WO2023149642A1 - 티카그렐러 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효 성분으로 포함하는 서방성 다층정제 및 이의 제조 방법 - Google Patents

티카그렐러 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효 성분으로 포함하는 서방성 다층정제 및 이의 제조 방법 Download PDF

Info

Publication number
WO2023149642A1
WO2023149642A1 PCT/KR2022/019789 KR2022019789W WO2023149642A1 WO 2023149642 A1 WO2023149642 A1 WO 2023149642A1 KR 2022019789 W KR2022019789 W KR 2022019789W WO 2023149642 A1 WO2023149642 A1 WO 2023149642A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
sustained
release
ticagrelor
pharmaceutically acceptable
release layer
Prior art date
Application number
PCT/KR2022/019789
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
서혜란
강경언
임남훈
고두영
이관준
허지연
Original Assignee
주식회사 포스테라헬스사이언스
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 주식회사 포스테라헬스사이언스 filed Critical 주식회사 포스테라헬스사이언스
Priority to CN202280010604.7A priority Critical patent/CN116897039A/zh
Publication of WO2023149642A1 publication Critical patent/WO2023149642A1/ko

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2086—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat
    • A61K9/209—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat containing drug in at least two layers or in the core and in at least one outer layer
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors

Definitions

  • the present invention relates to a sustained-release multilayer tablet comprising ticagrelor or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient and a method for preparing the same.
  • ticagrelor is a drug that inhibits the formation of blood clots by strongly binding to the P2Y12 receptor, the ADP receptor of platelets.
  • P2Y12 receptor the ADP receptor of platelets.
  • clopidogrel or prasugrel which are antithrombotic drugs of the same class, it is already absorbed as an active metabolite at the time of administration and can act more quickly in the body by inhibiting platelet P2Y12 receptors without going through metabolism in the liver.
  • ticagrelor is not related to genetic polymorphism of CYP (cytochrome P450 enzyme), it is known that the difference in antiplatelet effect between individuals is very unlikely.
  • the conventional pharmaceutical composition containing the ticagrelor as an active ingredient has a solubility in water of less than 10 ⁇ g / mL due to the nature of the active ingredient, and is very poorly soluble, and the bioavailability is as low as 36%.
  • ticagrelor is a drug belonging to class 4 based on the biopharmaceutics classification system (BCS), and has low solubility and low drug release in the gastrointestinal tract, and low intestinal permeability, resulting in less absorption through the gastrointestinal mucosa. It has the disadvantage of low bioavailability.
  • formulations containing ticagrelor as an active ingredient are mostly absorbed in the small intestine within about 2 hours after oral administration and have a short half-life of 6 to 13 hours, which is inconvenient to take twice a day.
  • ticagrelor was mixed with an appropriate pharmaceutical excipient to obtain a pharmaceutical composition in which the poorly soluble drug, ticagrelor, was released in a short time, but it still has poor solubility as a general release formulation.
  • Patent Document 1 KR 10-2007731 B1
  • An object of the present invention is to provide a sustained-release multi-layered tablet comprising ticagrelor or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient and a method for producing the same.
  • Another object of the present invention is a sustained-release multi-layer tablet capable of continuously releasing and absorbing ticagrelor or a pharmaceutically acceptable salt thereof into the body for 24 hours by taking once a day in an oral administration method, thereby increasing the convenience of taking. is to provide
  • Another object of the present invention is to increase the dissolution rate so that absorption can occur in the entire gastrointestinal tract without being affected by pH and the amount of gastrointestinal fluid in the gastrointestinal tract after oral administration, thereby increasing the concentration of the drug above a certain level for a long time. It is to provide a method for producing a sustained-release multilayer tablet that can be maintained.
  • a sustained-release multi-layer tablet containing ticagrelor or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to an embodiment of the present invention as an active ingredient is a first sustained-release layer; separation layer; And a second sustained-release layer, wherein the first sustained-release layer, the separation layer and the second sustained-release layer contain ticagrelor and pharmaceutically acceptable salts thereof as active ingredients, wherein the first sustained-release layer and the second sustained-release layer
  • the layer may have a gelation index of 20 to 100 according to Equation 1 below:
  • the gelation index is measured by putting the first sustained-release layer or the second sustained-release layer in 45mL of purified water and measuring the degree of gelation of the sustained-release layer after 10 minutes in a water shaking bath set at 37°C and 25 rpm. ,
  • TS int is the initial weight of the western layer
  • TS a is the weight of the sustained-release layer through which no moisture penetrates.
  • the first sustained-release layer may have a gelation index of 100 according to Equation 1 above.
  • the second sustained-release layer may have a gelation index of 20 to 50 according to Equation 1 above.
  • the first sustained-release layer and the second sustained-release layer are ticagrelor and pharmaceutically acceptable salts thereof; sustained-release agents; excipients; and a lubricant.
  • the first sustained-release layer may include a weight ratio of ticagrelor and pharmaceutically acceptable salts thereof and the total weight of the sustained-release agent and excipients in a weight ratio of 1:0.5 to 1:1.5.
  • the second sustained-release layer may include a weight ratio of ticagrelor and pharmaceutically acceptable salts thereof and the total weight of the sustained-release agent and excipients in a weight ratio of 1:1 to 1:5.
  • the separation layer is ticagrelor and pharmaceutically acceptable salts thereof; excipients; disintegrants; and a lubricant.
  • the sustained-release multilayer tablet is orally administered to a dog, ticagrelor 180mg is administered, and when measuring the blood concentration of the dog, the maximum blood concentration (Cmax) is between 4 and 10 hours after administration , and the maximum blood concentration may be 2,000 to 4,500 ng/ml.
  • the area under the concentration curve (AUC 0-t ) may be 15,000 to 28,000 ( ⁇ g/ml*hr).
  • the sustained-release multi-layer tablet may be capable of releasing and absorbing ticagrelor and pharmaceutically acceptable salts thereof in the entire gastrointestinal tract with a once-daily dose.
  • the separation layer separates the first sustained-release layer and the second sustained-release layer, and may be absorbed by releasing the initial ticagrelor and pharmaceutically acceptable salts thereof.
  • Method for producing a sustained-release multi-layer tablet containing ticagrelor or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to another embodiment of the present invention as an active ingredient is ticagrelor or a pharmaceutically acceptable salt thereof;
  • the first sustained-release layer may include a weight ratio of ticagrelor and pharmaceutically acceptable salts thereof and the total weight of the sustained-release agent and excipients in a weight ratio of 1:0.5 to 1:1.5.
  • the second sustained-release layer may include a weight ratio of ticagrelor and pharmaceutically acceptable salts thereof and the total weight of the sustained-release agent and excipients in a weight ratio of 1:1 to 1:5.
  • the first sustained-release layer and the second sustained-release layer may include a sustained-release agent and an excipient in a weight ratio of 1:1.1 to 1:1.5.
  • the present invention is an oral administration method, it is possible to continuously release and absorb into the body of ticagrelor or a pharmaceutically acceptable salt thereof for 24 hours by taking once a day, thereby increasing the convenience of taking.
  • the concentration of the drug can be maintained above a certain level for a long time by increasing the dissolution rate so that absorption can occur in the entire gastrointestinal tract without being affected by the pH and the amount of gastrointestinal fluid in the gastrointestinal tract.
  • the present invention is a first sustained-release layer; separation layer; And a second sustained-release layer, wherein the first sustained-release layer, the separation layer and the second sustained-release layer contain ticagrelor and pharmaceutically acceptable salts thereof as active ingredients, wherein the first sustained-release layer and the second sustained-release layer
  • the layer relates to a sustained-release multi-layered tablet comprising ticagrelor or a pharmaceutically acceptable salt thereof having a gelation index of 20 to 100 according to the following formula 1 as an active ingredient:
  • the gelation index is measured by putting the first sustained-release layer or the second sustained-release layer in 45mL of purified water, respectively, and measuring the degree of gelation of the sustained-release layer after 10 minutes in a water shaking bath set at 37°C and 25rpm.
  • TS int is the initial weight of the sustained-release layer
  • TS a is the weight of the sustained-release layer without permeation of moisture.
  • Ticagrelor is an ADP P2Y12 receptor antagonist, and unlike clopidogrel and prasugrel, it is not a prodrug, so it inhibits platelet production by directly and reversibly binding to the P2Y12 receptor without requiring activation through metabolic processes. Therefore, it is suitable for acute diseases due to the rapid onset of drug effect, and the offset time is also characterized by rapid. However, since the half-life in plasma is relatively short, it must be taken twice daily, unlike clopidogrel or prasugrel, which are taken once a day.
  • Ticagrelor shows a maximum blood concentration within 2 hours after oral administration, and since the drug is directly active, a quick effect can be expected, but it has a short half-life and has the inconvenience of having to be administered twice a day. There is a disadvantage that medication compliance is lower than that of the same class of drugs administered once a day.
  • ticagrelreo is a poorly soluble drug belonging to BCS class IV and exhibits low bioavailability (36%), which presents the inconvenience of having to take a high dose of more than an appropriate amount.
  • Sustained-release multi-layer tablet containing ticagrelor or a pharmaceutically acceptable salt thereof of the present invention as an active ingredient increases bioavailability and improves absorption pattern in the digestive tract, taking twice a day once a day. It is characterized by reducing medication compliance and improving medication compliance. In addition, it is possible to increase safety by improving adverse reactions by reducing drug dosage and changing the blood concentration profile through dramatic improvement in bioavailability.
  • a sustained-release multi-layer tablet containing ticagrelor or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to an embodiment of the present invention as an active ingredient is a first sustained-release layer; separation layer; And a second sustained-release layer, wherein the first sustained-release layer, the separation layer and the second sustained-release layer contain ticagrelor and pharmaceutically acceptable salts thereof as active ingredients, wherein the first sustained-release layer and the second sustained-release layer
  • the layer may have a gelation index of 20 to 100 according to Equation 1 below:
  • the gelation index is measured by putting the first sustained-release layer or the second sustained-release layer in 45mL of purified water and measuring the degree of gelation of the sustained-release layer after 10 minutes in a water shaking bath set at 37°C and 25 rpm. ,
  • TS int is the initial weight of the western layer
  • TS a is the weight of the sustained-release layer through which no moisture penetrates.
  • the sustained-release multilayer tablet of the present invention includes a first sustained-release layer; It is characterized by comprising a separation layer and a second sustained-release layer.
  • the sustained-release multilayer tablet is characterized in that the release and absorption of ticagrelor and pharmaceutically acceptable salts thereof are possible in the entire gastrointestinal tract with a once-daily dose.
  • the first sustained-release layer and the second sustained-release layer include a sustained-release agent that is a water-swellable polymer and a water-permeable excipient, so that drug absorption occurs throughout the gastrointestinal tract through gelation and swelling in the body.
  • the separation layer does not separately include a sustained-release agent such as the first sustained-release layer and the second sustained-release layer, and completely separates the first sustained-release layer and the second sustained-release layer so that the first sustained-release layer and the second sustained-release layer are mutually exclusive. Gelation and swelling can be prevented from being hindered by the influence of the liver.
  • the separation layer further contains ticagrelor or a pharmaceutically acceptable salt thereof, so that after oral administration, the initial ticagrelor or a pharmaceutically acceptable salt thereof can be eluted, so that the initial administration of ticagrelor or a pharmaceutically acceptable salt thereof It is possible to exert the drug effect by ghrelor.
  • the sustained-release multilayer tablet of the present invention includes a first sustained-release layer; It is characterized by comprising a separation layer and a second sustained-release layer.
  • the sustained-release multi-layer tablet after oral administration the separation layer is completely degraded in the body, the first sustained-release layer and the second sustained-release layer are separated, and in the process of the separation layer being completely degraded in the body, ticagrelor or its pharmaceutical Allowable salts are eluted, allowing the initial ticagrelor to be absorbed into the body.
  • the first sustained-release layer and the second sustained-release layer may sufficiently absorb moisture in the body to be gelled and swollen.
  • the first sustained-release layer and the second sustained-release layer absorb moisture in the body, gelate, and swell, increasing the dissolution rate as much as possible without being affected by the pH in the gastrointestinal tract and the amount of gastrointestinal fluid, so that absorption occurs in all parts of the gastrointestinal tract.
  • the number of doses can be reduced by maintaining a consistent drug concentration for a long time.
  • Equation 1 is a gelation index that can determine the degree of gelation and swelling of the first sustained-release layer and the second sustained-release layer, and is characterized in that it is 20 to 100.
  • the gelation index of Equation 1 is calculated by measuring the initial weight of the sustained-release layer and the weight of the sustained-release layer through which moisture does not penetrate. The higher the value, the greater the degree of water penetration, which means that the sustained-release layer is sufficiently gelled and swollen. .
  • the first sustained-release layer may have a gelation index according to Equation 1 of 100
  • the second sustained-release layer may have a gelation index of 20 to 50 according to Equation 1 above.
  • the first sustained-release layer was put into 45mL of purified water and completely gelated after 10 minutes in a water shaking bath set at 37°C and 25rpm, and the second sustained-release layer was put into 45mL of purified water and set at 37°C and 25rpm. This means that gelation is not completely completed after 10 minutes in the water shaking bath.
