KR20210081992A - 아스피린 및 티카그렐러를 포함하는 유핵정 복합제제 - Google Patents

아스피린 및 티카그렐러를 포함하는 유핵정 복합제제 Download PDF

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Abstract

본 발명은 아스피린 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 내핵층; 및 상기 내핵층의 표면을 둘러싼, 티카그렐러 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하고, 속방부 및 서방부의 이층 구조로 이루어진 외층으로 구성된 유핵정 복합제제에 관한 것이다.

Description

아스피린 및 티카그렐러를 포함하는 유핵정 복합제제{CORED TABLET COMPRISING ASPIRIN AND TICAGRELOR}
본 발명은 아스피린 및 티카그렐러를 포함하는 유핵정 복합제제에 관한 것이다.
티카그렐러(Ticagrelor; 상표명 Brilinta®)는 하기 화학식으로 표시되고, 화학명이 (1S,2S,3R,5S)-3-[7-[[(1R,2S)-2-(3,4-디플루오로페닐)시클로프로필]아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-5-(2-히드록시에톡시)시클로펜탄-1,2-디올인 화합물로서, 항혈전제 용도로 사용되고 있는 약물이다:
[화학식]
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티카그렐러를 유효성분으로 포함하는 제제는 경구투여 후 약 2시간 내 대부분 소장에서 흡수되고 반감기가 6~13시간으로 짧아 1일 2회 복용해야 하는 불편함이 있다. 또한, 티카그렐러를 복용하는 환자는 아스피린을 유지 용량(75-150mg)으로 병용 투여하여야 하는데, 아스피린은 위장흡수가 적은 물질로서, 위를 상하게 하는 문제점이 있다.
따라서, 티카그렐러 및 아스피린 간의 상호작용은 최소화하면서, 각 약효를 최대화하기 위한 신규 복합제형에 대한 연구가 필요하다.
한국공개특허공보 제10-2016-0012706호(2016.02.03.)
본 발명은 티카그렐러 및 아스피린 간의 상호작용은 최소화하면서, 각 약효를 최대화하기 위한 신규 복합제형으로서, 아스피린 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 내핵층; 및 상기 내핵층의 표면을 둘러싼, 티카그렐러 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하고, 서방부 및 속방부의 이층 구조로 이루어진 외층으로 구성된 유핵정 복합제제 등을 제공하고자 한다.
그러나, 본 발명이 이루고자 하는 기술적 과제는 이상에서 언급한 과제에 제한되지 않으며, 언급되지 않은 또 다른 과제들은 아래의 기재로부터 당업자에게 명확하게 이해될 수 있을 것이다.
본 발명은 아스피린 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 내핵층; 및 상기 내핵층의 표면을 둘러싼, 티카그렐러 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하고, 서방부 및 속방부의 이층 구조로 이루어진 외층으로 구성된 유핵정 복합제제를 제공한다.
상기 내핵층은 장용성 고분자에 의해 코팅될 수 있다.
상기 내핵층 총 중량에 대하여, 아스피린 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 60 중량% 내지 80 중량%; 미결정셀룰로오스 10 중량% 내지 30 중량%; 크로스카르멜로오스나트륨 1 중량% 내지 10 중량%; 콜로이드성이산화규소 0.1 중량% 내지 1 중량%; 및 스테아르산마그네슘 0.1 중량% 내지 1 중량%를 포함할 수 있다.
상기 서방부 및 상기 속방부의 중량비는 50:50 내지 30:70일 수 있다.
상기 서방부 총 중량에 대하여, 상기 서방부에 포함된 제1 티카그렐러 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 함량은 35 중량% 내지 45 중량%이고, 상기 속방부 총 중량에 대하여, 상기 속방부에 포함된 제2 티카그렐러 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 함량은 20 중량% 내지 30 중량%일 수 있다.
상기 서방부는 방출 제어용 고분자로서, 히프로멜로오스(Hypromellose)를 포함할 수 있다.
상기 서방부 총 중량에 대하여, 제1 티카그렐러 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 35 중량% 내지 45 중량%; 미결정셀룰로오스 35 중량% 내지 45 중량%; 하이드록시프로필셀룰로오스 1 중량% 내지 10 중량%; 무수인산칼슘 1 중량% 내지 10 중량%; 히프로멜로오스(Hypromellose) 5 중량% 내지 15 중량%; 및 스테아르산마그네슘 1 중량% 내지 10 중량%을 포함할 수 있다.
상기 속방부 총 중량에 대하여, 제2 티카그렐러 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 20 중량% 내지 30 중량%; 만니톨 20 중량% 내지 30 중량%; 미결정셀룰로오스 35 중량% 내지 45 중량%; 하이드록시프로필셀룰로오스 1 중량% 내지 10 중량%; 크로스카르멜로오스나트륨 1 중량% 내지 10 중량%; 및 스테아르산마그네슘 1 중량% 내지 10 중량%을 포함할 수 있다.
상기 유핵정 복합제제를 40℃ 및 75% 상대 습도 조건 하에서 8주 동안 보관시, 티카그렐러의 개별 유연물질이 0.2 중량% 이하, 총 유연물질이 0.5 중량% 이하로 유지되고, 아스피린의 개별 유연물질이 2.0 중량% 이하, 총 유연물질이 3.0 중량% 이하로 유지될 수 있다.
