개의 점도가 다른 매트릭스형으로 형성된 서방층에서 순차적으로 약물의 용출이 발생하기 때문에 시간별로 약물의 용출양을 용이하게 조절할 수 있다는 효과가 있다.

도 1은 본 발명에 따른 속방층과 두 개의 서방층으로 구성된 모사프리드 등 유효성분을 포함하는 삼중층 서방제제에 대한 모식도를 나타낸 것이다.
도 2는 본 발명의 실시예에 따라 제조된 모사프리드 함유 삼중층 서방제제의 대한약전에 따른 용출시험법에 따른 37℃ 수성 완충액 pH 1.2, 4.0, 6.8 조건에서의 용출 프로필을 나타낸 것이다.

본 발명의 유효성분인 모사프라이드는 소화관 콜린 작동성 신경상의 세로토닌(5-HT) 수용체에 선택적으로 작용하여 신경말단에서 아세틸콜린의 유리를 촉진시키며, 상기 아세틸콜린은 소화관 평활근 운동을 촉진하여 강력한 소화관 운동 및 위 배출 촉진 작용을 하는 세로토닌 수용체 효능제로써, 모사프리드 구연산염은 모사프리드의 한 종류로 두 물질은 약리학적으로 동일하며, 모사프리드 구연산염은 모사프리드에 비해 물에 대한 용해성이 우수하고 녹는점이 높아 제조 및 정제가 용이하다.

본 발명의 모사프리드 구연산염 서방정은 종래 기술과 비교하여 생물학적 활성은 동일하면서 서방성 기재를 사용하여 약물 방출 속도를 제어하면서 유효성분을 서서히 방출할 수 있는 제제 설계로 기존의 위장관 운동 장애의 환자의 경우 모사프리드 구연산염 5mg 제제를 1일 3회 경구 투여 하는 것을 1일 1회 경구 투여가 가능하도록 할 뿐만 아니라 복용시 신속한 유효 치료혈중 농도 도달 및 지속적인 유효 치료혈중농도를 유지하게 하여 치료효과를 상승시키며, 환자의 투여 요법을 단순화하여 환자에게 복용의 편의성 및 복용의 순응도를 향상시킬 수 있는 경구용 서방성 조성물에 관한 것이다.

본 발명에 따른 서방성 정제의 조성물은 약리학적 유효성분인 모사프리드 또는 모사프리드 구연산염은 10 내지 15중량%, 고점도 히드록시프로필메틸셀룰로오스 5 내지 10중량%, 저점도 히드록시프로필메틸셀룰로오스 5 내지 10중량%, 유당 15 내지 30중량%, 포비돈 3 내지 10중량%, 활택제류 1 내지 5중량%를 함유한 속방층과 서방층으로 이루어진 이층 정제 형태의 모사프리드 구연산염 서방성 정제 조성물이다.

본 발명에 따른 두 개의 서방층 중 점도가 높은 한 층은 상기 서방정에 포함되는 성분외에 증점제로서 잔탄검, 구아검 및 아라비아검 중에서 선택되는 하나의 화합물을 더 포함한다.

약리학적 유효성분인 모사프리드 또는 모사프리드 구연산염은 정제 중량 대비 10 내지 20중량% 포함되는 것이 바람직하다. 10중량% 미만이 포함되면 약리학적 효과가 떨어지며, 20중량% 초과하여 포함되면 연변, 설사, 구갈 등의 부작용이 발생할 수 있다. 서방정으로 제조하면 1일 1회 복용시 1정당 상기 유효성분의 중량은 약 10 내지 20mg이 바람직하다.

