ES2285407T3 - Metodo para el tratamiento de nauseas, vomitos, arcadas o cualquiera de sus combinaciones. - Google Patents
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Abstract
Uso de un compuesto de la Fórmula I: donde: R1 y R2 por separado representan hidrógeno, halógeno o un grupo alquilo C1-C6; o R1 y R2 junto al átomo de carbono al cual están unidos, forman un grupo cicloalquileno, que tiene 5 a 6 átomos de carbono; R3 y R4 por separado representan hidrógeno o un grupo alquilo C1-C6; R5 es hidrógeno, alquilo C1-C6, ó -C(O)-NH-R6, donde m es un número entero del 1 al 3, X es un halógeno y R6 es un grupo alquilo C1-C6; y Ar es un grupo fenilo, 2-tienilo o 3 tienilo, sustituido o no sustituido; y n es 2 ó 3; o una sal suya relacionada, farmacéuticamente aceptable para la producción de un medicamento para el tratamiento de las náuseas, vómitos, arcadas o cualquiera de sus combinaciones.
Description
Método para el tratamiento de náuseas, vómitos,
arcadas o cualquiera de sus combinaciones.
Esta solicitud reivindica el beneficio de la
Solicitud Provisional Norteamericana No. 60/492,478 presentada el 4
de agosto, 2003 y la Solicitud Provisional Norteamericana No.
60/440,076 presentada el 13 de enero, 2003.
La emesis es el acto de vomitar y puede ser
descrita como la expulsión enérgica del contenido gastrointestinal
a través de la boca, causada por el descenso del diafragma y las
contracciones poderosas de los músculos abdominales. Normalmente,
pero no siempre, la emesis está precedida por náuseas (sensación
desagradable que predispone al vómito). La arcada o vómito seco
involucra los mismos mecanismos fisiológicos del vómito, pero ocurre
contra una glotis cerrada, que impide la expulsión del contenido
gástrico. Los vómitos, náuseas, arcadas o cualesquiera de sus
combinaciones pueden ser causadas por numerosos factores, que
incluyen, pero no se limitan a, anestésicos, radiaciones, agentes
quimioterapéuticos para cáncer, agentes tóxicos, olores,
medicamentos, por ejemplo, inhibidores de
re-captación de serotonina, analgésicos como la
morfina, agentes antibióticos y antiparasitarios, embarazo y
movimiento. Las afecciones asociadas con el vértigo (ej. enfermedad
de Menière y neuronitis vestibular) pueden también causar náuseas,
vómitos, arcadas y cualesquiera de sus combinaciones. El dolor de
cabeza causado por ejemplo, por la migraña, la presión intracraneal
aumentada o la hemorragia vascular cerebral pueden también provocar
náuseas, vómitos, arcadas o cualquiera de sus combinaciones.
Además, ciertas enfermedades del tracto gastrointestinal (GI), por
ejemplo, la colecistitis, colédocolitiasis, obstrucción intestinal,
gastroenteritis aguda, vísceras perforadas, dispepsia resultante de,
por ejemplo, enfermedad de reflujo gastroesofágico, enfermedad de
úlcera péptica, parálisis gástrica, neoplasmas gástricos o
esofágicos, trastornos gástricos infiltrativos (ej. Síndrome de
Menetrier, enfermedad de Crohn, gastroenteritis eosinofílica,
sarcoidiosis y amiloidosis), infecciones gástricas (ej.
Citomegalovirus -CMV-, hongos, tuberculosis -TB- y sífilis),
parásitos (ej. Giardia lamblia y Strongyloides
stercoralis), vólvulos gástricos crónicos, isquemia intestinal
crónica, trastornos de motilidad gástrica alterada y/o intolerancia
a alimentos o síndrome de Zollinger-Ellison, pueden
provocar vómitos, náuseas, arcadas o cualesquiera de sus
combinaciones. Sin embargo, en algunos casos de vómitos, náuseas,
arcadas o cualesquiera de sus combinaciones, no se puede determinar
ninguna etiología a pesar de pruebas numerosas y exhaustivas (ej.
Síndrome del Vómito
Cíclico).
Cíclico).
Las náuseas, vómitos y arcadas se definen como
agudas cuando los síntomas están presentes por menos de una semana.
Las causas de las náuseas, vómitos y arcadas de corta duración
pueden separarse frecuentemente de las etiologías que conducen a
síntomas más crónicos.
Las náuseas, vómitos y arcadas se definen como
crónicas cuando los síntomas están presentes por más de una semana.
Por ejemplo, los síntomas pueden ser continuos o intermitentes y
durar meses o años.
El reflejo del vómito es activado por la
estimulación de los quimiorreceptores situados en la parte superior
del tracto GI y por los receptores mecánicos de la pared del tracto
GI, que son activados por la contracción y distensión del
intestino, al igual que por daño físico. Un centro coordinador en
el sistema nervioso central controla la respuesta emética. Este
centro está localizado en la formación reticular parvicelular de la
región medular lateral del cerebro. Los nervios aferentes al
centro del vómito surgen de los nervios esplénico y vagal,
receptores vestíbulo-laberínticos, la corteza
cerebral y la zona de activación del quimiorreceptor (ZAQ). La ZAQ
se encuentra adyacente en el área postrema y contiene
quimiorreceptores que analizan sangre y fluido cerebroespinal.
Existen conexiones directas entre el centro emético y la ZAQ. La
ZAQ está expuesta a los estímulos eméticos de origen endógeno (ej.
hormonas) al igual que a estímulos de origen exógeno, como los
fármacos. Las ramas eferentes de los nervios craneales V, VII y IX,
al igual que el nervio vago y el tronco simpático, producen el
grupo coordinado y complejo de contracciones musculares, respuestas
cardiovasculares y peristaltismo reverso que caracteriza al
vómito.
vómito.
De significativa relevancia clínica son las
náuseas y vómitos resultantes de la administración de anestésicos
generales (referidos comúnmente como náuseas y vómitos
postoperatorios, NVPO), agentes quimioterapéuticos y
radioterapia.
De hecho, los síntomas causados por los agentes
quimioterpéuticos pueden ser tan severos que el paciente rechaza
los tratamientos posteriores. Tres tipos de emesis están asociados
con el uso de los agentes quimioterapéuticos. El primero, es la
emesis aguda, que ocurre en las primeras 24 horas de la
quimioterapia. El segundo, es la emesis retardada, que ocurre 24
horas o más, después de la administración de la quimioterapia. El
tercero, es la emesis anticipada, que comienza antes de la
administración de la quimioterapia, generalmente en pacientes cuya
emesis fue pobremente controlada durante el ciclo previo de
quimioterapia.
Las NVPO son también un problema importante para
el paciente y uno de los que el paciente considera como el aspecto
del procedimiento quirúrgico que más lo afecta, aún más que el
dolor. Por consiguiente, es importante la necesidad de un
anti-emético eficaz en esta área. Como problema
clínico, las NVPO son problemáticas y requieren de personal cercano
que garantice que el vómito no sea regurgitado, lo cual puede tener
serias secuelas clínicas. Más aún, hay ciertos procedimientos
operatorios donde es clínicamente importante que los pacientes no
vomiten. Por ejemplo, en cirugía ocular, donde la presión ocular
intra-craneal puede aumentar hasta el extremo de
que los puntos de la sutura se rompan y el procedimiento operatorio
se retrase en alto grado, en términos de
éxito.
éxito.
Existen numerosos grupos de agentes que se usan
clínicamente para el tratamiento de la emesis. Estos grupos
incluyen: anticolinérgicos, antihistamínicos, fenotiazinas,
butirofenonas, cannabinoides, benzamidas, glucocorticoides,
benzodiazepinas, y antagonistas del receptor
5-HT_{3}. Además, se han usado también los
antidepresivos tricíclicos, pero limitadamente.
Las fenotiazinas, que incluyen la
proclorperazina y clorpromazina, bloquean los receptores
tipo-2 de la dopamina en la ZAQ. Sin embargo, los
efectos colaterales, por ejemplo, los síntomas extrapiramidales,
tales como la distonía y acatisia, sedación, efecto
anticolinérgico, e hipotensión ortostática, hacen del uso de las
fenotiazinas una terapia poco deseable.
Los anticolinérgicos usados en el tratamiento de
las náuseas y vómitos incluyen la escopolamina (ej. en el
tratamiento de la enfermedad de movimiento). Sin embargo, la
somnolencia es un efecto colateral significativo.
Los antihistamínicos (dimenhidrinato y
defenhidramina) se usan principalmente para la enfermedad de
movimiento y en las combinaciones antieméticas para reducir los
efectos colaterales extrapiramidales de los antagonistas del
receptor de la dopamina. Como agente simple, los antihistamínicos
tienen actividad antiemética modesta e incluyen sedación y efectos
anticolinérgicos como principales desventajas.
Las butirofenonas, como por ejemplo, el
haloperidol y droperidol, trabajan mediante el bloqueo de los
receptores de la dopamina en la ZAQ. Los efectos colaterales de
las butirofenonas incluyen acatisia, distonía e hipotensión.
Los cannabinoides tales como el
tetrahidrocannabinol y la nabilona han mostrado eficacia limitada
(ver, por ej. Sallan et al., N. Eng. J Med., 302:
135-138 (1980)). Además, los efectos secundarios
incluyen euforia, mareos, ideas paranoides y somnolencia.
Las benzamidas incluyen, por ejemplo,
metoclopramida, cisapride y trimetobenzamida. Sin embargo, los
efectos colaterales que incluyen síntomas extrapiramidales y
diarreas hacen del uso de las benzamidas una terapia poco
deseable.
Las benzodiazepinas incluyen, por ejemplo, el
lorazepam. Los efectos colaterales de las benzodiazepinas incluyen
molestias en la percepción, incontinencia urinaria, hipotensión,
diarrea, sedación y amnesia.
Los corticosteroides tales como la dexametasona
y la metilprednisolona son útiles en terapias combinadas, pero
muestran poca eficacia como agentes individuales. Los efectos
colaterales incluyen hiperglicemia, euforia, insomnio y dolor
rectal.
La propiedad antiemética de los antidepresivos
tricíclicos ha sido evaluada sobre bases limitadas (ver, por ej.
Prakash et al., Dig. Dis.Sci.
43(9):1951-1956 (1998)) y el síndrome del
vómito cíclico (Prakash and Clouse, Am. J. Gastroenterol.,
94(10):2855-2860 (1999).
Sin embargo, los efectos colaterales no deseados
asociados con el uso de los antidepresivos tricíclicos, son una
desventaja significativa para esta terapia. Por ejemplo, las
propiedades anticolinérgicas de los antidepresivos tricíclicos
pueden causar sequedad en la boca, constipación, visión borrosa,
retención urinaria, aumento de peso, hipertensión y efectos
cardiovasculares colaterales, tales como palpitaciones y
arritmia.
El antagonismo del receptor
5-HT_{3} ha sido el foco de la terapia
antiemética. Más específicamente, los receptores
5-HT_{3} están ampliamente distribuidos en los
sistemas nerviosos central, periférico y entérico de los mamíferos.
El sistema nervioso entérico reside dentro de las paredes del
tracto gastrointestinal. Se ha encontrado que los receptores
5-HT_{3} juegan un papel importante en el control
de los vómitos en diferentes mamíferos, incluyendo a los humanos
(Veyrat-Follet et al., Drugs
53(2):206-234 (1997)). Los receptores están
presentes en la parte del cerebro que está involucrada con el
control de los vómitos, al igual que en el tracto intestinal. Se
ha demostrado que los receptores de ambos lugares están involucrados
con los vómitos. Se piensa que la 5-HT liberada
por las células enterocromoafines de la mucosa gastrointestinal
actúa sobre los receptores 5-HT_{3} para iniciar
el reflejo del vómito. La quimioterapia y radioterapia, dos causas
clínicas importantes de los vómitos, pueden provocar la liberación
de 5-HT de las células enterocromoafines. Los
agentes quimioterapéuticos parecen también actuar directamente sobre
la zona de activación del quimiorreceptor (ZAQ) del centro del
vómito en el cerebro, que entonces se alimenta de las neuronas que
contienen receptores 5-HT_{3} y se inician los
vómitos. O sea, la activación de la zona de activación del
quimiorreceptor (ZAQ) desencadena la liberación de
neurotransmisores que activan el centro del vómito. Los
neurotransmisores de la ZAQ que se piensa que produzcan emesis
incluyen, pero no se limitan a, la dopamina, serotonina, histamina
y
norepinefrina.
norepinefrina.
