JP6282676B2 - 制吐作用のある徐放性固形製剤 - Google Patents
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Description
本出願は、2013年3月14日に出願された米国特許仮出願番号第61/782,395号の利益および優先権を主張するものであり、同文献の全開示内容は、参照によりその全体が組み込まれる。
オンダンセトロンは、化学療法を受けている患者の生活の質を著しく改善してきた有効な制吐剤である。患者に投与される通常の用量は、1日当たり8mg、16mg、24mg、または32mgの間の範囲であり、1日1回または分割用量で投与される。オンダンセトロンは、セロトニン5−HT3受容体を選択的に遮断することによって中枢および/または末梢作用を示す。オンダンセトロン塩酸塩(HCl)は、オンダンセトロンの二水和物のラセミ体である。オンダンセトロンの実験式は、C18 H19 N3O・HCl・2H2Oであり、分子量は365.9となる。オンダンセトロンHCl二水和物は、水および通常の生理食塩水中に可溶性の白色から灰白色の粉末である。
錠剤がヒト消化管を通過する際、約1.5〜約7.4の範囲のpH値にさらされる。口の唾液は、中性pHを有し、胃は、約1.5〜4.0の変化するpHを有し、腸のpHは、約5.0〜7.5の間のpHである。薬物がゼロ次放出に近づくためには、薬物の溶出は、周囲環境のpHとは無関係でなければならない。本開示の製剤の内部部分(「コア」)は、薬物のゼロ次送達に近づきうる。
一実施形態において、内部部分(「コア」)は、親水膨潤性マトリックスから構成され、その中に、医薬的に活性な薬剤(「API」)および1つまたはそれ以上の電解質が配されている。「電解質コア」は、徐放性(「SR」)製剤である。1つまたはそれ以上の電解質は、水性媒体中での反応時にAPIまたは別の塩のいずれかと合わさって、マトリックスの硬化反応を生じさせる。外向きの拡散の速度は、内部部分を水性媒体に曝露させることによって制御されるのである。内部部分の外側境界から内側境界に向かって時間依存的に順に硬化反応が起こり、次いで硬化した反応生成物がAPIの外向きの拡散を順に制限する。これは、水性媒体の内向きへの浸入が、内部部分の外側の境界から内部部分の内側コアへの方向に進行性の硬化を生じさせるからである。
一実施形態において、内部部分(「コア」)は、少なくとも1つのアミノ酸と共に顆粒化されたAPIの複数の顆粒が分散している親水性の顆粒外ポリマーと、顆粒内ポリマーとから構成される。「アミノ酸コア」または「AAコア」は、徐放性(「SR」)製剤である。顆粒は、親水性の顆粒外ポリマー内に分散されて、モノリシックマトリックスを形成する。顆粒外ポリマーは、顆粒内ポリマーと比較してより急速に水和する。顆粒外ポリマーの急速な水和は、薬物の放出プロファイルがほぼ線形になるのを助け、100%近い溶出を容易にしつつ、放出期間を持続させ、徐放性製剤で頻繁に生じるバースト効果を減らす。線形の放出速度は、当業者には理解されるように、異なる溶出速度が得られるようにポリマーを選択することによって各用途の必要性に合わせて細かく調整することができるが、12時間から24時間の放出時間が最も好ましい。
本開示の徐放性二峰性固形製剤の第1のコーティングおよび第2のコーティングは、加工助剤として作用する非機能性コーティングである。第1のコーティングおよび第2のコーティングは、製剤からのAPIの放出には実質的に影響を及ぼさない。一実施形態において、第1および第2のコーティングには、親水性物質が含まれる。一実施形態において、親水性物質は、ヒプロメロースである。一実施形態において、ヒプロメロースは、Methocel E5である。一実施形態において、第1および第2のコーティングには、モノステアリン酸グリセリルおよびクエン酸トリエチルの水性乳濁液であるコーティング添加剤plasACRYL(商標)(Norristown、PA、米国のEmerson Resources,Inc.