상기 유핵정 복합제제를 대상으로, 0.1N HCl:0.2M 부피비 = 3:1인 완충용액에서 용출시험시, 시험 개시 후 120분 시점에 아스피린 총 중량의 80% 이상 및 티카그렐러 총 중량의 70% 이상 용출되는 용출 프로파일을 나타낼 수 있다.
상기 유핵정 복합제제는 1일 1회 경구 투여될 수 있다.
본 발명의 일 구현예로, (a) 아스피린 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 내핵층을 제조하는 단계; (b) 제1 티카그렐러 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 서방부를 타정한 다음, 상기 타정된 서방부에 상기 (a) 단계에서 제조된 내핵층을 삽입하는 단계; 및 (c) 제2 티카그렐러 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 속방부를 타정한 다음, 상기 타정된 속방부와 상기 (b) 단계에서 내핵층이 삽입된 서방부를 결합하는 단계를 포함하는 유핵정 복합제제의 제조방법을 제공한다.
본 발명에 따른 유핵정 복합제제는 아스피린 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 내핵층; 및 상기 내핵층의 표면을 둘러싼, 티카그렐러 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하고, 서방부 및 속방부의 이층 구조로 이루어진 외층으로 구성된 것을 특징으로 하는데, 상기 외층에 포함된 티카그렐러는 소장에서 초기방출량 및 방출지속시간을 모두 늘려서 복용 편의성을 극대화하였고, 상기 내핵층에 포함된 아스피린은 위에서 작용하지 않고 장에서 방출되도록 하였다. 따라서, 티카그렐러 및 아스피린 간의 상호작용에 따른 부작용을 최소화할 수 있는 이점이 있으며, 안정성을 개선시킬 수 있다.
도 1은 실시예 1~3에서 제조한 아스피린 장용성 내핵정에 있어서, 아스피린의 용출률을 나타낸 그래프이다.
도 2는 실시예 4~6에서 제조한 복합제제에 있어서, 아스피린의 용출율을 비교한 그래프이다.
도 3은 실시예 4~6 에서 제조한 복합제제에 있어서, 티카그렐러의 용출율을 비교한 그래프이다.
본 발명자들은 아스피린 및 티카그렐러를 포함하는 신규 복합제제에 대해 연구하던 중, 유핵정 복합제제로 제형화를 통해, 티카그렐러 및 아스피린 간의 상호작용은 최소화하면서, 각 약효를 최대화하고, 안정성을 개선시킬 수 있음을 확인하고, 본 발명을 완성하였다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
유핵정 복합제제
본 발명은 아스피린 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 내핵층; 및 상기 내핵층의 표면을 둘러싼, 티카그렐러 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하고, 서방부 및 속방부의 이층 구조로 이루어진 외층으로 구성된 유핵정 복합제제를 제공한다.
먼저, 본 발명에 따른 유핵정 복합제제는 아스피린 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 내핵층을 포함한다.
상기 내핵층은 아스피린 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하되, 후술하는 외층에 둘러싸인 층을 말한다.
상기 내핵층에 포함된 아스피린 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 후술하는 티카그렐러 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 병용투여가 필요한 해열, 진통, 항염에 작용하는 약물에 해당한다. 상기 아스피린 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 아스피린은 위장흡수가 적은 물질로서, 위에서 분해되는 경우 아세트산으로 유리되어 위를 상하게 하는 문제점이 있는바, 위에서 작용하지 않고 장에서 방출되도록 할 필요가 있다.
상기 내핵층 총 중량에 대하여, 아스피린 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 60 중량% 내지 80 중량%; 미결정셀룰로오스 10 중량% 내지 30 중량%; 크로스카르멜로오스나트륨 1 중량% 내지 10 중량%; 콜로이드성이산화규소 0.1 중량% 내지 1 중량%; 및 스테아르산마그네슘 0.1 중량% 내지 1 중량%를 포함할 수 있다.
구체적으로, 상기 미결정셀룰로오스는 충진제 역할을 하기 위한 것으로, 그 함량이 10 중량% 미만인 경우에는 정제 중량 및 타정 경도 조절의 어려움에 따른 문제점이 있고, 30 중량%를 초과하는 경우에는 내핵정의 중량 및 부피 증가로 인해 유핵정 타정의 어려움 및 정제 크기 증가에 따른 복용의 문제점이 있다. 또한, 상기 크로스카르멜로오스나트륨은 붕해제 역할을 하기 위한 것으로, 그 함량이 1 중량% 미만인 경우에는 아스피린의 용출률이 크게 낮아지는 문제점이 있고, 10 중량%를 초과하는 경우에는 아스피린의 용출율을 더 이상 증가시키지 못하는 한계가 있다. 또한, 상기 콜로이드성이산화규소는 활택제 역할을 하기 위한 것으로, 그 함량이 0.1 중량% 미만인 경우에는 타정시 끈적거림(Sticking) 발생에 따른 문제점이 있고, 1 중량%를 초과하는 경우에는 정제의 결합성 저하 및 경도 약화에 따른 문제점이 있다. 또한, 상기 스테아르산마그네슘은 활택제 역할을 하기 위한 것으로, 그 함량이 0.1 중량% 미만인 경우에는 타정시 끈적거림(Sticking) 발생에 따른 문제점이 있고, 1 중량%를 초과하는 경우에는 붕해시간 및 용출 지연에 따른 문제점이 있다.