\newpage
La solicitud de la patente internacional WO
2004/019948 fue publicada el 11 de marzo de 2004 y reivindica la
prioridad de los documentos presentados el 29 de agosto de 2002 y 9
de julio de 2003. Esta solicitud revela, entre otras cosas, el uso
de la
4-(2-fluorofenil)-6-metil-2(1-piperazinil)tieno[2,3-d]pirimidina
("MCI-225") para la fabricación de un
medicamento para el tratamiento de la emesis inducida por la
quimioterapia y la radioactividad.
Sin embargo, todavía se necesitan regímenes de
tratamiento mejorados. Por ejemplo, el uso de antagonistas del
receptor 5-HT_{3} tales como el ondansetrón,
granisetrón y tropisetrón han mostrado ser menos eficces para las
náuseas demoradas y los vómitos, que para los síntomas agudos.
Además, la eficacia de los antagonistas del receptor
5-HT_{3} parece ser menos pronunciada para los
regímenes de quimioterapia emetogénica moderada que para los
regímenes que contienen cisplatina. Más aún, el control sobre las
náuseas parece ser significativamente menor que el control sobre
los vómitos. Más aún, la eficacia de los agentes parece disminuir a
lo largo de días repetidos y a lo largo de ciclos de quimioterapia
repetidos (ver, por ej. Morrow et al., Cancer
76(3): 343-357 (1995).
Por tanto, se necesitan métodos mejorados para
el tratamiento de los vómitos, náuseas, arcadas o cualesquiera de
sus combinaciones.
La invención se refiere a los usos definidos en
las reivindicaciones adjuntas.
En una realización específica, la invención se
refiere al uso de compuestos que tienen actividad antagonista del
receptor 5-HT_{3}, y actividad de inhibición de
la re-captación de la noradrenalina (IRNA),
representados por la fórmula estructural I:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde,
R_{1} y R_{2} por separado representan
hidrógeno, halógeno o un grupo alquilo
C_{1}-C_{6}; o R_{1} y R_{2} junto con el
átomo de carbono al cual están unidos, forman un grupo
cicloalquileno, que tiene 5 a 6 átomos de carbono;
R_{3} y R_{4} por separado representan
hidrógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{6};
R_{5} es hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{6},
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
ó
-C(O)-NH-R_{6},
donde m es un número entero del 1 al 3, X es un
halógeno y R_{6} es un grupo alquilo
C_{1}-C_{6};
Ar es un grupo fenilo, 2-tienilo
o 3 tienilo, sustituido o no sustituido; y
n es 2 ó 3; o una sal relacionada,
farmacéuticamente aceptable para la producción de un medicamento
para el tratamiento de las náuseas, vómitos, arcadas o cualquier
combinación relacionada, donde el medicamento está en forma de
dosis unitaria e incluye desde 0,001 mg hasta 1000 mg del compuesto
o la sal relacionada, farmacéuticamente aceptable.
\newpage
En una realización específica, el compuesto que
tenga actividad antagonista del receptor 5-HT_{3}
y actividad IRNA se representa por la fórmula:
o por una sal relacionada,
farmacéuticamente aceptable. A este compuesto se le denomina como
MCI-225 ó DDP-225. El nombre
químico de la estructura propuesta en la fórmula
es:
4-(2-fluorofenil)-6-metil-2-(1-piperazinil)tieno[2,3-d]pirimidina.
En una realización, las náuseas, vómitos,
arcadas, o cualesquiera de sus combinaciones, pueden ser causados
por anestésicos, agentes tóxicos, olores, medicinas, embarazo y
movimiento.
En una realización particular, las náuseas,
vómitos, arcadas, o cualesquiera de sus combinaciones, pueden ser
causadas por la administración general de anestésicos, asociada con
procedimientos quirúrgicos.
Aún en otra realización, las náuseas, vómitos,
arcadas, o cualesquiera de sus combinaciones, pueden ser causadas
por situaciones que estén asociadas con el vértigo. Por ejemplo,
las náuseas, vómitos, arcadas o cualesquiera de sus combinaciones,
pueden ser causadas por la enfermedad de Menière o la neuronitis
vestibular.
En otra realización, las náuseas, vómitos,
arcadas, o cualesquiera de sus combinaciones, pueden ser causadas
por cefalea. En realizaciones particulares, la cefalea es el
resultado de la migraña, la presión intracraneal aumentada o la
hemorragia cerebro-vascular.
Aún en otra realización, las náuseas, vómitos,
arcadas, o cualesquiera de sus combinaciones, pueden ser causadas
por enfermedades del tracto gastrointestinal (GI). En una
realización particular, la enfermedad del tracto gastrointestinal
se selecciona a partir de un grupo que consiste en colecistitis,
colédocolitiasis, obstrucción intestinal, gastroenteritis aguda,
vísceras perforadas, dispepsia y el síndrome de
Zollinger-Ellison.
En una realización adicional, los vómitos,
náuseas, arcadas, o cualesquiera de sus combinaciones, pueden ser
de etiología indeterminada. En una realización particular, las
náuseas, vómitos, arcadas, o cualesquiera de sus combinaciones,
pueden ser caracterizadas como Síndrome del Vómito Cíclico.
Estos y otros objetivos anteriores,
características y ventajas de la invención, serán evidentes a partir
de la siguiente descripción, más particular, de las realizaciones
preferidas de la invención.
La Fig. 1 es un gráfico de barras de las
arcadas por hora inducidas por la cisplatina contra el tiempo
(horas), posteriores a la administración de cisplatina en hurones
machos tratados con una dosis de 5 mg/kg de cisplatina y
vehículo.
La Fig. 2 es un gráfico de barras de los vómitos
por hora inducidos por la cisplatina contra tiempo (horas),
posteriores a la administración de cisplatina en hurones machos
tratados con una dosis de 5 mg/kg de cisplatina y
vehículo.
vehículo.
La Fig. 3 es un gráfico de barras del número
total de eventos eméticos inducidos por la cisplatina (arcadas y
vómitos combinados) en hurones machos tratados con cisplatina a
una dosis de 5 mg/kg, seguida por ondansetrón a 5 mg/kg ó 10 mg/kg,
o el vehículo solo.
La Fig. 4 es un gráfico de barras del efecto del
ondansetrón sobre la latencia del primer evento emético inducido
por la cisplatina (arcadas o vómitos) en hurones machos tratados con
cisplatina a una dosis de 5 mg/kg seguida por ondansetrón a 5 mg/kg
ó 10 mg/kg, o el vehículo solo.
La Fig. 5 es un gráfico de barras del número
total de eventos eméticos inducidos por la cisplatina (arcadas y
vómitos combinados) en hurones machos tratados con cisplatina a una
dosis de 5 mg/kg seguida de una dosis individual de
MCI-225 (1 mg/kg, 10 mg/kg ó 30 mg/kg), dos dosis de
30 mg/kg a intervalos de 3 horas, o el vehículo solo.
La Fig. 6 es un gráfico de barras del efecto del
ondansetrón sobre la latencia del primer evento (arcadas o vómitos)
inducido por la cisplatina en hurones machos tratados con cisplatina
a una dosis de 5 mg/kg seguida por una dosis individual de
MCI-225 (1 mg/kg, 10 mg/kg ó 30 mg/kg), dos dosis de
30 mg/kg a intervalos de 3 horas, o vehículo solo.
La invención se refiere a los usos, según se
define en las reivindicaciones adjuntas.
Los neurotransmisores monoamínicos tales como la
noradrenalina (también llamada epinefrina), serotonina
(5-hidroxitriptamina, 5-HT) y
dopamina, son conocidos, y las alteraciones en estos
neurotransmisores se han señalado en muchos tipos de afecciones,
tales como la depresión. Estos neurotransmisores viajan desde el
extremo de una neurona a través de un pequeño espacio vacío
conocido como espacio sináptico y se unen a las moléculas receptoras
en la superficie de una segunda neurona. Esta unión provoca
cambios intracelulares que inician o activan una respuesta o cambio
en la neurona post-sináptica. La inactivación
sucede primariamente, por transporte retrógrado del neurotransmisor
hacia la neurona pre-sináptica, lo cual se conoce
como re-captación. Estas neuronas se pueden
encontrar en el Sistema Nervioso Central (SNC) y en el Sistema
Nervioso Entérico (SNE).
El término Inhibidor de la
Re-captación de la NorAdrenalina (IRNA) se refiere a
un agente (por ej., una molécula, un compuesto) que puede inhibir
la función del transportador de la noradrenalina. Por ejemplo, un
IRNA puede inhibir la unión del ligando de un transportador de
noradrenalina a dicho transportador y/o inhibir el transporte (ej.,
captación o re-captación de la noradrenalina). De
este modo, la inhibición de la función de transporte de la
noradrenalina en una persona puede resultar en un aumento de la
concentración de la noradrenalina fisiológicamente activa. Se
acepta que el Inhibidor de Re-captación
NorAdrenérgica y el Inhibidor de Re-captación de
NorEpinefrina (IRNE) son sinónimos con el Inhibidor de
Re-captación de NorAdrenalina (IRNA).
Según esto, el término transportador de
noradrenalina se refiere a los transportadores de noradrenalina que
existen naturalmente (ej., los transportadores de noradrenalina de
los mamíferos (ej., transportadores de noradrenalina humanos
(Homo sapiens), murinos (ej., transportadores de
noradrenalina de rata, ratón)) y a proteínas que tienen una
secuencia aminoacídica igual a la que poseen los transportadores de
noradrenalina naturales (ej., proteínas recombinantes). El término
incluye variantes que existen de manera natural, tales como
variantes alélicas o polimórficas y variantes recombinadas.
El IRNA puede inhibir la unión de un ligando
(ej., un ligando natural, como la noradrenalina, u otro ligando,
como la nisoxetina) a un transportador de noradrenalina. El IRNA
puede unirse alternativamente a un transportador de noradrenalina.
Por ejemplo, el IRNA puede unirse a un transportador de
noradrenalina, inhibiendo con ello la unión del ligando a dicho
transportador, e inhibiendo el transporte de dicho ligando. El IRNA
también puede unirse a un transportador de la noradrenalina, y con
ello inhibir el transporte.
La actividad IRNA de un compuesto se puede
determinar empleando ensayos adecuados. Más específicamente, para
determinar la constante de inhibición (K_{i}) de
re-captación de la noradrenalina, se puede emplear
un ensayo que evalúe la inhibición de la captación de noradrenalina
(NA). Por ejemplo, la noradrenalina marcada radiactivamente, tal
como la [^{3}H]NA y el compuesto de interés del ensayo se
pueden incubar, bajo condiciones apropiadas para la captación, con
tejido cerebral o una fracción apropiada relacionada, por ejemplo,
una fracción sinaptosomal de tejido de cerebro de rata (recogido y
aislado de acuerdo con las técnicas aceptadas generalmente), y la
cantidad de captación de [^{3}H]NA en el tejido o fracción
puede ser determinada (ej., por espectrometría de centelleo
líquido). Los valores de IC_{50} se pueden calcular por análisis
de regresión no lineal. Las constantes de inhibición, valores de
K_{i}, se pueden calcular a partir de los valores de IC_{50},
usando la ecuación de Cheng-Prusoff:
K_{i} =
\frac{IC_{50}}{1 +
([L]/K_{d})}
donde [L] = la concentración del
radioligando libre empleado en el ensayo y K_{d} = el equilibrio
de disociación constante del radioligando. Para determinar la
captación no específica, las incubaciones se pueden realizar
siguiendo el mismo ensayo, pero en ausencia del compuesto de ensayo,
a 4ºC (o sea, bajo condiciones no adecuadas para la
captación).