により開発されたもの)がさらに含まれる。一実施形態において、第1および第2のコーティングで用いられるplasACRYL(商標)は、T20グレードである。一実施形態において、plasACRYL(商標)T20は、粘着防止剤(anti-tacking agent)、可塑剤および安定化剤を含有する20%水懸濁液である。ヒプロメロースは、O−メチル化された基およびO−(2−ヒドロキシプロピル化)された基での部分置換により形成されたpH非依存性の非イオン性ポリマーである。ヒプロメロースのグレードは、粘度に影響を及ぼす置換度によって異なることがある。HPMC K4Mプレミアムが3550mPasの粘度を呈する一方、HPMC E5プレミアムLVは、5mPasの粘度を有する低粘度グレードのポリマーである。ヒプロメロースは、冷水に溶解し、コロイド状の粘稠液体を形成する。
本開示の徐放性固形製剤の薬物層オーバーコートは、即時放出(「IR」)薬物層である。一実施形態において、薬物層オーバーコートは、約25%のAPIのバーストが得られるように十分に設計されており、それにより固形製剤が経口摂取されると約25%のAPIが胃の中で放出されることになる。一実施形態において、薬物層オーバーコートまたは即時放出薬物層には、オンダンセトロン塩酸塩、ヒプロメロースおよびplasACRYL(商標)が含まれる。一実施形態において、IR層中で使用されるヒプロメロースは、Methocel E5である。
一実施形態において、本開示の徐放性固形製剤には、腸溶コーティングがさらに含まれる。一実施形態において、腸溶コーティング層は、第1のコーティングと薬物層オーバーコートとの間に位置する。一実施形態において、腸溶コーティング層は、EUDRAGIT(登録商標)L30D−55である。一実施形態において、腸溶コーティング層は、EUDRAGIT(登録商標)FS30Dである。一実施形態において、腸溶コーティング層は、SURETERIC(登録商標)である。
オンダンセトロンHCl錠のコアは、乾燥−混合および直接圧縮によって調製した。製剤原料の詳細を表11および表12に示す。この調製物についての溶出プロファイル(腸溶コーティングおよび6mg即時放出薬物コーティングを用いると仮定した場合)を図3に示す。
インビトロでの溶出は、pH範囲が、胃腸管を通して見られるレベルに近い1.2〜7.2以内の生理学的に意義のある媒体を用いて実施した。オンダンセトロンHClのAPIは多様なpHにおいて溶解性に差があることから、水中のAPIの場合に作成した較正曲線ではなく、最大吸光度を用いて溶出放出率(dissolution release)を算出した。pH1.2、4.5、6.8、7.2の媒体およびdiH2Oの場合の溶出試験結果は、図4からわかる。
健康な男女被験者を対象に、単一施設、ランダム化、実験室盲検(laboratory-blinded)、4期4群クロスオーバー計画試験を実施した。次に挙げる治験製剤(investigational product)を絶食条件下で投与することとした:
試験製剤1:オンダンセトロン24mg二峰性錠(アミノ酸コア)×1
試験製剤2:オンダンセトロン24mg二峰性錠(電解質コア)×1
試験製剤3:オンダンセトロン24mg二峰性錠(腸溶コーティングを施した電解質コア)×1
対照製剤:ゾフラン(登録商標)8mg錠×3(8mg錠×1を8時間間隔で1日3回、すなわち、10時間にわたり夜間絶食した翌朝、午後、および夜に投与した)
製剤は、表13に従い、28名の健康な男女被験者に投与することとした。
用量は、市販されている即時放出製剤[ゾフラン(登録商標)8mg]を1日3回投与した際に得られる曝露量と同程度の曝露量が達成されるように選んだ。
被験者は、朝の薬物投与前に、夜間少なくとも10時間にわたって絶食した。
試験製剤1〜3
割り当てた試験製剤の1回用量を、周囲温度の水の約240mLを経口投与した。投与は07:30に開始し、1分につき被験者1名に行った。