상기 내핵층은 장용성 고분자에 의해 코팅됨으로써, 아세트산이 위에서 작용하지 않고 장에서 방출될 수 있다. 구체적으로, 상기 장용성 고분자는 공지의 장용성 고분자를 사용할 수 있는데, 바람직하게, 메타아크릴산 공중합체 C형(Methacrylic Acid Copolymer Type C)을 포함할 수 있다. 이때, 메타아크릴산 공중합체 C형(Methacrylic Acid Copolymer Type C)은 물에 잘녹는 수성 아크릴계 장용성 고분자로서, 물에서 균질하게 녹으며 10% 고체 함량으로 분산될 수 있다. 또한, pH 5.5~7.5에서 약물이 방출될 수 있도록 역할을 한다.
다음으로, 본 발명에 따른 유핵정 복합제제는 상기 내핵층의 표면을 둘러싼, 티카그렐러 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하고, 서방부 및 속방부의 이층 구조로 이루어진 외층을 포함한다.
상기 외층은 티카그렐러 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하되, 상기 내핵층의 표면을 전체적으로 둘러싼 층을 말한다.
상기 외층에 포함된 티카그렐러 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 항혈전 작용을 하는 약물에 해당한다. 다만, 이는 반감기가 6~13시간으로 짧아 1일 2회 복용해야 하는 불편함이 있는바, 방출지속시간을 늘릴 필요가 있다.
상기 외층은 서방부 및 속방부의 이층 구조로 이루어질 수 있는데, 이로써, 티카그렐러는 소장에서 초기방출량 및 방출지속시간을 모두 늘려서 복용 편의성을 극대화할 수 있다.
상기 서방부는 제1 티카그렐러 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 것으로, 티카그렐러의 서방출을 가능하게 할 수 있다.
상기 서방부는 총 중량에 대하여, 제1 티카그렐러 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 35 중량% 내지 45 중량%; 미결정셀룰로오스 35 중량% 내지 45 중량%; 하이드록시프로필셀룰로오스 1 중량% 내지 10 중량%; 무수인산칼슘 1 중량% 내지 10 중량%; 히프로멜로오스(Hypromellose) 5 중량% 내지 15 중량%; 및 스테아르산마그네슘 1 중량% 내지 10 중량%을 포함할 수 있다.
구체적으로, 상기 미결정셀룰로오스는 충진제 역할을 하기 위한 것으로, 그 함량이 35 중량% 미만인 경우에는 정제 중량 및 타정 경도 조절의 어려움에 따른 문제점이 있고, 45 중량%를 초과하는 경우에는 정제 크기 증가에 따른 복용의 어려움이 있다. 또한, 상기 하이드록시프로필셀룰로오스는 결합제 역할을 하기 위한 것으로, 그 함량이 1 중량% 미만인 경우에는 타정시 끈적거림(Sticking) 또는 캡핑(Capping)에 따른 문제점이 있고, 10 중량%를 초과하는 경우에는 정제의 붕해를 지연시키는 문제점이 있다. 또한, 상기 무수인산칼슘은 부형제 및 충진제 역할을 하기 위한 것으로, 상기 무수인산칼슘은 밀도가 높아 함량이 1 중량% 미만인 경우에는 용출시험시 정제가 부유하는 문제점이 있고, 10 중량%를 초과하는 경우에는 정제 중량 증가 및 경도가 더 이상 증가하지 않는 문제점이 있다. 또한, 상기 스테아르산마그네슘은 활택제 역할을 하기 위한 것으로, 그 함량이 1 중량% 미만인 경우에는 타정시 끈적거림(Sticking) 발생에 따른 문제점이 있고, 10 중량%를 초과하는 경우에는 붕해 시간 및 용출 지연에 따른 문제점이 있다.
한편, 상기 서방부는 방출 제어용 고분자로서, 소수성 지질 부형제를 사용하지 않고, 히프로멜로오스(Hypromellose)를 포함할 수 있는데, 그 함량이 5 중량% 미만인 경우에는 정제의 서방화가 되지 않아 주성분 티카그렐러의 일정량 방출이 어려운 문제점이 있고, 15 중량%를 초과하는 경우에는 주성분 티카그렐러의 일정량 방출량이 저하되어 체내에서 약효 발현의 저하(Cmax, AUC))에 따른 문제점이 있다. 본 발명에서는 히프로멜로오스(Hypromellose) K100을 사용하였다.
상기 속방부는 제1 티카그렐러 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 것으로, 티카그렐러의 속방출을 가능하게 할 수 있다.
상기 속방부 총 중량에 대하여, 제2 티카그렐러 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 20 중량% 내지 30 중량%; 만니톨 20 중량% 내지 30 중량%; 미결정셀룰로오스 35 중량% 내지 45 중량%; 하이드록시프로필셀룰로오스 1 중량% 내지 10 중량%; 크로스카르멜로오스나트륨 1 중량% 내지 10 중량%; 및 스테아르산마그네슘 1 중량% 내지 10 중량%을 포함할 수 있다.