  • first sustained-release layer is completely gelled and swollen at a relatively faster rate than the second sustained-release layer due to body moisture at the beginning of administration.
  • the second sustained-release layer is characterized in that the gelation index reaches 100 after 20 to 50 and 120 minutes.
  • the drug release patterns of the first sustained-release layer and the second sustained-release layer show differences in drug dissolution according to the difference in the gelation index reaching 100. That is, when the gelation index reaches 100, the sustained-release layer rapidly releases the drug, and the slow-release layer, when the gelation index reaches 100 relatively late, releases the drug more slowly.
  • the release of ticagrelor in the sustained-release multilayer tablet of the present invention is classified into early, middle and late stages, the initial release of ticagrelor is shown by the separation layer, and the early-mid period is in the first sustained-release layer.
  • the mid-late stage may exhibit a sustained release effect of ticagrelor by the second sustained-release layer.
  • the first sustained-release layer is the separation layer is completely decomposed, the dissolution of the initial tika that relreo proceeds, and then according to the progress of gelation and swelling completely in the gastrointestinal tract until the middle period, it may represent the sustained release effect of tic that relreo.
  • the second sustained-release layer causes the absorption of moisture to occur until a later time than the first sustained-release layer, so that the melting of the initial ticagrelor is small, but the sustained release effect of the ticagrelor can be exhibited until the middle and late stages. there is.
  • the elution of the first sustained-release layer and the second sustained-release layer for ticagrelor is divided into early-mid-late stages to explain the time, and elution of ticagrelor for 24 hours with once-daily intake. It only means that the effect can be shown, and the dissolution is not necessarily limited to the early, middle, and late stages.
  • the first sustained-release layer and the second sustained-release layer are ticagrelor and pharmaceutically acceptable salts thereof; sustained-release agents; excipients; and a lubricant.
  • the sustained-release agent is polyethylene oxide (PEO), hydroxypropyl methyl cellulose (HPMC), hydroxypropyl cellulose, carboxymethyl cellulose, polyvinyl alcohol, carbomer, microcrystalline cellulose (MCC), lactose and It may be selected from the group consisting of a mixture thereof, but is not limited thereto.
  • excipients are propylene glycol, polyethyleneglycol, polypropyleneglycol, glycerol, acetic acid, citric acid, dimethylsulfoxide (DMSO), N-methylpyrrolidone (NMP) ), DMA (dimethylacertamide), and mixtures thereof, but is not limited thereto.
  • the lubricant enhances the fluidity of the powder to increase the fillability of the die, reduces the friction between the powder and between the die and the punch, and facilitates compression and ejection of the tablet from the die. It also prevents powder sticking to the die and punch during compression molding. Therefore, sticking, in which the surface of the tablet is scratched due to powder adhesion to the surface of the tableting punch, capping, in which the top of the tablet is peeled off in a hat shape during tableting, and laminating, in which the tablet is peeled in layers, are prevented. can do.
  • the lubricant may be selected from the group consisting of light anhydrous silicic acid, magnesium stearate, and mixtures thereof. Even when the lubricant is included in a small amount relative to the total weight, the lubricant performance is excellent and helps to improve the fluidity of the mixture.
  • the first sustained-release layer comprises the total weight of the weight of ticagrelor and pharmaceutically acceptable salts thereof and the sustained-release agent and excipients in a weight ratio of 1:0.5 to 1:1.5, and a weight of 1:0.7 to 1:1.4 It may be included in a weight ratio of 1:0.9 to 1:1.3.
  • moisture is sufficiently penetrated in the body, even after the elution of ticagrelor is completed by the separation layer in a sufficiently swollen state. It can exhibit the dissolution effect of thatrelor, and despite the strong contraction of the digestive tract, the gelled tablet can sufficiently maintain mechanical strength, which can exhibit the effect of controlling the release of the drug in the entire digestive tract.
  • the second sustained-release layer includes the total weight of the weight of ticagrelor and pharmaceutically acceptable salts thereof and the sustained-release agent and excipients in a weight ratio of 1:1 to 1:5, and a weight of 1:1.1 to 1:4.5 It may be included in a weight ratio of 1:1.1 to 1:4. Compared to the first sustained-release layer, the weight of the sustained-release agent and excipients is greater, and as described above, it takes longer for the gelation index to reach 100.
  • the second sustained-release layer takes more time to reach complete gelation and swelling, which means that it can exhibit the dissolution effect of ticagrelor for a long time compared to the separation layer and the first sustained-release layer, and the strong digestive tract Despite shrinkage, the gelled tablet can maintain sufficient mechanical strength, and thus can exhibit the effect of controlling the release of the drug in the entire digestive tract.
  • ticagrelor In order to confirm the dissolution effect of ticagrelor by the sustained-release multilayer tablet of the present invention, it was orally administered to dogs.
  • the total amount of ticagrelor administered to the dog was 180 mg, which was designed considering that the control drug described below is 90 mg once administered in a twice-daily administration regimen.
  • the maximum blood concentration (Cmax) is shown between 4 and 10 hours after administration, and the maximum blood concentration is 2,000 to 4,500 ng / ml Characterized in that do.
  • control drug it is characterized in that the peak for the maximum blood concentration appears twice by administration twice a day, and specifically, the maximum blood concentration of the control drug is the first maximum blood concentration within 2 to 4 hours after administration When the second dose is administered at 12 hours thereafter, the second maximum blood concentration is displayed within 12 to 14 hours. This would be a characteristic of typical peak blood concentrations of drugs that require twice daily administration.
  • the sustained-release multilayer tablet of the present invention exhibits a maximum blood concentration (Cmax) between 4 and 10 hours after oral administration, and the maximum blood concentration is 2,000 to 4,500 ng/ml.
  • the sustained-release multi-layer tablet of the present invention does not show the maximum blood concentration immediately after oral administration, and after showing the maximum blood concentration between 4 and 10 hours, the blood concentration of ticagrelor gradually decreases thereafter, 24 hours up to a level of blood concentration that can exert the efficacy of ticagrelor.
  • the sustained-release multi-layer tablet of the present invention shows the dissolution of ticagrelor by the initial separation layer, and then the continuous dissolution of ticagrelor by the first sustained-release layer and the second sustained-release layer.
  • the maximum blood concentration is reached at a slightly later time point, and due to this feature, it is possible to exhibit the dissolution of ticagrelor for 24 hours with a once-daily dose.
  • the sustained-release multi-layer tablet of the present invention has the area under the concentration curve (AUC 0-t ) of 15,000 to 28,000 ( ⁇ g/ ⁇ g/ ml*hr).
  • Method for producing a sustained-release multi-layer tablet containing ticagrelor or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to another embodiment of the present invention as an active ingredient is ticagrelor or a pharmaceutically acceptable salt thereof;
  • the first sustained-release layer granules; Separation layer granules and second sustained-release layer granules were prepared, respectively, and the second sustained-release layer was prepared using a three-layer tablet press; separation layer; And the first sustained-release layer may be tableted in order to prepare the sustained-release multilayer tablet of the present invention.
  • the first sustained-release layer and the second sustained-release layer may include a sustained-release agent and an excipient in a weight ratio of 1:1.1 to 1:1.5.
  • the sustained-release agent is a water-swellable polymer as described above, and the excipient is a water-permeable excipient. Due to the use of an appropriate mixing ratio of the sustained-release agent and the excipient, the sustained-release agent and excipient are gelled and swollen by absorption of water after administration into the body, resulting in long-lasting tica Grelery may indicate elution.
  • the first sustained-release layer granules include 30 to 55% by weight of ticagrelor and pharmaceutically acceptable salts thereof, 15 to 30% by weight of sustained-release agents, 22 to 32% by weight of excipients and 2 to 5% by weight of lubricants, , Tika that relreo and pharmaceutically acceptable salts thereof, 42 to 53% by weight, sustained-release agent 17 to 23% by weight, excipients 24 to 30% by weight and lubricants 2.5 to 4% by weight.
  • the separation layer granules include 11 to 19% by weight of ticagrelor or pharmaceutically acceptable salts thereof, 72 to 83% by weight of excipients, 1 to 7% by weight of disintegrants and 2 to 5% by weight of lubricants, Greller or a pharmaceutically acceptable salt thereof, 13 to 17% by weight, 74 to 80% by weight of excipients, 3 to 6% by weight of disintegrants, and 2.5 to 4% by weight of lubricants.
  • the second sustained-release layer granules include ticagrelor and pharmaceutically acceptable salts thereof at 19 to 50% by weight, sustained-release agents at 18 to 35% by weight, excipients at 25 to 47% by weight and lubricants at 1 to 5% by weight, , Tika that relreo and pharmaceutically acceptable salts thereof, 22 to 47% by weight, sustained release agent 21 to 32% by weight, excipients 28 to 44% by weight and lubricants 1.5 to 4% by weight.
  • the dissolution effect of ticagrelor can be exhibited for 24 hours by taking once a day, and the convenience of taking It may be possible to provide a sustained-release multi-layer tablet with increased.
  • ticagrelor 18.0 g of ticagrelor, 102 91.0 g of micronodular cellulose, 5.0 g of sodium starch glycolate, and 2.0 g of light anhydrous silicic acid were sieved through a 30 mesh sieve and mixed. 2.0 g of magnesium stearate was sieved through a 30 mesh sieve into the separation layer mixture, and mixed.
  • the prepared first sustained-release layer granules, separated layer granules, and second sustained-release layer granules were tableted in the order of the second sustained-release layer, the separated layer, and the first sustained-release layer using a three-layer tableting machine.
  • upper level A B:(PolyOX:PEG6000) A:B A+middle layer+B (1 tablet weight) (mg) PolyOX: PEG6000 Ticagrelor (mg) POLYOX WSR COAGULANT (mg) Macrogol 6000 (mg) Aerosil 200 (mg) Mg-ST (mg) B:Total (mg) ratio middle layer substratum
  • the middle layer contained 18mg of all ticagrelor ticagrelor (Example 3, 9mg of ticagrerera), 91mg of microcrystalline cellulose, 5mg of sodium starch glycolate, 2mg of colloidal silicon dioxide and 2mg of magnesium stearate.
  • single-layer tablets were prepared in the following weight ranges.
  • A:B A+B 1 tablet (mg) Ticagrelor (mg) A Total (mg) POLYOX WSR COAGULANT (mg) PEG6000 (mg) B Total (mg)
  • Comparative Example 1 180 180 270 360 630 1:3.5 810 Comparative Example 2 180 180 154 206 360 1:2 540 Comparative Example 3 180 180 135 180 315 1:1.75 495 Comparative Example 4 180 180 116 154 270 1:1.5 450
  • the experimental method used 12 male beagle dogs aged 2.0 to 3.0 years, and fasted for about 16 hours before administering the examples, comparative examples, and control drugs, and bred the animals 30 minutes before drug administration on the day of the test to all subjects
  • the tester opens the mouth, inserts a silicone tube (silicone gastric duodenal Levin tube, 20Fr) into the stomach, pulls the attached 50cc disposable syringe, checks the negative pressure, and then pours 200mL of liquid food per subject into the 50cc syringe. was administered forcefully into the stomach.
  • a silicone tube silicone gastric duodenal Levin tube, 20Fr
  • the liquid diet was 200 ml, 300 Kcal, and Carewell 1.5 Plus product containing protein, fat, and carbohydrate in a ratio of 17:30:53 was used.
  • the tester opened the mouth of the animal, put the test substance deep into the inner part of the tongue, observed that the beagle dog swallowed naturally, and confirmed that the drug remained in the oral cavity. Then, water was slowly fed at 20ml/head through a 50cc syringe. .
  • the blood draw time points are as follows:
  • Control drug 0 (before administration), 0.5, 1, 1.5, 2, 3, 5, 8, 12 (second administration), 12.5, 13, 13.5, 14, 15, 17, 20, 24 hr (total 17 points )
  • Test group (Examples and Comparative Examples): 0 (before administration), 0.5, 1, 1.5, 2, 3, 5, 8, 12, 18, 24 hr (total of 11 points)
  • the blood collection site was the jugular vein, blood was collected using a 3cc syringe, and 4ml of whole blood was collected and analyzed.
  • the blood collected at each time was centrifuged at 4,000 rpm/10 minutes at 4°C, and the separated supernatant was dispensed into 1 set of 500ul on a 1.5ml EP tube, and the remaining plasma was dispensed into another 1 set, totaling 2 sets per blood collection point. made and immediately stored in a deep freezer at -70 ° C.
  • the control drug reaches the maximum blood concentration in a short time after administration by administering twice a day. That is, it can be confirmed that the maximum blood concentration is displayed at 1 hour after the two doses.
  • Examples 2 to 4 show the maximum blood concentrations after 5 hours (Example 2 and Example 4) and 8 hours (Example 3).
  • the measurement result for the area under the concentration curve (The area under the concentration, AUC 0-t ), which can confirm the bioavailability, is 19,057.7 ⁇ g/ml*hr for the control drug and 24,022.1 ⁇ g/ml* for Example 2.
  • AUC 0-t The area under the concentration curve
  • Example 3 was 22,800.2 ⁇ g/ml*hr
  • Example 4 was 18,650.7 ⁇ g/ml*hr, confirming the same or higher effect.
  • the gelation index was calculated using Equation 1 below.
  • TS int is the initial weight of the western layer
  • TS a is the weight of the sustained-release layer through which no moisture penetrates.
  • the gelation index was 100 at 120 minutes in Comparative Examples 5 and 6.
  • each of the first sustained-release layer and the second sustained-release layer were separately tableted, and the gelation index for each was evaluated.
  • Table 5 below shows the gelation indices of the first sustained-release layers of Examples 2 to 4.
  • Example 2 (mg) Gellation Index (%)
  • Example 3 (mg) Gellation Index (%)
  • Example 4 (mg) Gellation Index (%) 0min 171 0 171 0 152 0 10min 0 100 0 100 0 100 0 100 20min 0 100 0 100 0 100 30min 0 100 0 100 0 100 0 100
  • Table 6 below shows the gelation index for the second sustained-release layer.
  • Example 2 (mg) Gelation Index (%)
  • Example 3 (mg) Gelation Index (%)
  • Example 4 (mg) Gelation Index (%) 0min 190 0 344 0 413 0 10min 82.5 56.6 215.4 37.4 283.3 31.4 20min 50.7 73.3 188.9 45.1 250.7 39.3
  • 30min 0 100 171.8 50.1 227.2 45 60min 0 100 111.8 67.5 155 62.5
  • 90min 0 100 63.2 81.6 111.6 73 120min 0 100 0 100 0 100 0 100 0 100
  • the first sustained-release layer rapidly absorbs moisture and swells, and elution of ticagrelor occurs in the body, and the second sustained-release layer is compared to the first sustained-release layer It can be confirmed that it swells late and exhibits the dissolution effect of ticagrelor for a longer period of time.
  • the present invention relates to a sustained-release multilayer tablet comprising ticagrelor or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient and a method for preparing the same.