対照製剤
割り当てた対照製剤を、周囲温度の水およそ240mLを用いて経口投与した(8時間間隔で1日3回)。投与は07:30に開始し、1分につき被験者1名に行った。その続きの薬物投与は、午後は15:30、夜は23:30にそれぞれ行った。
朝の薬物投与に続く少なくとも4時間は絶食が続き、その後、標準化された昼食を出した。昼食は、朝の薬物投与から5時間が経過する前に完了させるようにした。その後、すべての食事は適切な時間に出したが、朝の薬物投与後9時間が経過しないうちには出さなかった。夕食は、朝の薬物投与後11時間が経過しないうちは出さないようにし、朝の薬物投与から13時間が経過する前に完了させるようにした。さらに、軽食は、朝の薬物投与後13時間が経過する前に完了させるようにした。水については、投薬前1時間まで、および、各薬物投与後の最初の1時間までは、自由な摂取を許可した。
薬物動態学的評価
薬物動態学的測定用の血液試料を、朝の薬物投与毎に、投与前および投与の32時間後の時点まで収集した[経時的試料採取(serial sampling)]。この試験の直接測定値は、オンダンセトロンの血漿中濃度であった。これらの濃度は、この試験の期間中に採血された血液試料に由来する血漿の解析によって得た。被験者1名につき収集した血液の総容量(男性の場合は639mL、女性の場合は653mL)が薬物の薬物動態プロファイルおよび生物学的同等性評価に及ぼす影響は、無視できる程度のものであるか、またはないと考えられる。さらに、それが被験者の安全性に及ぼす影響は、無視できる程度のものであると考えられる。
試験製剤1〜3(21時点分の血液試料):
各期間の1回目の血液試料、すなわちブランク血漿試料は薬物投与前に収集し、その他の血漿試料は、薬物投与後0.25時間、0.5時間、1時間、1.5時間、2時間、2.5時間、3時間、3.5時間、4時間、5時間、6時間、7時間、8時間、9時間、10時間、12時間、16時間、20時間、24時間、および32時間の時点で、6mLのチューブ(K2 EDTA Vacutainer)1本の中に収集した。
対照製剤(33時点分の血液試料):
各期間の1回目の血液試料、すなわちブランク血漿試料は朝の薬物投与前に収集し、その他の血漿試料は、朝の薬物投与から0.25時間、0.5時間、1時間、1.5時間、2時間、2.5時間、3時間、4時間、6時間、8時間、8.25時間、8.5時間、9時間、9.5時間、10時間、10.5時間、11時間、12時間、14時間、16時間、16.25時間、16.5時間、17時間、17.5時間、18時間、18.5時間、19時間、20時間、22時間、24時間、28時間、および32時間が経過した時点で、6mLのチューブ(K2 EDTA Vacutainer)1本の中に収集した。8時間の時点および16時間の時点の試料は、薬物投与(午後および夜の投与)前5分以内に収集した。
試験製剤1と対照製剤との比較には、26名の被験者を含めた。薬物動態学的パラメーターの要約およびバイオアベイラビリティー比較のための標準データを、表14および表15に提示する。試験製剤1および対照製剤の各製剤の投与により得られた血漿中濃度対時間の平均測定値のプロファイルを図5に示し、変換された平均濃度対時間プロファイルを図6に示す。
試験製剤2と対照製剤との比較には、26名の被験者を含めた。薬物動態学的パラメーターの要約およびバイオアベイラビリティー比較のための標準データを、表16および表17に提示する。試験製剤2および対照製剤の各製剤の投与により得られた血漿中濃度対時間の平均測定値のプロファイルを図5に示し、ln変換された平均濃度対時間プロファイルを図6に示す。
試験製剤3には25名分の観測データが含まれ、対照製剤には26名分の観測データが含まれた。薬物動態学的パラメーターの要約およびバイオアベイラビリティー比較のための標準データを表18および表19に提示する。試験製剤3および対照製剤の各製剤の投与により得られた血漿中濃度対時間の平均測定値のプロファイルを図5に示し、ln変換された平均濃度対時間プロファイルを図6に示す。