La actividad IRNA podría determinarse usando el
ensayo de captación del radioligando, descrito anteriormente, de
acuerdo con el procedimiento detallado en Eguchi et al.,
Arzneim.-Forschung/Drug Res., 47(12):
1337-47 (1997).
Específicamente, las ratas se decapitan y los
tejidos de la corteza, hipotálamo, hipocampo y estriato se
diseccionan rápidamente. Los tejidos se homogenizan (en
homogeneizador de Potter con manito de teflón) en 10 volúmenes de
sucrosa a 0,32 mol/L, helada. La fracción P_{2} se obtiene por
centrifugación a 1000 x g por 10 minutos y 11500 x g por 20
minutos, y se suspende en buffer fosfato
Ringer-Krebs, pH 7.4 (124 mmol/L de NaCl, 5 mmol/L
de KCl, 20 mmol/L de Na_{2}HPO_{4}, 1.2 mmol/L de
KH_{2}PO_{4}, 1.3 mmol/L de MgSO_{4}, 0,75 mmol/L de
CaCl_{2}, 10 mmol/L de glucosa). Los ensayos de captación de
[^{3}H]NA se realizan con los sinaptosomas corticales e
hipotalámicos.
Los tubos de ensayos contienen la noradrenalina
marcada, [^{3}H]NA, en un volumen de 0,2 mL, los compuestos
a 5 o más concentraciones, en un volumen de 0,1 mL, y el buffer
oxigenado descrito anteriormente, en un volumen de 0,5 mL. Después
de 5 minutos de preincubación a 37ºC, la captación se inicia por la
adición de la fracción sinaptosomal en un volumen de 0,2 mL. La
concentración final de [^{3}H]NA en la mezcla de incubación
es 0,25 \mumol/L. La reacción se detiene después de 5 minutos
por filtración a través de filtro Whatman GF/B de fibra de vidrio,
bajo vacío, con un colector celular. El filtro se enjuaga tres
veces con 4 mL de solución salina y se coloca en un vial de
centelleo conteniendo 10 mL de Atomlight (Du Pont/NEN Research
Products). La radioactividad se mide por espectrometría de
centelleo líquido. Para determinar la captación no específica, las
incubaciones se realizan a 4ºC sin la adición del compuesto de
prueba. Los valores de IC_{50} se calculan por análisis de
regresión no lineal. Las constantes de inhibición, valores de
K_{i}, se calculan a partir de los valores de IC_{50}, usando
la ecuación de Cheng-Prusoff.
Los compuestos que pueden ser mencionados como
IRNA tienen un valor de Ki de actividad IRNA de cerca de 500 nmol/L
o menos, tales como cerca de 250 nmol/L o menos, por ejemplo, cerca
de 100 nmol/L o menos. El valor de K_{i} para actividad IRNA
podría ser de alrededor de 100 nmol/L o menos. Se acepta que el
valor exacto para la K_{i} de un compuesto en particular puede
variar en dependencia de las condiciones del ensayo empleadas para
la determinación (ej., radioligando y la fuente de tejido). De esta
manera, la actividad IRNA podría ser calculada esencialmente de
acuerdo con el ensayo de unión de radioligando descrito en Eguchi
et al., Arzneim.-Forschung/Drug Res., 47(12):
1337-47 (1997) y discutido en detalle
anteriormente.
Además, para poseer suficiente actividad IRNA,
los compuestos que pudieran mencionarse como IRNA deben poseer una
o más características seleccionadas del grupo, que consisten en:
a. la ausencia considerable de efectos
anticolinérgicos;
b. la inhibición selectiva de
re-captación de noradrenalina en comparación con la
inhibición de re-captación de serotonina; y
c. la inhibición selectiva de la
re-captación de noradrenalina en comparación con la
inhibición de la re-captación de dopamina.
La inhibición selectiva de la
re-captación de noradrenalina comparada con la
inhibición de la captación de serotonina o dopamina puede ser
determinada por comparación de los valores de K_{i} para las
respectivas inhibiciones de re-captación. Las
constantes de inhibición para la re-captación de
serotonina y dopamina se pueden determinar como se describió
anteriormente para la noradrenalina, pero empleando los
radioligandos apropiados para la actividad que se evalúa (ej.,
[^{3}H]5-HT para serotonina, usando por
ej., tejido de hipotálamo o cortical y [^{3}H]DA para
dopamina (DA), usando por ej., tejido estriatal).
Un método preferido para determinar la
inhibición de la re-captación de serotinina e
inhibición de re-captación dopaminérgica se
describe en Eguchi et al., Arzneim.-Forschung/Drug Res.,
47(12): 1337-47 (1997). Específicamente,
las ratas se decapitan y los tejidos de la corteza, hipotálamo,
hipocampo y estriatal se diseccionan rápidamente. Los tejidos se
homogenizan (en homogeneizador de Potter con manito de teflón) en 10
volúmenes de sucrosa a 0,32 mol/L, helada. La fracción P_{2} se
obtiene por centrifugación a 1000 x g por 10 minutos y 11500 x g
por 20 minutos, y se suspende en buffer fosfato
Ringer-Krebs, pH 7.4 (124 mmol/L de NaCl, 5 mmol/L
de KCl, 20 mmol/L de Na_{2}HPO_{4}, 1.2 mmol/L de
KH_{2}PO_{4}, 1.3 mmol/L de MgSO_{4}, 0,75 mmol/L de
CaCl_{2}, 10 mmol/L de glucosa). Los ensayos de captación de
[^{3}H]5-HT se realizan con los
sinaptosomas de la corteza, hipotálamo e hipocampo, y los ensayos
de captación de [^{3}H]DA se realizan con sinaptosomas del
estriato.
Los tubos de ensayos contienen el ligando
marcado apropiado, (o sea, [^{3}H]5-HT o
[^{3}H]DA), en un volumen de 0,2 mL, los compuestos a 5 o
más concentraciones, en un volumen de 0,1 mL, y el buffer oxigenado
descrito anteriormente, en un volumen de 0,5 mL. Después de 5
minutos de preincubación a 37ºC, la captación se inicia por la
adición de la fracción sinaptosomal en un volumen de 0,2 mL. La
concentración final de [^{3}H]DA en las mezclas
estriatales de incubación es 0,4 \mumol/L. Las concentraciones
finales de [^{3}H]5-HT en las mezclas de
incubación de sinaptosomas de la corteza, hipotálamo e hipocampo son
de 0,02 \mumol/L, 0,04 \mumol/L y 0,08 \mumol/L. La reacción
se detiene después de 5 minutos
([^{3}H]5-HT) ó 3 minutos
([^{3}H]DA), por filtración a través de filtro Whatman GF/B
de fibra de vidrio, bajo vacío, con un colector celular. El filtro
se enjuaga tres veces con 4 mL de solución salina y se coloca en un
vial de centelleo conteniendo 10 mL de Atomlight (Du Pont/NEN
Research Products). La radioactividad se mide por espectrometría
de centelleo líquido. Para determinar la captación no específica,
las incubaciones se realizan a 4ºC sin la adición de los compuestos
de prueba. Los valores de IC_{50} se calculan por análisis de
regresión no lineal. Las constantes de inhibición, valores de
K_{i}, se calculan a partir de los valores de IC_{50}, usando
la ecuación de Cheng-Prusoff.
Después de la determinación de los valores de
K_{i} para la inhibición de la captación de la noradrenalina,
serotonina y/o dopamina, se puede calcular la proporción de las
actividades. La inhibición selectiva de la
re-captación de la noradrenalina comparada con la
inhibición de la re-captación de la serotonina y/o
de la re-captación dopaminérgica, se refiere a un
compuesto que tenga un valor de K_{i} para la inhibición de la
(re)captación de serotonina y/o de (re)captación de la
dopamina, que es cerca de 10 veces o más que la K_{i} de
inhibición de la (re)captación de la noradrenalina. O sea,
la relación, K_{i} de inhibición de (re)captación de
serotonina/K_{i} de inhibición de (re)captación de la
noradrenalina es cerca de 10 o más, tal como 15 o más, cerca de 20
o más, por ejemplo, cerca de 30, 40 ó 50 ó más. De la misma
manera, la relación, K_{i} de inhibición de la
(re)captación de la dopamina/K_{i} de inhibición de la
(re)captación de la noradrenalina, es cerca de 10 o más, tal
como cerca de 15 o más, cerca de 20 o más, por ejemplo, cerca de
30, 40 ó 50 ó más.
Se prefiere que los valores de K_{i} para
comparación sean determinados de acuerdo con el método de Eguchi
et al. discutido en detalle anteriormente. Lo más indicado
es que los valores de K_{i} para la actividad IRNA y la
inhibición de la actividad de re-captación de
serotonina, que se comparan para determinar la inhibición
selectiva, sean evaluados de acuerdo con el método de Eguchi et
al., usando una preparación sinaptosomal de tejido hipotalámico
de rata. Adicionalmente, lo más indicado es que los valores de
K_{i} para la actividad INRA y la actividad de inhibición de la
re-captación de dopamina que se comparan para
determinar la inhibición selectiva, sean evaluados de acuerdo con
el método de Eguchi et al., usando una preparación
sinaptosomal de tejido hipotalámico de rata, para la inhibición de
la re-captación de noradrenalina, y de tejido
estriatal de rata para la inhibición de la captación de
dopamina.
La IRNA podría caracterizarse alternativamente
por la ausencia sustancial de efectos anticolinérgicos. Como se ha
dicho hasta el momento, la ausencia sustancial de efectos
anticolinérgicos se refiere a un compuesto que tenga un valor de
IC_{50} para la unión de los receptores muscarínicos, de cerca de
1 \mumol/L o más. El valor de IC_{50} para la unión a los
receptores muscarínicos se puede determinar empleando un ensayo
apropiado, tal como el ensayo que determina la habilidad de un
compuesto para inhibir la unión de un radioligando apropiado a los
receptores muscarínicos. El ensayo de preferencia para la
determinación del valor IC_{50} para la unión de un compuesto a
los receptores muscarínicos se describe en Eguchi et al.,
Arzneim.-Forschung/Drug Res., 47(12):
1337-47 (1997).
Específicamente, los ensayos de unión para
determinar la unión a los receptores muscarínicos, se puede realizar
en tejido aislado de la corteza cerebral de rata. El buffer puede
ser cualquier buffer adecuado, por ejemplo,
Tris-HCl 50 mmol/L, pH = 7.4. El ligando
radiomarcado preferido es [^{3}H]QNB
(3-quinuclidinilbenzilato), que está presente a una
concentración final de 0,2 nmol/L. La muestra de prueba se añade a
varias concentraciones, y las mezclas resultantes se incuban por 60
minutos a 37ºC. La reacción se termina por la filtración rápida al
vacío, sobre un filtro de fibra de vidrio. La radioactividad
atrapada en el filtro se mide por espectrometría de centelleo. La
unión no específica se determina usando atropina a 100 \mumol/L.
Los valores de IC_{50} se pueden calcular por análisis de
regresión no lineal.
En particular, el compuesto IRNA puede ser
seleccionado de la venlafaxina, duloxetina, buproprión, milnaciprán,
reboxetina, lefepramina, desipramina, nortriptilina, tomoxetina,
maprotilina, oxaprotilina, levoprotilina, viloxazina y
atomoxetina.
Más particularmente, el compuesto IRNA puede ser
seleccionado de la reboxetina, lefepramina, desipramina,
nortriptilina, tomoxetina, maprotilina, oxaprotilina, levoprotilina,
viloxazina y atomoxetina.
