KR20200077956A

KR20200077956A - 티카그렐러 또는 이의 염을 함유하는 서방형 약제학적 조성물

Info

Publication number: KR20200077956A
Application number: KR1020180167385A
Authority: KR
Inventors: 최윤석; 신재윤; 이동일; 임윤진; 김지혜; 조재민; 오준교
Original assignee: (주)휴온스
Priority date: 2018-12-21
Filing date: 2018-12-21
Publication date: 2020-07-01
Also published as: KR102244108B1

Abstract

본 발명은 티카그렐러 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 함유하는 서방형 약제학적 조성물에 관한 것으로서, 본 발명에 따른 약제학적 조성물은 단일제형으로 하루에 1회 복용만으로도 대조약과의 동등수준의 pK 프로파일을 나태내어 복약 순응도를 향상시킬 수 있고, 약효의 지속시간이 연장되는 우수한 효과가 있다.

Description

티카그렐러 또는 이의 염을 함유하는 서방형 약제학적 조성물{Pharmaceutical composition containing Ticagrelor or its salts}

본 발명은 티카그렐러 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 함유하는 약제학적 조성물로서, 제어되는 용출 프로파일을 나타내는 서방형 약제학적 조성물에 관한 것이다.

티카그렐러(Ticagrelor;(1S,2S,3R,5S)-3-[7-{[(1R,2S)-2-(3,4-difluorophenyl)cyclopropyl]amino}-5(propylthio)-3H-[1,2,3]-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-5-(2hydroxyethoxy)cyclopentane-1,2-diol)는 하기 화학식을 갖는 화합물로서, 혈전성 심혈관 사건(심혈관 이상으로 인한 사망, 심근경색, 뇌졸중)의 발생률을 감소시키는 효과가 있으며, 혈소판응집억제 작용을 통해 뇌졸중, 급성관상동맥증후군 등의 혈전으로 인한 질환 치료에 사용될 수 있는 항혈전 치료제이다.

[화학식]

티카그렐러는 클로피도그렐이나 프라수그렐과 마찬가지로 혈소판의 ADP 수용체인 P2Y12수용체와 강력하게 결합하여 혈전생성을 억제하는 약물이다. 그러나 동일 계열의 항혈전제인 클로피도그렐이나 프라수그렐과는 다르게, 복용 당시 이미 활성 대사물로 흡수되며 간에서의 대사과정을 거치지 않고 바로 혈소판의 P2Y12수용체를 억제하여 체내에서 보다 빠르게 작용할 수 있다. 또한 티카그렐러는 CYP(cytochrome P450 효소)의 유전적 다형성과는 연관이 없으므로 개인 간 항혈소판 효과의 차이가 날 가능성이 매우 적은 것으로 알려져 있다.

하지만, 이러한 우수성에도 불구하고, 티카그렐러는 경구투여후 약 2시간 이내에 대부분이 소장에서 흡수되고, 그 반감기가 약 6~13 시간으로 짧아서 하루에 수 차례(예컨대, 티카그렐러 90mg x 2회) 투여되어야 하는 불편함이 있다. 특히, 동일 계열 약물인 클로피도그렐이나 프라수그렐 등의 1일 1회 투여로 효과가 나타나는 약제와 비교시, 1일 2회 투여해야하는 불편함이 있다.

이를 개선하기 위하여, 한국특허 공개번호 제10-2016-0012706호는 티카그렐러를 소수성 지질 부형제와 혼합하여 티카그렐러가 일정한 속도로 방출되어 체내에서 일정한 농도를 유지할 수 있는 제제를 얻었으나, 해당 제제는 복용 후 12시간 후면 거의 대부분의 약물이 방출되었다.

단순한 약물의 서방형 패턴으로는 신속한 그리고 일정한 약효 특성을 만족시키기 어렵다는 점을 고려할 때, 투여 후 빠른 약효 발현을 나타내면서도 서방출하여 1일 1회 복용이 가능하도록 특수한 방출 비율과 양상을 갖는 제제의 개발이 필요하다.

KR

10-2016-0012706

A

이에, 본 발명이 해결하고자 하는 과제는 1일 1회 복용으로 복용횟수를 줄여 환자의 복약순응도를 높이고, 약효의 지속시간이 연장되며, 대조약과의 동등수준의 pK 프로파일을 확보한 티카그렐러 서방형 제제의 조성물을 제공하는 것이다.

상술한 과제를 해결하기 위하여,

본 발명은 티카그렐러 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 하고, 속방부 및 서방부를 포함하는 약제학적 조성물로서, 상기 약제학적 조성물은 대한약전 (KP) 용출시험 제2법 (패들법)에 따라 0.2% 폴리솔베이트를 함유한 37℃, 900mL 정제수에서 50rpm 으로 Type2 용해장치에서 측정시 하기의 용출 프로파일을 나타내는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물을 제공한다:

ⅰ) 2시간 경과 시점에서 약물 방출율이 20 내지 40%,

ii) 12시간 경과 시점에서 약물 방출율이 50 내지 70%이고,

iii) 24시간 경과 시점에서 약물 방출율이 75 내지 100%임.

본 발명은 티카그렐러 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 하고, 속방부 및 서방부를 포함하는 약제학적 조성물로서,

ⅰ. 상기 속방부는 조성물의 총 중량 대비 30 내지 50중량%이고, 상기 서방부는 조성물의 총 중량 대비 50 내지 70중량%이며,

ⅱ. 상기 속방부는 티카그렐러 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 총 중량의 20 내지 45 중량%을 포함하고, 상기 서방부는 티카그렐러 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 총 중량의 55 내지 80 중량%을 포함하는 것을 특징으로 하는, 약제학적 조성물을 제공한다.

본 발명의 다른 구현예로서, 상기 서방부는 방출제어용 고분자로 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 카보머, 폴리비닐알코올 및 폴리비닐피롤리돈으로 구성된 그룹으로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 혼합물을 포함하는 것을 특징으로 하는, 약제학적 조성물을 제공한다.