구체적으로, 상기 만니톨은 충진제 역할을 하기 위한 것으로, 그 함량이 20 중량% 미만인 경우에는 정제 중량 및 타정 경도 조절의 어려움이 있고, 30 중량%를 초과하는 경우에는 정제 크기 증가로 인한 복용의 어려움이 있다. 또한, 상기 미결정셀룰로오스 역시 충진제 역할을 하기 위한 것으로, 그 함량이 35 중량% 미만인 경우에는 정제 중량 및 타정 경도 조절의 어려움이 있고, 45 중량%를 초과하는 경우에는 정제 크기 증가에 따른 복용의 어려움이 있다. 또한, 상기 하이드록시프로필셀룰로오스는 결합제 역할을 하기 위한 것으로, 그 함량이 1 중량% 미만인 경우에는 타정시 끈적거림(Sticking) 또는 캡핑(Capping)에 따른 문제점이 있고, 10 중량%를 초과하는 경우에는 정제의 붕해를 지연시키는 문제점이 있다. 또한, 상기 크로스카르멜로오스나트륨은 붕해제 역할을 하기 위한 것으로, 그 함량이 1 중량% 미만인 경우에는 티카그렐러의 용출률이 크게 낮아지는 문제점이 있고, 10 중량%를 초과하는 경우에는 티카그렐러의 용출율을 더 이상 증가시키지 못하는 한계가 있다. 또한, 상기 스테아르산마그네슘은 활택제 역할을 하기 위한 것으로, 그 함량이 1 중량% 미만인 경우에는 타정시 끈적거림(Sticking) 발생에 따른 문제점이 있고, 10 중량%를 초과하는 경우에는 붕해 시간 및 용출 지연에 따른 문제점이 있다.
이때, 상기 서방부 및 상기 속방부의 중량비는 50:50 내지 30:70일 수 있다.
상기 유핵정 복합제제 1정 당, 상기 아스피린 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 75 mg 내지 150 mg일 수 있고, 상기 티카그렐러 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 150 mg 내지 250 mg일 수 있다.
상기 유핵정 복합제제를 40℃ 및 75% 상대 습도 조건 하에서 8주 동안 보관시, 티카그렐러의 개별 유연물질이 0.2 중량% 이하(바람직하게, 0.07 중량% 이하), 총 유연물질이 0.5 중량% 이하(바람직하게, 0.1 중량% 이하)로 유지되고, 아스피린의 개별 유연물질이 2.0 중량% 이하(바람직하게, 0.1 중량% 이하), 총 유연물질이 3.0 중량% 이하(바람직하게, 0.2 중량% 이하)로 유지될 수 있다.
상기 유핵정 복합제제를 대상으로, 0.1N HCl:0.2M 부피비 = 3:1인 완충용액에서 용출시험시, 시험 개시 후 10분, 30분 및 120분 시점에 각각 아스피린 총 중량의 10% 이상(바람직하게, 20% 이상), 50% 이상(바람직하게, 60% 이상) 및 80% 이상(바람직하게, 90% 이상)이 용출되는 용출 프로파일을 나타낼 수 있다.
한편, 상기 유핵정 복합제제를 대상으로, 0.1N HCl:0.2M 부피비 = 3:1인 완충용액에서 용출시험시, 시험 개시 후 1시간, 12시간, 24시간 시점에 각각 티카그렐러 총 중량의 20% 이상), 50% 이상(바람직하게, 55% 이상) 및 70% 이상(바람직하게, 75% 이상)이 용출되는 용출 프로파일을 나타낼 수 있다. 따라서, 티카그렐러의 초기방출량 및 방출지속시간을 모두 증가시킬 수 있다.
상기 유핵정 복합제제는 상기 티카그렐러 및 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 외층이 서방부 및 속방부의 이층 구조로 이루어짐에 따라, 소장에서 초기방출량 및 방출지속시간을 모두 증가시킬 수 있는바, 1일 1회 경구 투여로도 충분한 약효를 나타낼 수 있다.
유핵정 복합제제의 제조방법
본 발명은 (a) 아스피린 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 내핵층을 제조하는 단계; (b) 제1 티카그렐러 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 서방부를 타정한 다음, 상기 타정된 서방부에 상기 (a) 단계에서 제조된 내핵층을 삽입하는 단계; 및 (c) 제2 티카그렐러 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 속방부를 타정한 다음, 상기 타정된 속방부와 상기 (b) 단계에서 내핵층이 삽입된 서방부를 결합하는 단계를 포함하는 유핵정 복합제제의 제조방법을 제공한다.
본 발명에 따른 유핵정 복합제제의 제조방법에 있어서, "내핵층", "서방부(제1 티카그렐러 서방부)" 및 "속방부(제2 티카그렐러 속방부)"에 대해서는 전술한바 있으므로, 중복 설명을 생략하기로 한다.
한편, 상기 (a) 단계에서 내핵층을 제조한 다음, 이를 장용성 고분자로 코팅하는 단계를 추가로 포함할 수 있다. 이때, "장용성 고분자에 의한 코팅" 역시 전술한바 있으므로, 중복 설명을 생략하기로 한다.
또한, 상기 (b) 및 (c) 단계에서 타정 또는 결합은 공지의 유핵정 타정기를 이용하여 수행할 수 있고, 구체적으로, 본 발명에서는 Ichihashiseiki 社의 Autotab-200TR를 사용하였다.