El neurotransmisor serotonina se descubrió por
primera vez en 1948 y ha sido subsecuentemente el tema de abundante
investigación científica. La serotonina, también llamada
5-hidroxitriptamina (5-HT), actúa
central y periféricamente sobre diferentes receptores de
5-HT. Actualmente, se reconocen catorce subtipos
diferentes de receptores de serotonina, representados en siete
familias, desde 5-HT_{1} hasta
5-HT_{7}. Estos subtipos comparten secuencias
homólogas y muestran algunas similitudes en sus especificidades por
ligandos particulares. Una revisión de la nomenclatura y
clasificación de los receptores 5-HT se puede
encontrar en Neuropharm., 33:261-273 (1994)
y Pharm. Ref., 46:157-203 (1994).
Los receptores 5-HT_{3} son
canales iónicos de acceso de los ligandos, que se distribuyen
ampliamente sobre las neuronas entéricas en el tracto
gastrointestinal humano, al igual que en otros lugares periféricos y
centrales. Se ha encontrado que la activación de estos canales y la
despolarización neuronal resultante afecta la regulación del dolor
visceral, el tránsito por el colon y las secreciones
gastrointestinales. El antagonismo de los receptores
5-HT_{3} tiene la capacidad de influir en las
funciones sensoriales y motoras en el intestino.
Como se ha mencionado, el receptor
5-HT_{3} se refiere a los receptores
5-HT_{3} naturales (ej., los receptores
5-HT_{3} de mamíferos (ej., los receptores
5-HT_{3} humanos (Homo sapiens), receptores
5-HT_{3} murinos (ej., rata, ratón)) y las
proteínas que tienen una secuencia aminoacídica igual a la que
corresponde al receptor natural 5-HT_{3} (ej.,
proteínas recombinantes). El término antagonista del receptor
5-HT_{3} se refiere a un agente (ej., una
molécula, un compuesto) que puede inhibir la función del receptor
5-HT_{3}. Por ejemplo, un antagonista del
receptor 5-HT_{3} puede inhibir la unión del
ligando del receptor 5-HT_{3} a dicho receptor,
y/o inhibir una respuesta mediada por el receptor
5-HT_{3} (ej., reducir la habilidad de la
5-HT_{3} para provocar el reflejo de von
Bezold-Jarisch).
El antagonista del receptor
5-HT_{3} puede inhibir la unión de un ligando
(ej., un ligando natural, como la serotonina
(5-HT_{3}), u otro ligando, tal como GR65630) al
receptor 5-HT_{3}. Alternativamente, el
antagonista del receptor 5-HT_{3} puede unirse a
un receptor 5-HT_{3}. Por ejemplo, el antagonista
del receptor 5-HT_{3} puede unirse a un receptor
5-HT_{3}, inhibiendo por consiguiente la unión
del ligando a dicho receptor y la respuesta mediada por el receptor
5-HT_{3} al unirse al ligando. El antagonista del
receptor 5-HT_{3} puede además unirse a un
receptor 5-HT_{3}, e inhibir por consiguiente la
respuesta mediada por el receptor 5-HT_{3}.
Los antagonistas del receptor
5-HT_{3} pueden ser identificados y su actividad
puede ser evaluada por un método adecuado, por ejemplo, por un
método que evalúe la habilidad del compuesto para inhibir la unión
del radioligando al receptor 5-HT_{3} (ver, por
ejemplo, Eguchi et al., Arzneim.-Forschung/Drug Res.,
47(12): 1337-47 (1997) y G. Kilpatrick
et al., Nature, 330:746-748 (1987)) y/o por
sus efectos sobre el reflejo de von Bezold-Jarisch
(B-J) inducido sobre el 5-HT_{3}
en el gato o en la rata (siguiendo los métodos generales descritos
por Butler et al., Br. J. Pharmacol.,
94:397-412 (1988) e Ito et al., J. Pharmacol.
Exp. Ther., 280(1):67-72 (1997),
respectivamente).
La actividad antagonista del receptor
5-HT_{3} de un compuesto se puede determinar de
acuerdo con el método descrito en Eguchi et al.,
Arzneim.-Forschung/Drug Res., 47(12):
1337-47 (1997). Específicamente, los ensayos de
unión para la determinación de la capacidad de unión al receptor
5-HT_{3} se pueden realizar en células de
neuroblastoma de ratón N1E-115 (Colección Americana
de Cultivos Tipificados (ATCC), No. CRL-2263) en
buffer HEPES 20 mmol/L (pH = 7.4), conteniendo 150 mmol/L de NaCl,
0,35 mmol/L del radioligando ([^{3}H]GR65630) y el
compuesto de ensayo, a 6 o más concentraciones, a 25ºC por 60
minutos. La reacción se termina mediante la filtración rápida al
vacío, sobre un filtro de fibra de vidrio. La radioactividad
atrapada en el filtro se mide por espectrometría de centelleo. La
unión no específica se determina usando 1 \mumol/L de
MDL-7222
(endo-8-metil-8-azabiciclo
[3.2.1]oct-3-yl-3,5-diclorobenzoato).
Los valores de IC_{50} se calculan por análisis de regresión no
lineal. Las constantes de afinidad, valores de K_{i}, se calculan
a partir de los valores de IC_{50} empleando la ecuación de
Cheng-Prosoff.
Los compuestos que pudieran considerarse con
actividad antagonista del receptor 5-HT_{3},
tienen una afinidad por el receptor 5-HT_{3}
(K_{i}) de no más de alrededor de 250 veces la Ki del ondansetrón,
para el receptor 5-HT_{3}. Esta actividad
relativa al ondansetrón (K_{i} del compuesto en ensayo para el
receptor 5-HT_{3}/Ki del ondansetrón para el
receptor 5-HT_{3}), se puede determinar ensayando
el compuesto de interés y el ondansetrón, mediante un ensayo
apropiado, bajo condiciones controladas, por ejemplo, las
condiciones que difieren en principio, en el agente que se esté
ensayando. La actividad relativa de la actividad del antagonista
del receptor 5-HT_{3} podría ser no más de cerca
de 200 veces la del ondansetrón, por ejemplo, no mayor de cerca de
150 veces la del ondansetrón, de modo que no sea más de cerca de 100
veces la del ondansetrón, por ejemplo, no más de cerca de 50 veces
la del ondansetrón. El compuesto que tenga actividad antagonista
del receptor 5-HT3, podría, en particular, tener una
actividad relativa al ondansetrón de no más de alrededor de 10
veces.
El antagonista del receptor
5-HT_{3} puede ser seleccionado a partir del
indisetrón, YM-114
((R)-2,3-dihidro-1-[(4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzimidazol-5-yl-)carbonil]-1H-indol),
granisetrón, talipexol, azasetrón, bemesetrón, tropisetrón,
ramosetrón, ondansetrón, palonosetrón, lerisetrón, alosetrón,
N-3389, zacopride, cilansetrón,
E-3620
([3(S)-endo]-4-amino-5-cloro-N-(8-metil-8-azabiciclo[3.2.1-]oct-3-yl-2[(1metil-2-butinil)oxi]benzamida),
lintopride, KAE-393, itasetrón, zatosetrón,
dolasetrón, (\pm)-zacopride,
(\pm)-renzapride,
(-)-YM-060,
DAU-6236, BIMU-8 y
GK-128
[2-[2-metilimidazol-1-yl)metil]-benzo[f]tiocromen-1-uno
monohidrocloruro hemihidrato].
El antagonista del receptor
5-HT-3 puede ser seleccionado
alternativamente, a partir del indisetrón, granisetrón, azasetrón,
bemesetrón, tropisetrón, ramosetrón, ondansetrón, palonosetrón,
lerisetrón, alosetrón, cilansetrón, itasetrón, zalosetrón y
dolasetrón.
La invención se refiere al uso de compuestos que
tienen actividad antagonista del receptor 5-HT_{3}
y actividad IRNA, representados por la Fórmula I:
donde:
R_{1} y R_{2} por separado representan
hidrógeno, halógeno o un grupo alquilo
C_{1}-C_{6}; o R_{1} y R_{2} junto a los
átomos de carbono a los cuales ellos están unidos, forman un grupo
cicloalquileno, que tiene de 5 a 6 átomos de carbono;
R_{3} y R_{4} por separado representan
hidrógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{6};
R_{5} es hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{6},
ó
-C(O)-NH-R_{6},
donde m es un número entero del 1 al 3, X es un
halógeno y R_{6} es un grupo alquilo
C_{1}-C_{6};
Ar es un grupo fenilo, 2-tienilo
o 3 tienilo sustituido o no sustituido; y
n es 2 ó 3; o una sal relacionada,
farmacéuticamente aceptable para la producción de un medicamento
para el tratamiento de las náuseas, vómitos, arcadas o cualesquiera
de sus combinaciones, donde el medicamento está en forma de dosis
unitaria y comprende desde 0,001 mg hasta 1000 mg del compuesto o la
sal relacionada, farmacéuticamente aceptable.
El grupo fenilo, 2-tienilo, o
3-tienilo sustituido, se refiere a un grupo fenilo,
2-tienilo ó 3-tienilo en el cual
como mínimo, uno de los átomos de hidrógeno disponibles para la
substitución haya sido sustituido con un grupo diferente del
hidrógeno (o sea, un grupo sustituto). Varios grupos sustitutos
pueden estar presentes en el anillo fenilo,
2-tienilo ó 3-tienilo. Cuando
varios sustitutos están presentes, los substitutos pueden ser
iguales o diferentes, y la sustitución puede ser en cualesquiera de
los sitios sustituibles en el anillo. Los grupos sustitutos pueden
ser, por ejemplo, un átomo de halógeno (flururo, cloruro, bomuro o
yoduro); un grupo alquilo, por ejemplo, un grupo alquilo
C_{1}-C_{6}, como el grupo metilo, etilo,
propilo, butilo, pentilo o hexilo; un grupo alcoxi, como por
ejemplo, un grupo alcoxi C_{1}-C_{6}, tal como
un grupo metoxi, etoxi, propoxi, butoxi o hidroxi; un grupo nitro;
un grupo amino; un grupo ciano, o un grupo amino alquilo
substituido, tal como el grupo metilamino, etilamino, dimetilamino o
dietilamino.
El grupo alquilo se refiere a un grupo alquilo
de cadena recta o ramificada. El grupo alquilo
C_{1}-C_{6} se refiere a un grupo alquilo de
cadena recta o ramificada, que tiene de uno a seis átomos de
carbono. Por ejemplo, el grupo alquilo
C_{1}-C_{6} puede ser un alquilo de cadena
restringida, tal como el grupo metilo, etilo, propilo, etc.
Alternativamente, el grupo alquilo puede ser ramificado, como por
ejemplo, el grupo isopropilo o t-butilo.
El halógeno se refiere a fluoruro, cloruro,
bromuro o yoduro.
En una realización particular, los compuestos
que tienen actividad antagonista del receptor
5-HT_{3} y actividad IRNA, están representados
por la Fórmula I, donde R_{1} es un grupo alquilo
C_{1}-C_{6}, y Ar es un fenilo sustituido. En
esta realización, se prefiere que el grupo fenilo sea substituido
por un halógeno.
En una realización particularmente preferida,
los compuestos que tengan actividad antagonista del receptor
5-HT_{3} y actividad IRNA están representados por
la Fórmula I, donde n es 2, R_{1} es un grupo alquilo
C_{1}-C_{6} y Ar es un fenilo sustituido.
Preferentemente, el grupo fenilo está substituido por un halógeno y
el grupo alquilo de R_{1} es un grupo metilo.
Aún en otra realización, los compuestos que
tienen actividad antagonista del receptor 5-HT_{3}
y actividad IRNA, están representados por la Fórmula I, donde
R_{1} es un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, o un
halógeno, y Ar es un fenilo no sustituido. Más aún, cuando R_{1}
es un grupo alquilo y Ar es un fenil no substituido, R_{2} puede
ser también un hidrógeno o un grupo alquilo
C_{1}-C_{6}.
En una realización particularmente preferida,
los compuestos que tienen actividad antagonista del receptor
5-HT_{3} y actividad IRNA, están representados por
la Fórmula I, donde n es 2, R_{1} es un grupo alquilo
C_{1}-C_{6} y Ar es un grupo fenilo no
sustituido. En una realización específica, donde n es 2, R_{1}
es un grupo alquilo C_{1}-C_{6} y Ar es un
fenilo no sustituido, R_{2} puede ser un hidrógeno o un grupo
alquilo C_{1}-C_{6}.