본 발명의 또 다른 구현예로서, 상기 방출제어용 고분자의 점도는 80 내지 120cp 인 것을 특징으로 하는, 약제학적 조성물을 제공한다.

본 발명의 또 다른 구현예로서, 상기 서방부는 붕해제로 소듐 스타치 글리콜레이트, 크로스카르멜로오스 소듐, 프리젤라틴화 스타치, 미결정셀룰로오스, 크로스포비돈, 칼슘포스페이트 및 폴리비닐피롤리돈으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 또는 그 이상의 혼합물을 포함하는 것을 특징으로 하는, 약제학적 조성물을 제공한다.

본 발명의 또 다른 구현예로서, 상기 붕해제는 서방부의 총 중량 대비 3~50 중량%로 포함하는 것을 특징으로 하는, 약제학적 조성물을 제공한다.

본 발명의 또 다른 구현예로서, 상기 서방부는 티카그렐러 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 미결정셀룰로오스, 하이드록시프로필셀룰로오스, 히프로멜로오스, 인산칼슘, 전호화전분 및 스테아르산마그네슘을 포함하는 것을 특징으로 하는, 약제학적 조성물을 제공한다.

본 발명의 또 다른 구현예로서, 상기 서방부는,

서방부의 총 중량 대비 40-60 중량%의 티카그렐러 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염,

서방부의 총 중량 대비 20-40 중량%의 미결정셀룰로오스,

서방부의 총 중량 대비 1-5 중량%의 하이드록시프로필셀룰로오스,

서방부의 총 중량 대비 5-15중량%의 히프로멜로오스,

서방부의 총 중량 대비 3-10 중량%의 인산칼슘,

서방부의 총 중량 대비 3-10 중량%의 전호화전분 및

서방부의 총 중량 대비 1-5 중량%의 스테아르산마그네슘을 포함하는 것을 특징으로 하는, 약제학적 조성물을 제공한다.

본 발명의 또 다른 구현예로서, 상기 속방부는 티카그렐러 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 미결정셀룰로오스, 만니톨, 크로스카르멜로오스나트륨, 하이드록시프로필셀룰로오스 및 스테아르산마그네슘을 포함하는 것을 특징으로 하는, 약제학적 조성물을 제공한다.

본 발명의 또 다른 구현예로서, 상기 속방부는,

속방부의 총 중량 대비 35-50 중량%의 티카그렐러 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염,

속방부의 총 중량 대비 30-40 중량%의 미결정셀룰로오스,

속방부의 총 중량 대비 10-30 중량%의 만니톨,

속방부의 총 중량 대비 1-5 중량%의 크로스카르멜로오스나트륨,

속방부의 총 중량 대비 1-5 중량%의 하이드록시프로필셀룰로오스 및

속방부의 총 중량 대비 1-5 중량%의 스테아르산마그네슘을 포함하는 것을 특징으로 하는, 약제학적 조성물을 제공한다.

본 발명의 또 다른 구현예로서, 상기 약제학적 조성물은 캡슐제 또는 이층정으로 제조된 것을 특징으로 하는, 약제학적 조성물을 제공한다.

본 발명의 또 다른 구현예로서, 상기 약제학적 조성물은 1일 1회 투여용인 것을 특징으로 하는, 약제학적 조성물을 제공한다.

본 발명은 상술한 약제학적 조성물을 포함하고, 1일 1회 투여하기 위한, 경구 투여용 약제 단위 제형을 제공한다.

본 발명에 따른 약제학적 조성물은 단일제형으로 하루에 1회 복용만으로도 대조약과의 동등수준의 pK 프로파일을 나태내어 복약 순응도를 향상시킬 수 있고, 약효의 지속시간이 연장되는 효과가 있다.

도 1은 서방부 내 히프로멜로오스의 점도 및 중량%를 달리하여 제조한 실시예 1 내지 실시예 7의 용출율을 나타낸 그래프이다.
도 2는 서방부 및 속방부 내 성분들의 중량%을 달리하여 제조한 실시예 8 내지 실시예 12의 용출율을 나타낸 그래프이다.
도 3은 본 발명의 실시예 10에 따른 이층정과 시판 대조약(한국아스트라제네카의 브릴린타 정 90mg) 투여시 시간에 따른 혈중 티카그렐러의 농도 변화를 나타낸 비임상시험 결과 그래프이다.

이하, 실시예 등을 통하여 본 발명을 보다 상세히 설명한다. 그러나 다음의 예들에 의해 본 발명의 범위가 한정되는 것은 아니며 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자는 본 발명의 권리범위 내에서 다양한 변형을 가할 수 있음 은 자명하다.

본 발명은 단일제형으로 하루에 1회 복용만으로도 대조약과의 동등수준의 pK 프로파일을 나태내어 복약 순응도를 향상시킬 수 있고, 약효의 지속시간이 연장되는 효과가 있는 약제학적 조성물에 관한 것이다.

본 발명자들은, 본 발명이 제시하고 있는 속방부의 용출보다 방출이 지연되는 경우에는 신속한 약효가 발현되지 않으며, 이보다 빠른 경우에는 최대 혈중농도를 초과하여 부작용 문제가 발생할 수 있음을 고려하였다. 나아가, 본 발명에서 제시한 속방부와 서방부의 비율과 속방부와 서방부에 포함되는 티카그렐러 또는 이의 염의 함유량이 상기 문제점을 해결할 수 있음에 착안하고 본 발명을 완성하였다.

보다 구체적으로, 본 발명을 설명한다.