상기한 바와 같이, 본 발명에 따른 유핵정 복합제제는 아스피린 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 내핵층; 및 상기 내핵층의 표면을 둘러싼, 티카그렐러 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하고, 서방부 및 속방부의 이층 구조로 이루어진 외층으로 구성된 것을 특징으로 하는데, 상기 외층에 포함된 티카그렐러는 소장에서 초기방출량 및 방출지속시간을 모두 늘려서 복용 편의성을 극대화하였고, 상기 내핵층에 포함된 아스피린은 위에서 작용하지 않고 장에서 방출되도록 하였다. 따라서, 티카그렐러 및 아스피린 간의 상호작용에 따른 부작용을 최소화할 수 있는 이점이 있으며, 안정성을 개선시킬 수 있다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예를 제시한다. 그러나 하기의 실시예는 본 발명을 보다 쉽게 이해하기 위하여 제공되는 것일 뿐, 하기 실시예에 의해 본 발명의 내용이 한정되는 것은 아니다.
[실시예]
실시예 1~3
하기 표 1에 기재된 조성에 따라 아스피린 장용성 내핵정을 제조하였다.
구체적으로, 아스피린, 미결정셀룰로오스 및 크로스카르멜로오스나트륨을 30mesh로 체과한 후 bin에서 20분 동안 혼합하였다. 혼합 후 20mesh로 콜로이드성이산화규소 및 스테아르산마그네슘을 체과 후 bin에서 5분 동안 혼합하였다. 이 혼합물을 타정기에서 압축하여 1정 당 아스피린이 100mg 함유된 아스피린 나정을 제조하였다. 그 다음, 메타아크릴산 공중합체 C형(Methacrylic Acid Copolymer Type C), 탤크, 산화티탄, 트리에틸시트레이트 및 라우릴황산나트륨을 균일하게 용해한 후, 이를 아스피린 나정에 1정 당 총 중량이 155mg이 될때까지 장용성 코팅하여 아스피린 장용성 내핵정을 제조하였다.
성분명 실시예 1 실시예 2 실시예 3
아스피린 나정 아스피린 100 100 100
미결정셀룰로오스 38 34 30
크로스카르멜로오스나트륨 0 4 8
콜로이드성이산화규소 1 1 1
스테아르산마그네숨 1 1 1
아스피린 나정 총 중량 140 140 140
장용성 코팅 메타아크릴산 공중합체 C형 6.5 6.5 6.5
탤크 5 5 5
산화티탄 2 2 2
트리에틸시트레이트 0.8 0.8 0.8
라우릴황산나트륨 0.7 0.7 0.7
장용성 코팅 총 중량 15 15 15
아스피린 장용성 내핵정 총 중량 155 155 155
먼저, 실시예 1~3에서 제조한 아스피린 장용성 내핵정에 있어서, 내산성 평가를 수행하였다. 구체적으로, 0.1N HCl 750ml가 담긴 바스켓에서 100rpm의 속도로 2시간 동안 내산성 평가를 수행한 결과, 실시예 1~3 모두 내산성 기준에 적합한 것으로 확인된다(표 2). 한편, 대조군으로서, 식약처 공고 생동 대조약인 한미아스피린장용정 100 mg을 사용하였다.
　 대조군 실시예 1 실시예 2 실시예 3 기준
내산성 (%) 1.8% 1.9% 2.1% 1.90% 10% 미만
다음으로, 실시예 1~3에서 제조한 아스피린 장용성 내핵정에 있어서, 아스피린의 용출률 평가를 수행하였다. 내산성 평가가 수행된 바스켓에 0.2M 인산삼나트륨 250mL을 넣은 후 100rpm의 속도로 용출률 평가를 수행하였고, 그 결과는 도 1에 나타내었다.
도 1에 나타난 바와 같이, 실시예 1~3은 모두 아스피린의 용출률이 우수하였지만, 특히, 실시예 2~3과 같이 아스피린 나정의 제조에 크로스카르멜로오스나트륨을 사용한 경우, 아스피린의 용출률이 특히 우수한 것(대조군과 동등한 수준인 것)으로 확인된다.
실시예 4~6
하기 표 3에 기재된 조성에 따라 유핵정 복합제제를 제조하였다.
구체적으로, 실시예 1~3에 따라 아스피린 장용성 내핵정을 제조하였다.
다음으로, 제1 티카그렐러 및 미결정셀룰로오스를 20mesh로 체과한 후 bin에서 20분간 혼합한 다음, 정제수에 하이드록시프로필셀룰로오스를 녹인 결합액을 넣고 2분간 연합하여 과립을 형성시켰다. 형성된 과립을 체과한 후 60℃에서 4시간 동안 건조한 후 무수인산칼슘 및 히프로멜로오스 K100을 잘 혼합한 다음, 스테아르산마그네슘을 혼합함으로써, 제1 티카그렐러 서방부를 1층정으로 타정하였다. 여기에 아스피린 장용성 내핵정을 삽입하였다.
다음으로, 제2 티카그렐러, D-만니톨, 미결정셀룰로오스 및 크로스카르멜로오스나트륨를 20mesh로 체과한 후 정제수에 하이드록시프로필셀룰로오스를 녹인 결합액을 넣고 2분간 연합하여 과립을 형성시켰다. 형성된 과립을 체과한 후 60℃에서 4시간 동안 건조한 후 스테아르산마그네슘을 넣어 혼합함으로써, 제2 티카그렐러 속방부를 1층정으로 타정한 다음, 이와 아스피린 내핵정이 삽입된 티카그렐러 서방부를 결합하였다.