En una realización particularmente preferida, el
compuesto que tiene actividad antagonista del receptor
5-HT_{3} y actividad IRNA está representado por
la Fórmula estructural II:
o por una sal relacionada,
farmacéuticamente aceptable. Este compuesto se nombra
MCI-225 o DDP-225. El nombre
químico de la estructura propuesta en la fórmula es:
4-(2-fluorofenil)-6-metil-2-(1-piperazinil)tieno[2,3-d]pirimidina.
En aún otra realización, el medicamento se
administra a un paciente a quien también se le administra una
cantidad terapéuticamente eficaz de un (es decir, uno o más) agente
terapéutico adicional.
Los compuestos que tienen actividad antagonista
del receptor 5-HT_{3} y actividad IRNA, tales como
los compuestos representados por las Fórmulas estructurales I y II,
son útiles para el tratamiento de las náuseas, vómitos, arcadas o
cualesquiera de sus combinaciones, en virtud de los modos
terapéuticos duales de acción que ellos pueden presentar. O sea,
la sin igual habilidad para modular la función del receptor
5-HT_{3} y del mecanismo de
re-captación de noradrenalina, puede proporcionar un
régimen de tratamiento reforzado para la persona que recibe el
tratamiento.
En una realización preferida, los compuestos que
tienen actividad antagonista del receptor
5-HT-3 y actividad IRNA, tales como
los compuestos de la Fórmula I y II, poseen una o más
características seleccionadas del grupo consistente en:
a) la ausencia considerable de efectos
anticolinérgicos;
b) la inhibición selectiva de la
re-captación de noradrenalina comparada con la
inhibición de la re-captación de serotonina; y
c) la inhibición selectiva de la captación de
noradrenalina, comparada con la inhibición de la
re-captación de dopamina.
Por ejemplo, se ha demostrado que el compuesto
específico MCI-225 es un IRNA selectivo y un
antagonista del receptor 5-HT_{3}, sin actividad
colinérgica considerable. Eguchi et al., Arzneim.-Forschung/Drug
Res., 47(12): 1337-47 (1997) reportaron
constantes de inhibición correspondientes al
MCI-225, para la captación de los neurotransmisores
monoamínoicos noradrenalina, serotonina y dopamina, marcados con
[^{3}H], en varios tejidos de cerebro de rata. Más
específicamente, el MCI-225 inhibió la captación del
[^{3}H]NA y [^{3}H]5-HT por
sinaptosomas del tejido hipotalámico de rata, con constantes de
inhibición de K_{i} = 35.0 nmol/L y K_{i} = 491 nmol/L,
respectivamente. Además, el MCI-225 inhibió la
captación de [^{3}H]NA y
[^{3}H]5-HT por sinaptosomas de tejido
cortical de rata, con constantes de inhibición de Ki = 0,696 nmol/L
y K_{i} = 1070 nmol/L, respectivamente. También se reportó que el
MCI-225 inhibe la captación de serotonina por los
sinaptosomas de tejido de hipocampo de rata, con una constante de
inhibición de K_{i} = 224 nmol/L. Más aún, la constante de
inhibición de MCI-225 para la captación de
[^{3}H]DA por los sinaptosomas de tejido estriatal de rata
se reportó como K_{i} = 14,800. El MCI-225 no
inhibió las actividades de la Monoamino Oxidasa-A
(MAO-A) ni de la Monoamino Oxidasa-B
(MAO-B).
Con relación a la actividad antagonista del
receptor 5-HT_{3}, Eguchi et al. reportaron
que el MCI-225 mostró alta afinidad para el
receptor 5-HT_{3} (K_{i} menor que 100 nmol/L),
en comparación con los otros receptores ensayados. Además, el
MCI-225 mostró afinidad por el receptor
5-HT_{3} similar a la reportada para el
ondansetrón, en el mismo ensayo de unión del radioligando.
Brevemente, se determinó la inhibición de la unión del radioligando
por el MCI-225, usando una combinación apropiada de
radioligando y tejido, para el receptor de interés. Los receptores
ensayados fueron, (\alpha_{1}, \alpha_{2}, \beta_{1},
\beta_{2}, 5-HT_{1},
5-HT_{1A}, 5-HT_{1c},
5-HT_{2}, 5-HT_{3},
5-HT_{4}, 5-HT_{6},
5-HT_{7}, D_{1}, D_{2}, Muscarínico, M_{1},
M_{2}, M_{3}, Nicotínico, H_{1}, H_{2},
GABA-A, GABA-B, BZP, Opiato no
selectivo, Opiato \kappa, Opiato \mu, Opiato \delta, CRF
(Factor Liberador de Corticotropina) y glucocorticoide. Los
valores de IC_{50} determinados para el MCI-225,
para estos receptores adicionales, fueron todos superiores a 1
\mumol/L.
En una realización, las náuseas, vómitos,
arcadas o cualesquiera de sus combinaciones, pueden ser causadas
por anestésicos, agentes tóxicos, olores, medicamentos, embarazo y
movimiento.
En una realización particular, las náuseas,
vómitos, arcadas o cualesquiera de sus combinaciones, pueden ser
causadas por la administración de anestésicos generales, asociados
con procedimientos quirúrgicos.
Aún en otra realización particular, las náuseas,
vómitos, arcadas o cualesquiera de sus combinaciones, pueden ser
causadas por afecciones que están asociadas con el vértigo. Por
ejemplo, las náuseas, vómitos, arcadas o cualesquiera de sus
combinaciones, pueden ser causadas por la enfermedad de Meniére o
neuronitis vestibular.
En otra realización, las náuseas, vómitos,
arcadas o cualesquiera de sus combinaciones, pueden ser causadas
por dolor de cabeza. En realizaciones particulares, el dolor de
cabeza puede ser resultado de la migraña, aumento de la presión
intracraneal o hemorragia cerebrovascular.
Aún en otra realización, las náuseas, vómitos,
arcadas o cualesquiera de sus combinaciones, pueden ser causadas
por enfermedades del tracto gastrointestinal (GI). En una
realización particular, la enfermedad del tracto gastrointestinal
puede ser seleccionada del grupo consistente en colecistitis,
colédocolitiasis, obstrucción intestinal, gastroenteritis aguda,
vísceras perforadas, dispepsia y el síndrome de
Zollinger-Ellison.
En una realización adicional, los vómitos,
náuseas, arcadas o cualesquiera de sus combinaciones, pueden ser de
etiología indeterminada. En una realización particular, las
náuseas, vómitos, arcadas o cualesquiera de sus combinaciones,
pueden ser caracterizadas como Síndrome del Vómito Cíclico.
Un agente terapéutico adicional apropiado para
ser empleado en los usos aquí descritos, puede ser, por ejemplo: un
anticolinérgico (ej., escopolamnia); un antihistamínico (ej.,
dimenhidrinato y difenhidramina); una fenotiazina (ej.,
proclorperazina y clorpromazina); una butirofenona (haloperidol y
droperidol); un cannabinoide (ej., tetrahidrocannabinol y
nabilona); una benzamida (ej., metoclopramida, cisaprida y
trimetobenzamida); un glucocorticoide (ej., dexametasona y
metilprednisolona); una benzodiazepina (ej., lorazepam); o
cualesquiera de estas combinaciones. En una realización preferida,
el agente terapéutico adicional es un glucocorticoide.
La emesis y los vómitos, como se usan aquí, son
sinónimos y pueden ser descritos como la expulsión enérgica del
contenido gastrointestinal a través de la boca, causada por el
descenso del diafragma y las contracciones poderosas de los
músculos abdominales. Normalmente, pero no siempre, la emesis está
precedida por náuseas.
La náusea, como se usa aquí, es la sensación
desagradable que predispone al vómito.
La arcada o vómito seco, como se usa aquí,
involucra los mismos mecanismos fisiológicos del vómito, pero ocurre
contra una glotis cerrada, que impide la expulsión del contenido
gástrico.
Los vómitos, náuseas, arcadas o cualesquiera de
sus combinaciones, pueden ser causadas por numerosos factores, que
incluyen, pero no se limitan a, anestésicos, radiaciones, agentes
quimioterapéuticos para el cáncer, agentes tóxicos, olores,
medicamentos, por ejemplo, inhibidores de
re-captación de serotonina, analgésicos como la
morfina, agentes antibióticos y antiparasitarios, embarazo y
movimiento. Las afecciones asociadas con el vértigo (ej.
enfermedad de Meniére y neuronitis vestibular) pueden también causar
náuseas, vómitos, arcadas y cualesquiera de sus combinaciones. El
dolor de cabeza causado por ejemplo, por la migraña, la presión
intracraneal aumentada o la hemorragia vascular cerebral, pueden
también provocar náuseas, vómitos, arcadas o cualesquiera de sus
combinaciones. Además, ciertas enfermedades del tracto
gastrointestinal (GI), por ejemplo, la colecistitis,
colédocolitiasis, obstrucción intestinal, gastroenteritis aguda,
vísceras perforadas, dispepsia resultante de, por ejemplo,
enfermedad de reflujo gastroesofágico, enfermedad de úlcera péptica,
gastroparesia, neoplasmas gástricos o esofágicos, trastornos
gástricos infiltrativos (ej. Síndrome de Menetrier, enfermedad de
Crohn, gastroenteritis eosinofílica, sarcoidiosis y amiloidosis),
infecciones gástricas (ej. Citomegalovirus -CMV-, hongos,
tuberculosis -TB- y sífilis), parásitos (ej. Giardia lamblia
y Strongyloides stercoralis), vólvulos gástricos crónicos,
isquemia intestinal crónica, motilidad gástrica alterada y/o
intolerancia a alimentos o síndrome de
Zollinger-Ellison, pueden provocar vómitos, náuseas,
arcadas o cualesquiera de sus combinaciones. Sin embargo, en
algunos casos de vómitos, náuseas, arcadas o cualesquiera de sus
combinaciones, no se puede determinar ninguna etiología a pesar de
pruebas numerosas y exhaustivas (ej. Síndrome del Vómito
Cíclico).
Las náuseas, vómitos y arcadas se definen como
agudas cuando los síntomas están presentes por menos de una semana.
Las causas de las náuseas, vómitos y arcadas de corta duración
pueden separarse frecuentemente de las etiologías que conducen a
síntomas más crónicos.
Las náuseas, vómitos y arcadas se definen como
crónicas cuando los síntomas están presentes por más de una semana.
Por ejemplo, los síntomas pueden ser continuos o intermitentes y
durar meses o años.
La dispepsia, como se usa aquí, se refiere a
dolor o molestia centrada en el abdomen superior, que puede también
incluir inflamiento, saciedad temprana, llenura postprandial,
náuseas, anorexia, acidez estomacal, regurgitación, y eructos o
eliminación de gas por la boca. Por lo general, los síntomas de la
dispepsia surgen del tracto gastrointestinal luminal superior. La
dispepsia puede ser causada por numerosos alimentos, medicaciones,
afecciones sistémicas y enfermedades del tracto GI luminal.
Sujeto, como se usa aquí, se refiere a animales
tales como los mamíferos, que incluye, pero no se limita a,
primates (ej., humanos), vacas, carneros, chivos, caballos, cerdos,
perros, gatos, conejos, cobayos, ratas, ratones y otras especies de
bovinos, ovinos, equinos, caninos, felinos, roedores y especies
murinas.
Como se usa aquí, cantidad eficaz
terapéuticamente se refiere a una cantidad suficiente que provoca la
respuesta biológica deseada. En la presente invención, la
respuesta biológica deseada es una reducción (completa o parcial)
de los vómitos, náuseas, arcadas o cualesquiera de sus
combinaciones, provocadas por cualquier causa.