본 발명의 서방성 기제인 히드록시프로필메틸셀룰로오스는 방출제어용 고분자의 일종이며, 메틸셀룰로오스, 폴리비닐아세테이트 등의 일반적인 방출제어용 고분자에 비해 상대적으로 긴 용출시간을 가지고 비교적 일정한 용출률 제어가 가능하다. 히드록시프로필메틸셀룰로오스는 점도 조절이 용이하다. 그러나 저점도 히드록시프로필메틸셀룰로오스의 경우 고점도 히드록시프로필메틸셀룰로오스에 비해 많은 양이 필요하므로, 정제의 크기가 커지고 결과적으로 제조 단가가 높이며, 부피가 큰 정제의 제조가 불가피해 복용편의성이 떨어진다. 다만 점도가 140,000cps 이상의 고점도의 히드록시프로필메틸셀룰로오스는 저점도 히드록시프로필메틸셀룰로오스에 비해 약리학적 유효성분인 모사프리드 구연산염과의 균일한 혼합이 어렵다는 단점이 있다. 방출제어용 고분자와 약리학적 유효성분의 균일하지 못한 혼합은 서방정의 불균일한 용출률을 초래하며, 이런 이유로 종래 기술에서는 정제의 중량이 늘어남에도 불구하고 주로 저점도 히드록시프로필메틸셀룰로오스를 사용하였다.

이러한 문제점을 해결하기 위해 본 발명에서는 두 개의 서방층을 고점도와 저점도의 히드록시프로필메틸셀룰로오스를 적절하게 구성하여 결합제인 포비돈과 부형제인 미결정셀룰로오스, 유당, 붕해제인 저치환도하이드록시프로필셀룰로오스를 특정한 비율로 첨가하여 제조하였으며, 또한 정제 팽창(scale-up)시 생길 수 있는 변수를 줄여 과립의 크기 및 타정압에 따른 용출 변화가 거의 발생하지 않아 서방화제인 폴리메틸메타크릴레이트 계열의 유드라짓 PL-PO(Ammonio Methacrylate Copolymer Type A)의 단점으로 지적되고 있는 과립의 크기 및 타정압에 따른 용출속도의 변화로 인한 재현성 확보에 어려움의 문제도 해결하였다.

본 발명에 사용된 고점도의 히드록시프로필메틸셀룰로오스는 점도가 80,000cps 내지 120,000이며, 바람직하게는 100,000cps의 점도를 가진 히드록시프로필메틸셀룰로오스의 사용이 가능하다. 저점도의 히드록시프로필메틸셀룰로오스는 4,000cps를 사용하였다. 특히, 같은 점도라도 입자의 분쇄도가 더욱 일정하며 분산이 우수한 물리적인 형태(Physical form)가 좋은 제품을 사용한다. 히드록시프로필메틸셀룰로오스는 정제 중량의 5 내지 20중량%를 첨가하며, 바람직하게는 8 내지 16중량% 첨가 할 수 있다. 히드록시프로필메틸셀룰로오스를 5중량% 미만 첨가하면 급속한 약물 용출률을 보이며, 20중량%를 초과하여 첨가하면 균일한 약물 용출률을 나타내지 않는다.

또한 본 발명의 제제에 사용되는 부형제인 유당은 타정의 용이성을 향상시키고 용출액에서 히드록시프로필메틸셀룰로오스와 공존시 수용성 채널 형성이 용이하며, 정제의 형태를 유지하는 역할을 한다. 또한 본 발명에서는 유당이 고점도의 히드록시프로필메틸셀룰로오스와 혼합되어, 모사프리드 구연산염과 히드록시프로필메틸셀룰로오스와의 균일한 혼합을 가능하게 한다. 유당은 정제 중량의 15 내지 30중량%를 첨가하는 것이 바람직하다. 유당을 정제 중량의 15중량% 미만으로 사용하면, 고점도의 히드록시프로필메틸셀룰로오스와 모사프리드 구연산염의 균일한 혼합이 어려우며, 정제 제조시 혼합물이 타정기의 펀치(punch)와 달라붙어 스틱킹(Sticking)현상을 일으킬 수 있으며 30중량%를 초과하여 사용하면 정제의 전체 중량이 증가하는 문제가 있다. 유당 대신하여 만니톨을 정제 중량의 10 내지 30중량%, 소르비톨을 정제 중량의 10 내지 30중량%, 포도당은 정제 중량의 20 내지 40중량%, 덱스트린은 정제 중량의 20 내지 30중량% 또는 수크로오스를 정제 중량의 20 내지 40중량%로 사용할 수 있다.