이때, 타정 및 결합은 유핵정 타정기(Ichihashiseiki 社의 Autotab-200TR)를 사용하여 수행하였다.
비교예 1
하기 표 3에 기재된 조성에 따라 속방부 및 서방부만으로 구성된 복합제제를 제조하였다.
구체적으로, 제1 티카그렐러 및 미결정셀룰로오스를 20mesh로 체과한 후 bin에서 20분간 혼합한 다음, 정제수에 하이드록시프로필셀룰로오스를 녹인 결합액을 넣고 2분간 연합하여 과립을 형성시켰다. 형성된 과립을 체과한 후 60℃에서 4시간 동안 건조한 후 무수인산칼슘 및 히프로멜로오스 K100을 잘 혼합한 다음, 스테아르산마그네슘을 혼합함으로써, 제1 티카그렐러 서방부를 1층정으로 타정하였다.
다음으로, 제2 티카그렐러, 아스피린, D-만니톨, 미결정셀룰로오스 및 크로스카르멜로오스나트륨을 20mesh로 체과한 후 정제수에 하이드록시프로필셀룰로오스를 녹인 결합액을 넣고 2분간 연합하여 과립을 형성시켰다. 형성된 과립을 체과한 후 60℃에서 4시간동안 건조한 후 스테아르산마그네슘을 넣어 혼합함으로써, 아스피린 및 제2 티카그렐러 속방부를 1층정으로 타정한 다음, 이와 티카그렐러 서방부를 결합하였다.
비교예 2~3
하기 표 3에 기재된 조성에 따라 장용성 코팅이 생략된 유핵정 복합제제를 제조하였다.
구체적으로, 아스피린 장용성 내핵정 대신, 장용성 코팅이 생략된 1정 당 아스피린이 100mg 함유된 아스피린 나정을 적용한 것을 제외하고는, 실시예 1 및 2와 동일한 방법으로 유핵정 복합제제를 제조하였다.
성분명 비교예 1 비교예 2 비교예 3 실시예 4 실시예 5 실시예 6
아스피린 나정 아스피린 - 100 100 100 100 100
미결정셀룰로오스 - 38 34 38 34 30
크로스카르멜로오스나트륨 - 0 4 0 4 8
콜로이드성이산화규소 - 1 1 1 1 1
스테아르산마그네숨 - 1 1 1 1 1
아스피린 나정 총 중량 - 140 140 140 140 140
장용성 코팅 메타아크릴산 공중합체 C형 - - - 6.5 6.5 6.5
탤크 - - - 5 5 5
산화티탄 - - - 2 2 2
트리에틸시트레이트 - - - 0.8 0.8 0.8
라우릴황산나트륨 - - - 0.7 0.7 0.7
장용성 코팅 총 중량 - - - 15 15 15
아스피린 장용성 내핵층 총 중량 - 140 140 155 155 155
제1 티카그렐러
서방부		 제1 티카그렐러 110 110 110 110 110 110
미결정셀룰로오스 100 100 100 100 100 100
하이드록시프로필셀룰로오스 5 5 5 5 5 5
무수인산칼슘 15 15 15 15 15 15
히프로멜로오스 K100 30 30 30 30 30 30
스테아르산마그네숨 5 5 5 5 5 5
제1 티카그렐러
서방부 총 중량		 265 265 265 265 265 265
제2 티카그렐러
속방부		 제2 티카그렐러 70 70 70 70 70 70
아스피린 100 - - - - -
D-만니톨 76 76 76 76 76 76
미결정셀룰로오스 116 116 116 116 116 116
하이드록시프로필셀룰로오스 7.8 7.8 7.8 7.8 7.8 7.8
크로스카르멜로오스나트륨 6.2 6.2 6.2 6.2 6.2 6.2
스테아르산마그네숨 4 4 4 4 4 4
제2 티카그렐러
속방부 총 중량		 380 280 280 280 280 280
최종 오파드라이 03B28796 20 20 20 20 20 20
총 중량 665 705 705 705 705 705
먼저, 실시예 4~6 및 비교예 1~3에서 제조한 복합제제에 있어서, 내산성 평가를 수행하였다. 구체적으로, 0.1N HCl 750ml가 담긴 바스켓에서 100rpm의 속도로 2시간 동안 내산성 평가를 수행한 결과, 실시예 4~6은 모두 내산성 기준에 적합한 것으로 확인된다. 반면, 비교예 1~3은 모두 장용성 코팅이 생략된 경우로서, 내산성 기준에 부적합한 것으로 확인된다(표 4).
　 실시예 4 실시예 5 실시예 6 비교예 1 비교예 2 비교예 3 기준
내산성 (%) 1.9% 1.89% 1.91% 15.3% 13.1% 18.9% 10% 미만
다음으로, 실시예 4~6 및 비교예 1~3에서 제조한 복합제제에 있어서, 아스피린 및 티카그렐러의 용출률 평가를 수행하였다. 내산성 평가가 수행된 바스켓에 0.2M 인산삼나트륨 250mL을 넣은 후 100rpm의 속도로 용출률 평가를 수행하였고, 그 결과는 도 2 및 3에 각각 나타내었다.
도 2에 나타난 바와 같이, 실시예 4~6 모두 아스피린의 용출률이 우수하였지만, 특히, 실시예 5~6과 같이 아스피린 나정의 제조에 크로스카르멜로오스나트륨를 사용한 경우, 아스피린의 용출률이 특히 우수한 것(대조군과 동등한 수준인 것)으로 확인된다.