Agentes terapéuticos, término como se usa aquí,
incluye, por ejemplo, agentes alquilantes, ej., ciclofosfamida,
camustina, lomustina, y clorambucil; antibióticos citotóxicos, ej.,
dactinomicina, doxorubicina, mitomicina-C y
bleomicina; antimetabolitos, ej., citarabina, metotrexato, y
5-fluorouracilo; alcaloides de vinca, ej.,
etopósido, vinblastina, y vincristina; y otros tales como
cisplatina, dacarbazina, procarbazina e hidroxiurea; y sus
combinaciones.
Además de los agentes quimioterapéuticos, muchos
otros medicamentos pueden causar náuseas, vómitos, arcadas o una de
estas combinaciones. Por ejemplo, los analgésicos, antibióticos,
agentes antiparasitarios e inhibidores de
re-captación de la serotonina pueden causar náuseas,
vómitos, arcadas o cualesquiera de sus combinaciones. Un inhibidor
de re-captación de la serotonina (IRS) es cualquier
compuesto que inhibe la captación de serotonina. En una realización
particular, las náuseas, vómitos, arcadas o cualesquiera de sus
combinaciones, está asociada con el comienzo de la terapia IRS.
Cuando el IRS se dosifica sobre la base de lo que se necesita
(prn^{1}), cada dosis puede ser considerada
\newpage
como el comienzo de la terapia, y
puede causar náuseas, vómitos, arcadas o cualesquiera de sus
combinaciones. Esta dosificación prn se usa por lo general en el
tratamiento de la eyaculación precoz. El IRS puede tener otras
características terapéuticas, tales como la inhibición de la
captación de noradrenalina. Por tanto, los IRSs incluyen
inhibidores selectivos de la re-captación de
serotonina (ISRSs), tales como fluoxetina, paroxetina, sertralina y
la dapoxetina, ISRS de comienzo rápido. Además, no se conoce si
ciertos ISRSs muestran actividades para el receptor
5-HT_{1A} (ej., actividad antagonista o parcial
antagonista del receptor 5-HT_{1A}). Los
compuestos que tienen actividades combinadas ISRS y receptor
5-HT_{1A}, incluyen los descritos en WO 99/02516 y
WO 02/44170. Estos compuestos están representados por las Fórmulas
III, IV y
V:
\vskip1.000000\baselineskip
donde,
Z es -CO-, -CH(OR_{6})- ó
-C(NOR_{7})-;
R_{1} es hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{6}, halógeno ó
-O-R_{12};
R_{2} y R_{3} por separado, representan
hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, halógeno, nitro
ó -O-R_{6}
ó R_{2} y R_{3} están juntos
-CR_{8}=CR_{9}-CR_{10}=CR_{11};
R_{4} y R_{5} por separado, representan
hidrógeno, alquilo, halógeno, haloalquilo, -OR_{12},
nitro, -NR_{13}R_{14}, -COR_{12},
-CO_{2}R_{12}; -SO_{2}NR_{13}R_{14}; -SO_{2}R_{12};
-SR_{12}, ciano,
-CONR_{13}R_{14};
ó R_{4} y R_{5} juntos forman un anillo
bencénico;
R_{6} es hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{6}, -CO_{2}R_{12},
-C(O)NR_{13}R_{14}, naftilo o fenilo;
R_{7} es hidrógeno ó alquilo
C_{1}-C_{6};
R_{8}, R_{9}, R_{10} y R_{11} son por
separado, hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6},
halógeno, -OR_{12},
nitro, ciano, -NR_{13}R_{14}, -COR_{12},
-CO_{2}R_{12}, SO_{2}NR_{13}R_{14}, -SO_{2}R_{12},
-SR_{12}, ó
-CONR_{13}R_{14};
R_{12} es hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{6} ó fenilo; y
R_{13} y R_{14} son por separado, hidrógeno,
alquilo C_{1}-C_{6} o fenilo, o
R_{13} y R_{14} forman un anillo de 5 ó 6
miembros; o una sal o solvato,
o cualquier isómero (geométrico u óptico), o
polimorfo, relacionado, farmacéuticamente
aceptable.
donde, las variables Z, R_{1},
R_{2}, R_{3}, R_{4} y R_{5} de la Fórmula IV significan lo
mismo que se estableció para la Fórmula
III.
donde,
n es 1, 2 ó 3;
Z es -C(O) ó -CHOH;
R_{1} es hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{6}, halógeno, -OR_{2}, nitro, ciano,
-NR_{3}R_{4}, -COR_{2},
-CO_{2}R_{2}, -O-COR_{2},
-SO_{2}NR_{3}R_{4}, -SO_{2}R_{2}, -SR_{2} ó
-CONR_{3}R_{4};
R_{2} es hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{6} ó fenilo;
R_{3} y R_{4} son por separado, hidrógeno,
alquilo C_{1}-C_{6} o fenilo o
R_{3} y R_{4} juntos forman un anillo
morfolina, tiomorfona o piperazina;
Ar es un sistema bicíclico substituido de manera
opcional, formado por un anillo
heterocíclico benzocondensado con 5, 6 ó 7
átomos en el anillo, saturados o
insaturados, conteniendo 1, 2 ó 3 heteroátomos
seleccionados a partir de N, O ó S;
o una sal o solvato o cualquier isómero
(geométrico u óptico), o polimorfo, relacionado, farmacéuticamente
aceptable.
Los compuestos empleados para el uso de la
invención pueden ser formulados para administración oral,
transdérmica, sublingual, bucal, parenteral, rectal, intranasal,
intrabronquial o intrapulmonarmente. Para la administración oral,
los compuestos pueden ser en forma de tabletas o cápsulas,
preparadas por los medios convencionales, con excipientes
farmacéuticamente aceptables, tales como los agentes de unión (ej.,
polivinilpirrolidona, hidroxipropilcelulosa o
hidroxipropilmetilcelulosa); de relleno (ej., almidón de maíz,
lactosa, celulosa microcristalina o fosfato de calcio); lubricantes
(ej., estearato de magnesio, talco o sílica; desintegradores (ej.,
glicolato almidón de sodio); o agentes humectantes (ej., lauril
sulfato de sodio). Si se desea, las tabletas pueden recubrirse
empleando métodos y materiales de recubrimiento, tales como los
sistemas de películas de recubrimiento OPADRY®, de Colorcon, West
Point, PA (ej., OPADRY® OY Type, OY-C Type, Organic
Enteric OY-P Type, Aqueous Enteric
OY-A Type, OY-PM Type y OPADRY®
White, 32K18400). La preparación líquida para administración oral
puede ser en forma de soluciones, siropes o suspensiones. Las
preparaciones líquidas se pueden preparar por los medios
convencionales, con aditivos farmacéuticamente aceptables, tales
como agentes de suspensión (ej., sirope de sorbitol, metil celulosa
ó grasas hidrogenadas comestibles); agentes emulsificantes (ej.,
lecitina o acacia); vehículos no acuosos (ej., aceite de almendra,
ésteres oleosos o alcohol etílico); y preservantes (ej., benzoatos
de metilo o de p-hidroxi propilo, o ácido
sórbico).
Para administración bucal, los compuestos
empleados en el uso de la invención pueden ser en forma de tabletas
o grageas formuladas de manera convencional.
Para administración parenteral, los compuestos
empleados para el uso de la invención pueden ser formulados para
inyección o infusión, por ejemplo, inyección o infusión intravenosa,
intramuscular o subcutánea, o para administración en una dosis
bolus y/o infusión continua. Pueden usarse las suspensiones,
soluciones o emulsiones en vehículo acuoso y oleoso, que contengan
opcionalmente otros agentes en la formulación, tales como agentes
para suspensión, estabilizadores y/o dispersantes.
Para administración rectal, los compuestos
empleados en el uso de la invención pueden ser en forma de
supositorios.
Para administración sublingual, las tabletas se
pueden formular de manera convencional.
Para administración intranasal, intrabronquial o
intrapulmonar, se pueden emplear las formulaciones
convencionales.
Además, los compuestos empleados en el uso de la
invención se pueden formular en preparaciones de liberación
sostenida. Por ejemplo, los compuestos pueden ser formulados con un
polímero apropiado o material hidrofóbico que proporcione
propiedades de liberación controlada y/o sostenida al agente activo
del compuesto. De este modo, los compuestos empleados en el uso de
la invención se pueden administrar en forma de micropartículas, por
ejemplo, por inyección o en forma de hojuelas o discos por
implantación.
Formas de dosis adicionales, preparadas en esta
invención, incluyen formas de dosis descritas en las patentes
norteamericanas U.S. Pat. No. 6.340.475, U.S. Pat. No.6.488.962,
U.S. Pat. No. 6.451.808, U.S. Pat. No.6.340.475, U.S. Pat.
No.5.972.389, U.S. Pat. No.5.582.837, y U.S. Pat. No.5.007.790.
Otras formas de dosis preparadas en esta invención incluyen también
las formas de dosis descritas en las U.S. Pat. Solicitud No.
20030147952, U.S. Pat. Solicitud No. 20030104062, U.S. Pat.
Solicitud No. 20030104053, U.S. Pat. Solicitud No. 20030044466,
U.S. Pat. Solicitud No. 20030039688, y U.S. Pat. Solicitud No.
20020051820. Otras formas de dosificación preparadas en esta
invención incluyen también las formas de dosificación descritas en
Solicitud de Patente PCT WO 03/35041, Solicitud de Patente PCT WO
03/35040, Solicitud de Patente PCT WO 03/35029, Solicitud de
Patente PCT WO 03/35177, Solicitud de Patente PCT WO 03/35039,
Solicitud de Patente PCT WO 02/96404, Solicitud de Patente PCT WO
02/32416, Solicitud de Patente PCT WO 01/97783, Solicitud de
Patente PCT WO 01/56544, Solicitud de Patente PCT WO 01/32217,
Solicitud de Patente PCT WO, 98/55107, Solicitud de Patente PCT
WO 98/11879, Solicitud de Patente PCT WO 97/47285, Solicitud de
Patente PCT WO 93/18755, y Solicitud de Patente PCT WO
90/11757.
En una realización, las formas de dosis
preparadas en la presente invención incluyen tabletas farmacéuticas
para administración oral, como se describe en la U.S. Solicitud de
patente No. 20030104053. Por ejemplo, formas adecuadas de dosis
preparadas en la presente invención pueden combinar modos de
distribución del fármaco, inmediatos y prolongados. Las formas de
dosis preparadas en esta invención incluyen formas de dosis en las
cuales el mismo fármaco se usa en porciones para liberación
inmediata, y prolongada, al igual que aquellos en los cuales un
fármaco es formulado para liberación inmediata y otro fármaco,
diferente del primero, se formula para liberación prolongada. Esta
invención abarca la preparación de formas de dosis en las cuales el
fármaco que se libera de inmediato está en su mayo parte, poco
disuelto en agua, o sea, está muy poco disuelto o insoluble en el
agua, mientras que la liberación prolongada del fármaco puede ser a
cualquier nivel de solubilidad.
Más particularmente, en una realización
posterior, la porción de liberación prolongada de la forma de dosis
puede ser una forma de dosificación que distribuya este fármaco al
sistema digestivo continuamente, por un período de tiempo de cómo
mínimo una hora y preferentemente, varias horas y el fármaco se
formula como se describe en le Solicitud de Patente U.S. No.
20030104053. En dicha realización, la porción de liberación
inmediata de la forma de dosis puede ser un recubrimiento aplicado o
depositado sobre la superficie total de un núcleo unitario de
liberación prolongada, o puede ser una capa sencilla de una tableta
construida de dos o más capas, una de las cuales es la porción de
la liberación prolongada, y se formula como se describe en la
Solicitud de Patente U.S. No. 20030104053.