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

본 발명은 티카그렐러 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효 성분으로 포함하는 서방성 다층정제 및 이의 제조 방법에 관한 것으로, 경구 투여 방식으로, 1일 1회 복용으로 24시간 동안 지속적으로 티카그렐러 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 방출 및 체내 흡수가 가능하여, 복용 편의성을 높일 수 있다. 또한, 경구 투약 후, 위장관 내에서의 pH 및 위장관액 양의 영향을 받지 않지 않고, 용출률을 높여 위장관 전 부분에서 흡수가 일어날 수 있도록 하여, 장시간 동안 일정 수준 이상으로 약물의 농도를 유지할 수 있다.

Description

티카그렐러 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효 성분으로 포함하는 서방성 다층정제 및 이의 제조 방법
본 발명은 티카그렐러 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효 성분으로 포함하는 서방성 다층정제 및 이의 제조 방법에 관한 것이다.
티카그렐러(Ticagrelor;(1S,2S,3R,5S)-3-[7-{[(1R,2S)-2-(3,4-difluorophenyl)cyclopropyl]amino}- 5(propylthio)-3H-[1,2,3]-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-5-(2hydroxyethoxy)cyclopentane-1,2-diol)는 혈전성 심혈관 사건(심혈관 이상으로 인한 사망, 심근경색, 뇌졸중)의 발생률을 감소시키는 효과가 있으며, 혈소판응집억제 작용을 통해 뇌졸중, 급성관상동맥증후군 등의 혈전으로 인한 질환 치료에 사용될 수 있는 항혈전 치료제이다.
티카그렐러는 클로피도그렐이나 프라수그렐과 마찬가지로 혈소판의 ADP 수용체인 P2Y12수용체와 강력하게 결합하여 혈전생성을 억제하는 약물이다. 그러나 동일 계열의 항혈전제인 클로피도그렐이나 프라수그렐과는 다르게, 복용 당시 이미 활성 대사물로 흡수되며 간에서의 대사과정을 거치지 않고 바로 혈소판의 P2Y12수용체를 억제하여 체내에서 보다 빠르게 작용할 수 있다.
또한 티카그렐러는 CYP(cytochrome P450 효소)의 유전적 다형성과는 연관이 없으므로 개인 간 항혈소판 효과의 차이가 날 가능성이 매우 적은 것으로 알려져 있다.
상기 티카그렐러를 유효성분으로 포함하는 종래 약학 조성물은 유효성분의 성질로 물에 대한 용해도는 10μg/mL 이하로 매우 난용성이며, 생체이용률은 36%로 낮다. 더욱이, 티카그렐러는 생물약제학적 분류체계(biopharmaceutics classification system; BCS)에 의거하여 class 4에 속하는 약물로서 용해도가 낮아 위장관 내 약물 방출이 적으며, 장관 투과도가 낮아 위장관 점막을 통한 흡수가 덜되어 생체이용률이 낮은 단점이 있다.
구체적으로, 티카그렐러를 유효성분으로 포함하는 제제는 경구투여 후 약 2시간 내 대부분 소장에서 흡수되고 반감기가 6 내지 13 시간으로 짧아 1일 2회 복용해야 하는 불편함이 있다.
상기와 같은 문제를 해결하기 위해, 티카그렐러를 적절한 약제학적 부형제와 혼합하여 난용성 약물인 티카그렐러가 단시간에 방출되는 제약조성물을 얻었으나, 이는 일반 방출제제로서 난용성이 여전히 문제된다.
따라서, 이처럼 난용성 약물인 티카그렐러의 생체 이용률을 높이기 위해 가용화 기술의 필요성이 제기되고 있으며, 제조가 용이하고 보관과 안정성이 좋으며 약물의 용해도와 체내 흡수를 증가시킬 수 있는 방법에 대한 개발이 필요하다.
[선행기술문헌]
[특허문헌]
(특허문헌 1) KR 10-2007731 B1
본 발명의 목적은 티카그렐러 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효 성분으로 포함하는 서방성 다층정제 및 이의 제조 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 경구 투여 방식으로 1일 1회 복용으로 24시간 동안 지속적으로 티카그렐러 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 방출 및 체내 흡수가 가능하여, 복용 편의성을 높일 수 있는 서방성 다층정제를 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 경구 투약 후, 위장관 내에서의 pH 및 위장관액 양의 영향을 받지 않지 않고, 용출률을 높여 위장관 전 부분에서 흡수가 일어날 수 있도록 하여, 장시간 동안 일정 수준 이상으로 약물의 농도를 유지할 수 있는 서방성 다층정제의 제조 방법을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명의 일 실시예에 따른 티카그렐러 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효 성분으로 포함하는 서방성 다층정제는 제1 서방층; 분리층; 및 제2 서방층을 포함하며, 상기 제1 서방층, 분리층 및 제2 서방층은 티카그렐러 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효 성분으로 포함하며, 상기 제1 서방층 및 제2 서방층은 하기 식 1에 의한 젤화 지수가 20 내지 100일 수 있다:
[식 1]
Figure PCTKR2022019789-appb-img-000001
여기서,
상기 젤화 지수는 정제수 45mL에 상기 제1서방층 또는 제2 서방층을 각각 넣고, 37℃, 25rpm로 설정된 진탕 항온수조(Water shaking bath)에서 10분 경과 후, 서방층의 젤화 정도를 측정한 것으로,
TSint은 서방층의 초기 무게이며,
TSa는 수분이 침투하지 않은 서방층의 무게이다.
상기 제1 서방층은 상기 식 1에 따른 젤화 지수가 100일 수 있다.
상기 제2 서방층은 상기 식 1에 따른 젤화지수가 20 내지 50일 수 있다.
상기 제1 서방층 및 제2 서방층은 티카그렐러 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염; 서방화제; 부형제; 및 활택제를 포함할 수 있다.
상기 제1 서방층은 티카그렐러 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 중량과 서방화제 및 부형제의 총 중량을 1:0.5 내지 1:1.5의 중량 비율로 포함할 수 있다.
상기 제2 서방층은 티카그렐러 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 중량과 서방화제 및 부형제의 총 중량을 1:1 내지 1:5의 중량 비율로 포함할 수 있다.
상기 분리층은 티카그렐러 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염; 부형제; 붕해제; 및 활택제를 포함할 수 있다.
상기 서방성 다층정제를 개(犬)에 경구 투여하여, 티카그렐러 180mg이 투약되며, 상기 개(犬)의 혈중 농도를 측정 시, 투약 후 4 내지 10시간 사이에 최대 혈중 농도(Cmax)가 나타내며, 상기 최대 혈중 농도는 2,000 내지 4,500 ng/ml일 수 있다.
약물농도 곡선 하 면적(The area under the concentration, AUC0-t)은 15,000 내지 28,000 (㎍/ml*hr)일 수 있다.
상기 서방성 다층정제는 1일 1회 복용으로 위장관 전체에서 티카그렐러 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 방출 및 흡수가 가능할 수 있다.
상기 분리층은 경구 투여 후, 제1 서방층 및 제2 서방층을 분리하며, 초기 티카그렐러 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 방출하여 흡수되게 할 수 있다.
본 발명의 다른 일 실시예에 따른 티카그렐러 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효 성분으로 포함하는 서방성 다층정제의 제조 방법은 티카그렐러 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염; 서방화제 및 부형제를 체망을 이용하여 체과 및 혼합하여 제1 서방층 혼합물을 제조하는 단계; 상기 상층 혼합물에 활택제를 혼합하여 제1 서방층 과립물을 제조하는 단계; 티카그렐러 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염; 부형제; 붕형제 및 활택제를 체망을 이용하여 체과 및 혼합하여 분리층 혼합물을 제조하는 단계; 상기 분리층 혼합물에 활택제를 혼합하여 분리층 과립물을 제조하는 단계; 티카그렐러 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염; 서방화제 및 부형제를 체망을 이용하여 체과 및 혼합하여 제2 서방층 혼합물을 제조하는 단계; 상기 하층 혼합물에 활택제를 혼합하여 제2 서방층 과립물을 제조하는 단계; 및 상기 제2 서방층 과립물; 분리층 과립물; 및 제1 서방층 과립물은 삼층 타정기를 이용하여 제2 서방층; 분리층; 및 제1 서방층의 순서로 타정하는 단계를 포함할 수 있다.
상기 제1 서방층은 티카그렐러 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 중량과 서방화제 및 부형제의 총 중량을 1:0.5 내지 1:1.5의 중량 비율로 포함할 수 있다.
상기 제2 서방층은 티카그렐러 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 중량과 서방화제 및 부형제의 총 중량을 1:1 내지 1:5의 중량 비율로 포함할 수 있다.
상기 제1 서방층 및 제2 서방층은 서방화제 및 부형제를 1:1.1 내지 1:1.5의 중량 비율로 포함할 수 있다.
본 발명은 경구 투여 방식으로, 1일 1회 복용으로 24시간 동안 지속적으로 티카그렐러 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 방출 및 체내 흡수가 가능하여, 복용 편의성을 높일 수 있다.
또한, 경구 투약 후, 위장관 내에서의 pH 및 위장관액 양의 영향을 받지 않지 않고, 용출률을 높여 위장관 전 부분에서 흡수가 일어날 수 있도록 하여, 장시간 동안 일정 수준 이상으로 약물의 농도를 유지할 수 있다.