도 3에 나타난 바와 같이, 실시예 4~6 모두 티카그렐러의 초기방출량 및 방출지속시간이 모두 증가된 것으로 확인된다.
다음으로, 실시예 4~6 및 비교예 1~3에서 제조한 복합제제에 있어서, 가속 조건에서 안정성 평가를 수행하였다. 구체적으로, PTP 포장(PVC/Aluminum)하여 가속 조건(40℃, 75% RH)에서 8주 동안 안정성 평가를 수행하여, 티카그렐러에 대한 개별 유연물질, 기타 미지 유연물질 및 총 유연물질의 함량을 측정하였고, 그 결과는 표 5에 나타내었다.
초기 실시예 4 실시예 5 실시예 6 비교예 1 비교예 2 비교예 3 기준
티카그렐러 유연물질 (%) <0.01 <0.01 <0.01 <0.01 <0.01 <0.01 0.3% 이하
기타 미지유연물질 (%) <0.01 <0.01 <0.01 <0.01 <0.01 <0.01 0.2% 이하
총 유연물질 (%) <0.1 <0.1 <0.1 <0.1 <0.1 <0.1 0.5% 이하
판정 적합 적합 적합 적합 적합 적합 최종판정 :총 유연물질%
4주 후 기준
티카그렐러 유연물질 (%) 0.040 0.039 0.041 0.054 0.055 0.052 0.3% 이하
기타 미지유연물질 (%) 0.022 0.019 0.023 0.023 0.026 0.019 0.2% 이하
총 유연물질 (%) 0.062 0.058 0.064 0.077 0.081 0.071 0.5% 이하
판정 적합 적합 적합 적합 적합 적합 최종판정 :총 유연물질%
8주 후 기준
티카그렐러 유연물질 (%) 0.059 0.058 0.055 0.116 0.083 0.084 0.3% 이하
기타 미지유연물질 (%) 0.032 0.038 0.031 0.036 0.039 0.036 0.2% 이하
총 유연물질 (%) 0.091 0.096 0.086 0.152 0.122 0.12 0.5% 이하
판정 적합 적합 적합 적합 적합 적합 최종판정 :총 유연물질%
표 5에 나타난 바와 같이, 실시예 4~6에서 제조한 복합제제에 있어서, 가속 조건(40℃, 75% RH)에서 8주 동안 안정성 평가를 수행한 결과, 티카그렐러에 대한 개별 유연물질, 기타 미지 유연물질 및 총 유연물질의 함량이 거의 발생하지 않으므로, 안정성이 우수한 것으로 확인된다.
또한, 아스피린에 대한 개별 유연물질, 기타 미지 유연물질 및 총 유연물질의 함량을 측정하였고, 그 결과는 표 6에 나타내었다.
초기 실시예 4 실시예 5 실시예 6 비교예 1 비교예 2 비교예 3 기준
아스피린 유연물질 (%) <0.01 <0.01 <0.01 <0.01 <0.01 <0.01 2.0% 이하
기타 미지유연물질 (%) <0.01 <0.01 <0.01 <0.01 <0.01 <0.01 0.2% 이하
총 유연물질 (%) <0.1 <0.1 <0.1 <0.1 <0.1 <0.1 3.0% 이하
판정 적합 적합 적합 적합 적합 적합 최종판정 :총 유연물질%
4주 후 기준
아스피린 유연물질 (%) 0.071 0.071 0.072 0.122 0.075 0.077 2.0% 이하
기타 미지유연물질 (%) 0.079 0.089 0.086 0.084 0.083 0.081 0.2% 이하
총 유연물질 (%) 0.15 0.16 0.158 0.206 0.158 0.158 3.0% 이하
판정 적합 적합 적합 적합 적합 적합 최종판정 :총 유연물질%
8주 후 기준
아스피린 유연물질 (%) 0.084 0.087 0.082 0.216 0.126 0.124 2.0% 이하
기타 미지유연물질 (%) 0.083 0.091 0.094 0.111 0.101 0.099 0.2% 이하
총 유연물질 (%) 0.167 0.178 0.176 0.327 0.227 0.223 3.0% 이하
판정 적합 적합 적합 적합 적합 적합 최종판정 :총 유연물질%
표 5에 나타난 바와 같이, 실시예 4~6에서 제조한 복합제제에 있어서, 가속 조건(40℃, 75% RH)에서 8주 동안 안정성 평가를 수행한 결과, 아스피린에 대한 개별 유연물질, 기타 미지 유연물질 및 총 유연물질의 함량이 거의 발생하지 않으므로, 안정성이 우수한 것으로 확인된다.
전술한 본 발명의 설명은 예시를 위한 것이며, 본 발명이 속하는 기술분야의 통상의 지식을 가진 자는 본 발명의 기술적 사상이나 필수적인 특징을 변경하지 않고서 다른 구체적인 형태로 쉽게 변형이 가능하다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로 이상에서 기술한 실시예는 모든 면에서 예시적인 것이며 한정적이 아닌 것으로 이해해야만 한다.