En otra realización de la invención, la matriz
de soporte en las tabletas de liberación controlada o la porción de
liberación controlada de las tabletas, es un material que se hincha
con el contacto del fluido gástrico, a un tamaño lo suficientemente
grande para promover la retención en el estómago, mientras que la
persona está en la etapa digestiva, la cual también se conoce como
postprandial o modo "alimentado". Este es uno de los dos
modos de actividad del estómago, que se diferencia por sus patrones
diferenciales de la actividad motora gastroduodenal. El modo
"alimentado" es inducido por la ingestión de alimentos y
comienza con un rápido y profundo cambio en el patrón motor del
tracto gastrointestinal (GI) superior. El cambio consiste en una
reducción de la amplitud de las contracciones que el estómago
experimenta y una reducción de la abertura pilórica hasta un
estado parcialmente cerrado. El resultado es un proceso de tamizado
que permite que los líquidos y pequeñas partículas pasen a través
del píloro parcialmente abierto, mientras que las partículas no
digeribles, que son mayores que el píloro, sean impulsadas hacia
atrás y retenidas en el estómago. Este proceso provoca que el
estómago retenga partículas que sean mayores de cerca de 1 cm de
tamaño, por cerca de 4 a 6 horas. La matriz de liberación
controlada en estas realizaciones de invención es por tanto
seleccionada como una que se hinche a un tamaño lo suficiente
grande para ser impulsada hacia atrás y por tanto, retenida en el
estómago, causando que la liberación prolongada del fármaco ocurra
en el estómago en vez de en el intestino. La revelación de las
formas de dosificación que se hinchan hasta los tamaños que
prolongan el tiempo de residencia en el estómago se encuentran en
las patentes norteamericanas U.S. Pat. No. 6.448.962, U.S. Pat. No.
6.340.475, U.S. Pat. No. 5.007.790, U.S. Pat. No. 5.582.837, U.S.
Pat. No. 5.972.389, Solicitud de Patente PCT WO 98/55107, U.S.
Pat. Solicitud No. 20010018707, U.S. Pat. Solicitud No. 20020051820,
U.S. Pat. Solicitud No. 20030029688, U.S. Pat. Solicitud No.
20030044466, U.S. Pat. Solicitud No. 20030104062, U.S. Pat.
Solicitud No. 20030147952, U.S. Pat. Solicitud No. 20030104053, y
Solicitud de Patente PCT WO 96/26718. En particular, también se
han descrito formulaciones de dosificación para retención gástrica
de fármacos específicos, por ejemplo, una formulación de
dosificación de retención gástrica para la gabapentina, que se
revela en la Solicitud de Patente PCT WO 03/035040.
La cantidad terapéuticamente eficaz o dosis de
un compuesto que tenga modos duales de acción terapéutica (o sea,
actividad antagonista para el receptor 5-HT_{3} y
actividad IRNA) dependerá de la edad, sexo y peso del paciente, la
afección médica en ese momento, y el origen de las náuseas, vómitos,
arcadas o cualesquiera de sus combinaciones que se esté tratando.
El especialista podrá determinar las dosificaciones apropiadas, en
dependencia de estos y otros factores.
Aquí, dosificación continua se refiere a la
administración crónica de un agente activo seleccionado.
Aquí, dosificación requerida, también conocida
como dosificación "pro re nata", "prn", y dosificación o
administración "bajo demanda", significa la administración de
una dosis terapéuticamente eficaz del compuesto o de los compuestos,
en algún momento antes del comienzo de una actividad donde se desee
la supresión de las náuseas, vómitos, arcadas o cualesquiera de sus
combinaciones. La administración puede ser inmediatamente anterior
a tal actividad, incluyendo alrededor de 0 minutos, cerca de 10
minutos, cerca de 20 minutos, cerca de 30 minutos, cerca de 1 hora,
cerca de 2 horas, cerca de 3 horas, cerca de 4 horas, cerca de 5
horas, cerca de 6 horas, cerca de 7 horas, cerca de 8 horas, cerca
de 9 horas, o cerca de 10 horas antes de tal actividad, en
dependencia de la formulación.
En una realización particular, la administración
del fármaco o la dosificación es sobre la base de la demanda
individual, y no incluye la administración crónica del fármaco. Con
una forma de dosificación de liberación inmediata, la
administración bajo demanda puede incluir administración del fármaco
inmediatamente antes del comienzo de una actividad donde se desee
la supresión de las náuseas, vómitos, arcadas o cualesquiera de sus
combinaciones, pero deberá estar por lo general en el rango de cerca
de 0 minutos a 10 horas antes de tal actividad, preferentemente en
el rango de cerca de 0 minutos a 5 horas antes de tal actividad, y
más preferentemente, en el rango de cerca de 0 minutos a 3 horas
antes del comienzo de tal actividad.
Por ejemplo, una dosis apropiada de un compuesto
que tenga actividad antagonista del receptor
5-HT_{3} y actividad IRNA, puede estar en el
rango de 0,001 mg a 1000 mg por día, tal como de 0,05 mg a 500 mg,
por ejemplo, de 0,03 mg a 300 mg, tal como de 0,02 mg a 200 mg por
día. En una realización particular, una dosis apropiada del
compuesto que tenga actividad de receptor antagonista
5-HT_{3} y actividad IRNA, puede estar en el rango
de 0,1 mg a 50 mg por día, tal como de 0,5 mg a 10 mg por día, tal
como 0,5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ó 10 mg por día. La dosis por
día se puede administrar como dosis individual o en múltiples dosis,
por ejemplo, de 1 a 4 o más veces por día. Cuando se usan
múltiples dosis, la cantidad de cada dosis puede ser la misma o
diferente. Por ejemplo, una dosis d 1 mg por día se puede
administrar como dos dosis de 0,5 mg, con un intervalo de cerca de
12 horas entre dosis.
Se entiende que la cantidad del compuesto
dosificada por día se puede administrar todos los días, en días
alternos, cada 2 días, cada 3 días, cada 4 días, cada 5 días, etc.
Por ejemplo, con la administración en días alternos, una dosis de 5
mg por día se puede comenzar el lunes, con una primera dosis
posterior de 5 mg por día administrada el miércoles, una segunda
dosis posterior de 5 mg por día administrada el viernes, etc.
Los compuestos empleados en el uso de la
invención se pueden formular en forma de dosis unitarias. El
término "forma de dosis unitaria" se refiere a unidades
físicamente discretas, apropiadas como dosis unitarias para
personas que reciben tratamiento, con cada unidad conteniendo una
cantidad predeterminada del material activo, calculada para
producir el efecto terapéutico deseado, opcionalmente en asociación
con un transportador farmacéutico apropiado. La forma de dosis
unitaria puede ser para una dosis diaria individual o una de
múltiples dosis diarias (ej., cerca de 1 a 4 o más veces por día).
Cuando se usan dosis diarias múltiples, la forma de dosis unitaria
puede ser la misma o diferente para cada dosis.
Para los compuestos que tienen actividad IRNA y
actividad antagonista del receptor 5-HT_{3}, cada
dosis puede contener por lo general desde 0,001 mg hasta 1000 mg,
tal como desde 0,05 mg a 500 mg, por ejemplo, de 0,03 mg a 300 mg,
tal como 0,02 mg a 200 mg del ingrediente activo.
Los compuestos empleados para el uso de la
invención se pueden formular en forma de dosis unitarias. El
término "forma de dosis unitaria" se refiere a unidades
físicamente discretas, apropiadas como dosis unitarias para
personas que reciben tratamiento, con cada unidad conteniendo una
cantidad predeterminada del material activo, calculada para
producir el efecto terapéutico deseado, opcionalmente en asociación
con un transportador farmacéutico apropiado. La forma de dosis
unitaria puede ser para una dosis diaria individual o una de
múltiples dosis diarias (ej., cerca de 1 a 4 o más veces por día).
Cuando se usan dosis diarias múltiples, la forma de dosis unitaria
puede ser la misma o diferente para cada dosis. La dosificación
puede ser según la demanda del individuo.
Para los compuestos que tienen actividad IRNA y
actividad antagonista del receptor 5-HT_{3}, cada
dosis puede contener por lo general desde 0,001 mg hasta 1000 mg,
tal como desde 0,05 mg a 500 mg, por ejemplo, de 0,03 mg a 300 mg,
tal como 0,02 mg a 200 mg del ingrediente activo.
Aquí, el término sal farmacéuticamente aceptable
se refiere a una sal de los compuestos administrados, preparada a
partir de ácidos no tóxicos, farmacéuticamente aceptables,
incluyendo ácidos inorgánicos, ácidos orgánicos, solvatos,
hidratos, o clatratos relacionados. Ejemplos de estos ácidos
inorgánicos son el ácido clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico,
nítrico, sulfúrico y fosfórico. Podrían seleccionarse ácidos
orgánicos apropiados, como por ejemplo, a partir clases de ácidos
orgánicos, como alifáticos, aromáticos, carboxílicos y sulfónicos,
ejemplos de los cuales son el ácido fórmico, acético, propiónico,
succínico, canforsulfónico, cítrico, fumárico, glucónico,
isetiónico, láctico, málico, músico, tartárico,
para-toluenosulfónico, glicólico, glucurónico,
maléico, furóico, glutámico, benzóico, antranílico, salicílico,
fenilacético, mandélico, embónico (pamóico), metanosulfónico,
etanosulfónico, pantoténico, bencenosulfónico (besilato), esteárico,
sulfanílico, algínico, galacturónico y equivalentes.
Se entiende que los antagonistas del receptor
5-HT_{3}, IRNAs y compuestos individuales que
tienen al mismo tiempo actividad IRNA y antagonista del
5-HT_{3}, se pueden identificar, por ejemplo,
mediante búsqueda en librerías o colecciones de moléculas,
empleando métodos apropiados. Otra fuente para los compuestos de
interés son librerías combinatorias que pueden comprender muchas
especies moleculares diferentes. Las librerías combinatorias se
pueden usar para identificar compuestos de punta u optimizar uno de
estos compuestos ya existente. Estas librerías se pueden fabricar
por métodos bien conocidos de química combinatoria y examinar por
métodos apropiados.
La actividad anti-emética de los
compuestos se puede demostrar por cualquier modelo apropiado. Por
ejemplo, se puede evaluar el punto hasta el cual los compuestos
pueden reducir la latencia o el número de arcadas y/o vómitos
inducidos por emetógenos (ej., cisplatina, que es un desencadenador
emetogénico usado por lo general en modelos animales apropiados)
en, por ejemplo, el perro (ej., beagles), el cerdito o en el hurón.
Por ejemplo, se describen métodos apropiados en Tatersall et
al. y Bountra et al., European Journal of Pharmacology,
250:(1993) R5 y 249:(1993 R3-R4 y Milano et al.,
J. Pharmacol. Exp. Ther., 274(2):951-961
(1995).
Además, el método general descrito por Florezyk
et al., Cancer Treatment Report,
66(1):187-9, (1982) y resumido más
abajo, puede también ser empleado para evaluar el efecto de un
compuesto de ensayo sobre emesis en el hurón.
Brevemente, el compuesto de prueba y la
cisplatina se preparan y administran. La cisplatina es un
desencadenante emetogénico representativo para los vómitos.
La emesis es inducida en grupos de 6 hurones
machos, con peso aproximado de 2 kg, mediante la administración
intravenosa de cisplatina a una dosis apropiada (ej., 10 mg/kg). Se
observa el comienzo de la emesis. Se anota el número de
vómitos/arcadas (episodios) por un período de 2 horas. También se
observan los cambios de comportamiento, característicos de la
emesis.
El compuesto de prueba se administra a grupos de
6 hurones machos, con peso aproximado de 2 kg, por vía intravenosa,
a dosis apropiadas, inmediatamente antes de la administración de
cisplatina, como se describió anteriormente. Los animales se
observan por 3 horas.
Se compara entonces la respuesta emética
observada en los animales del fármaco ensayado y del control, para
evaluar las propiedades antieméticas del compuesto de prueba.
La presente invención podrá ahora ser ilustrada
mediante el Ejemplo siguiente.
Se evaluó la habilidad del
MCI-225 para reducir arcadas y vómitos en un modelo
aceptado de emesis inducida por citotoxina en el hurón.
Específicamente, los experimentos aquí descritos investigaron el
efecto del MCI-225 sobre las arcadas y vómitos
inducidas por la cisplatina. El ondansetrón se usó como control
positivo en el modelo, en virtud de su conocida actividad
antiemética.