또한 본 발명의 제제에 사용되는 붕해제는 수분을 흡수하여 제제의 붕해를 촉진하여 모사프리드 구연산염의 용출을 향상시키기 위해 사용되며, 본 발명의 제제에 사용될 수 있는 붕해제의 일례로는 크로스카멜로오스 소듐(Croscamellose sodium), 소듐 스타치 글리콜레이트(Sodium starch glycolate), 미세결정 셀룰로오스(microcrystalline cellulose), 크로스포비돈(Crospovidone, cross-linked povidone)과 기타 상업적으로 유용한 폴리비닐피롤리돈(Polyvinylpyrrolidone, PVP, Povidone), 저치환 하이드록시프로필셀룰로오스(Hydroxypropylcellulose, low substituted), 알긴산(alginic acid), 분말성 셀룰로오스, 전분(starch) 및 소듐 알기네이트(sodium alginate)로 구성된 군에서 선택된 하나 또는 그들의 혼합물을 사용할 수 있다. 바람직하게는 상기 붕해제로, 저치환도 하이드록시프로필셀룰로오스, 크로스포비돈 등을 사용할 때 효과적이며, 상기 붕해제는 경구용 고형 제제에 첨가하여 약제학적으로 허용되는 방법으로 추가적으로 첨가될 수 있으며 제제의 보다 신속한 방출을 목적으로 2차 붕해제를 추가로 사용할 수 있다. 붕해제는 전체 중량대비 10 내지 30중량%로 사용하는 것이 바람직하고, 가장 바람직하게는 20 내지 30중량%를 사용한다.

또한 본 발명의 제제에 사용되는 결합제로서는, 폴리비닐피롤리돈(관용명은 포비돈이며 분자량이 30인 포비돈 K-30이 사용됨)을 사용하였으며, 합성 수용성 고분자로서 유기용매에도 용해 가능하며 제제의 결합력을 증대시키는 역할을 한다. 결합제는 정제 중량의 3 내지 10중량%를 첨가하는 것이 바람직하며, 결합제를 3중량% 미만으로 첨가할 경우 결합력이 약하여 정제의 타정이 어려우며, 결합제를 10중량% 초과하여 첨가할 경우 약물의 용출율 조절이 어려워진다.

또한 본 발명의 제제에 사용되는 활택제는 분립체의 유동성을 향상시켜 타정기의 하부인 다이(die)로의 충진성을 증가시키고, 분립체 상호 간 및 분립체와 타정기의 상부인 펀치(punch)다이(die) 간의 마찰을 감소시켜 정제의 압축 및 방출을 용이하게 한다. 본 발명에서의 활택제는 이산화규소, 탈크, 스테아린산 및 스테아린산마그네슘으로 구성된 그룹으로부터 선택된 1종 또는 2종 이상의 혼합물인 것을 특징으로 하며, 바람직하게는 이산화규소, 탈크, 스테아린산 및 스테아린산마그네슘의 혼합물을 사용할 수 있다. 활택제는 정제 중량 대비 1 내지 5중량%를 첨가하는 것이 바람직하며, 활택제를 1중량% 미만으로 첨가할 경우 정제의 타정이 어려워지며, 5중량% 초과하여 첨가할 경우 활택제 과립의 코팅현상으로 인하여 정제의 용출 양상에 영향을 미친다.

본 발명의 두 개의 서방층 중 하나의 층에 사용되는 증점제는 약물의 용출을 지연시키기 위해 약물이 함유되는 매트릭스층의 점도를 증가시키기 위한 것으로서, 그 종류로는 잔탄검, 구아검 및 아라비아검 중에서 선택되는 하나의 화합물이 사용되고, 그 함량은 정제 중량 대비 0.5 내지 5중량% 사용되며, 상기 제1 및 제2 서방층은 적층되는 순서가 달라져도 된다.