본 발명은 티카그렐러 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 하고, 속방부 및 서방부를 포함하는 약제학적 조성물로서, 상기 약제학적 조성물은 대한약전 (KP) 용출시험 제2법 (패들법)에 따라 0.2% 폴리솔베이트를 함유한 37℃, 900mL 정제수에서 50rpm 으로 Type2 용해장치에서 측정시 하기의 용출 프로파일을 나타내는 것을 특징으로 하는 약제학 조성물을 제공한다:

ⅰ) 2시간 경과 시점에서 약물 방출율이 20 내지 40%,

ii) 12시간 경과 시점에서 약물 방출율이 50 내지 70%이고,

iii) 24시간 경과 시점에서 약물 방출율이 75 내지 100%임.

본 발명에 의한 3구간(상기 ⅰ), ii) 및 iii))으로 구성된 방출 패턴은 일반적인 방출 패턴을 늘리는 것을 말하는 것이 아니라 특정 시간구간에서 특정 범위의 방출이 이루어져야만 약효의 항상성이 나타남을 의미한다.

본 발명에 따른 조성물에 있어서, 상기의 제1구간은 적합한 시험관 내 용출시험에서 2시간 경과 시점에서 얻어지는 용출 프로파일 부분이며, 적합한 용출시험은 0.2% 폴리솔베이트를 함유한 37℃, 900mL 정제수에서 50rpm 으로 Type2 용해장치에서 측정하는 대한약전 (KP) 용출시험 제2법 (패들법)에 따르는 방법이다. 본 발명에 따른 조성물의 일 실시양태에서, 제1구간에서 2시간 경과 시점에서 약물 방출율이 20 내지 40%일 수 있다.

본 발명에 따른 조성물에 있어서, 상기의 제2구간은 적합한 시험관 내 용출 시험에서 측정된 2시간 경과 후 12시간 경과 시점의 용출 프로파일 부분이며, 적합한 용출시험은 0.2% 폴리솔베이트를 함유한 37℃, 900mL 정제수에서 50rpm 으로 Type2 용해장치에서 측정하는 대한약전 (KP) 용출시험 제2법 (패들법)에 따르는 방법이다. 본 발명에 따른 조성물의 일 실시양태에서, 제2구간에서 2시간 경과 시점에서 약물 방출율이 50 내지 70%일 수 있다.

본 발명에 따른 조성물에 있어서, 상기의 제3구간은 적합한 시험관 내 용출 시험에서 측정된 12시간 경과 후 24시간 경과 시점의 용출 프로파일 부분이며, 적합한 용출시험은 0.2% 폴리솔베이트를 함유한 37℃, 900mL 정제수에서 50rpm 으로 Type2 용해장치에서 측정하는 대한약전 (KP) 용출시험 제2법 (패들법)에 따르는 방법이다. 본 발명에 따른 조성물의 일 실시양태에서, 제3구간에서 24시간 경과 시점에서 약물 방출율이 75 내지 100%일 수 있다.

본 발명에 따른 예시적인 조성물은 도 2에 나타낸 바와 같이, 상기 티카그렐러 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 총 중량의 20 내지 40%가 2시간 경과 시점에서 용출되고, 12시간 경과 시점에서 50 내지 70%가 용출되며, 24시간 경과 시점에서 75 내지 100%가 용출된다.

제1구간의 방출은 티카그렐러 또는 이의 염의 용출이 조속히 이루어져 조기에 치료학적 유효량의 티카그렐러 농도에 도달할 수 있게 하며, 제2구간 및 제3구간 동안의 지속적인 방출은 이의 유효량을 장기간 유지하여 약물의 혈중농도가 높은 수준으로 유지되도록 한다.

상기와 같은 용출 프로파일이 핵심적인 이유는, 티카그렐러 자체의 약동학적 특성을 고려해, 대조약과 동등수준의 pK프로파일을 나타내면서 1일 1회 복용이 가능하도록 약물의 혈중농도가 높은 수준으로 유지되는 것이기 때문이다.

ⅰ. 상기 속방부는 조성물의 총 중량 대비 30 내지 50중량%이고, 상기 서방부는 조성물의 총 중량 대비 70 내지 50중량%이며,

ⅱ. 상기 속방부는 티카그렐러 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 총 중량의 20 내지 45 중량%을 포함하고, 상기 서방부는 티카그렐러 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 총 중량의 55 내지 80 중량%을 포함하는 것을 특징으로 하는, 약제학적 조성물에 관한 것이다.

본 발명에 따른 조성물은 속방부와 서방부를 적절한 비율로 포함하고, 속방부와 서방부가 함유하는 티카그렐러 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 비율을 적절히 조절함으로써, 제어되는 용출 프로파일을 나타내는바, 신속하게 유효 치료혈중 농도에 도달하고 지속적인 유효 치료혈중농도를 유지할 수 있다.

본 발명에 있어서, 상기 속방부는 조성물의 총 중량 대비 30 내지 50중량%이고, 상기 서방부는 조성물의 총 중량 대비 50 내지 70중량%이고, 보다 바람직하게 상기 속방부는 조성물의 총 중량 대비 35 내지 50중량%이고, 상기 서방부는 조성물의 총 중량 대비 50 내지 65중량%일 수 있다. 상기 속방부가 조성물의 총 중량 대비 30중량% 미만 또는 50중량% 초과이거나, 상기 서방부가 조성물의 총 중량 대비 50중량% 미만 또는 70중량%초과인 경우, 본 발명과 같은 제어되는 용출 프로파일을 얻을 수 없다.

또한, 본 발명에 있어서, 속방부와 서방부의 중량비는 1:1 내지 1:3 이고, 보다 바람직하게 1:1 내지 1:2 일 수 있다. 속방부와 서방부의 중량비가 1:1 미만이거나 또는 1:3 초과인 경우, 본 발명과 같은 제어되는 용출 프로파일을 얻을 수 없다.

본 발명의 구체적인 일 실시예에 있어서, 조성물의 총 중량이 365mg일때, 속방부는 130mg, 서방부는 228mg이고; 그리고 조성물의 총 중량이 365mg일때, 속방부는 175mg, 서방부는 190mg이다.