健康な男女志願者/絶食状態を対象とした、本発明の固形製剤を1日1回5日間投与した場合と、オンダンセトロン8mg即時放出錠を1日2回2日間投与した場合と、オンダンセトロン24mg即時放出錠を単回投与した場合との3群クロスオーバー比較バイオアベイラビリティー試験
目的:
本試験の主要な目的は、市販のオンダンセトロン8mg即時放出錠のFDA認可された2つの投与法[ゾフラン(登録商標)8mgを1日2回2日間投与する投与法、および、ゾフラン(登録商標)8mg錠3錠を一度に服用する形でゾフラン(登録商標)24mgを投与する単回投与による投与法]と、試験製剤である本発明のオンダンセトロン24mg徐放性錠(1日1回投与)との間で相対的バイオアベイラビリティーならびにピーク濃度およびトラフ濃度を比較することであった。
本試験の副次的な目的は、
1.試験製剤を絶食条件下で1日用量を連続5日間投与した場合のオンダンセトロンの血漿中における蓄積を評価すること
2.健康な志願者に対する本徐放性製剤の安全性および忍容性を評価すること
であった。
治験方法:
単一施設、ランダム化、非盲検、3期3シーケンス群クロスオーバー計画。
被験者数(計画時および解析時):
組入れ計画時:18名
組入れ時:18名
脱落数:0名
解析時:18名
薬物動態学的および統計学的解析における検討対象:18名
安全性解析における検討対象:18名
診断および主要な組入れ基準:
非喫煙者または元喫煙者である少なくとも18歳の男女志願者で体格指数が18.50kg/m2以上で30.00kg/m2未満の者を本試験に組み入れた。被験者は、既往歴、全身の理学的検査(バイタルサインを含む)、12誘導心電図(ECG)および通常の臨床検査(一般的な生化学的検査、血液学的検査、尿検査)によって決定した場合に、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)、B型肝炎およびC型肝炎検査において陰性、ならびに、アルコール、コチニンおよび乱用薬物の尿中薬物スクリーニングにおいて陰性、ならびに、β−ヒト絨毛性ゴナドトロピン(HCG)による定性的な血清妊娠検査(女性被験者の場合)において陰性であることを含め、健康状態が良好であった。
試験製剤、用量および投与方法:
名称:オンダンセトロン
製剤/投与経路:本発明の二峰性錠(電解質CDTコア)/経口(「試験製剤」)
治療1の投与法 1回用量24mg(24mg×1)を1日1回連続5日間
基準薬(Reference Product)、用量および投与方法:
名称: ゾフラン(登録商標)
製剤/投与経路:錠剤/経口
治療2の投与法:1回用量8mg(8mg×1)を、第1日には8時間間隔、第2日には12時間間隔で1日2回
治療3の投与法:1回用量24mg(8mg×3)
治療:
治療1:試験製剤を1日1回連続5日間投与
治療2:対照製剤を第1日には8時間間隔、第2日には12時間間隔で1日2回投与
治療3:対照製剤錠剤3錠を一度に服用する形で1回用量24mgを投与
治療期間:
期間1:2013/08/08から2013/08/12まで(治療1)
期間1:2013/08/08から2013/08/09まで(治療2)
期間1:2013/08/08(治療3)
期間2:2013/08/17から2013/08/21まで(治療1)
期間2:2013/08/17から2013/08/18まで(治療2)
期間2:2013/08/17(治療3)
期間3:2013/08/26から2013/08/30まで(治療1)
期間3:2013/08/26から2013/08/27まで(治療2)
期間3:2013/08/26(治療3)
治療継続期間
治療1:1回用量24mgのオンダンセトロン[24mg二峰性錠(電解質CDTコア)×1](「試験製剤」)を1日1回、10時間にわたり夜間絶食した翌朝に、連続5日間経口投与した。