본 발명의 모사프리드 구연산염 서방정을 제조하기 위해서는 서방층과 속방층을 혼합, 연합 및 과립화 공정을 통하여 각각 제조한 후 타정하여 제조한다. 우선 서방층에는 약리학적 유효성분으로 모사프리드 구연산염 13 내지 15중량%를 유당 15 내지 30 중량%와 히드록시프로필메틸셀룰로오스 25 내지 35중량%와 저치환도하이드록시프로필셀룰로오스를 15 내지 30중량%로 혼합한 후, 미리 적당량의 에탄올에 용해시킨 포비돈 3 내지 10중량%를 결합액으로 가하여 연합 및 과립화 공정을 하고, 케비넷 건조기에서 50 내지 60℃ 온도로 건조감량(LOD) 2%이하로 건조 정립시킨다. 그 후에 적당량의 활택제류를 혼합하여 제조한다. 속방층에는 모사프리드 구연산염 6 내지 8중량%를 유당 15 내지 30중량%와 저치환도하이드록시프로필셀룰로오스 25 내지 40중량%와 혼합한 후, 미리 적당량의 에탄올에 용해시킨 포비돈 3 내지 10중량%를 결합액으로 가하여 연합 및 과립화 공정을 하고, 케비넷 건조기에서 50내지 60℃ 온도로 LOD 2%이하로 건조 정립시킨다. 그 후에 적당량의 활택제류를 혼합하여 제조한다. 상기에서 제조한 혼합물 중 서방층을 1 차 타정한 후 그 위에 상기 속방층을 충진하여 2 차 타정을 실시함으로서 다층 정제를 제조할 수 있다. 이 때, 반드시 서방층을 타정한 후에 속방층의 타정이 이루어져야 하는 것은 아니며, 속방층의 타정이 우선적으로 이루어지고 여기에 서방층의 과립을 충진하여 타정하는 것도 가능하다. 또한, 속방층 및 서방층을 각각 순차적으로 또는 역순으로 충진하여 단회 타정하는 것도 가능하다.

종래의 기술에 따른 모사프리드 구연산염 서방성 제제는 물, pH 1.2, pH 4.0, pH 6.8 용출액에서 약물의 용출시험을 수행하였을 때, pH에 따른 상이한 용출양상을 나타내었다. 본 발명에 따른, 동일한 활성성분을 포함하는 속방층과 서방층으로 이루어진 이층정제는 pH 4.0 용출액 900ml 를 사용하여 분당 50 회전의 패들법 (대한민국약전 10 개정, 용출시험 제 2법)으로 용출 시험을 실시할 때, 용출 시험 개시 1시간 후, 8시간 후 및 24시간 후의 용출률은 25 내지 45%, 60 내지 80% 및 85% 이상이어야 한다.

상기 제제의 용출양상과 약리학적 동태를 비교함으로써 인체 내 약물 효과 발현에 미치는 영향을 예측하기 위하여 실시예의 조성 제제로 비글견(beagle dog)에서 약리활성을 확인하였다.

상기의 시험 결과 인비트로(in vitro) 용출 양상에 따라 모사프리드 구연산염의 약리학적 동태가 변동됨을 확인할 수 있었고, 이는 인비트로(In-vitro)에서 적절한 모사프리드 구연산염 용출양상은 인비보(In-vivo)에서 약리활성을 바람직하게 나타내게 함을 확인할 수 있었다.

상기의 약리학적 동태를 확인한 제제로 모사프리드 구연산염의 인체 내 약리학적 동태를 확인한 결과 본 발명의 목적인 신속한 약리활성을 나타냄을 확인할 수 있었고 치료 효과가 지속되기 위한 최소유효혈중 농도 이상의 모사프리드 구연산염 혈중농도가 24시간 동안 유지됨을 확인할 수 있었다.

이하, 본 발명에 대하여 실시예에 의거하여 더욱 자세하게 설명하겠는 바 본 발명이 실시예에 한정되는 것은 아니다.