본 발명에 있어서, 유효성분으로 티카그렐러 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함한다.

본 발명에 있어서, 상기 '약제학적으로 허용가능한 염 (또는 염)'은 무기산염 또는 유기산염의 산부가염일 수 있으며, 예컨대 아세트산, 아디프산, 아스파르트산, 1,5-나프탈렌디술폰산, 벤젠술폰산, 벤조산, 캠포술폰산, 시트르산, 1,2-에탄디술폰산, 에탄술폰산, 에틸렌디아민테트라아세트산, 푸마르산, 글루코헵톤산, 글루콘산, 글루탐산, 요오드화수소산, 브롬화수소산, 염산, 이세티온산, 락트산, 말레산, 말산, 만데르산, 메탄술폰산, 뮤식산, 2-나프탈렌디술폰산, 니트르산, 옥살산, 파르노산, 펜토텐산, 인산, 피발릭산, 프로피온산, 살리실산, 스테아르산, 숙신산, 황산, 타타르산, 또는 p-톨루엔술폰산과의 염이 있으나, 이에 한정되지는 않는다. '약제학적으로 허용가능한 염 (또는 염)'은 본 발명이 속하는 기술분야에 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다.

티카그렐러는 임의의 결정형으로 존재할 수도 있으며, 이에 대해서는 한국특허 등록번호 제10-0781864호 등을 참조한다.

본 발명에 있어서, 상기 속방부는 티카그렐러 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 총 중량의 20 내지 45 중량%을 포함하고, 상기 서방부는 티카그렐러 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 총 중량의 55 내지 80 중량%을 포함한다. 보다 더 바람직하게, 상기 속방부는 티카그렐러 또는 이의 염의 총 중량의 25 내지 40 중량%을 포함하고, 상기 서방부는 티카그렐러 또는 이의 염의 총 중량의 60 내지 75 중량%을 포함한다. 상기 속방부가 티카그렐러 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 총 중량의 20 중량% 미만 또는 45 중량% 초과를 포함하고, 상기 서방부가 티카그렐러 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 총 중량의 55 중량% 미만 또는 80 중량% 초과해 포함하는 경우, 본 발명과 같은 제어되는 용출 프로파일을 얻을 수 없다.

본 발명에 있어서, 속방부와 서방부에 포함되는 티카그렐러 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 중량비는 1:1.5 내지 1:4이고, 보다 바람직하게 티카그렐러 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 중량비는 1:1.5 내지 1:3일 수 있다. 속방부와 서방부에 포함되는 티카그렐러 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 중량비가 1:1.5 미만 또는 1:4 초과인 경우, 본 발명과 같은 제어되는 용출 프로파일을 얻을 수 없다.

본 발명의 구체적인 일 실시예에 있어서, 조성물에 포함되는 티카그렐러 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 총 중량이 180mg일때, 속방부에 50mg, 서방부는 130mg; 또는 속방부는 70mg, 서방부는 110mg을 포함한다.

본 발명에 있어서, 속방부 및 서방부는 각각 티카그렐러 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염과 함께, 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는데, 각각의 부에 사용되는 담체로는 목적하는 용출 프로파일을 달성하는 수준에서 통상적으로 사용되는 것들을 적의 선택하여 제제화를 위해 통상적으로 사용되는 적절한 양으로 사용할 수 있다.

본 발명에 있어서, 서방부는 유효성분이 서서히 용출되도록 제어하는 부분을 의미한다. 서방부에는 약물 용출을 제어하는 방출제어제가 포함될 수 있다.

본 발명은 방출제어제로 방출제어용 고분자를 포함하는바, 당업계 공지된 임의의 방출제어용 고분자가 사용될 수 있으나, 바람직하게 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 카보머, 폴리비닐알코올 및 폴리비닐피롤리돈으로 구성된 그룹으로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 혼합물이 사용될 수 있다. 더욱 바람직하게, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스(히프로멜로오스)가 사용될 수 있다.

본 발명에 있어서, 상기 방출제어용 고분자는 저점도인 것이 바람직하며, 바람직하게 점도는 80 내지 3,000cp일 수 있고, 보다 바람직하게 80 내지 1,000cp일 수 있고, 가장 바람직하게 80 내지 120cp일 수 있다. 80cps 미만이면 많은 양의 고분자가 필요해 정제의 크기가 과도하게 커지며 약물 방출이 적절히 제어될 수 없으며, 점도가 3,000cps 초과되면 약물과의 균일한 혼합이 어려워질 수 있을 뿐만 아니라 약물 방출이 적절히 제어될 수 없다. 일 구체예에서, 히드록시프로필메틸셀룰로오스의 점도는 80 내지 120cp일 수 있다.

또한, 상기 방출제어용 고분자는 서방부의 총 중량 대비 5-15중량% 로 포함될 수 있다. 5중량% 미만 또는 15중량% 초과로 포함되는 경우, 적절한 약물 방출 제어가 어렵다.

또한, 본 발명에 있어서, 서방부는 붕해제를 포함할 수 있다. 서방부에는 통상적으로 유효성분의 지속적 방출을 위해 붕해제를 함유하지 않는 것이 일반적이지만, 본 발명에 따른 약제학적 조성물은 서방부가 붕해제를 함유함으로써 조성물의 경구 투여 후 제3구간에서의 유효성분 용출이 100%에 더욱 더 가까이 이루어질 수 있는 효과를 발휘한다.

상기 붕해제로 당업계 공지된 임의의 화합물이 사용될 수 있으나, 바람직하게 소듐 스타치 글리콜레이트, 크로스카르멜로오스 소듐, 프리젤라틴화 스타치, 미결정셀룰로오스, 크로스포비돈, 칼슘포스페이트 및 폴리비닐피롤리돈으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 또는 그 이상의 혼합물을 포함할 수 있다.