Hurones machos, adultos (Mustela putario
furo), con peso de 1200-1880 g se adquirieron de
Triple F Farms (Sayre, PA) y se acomodaron en jaulas individuales,
en condiciones estándar (ciclo de luz/oscuridad de 12:12 h y
21-23ºC). Antes de los experimentos, los hurones se
mantuvieron en un período de aclimatación de 7-10
días en la instalación para animales. El uso del modelo de emesis
en el hurón y el tratamiento con el fármaco fueron
pre-aprobados de acuerdo con los estándares de la
instalación.
Una solución de cisplatina se preparó
adicionando solución salina pre-calentada (70ºC) a
la cisplatina en polvo (Sigma-Aldrich Co.) y se
agitó o sonicó a 40ºC hasta la disolución.
Se observó por un período de 6 horas la
ocurrencia de arcadas y vómitos después de la administración de la
cisplatina y de MCI-225, ondansetrón o vehículo
solo. Las arcadas se definieron como el número de contracciones
rítmicas y forzadas del abdomen que ocurrieron en el animal en una
postura característica, pero que no resultaron en la expulsión del
contenido del tracto gastrointestinal superior (Watson et al.,
British Journal of Pharmacology,
115(1):84-89 (1994)). Los vómitos se
definieron como la expulsión oral enérgica del contenido
gastrointestinal superior. La latencia de la respuesta de arcadas o
vómitos y el número de episodios fueron anotados para cada animal y
resumidos para cada grupo experimental (Wright et al., Infect.
Immun., 68(4)2386-9 (2000)).
Después de una hora de aclimatación en la jaula
de observación, los hurones recibieron una inyección intraperitoneal
(i.p.) de cisplatina (5 mg/kg en 5 mL), seguida en cerca de 2
minutos por la inyección i.p. de una dosis individual de
MCI-225 u ondansetrón (Rudd and Naylor, Eur. J.
Pharmacol., 322:79-82. Se estudiaron los
efectos de dosis-respuesta del
MCI-225 dosificado a 1, 10 y 30 mg/kg i.p. en una
solución de 0,5 mL/kg u ondansetrón dosificado a 5 y 10 mg/kg i.p.
en solución de 0,5 mL/kg. Cada animal recibió un tratamiento de
dosis individual del fármaco. Además, tres animales recibieron una
dosis inicial (30 mg/kg i.p.) y una segunda inyección de
MCI-225 (30 mg/kg i.p.) 180 minutos posteriores a la
dosis inicial. Los animales controles se trataron con cisplatina,
seguida por el vehículo solo (solución de propanediol dosificado a
0,5 mL/kg). Todos los grupos fueron aleatorizados. Resultados
La cisplatina indujo una respuesta emética en el
100% de los animales que recibieron el vehículo. La respuesta
promedio se caracterizó por un número total de 42.8 \pm 8.1
eventos (arcadas y vómitos juntos), que sucedieron durante el
período de observación. La media de la latencia de la primera
respuesta fue de 133 \pm 22 min después de la administración de
la cisplatina. El tiempo-curso de los eventos
eméticos agudos que aparecieron como respuesta a la cisplatina se
resumen en la Fig. 1 (arcadas) y Fig. 2 (vómitos).
El ondansetrón aplicado a 5 mg/kg y a 10 mg/kg
redujo de manera dosis-dependiente el número de
eventos eméticos inducidos por la cisplatina. El efecto del
ondansetrón se acompañó por un aumento de la latencia de la primera
respuesta emética seguida al tratamiento con cisplatina. Los
resultados se presentan en la Tabla 1 (*p<0,05) y se presentan
gráficamente en la Fig. 3 y Fig. 4.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Como se presenta en la Tabla 2, la
administración de MCI-225 a concentraciones de 1, 10
ó 30 mg/kg provocó una reducción dosis-dependiente
en las arcadas y vómitos inducidos por la cisplatina (*p<0,05).
La respuesta emética fue eliminada por la administración de dos
dosis de 30 mg/kg, aplicada
b.i.d.^{2}
a un intervalo de 180 min. La disminución del número de eventos
eméticos inducidos por el MCI-225 se acompañó de un
aumento en la latencia de la respuesta. Los resultados se exponen
en la Tabla 2 y en la Fig. 5 y Fig. 6.
\newpage
Los resultados que se exponen en las Tablas 1 y
2 muestran que el MCI-225 es eficaz en la reducción
de arcadas y vómitos en un modelo animal aceptado para emesis,
usando un rango de dosis similar al del control positivo
(ondansetrón). De este modo, el MCI-225 puede ser
usado en una persona para el tratamiento de náuseas, vómitos,
arcadas y cualesquiera de sus combinaciones.
Claims (23)
1. Uso de un compuesto de la Fórmula I:
donde:
R_{1} y R_{2} por separado representan
hidrógeno, halógeno o un grupo alquilo
C_{1}-C_{6}; o R_{1} y R_{2} junto al
átomo de carbono al cual están unidos, forman un grupo
cicloalquileno, que tiene 5 a 6 átomos de carbono;
R_{3} y R_{4} por separado representan
hidrógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{6};
R_{5} es hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{6},
ó
-C(O)-NH-R_{6},
donde m es un número entero del 1 al 3, X es un
halógeno y R_{6} es un grupo alquilo
C_{1}-C_{6}; y
Ar es un grupo fenilo, 2-tienilo
o 3 tienilo, sustituido o no sustituido; y
n es 2 ó 3; o una sal suya relacionada,
farmacéuticamente aceptable para la producción de un medicamento
para el tratamiento de las náuseas, vómitos, arcadas o cualquiera
de sus combinaciones.
con la condición de que el compuesto de la
Fórmula I no sea
4-(2-fluorofenil)-6-metil-2-(1-piperazinil)tieno[2.3-d]pirimidina
o una sal relacionada, cuando el medicamento sea para el
tratamiento de emesis inducida por quimioterapia o
radioactividad.
2. Uso de un compuesto de la Fórmula I:
donde,
R_{1} y R_{2} por separado representan
hidrógeno, halógeno o un grupo alquilo
C_{1}-C_{6}; o R_{1} y R_{2} junto al átomo
de carbono al cual están unidos, forman un grupo cicloalquileno, que
tiene 5 a 6 átomos de carbono;
R_{3} y R_{4} por separado representan
hidrógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{6};
R_{5} es hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{6},
ó
-C(O)-NH-R_{6},
donde m es un número entero del 1 al 3, X es un
halógeno y R_{6} es un grupo alquilo
C_{1}-C_{6}; y
Ar es un grupo fenilo, 2-tienilo
o 3 tienilo, sustituido o no sustituido; y
n es 2 ó 3; o una sal relacionada,
farmacéuticamente aceptable para la producción de un medicamento
para el tratamiento de náuseas, vómitos, arcadas o cualquiera de
sus combinaciones.
donde el medicamento está en forma de dosis
unitaria y comprende desde 0,001 mg a 1000 mg del compuesto, o de
una sal relacionada, farmacéuticamente aceptable.
3. El uso de la Reivindicación 1 ó la
Reivindicación 2, donde para el compuesto de la Fórmula I, R_{1}
es un grupo alquilo C_{1}-C_{6} y Ar es un
fenilo sustituido.
4. El uso de la Reivindicación 3, donde el grupo
fenilo sustituido se sustituye por un halógeno.
5. El uso de la Reivindicación 1 ó la
Reivindicación 2, donde para el compuesto de la Fórmula I, n es 2,
R_{1} es un grupo alquilo C_{1}-C_{6} y Ar es
un grupo fenilo sustituido o no sustituido.
6. El uso de la Reivindicación 5, donde el grupo
fenilo sustituido se sustituye por un halógeno y R_{1} es un
grupo metilo.
7. El uso de la Reivindicación 1 ó la
Reivindicación 2, donde para el compuesto de la Fórmula I, R_{1}
es un grupo alquilo C_{1}-C_{6} o un halógeno, y
Ar es un fenilo no sustituido.
8. El uso de la Reivindicación 7, donde R_{2}
es hidrógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{6}.
9. El uso de la Reivindicación 5, donde Ar es un
fenilo no sustituido y R_{2} es hidrógeno o un grupo alquilo
C_{1}-C_{6}.
10. Uso de un compuesto representado por la
Fórmula II:
o una sal relacionada,
farmacéuticamente aceptable, para la fabricación de un medicamento
para el tratamiento de náuseas, vómitos, arcadas o de cualquier
combinación
relacionada,
con la condición de que el medicamento no es
para el tratamiento de emesis inducida por quimioterapia o
radioactividad.
11. Uso de un compuesto representado por la
Fórmula II:
o una sal relacionada,
farmacéuticamente aceptable, para la producción de un medicamento
para el tratamiento de las náuseas, vómitos, arcadas o cualesquiera
de sus
combinaciones,
donde el medicamento está en forma de dosis
unitaria y comprende desde 0,001 mg hasta 1000 mg del compuesto o
una sal relacionada farmacéuticamente aceptable.
12. El uso de la Reivindicación 1 o la
Reivindicación 10, donde el medicamento está en forma de dosis
unitaria.
\global\parskip0.900000\baselineskip
13. El uso de una cualquiera de las
Reivindicaciones 1, 10 y 12, donde el medicamento comprende:
(a) de 0,001 mg a 1000 mg
(b) de 0,05 mg a 500 mg
(c) e 0,03 mg a 300 mg; ó
(d) de 0,02 mg a 200 mg
o del compuesto o la sal
relacionada, farmacéuticamente
aceptable.
14. El uso de la Reivindicación 1 o la
Reivindicación 10, donde el medicamento comprende:
(a) de 0,1 mg a 50 mg; ó
(b) de 0,5 mg a 10 mg
del compuesto o la sal relacionada,
farmacéuticamente
aceptable.
15. El uso de una cualquiera de las
Reivindicaciones 1, 2, 10 y 11, donde las náuseas, vómitos, arcadas
o cualquiera de sus combinaciones pueden ser causadas por:
(a) un anestésico, un agente tóxico, un olor,
embarazo, movimiento o un medicamento seleccionado del grupo
consistente en un analgésico, un antibiótico, un antimicótico o un
inhibidor de la re-captación de serotonina;
(b) una afección que esté asociada con
vértigo;
(c) dolor de cabeza; o
(d) una enfermedad del tracto gastrointestinal
(GI).
16. El uso de la Reivindicación 1 ó la
Reivindicación 10, donde el medicamento:
(a) está en la forma de una dosis diaria
individual;
(b) está en la forma de una dosis diaria
múltiple;
(c) es para administración por dosificación en
días alternos;
(d) es para administración por dosificación cada
dos, tres, cuatro o cinco días; o
(e) es para administración continuada.
17. El uso de una cualquiera de las
Reivindicaciones 1, 2, 10 y 11, donde el medicamento es un
medicamento oral.
18. El uso de una cualquiera de las
Reivindicaciones 1, 2, 10 y 11, donde el medicamento está en forma
de tableta o cápsula.
19. El uso de una cualquiera de las
Reivindicaciones 1, 2, 10 y 11, donde el medicamento es para
administración a un humano.
20. El uso de una cualquiera de las
Reivindicaciones 1, 2, 10 y 11, donde las náuseas, vómitos, arcadas
o cualesquiera de sus combinaciones es aguda o crónica.
21. El uso de una cualquiera de las
Reivindicaciones 1, 2, 10 y 11, donde las náuseas, vómitos, arcadas
o cualesquiera de sus combinaciones es de etiología no
determinada.
22. El uso de una cualquiera de las
Reivindicaciones 1, 2, 10 y 11, donde las náuseas, vómitos, arcadas
o cualesquiera de sus combinaciones está caracterizada como
Síndrome del Vómito Cíclico.
23. El uso de la Reivindicación 2 o la
Reivindicación 11, donde la forma de dosis unitaria comprende:
(a) de 0,05 mg a 500 mg;
(b) de 0,03 mg a 300 mg; ó
(c) de 0,02 mg a 200 mg
del compuesto o de la sal
relacionada, farmacéuticamente
aceptable.
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