治療2:1回用量8mgのゾフラン(登録商標)(8mg錠×1)を1日2回、第1日には8時間間隔、第2日には12時間間隔で連続2日間[1回目の投薬は各日とも、10時間にわたり夜間絶食した翌朝に、2回目の投薬は、午後(第1日)または夜(第2日)に]経口投与した(合計4回の薬物投与)。
治療3:1回用量24mgのゾフラン(登録商標)(8mg錠×3)を、10時間にわたる夜間絶食に続いて経口投与した。
各試験期間の1回目の薬物投与から次の試験期間の1回目の薬物投与までのウォッシュアウト期間は、9暦日とした。
血液試料採取時点:
試験期間中、次のとおり合計98時点分の血液試料を収集した:
治療1:投薬第1日および第2日には、1日当たり13時点分の血液試料を収集した。1回目の血液試料は薬物投与前(5分以内)に収集し、他の血液試料は、薬物投与後1時間、2時間、3時間、4時間、5時間、6時間、8時間、10時間、12時間、14時間、16時間、および20時間の時点で収集した。
投薬第3日および第4日には、1日当たり8時点分の血液試料を収集した。1回目の血液試料は薬物投与前(5分以内)に収集し、他の血液試料は、薬物投与後2時間、4時間、6時間、8時間、10時間、14時間、および18時間の時点で収集した。
投薬第5日には、10時点分の血液試料を収集した。1回目の血液試料は薬物投与前(5分以内)に収集し、他の血液試料は、薬物投与後2時間、4時間、6時間、8時間、10時間、14時間、18時間、24時間、および48時間の時点で収集した。
この治療については、被験者1名当たり合計52時点分の試料とした。
治療2:投薬第1日には、15時点分の血液試料を収集した。1回目の血液試料は朝の薬物投与前(5分以内)に収集し、他の血液試料は、朝の薬物投与から1時間、2時間、3時間、4時間、5時間、6時間、8時間、9時間、10時間、11時間、12時間、14時間、16時間、および20時間が経過した時点で収集した。8時間の時点の血液試料は、午後の投与前5分以内に収集した。
投薬第2日には、17時点分の血液試料を収集した。1回目の血液試料は朝の薬物投与前(5分以内)に収集し、他の血液試料は、朝の薬物投与から1時間、2時間、3時間、4時間、5時間、6時間、8時間、12時間、13時間、14時間、15時間、16時間、18時間、20時間、24時間、および48時間が経過した時点で収集した。12時間の時点の血液試料は、夜の投与前5分以内に収集した。
この治療については、被験者1名当たり合計32時点分の試料とした。
治療3:投薬第1日に、14時点分の血液試料を収集した。1回目の血液試料は薬物投与前(5分以内)に収集し、他の血液試料は、薬物投与から1時間、2時間、3時間、4時間、5時間、6時間、8時間、10時間、12時間、16時間、20時間、24時間、および48時間が経過した時点で収集した。
解析方法:
解析対象物:ヒト血漿中のオンダンセトロン
方法:HPLCとMS/MSとによる検出
アッセイ範囲:0.500ng/mLから300.000ng/mLまで
安全性:
安全性は、有害事象、標準的な臨床検査値評価、バイタルサイン、ECGおよび理学的検査の評価を通して評価した。
対数線形的な終末相を仮定したノンコンパートメント法を用いた、主要な吸収および体内動態パラメーター。曲線下面積を推定する台形則、決定係数の最大化に基づいた終末相の推定。本試験における関心対象の薬物動態学的パラメーターは、各投薬日におけるCmax、各投薬日におけるAUC0−24、各投薬日におけるCmin、および各投薬日におけるC24とした。Tmaxを含む各投薬日における他のパラメーター、すなわちAUCT、AUC∞、AUCT/∞、Kel、およびT1/2elは、算出することとした。
すべての薬物動態学的パラメーターの統計解析は、パラメトリックでランダムなANOVAモデルに基づいて行った。幾何最小二乗平均値の比率の両側の90%信頼区間は、変換された薬物動態学的パラメーターから得た。
試験製剤を用いた治療中、反復投薬を行った場合の蓄積を評価するために、第2日から第5日までのCmaxおよびAUC0−24を第1日におけるCmaxおよびAUC0−24と比較することとした。