또한, 상기 붕해제는 서방부의 총 중량 대비 3-50 중량%로 포함할 수 있다. 3중량% 미만으로 포함되는 경우 실질적으로 붕해 효과가 미미하여 100%에 가까운 방출 효과를 나타내지 못할 우려가 있고, 50중량% 초과로 포함되는 경우 붕해 효과가 과도하게 커져서 유효성분의 서방출을 저해할 우려가 있다.

본 발명에 따른 서방부에는 상술한 방출제어용 고분자 및/또는 붕해제 외에, 선택적으로, 부형제, 결합제, 활택제 등 약제학적 첨가제를 더 포함할 수 있다.

바람직하게, 본 발명에 있어서, 본 발명에 따른 서방부는 티카그렐러 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 미결정셀룰로오스, 하이드록시프로필셀룰로오스, 히프로멜로오스, 인산칼슘, 전호화전분 및 스테아르산마그네슘을 포함할 수 있다.

보다 더 바람직하게, 상기 서방부는

서방부의 총 중량 대비 20-40 중량%의 미결정셀룰로오스,

서방부의 총 중량 대비 5-15중량%의 히프로멜로오스,

서방부의 총 중량 대비 3-10 중량%의 인산칼슘,

서방부의 총 중량 대비 3-10 중량%의 전호화전분 및

서방부의 총 중량 대비 1-5 중량%의 스테아르산마그네슘을 포함할 수 있다.

하지만, 상술한 중량%에 한정되는 것은 아니다.

본 발명에 있어서, 속방부는 투여 후 체내에서 빠르게 용해되어 속방부에 함유된 유효성분이 신속하게 용출 약물이 방출되는 부분을 의미한다. 이에, 선택적으로 속효성 부형제를 포함할 수 있다. 상기 속효성 부형제는 속방층의 유효성분의 신속한 방출을 도와주는 역할을 하는 임의의 부형제를 의미한다.

본 발명에 따른 속방부에는 선택적으로 결합제, 안정화제, 붕해제, 활택제, pH 조절제, 안정화제 등의 약제학적 첨가제를 포함할 수 있다.

바람직하게, 본 발명에 따른 속방부는 티카그렐러 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 미결정셀룰로오스, 만니톨, 크로스카르멜로오스나트륨, 하이드록시프로필셀룰로오스 및 스테아르산마그네슘을 포함할 수 있다.

보다 바람직하게, 상기 속방부는,

속방부의 총 중량 대비 30-40 중량%의 미결정셀룰로오스,

속방부의 총 중량 대비 10-30 중량%의 만니톨,

속방부의 총 중량 대비 1-5 중량%의 스테아르산마그네슘을 포함할 수 있다.

하지만, 상술한 중량%에 한정되는 것은 아니다.

본 발명에 따른 약제학적 조성물은 분말, 펠렛, 캡슐제, 정제, 코팅정제 또는 이들의 조합의 투여형태로 제조될 수 있다. 바람직하게는, 속방부의 층(속방층) 및 서방부의 층(서방층)으로 이루어지는 이층정의 형태로 제조되거나, 또는 속방부와 서방부의 혼합물을 캡슐에 넣은 캡슐제로 구성될 수 있다.

본 발명에 따른 조성물 중 속방부는 예컨대, 즉시 방출 정제 또는 펠렛과 같은 단일의 제약학적 속방출성 단위로서, 캡슐 또는 정제의 형태로 속방출성 제제화된 몇 개의 단위로서; 다층 정제에 혼입될 수 있는 즉시 방출층으로서; 또는 한층 이상의 코팅된 정제 또는 펠렛에서 즉시 방출 코팅층으로서 이해될 수 있다.

또한, 본 발명에 따른 조성물 중 서방부는 예컨대, 지연 방출 정제 또는 펠렛과 같은 단일의 제약학적 지연 방출 단위로서; 캡슐 또는 정제로 제제화된 몇 개의 지연 방출 단위로서; 다층 정제에 혼입될 수 있는 지연 방출층으로서; 한층 이상의 코팅된 정제에서 지연 방출 코어 또는 지연 방출 코팅층으로서; 또는 붕해하는 정제 내 지연 방출 펠렛으로서 이해될 수 있다.

속방부 및 서방부가 동시에 1회 복용을 위한 단위 제형을 구성하나 체내에서 방출이 나뉘어 특정 방출 양상을 나타내는 제제가 또한 본 발명에 포함된다.

본 발명에 따른 조성물은 과립화, 혼합, 충전 및 압축과 같은 종래의 혼합 방법으로 제형화될 수 있다.

예컨대, 정제는 습윤 과립화 공정으로 제조될 수 있으며, 이 공정에서 속방부 및 서방부가 개별적으로 제조된다. 속방부 또는 서방부 중 어느 하나에 대해 활성성분 및 약제학적으로 허용 가능한 담체가 스크리닝되어 고전단 혼합 과립기 또는 유동층 건조기 내에서 혼합된다. 이 혼합물은 고전단 혼합 과립기 또는 유동층 건조기 내로 분무된 과립화 용액(일반적으로 정제수, 정제수 중에 용해시킨/분산시킨 붕해제, 또는 정제수 또는 적당한 용매 중에 용해된/분산된 약물)을 첨가함으로써 과립화된다. 필요한 경우, 습윤제, 예컨대 계면활성제를 첨가할 수 있다. 생성되는 (임의적으로 펠렛화된) 과립은, 트레이, 유동층 또는 마이크로파 건조 기술에 의해 보통 잔류 수분이 1 내지 5%가 되도록 건조된다. 건조된 과립을 분쇄하여 입자 크기가 일정하게 되도록 하고, 필요에 따라 과립을 과립외(extragranular) 부형제, 일반적으로는 윤활제 및 글리던트(예컨대, 마그네슘 스테아레이트, 이산화규소)와 혼합시킨다. 그 다음, 개별적으로 제조된 속방형 과립 및 서방형 과립을 (이중층 정제 압축기와 같은) 회전식 정제 압축기를 사용하여 타정할 수 있다. 생성되는 정제를 팬 코터 내에서 전형적으로 1 내지 5%의 수성의 막 코트(coat)가 얻어지도록 코팅한 다음, 왁스로 폴리싱(polishing)할 수 있다.