<실시예>

속방층 제조는 모사프리드 구연산염과 미결정셀룰로오스 101, 유당수화물, 저치환도히드록시프로필셀룰로오스(L-HPC)를 혼합한 후 미리 에탄올에 녹인 포비돈 K-30액을 가하여 연합 및 과립화를 하고, 캐비넷 건조기에서 50 내지 60℃ 온도로 30 내지 40분 건조시킨다.(LOD 2%이하) 정립한 후에 나머지 활택제들을 혼합한다.

제1 서방층 제조는 모사프리드 구연산염과 미결정셀룰로오스, 유당수화물, 저점도 히드록시프로필메틸셀룰로오스(4000cps, HPMC 2910), 고점도 히드록시프로필메틸셀룰로오스(100,000cps, HPMC 2208), 저치환도히드록시프로필셀룰로오스(L-HPC)를 혼합한 후 고 타정한 후 미리 에탄올에 녹인 포비돈 K-30액을 가하여 연합 및 과립화하고, 캐비넷 건조기에서 50 내지 60℃ 온도로 30 내지 40분 건조시킨다.(LOD 2%이하) 정립한 후에 나머지 활택제들을 혼합하며, 점도는 50,000cps가 되도록 한다.

제2 서방층 제조는 모사프리드 구연산염과 미결정셀룰로오스, 유당수화물, 저점도 히드록시프로필메틸셀룰로오스(4000cps, HPMC 2910), 고점도 히드록시프로필메틸셀룰로오스(100,000cps, HPMC 2208), 저치환도히드록시프로필셀룰로오스(L-HPC)를 혼합고 타정한 후 미리 에탄올에 녹인 포비돈 K-30액 및 잔탄검을 가하여 연합 및 과립화하고, 캐비넷 건조기에서 50 내지 60℃ 온도로 30 내지 40분 건조시킨다.(LOD 2%이하) 정립한 후에 나머지 활택제들을 혼합하며, 점도는 100,000cps가 되도록 한다.

상기에서 제조한 속방층과 제1 및 제2 서방층 혼합물을 이용하여 삼층정을 제조하기 위해, 이를 직경 12.0mm 다이에 속방층, 제1 서방층 및 제2 서방층을 순차적으로 충전한 후 유압프레스를 이용하여 8MPa 압력을 가하여 삼층정을 타정하고, 오파드라이-OY-C-7000A(컬러콘사의 상품명) 코팅기제로 통상적인 방법으로 필름 코팅하여 1정 중 모사프리드로써 15mg이 함유된 모사프리드 구연산염 삼층정 서방제제를 만든다. 상기 실시예의 구성성분 및 함유량은 표 1과 같다.

구분	분 류	성 분	실시예
속방층	주성분	모사프리드 구연산염	5.29
	부형제	미결정셀룰로오스	21.00
	부형제	유당수화물	18.76
	붕해제	저치환도프로필셀룰로오스	24.00
	결합제	포비돈 K-30	5.00
	활택제	이산화규소	0.33
	활택제	스테아르산마그네슘	0.62
	합계 (mg/정)		75.00
제1 서방층	주성분	모사프리드 구연산염	5.49
	부형제	미결정셀룰로오스	6.50
	부형제	유당수화물	5.00
	서방화기제	저점도 히드록시프로필메틸셀룰로오스 (HPMC 2910)	4.00
	서방화기제	고점도 히드록시프로필메틸셀룰로오스 (HPMC 2208)	7.00
	결합제	포비돈 K-30	2.50
	붕해제	저치환도프로필셀룰로오스	7.00
	활택제	이산화규소	0.15
	활택제	스테아르산마그네슘	0.31
제2 서방층	주성분	모사프리드 구연산염	5.49
	부형제	미결정셀룰로오스	6.50
	부형제	유당수화물	5.00
	서방화기제	저점도 히드록시프로필메틸셀룰로오스 (HPMC 2910)	4.00
	서방화기제	고점도 히드록시프로필메틸셀룰로오스 (HPMC 2208)	7.00
	결합제	포비돈 K-30	2.50
	붕해제	저치환도프로필셀룰로오스	7.00
	활택제	이산화규소	0.15
	점증제	잔탄검	0.31
	코팅제	오파드라이 OY-C-7000A	5.00
합계 (mg/정)			230.9

<비교예>

상기 실시예에서 제조한 본 발명과 속방층만으로 이루어진 정제의 용출 양상을 비교하기 위하여 시판중인 가스모틴정 5mg(모사프리드 5mg, 대웅제약) 제제와 pH 4.0 용출액에서 용출 양상을 비교하였다.