본 발명은 제1 서방층; 분리층; 및 제2 서방층을 포함하며, 상기 제1 서방층, 분리층 및 제2 서방층은 티카그렐러 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효 성분으로 포함하며, 상기 제1 서방층 및 제2 서방층은 하기 식 1에 의한 젤화 지수가 20 내지 100인 티카그렐러 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효 성분으로 포함하는 서방성 다층정제에 관한 것이다:
[식 1]
Figure PCTKR2022019789-appb-img-000002
여기서, 상기 젤화 지수는 정제수 45mL에 상기 제1서방층 또는 제2 서방층을 각각 넣고, 37℃, 25rpm로 설정된 진탕 항온수조(Water shaking bath)에서 10분 경과 후, 서방층의 젤화 정도를 측정한 것으로, TSint은 서방층의 초기 무게이며, TSa는 수분이 침투하지 않은 서방층의 무게이다.
이하, 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자가 용이하게 실시할 수 있도록 본 발명의 실시예에 대하여 상세히 설명한다. 그러나 본 발명은 여러 가지 상이한 형태로 구현될 수 있으며 여기에서 설명하는 실시예에 한정되지 않는다.
티카그렐러(Ticagrelor)는 ADP P2Y12 receptor antagonist로 clopidogrel, prasugrel과는 다르게 prodrug이 아니므로 대사과정을 통한 활성화가 필요 없이 직접적이고 가역적으로 P2Y12 수용체와 결합해 혈소판생성을 억제한다. 따라서 약효발현이 신속하여 급성질환에 적합하며, Offset time 또한 신속한 것을 특징으로 한다. 다만, 혈장에서의 반감기가 비교적 짧기 때문에 하루 한 번 복용하는 Clopidogrel이나 Prasugrel과 달리 매일 두 번 복용해야 한다.
구체적으로, 티카그렐러(Ticagrelor)는 경구 투여 후 2시간 이내 최대 혈중농도를 나타내며 약물이 직접 활성을 나타내기 때문에 빠른 효과를 기대할 수 있으나 반감기가 짧아 1일 2회 투여해야 하는 불편함이 있어 1일 1회 투여하는 동일 계열 약물에 비해 복약 순응도가 떨어지는 단점이 있다.
또한, 상기 티카그렐러는 BCS class IV에 속하는 난용성 약물로 낮은 생체 이용률(36%)을 나타내어 적정량 이상의 고용량을 복용해야 하는 불편이 존재한다.
상기와 같은 고용량을 복용해야 하는 점에서, 복용자의 약 10%에서 호흡곤란이나 서맥 등의 이상반응이 있고, 다른 항혈전제와 마찬가지로 출혈을 유발할 수 있다.
본 발명의 티카그렐러 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효 성분으로 포함하는 서방성 다층정제는 생체 이용률을 증가시키고 소화기관에서의 흡수패턴을 개선하여, 1일 2회 복용을 1일 1회로 줄여 복약 순응도를 개선하는 것을 특징으로 한다. 또한, 생체 이용률의 획기적인 개선을 통해 약물 복용량을 줄이고 혈중농도 프로파일(profile)을 변화시켜 이상반응을 개선하여 안전성을 높일 수 있다.
구체적으로, 본 발명의 일 실시예에 따른 티카그렐러 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효 성분으로 포함하는 서방성 다층정제는 제1 서방층; 분리층; 및 제2 서방층을 포함하며, 상기 제1 서방층, 분리층 및 제2 서방층은 티카그렐러 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효 성분으로 포함하며, 상기 제1 서방층 및 제2 서방층은 하기 식 1에 의한 젤화 지수가 20 내지 100일 수 있다:
[식 1]
Figure PCTKR2022019789-appb-img-000003
여기서,
상기 젤화 지수는 정제수 45mL에 상기 제1서방층 또는 제2 서방층을 각각 넣고, 37℃, 25rpm로 설정된 진탕 항온수조(Water shaking bath)에서 10분 경과 후, 서방층의 젤화 정도를 측정한 것으로,
TSint은 서방층의 초기 무게이며,
TSa는 수분이 침투하지 않은 서방층의 무게이다.
상기 본 발명의 서방성 다층정제는 제1 서방층; 분리층 및 제2 서방층을 포함하는 것을 특징으로 한다. 상기 서방성 다층정제는 1일 1회 복용으로 위장관 전체에서 티카그렐러 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 방출 및 흡수가 가능한 것을 특징으로 한다.
보다 구체적으로 상기 제1 서방층 및 제2 서방층은 수팽윤성 고분자인 서방화제 및 수분 침투성 부형제를 포함하여, 체내에서 젤화 및 팽윤(Swelling)을 통해, 위장관 전체에서 약물 흡수가 일어나도록 하는 것을 특징으로 한다.
상기 분리층은 상기 제1 서방층 및 제2 서방층과 같은 서방화제 등을 별도로 포함하지 않고, 제1 서방층 및 제2 서방층을 완전히 분리시켜, 제1 서방층 및 제2 서방층이 서로 간의 영향에 의해 젤화 및 팽윤이 방해받는 것을 방지할 수 있다.
또한, 상기 분리층은 티카그렐러 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 추가로 포함하고 있어, 경구 투여 후, 초기 티카그렐러 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 용출될 수 있도록 하여, 투여 초기 티카그렐러에 의한 약효를 발휘하게 할 수 있다.
상기 본 발명의 서방성 다층정제는 앞서 설명한 바와 같이 제1 서방층; 분리층 및 제2 서방층을 포함하는 것을 특징으로 한다. 상기 서방성 다층정제는 경구 투여 후, 분리층이 체내에서 완전히 분해되어, 제1 서방층 및 제2 서방층을 분리시키고, 상기 분리층이 체내에서 완전히 분해되는 과정에서 티카그렐러 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 용출되어, 초기 티카그렐러가 체내로 흡수될 수 있도록 한다.
이후, 상기 제1 서방층 및 제2 서방층은 체내 수분을 충분히 흡수하여 젤화 및 팽윤될 수 있다. 상기와 같이 제1 서방층 및 제2 서방층은 체내 수분을 흡수하고 젤화 및 팽윤되어, 위장관 내에서의 pH 영향 및 위장관액 양의 영향을 받지 않고 용출률을 최대한 높여 위장관 전 부분에서 흡수가 일어나게 하여, 장시간 지속적인 약물 농도를 유지함으로써 복용횟수를 줄일 수 있다.
상기 식 1은 제1 서방층 및 제2 서방층의 젤화 및 팽윤 정도를 확인할 수 있는 젤화 지수로, 20 내지 100인 것을 특징으로 한다.
상기 식 1의 젤화 지수는 서방층의 초기 무게와 수분이 침투하지 않은 서방층의 무게를 측정하여 계산된 것으로, 값이 클수록 수분의 침투 정도가 커서 서방층이 충분히 젤화 및 팽윤되었음을 의미한다고 할 것이다.
상기와 같이 젤화 지수가 클수록 장시간 약물의 용출을 나타낼 수 있음을 의미한다.
구체적으로, 상기 제1 서방층은 상기 식 1에 따른 젤화 지수가 100이며, 상기 제2 서방층은 상기 식 1에 따른 젤화 지수가 20 내지 50일 수 있다.
상기 제1 서방층은 정제수 45mL에 넣고, 37℃, 25rpm로 설정된 Water shaking bath에서 10분이 경과되면 완전히 젤화됨을 의미한다고 할 것이며, 상기 제2 서방층은 정제수 45mL에 넣고, 37℃, 25rpm로 설정된 Water shaking bath에서 10분이 경과되면 완전히 젤화되지 않음을 의미한다.
이는 제1 서방층은 투약 초기 체내 수분에 의해 제2 서방층에 비해 상대적으로 빠른 속도로 완전히 젤화 및 팽윤됨을 의미한다.
후술하는 바와 같이 제2 서방층은 20 내지 50, 120분 경과 후 젤화 지수가 100에 도달하는 것을 특징으로 한다.
상기 제1 서방층 및 제2 서방층의 약물 방출 패턴은, 젤화 지수가 100에 도달하는 시점의 차이에 따라, 약물의 용출에서 차이가 나타나게 된다. 즉, 젤화 지수가 100에 도달하는 시점에 빠른 서방층은 보다 빠르게 약물의 방출이 완료되며, 상대적으로 젤화 지수 100에 도달하는 시점이 늦은 서방층은 보다 느리게 약물의 방출이 완료될 수 있다.
이에, 본 발명의 서방성 다층정제의 티카그렐러의 방출을 초기, 중기 및 후기로 분류하게 되면, 초기는 분리층에 의해 티카그렐러의 방출이 나타나게 되고, 초기-중기까지는 제1 서방층에 의해, 중기-후기는 제2 서방층에 의해 티카그렐러의 지속적 방출 효과를 나타낼 수 있다.
구체적으로 상기 제1 서방층은 분리층이 완전히 분해되어 초기 티카그렐러의 용출이 진행되고, 이후 중기까지 위장관에서 완전히 젤화 및 팽윤의 진행에 따라, 티카그렐러의 지속 방출 효과를 나타낼 수 있다.
또한, 상기 제2 서방층은 상기 제1 서방층에 비해 더 늦은 시간까지 수분의 흡수가 일어나게 되어, 초기 티카그렐러의 융출이 적지만, 중기 및 후기까지 티카그렐러의 지속 방출 효과를 나타낼 수 있다.
다만, 상기 제1 서방층 및 제2 서방층의 티카그렐러에 대한 용출은 그 시기를 설명하기 위해 초기-중기-후기로 구분한 것으로, 1일 1회 복용으로 24시간 동안 티카그렐러의 용출 효과를 나타낼 수 있음을 의미하는 것일 뿐, 반드시 초기-중기-후기로 용출이 제한되는 것은 아니다.
상기 제1 서방층 및 제2 서방층은 티카그렐러 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염; 서방화제; 부형제; 및 활택제를 포함할 수 있다.