試験製剤の蓄積は、変換されたCmaxおよびAUC0−24を用いて評価することとした。分散分析(ANOVA)モデルは、日を固定効果、被験者を変量効果として適合させることとした。
治療群間比較についてのANOVAモデル:
固定因子:シーケンス、期間、治療
変量因子:被験者(シーケンス内にネストされる)
蓄積についてのANOVA:
固定因子:日
変量因子:被験者
バイオアベイラビリティー比較のための標準データ:
試験製剤投薬後の時間の経過に伴うオンダンセトロンの濃度を、基準投与法を用いた投薬後のものと比較することとした。1回用量24mgの即時放出オンダンセトロンは、高度に催吐性のがん化学療法由来の悪心および嘔吐の予防に有効と判断され、8mgの1日2回投薬は、中等度に催吐性の化学療法の場合に有効と判断された。したがって、試験製剤投薬後のオンダンセトロンの濃度が、試験した最初の24時間の期間にわたって大半の時点で基準投与法のうち一方または両方の投薬後のものと同程度であるかまたはそれより高いことが見出されれば、本試験製剤は、中等度に催吐性のがん化学療法に用いられる既存の投与法と少なくとも同程度に有効な治療薬となり得ると結論付けることができる。
安全性:
記述統計。
安全性に関する結果:
本試験に組み込まれた18名の被験者のうち9名(50.0%)において、合計28例の有害事象が発現した。試験期間中に報告された28例の有害事象はすべて、重症度は軽度であった。下記の表は、重症度および因果関係により分類された、治療法別の有害事象の数を提示するものである:
治療間比較:
各治療の主要な薬物動態学的パラメーター(Cmin、Cmax、C24、およびAUC0−24)を、各投薬日について測定した。試験製剤を投与した最初の2日間とゾフラン 8mg bidを投与した2日間との比較、ならびに、試験製剤を投与した1日目とゾフラン 24mgの投与との比較を実施した。これらの比較の結果の概要を、図7〜13および表21〜24に提示する。
**この比較によれば、ゾフラン 8mg bidまたはゾフラン 24mgx1を意味する
試験製剤の投薬後の、選択された時点でのオンダンセトロンの濃度を、ゾフラン 8mg bidおよびゾフラン 24mg×1の投薬後のものと比較した。試験製剤の場合は第1日については投薬後10時間、12時間、14時間、および16時間の時点、ならびに、第2日については投薬後20時間の時点で達成された濃度測定値を、他の治療の投与の場合に達成されたオンダンセトロンの濃度測定値それぞれと比較した。これらの比較の結果の概要を、以下の表に提示する:
試験製剤の複数回投与後のオンダンセトロンの蓄積を評価するために、投薬した連続5日間についてCmaxおよびAUC0−24を測定し、第1日における試験製剤の1回用量投与と比較した。結果の概要を、以下の表に提示する:
治療間比較:
・試験製剤対ゾフラン 8mg bid:
本明細書において提示する結果は、24時間にわたるCminおよびCmaxならびにAUC0−24は、試験製剤を投与した最初の2日間の方が、ゾフラン 8mg bidを投与した両日と比較して高かったことを示す。
C24は、治療初日は試験製剤の方が高いことが見出され、治療2日目は試験製剤とゾフラン 8mg bidとでは同等であることが見出された。
・試験製剤対ゾフラン 24mg×1:
また、ゾフラン 24mg×1の投与と比較しても、CminおよびC24は試験製剤の投与1日目の方が高かった。
しかし、試験製剤を投与した場合に達成されたCmaxおよびAUC0−24は、ゾフラン 24mg×1を投与した場合に達成されたCmaxおよびAUC0−24より約60%(比率は38%)および40%(比率は59%)低かった。
・試験製剤対ゾフラン 8mg bid:
初回投与後3時間から8時間までの濃度測定値は、試験製剤の投与後の方が高かった。10時間および12時間の時点での濃度は、治療1日目については試験製剤を投与した場合の方が低いことが見出されたが、その後の濃度は、1日目においては2群間で同程度であった。