또는, 직접적인 타정 공정으로 정제를 제조할 수도 있다. 속방부 및 서방부에 대해 활성성분 및 약제학적으로 허용 가능한 담체를 개별적으로 스크리닝한 다음 적당한 혼합기, 예컨대 원뿔형, 정육면체형 또는 V자형의 혼합기 내에서 혼합시킨다. 필요에 따라, 그 밖의 약제학적으로 허용 가능한 담체를 첨가시키고 추가로 혼합시킨다. 상기 개별적으로 제조된 속방부 및 서방부를 결합시켜서 상기한 바와 같은 회전식 정제 압축기를 사용하여 함께 타정할 수 있다. 생성되는 정제를 팬 코터로 코팅할 수 있다.

또한, 습식 과립화 공정 및 직접 타정 공정 모두를 사용하여 정제를 제조할 수도 있다. 예컨대, 서방부는 상기한 바와 같은 습식 과립화로 제조할 수 있는 반면, 속방부는 직접 타정용 부형제를 혼합시킴으로써 제조할 수 있다. 또한, 속방성 티카그렐러의 시판되고 있는 혼합물을 직접 타정용으로 사용할 수도 있다. 그런 다음, 이 2개의 상을 결합시키고, 상기한 바와 같이 함께 타정할 수 있다.

또는, 활성성분 및 약제학적으로 허용 가능한 염을 스크리닝하고 적당한 혼합기, 예컨대 원뿔형, 정육면체형 또는 V자형 혼합기 중에서 혼합시켜서 속방부 및 서방부를 개별적으로 제조함으로써 캡슐을 제조할 수 있다. 필요에 따라, 전형적으로 윤활제 및 글리던트와 같은 그 밖의 약제학적으로 허용가능한 담체를 첨가한 다음, 이 혼합물을 혼합시킨다. 그 다음, 개별적으로 제조된 속방부 및 서방부를 혼합시키고, 이것을 표준형 캡슐 충전기를 사용하여 캡슐 내에 적절한 양으로 충전시킬 수 있다.

본 발명에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 1일 1회 투여가 가능하다.

본 발명에 따른 조성물은 하루에 2회 투여하는 종래의 복약 방법과는 달리, 단일 제형으로 1일 1회 복용만으로도 우수한 티카그렐러의 치료효과를 제공할 수 있어 복약 순응도 또한 크게 향상시킬 수 있다.

본 발명에 따른 약제학적 조성물은 경구 투여, 근육내, 피하, 또는 정맥내 주사 투여, 경비투여, 또는 경피투여를 포함한 임의의 경로로 투여될 수 있다. 바람직하게, 경구 투여용이다.

본 발명에 따른 약제학적 조성물은 유효성분 약 60 ~ 180 mg/1일의 투여량으로 투여될 수 있다. 상기 투여량은 연령, 체중, 일반적 건강 상태, 성별, 식사, 투여 시간, 투여 방법, 투여 경로, 배설 속도, 약물의 조합, 치료를 행하고 있는 환자의 병상의 정도에 따라, 이들 또는 그 밖의 요인에 따라 달라질 수 있으며, 전문가의 판단에 따라 증감될 수 있다. 본 발명에 따른 약제학적 조성물은 유효성분 약 60 ~ 180 mg을 1일 1회 공복 또는 식후에 투여할 수 있다.

이에, 본 발명은 상술한 약제학적 조성물을 포함하고, 1일 1회 투여하기 위한, 경구 투여용 약제 단위 제형을 제공한다.

본 발명에 있어서, 단위 제형 당 티카그렐러 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 60mg 내지 180mg, 바람직하게 120 내지 180mg을 포함할 수 있다.

[실시예 및 실험예]

* 속방층 제제의 확립

대조약 브릴린타 정(아스트라제네카, Lot No. 27003116372367261300)과 생물학적동등성을 확보한 자사 휴티카 정 90mg의 처방을 사용하였다. 휴티카 정에서는 부형제로 D-만니톨, 미결정셀룰로오스, 크로스카르멜로오스나트륨, 히드록시프로필셀룰로오스 및 스테아르산마그네슘을 사용하였다.

* 서방층 제제의 확립

<시험방법>

하기 표 1과 같이, 티카그렐러와 각각의 부형제들을 혼합한 후 타정하여 유동성 시험과 경도 시험, 마손도 시험, 용출시험을 각각 시험하여 적합한 서방층 부분의 조성을 확립하였다.

<기준>

마손도: 20정 100회전 0.5% 이하

유동성: 안식각 40℃ 이하

경도: 15~25kp

용출율: 2시간 20~40%, 12시간 50~70%, 24시간 75%이상

용출시험은 대한민국약전 제 10개정 일반시험법 중 용출시험법 제 2법에 준하여 시험하였다. 회전수는 50rpm으로 하였으며, 시험액은 정제수 10L에 0.2% 폴리소르베이트80 (Tween80) 을 녹여 각각 900ml을 37℃의 용출조에 가하였다.

분석조건은 다음과 같다:

>칼럼: Zorbax Eclipse XDB-C18 (150 x 4.6mm, 5㎛) 또는 이와 동등한 컬럼

>이동상: pH3 완충액: 아세토니트릴의 혼액 (44:56), pH3 완충액:0.3% 과염소산 용액을 5% 수산화나트륨으로 pH3.0로 조정한다.