상기 서방화제는 폴리에틸렌옥사이드(PEO), 히드록시프로필 메틸셀룰로오스(HPMC), 히드록시프로필셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스, 폴리비닐알코올, 카보머, 미결정질셀룰로오스(MCC, microcrystalline celluose), 락토오스(lactose) 및 이들의 혼합으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있으며, 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 부형제는 프로필렌 글리콜(propylene glycol), 폴리에틸렌글리콜(polyethyleneglycol), 폴리프로필렌 글리콜(polypropyleneglycol), 글리세롤(glycerol), 아세트산(acetic acid), 구연산(citric acid), DMSO(dimethylsulfoxide), NMP(N-methylpyrrolidone), DMA(dimethylacertamide) 및 이들의 혼합으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있으며, 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 활택제는 분말의 유동성을 좋게 하여 다이의 충전성을 높이고, 분말의 상호간의 마찰, 다이와 펀치 사이의 마찰을 감소하고 정제의 압축, 다이에서의 배출을 용이하게 한다. 또한 압축 성형을 할 때 다이와 펀치에 분말이 점착하는 것을 방지한다. 따라서, 타정 펀치 표면에 분말이 부착하여 정제 표면에 흠이 생기는 스틱킹(sticking), 타정 시 정제의 상부가 모자 모양으로 박리되는 캡핑(capping), 정제가 층상으로 박리되는 라미네이팅(laminating)을 방지할 수 있다. 활택제는 경질무수규산, 스테아린산마그네슘(Magnesium Stearate) 및 이들의 혼합으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 상기 활택제는 전체 중량 대비 소량 포함되는 것으로도, 활택 성능이 뛰어나며, 혼합물질의 유동성 개선에도 도움을 준다.
상기 제1 서방층은 티카그렐러 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 중량과 서방화제 및 부형제의 총 중량을 1:0.5 내지 1:1.5의 중량 비율로 포함하며, 1:0.7 내지 1:1.4의 중량비율로 포함하며, 1:0.9 내지 1:1.3의 중량 비율로 포함할 수 있다. 상기 범위 내에서, 티카그렐러의 중량과 서방화제 및 부형제의 총 중량을 포함하게 하는 경우, 체내에서 수분이 충분히 침투되어, 충분히 팽윤된 상태로 분리층에 의해 티카그렐러의 용출이 완료된 후에도 티카그렐러의 용출 효과를 나타낼 수 있고, 소화관의 강력한 수축에도 불구하고, 겔화된 정제가 기계적인 강도를 충분히 유지할 수 있어, 소화관 전체에서 약물의 방출을 제어하는 효과를 나타낼 수 있다.
상기 제2 서방층은 티카그렐러 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 중량과 서방화제 및 부형제의 총 중량을 1:1 내지 1:5의 중량 비율로 포함하며, 1:1.1 내지 1:4.5의 중량 비율로 포함하며, 1:1.1 내지 1:4의 중량비율로 포함할 수 있다. 상기 제1 서방층에 비해 서방화제 및 부형제의 중량을 더 많이 포함하여, 앞서 설명한 바와 같이 젤화 지수가 100에 도달하는 시간이 더 오래 걸리는 것을 특징으로 한다. 이는 제2 서방층은 완전히 젤화 및 팽윤에 도달하는데 더 많은 시간이 소요됨을 의미하며, 이는 분리층 및 제1 서방층에 비해 장시간 티카그렐러의 용출 효과를 나타낼 수 있음을 의미하고, 소화관의 강력한 수축에도 불구하고, 겔화된 정제가 기계적인 강도를 충분히 유지할 수 있어, 소화관 전체에서 약물의 방출을 제어하는 효과를 나타낼 수 있다.
상기 본 발명의 서방성 다층정제에 의한 티카그렐러의 용출 효과를 확인하기 위해, 개에 경구 투여하였다. 상기 개(犬)에 투여된 티카그렐러는 총 180mg으로, 이는 후술하는 대조약이 1일 2회 투여 용법으로 1회 투여 시 90mg인 것을 고려하여 설계하였다. 상기와 같은 투여 후, 상기 개(犬)의 혈중 농도를 측정 시, 투약 후 4 내지 10시간 사이에 최대 혈중 농도(Cmax)가 나타내며, 상기 최대 혈중 농도는 2,000 내지 4,500 ng/ml인 것을 특징으로 한다.
상기 대조약의 경우, 1일 2회 투여에 의해 최대 혈중 농도에 대한 피크가 2회 나타나는 것을 특징으로 하며, 구체적으로 대조약의 최대 혈중 농도는 투약 후 2 내지 4시간 내 1차 최대 혈중 농도를 나타내게 되고, 이후 12시간째 2차 투여하게 되면, 12 내지 14시간 내 2차 최대 혈중 농도를 나타내게 된다. 이는 1일 2회 투여가 필요한 약의 일반적인 최대 혈중 농도의 특징에 해당된다고 할 것이다.
즉, 경구 투약 후 급격하게 티카그렐러의 혈중 농도가 증가하여, 2 내지 4시간 내 최대 혈중 농도(Cmax)가 나타나는 것을 특징으로 한다.
반면, 본 발명의 서방성 다층정제는 경구 투여 후, 4 내지 10시간 사이에 최대 혈중 농도(Cmax)가 나타내며, 상기 최대 혈중 농도는 2,000 내지 4,500 ng/ml인 것을 특징으로 한다.
상기와 같이 본 발명의 서방성 다층정제는 경구 투여 즉시 최대 혈중 농도를 나타내는 것이 아니며, 4 내지 10시간 사이에 최대 혈중 농도를 나타낸 후, 이후 점진적으로 티카그렐러의 혈중 농도가 감소하여, 24시간까지 티카그렐러의 효능을 발휘할 수 있는 정도의 혈중 농도 수치를 나타낼 수 있다.
이는 앞서 설명한 바와 같이 본 발명의 서방성 다층정제는 초기 분리층에 의해 티카그렐러의 용출이 나타내고, 이후 제1 서방층 및 제2 서방층에 의한 지속적인 티카그렐러의 용출이 나타남에 따라, 일반적인 경구 정제에 비해 다소 늦은 시점에 최대 혈중 농도를 나타내게 되고, 이러한 특징으로 인해 1일 1회 복용으로 24시간 동안 티카그렐러의 용출을 나타낼 수 있다.
상기 본 발명의 서방성 다층정제는 앞서 개(犬)를 이용하여 혈중 농도를 측정한 결과에 따라, 약물농도 곡선 하 면적(The area under the concentration, AUC0-t)이 15,000 내지 28,000 (㎍/ml*hr)인 것을 특징으로 한다.
상기와 같은 결과는 후술하는 바와 같이 시판 중인 대조약과 비교하여 약물농도 곡선 하 면적에서 동등 또는 더 높은 수치를 나타내는 것으로, 티카그렐러의 생체 흡수율이 우수함을 의미한다.
본 발명의 다른 일 실시예에 따른 티카그렐러 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효 성분으로 포함하는 서방성 다층정제의 제조 방법은 티카그렐러 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염; 서방화제 및 부형제를 체망을 이용하여 체과 및 혼합하여 제1 서방층 혼합물을 제조하는 단계; 상기 상층 혼합물에 활택제를 혼합하여 제1 서방층 과립물을 제조하는 단계; 티카그렐러 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염; 부형제; 붕형제 및 활택제를 체망을 이용하여 체과 및 혼합하여 분리층 혼합물을 제조하는 단계; 상기 분리층 혼합물에 활택제를 혼합하여 분리층 과립물을 제조하는 단계; 티카그렐러 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염; 서방화제 및 부형제를 체망을 이용하여 체과 및 혼합하여 제2 서방층 혼합물을 제조하는 단계; 상기 하층 혼합물에 활택제를 혼합하여 제2 서방층 과립물을 제조하는 단계; 및 상기 제2 서방층 과립물; 분리층 과립물; 및 제1 서방층 과립물은 삼층 타정기를 이용하여 제2 서방층; 분리층; 및 제1 서방층의 순서로 타정하는 단계를 포함할 수 있다.
구체적으로, 제1 서방층 과립물; 분리층 과립물 및 제2 서방층 과립물을 각각 제조하고, 이를 삼층 타정기를 이용하여 제2 서방층; 분리층; 및 제1 서방층의 순서로 타정하여 본 발명의 서방성 다층정제를 제조할 수 있다.
상기 제1 서방층 및 제2 서방층은 서방화제 및 부형제를 1:1.1 내지 1:1.5의 중량 비율로 포함할 수 있다. 상기 서방화제는 앞서 설명한 같이 수팽윤성 고분자이고, 부형제는 수분침투성 부형제로, 상기 서방화제 및 부형제의 적절한 혼합 비율로의 사용으로 인해, 체내 투여 후 수분의 흡수에 의해 젤화 및 팽윤되어, 장시간 지속적인 티카그렐러이 용출을 나타낼 수 있다.
상기 제1 서방층 과립물은 티카그렐러 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염 30 내지 55 중량%, 서방화제 15 내지 30 중량%, 부형제 22 내지 32 중량% 및 활택제 2 내지 5 중량%로 포함하며, 티카그렐러 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염 42 내지 53 중량%, 서방화제 17 내지 23 중량%, 부형제 24 내지 30 중량% 및 활택제 2.5 내지 4 중량%로 포함할 수 있다.
상기 분리층 과립물은 티카그렐러 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 11 내지 19 중량%, 부형제 72 내지 83 중량%, 붕해제 1 내지 7 중량% 및 활택제 2 내지 5 중량%로 포함하며, 티카그렐러 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 13 내지 17 중량%, 부형제 74 내지 80 중량%, 붕해제 3 내지 6 중량% 및 활택제 2.5 내지 4 중량%로 포함할 수 있다.
상기 제2 서방층 과립물은 티카그렐러 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염 19 내지 50 중량%, 서방화제 18 내지 35 중량%, 부형제 25 내지 47 중량% 및 활택제 1 내지 5 중량%로 포함하며, 티카그렐러 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염 22 내지 47 중량%, 서방화제 21 내지 32 중량%, 부형제 28 내지 44 중량% 및 활택제 1.5 내지 4 중량%로 포함할 수 있다.
상기 제1 서방층 과립물, 분리층 과립물 및 제2 서방층 과립물의 각 중량 범위로 혼합하여 사용 시, 1일 1회 복용으로 24시간 동안 티카그렐러의 용출 효과를 나타낼 수 있고, 복용 편의성을 높인 서방성 다층정제로의 제공을 가능하게 할 수 있다.
제조예
티카그렐러를 포함하는 서방성 다층정제의 제조
1) 과립제조　　
①　제1 서방층 과립물의 제조　
티카그렐러 81.0g, 폴리에틸렌옥사이드 35g 및 폴리에틸렌글리콜6000 46g을 30Mesh 체망에 체과하여 혼합하였다. 상기 제1 서방층 혼합물에 경질무수규산 3g을 30Mesh로 체과하여 투입하였다. 이후,　스테아르산마그네슘 3g을 30Mesh 체망으로 체과하여 제1 서방층 과립물을 제조하였다.
② 분리층 과립물의 제조　
티카그렐러 18.0g, 미결절셀룰로오스102　91.0g, 소듐스타치글리콜레이트 5.0g 및 경질무수규산 2.0g을　30Mesh 체망으로 체과하여 혼합하였다. 상기 분리층 혼합물에　스테아르산마그네슘 2.0g을 30Mesh 체망으로 체과하여 투입하고, 혼합하였다.