상기 실시예와 비교예의 인비트로(In-vitro)에서 용출률 테스트를 실시하여 pH 변화에 따른 모사프리드 구연산염 서방정 제제의 용출 양상을 확인하였고 그 결과를 표 2에 나타내었다.

본 발명의 실시예는 속방층과 제1 및 제2 서방층으로 구성된 삼중층 정제이며, 서방층에는 서방화 기제인 고점도 내지 저점도의 히드록시프로필메틸셀룰로오스 적절한 중량으로 구성되어 24시간 동안 약물이 지속적으로 용출이 이루어지는 것을 관찰하였다. 일정하고 비교적 안정한 용출률을 보이는 pH 4.0 조건을 기준 용출로 하여, 이 pH 조건에서 아래 용출 시험법으로 시험할 때 1시간 후 용출률은 25% 내지 40%, 8시간 후 용출률은 60% 내지 80%, 24시간 후 용출률은 85% 이상으로 기준 및 시험방법을 확립하였다. 또한, pH 1.2에서도 일정하고 지속적으로 용출률 나타내어 모사프리드 구연산염 유효성분이 생체 내 이용율이 24시간 동안 지속됨을 예상할 수 있다. 다만, pH 6.8 조건에서는 모사프리드 구연산염의 물리적 특성상 낮고 긴 용출률을 나타냄을 확인하였다.

- 다양한 pH 용출액 조건에서 용출률 테스트

검체 : 실시예의 모사프리드 구연산염 서방정 제제

용출시험액 : 대한민국약전 붕해시험법 (pH 1.2, 4.0, 6.8) 900ml,

시험온도 : 37±0.5℃

용출방법: 대한약전 용출시험 제 2법 (패들법), 분당 50 회전

시험액	평균 용출률 (%)
시험액	1시간	2시간	4시간	6시간	8시간	10시간	12시간	16시간	20시간	24시간
pH 4.0	29.88	43.36	55.86	64.87	73.38	79.20	84.97	89.47	93.20	99.10
pH 1.2	34.04	46.75	58.66	67.35	76.91	83.31	87.04	92.35	96.65	99.75
pH 6.8	15.02	23.49	28.55	29.7	32.50	34.25	36.35	37.79	38.56	39.68

Claims

유효성분으로써 모사프리드 또는 이의 염 및 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 속방층과 2개의 서방층으로 이루어진 위장관 질환 치료용 모사프리드 구연산염 상층정 서방제제에 있어서,
상기 제제는 유효성분, 충진제, 붕해제, 첨가제를 포함하는 속방층과,
유효성분, 충진제, 붕해제, 제어방출형(서방성) 기제, 첨가제를 포함하는 제1 및 제2 서방층을 포함하고, 상기 제1 서방층과 제2 서방층은 각각 점도가 다르며, 상기 제어방출형 기제로 고점도 내지 저점도 하이드록시프로필메틸셀룰로오스를 중량비 10 : 1 내지 1 : 1로 혼합 사용하여 대한민국약전 용출 시험법 제 2법(패들법)에 따라 37℃ pH 4.0, 6.8. 1.2 용출액에서 하기의 용출 프로파일을 만족하는 것을 특징으로 하는 속방층과 2개의 서방층으로 이루어진 위장관 질환 치료용 모사프리드 구연산염 삼층정 서방제제 :
1) pH 4.0, pH 1.2 용출액 조건에서 포함된 유효성분이 1시간 후 25 내지 45%, 8시간 후 60 내지 80%, 24시간 후 85% 이상 용출됨.
2) pH 6.8 용출액 조건에서 포함된 유효성분이 24시간 동안 45% 이하로 용출됨.