>유속: 0.55mL/min

>주입량: 10㎕

>측정파장: 220nm

성분명(mg)	실시예 1	실시예 2	실시예 3	실시예 4	실시예 5	실시예 6	실시예 7
티카그렐러	180	180	180	180	180	180	180
미결정셀룰로오스	76	76	76	76	76	76	76
하이드록시프로필셀룰로오스	4	4	4	4	4	4	4
무수인산칼슘	15	15	15	15	15	15	15
전호화전분	10	10	10	10	10	10	10
히프로멜로오스K100M	320	160	80	40
히프로멜로오스K4M			80	40	40
히프로멜로오스K100						40	20
스테아르산마그네슘	5	5	5	5	5	5	5
총량	610	610	610	450	370	330	310

실시예 1

티카그렐러, 미결정셀룰로오스를 High speed mixer 에서 5분간 혼합 후, 정제수에 하이드록시프로필셀룰로오스를 녹인 결합액을 넣고 2분간 연합하여 과립을 형성시켰다. 만들어진 과립을 체과한 후, 60℃에서 2시간 동안 건조한 후 무수인산칼슘, 전호화전분, 히프로멜로오스를 비닐백에 넣어 100회 잘 혼합한 후, 스테아르산마그네슘을 혼합하였다. 이 혼합물을 타정기에서 압축하여 1정당 티카그렐러가 180mg이 함유된 서방정을 제조하였다. 이러한 각 성분의 배합 중량을 표 1에 나타내었다.

실시예 2

표 1의 실시예 2에 기재된 성분 및 함량으로 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 1정당 티카그렐러가 180mg 함유된 서방정을 제조하였다.

실시예 3

표 1의 실시예 3에 기재된 성분 및 함량으로 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 1정당 티카그렐러가 180mg 함유된 서방정을 제조하였다.

실시예 4

표 1의 실시예 4에 기재된 성분 및 함량으로 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 1정당 티카그렐러가 180mg 함유된 서방정을 제조하였다.

실시예 5

표 1의 실시예 5에 기재된 성분 및 함량으로 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 1정당 티카그렐러가 180mg 함유된 서방정을 제조하였다.

실시예 6

표 1의 실시예 6에 기재된 성분 및 함량으로 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 1정당 티카그렐러가 180mg 함유된 서방정을 제조하였다.

실시예 7

표 1의 실시예 7에 기재된 성분 및 함량으로 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 1정당 티카그렐러가 180mg 함유된 서방정을 제조하였다.

실시예 1 내지 실시예 7의 용출율 그래프를 도 1에 도시하였다.

초기에 티카그렐러의 유효혈중농도에 빠르게 도달할 수 있도록 초기 용출률이 일정시점까지 빠르게 나타나고, 후기에는 유효혈중농도를 지속적으로 유지시킬 수 있도록 12시간까지 약물의 유효혈중농도가 유지되는 것이 중요하므로, 시험결과 초기용출이 가장 빠르고 비교적 일정한 농도를 유지시키기에 가장 이상적인 서방정 제제로 실시예 7을 선정하였다. 즉, 히프로멜로오스 K100을 서방층 총 중량 대비 6.45 중량%를 함유하는 실시예 7을 서방층 제제로 선정하였다.

* 최종제제 확립

<시험방법>

상기 시험을 통해 서방층은 실시예 7로 확정하였으며, 하기 표 2의 중량비를 갖도록 실시예 8에서 실시예 11은 이층정으로 타정하여 용출시험을 실시하였다. 실시예 12는 캡슐에 충진한 뒤 용출시험을 실시하였다.

(각 성분의 함량은 mg)

시험결과는 도 2에서 보는 바와 같이, 용출 기준에 가장 적합한 제제는 표 2의 <실시예 9>, <실시예 10> 및 <실시예 12>의 제제인 것으로 나타났다.

실험예 1. 비임상 시험(비글견(biggle dog)에서의 경구 투여 후 약물동태학적 평가)

대조약으로 한국아스트라제네카의 브릴린타 정 90mg을, 시험약으로 휴온스의 <실시예 10> 제제 F-RDN17010-040-1을 사용하였으며, 비글견에 대조약 2정과 시험약 1정을 24시간 동안 경구 투여하였다.

경구 투여 후 얻어진 시간에 따른 혈중 티카그렐러의 농도를 도 3에 나타내었다.

대조약인 브릴린타 정 90mg과 시험약인 F-RDN17010-040-1의 두 군간의 평균 AUCt(혈중 약물 농도-시간 곡선하 면적)는 각각 5059.30 및 5317.57 hr*ng/ml, Cmax(약물 투여 후 최고 혈중 농도)는 각각 608.2 및 673.9ng/ml, Tmax는 1.7hr 및 3.6hr, T1/2는 각각 7.1hr 및 7.3 hr로 나타났다.

상기값으로부터 대조약 투여군에 대한 시험약 투여군의 비율을 계산하였을 때, AUCt는 105.1%, Cmax는 110.8% 이었으며, 시험약과 대조약의 투여량 변경이 AUCt 및 Cmax에는 큰 차이로 나타나지 않았다.

시험약의 Tmax는 대조약의 Tmax보다 약 2시간 정도 늦어졌으며, 경구투여 2시간 후로부터는 시험약 투여군이 대조약 투여군에 비하여 약물의 혈중농도가 높은 수준으로 유지되는 양상을 보였다. 이로부터 서방성 제제인 시험약이 생체 내에서도 서방효과를 나타내고 있음을 입증할 수 있었다.

따라서, 상기 제제의 경구 투여는 신속하게 유효 치료 혈중 농도에 도달하고 지속적인 유효 치료 혈중 농도를 유지하게 함으로써, 티카그렐러의 1일 1회 복용이 가능하게 하도록하여 환자의 복용의 편의성과 복용 순응도를 향상 시킬 수 있음을 알 수 있었다.