③　제2 서방층 과립물의 제조
티카그렐러 81.0g, 폴리에틸렌옥사이드 42g 및 폴리에틸렌글리콜6000 55g을 30Mesh 체망에 체과하여　혼합하였다.　상기 혼합물에 경질무수규산 3g을 30Mesh 체망으로 체과하여 투입하였다. 상기 혼합물에　스테아르산마그네슘 3g을　30Mesh 체망으로 체과한 후　혼합하였다.
2) 타정
상기 제조된 제1 서방층 과립물, 분리층 과립물 및 제2 서방층 과립물은　삼층정 타정기를 사용하여 제2 서방층, 분리층, 제1 서방층 순서로 타정하였다.
서방성 다층정제의 제조를 위한 구성 성분의 중량은 하기 표 1과 같다.
상층 A: B:(PolyOX:PEG6000) A:B A+중간층+B
(1정 중량) (mg)		 PolyOX :
PEG6000
Ticagrelor
(mg)		 POLYOX WSR COAGULANT
(mg)		 Macrogol
6000
(mg)		 Aerosil
200
(mg)		 Mg-ST
(mg)		 B:Total
(mg)		 비율
중간층
하층
실시예 1 상층 81 104 139 6 6 255 1:3 790 1:1.3
하층 81 104 139 6 6 255 1:3 1:1.3
실시예 2 상층 81 35 46 3 3 87 1:1 470 1:1.3
하층 81 42 55 3 3 103 1:1.2 1:1.3
실시예 3 상층 81 35 46 3 3 87 1:1 650 1:1.3
하층 90 116 154 6.5 6.5 283 1:3 1:1.3
실시예 4 상층 73 34 46 3 3 86 1:1.1 647 1:1.3
하층 89 114 153 7 7 281 1:3 1:1.3
실시예 5 상층 73 38 50 3 3 94 1:1.2 655 1:1.3
하층 89 114 153 7 7 281 1:3 1:1.3
실시예 6 상층 65 33 45 3 3 84 1:1.2 671 1:1.3
하층 97 116 175 8 8 307 1:3 1:1.5
실시예 7 상층 81 33 45 3 3 84 1:1.2 671 1:1.3
하층 81 97 194 8 8 307 1:3 1:2
실시예 8 상층 81 33 45 3 3 84 1:1.2 671 1:1.3
하층 81 73 218 8 8 307 1:3 1:3
중간층은 모두 티카그렐러 18mg(실시예 3, 티카그렐러 9mg), 미결정셀룰로오스 91mg, 소듐스타치글리콜레이트 5mg, 콜로이드성이산화규소 2mg 및 스테아르산마그네슘 2mg을 포함하였다.
비교예
다층정제와 비교하기 위해, 하기와 같은 중량 범위로 단층정을 제조하였다.
A:Ticagrelor B: TACS (PolyOX : PEG6000=3:4) A:B A+B
1정
(mg)
Ticagrelor
(mg)		 A Total
(mg)		 POLYOX WSR COAGULANT
(mg)		 PEG6000
(mg)		 B Total
(mg)
비교예 1 180 180 270 360 630 1:3.5 810
비교예 2 180 180 154 206 360 1:2 540
비교예 3 180 180 135 180 315 1:1.75 495
비교예 4 180 180 116 154 270 1:1.5 450
실험예 1
티카그렐러의 혈중 농도 측정 결과
상기 실시예 및 비교예에 대해 비글견에 경구 투여한 후, 혈중 농도를 측정하여 혈중 농도 및 약물농도 곡선 하 면적(The area under the concentration, AUC0-t)을 측정하였다.
실험 방법은 2.0 내지 3.0년령의 비글견 수컷 12마리를 이용하였으며, 실시예, 비교예 및 대조약을 투여하기 전에 약 16 시간 동안 절식하고 전 개체들 대상으로 시험당일 약물 투여 30분전에 동물을 사육상자 밖에서 1 인이 자연스럽게 보정을 한 후, 시험자는 구강을 벌리고 실리콘 튜브 (silicone gastric duodenal Levin tube, 20Fr)를 위내 삽입하고 부착된 50cc 일회용 주사기를 당겨 음압을 확인 후 개체당 액상식이 200mL을 50cc주사기를 이용하여 위 내에 강제 투여하였다.
액상 식이는 200ml이고, 300Kcal로, 단백질, 지방 및 탄수화물을 17:30:53의 비율로 포함하는 케어웰 1.5 플러스 제품을 이용하였다.
투여 방법은 구체적으로 시험자는 동물의 입을 벌려 시험물질을 혀의 안쪽 기시부 쪽으로 깊숙히 넣고 자연스럽게 비글견이 삼키는 것을 관찰하고 구강내 약물이 남아 있는지 확인한 후 50cc 주사기를 통해 물을 20ml/head으로 서서히 급이 하였다.
채혈 시점은 하기와 같다:
대조약: 0(투여 전), 0.5, 1, 1.5, 2, 3, 5, 8, 12 (2차 투여), 12.5, 13, 13.5, 14, 15, 17, 20, 24 hr(총 17포인트)
시험군(실시예 및 비교예): 0(투여 전), 0.5, 1, 1.5, 2, 3, 5, 8, 12, 18, 24 hr(총 11 포인트)
채혈 부위는 경정맥으로, 3cc 주사기를 이용하여 채혈하였으며, 전혈 4ml를 채혈하여 분석하였다.
각 시간에 채집한 혈액은 4,000 rpm/10분으로 4℃에서 원심분리 후 분리된 상층액을 1.5ml EP tube 상에 500ul 1set에 분주하고, 잔여 혈장은 다른 1set에 분주하여 채혈 포인트당 총 2set를 만들어 즉시 -70℃의 Deep freezer에 보관하였다.
혈중 농도의 측정 결과는 하기 표 3과 같다.
Time
(hr) 		대조약 Time
(hr) 		실시예 2 실시예 3 실시예 4
혈중농도
(ng/ml)		 혈중농도
(ng/ml)		 혈중농도
(ng/ml)		 혈중농도
(ng/ml)
0 0 0 0 0 0
0.5 0.0 0.5 0.6 2.3 0.4
1 10.7 1 2.8 2.8 2.6
1.5 14.0 1.5 38.2 10.5 4.6
2 370.0 2 608.0 188.4 29.2
3 1285.2 3 1613.3 354.8 593.6
5 1043.4 5 4345.3 1944.7 2648.4
8 427.0 8 1827.3 2921.2 1587.4
12 412.0 12 663.1 1060.3 703.6
12.5 780.1 18 222.3 363.2 262.8
13 2601.3 24 145.4 207.4 154.0
13.5 2570.9
14 2437.8
15 1836.6
17 1038.2
20 441.7
24 288.3
상기 혈중 농도를 측정한 결과에 의하면, 대조약은 1일 2회 투약하는 방식으로, 투약 후 빠른 시간에 최대 혈중 농도에 도달함을 확인할 수 있다. 즉 2회 투약한 이후 1시간 경과 시점에 최대 혈중 농도를 나타냄을 확인할 수 있다. 반면, 실시예 2 내지 4는 5시간 경과(실시예 2, 실시예 4), 8시간 경과(실시예 3) 시에 각 최대 혈중 농도를 나타냄을 확인할 수 있다.
생체 이용률을 확인할 수 있는, 약물농도 곡선 하 면적(The area under the concentration, AUC0-t)에 대한 측정 결과도, 대조약은 19,057.7㎍/ml*hr이고, 실시예 2는 24,022.1㎍/ml*hr, 실시예 3은 22,800.2㎍/ml*hr 및 실시예 4는 18,650.7㎍/ml*hr로 동등 또는 그 이상의 효과를 나타냄을 확인하였다.
실험예 2
Swelling test
정제수 45mL에 상기 실시예 및 비교예들을 넣고, 37℃, 25rpm로 설정된 Water shaking bath에서 정제의 무게를 10분 단위로 측정하였다.
젤화 지수의 계산은 하기 식 1을 이용하여 계산하였다.
[식 1]
Figure PCTKR2022019789-appb-img-000004
여기서,
TSint은 서방층의 초기 무게이며,
TSa는 수분이 침투하지 않은 서방층의 무게이다.
상기 비교예들에 대한 젤화 지수는 하기 표 4와 같다.
Formulation No. 수분 침투되지 않은 무게(mg) Gelation Index (%)
비교예 1 0 min 819 0
120 min 184 77.5
비교예 2 0 min 727 0
120 min 127.3 82.5
비교예 3 0 min 636 0
120 min 78.9 87.6
비교예 4 0 min 546 0
120 min 18.6 96.6
비교예 5 0 min 495 0
120 min 0 100
비교예 6 0 min 450 0
120 min 0 100
상기 단층정의 경우, 비교예 5 및 비교예 6에서 120분에 젤화 지수가 100으로 확인되었다.
이후, 실시예 2 내지 4에 대한 젤화 지수를 측정하기 위해, 각 제1 서방층 및 제2 서방층을 별도로 타정하고, 각각에 대한 젤화 지수를 평가하였다.
하기 표 5는 실시예 2 내지 4의 제1 서방층에 대한 젤화 지수이다.
실시예 2
(mg)		 Gellation Index (%) 실시예 3
(mg)		 Gellation Index (%) 실시예 4
(mg)		 Gellation Index (%)
0 min 171 0 171 0 152 0
10 min 0 100 0 100 0 100
20 min 0 100 0 100 0 100
30 min 0 100 0 100 0 100
하기 표 6은 제2 서방층에 대한 젤화 지수이다.
처방번호 실시예 2
(mg)		 Gellation Index
(%)		 실시예 3
(mg)		 Gellation Index
(%)		 실시예 4
(mg)		 Gellation Index
(%)
0 min 190 0 344 0 413 0
10 min 82.5 56.6 215.4 37.4 283.3 31.4
20 min 50.7 73.3 188.9 45.1 250.7 39.3
30 min 0 100 171.8 50.1 227.2 45
60 min 0 100 111.8 67.5 155 62.5
90 min 0 100 63.2 81.6 111.6 73
120 min 0 100 0 100 0 100
상기 실험 결과에 의하면, 본 발명의 실시예 2 내지 4는 제1 서방층이 빠르게 수분을 흡수하고 팽윤되어, 체내에서 티카그렐러의 용출이 일어나며, 상기 제2 서방층은 제1 서방층에 비해 늦게 팽윤되어 보다 장시간 동안 티카그렐러의 용출 효과를 나타냄을 확인할 수 있다.
이상에서 본 발명의 바람직한 실시예에 대하여 상세하게 설명하였지만 본 발명의 권리범위는 이에 한정되는 것은 아니고 다음의 청구범위에서 정의하고 있는 본 발명의 기본 개념을 이용한 당업자의 여러 변형 및 개량 형태 또한 본 발명의 권리범위에 속하는 것이다.
본 발명은 티카그렐러 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효 성분으로 포함하는 서방성 다층정제 및 이의 제조 방법에 관한 것이다.