追って第2日に2回目の投薬を行ったため、ゾフラン 8mg bidについての濃度曲線の形状は、1日目とはいくらか異なるものであったが、全体の結果は類似していた。
・試験製剤対ゾフラン 24mg×1:
10時間を通じた濃度測定値は、試験製剤を投与してからの方が低いことが見出された。12時間および16時間の時点での濃度測定値は、2つの治療間において同等であり、20時間および24時間の時点では試験製剤の方が高いことが見出された。
Cmaxについて実施した蓄積評価は、第1日から第2日までに最初の15%が増大したことを実証するとともに、第3日から第5日までを通して最小二乗平均値の差の逆変換に基づく比推定量が均一に増大する(第1日に観測されたCmaxの118〜125%)ことも実証するものであった。これにより、試験製剤を複数回投与するとオンダンセトロンが蓄積されることが示された。AUC0−24については、第1日から第2日までに22%増大したのに続いて、第3日および第4日についても同様の増大が観測された(第1日に観測されたAUC0−24の125〜131%)。
AUC0−24の最小二乗平均値の差の逆変換に基づく比推定量は、第4日(131%)と第5日(132%)とでは同程度であり、このことから、定常状態には、試験製剤の毎日の反復投与の第4日から第5日の間に達していたことが示された。
バイオアベイラビリティー比較:
本明細書において提示する結果は、試験製剤のバイオアベイラビリティーは、中等度に催吐性の化学療法に起因する悪心および嘔吐の予防のための認可された投与法であるゾフラン 8mg bidのものに対して非劣勢であることを実証するものである。
この比較におけるキーポイント:
・試験製剤のAUC0−24の幾何平均値は、投薬第1日においてはゾフラン 8mg bidの値より19%高く(90%CIは12〜28%)、第2日においては33%高かった(90%CIは24〜43%)。
・試験製剤のCmaxの幾何平均値は、投薬第1日においてはゾフラン 8mg bidの値より18%高く(90%CIは9〜28%)、第2日においては38%高かった(90%CIは30〜47%)。
・試験製剤のC24およびCminは両方とも、ゾフラン 8mg bidおよびゾフラン 24mg×1いずれの値より高かった。
・オンダンセトロンレベルは、試験製剤を用いた場合の方が、第1日における初回投薬の10時間後および12時間後の時点と第2日における14〜20時間の時点とを除くすべての時点において、ゾフラン 8mgを用いた場合と同程度であるかまたはそれより高かった。
○第1日の投薬の10時間後および12時間後の時点においては、試験製剤を用いた場合のオンダンセトロンのトラフレベルは、ゾフラン 8mgの初回投薬の8時間後の時点での当該レベルより、10時間後の時点では107%、12時間後の時点では72%高かった。
○第2日の初回投薬の14〜20時間後の時点においては、試験製剤を用いた場合のオンダンセトロンのトラフレベルは、ゾフラン 8mgの初回投薬の12時間後における当該レベルより、47〜159%高かった。
・加えて、12時間以降は、試験製剤を用いた場合のオンダンセトロンのレベルは、高度に催吐性の化学療法に用いられる認可された投与方法であるゾフラン 24mg×1を用いた場合のレベルと同程度であるかまたはそれより高かった。
試験製剤を用いた場合のオンダンセトロンの血漿中レベルは、試験した大半の時点において、ゾフラン 8mgを1日2回与えた場合の血漿中レベルと同程度であるかまたはそれより高く、他の時点における濃度は、ゾフラン 8mgを1日2回という基準投与法における初回投薬の8時間後または12時間後の時点(それぞれ、第1日および第2日)におけるトラフレベルより相当高い。したがって、試験製剤の有効性はゾフラン 8mg1日2回の有効性と少なくとも同じくらい良好である、と結論付けることは合理的である。