전술한 본 발명의 설명은 예시를 위한 것이며, 본 발명이 속하는 기술분야의 통상의 지식을 가진 자는 본 발명의 기술적 사상이나 필수적인 특징을 변경하지 않고서 다른 구체적인 형태로 쉽게 변형이 가능하다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로 이상에서 기술한 실시예들은 모든 면에서 예시적인 것이며 한정적이 아닌 것으로 이해해야 한다.

본 명세서에서 사용되는 바, 소정의 용어들은 다음의 정의된 의미들을 가진다.
범위들을 포함하는 모든 수적인 명명법들(designation), 예로 pH, 온도, 시간, 농도, 방출율, 중량% 및 분자량 등은 0.1의 증분들로 (+) 또는 (-) 변화되는 근사치들이다. 항상 명기하지 않더라도, 모든 수적인 명명법들은 용어 "약 (about)"에 의해 선행되는 것으로 이해되어야 한다. 용어 "약"은 "X + 0.1" 또는 "X - 0.1"과 같은 "X" 의 소수의 증분들에 추가하여 정확한 수치 "X"도 역시 포함한다. 항상 명기하지 않더라도, 본 명세서에서 기술된 반응시약들은 단지 예시적인 것이고 이러한 것의 동등물들이 당해 기술분야에서 숙지된 것으로도 역시 이해되어야 한다.

Claims

티카그렐러 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 하고, 속방부 및 서방부를 포함하는 약제학적 조성물로서, 상기 약제학적 조성물은 대한약전 (KP) 용출시험 제2법 (패들법)에 따라 0.2% 폴리솔베이트를 함유한 37℃, 900mL 정제수에서 50rpm 으로 Type2 용해장치에서 측정시 하기의 용출 프로파일을 나타내는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물:
ⅰ) 2시간 경과 시점에서 약물 방출율이 20 내지 40%,
ii) 12시간 경과 시점에서 약물 방출율이 50 내지 70%이고,
iii) 24시간 경과 시점에서 약물 방출율이 75 내지 100%임.
티카그렐러 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 하고, 속방부 및 서방부를 포함하는 약제학적 조성물로서,
ⅰ. 상기 속방부는 조성물의 총 중량 대비 30 내지 50중량%이고, 상기 서방부는 조성물의 총 중량 대비 50 내지 70중량%이며,
ⅱ. 상기 속방부는 티카그렐러 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 총 중량의 20 내지 45 중량%을 포함하고, 상기 서방부는 티카그렐러 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 총 중량의 55 내지 80 중량%을 포함하는 것을 특징으로 하는, 약제학적 조성물.
제1항에 있어서, 상기 서방부는 방출제어용 고분자로 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 카보머, 폴리비닐알코올 및 폴리비닐피롤리돈으로 구성된 그룹으로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 혼합물을 포함하는 것을 특징으로 하는, 약제학적 조성물.
제3항에 있어서, 상기 방출제어용 고분자의 점도는 80 내지 120cp 인 것을 특징으로 하는, 약제학적 조성물.
제1항에 있어서, 상기 서방부는 붕해제로 소듐 스타치 글리콜레이트, 크로스카르멜로오스 소듐, 프리젤라틴화 스타치, 미결정셀룰로오스, 크로스포비돈, 칼슘포스페이트 및 폴리비닐피롤리돈으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 또는 그 이상의 혼합물을 포함하는 것을 특징으로 하는, 약제학적 조성물.
제5항에 있어서, 상기 붕해제는 서방부의 총 중량 대비 3~50 중량%로 포함하는 것을 특징으로 하는, 약제학적 조성물.
제1항에 있어서, 상기 서방부는 티카그렐러 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 미결정셀룰로오스, 하이드록시프로필셀룰로오스, 히프로멜로오스, 인산칼슘, 전호화전분 및 스테아르산마그네슘을 포함하는 것을 특징으로 하는, 약제학적 조성물.
제1항에 있어서, 상기 속방부는 티카그렐러 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 미결정셀룰로오스, 만니톨, 크로스카르멜로오스나트륨, 하이드록시프로필셀룰로오스 및 스테아르산마그네슘을 포함하는 것을 특징으로 하는, 약제학적 조성물.
제7항에 있어서, 상기 서방부는 다음을 포함하는 것을 특징으로 하는, 약제학적 조성물:
서방부의 총 중량 대비 40-60 중량%의 티카그렐러 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염,
서방부의 총 중량 대비 20-40 중량%의 미결정셀룰로오스,
서방부의 총 중량 대비 1-5 중량%의 하이드록시프로필셀룰로오스,
서방부의 총 중량 대비 5-15중량%의 히프로멜로오스,
서방부의 총 중량 대비 3-10 중량%의 인산칼슘,
서방부의 총 중량 대비 3-10 중량%의 전호화전분 및
서방부의 총 중량 대비 1-5 중량%의 스테아르산마그네슘.
제8항에 있어서, 상기 속방부는 다음을 포함하는 것을 특징으로 하는, 약제학적 조성물:
속방부의 총 중량 대비 35-50 중량%의 티카그렐러 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염,
속방부의 총 중량 대비 30-40 중량%의 미결정셀룰로오스,
속방부의 총 중량 대비 10-30 중량%의 만니톨,
속방부의 총 중량 대비 1-5 중량%의 크로스카르멜로오스나트륨,
속방부의 총 중량 대비 1-5 중량%의 하이드록시프로필셀룰로오스 및
속방부의 총 중량 대비 1-5 중량%의 스테아르산마그네슘.
제1항에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 캡슐제 또는 이층정으로 제조된 것을 특징으로 하는, 약제학적 조성물.
제1항에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 1일 1회 투여용인 것을 특징으로 하는, 약제학적 조성물.
제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 약제학적 조성물을 포함하고, 1일 1회 투여하기 위한, 경구 투여용 약제 단위 제형.