Claims (13)

  1. 아스피린 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 내핵층; 및
    상기 내핵층의 표면을 둘러싼, 티카그렐러 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하고, 서방부 및 속방부의 이층 구조로 이루어진 외층으로 구성된 유핵정 복합제제.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 내핵층은 장용성 고분자에 의해 코팅된 것을 특징으로 하는, 유핵정 복합제제.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 내핵층 총 중량에 대하여, 아스피린 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 60 중량% 내지 80 중량%; 미결정셀룰로오스 10 중량% 내지 30 중량%; 크로스카르멜로오스나트륨 1 중량% 내지 10 중량%; 콜로이드성이산화규소 0.1 중량% 내지 1 중량%; 및 스테아르산마그네슘 0.1 중량% 내지 1 중량%를 포함하는 것을 특징으로 하는, 유핵정 복합제제.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 서방부 및 상기 속방부의 중량비는 50:50 내지 30:70인 것을 특징으로 하는, 유핵정 복합제제.
  5. 제1항에 있어서,
    상기 서방부 총 중량에 대하여, 상기 서방부에 포함된 제1 티카그렐러 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 함량은 35 중량% 내지 45 중량%이고,
    상기 속방부 총 중량에 대하여, 상기 속방부에 포함된 제2 티카그렐러 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 함량은 20 중량% 내지 30 중량%인 것을 특징으로 하는, 유핵정 복합제제.
  6. 제1항에 있어서,
    상기 서방부는 방출 제어용 고분자로서, 히프로멜로오스(Hypromellose)를 포함하는 것을 특징으로 하는, 유핵정 복합제제.
  7. 제1항에 있어서,
    상기 서방부 총 중량에 대하여, 제1 티카그렐러 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 35 중량% 내지 45 중량%; 미결정셀룰로오스 35 중량% 내지 45 중량%; 하이드록시프로필셀룰로오스 1 중량% 내지 10 중량%; 무수인산칼슘 1 중량% 내지 10 중량%; 히프로멜로오스(Hypromellose) 5 중량% 내지 15 중량%; 및 스테아르산마그네슘 1 중량% 내지 10 중량%을 포함하는 것을 특징으로 하는, 유핵정 복합제제.
  8. 제1항에 있어서,
    상기 속방부 총 중량에 대하여, 제2 티카그렐러 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 20 중량% 내지 30 중량%; 만니톨 20 중량% 내지 30 중량%; 미결정셀룰로오스 35 중량% 내지 45 중량%; 하이드록시프로필셀룰로오스 1 중량% 내지 10 중량%; 크로스카르멜로오스나트륨 1 중량% 내지 10 중량%; 및 스테아르산마그네슘 1 중량% 내지 10 중량%을 포함하는 것을 특징으로 하는, 유핵정 복합제제.
  9. 제1항에 있어서,
    상기 유핵정 복합제제를 40℃ 및 75% 상대 습도 조건 하에서 8주 동안 보관시, 티카그렐러의 개별 유연물질이 0.2 중량% 이하, 총 유연물질이 0.5 중량% 이하로 유지되고, 아스피린의 개별 유연물질이 2.0 중량% 이하, 총 유연물질이 3.0 중량% 이하로 유지되는 것을 특징으로 하는, 유핵정 복합제제.
  10. 제1항에 있어서,
    상기 유핵정 복합제제를 대상으로, 0.1N HCl:0.2M 부피비 = 3:1인 완충용액에서 용출시험시, 시험 개시 후 120분 시점에 아스피린 총 중량의 80% 이상 용출되는 용출 프로파일을 나타내는 것을 특징으로 하는, 유핵정 복합제제.
  11. 제1항에 있어서,
    상기 유핵정 복합제제를 대상으로, 0.1N HCl:0.2M 부피비 = 3:1인 완충용액에서 용출시험시, 시험 개시 후 24시간 시점에 티카그렐러 총 중량의 70% 이상 용출되는 용출 프로파일을 나타내는 것을 특징으로 하는, 유핵정 복합제제.
  12. 제1항에 있어서,
    상기 유핵정 복합제제는 1일 1회 경구 투여되는 것을 특징으로 하는, 유핵정 복합제제.
  13. (a) 아스피린 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 내핵층을 제조하는 단계;
    (b) 제1 티카그렐러 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 서방부를 타정한 다음, 상기 타정된 서방부에 상기 (a) 단계에서 제조된 내핵층을 삽입하는 단계; 및
    (c) 제2 티카그렐러 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 속방부를 타정한 다음, 상기 타정된 속방부와 상기 (b) 단계에서 내핵층이 삽입된 서방부를 결합하는 단계를 포함하는 유핵정 복합제제의 제조방법.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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KR20160012706A (ko) 2014-07-25 2016-02-03 동아에스티 주식회사 서방성 제제
KR20190071424A (ko) * 2017-12-14 2019-06-24 한국유나이티드제약 주식회사 모사프리드와 라베프라졸을 함유하는 유핵정 복합제제
KR20200077956A (ko) * 2018-12-21 2020-07-01 (주)휴온스 티카그렐러 또는 이의 염을 함유하는 서방형 약제학적 조성물

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20160012706A (ko) 2014-07-25 2016-02-03 동아에스티 주식회사 서방성 제제
KR20190071424A (ko) * 2017-12-14 2019-06-24 한국유나이티드제약 주식회사 모사프리드와 라베프라졸을 함유하는 유핵정 복합제제
KR20200077956A (ko) * 2018-12-21 2020-07-01 (주)휴온스 티카그렐러 또는 이의 염을 함유하는 서방형 약제학적 조성물

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