Claims (15)

  1. 제1 서방층;
    분리층; 및
    제2 서방층을 포함하며,
    상기 제1 서방층, 분리층 및 제2 서방층은 티카그렐러 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효 성분으로 포함하며,
    상기 제1 서방층 및 제2 서방층은 하기 식 1에 의한 젤화 지수가 20 내지 100인
    티카그렐러 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효 성분으로 포함하는 서방성 다층정제:
    [식 1]
    Figure PCTKR2022019789-appb-img-000005
    여기서,
    상기 젤화 지수는 정제수 45mL에 상기 제1서방층 또는 제2 서방층을 각각 넣고, 37℃, 25rpm로 설정된 진탕 항온수조(Water shaking bath)에서 10분 경과 후, 서방층의 젤화 정도를 측정한 것으로,
    TSint은 서방층의 초기 무게이며,
    TSa는 수분이 침투하지 않은 서방층의 무게이다.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 제1 서방층은 상기 식 1에 따른 젤화 지수가 100인
    티카그렐러 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효 성분으로 포함하는 서방성 다층정제.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 제2 서방층은 상기 식 1에 따른 젤화지수가 20 내지 50인
    티카그렐러 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효 성분으로 포함하는 서방성 다층정제.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 제1 서방층 및 제2 서방층은 티카그렐러 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염;
    서방화제;
    부형제; 및
    활택제를 포함하는
    티카그렐러 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효 성분으로 포함하는 서방성 다층정제.
  5. 제4항에 있어서,
    상기 제1 서방층은 티카그렐러 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 중량과 서방화제 및 부형제의 총 중량을 1:0.5 내지 1:1.5의 중량 비율로 포함하는
    티카그렐러 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효 성분으로 포함하는 서방성 다층정제.
  6. 제1항에 있어서,
    상기 제2 서방층은 티카그렐러 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 중량과 서방화제 및 부형제의 총 중량을 1:1 내지 1:5의 중량 비율로 포함하는
    티카그렐러 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효 성분으로 포함하는 서방성 다층정제.
  7. 제1항에 있어서,
    상기 분리층은 티카그렐러 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염;
    부형제;
    붕해제; 및
    활택제를 포함하는
    티카그렐러 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효 성분으로 포함하는 서방성 다층정제.
  8. 제1항에 있어서,
    상기 서방성 다층정제를 개(犬)에 경구 투여하여, 티카그렐러 180mg이 투약되며,
    상기 개(犬)의 혈중 농도를 측정 시, 투약 후 4 내지 10시간 사이에 최대 혈중 농도(Cmax)가 나타내며,
    상기 최대 혈중 농도는 2,000 내지 4,500 ng/ml인
    티카그렐러 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효 성분으로 포함하는 서방성 다층정제.
  9. 제8항에 있어서,
    약물농도 곡선 하 면적(The area under the concentration, AUC0-t)은 15,000 내지 28,000 (㎍/ml*hr)인
    티카그렐러 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효 성분으로 포함하는 서방성 다층정제.
  10. 제1항에 있어서,
    상기 서방성 다층정제는 1일 1회 복용으로 위장관 전체에서 티카그렐러 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 방출 및 흡수가 가능한
    티카그렐러 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효 성분으로 포함하는 서방성 다층정제.
  11. 제1항에 있어서,
    상기 분리층은 경구 투여 후, 제1 서방층 및 제2 서방층을 분리하며, 초기 티카그렐러 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 방출하여 흡수되게 하는
    티카그렐러 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효 성분으로 포함하는 서방성 다층정제.
  12. 티카그렐러 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염; 서방화제 및 부형제를 체망을 이용하여 체과 및 혼합하여 제1 서방층 혼합물을 제조하는 단계;
    상기 상층 혼합물에 활택제를 혼합하여 제1 서방층 과립물을 제조하는 단계;
    티카그렐러 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염; 부형제; 붕형제 및 활택제를 체망을 이용하여 체과 및 혼합하여 분리층 혼합물을 제조하는 단계;
    상기 분리층 혼합물에 활택제를 혼합하여 분리층 과립물을 제조하는 단계;
    티카그렐러 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염; 서방화제 및 부형제를 체망을 이용하여 체과 및 혼합하여 제2 서방층 혼합물을 제조하는 단계;
    상기 하층 혼합물에 활택제를 혼합하여 제2 서방층 과립물을 제조하는 단계; 및
    상기 제2 서방층 과립물; 분리층 과립물; 및 제1 서방층 과립물은 삼층 타정기를 이용하여 제2 서방층; 분리층; 및 제1 서방층의 순서로 타정하는 단계를 포함하는
    티카그렐러 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효 성분으로 포함하는 서방성 다층정제의 제조 방법.
  13. 제12항에 있어서,
    상기 제1 서방층은 티카그렐러 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 중량과 서방화제 및 부형제의 총 중량을 1:0.5 내지 1:1.5의 중량 비율로 포함하는
    티카그렐러 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효 성분으로 포함하는 서방성 다층정제의 제조 방법.
  14. 제12항에 있어서,
    상기 제2 서방층은 티카그렐러 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 중량과 서방화제 및 부형제의 총 중량을 1:1 내지 1:5의 중량 비율로 포함하는
    티카그렐러 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효 성분으로 포함하는 서방성 다층정제의 제조 방법.
  15. 제12항에 있어서,
    상기 제1 서방층 및 제2 서방층은 서방화제 및 부형제를 1:1.1 내지 1:1.5의 중량 비율로 포함하는
    티카그렐러 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효 성분으로 포함하는 서방성 다층정제의 제조 방법.
PCT/KR2022/019789 2022-02-04 2022-12-07 티카그렐러 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효 성분으로 포함하는 서방성 다층정제 및 이의 제조 방법 WO2023149642A1 (ko)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202280010604.7A CN116897039A (zh) 2022-02-04 2022-12-07 包含替格瑞洛或其药学上可接受的盐作为活性成分的缓释型多层片剂及其制备方法