絶食条件下での試験製剤の1日1回連続5日間投与により、ヒト血漿中におけるオンダンセトロンの蓄積は確実に行われた。最高血漿濃度は、第2日から第5日へは、15%から25%へ増大した。最初に15%増大したことに続き、後続の各投薬日については最高濃度の約3%ずつの増大が観測された。AUC0−24は、第2日から第4日へは22%から31%へ増大し、続いて第5日には32%となって安定化した。これは、定常状態に到達したことを示している。
本明細書において提示する結果は、試験製剤の1日1回連続5日間の投与は、本試験に組み込まれた被験者については安全かつ忍容性が良好であったことを示す。さらに、少なくとも1例の有害事象を発現した被験者の数は、すべての治療群間で同等であり、試験中に報告された28例の有害事象はすべて、重症度は軽度であった。このことから、本徐放性製剤、すなわち試験製剤の安全性および忍容性は他の治療薬の安全性プロファイルと同程度であることが実証された。
Claims (10)
- ヒプロメロース、前記ヒプロメロース内に分散した18mgのオンダンセトロンまたは当量のそのオンダンセトロン塩、および前記ヒプロメロース内に分散したクエン酸ナトリウム無水物を含むモノリシックコアであって、前記クエン酸ナトリウム無水物が、水性媒体への曝露時に、前記ヒプロメロースの外縁の周囲に硬化した境界を形成することにより、前記ヒプロメロース内に分散したオンダンセトロンまたは当量のそのオンダンセトロン塩が前記コアから放出される速度を制限するのに十分な量で存在するコア、
前記コアを覆い、ヒプロメロースを含む、第1の非機能性シールコートであって、オンダンセトロン錠剤からのオンダンセトロンの放出に実質的に影響を与えない特性を有するシールコート、ならびに
前記第1のシールコートを覆い、ヒプロメロース、および6mgのオンダンセトロンまたは当量のそのオンダンセトロン塩を含む即時放出薬物層であって、前記オンダンセトロンを少なくとも1時間にわたって放出するのに十分な即時放出薬物層
を含むオンダンセトロン錠剤であって、約25%のオンダンセトロンのバースト、続いてオンダンセトロンのゼロ次持続放出を生じ、前記オンダンセトロン錠剤中のオンダンセトロンの総量が24時間かけて放出されるものである、オンダンセトロン錠剤。 - 前記第1の非機能性シールコートを覆う腸溶コーティングをさらに含む、請求項1に記載のオンダンセトロン錠剤。
- 前記即時放出薬物層を覆う第2の非機能性シールコートであって、非イオン性ポリマーから構成される非機能性シールコートをさらに含む、請求項1に記載のオンダンセトロン錠剤。
- 前記第1の非機能性シールコートが、コーティング添加剤をさらに含む、請求項1に記載のオンダンセトロン錠剤。
- 絶食状態にある患者に投与されると、少なくとも40ng/mlのCmaxを達成する、請求項1に記載のオンダンセトロン錠剤。
- 絶食状態にある患者に投与されると、少なくとも450nghr/mlのAUCを達成する、請求項1に記載のオンダンセトロン錠剤。
- オンダンセトロンの経口投与約24時間後の血中オンダンセトロン濃度(Cmin)が、少なくとも6ng/mlである、請求項1に記載のオンダンセトロン錠剤。
- 最高血中オンダンセトロン濃度(Cmax)の、オンダンセトロン経口投与から約24時間後の血中オンダンセトロン濃度(Cmin)に対する比率が、3〜7の間である、請求項1に記載のオンダンセトロン錠剤。
- 密封された収容容器中の複数の請求項1に記載のオンダンセトロン錠剤、および前記錠剤を経口投与して悪心および嘔吐の予防効果を得るための説明書を含む、パッケージ化された医薬調製物。
- 個々の密封された収容容器中の各々の複数の請求項1に記載のオンダンセトロン錠剤、ならびに前記錠剤を経口投与して悪心および嘔吐の予防効果を得るための説明書を含む、パッケージ化された医薬調製物。
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