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020220015071A KR20230118434A (ko) 2022-02-04 2022-02-04 티카그렐러 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효 성분으로 포함하는 서방성 다층정제 및 이의 제조 방법
KR10-2022-0015071 2022-02-04

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2023149642A1 true WO2023149642A1 (ko) 2023-08-10

Family

ID=87552580

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/KR2022/019789 WO2023149642A1 (ko) 2022-02-04 2022-12-07 티카그렐러 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효 성분으로 포함하는 서방성 다층정제 및 이의 제조 방법

Country Status (3)

Country Link
KR (1) KR20230118434A (ko)
CN (1) CN116897039A (ko)
WO (1) WO2023149642A1 (ko)

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20150075961A (ko) * 2013-12-26 2015-07-06 한국유나이티드제약 주식회사 속방층과 2개의 서방층으로 이루어진 위장관 질환 치료용 모사프리드 구연산염 삼층정 서방제제
KR20190040764A (ko) * 2017-10-11 2019-04-19 (주)휴온스 티카그렐러를 포함하는 약제학적 조성물 및 이의 제조 방법
KR20200077956A (ko) * 2018-12-21 2020-07-01 (주)휴온스 티카그렐러 또는 이의 염을 함유하는 서방형 약제학적 조성물
CN111991362A (zh) * 2020-09-07 2020-11-27 乐普（北京）医疗器械股份有限公司 一种替格瑞洛缓释片及其制备方法
KR20210057590A (ko) * 2019-11-12 2021-05-21 한화제약주식회사 티카그렐러의 방출 제어용 미립구, 약제학적 조성물, 및 이의 제조방법

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR102007731B1 (ko) 2018-02-12 2019-08-06 충남대학교산학협력단 티카그렐러를 포함하는 자가 미세유화 약물전달시스템 조성물 및 이의 제조방법

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20150075961A (ko) * 2013-12-26 2015-07-06 한국유나이티드제약 주식회사 속방층과 2개의 서방층으로 이루어진 위장관 질환 치료용 모사프리드 구연산염 삼층정 서방제제
KR20190040764A (ko) * 2017-10-11 2019-04-19 (주)휴온스 티카그렐러를 포함하는 약제학적 조성물 및 이의 제조 방법
KR20200077956A (ko) * 2018-12-21 2020-07-01 (주)휴온스 티카그렐러 또는 이의 염을 함유하는 서방형 약제학적 조성물
KR20210057590A (ko) * 2019-11-12 2021-05-21 한화제약주식회사 티카그렐러의 방출 제어용 미립구, 약제학적 조성물, 및 이의 제조방법
CN111991362A (zh) * 2020-09-07 2020-11-27 乐普（北京）医疗器械股份有限公司 一种替格瑞洛缓释片及其制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
KR20230118434A (ko) 2023-08-11
CN116897039A (zh) 2023-10-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0915701B1 (en) Fast-dissolving galanthamine hydrobromide tablet
WO2013147462A1 (en) Pharmaceutical composition comprising olmesartan medoxomil and rosuvastatin or its salt
WO2014142616A1 (ko) 1일 1회 투여로 약리학적 임상 효과를 제공하는 모사프리드 서방성 제제
EP3120871B1 (en) Solid dispersion
WO2018030862A1 (ko) 탐수로신 염산염 함유 서방성 펠렛을 포함하는 용출률이 제어된 경구투여용 약제학적 제제
WO2018084627A2 (en) Pharmaceutical complex formulation comprising amlodipine, losartan and chlorthalidone
WO2017003120A1 (en) Oral solid formulation containing irinotecan and method of preparing the same
WO2011152652A2 (ko) 1일 1회 투여로 최적의 약리학적 임상 효과를 제공하는 아세클로페낙 서방성 제제
EP2500013B1 (en) Pharmaceutical composition comprising solifenacin
WO2018062685A1 (ko) 칸데사르탄 및 암로디핀을 포함하는 단일층으로 이루어진 복합제
US7943585B2 (en) Extended release antibiotic composition
WO2010071320A2 (ko) 유데나필 함유 서방성 제제를 제조하기 위한 제어방출 조성물
WO2023149642A1 (ko) 티카그렐러 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효 성분으로 포함하는 서방성 다층정제 및 이의 제조 방법
WO2021145676A1 (ko) 아토르바스타틴 및 에제티미브를 포함하는 정제
WO2021221288A1 (ko) 모사프리드 및 프로톤펌프억제제를 함유하는 복합제제
WO2015102337A1 (ko) 클로미프라민 함유 약학 조성물 및 이의 제조 방법
WO2021157883A1 (ko) 장용성의 프로톤펌프억제제 및 서방성의 모사프리드 제제를 포함하는 경질캡슐 제제
WO2022075760A1 (ko) 아프레밀라스트를 함유하는 약학 조성물
WO2021118026A1 (ko) 프로톤펌프억제제 및 모사프리드를 포함하는 유핵정 제제
WO2021107370A1 (ko) 프로톤펌프억제제와 모사프리드를 함유하는 유핵정 제제
WO2013157841A1 (ko) 레보드로프로피진 함유 서방정 및 이의 제조방법
WO2019199132A1 (ko) 다양한 용량의 레날리도마이드의 경구용 정제 조성물
WO2019208967A1 (ko) 페노피브릭산 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 장용성 코팅 정제
WO2019199133A1 (ko) 레날리도마이드의 경구용 코팅 정제 조성물
WO2012111961A2 (ko) 티아넵틴 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 경구투여용 서방성 정제

Legal Events

Date Code Title Description
WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 202280010604.7

Country of ref document: CN

121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 22925109

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1